UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN SKRIPSI

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN

SKRIPSI

WARDAH ANNAJIAH 1111102000084

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN PROGRAM STUDI FARMASI JAKARTA JUNI 2015

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN

SKRIPSI Diajukan sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi

WARDAH ANNAJIAH 1111102000084

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN PROGRAM STUDI FARMASI JAKARTA JUNI 2015

ii

iii

iv

v

ABSTRAK

Nama Program Studi Judul Skripsi

: : :

Wardah Annajiah Strata-1 Farmasi Evaluasi Profil Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem Hidroklorida yang Beredar di Pasaran

Informasi mengenai profil disolusi dari suatu produk dapat menjadi pertimbangan khusus bagi tenaga kesehatan dalam menentukan produk yang sesuai dengan kebutuhan dan kondisi pasien. Dua nama dagang sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yaitu tablet CD 180 mg dan kapsul HB 90 mg diuji dengan metode uji disolusi satu yang tercantum dalam United State of Pharmacopeia XXX (USP XXX). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan medium air dengan volume 900 ml, alat tipe 2 (dayung), kecepatan pengadukan 100 rpm, suhu 37°C±0,5, dan waktu pengujian selama 12 jam. Kadar diltiazem hidroklorida yang terdisolusi diukur dengan spektrofotometer UV-vis. Hasil rata-rata persen kumulatif pelepasan diltiazem produk uji CD dan HB pada jam ke-3, 9, dan 12 secara berturut-turut adalah 32,588 % dan 30,190 %; 59,449 % dan 61,939%%; 70,300 % dan 70,026 %. Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa produk uji CD dan HB tidak memenuhi persyaratan uji disolusi satu sebagaimana yang tercantum dalam USP XXX. Hasil kinetika pelepasan menunjukkan bahwa produk uji CD mengikuti kinetika pelepasan model Higuchi dan produk uji HB mengikuti kinetika pelepasan orde satu dengan mekanisme pelepasan pada kedua produk uji mengikuti difusi non-Fick. Hasil statistik data laju pelepasan pada model kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan Higuchi menunjukkan bahwa produk uji CD tidak berbeda bermakna dengan produk uji HB. Kata kunci

:

Sediaan lepas lambat, uji disolusi, hidroklorida, spektrofotometer UV-vis

vi

diltiazem

ABSTRACT

Name Study Program Title

: : :

Wardah Annajiah Bachelor of Pharmacy Evaluation of Dissolution Profiles of Diltiazem Hydrochloride Sustained Release Preparation which are Available in The Markets

Informations of dissolution profiles of a formulation can be a particular consideration for health personnels determining the formulation according to needs and conditions of a patient. Two brand of diltiazem hydrochloride sustained release preparation which are CD 180 mg tablet and HB 90 mg capsule were tested using a dissolution test method one which is provided in United State of Pharmacopeia XXX (USP XXX). The dissolution tests were undertaken by using 900 ml water as a medium, instrument type 2 (paddle), 100 rpm striring speed, temperature of 37° C ± 0.5, and by taking time as long as 12 hours. The content of the diltiazem hydrochloride which has dissolved was measured by using UV-vis spectrophotometer. Percent average of cumulative release diltiazem hydrochloride on CD and HB at the 3rd, 9th and 12th hour respectively are 32,588 % and 30,190 %; 59,449 % and 61,939 %; 70,300 % and 70,026 %. The result of dissolution tests showed that CD and HB did not meet the requirements of a dissolution test one that is specified in USP XXX. The result of release kinetics indicated that CD followed the release kinetics model of Higuchi and HB followed the first-order kinetic release by using a release mechanism of non-Fick diffusion. Statistically, the data of a release rate at zero order, first-order and Higuchi release kinetics models showed that CD and HB was not significantly different. Keywords

:

Sustained-release preparations, dissolution test, diltiazem hydrochloride, spectrophotometer UV-vis

vii

KATA PENGANTAR Alhamdulillahirabbil’alamin, segala puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan ridho-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan skripsi ini hingga selesai. Penulisan skripsi yang berjudul “Evaluasi Profil Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem Hidroklorida yang Beredar di Pasaran” bertujuan untuk memenuhi persyaratan guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan (FKIK), Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta. Pada kesempatan ini, penulis menyadari bahwa, tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak, dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan skripsi ini, sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada: 1. Ibu Yuni Anggraeni,M. Farm.,Apt dan Bapak Drs.Umar Mansur,M.Sc., Apt selaku pembimbing yang telah memberikan arahan, bimbingan, serta ilmunya dalam proses penelitian dan penyelesaian skripsi ini, semoga segala ilmu serta bimbingan ibu dan bapak mendapatkan imbalan yang lebih di sisi Allah SWT. 2. Bapak Dr. Arief Sumantri, SKM., M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta. 3. Bapak Yardi.,Ph.D., Apt selaku ketua Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta. 4. Bapak dan Ibu staf pengajar yang telah memberikan ilmu pengetahuan yang bermanfaat selama menempuh pendidikan di Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta. 5. Kepada kedua orang tua penulis, Ayah Hendry Salim dan ibu Wardiatinur yang telah melahirkan dan mendidik serta memberikan doanya. Semoga segala amalan dan jerih payah keduanya mendapat balasan yang terbaik di sisi Allah SWT. Serta kepada Kakakku Dzikra Fua’diah dan adikku Amir

viii

Rijal dan Ahmad Musa Burhani yang telah memberikan doa, bantuan dan motivasi. 6. Sahabatku Rizza Permana Suci, Inten Novita Sari dan Rahmi Sertiana Nur Aiman yang telah menjadi sahabat terbaik, yang selalu mendengarkan dan memberikan motivasi kepadaku baik saat suka dan duka. 7. Teman seperjuangan penelitian, Umniyaty Mufidah dan Herlina Pertiwi, atas kebersamaan, bantuan, ilmu serta motivasinya sejak awal penelitian hingga akhir penyelesaian skripsi ini. 8. Teman-teman “Tableters” yang telah berbagi canda, tawa, susah dan senang selama melakukan penelitian di Laboratorium Formulasi Sediaan Padat. 9. Teman-teman Farmasi 2011 atas persaudaraan dan kebersamaan yang telah banyak membantu dan memotivasiku baik selama pengerjaan skripsi ini maupun selama di bangku perkuliahan. 10. Laboran Farmasi UIN Syarif Hidayatullah Jakarta, Kak Rahmadi, Kak Eris dan kak Rani yang dengan sabar membantu penulis mempersiapkan alat dan bahan selama penelitian. 11. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, yang telah memberikan bantuan dan dukuangan selama penelitian dan penulisan skrispsi ini. Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, namun penulis berharap semoga hasil penelitian ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan pada umumnya, dan ilmu farmasi pada khususnya. Akhir kata, penulis berharap Allah SWT berkenan membalas segala kebaikan semua pihak yang telah membantu penulis dalam penelitian ini. Ciputat, 24 Juni 2015

Penulis

ix

x

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .............................................................................................. i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ................................................ ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ................................................ iii HALAMAN PENGESAHAN .............................................................................. iv ABSTRAK ..............................................................................................................v ABSTRACT .......................................................................................................... vi KATA PENGANTAR ......................................................................................... vii HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ..................................................... ix DAFTAR ISI ...........................................................................................................x DAFTARTABEL ................................................................................................ xii DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xiii DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................... xiv BAB 1 PENDAHULUAN ......................................................................................1 1.1. 1.2. 1.3. 1.4.

