PhD értekezés tézisei
ÚJ NAFTOXAZIN-SZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISE ÉS SZTEREOKÉMIÁJA
Tóth Diána
Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémiai Intézet Szeged
2010
Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola
Ph.D program:
Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás
Programvezető:
Dr. Fülöp Ferenc akadémikus
Intézet:
Gyógyszerkémiai Intézet
Témavezető:
Dr. Fülöp Ferenc akadémikus
Szigorlati Bizottság: Elnök:
Dr. Molnár Árpád az MTA doktora
Tagok:
Dr. Dombi György kandidátus Dr. Szabó Pál kandidátus
Bírálói bizottság: Elnök:
Dr. Révész Piroska az MTA doktora
Opponensek: Dr. Zsigmond Ágnes az MTA doktora Dr. Ötvös Ferenc PhD Tagok:
1
Dr. Tóth Géza az MTA doktora Dr. Gáspár Róbert PhD
A. Előzmények és célkitűzések A Mannich-kondenzáció egyike a leggyakrabban alkalmazott szerves kémiai reakcióknak. Egyik speciális esete az ún. módosított háromkomponensű Mannichreakció, amelyben elektron-gazdag aromás vegyületekként az 1- illetve 2-naftol szerepel. Ezen reakciókban az alkalmazott amin-komponens (ammónia vagy amin) erőteljesen befolyásolja a reakciókörülményeket és a Mannich-termék izolálásának lehetőségeit. Egy évszázaddal ezelőtt, Mario Betti olasz kémikus publikálta az 1-aminobenzil-2-naftol szintézisét; amin-komponensként metanolos ammóniát reagáltatott benzaldehiddel és 2-naftollal, majd az így keletkezett gyűrűs vegyület savas hidrolízisével izolálta a kívánt Mannich-bázist. A vegyület Betti-bázis néven vonult be az irodalomba, az eljárás pedig Betti-reakció néven vált ismertté. A reakció, és ezáltal az előállított nemracém vegyületek újra a szintetikus szerves kémiai érdeklődés középpontjába kerültek, amikor a nemracém Betti-bázisokat és származékait sikeresen alkalmazták királis ligandumként a benzaldehid dietilcink addíciójában. Az
1,3-diaril-2,3-dihidro-1H-naft[1,2-e][1,3]oxazinok,
dihidro-1H-naft[2,1-e][1,3]oxazinok
és
2,4-diaril-2,3-
3-alkil,1-aril-2,3-dihidro-1H-naft[1,2-
e][1,3]oxazinok gyűrű-lánc tautomer egyensúlyának az SZTE Gyógyszerkémiai Intézetben történt részletes tanulmányozása vezetett az első pontos matematikai összefüggéshez, amellyel nem csak a heteroatomok között elhelyezkedő arilszubsztituensek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyra gyakorolt hatását lehetett jellemezni. Mivel az irodalomban nem találtunk utalást a nem heteroatomok között elhelyezkedő alkil-szubsztituensek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyra gyakorolt hatására, célul tűztük ki új, 1-alkil,3-aril-2,3-dihidro-1H-naft[1,2e][1,3]-oxazinok szintézisét, valamint a vegyületek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyának vizsgálatát.
2
Tekintettel arra, hogy a módosított Mannich reakció irodalmában kevés olyan utalást találunk, amelyben benzaldehid vagy szubsztituált benzaldehid helyett más
aromás
aldehidet
alkalmaztak,
további
célul
tűztük
ki
új
1-(naftilaminometil)-2-naftol- illetve 2-(naftilaminometil)-1-naftol-származékok szintézisét, valamint különböző gyűrűzárási reakciókon keresztül heterociklusos vegyületekké történő átalakításaikat.
B. Eredmények 1.
A Betti-bázis előállításának klasszikus módszerét (a 2-naftol Mannich-típusú aminoalkilezése,
majd
az
intermedier
naftoxazinszármazék
hidrolízise)
alkalmazva, 2-naftolból és alifás aldehidekből kiindulva, kétlépéses reakcióval a 8-11 1-(1-aminoalkil)-2-naftolokat állítottunk elő (1. ábra). A reakció hozamát jelentős mértékben növelni tudtuk, ha technikai módosításként a 2-6 köztitermék naftoxazinról bepárlással eltávolítottuk az oldószert és izolálás nélkül vetettük alá a sósavas hidrolízisnek. (A 7 vegyület előállítása során elért hozam 15%-ról az újonnan kidolgozott módszerrel 95%-ra növekedett.)
OH
H N
R 2 R-CHO
O
NH3 / MeOH
1
2-6
NH2.HCl
R
R HCl / H2O
OH
7-11
2, 7: R = Me; 3, 8: R = Et; 4, 9: R = Pr; 5, 10: R = iPr; 6, 11: R = tBu
1. ábra 2.
Az előállított 7-11 1-(1-aminoalkil)-2-naftolokat ekvivalens mennyiségű aromás aldehidekkel gyűrűbe zártuk absz. metanol és trietilamin jelenlétében, azonban ebben az esetben is el kellett térnünk a klasszikus módszertől: csak a mikrohullámmal segített reakció vezetett a várt kristályos, kondenzációs
3
termékekhez, az 1-alkil-3-aril-2,3-dihidro-1H-naft[1,2-e][1,3]oxazinokhoz (12-16; 2. ábra). Ezen vegyületek 1H NMR-spektroszkópiás vizsgálata során CDCl3-ban 300 K-en háromkomponensű (rt-o-rc) gyűrű-lánc tautomer elegyet észleltünk, amely tartalmazta a két epimer gyűrűs formát (B és C) a nyílt láncú (A) mellett. R
NH2 HCl OH
CHO + X
7-11 MW
H N
R 1
X
R
Et3N MeOH
X
N
3
O
12a-gB 13a-gB 14a-gB 15a-gB 16a-gB
H N
R 1
OH
12a-gA 13a-gA 14a-gA 15a-gA 16a-gA
3
O
12a-gC 13a-gC 14a-gC 15a-gC 16a-gC
7, 12: R = Me; 8, 13: R = Et; 9, 14: R = Pr; 10, 15: R = iPr; 11, 16: R = tBu a: X = p-NO2; b: X = m-Cl; c: X = p-Br; d: X = p-Cl; e: X = H; f: X = p-Me; g: X = p-OMe
2. ábra 3.
Az 1-es helyzetű alkil-szubsztituensek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyra gyakorolt hatását az alkil szubsztituensek térkitöltését jellemző Meyer-paraméter (Va) segítségével írtuk le, ugyanakkor a 3-as helyzetű aril-szusztituensek effektusát az aril-szubsztituensek elektronikus hatását jellemző Hammett-Brown paraméterrel (σ+) tudtuk jellemezni. A két szubsztituens tautomer egyensúlyra gyakorolt együttes hatásának vizsgálata érdekében Hansch-típusú egyenletet írtunk fel. Az egyenlet paramétereit az SPSS statisztikai program segítségével, többváltozós lineáris regresszióanalízissel határoztuk meg. A Meyer-paraméterek együtthatóit illetően a cisz és transz formák között szignifikáns különbséget tapasztaltunk,
4
amelyet az alkil-szubsztituensek által indukált, transz gyűrűs formában fellépő sztereoelektronikus hatással (anomer effektus) magyaráztunk.
4.
Az anomer hatás vizsgálatára kvantumkémiai számításokat végeztünk a Gaussin 03 program segítségével 6-31G* bázis alkalmazásával. Ugyanezen bázist felhasználva meghatároztuk a minimum-geometriákat; illetve NBO számítások segítségével átfedési energiaértékeket számítottunk. A számított átfedési energiaértékek
többváltozós
lineáris
regresszióanalízise
alátámasztotta
a
naftoxazin gyűrűrendszerben a két gyűrűs formánál kísérletileg tapasztalt relatív stabilitáskülönbségeket. A C-1 és C-3 atomok szubsztituens-indukált
eltolódásváltozások
13
C NMR kémiai eltolódásainak
(SCS)
regresszióanalízise
újabb
bizonyítékul szolgált az alkil-szubsztituensek által indukált, transz gyűrűs formában fellépő anomer hatásra.