Latar Belakang ............................................................................................1 Rumusan Masalah .......................................................................................3 Tujuan Penelitian .........................................................................................3 Manfaat Penelitian .......................................................................................3

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .............................................................................4 2.1. Disolusi ........................................................................................................4 2.2. Uji Disolusi..................................................................................................5 2.2.1. Kondisi Uji Disolusi ..........................................................................6 2.2.2. Metode Uji Disolusi ..........................................................................8 2.2.2.1. Metode Keranjang/Alat 1......................................................8 2.2.2.2. Metode Dayung/Alat 2..........................................................9 2.2.3. Intrepretasi Hasil Uji Disolusi HCl .................................................10 2.2.4. Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem HCl ........................10 2.3. Sediaan Lepas Lambat...............................................................................12 2.3.1. Keuntungan & Kerugian Sediaan Lepas Lambat ............................13 2.3.2. Teknologi Sediaan Lepas Lambat ...................................................14 2.3.2.1. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Matriks ............14 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan .......15 2.3.3. Mekanisme Pelepasan Zat Aktif .....................................................18 2.3.3.1. Sistem Difusi.......................................................................18 2.3.3.2. Sistem Disolusi Terkendali .................................................20 2.3.3.3. Bioerodibel & Kombinasi Sistem Difusi Disolusi ..............20

xi

2.3.3.4. Sistem Osmotik Terkendali ................................................21 2.3.3.5. Sistem Pertukaran Ion .........................................................21 2.4. Kinetika pelepasan Obat ............................................................................22 2.4.1. Kinetika Pelepasan Orde Nol ..........................................................22 2.4.2. Kinetika Pelepasan Orde Satu .........................................................23 2.4.3. Kinetika Pelepasan Model Higuchi .................................................23 2.4.4. Kinetika Pelepasan Model Korsmeyer-Peppas ...............................23 2.5. Spektrofotometer UV-Vis .........................................................................24 2.6. Diltiazem Hidroklorida..............................................................................24 BAB 3 METODE PENELITIAN .......................................................................26 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

Lokasi dan Waktu Penelitian .....................................................................26 Bahan Penelitian ........................................................................................26 Alat-Alat ....................................................................................................26 Prosedur Penelitian ....................................................................................26 3.4.1. Pemilihan Sampel ............................................................................26 3.4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimal ......................................26 3.4.3. Pembuatan Kurva Baku ...................................................................27 3.4.4. Penetapan Kadar ..............................................................................27 3.4.5. Keseragaman Sediaan .....................................................................28 3.4.5.1. Keragaman Bobot ...............................................................28 3.4.5.2. Keseragaman Kandungan ...................................................28 3.4.6. Uji Disolusi .....................................................................................28 3.4.7. Analisis Kinetika Pelepasan Sediaan ..............................................29 3.4.8. Analisis Statistik ..............................................................................30

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN ................................................................31 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. 4.8.

Pemilihan Sampel ......................................................................................31 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum..............................................31 Pembuatan Kurva Baku .............................................................................31 Penetapan Kadar ........................................................................................32 Keseragaman Sediaan................................................................................32 Uji Disolusi................................................................................................34 Hasil Kinetika Pelepasan ...........................................................................39 Hasil Uji Statistik ......................................................................................41

BAB 5 PENUTUP.................................................................................................42 5.1. Kesimpulan ................................................................................................42 5.2. Saran ..........................................................................................................42 DAFTAR PUSTAKA ...........................................................................................47 LAMPIRAN ..........................................................................................................48

xii

DAFTAR TABEL

2.1. Penerimaan hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl menurut USP XXX .................................................................................................. 10 2.2. Peralatan dan konsisi uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCL menurut USP XXX .................................................................................... 11 2.3. Rentang penerimaan kadar hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl menurut USP XXX ............................................................................ 12 2.4. Rumus perhitungan kinetika pelepasan obat .............................................. 22 2.5. Hubungan eksponen pelepasan n dengan mekanisme pelepasan obat pada persamaan korsmeyer-peppas .................................................................... 23 4.1. Hasil keseragaman kandungan produk uji CD ........................................... 33 4.2. Hasil keragaman bobot produk uji HB ...................................................... 33 4.3. Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem HCl dari tablet CD SR menurut USP XXX .................................................................................... 36 4.4. Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem HCl dari kapsul HB SR menurut USP XXX .................................................................................... 36 4.5. Hasil analisis kinetika pelepasan dari produk uji CD dan HB ................... 40

xiii

DAFTAR GAMBAR

2.1. Susunan alat uji disolusi USP ...................................................................... 9 2.2. Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu dari bentuk sediaan lepas lambat yang ideal ....................................................................................... 13 2.3. Struktur kimia diltiazem HCl ..................................................................... 24 4.1. Kurva baku diltiazem HCl dalam aqua destilata ........................................ 32 4.2. Profil disolusi diltiazem HCl dalam produk uji CD dan HB ..................... 35

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Alur penelitian .............................................................................. 49 Lampiran 2. Sertifikat analisis diltiazem HCl ................................................... 50 Lampiran 3. Gambar alat-alat ........................................................................... 51 Lampiran 4. Kurva panjang gelombang masimum diltiazem HCl ................... 52 Lampiran 5. Kurva baku diltiazem HCl ............................................................ 53 Lampiran 6. Hasil penetapan kadar ................................................................... 54 Lampiran 7. Hasil keseragaman kandungan ..................................................... 55 Lampiran 8. Hasil keragaman bobot ................................................................. 56 Lampiran 9. Hasil uji disolusi ........................................................................... 57 Lampiran 10. Hasil analisis kinetika pelepasan obat ......................................... 63 Lampiran 11. Perhitungan nilai koefisien pelepasan dari beberapa model kinetika ..................................................................................................... 64 Lampiran 12. Hasil uji statistik .......................................................................... 65

xv

16

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Pada tahun-tahun terakhir, berbagai produk obat pelepasan termodifikasi (modified release) telah dikembangkan. Produk pelepasan termodifikasi adalah bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obat secara terkendali untuk mencapai efikasi dan keamanan yang diinginkan. Salah satu produk pelepasan termodifikasi yang telah dikembangkan adalah sediaan lepas lambat (sustained release). Bentuk sediaan lepas lambat yang ideal hendaknya melepaskan suatu dosis terapeutik awal yang diikuti oleh suatu pelepasan obat yang lambat dan konstan. Dengan produk lepas lambat, konsentrasi obat dalam plasma yang konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). Fokus utama dari formulasi sediaan lepas lambat adalah pengendalian laju pelepasan obat, karena pengontrolan pelepasan obat yang tidak tepat dapat mengakibatkan berkurangnya efikasi atau dapat meningkatkan toksisitas. Selain itu, suatu sediaan lepas lambat juga memiliki resiko terjadinya kegagalan sistem yang menyebabkan terjadinya dose dumping (Mei et al., 2010; Wolny et al.,2012). Salah satu sediaan lepas lambat yang telah dikembangkan dan dipasarkan adalah sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida. Diltiazem hidroklorida merupakan salah satu golongan penghambat kanal ion kalsium yang digunakan pada terapi angina pektoris, aritmia dan hipertensi yang bekerja dengan menghambat saluran L-kalsium di otot polos pembuluh darah dan otot jantung. Penghambatan tersebut bersifat reversibel sehingga telah ditemukan adanya hubungan antara konsentrasi plasma obat dengan efek kardiovaskularnya (Bertera et al., 2007; Sweetman, 2009). Hal tersebut menandakan bahwa konsentrasi plasma diltiazem hidroklorida akan berpengaruh terhadap efektifitas terapi. Konsentrasi plasma obat pada sediaan oral dipengaruhi oleh laju absorpsi, dimana pada sediaan lepas lambat laju absorsi dipengaruhi oleh laju dan profil pelepasan obat pada sediaan. Obat dalam bentuk sediaan padat ini mengalami tahapan pelepasan dari bentuk sediaannya sebelum diabsorpsi. Perbedaan 1 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

2

formulasi dari jenis obat yang sama menunjukkan perbedaan karakteristik absorpsi dan aktivitas terapeutik. Studi perbandingan terhadap formulasi sediaan lepas lambat tramadol yang tersedia di pasaran menunjukkan bahwa obat tersebut tidak

memiliki

kesetaraan

dalam

profil

farmakokinetika.

Perbedaan

farmakokinetika di antara formulasi tersebut dapat menyebabkan variasi respon klinis pada pasien. Untuk itu pemilihan formulasi yang sesuai oleh tenaga kesehatan harus dilakukan berdasarkan kondisi penyakit, dan kebutuhan pasien (Kizilbash dan Cuong 2014; Leeson dan carstensen, 1974 dalam Timko dan Nicholas, 1977; Martin, 2008). Profil pelepasan merupakan salah satu bagian penting untuk menilai keberhasilan suatu formulasi sediaan, terutama untuk formulasi sediaan lepas lambat, dimana pengontrolan laju pelepasan obat merupakan fokus utamanya. Profil pelepasan juga dapat menjadi gambaran awal dalam memprediksi profil farmakokinetika obat serta berapa lama waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat lepas dari sediaannya. Informasi mengenai profil pelepasan dari suatu formulasi dapat menjadi pertimbangan khusus bagi tenaga kesehatan dalam menentukan formulasi yang sesuai dengan kebutuhan dan kondisi pasien. Namun, informasi profil pelepasan ini sangat jarang sekali ditemukan pada lembar informasi obat contohnya pada buku annual prescribing MIMS Indonesia. Pada buku tersebut tidak terdapat profil pelepasan yang ditampilkan dalam lembar informasi obat. Uji disolusi merupakan uji in vitro yang dapat menggambarkan profil pelepasan obat serta dapat menggambarkan profil farmakokinetika obat di dalam tubuh. Dalam bidang farmasi, uji disolusi sangat penting dan bermanfaat untuk mengkarakterisasi kinerja produk obat, misalnya untuk mendeteksi adanya variasi dari batch ke batch di dalam formulasi suatu sediaan dan juga variasi antara sediaan dari pabrik yang satu dengan pabrik lainnya (Lachman, 1994 Lachman, 1994; Wolny et al., 2012; Alegantina et al, 2003). Berdasarkan pemaparan diatas, evaluasi profil disolusi penting dilakukan untuk memberikan informasi mengenai profil pelepasan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran baik kepada instansi terkait, tenaga kesehatan maupun masyarakat. Dalam hal ini, evaluasi dilakukan terhadap dua nama dagang sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran,

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

3

yaitu obat CD dengan kandungan 180 mg diltiazem hidroklorida dan obat HB dengan kandungan 90 mg diltiazem hidroklorida untuk mengetahui apakah kedua produk tersebut memiliki profil disolusi yang sama dan memenuhi syarat pelepasan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida menurut United State Pharmacopeia XXX (USP XXX). Evaluasi profil disolusi dilakukan dengan menggunakan metode uji disolusi tes satu untuk sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang tertera pada United State Pharmacopeia XXX (USP XXX) tahun 2007. 1.2. 1.

Rumusan Masalah Bagaimanakah profil disolusi dan kinetika pelepasan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran ?

2.

Apakah terdapat perbedaan profil disolusi dan kinetika pelepasan pada sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran?

1.3. 1.

Tujuan Penelitian Mengetahui profil disolusi dan kinetika pelepasan sediaan lepas lambat diltiazem

hidroklorida

yang

beredar

di

masyarakat

yang

diuji

menggunakan metode uji satu untuk sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang ditetapkan United State Pharmacopeia edisi XXX (USP XXX) 2.

Membandingkan profil disolusi dan kinetika pelepasan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran.

1.4.

Manfaat Penelitian

1. Memberikan informasi kepada instansi terkait dan masyarakat mengenai profil disolusi produk lepas lambat diltiazem hidroklorida apakah sesuai dengan syarat yang ditentukan sehingga dapat menjamin mutu dan keamanannya. 2. Memberikan informasi bagi tenaga kesehatan dalam pemilihan sediaan lepas lambat yang sesuai dengan kondisi penyakit dan kebutuhan pasien.


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1.