5.
Az 1-, illetve 2-naftol, valamint 1-, illetve 2-naftaldehidek ammóniás metanolban történő reakciójával, majd az intermedier naftoxazinok sósavas hidrolízésével négy új, a 19, 20, 24 és 25 aminometilnaftil-naftol-származékot állítottunk elő jó hozammal (3. ábra).
H N
R
OH + R-CHO
NH 3/MeOH
O
25 °C
1
R
R
NH 2 HCl OH
2-3 h, 60 °C HCl/H2 O
17, 18
19, 20
R OH
OH + R-CHO
21
NH 3/MeOH
O
NH
25 °C
R 22, 23 17, 19, 22, 24: R = 2-naftil 18, 20, 23, 25: R = 1-naftil
3. ábra
5
NH 2 HCl
2-3 h, 60 °C
R
HCl/H2 O
24, 25
R
H N2
1
O
10
10b
10a
9
COCl 2; Na2CO3
O4
19, 20
10 perc 25 o C
4a
CHCl 3, 6 h, 25 o C
O
HCHO, Et3N
5
6a 7
Et 4-C 3N l , t C6 H olu ol 4 NC ,2 S 5 o C
8
H N
R
3
6
26, 27
H N
S R
NH
32, 33 Cl
MeI, KOH
Cl
H N
R
MeOH, 25 oC
OH
N O
28, 29 30, 31 26, 28, 30, 32: R = 2-naftil 27, 29, 31, 33: R = 1-naftil
4. ábra 6.
A 3-, illetve 2-helyzetben sp2 hibridállapotú szénatom beépítéséhez a kiindulási aminonaftolokat
foszgénnel,
illetve
kétlépéses
reakcióban
4-klórfenil-
izotiocianáttal reagáltattuk, melynek eredményeképpen a megfelelő 26, 27, 34 és 35, valamint 30, 31, 38 és 39 naftoxazin-származékokat izoláltuk (4. illetve 5. ábra). O 1 10
10a
2
NH
7
6a
10 perc, 25
R
4a
8
COCl2 ; Na2CO3
4
10b
9
O
3
O
5 6
34, 35 Cl
oC
24, 25
R
CHCl 3, 6 h, 25 o C
CS o C hN 25 -P ol, l u C l 4- , t o N Et 3
40 Cl
S
N N H
OH HN
NH
HCHO, Et3N
MeI, KOH MeOH, 25 o C
O
NH R
R 38, 39
36, 37 34, 36, 38: R = 2-naftil 35, 37, 39, 40: R = 1-naftil
5. ábra
6
7.
A 19, 20, 24 és 25 aminonaftolok gyűrűzárási reakciója paraformaldehiddel sp3 Catom kialakulásán keresztül jó termeléssel vezetett a 32, 33 és 40 új naftoxazinszármazékokhoz (4., illetve 5. ábra). A 4-nitrobenzaldehiddel képződött 42-44 és 46-48 gyűrűzárt termékek oldatban háromkomponensű tautomer elegy formájában voltak jelen (6. ábra). Azt tapasztaltuk, hogy a tautomer arányt jelentősen befolyásolja az 1- és 4-helyzetű aromás gyűrűk sztérikus gátlása, valamint az adott helyzetben lévő naftil-gyűrűk kapcsolódási pontja. NO2 NO2 R
H N O
O
NH R
42-44 B 46-48 B NO 2 NO2 R
R
CHO
NH2 HCl
OH NH2 HCl
OH
N
R
19, 20, 41
OH
24, 25 45
Et3N, MeOH 10 perc, 25 oC
NO 2
OH
N
Et3N, MeOH 10 perc, 25 oC
R
42-44 A 46-48 A NO2 NO2 R
H N O
O
NH R
42-44 C 46-48 C R = 2-naftil: 19, 42, 24, 46; 1-naf til: 25, 47, 20, 43; Ph: 45, 48, 41, 44
6. ábra 8.