Disolusi

Disolusi mengacu pada proses ketika fase padat (misalnya, tablet atau serbuk) masuk dalam fase larutan, seperti air. Ketika obat melarut, partikel-partikel padat memisah dan molekul demi molekul bercampur dengan cairan menjadi bagian dari cairan tersebut. Oleh sebab itu, disolusi obat adalah proses ketika molekul obat dibebaskan dari fase padat dan masuk ke dalam fase larutan. Umumnya, hanya obat dalam bentuk larutan

yang dapat diabsorpsi, disistribusi,

dimetabolisme dan dieksresi atau bahkan memberikan kerja farmakologis. Untuk itu, disolusi merupakan proses penting dalam ilmu kefarmasian (Sinko, 2006). Kecepatan suatu padatan melarut dalam suatu pelarut dinyatakan secara kuantitatif oleh Noyes dan Whitney pada tahun 1897, persamaan tersebut ialah : ................................................................................................(2.1) Atau .................................................................................................(2.2) M adalah massa zat terlarut yang terlarut selama waktu t; dM/dt adalah kecepatan disolusi massa (massa/waktu); D adalah koefisien difusi zat terlarut dalam larutan; S adalah luas permukaan padatan yang terpajan; h adalah tebal lapisan difusi; Cs adalah kelarutan padatan (yakni, konsentrasi senyawa dalam larutan jenuh pada permukaan padatan dan pada temperatur percobaan); C adalah konsentrasi zat terlarut dalam larutan bulk pada waktu t. Kuantitas dC/dt adalah kecepatan disolusi dan V adalah volume larutan (Sinko, 2006). Dalam teori transfer massa atau disolusi, diasumsikan bahwa lapisan difusi berair atau selaput cair stagnan setebal h terbentuk pada permukaan suatu padatan yang mengalami disolusi, seperti yang digambarkan pada persamaan 2.1. Ketebalan, h, menggambarkan lapisan stasioner yang mengandung molekul zat terlarut dengan konsentrasi dari Cs hingga C. Di luar lapisan difusi statis (pada x

4 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

5

lebih dari h), pencampuran terjadi dalam larutan, dan obat tampak dalam konsentrasi yang seragam, C, di seluruh fase bulk (Sinko, 2006). Pada antarmuka lapisan difusi-permukaan padat, x=0, obat dalam padatan berada dalam kesetimbangan dengan obat dalam lapisan difusi. Gradien (atau perubahan konsentrasi berdasarkan jarak di sepanjang lapisan difusi) bernilai konstan, seperti yang dapat dilihat dari garis lurus miring ke bawah. Ini adalah gradien yang ditunjukkan pada persamaan 2.1 dan 2.2 oleh suku (Cs-C)/h. Kemiripan antara persamaan Noyes-Whitney dan hukum Fick pertama merupakan bukti persamaan 2.1 (Sinko, 2006). Oleh sebab itu, jika C jauh lebih kecil dari kelarutan obat, Cs, sistem dinyatakan sebagai kondisi sink, dan konsentrasi C dapat dihilangkan dari persamaan 2.1 dan 2.2. Dengan demikian, persamaan 2.1 menjadi : ........................................................................................................(2.3) Pada penurunan persamaan 2.1 dan 2.2, diasumsikan bahwa h dan S bernilai konstan, namun di sini tidak demikian. Ketebalan lapisan difusi statis diubah oleh gaya pengadukan pada permukaan tablet yang melarut Luas permukaan, S, jelas tidak konstan seiring melarutnya serbuk, granul, atau tablet. Selain itu, nilai S yang akurat sulit diperoleh ketika proses berlanjut. Dalam penelitian eksperimental mengenai disolusi, permukaan dapat dikendalikan dengan menempatkan pelet kempa dalam suatu penahan yang memajan permukaan dengan luas yang konstan (Sinko, 2006).

2.2.

Uji Disolusi Uji disolusi merupakan salah satu uji yang paling utama digunakan dalam

karakterisasi obat dan kontrol kualitas pada beberapa bentuk sediaan. Sejak tahun 1960, telah disetujui bahwa data disolusi ditentukan dengan studi laju saat bentuk sediaan melepaskan obatnya untuk terlarut. Dalam perspektif kontrol kualitas, uji disolusi utamanya digunakan untuk mengkonfirmasi kualitas produk dan konsistensnya dari batch ke batch serta identifikasi formula yang baik. Uji disolusi digunakan untuk mengkonfirmasi spesifikasi yang diperlukan sebagai syarat untuk perizinan pemasaran. Dengan itu, uji disolusi digunakan sejak dari


6

pengembangan produk dan uji stabilitas sebagai bagian dari spesifikasi pengembangan untuk produk. Khususnya, dalam perspesktif R&D (research and development), adalah potensial untuk mengkorelasi data disolusi in vitro dengan bioavaiabilitas in vivo (Swarbrick, 2007).

2.2.1. Kondisi Uji Disolusi Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat disolusi. Sebagai contoh, wadah dapat mempunyai rentang ukuran dari beberapa mililiter sampai beberapa liter. Bentuk wadah dapat mempunyai alas bulat atau datar; sehingga dalam percobaan yang berbeda, tablet dapat berada dalam posisi yang berbeda. Volume media yang lazim yaitu 500-1000 mL. Obat-obat dengan kelarutan dalam air yang kecil memerlukan penggunaan kapasitas wadah yang sangat besar (sampai 2000 mL) untuk mengamati pelarutan yang bermakna (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). Pemilihan medium disolusi tergantung dari beberapa parameter sebagai berikut (Karuppiah, 2012) : 1.

Tipe formulasi : Pelepasan segera (immediate release) atau pelepasan termodifikasi (modified release).

2.

Kelarutan zat aktif.

3.

Jenis rancangan formulasi (contohnya, kapsu gel lunak, kapsul gel keras, tablet, suspensi berminyak dsb). Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (SKB) mengklasifikasikan kelarutan

obat kedalam empat kategori, yaitu : (i) kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi; (ii) kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi; (iii) kelarutan tinggi dan permeabilitas rendah; (iv) kelarutan rendah dan permeabilitas rendah (Karuppiah, 2012). Untuk formulasi yang memiliki zat aktif dengan klasifikasi SKB kelas i dan kelas iii dan termasuk tipe formulasi pelepasan segera (salut film atau tidak), asam hidroklorida 0,1 N digunakan sebagai medium disolusi. Namun, apabila termasuk formulasi pelepasan termodifikasi (pelepasan ditunda, salut enterik, dan


7

lepas lambat) dapat digunakan buffer pH 6,8 sebagai medium disolusi. Buffer pH 4,5 dapat digunakan sebagai intermediat media untuk profil disolusi pada formulasi pelepasan segera ataupun pelepasan termodifikasi (Karuppiah, 2012). Untuk formulasi yang memiliki zat aktif dengan klasifikasi SKB kelas ii dan kelas iv, dikarenakan kelarutan yang rendah maka diperlukan surfaktan (contohnya natrium lauril sulfat) untuk meningkatkan kelarutan obat di dalam medium disolusi. Konsentrasi surfaktan yang digunakan mulai dari 0,5 sampai 2%. Konsentrasi yang lebih tinggi juga dapat digunakan (Karuppiah, 2012). Jumlah pengadukan dan sifat pengaduk mempengaruhi hidrodinamika sistem, sehingga mempengaruhi laju disolusi. Kecepatan pengadukan harus dikendalikan, dan spesifikasi berbeda antar produk obat. Laju pengadukan rendah (50-75 rpm) lebih membedakan fakor formulasi yang mempengaruhi disolusi dibanding laju pengadukan yang lebih tinggi. Akan tetapi, laju pengadukan yang lebih tinggi diperlukan untuk beberapa formulasi khusus untuk memperoleh laju disolusi yang reprodusibel. Suspensi yang mengandung bahan kental atau pengental dapat mengendap dalam suatu daerah difusi terkendali di dalam labu bila pengadukan terlalu lambat (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). Suhu media disolusi harus dikendalikan, dan perbedaan suhu harus dihindarkan. Sebagian besar uji disolusi dilakukan pada 370C. Sifat media disolusi juga akan mempengaruhi uji disolusi. Disolusi maupun jumlah obat dalam sediaan harus dipertimbangkan. Media disolusi hendaknya tidak jenuh dengan obat (yakni kondisi “sink” dipertahankan). Dalam uji seperti itu biasanya digunakan suatu volume media yang lebih besar daripada jumlah pelarut yang diperlukan untuk melarutkan obat secara sempurna (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). Rancangan alat disolusi, bersama faktor-faktor yang digambarkan sebelumnya mempunyai pengaruh pada hasil uji disolusi. Tidak satupun alat atau uji yang dapat digunakan untuk seluruh produk obat. Tiap produk obat harus diuji secara individual dengan uji disolusi yang memberikan korelasi yang paling baik dengan bioavailabilitas in vivo (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). Pemilihan metode analisis yang cocok untuk uji disolusi tergantung pada sifat kimia senyawa aktif yang akan di analisis. Sifat tersebut diantaranya adalah keberadaan gugus fungsional (kromofor), kemampuan ionisasi, dan kepolaran.


8

Deteksi yang umum digunakan untuk senyawa yang memiliki gugus kromofor yaitu menggunakan UV/Vis. Teknik deteksi dengan selektifitas dan sensitifitas yang tinggi seperti elektrokimia, fluorosens dan spektrometri massa perlu dipertimbangkan ketika deteksi UV dianggap tidak sesuai. Dalam beberapa hal, modifikasi kimia atau derivatisasi dapat digunakan untuk analisis senyawa obat yang tidak memiliki gugus kromofor (Wang et al ., 2006).

2.2.2. Metode Uji Disolusi USP/NF memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji disolusi tablet, kapsul dan produk khusus lain seperti sediaan transdermal. Tablet dikelompokkan ke dalam tablet tidak bersalut, salut sederhana, dan salut enterik. Pemilihan suatu metode tertentu untuk suatu obat biasanya dinyatakan dalam monografi produk obat tertentu. Terdapat beberapa alat atau metode uji disolusi yang tertera dalam USP yaitu metode keranjang, dayung, reciprocating cyllinder, flow-trough cell, paddle-over disk, silinder, dan reciprocating disk (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

2.2.2.1. Metode Keranjang/ Alat 1 Metode rotating basket terdiri atas keranjang silindris yang ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan sampel dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media disolusi. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 370C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir. Kecepatan berputar yang paling lazim untuk metode basket adalah 100 rpm. Tersedia standar kalibrasi peralatan disolusi untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat operasi telah dipenuhi (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).


9

2.2.2.2. Metode Dayung/ Alat 2 Alat paddle terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu disolusi yang beralas bulat yang juga memperkecil turbulensi dari media disolusi. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode rotating basket dipertahankan pada 370C. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode paddle sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat mempengaruhi hasil disolusi. Standar kalibrasi disolusi yang sama digunakan untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan. Kecepatan operasi yang paling lazim untuk alat 2 adalah 50 rpm untuk bentuk sediaan oral padat dan 25 rpm untuk suspensi (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

.

Gambar 2.1. Susunan alat uji disolusi USP Sumber : (Shargel, Susanna & Andrew, 2004)


10

2.2.3. Intrepretasi Hasil Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem Hidroklorida Berikut adalah intrepetasi hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang tertera pada United Stated Pharmakopea XXX tahun 2007 : Tabel 2.1. Penerimaan hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl menurut USP XXX Uji

Jumlah

kriteria

unit L1

6

Tidak ada satupun nilai yang berada di luar rentang yang ditentukan, dan tidak ada satupun nilai yang kurang dari jumlah yang ditentukan pada akhir waktu pengujian.

L2

6

Rata-rata nilai dari 12 unit (L1 +L2) berada di dalam setiap rentang yang ditentukan dan tidak boleh kurang dari jumlah yang ditentukan pada akhir waktu pengujian. Pada jam ke-3 tidak ada satupun unit di luar rentang 1035% dari kandungan yang tertera pada label; pada jam ke-9 tidak ada satupun unit di luar rentang 45-95% dari kandungan yang tertera pada label; dan pada jam ke-12 tidak ada satupun unit kurang dari 65% dari kandungan yang tertera pada label pada akhir waktu pengujian.

L3

12

Rata-rata nilai dari 24 unit (L1+L2+L3) berada di dalam setiap rentang yang ditentukan dan tidak boleh kurang dari jumlah yang ditentukan pada akhir waktu pengujian. Pada jam ke-3 tidak lebih dari 2 dari 24 unit di luar rentang 10-35% dari kandungan yang tertera pada label, dan 2 unit ini harus berada di rentang 5-45% dari kandungan yang tertera pada label; pada jam ke-9 tidak lebih dari 2 dari 24 unit di luar rentang 45-95% dari kandungan yang tertera pada label, dan 2 unit ini harus berada di dalam rentang 35100% dari kandungan yang tertera pada label; pada jam ke-12 tidak lebih dari 2 dari 24 unit kurang dari 65% dari kandungan yang tertera pada label pada akhir waktu pengujian, dan 2 unit tidak dapat kurang dari 60% dari kandungan yang tertera pada label pada akhir waktu pengujian.

2.2.4. Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem Hidroklorida USP XXX(2007) telah mengatur peralatan, kondisi dan penerimaan uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida. Terdapat 14 metode uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang ditetapkan USP XXX untuk memenuhi salah satu persyaratan izin edar sebagaimana yang ditetapkan oleh FDA. Uji disolusi dapat dilakukan mulai dari metode uji disolusi satu atau


11

langsung ke metoda uji disolusi yang dilabelkan untuk sediaan lepas lambat yang akan diuji. Untuk peralatan, kondisi dan penerimaan uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida lebih rinci dijelaskan pada tabel 2.2 dan 2.3.