Az előállított új heterociklusos vegyületek konformációanalízise rámutatott arra, hogy az oxazin-gyűrű konformációja függ a 2- és 3-helyzetű szénatomok 7
hibridizációs állapotától. Ha a vegyület sp3 állapotú szénatomot tartalmaz, előnyben részesíti a csavart-szék konformációt, míg az sp2 szénatom jelenléte a naftoxazin-gyűrű síkba való kifeszüléséhez vezet.
8
C. Közlemények
Az értekezés anyagát képező közlemények I.
Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp Substituent Effects in the Ring-Chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-arylnaphth[1,2-e][1,3]oxazines Eur. J. Org. Chem. 2006, 4664-4669. i.f.: 2.426
II. István Szatmári, Diána Tóth, Andreas Koch, Matthias Heydenreich, Erich Kleinpeter, Ferenc Fülöp Study of the Substituent-influenced Anomeric Effect in the Ring-Chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-aryl-naphth[1,2-e][1,3]oxazines Eur.J. Org. Chem. 2006, 4670-4675. i.f.: 2.426 III. Diána Tóth, István Szatmári, Andreas Koch, Matthias Heydenreich, Erich Kleinpeter, Ferenc Fülöp Synthesis and Conformational Analysis of Naphthoxazine Derivatives J. Mol. Struct. 2009, 929, 58-66. i.f.: 1.486 Egyéb közlemények
IV. Attila Papp, Diána Tóth, Árpád Molnár Suzuki-Miyaura Coupling on Heterogeneous Palladium Catalysts React. Kinet. Catal. Lett. 2006, 87, 335-342.i.
i.f.: 0.514
V. Anita Sztojkov-Ivanov, Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp, Antal Péter High-performance Liquid Chromatographic Enantioseparation of 1-(Aminoalkyl)2-naphthol Analogs on Polysaccharide-based Chiral Stationary Phases Chirality 2007, 374-379. i.f.: 1.976 VI. Gyémánt, N.; Engi, H.; Schelz, Z.; Szatmári, I.; Tóth, D.; Fülöp, F.; Molnár, J.; PAM de Witte In vitro and in vivo multidrug resistance reversal activity by a Betti-base derivative of tylosin Brit. J. Cancer 2010, 103, 178-185. i.f.: 4.846 9
D. Az értekezéssel kapcsolatos előadások VII. Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp: Substituent Effect in the Ring-Chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-aryl-naphth[1,2-e][1,3]oxazines 1st BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences September 26-28. 2005. Siófok, Absztr.: P-52 VIII.Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp: Substituent Effect in the Ring-Chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-aryl-naphth[1,2-e][1,3]oxazines 13th FECHEM Conference on Heterocycles in Bioorganic Chemistry May 28-31, 2006. Sopron, Absztr.: PO-39 IX. Tóth Diána: Szubsztituenshatás vizsgálata 1-alkil-3-aril-naft[1,2-e][1,3]oxazinok gyűrű-lánc tautomériájában A Szegedi Ifjú Kémikusokért Alapítvány Előadóülése Szeged, 2006. január 17. X.
Szatmári István, Tóth Diána, Gyémánt Nóra, Molnár József, Peter de Witte, Fülöp Ferenc: Betti-reakció alkalmazása új, MDR aktív vegyületek szintézisére Gyógyszerkémia és Gyógyszertechnológiai Szimpózium 2006 Eger, 2006. szeptember 18-19., Absztr.: 4.
XI. Tóth Diána: Szubsztituens-indukált anomer hatás tanulmányozása az 1-alkil-3arilnaft[1,2-e][1,3]oxazinok gyűrű-lánc tautomériájában XXIX. Kémiai Előadói Napok Szeged, 2006. október 31., Absztr.: 79.
10