Tabel 2.2. Peralatan dan kondisi uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl menurut USP XXVII Uji

Medium

Volume medium (ml)

Suhu medium (°C)

Apparatus (Tipe)

Kecepatan pengadukan (rpm)

Detektor UV (nm)

1

Air

900

37±0,5

2

100

273

2

Air

900

37±0,5

2

100

273

3

HCl 0,1 N

900

37±0,5

2

100

273

4

Air

900

37±0,5

2

100

273

5

Buffer fosfat pH 7,2

900

37±0,5

2

50

273

6

Air

900

37±0,5

1

100

273

7

Buffer asetat pH 4,2

900

37±0,5

2

100

273

8

Air

900

37±0,5

2

100

273

9

1 : HCl 0,1 N; 2: simulasi cairan intestinal

900

37±0,5

2

75

273

10

Buffer fosfat pH 6,5

900

37±0,5

1

100

273

11

HCl 0,1 N

900

37±0,5

2

100

273

12

Air

900

37±0,5

1

100

273

13

Air

900

37±0,5

1

100

273

14

HCl 0,1 N

900

37±0,5

2

100

273


12

Tabel 2.3. Rentang penerimaan kadar hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl menurut USP XXX Waktu (Jam)

Uji 1

2

3

4

520

1

5 15

1025

10

520

9

1025

11

10

10

2550

1535

80

6085

24

20

20

14

2045 3055

4585

3055

3460 7090

70

6585 2550

5570

6090

70

35-55

3658

2550 65

80

80

6080

80

80

16 18

13

3040

14 15

12

3050 1030

3560

8

10

10

0-5/2045

2045

6

12

8

4570 3050

4

9

7

25

2 3

6

3570

60 80

80

85 80

3570 80

80

70 80

30

Keterangan : Penerimaan kadar dalam satuan persen (%)

2.3.

Sediaan Lepas Lambat Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang supaya pada

pemakaian satu unit dosis tunggal dapat menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan, dan secara terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk


13

memelihara tingkat pengruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam (Ansel et al., 1989). Bentuk sediaan lepas lambat yang ideal hendaknya akan melepaskan suatu dosis terapeutik awal (dosis awal) yang diikuti oleh suatu pelepasan obat yang lambat dan konstan (dosis penjagaan). Dosis muatan diberikan untuk mendapatkan kadar aman maksimal sehingga memberikan efek terapi yang cepat dan kemudian diikuti dengan pelepasan obat secara konstan sampai akhirnya obat tersebut dieksresikan. Dengan produk lepas lambat, konsentrasi obat dalam plasma yang konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu pada sediaan konvensional dan pada sediaan lepas lambat dapat digambarkan sebagai berikut :

Gambar 2.2. Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu dari bentuk sediaan lepas lambat yang ideal Sumber : Lachman et al., 1986 2.3.1. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Lepas Lambat Banyak keuntungan yang bisa diperoleh dari sediaan lepas lambat. Bentuk sediaan lepas lambat memungkinkan untuk : 1.

Mempertahankan kadar obat terapeutik dalam darah yang akan memberikan respon klinik yang diperpanjang dan konsisten pada penderita (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

2.

Jika masukan obat konstan maka kadar dalam darah tidak mengalami fluktuasi sehingga dapat meminimalkan efek samping yang tidak diinginkan pada penderita jika kadar obat terlalu tinggi, atau gagal mencapai efek


14

terapeutik yang tepat jika kadar obat dalam darah terlalu rendah (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). 3.

Dapat mengurangi frekuensi pemberian obat karena bentuk sediaan ini dapat mempertahankan kadar terapeutik dalam darah dalam jangka waktu yang lama. Hal ini akan dapat meningkatkan kepatuhan penderita serta memudahkan pemberian obat, misalnya pada pasien yang harus banyak istirahat (Lachman et al., 1986; Gennaro, 1995).

4.

Pada penggunaan suatu produk obat pelepasan terkendali, penderita juga mendapatkan keuntungan ekonomik. Suatu dosis tunggal dari produk lepas lambat dapat menguragi biaya dari suatu dosis obat yang sama yang diberikan beberapa kali sehari dalam tablet konvensional (Shargel, Susanna & Andrew, 2004). Selain keuntungan-keuntungan tersebut diatas, sediaan lepas lambat juga

mempunyai kerugian, antara lain : 1.

Pemberiaan obat dimana terjadi efek yang merugikan atau toksik, maka pemberiaan obat tidak dapat segera dihentikan.

2.

Kesulitan dalam pengaturan dosis, bentuk sediaan lepas lambat dirancang untuk populasi normal, yaitu berdasarkan waktu paruh biologis rata-rata, sehingga tidak sesuai pada keadaan penyakit tertentu serta variasi pasien.

3.

Proses pembuatan dan peralatan untuk membuat sediaan lepas lambat lebih mahal daripada sediaan konvensional pada umumnya.

4.

Tidak semua obat sesuai untuk dibuat sediaan leps lambat (Lachman et al., 1986).

2.3.2. Teknologi Tablet Lepas Lambat 2.3.2.1. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Matriks Terdapat tiga tipe tablet matriks, yaitu matriks hidrofilik, matriks malamlemak, dan matriks plastik yang dibedakan berdasarkan bahan yang membentuk matriks (Lieberman.,et al, 1990 dalam Siregar, 2008). 1.

Tablet Matriks Hidrofilik Karboksilmetilselulosa

natrium,

metilselulosa,

hidroksipropilselulosa,

hidroksietilselulosa, polietilen oksida, polivinil pirolidon, polivinil asetat,


15

karboksipolimetilen, asam alginat, gelatin, dan gom alam dapat digunakan sebagai bahan matriks (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008). Matriks hidrofilik memerlukan air untuk mengaktifkan mekanisme pelepasan. Matriks ini memiliki berbagai keuntungan, antara lain tablet matriks mudah dibuat dan memiliki keseragaman yang sangat baik. Apabila dicelupkan dalam air, matriks hidrofilik segera membentuk lapisan gel disekeliling tablet. Pelepasan zat aktif dikendalikan oleh difusi melalui sawar gel yang terbentuk atau oleh erosi tablet (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

2.

Tablet Matriks Malam-Lemak Konstituen utama matriks malam-lemak umumnya adalah asam lemak

dan/atau ester lemak. Erosi permukaan matriks malam-lemak bergantung pada sifat dan persentase matriks serta pada pengembang dalam matriks. Faktor lain seperti ukuran partikel dan konsentrasi zat aktif mempengaruhi pelepasan zat aktif dari sistem matriks. Penambahan surfaktan pada formulasi juga dapat mempengaruhi kecepatan pelepasan zat aktif dan perbandingan zat aktif total yang dapat dimasukkan ke dalam matriks (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

3.

Tablet Matriks Plastik Bahan matriks yang digunakan biasanya adalah polivinil klorida, polietilen

vinil asetat/kopolimer vinil klorida, viniliden klorida/kopolimer akrilonitril, akrilat/kopolimer metil matakrilat, etilselulosa, selulosa asetat, dan polistiren. Dalam tablet matriks plastik, zat aktif ditanamkan dalam struktur tablet yang berkerangka koheren (kohesif) dan berpori. (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan Tablet lepas lambat yang menggunakan sistem penyalutan memiliki beberapa tipe, yaitu tablet yang menggunakan sistem disolusi; tablet dosis berirama teratur atau dosis berdenyut; tablet dosis kontinu; tablet yang menggunakan sistem difusi; tablet yang menggunakan sistem gabungan dan


16

difusi; dan tablet yang menggunakan sistem osmosis (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008). 1.

Tablet yang Menggunakan Sistem Disolusi Metode disolusi dalam sediaan lepas lambat umumnya diperoleh dengan

menyalut masing-masing partikel atau masing-masing granul zat aktif dengan bahan penyalut terentu dengan cara sedemikian rupa sehingga menghasilkan ketebalan yang beragam. Disolusi bahan penyalut tersebut akan menghasilkan pelepasan zat aktif yang terkandung dalam sediaan; proses ini terjadi disepanjang jangka waktu yang lama karena adanya perbedaan ketebalan salut. Partikel atau granul yang disalut kemudian dikempa langsung menjadi tablet atau ditempatkan dalam kapsul (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008). Selain itu, salut bagian luar tablet dapat mengandung konstituen yang mempunyai kelarutan berbeda; konstituen tersebut larut dan membentuk kulit luar guna mempertahankan panjang lorong difusi untuk zat aktif yang dikandung dalam kulit. Bentuk lepas lambat ini terutama berguna untuk zat aktif yang relatif tidak larut karena bentuk ini mempertahankan dosis disintegrasi dan menyebar keluar sepanjang saluran cerna. Dengan demikian, beberapa pengaturan media dan area disolusi dilakukan untuk mengendalikan proses ini sehingga dapat mempertahankan keadaan lepas lambat zat aktif (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008). 2.

Tablet Dosis Berirama Teratur atau Dosis Berdenyut Kategori dosis berdenyut (pulsed dosing) mencakup salut larut lambat seperti

salut berbagai kombinasi berikut : salut dasar gula karbohidrat dan selulosa, salut dasar polietilenglikol, salut dasar polimer, dan salut dasar malam. Bahan penyalut ini digunakan untuk pembuatan bentuk sediaan lepas lambat yang memanfaatkan metode berbagai ketebalan granul. Granul dengan berbagai ketebalan salut digabung dengan granul tak bersalut kemudian diformulasi dalam bentuk kapsul atau tablet kempa. Salut memiliki ketebalan beragam, apabila salut yang menyalut granul zat aktif dicerna oleh saluran cerna, pelepasan zat aktif yang tiba-tiba dihasilkan pada jarak waktu tertentu untuk memberikan dosis berdenyut selama periode waktu kira-kira 12 jam (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).


17

3.

Tablet Dosis Kontinu Tablet dosis kontinu memiliki faktor pengendali utama pelepasan zat aktif

yang mirip dengan tablet dosis berirama teratur. Namun, pada tipe ini ada beberapa aspek penting, yaitu zat aktif dibuat tersedia dengan modus kontinu dan bukan berdenyut. Pelepasan zat aktif secara kontinu diperoleh dari zat aktif yang dibacam (impregnated) dalam suatu salut tipis (film) yang larut lambat; zat aktif tersedia setelah terjadi disolusi. Tipe sistem salut ini sangat mirip dengan penanaman zat aktif dalam matriks yang tidak larut. Perbedaannya, produk ini diformulasi dengan sistem mikroenkapsulasi partikel atau granul zat aktif, sedangkan tablet matriks diformulasi dengan cara yang berbeda (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

4.

Tablet yang Menggunakan Sistem Difusi Kebanyakan sediaan dalam kategori ini berupa salut tipis yang dikempa; inti

zat aktif dimasukkan ke lubang cetak. Selanjutnya, bahan penyalut ditekan pada inti itu sehingga menghasilkan tablet salut tunggal. Cara lain, seluruh tablet atau partikel yang telah disalut diformulasi melalui teknik suspensi udara. Bahan penyalut yang digunakan adalah campuran etilselulosa dan metilselulosa. Dengan menggunakan bahan penyalut metilselulosa yang larut dan etilselulosa yang tidak larut, kulit tersisa akan tertinggal, yang kiranya akan memberikan suatu sawar penahan yang menjaga panjang lorong difusi zat aktif selalu konstan. (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

5.

Tablet yang Menggunakan Sistem Gabungan dan Difusi Tipe ini adalah sediaan yang memberikan bagian lepas lambat dengan dosis

tertentu dalam beberapa jenis inti yang tidak larut yang telah dibacam dengan zat aktif. Inti selalu disalut dengan salut yang mengandung sebagain dosis untuk pelepasan segera setelah salut terdisolusi dalam lambung. Setelah proses ini terjadi, cairan dalam saluran cerna bebas menembus inti sehingga inti akan melepaskan zat aktif keluar dengan kecepatan lambat (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).


18

Difusi zat aktif keluar inti merupakan mekanisme utama yang digunakan untuk memberikan zat aktif dalam bentuk lepas lambat. Dalam sediaan ini luas difusi relatif konstan (terutama jika terjadi disolusi inti) dan zat aktif berada dalam jumlah berlebihan. Dalam hal ini, faktor yang mengubah adalah hubungan panjang jalan difusi dalam hukum Fick pertama. Jika zat aktif telah banyak berdifusi keluar inti, cairan saluran cerna yang berpenetrasi harus melintasi jalan yang lebih panjang dan lebih berliku-liku untuk mencapai zat aktif yang masih ada. Zat aktif yang terlarut selanjutnya harus berdifusi keluar melalui jalan yang sama, tetapi telah mengalami perubahan tersebut. Jadi, faktor turuositas yang harus dicakup dalam persamaan menjelaskan pelepasan zat aktif (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

6.

Tablet yang Menggunakan Sistem Osmosis Tablet yang menggunakan pendekatan osmotik lepas lambat melalui osmosis

disebut tablet osmotik. Salut sediaan ini benar-benar hanya merupakan suatu membran semipermeabel yang dapat dipenetrasi oleh air untuk melarutkan kandungannya, tetapi tidak dapat dipenetrasi oleh zat aktif. Zat aktif dan bahan pengencer (diluent) yang larut menciptakan tekanan osmotik dan menekan larutan zat aktif sehingga terpompa keluar dari lubang kecil dalam salut tablet. Kecepatan zat aktif terpompa kuluar dapat dikendalikan dengan mengatur komposisi inti bahan penyalut dan lubang penghantar (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

2.3.3. Mekanisme Pelepasan Zat Aktif 2.3.3.1. Sistem Difusi Sistem difusi dicirikan oleh kecepatan pelepasan zat aktif yang bergantung pada difusi melalui suatu sawar membran inert. Sawar biasanya berupa polimer yang tidak larut. Secara umum, ada dua tipe atau subgolongan sistem difusi yang dikenal, yaitu sistem reservoir dan sistem matriks (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).


19

1.

Sistem Reservoir Sistem reservoir dicirikan oleh suatu inti zat aktif yang dikelilingi oleh suatu

membran polimer. Sifat membran menentukan kecepatan pelepasan zat aktif dari sistem. Proses difusi umumnya dijelaskan oleh persamaan dalam hukum Fick. Hukum Fick menjelaskan bahwa jumlah zat aktif yang melintasi suatu satuan bidang berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi lintas-bidang tersebut (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008). Dalam hukum ini dinyatakan bahwa zat aktif berdifusi melintasi suatu membran mengarah ke area yang memiliki konsentrasi lebih kecil dengan/ adalah perubahan zat aktif terus-meneruss, yang dinyatakan dalam jumlah/ waktu area (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

2.

Sistem Matriks Sistem matriks terdiri atas zat aktif yang terdispersi homogen dalam

keseluruhan matriks polimer. Dalam model ini, zat aktif yang ada dalam lapisan luar yang terpajan larutan tangas (bathing solution) mula-mula terlarut dan kemudian terdifusi (menyebar) keluar matriks. Selanjutnya, antarmuka larutan tangas dan zat aktif padat bergerak ke arah bagian dalam. Supaya sistem difusi terkendali, laju disolusi partikel-partikel zat aktif di dalam matriks harus jauh lebih cepat daripada laju difusi zat aktif terlarut meninggalkan matriks (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008). Persamaan yang telah diuraikan oleh higuchi menjelaskan kecepatan pelepasan zat aktif yang terdispersi dalam suatu sistem matriks inert. ................................................................................................(2.4) dM

= Perubahan jumlah zat aktif yang dilepaskan per satuan luas

Dh

= Perubahan ketebalan daerah (zona) matriks yang tidak mengandung zat aktif lagi (telah dikosongkan)

Co

= Jumlah total zat aktif di dalam satu satuan volume matriks

Cs

= Konsentrasi jenuh zat aktif dalam matriks


20

2.3.3.2. Sistem Disolusi Terkendali Sistem disolusi terkendali dapat dibuat menjadi sistem lepas lambat dengan cara membentuk lapisan-lapisan zat aktif yang disalut dengan lapisan pengendali kecepatan, suatu pengantaran yang berirama teratur (berdenyut) dapat dicapai. Jika lapisan sebelah luar dengan cepat melepaskan dosis bolus zat aktif, konsentrasi awal zat aktif dalam tubuh dapat ditetapkan dengan cepat sebelum waktu denyut selanjutnya. Walaupun bukan merupakan sistem pelepasan terkendali yang sesungguhnya, sistem ini dapat menghasilkan efek biologis yang mirip. Metode pilihan yang dapat digunakan adalah dengan memberikan zat aktif sebagai sekelompok butiran obat yang mempunyai ketebalan salut yang berbedabeda. Karena butiran obat mempunyai ketebalan salut yang berbeda, pelepsan zat aktif akan terjadi secara bertahap. Butiran obat yang memiliki ketebalan salut paling tipis akan menjadi dosis awal. Pemeliharaan konsentrasi zat aktif untuk waktu berikutnya dicapai melalui pelepasan zat aktif dari salut yang lebih tebal (Gennaro, 2000 dalam Siregar, 2008).

2.3.3.3. Bioerodibel dan Kombinasi Sistem Difusi dan Disolusi Mekanisme pelepasan zat aktif dari silinder, sferik, dan lempeng erodibel yang sederhana telah diuraikan oleh Hopfenberg. Persamaan sederhana berikut menjelaskan pelepsan zat aktif dari ketiga sistem erodibel (Gennaro, 2000 dalam Siregar, 2008). .........................................................................................(2.5) n = 3 untuk sferik, n = 2 untuk silinder, dan n = 1 untuk lempeng. Radius sferik atau silinder atau setengah dari tinggi lempeng dinyatakan oleh a. Mt adalah massa zat aktif yang dilepaskan pada waktu t; M adalah massa yang dilepaskan pada waktu tidak terbatas. Tipe ketiga dari sistem ini adalah sistem yang menggunakan kombinasi difusi dan disolusi sebagai matriks menggelembung terkendali. Pada tipe ini, zat aktif terlarut dalam polimer dan terjadi penggelembungan polimer. Hal ini menyebabkan air dapat masuk dan zat aktif terdisolusi dan kemudian berdifusi keluar matriks yang menggelembung. Oleh karena itu, kecepatan pelepasan dalam


21

sistem ini sangat bergantung pada kecepatan penggelembungan polimer; dengan demikian, reformulasi pembawa umumnya tidak diperlukan untuk zat aktif yang berbeda. Sistem ini biasanya meminimalkan efek peningkatan konsentrasi tibatiba karena polimer harus menggelembung terlebih dahulu barulah pelepasan zat aktif dapat terjadi (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).

2.3.3.4. Sistem Osmotik Terkendali Dalam sistem ini, tekanan osmotik memberikan gaya penggerak untuk menimbulkan pelepasan zat aktif yang terkendali. Apabila sistem ini terpajan pada air atau cairan tubuh tertentu, air akan mengalir ke dalam tablet karena adanya perbedaan tekanan osmotik. Kecepatan aliran air ke dalam sistem, dV/dt dapat ditunjukkan sebagai berikut (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008) : ...................................................................................................(2.6) k A h ∆π ∆P

= Permeabilitas membran = Luas permukaan = Ketebalan = Perbedaan tekanan osmotik = Perbedaan tekanan hidrostatik

2.3.3.5. Sistem Pertukaran Ion Sistem pertukaran ion umumnya menggunakan resin yang terdiri atas polimer taut silang yang tidak larut dalam air. Polimer ini mengandung gugus fungsional pembentuk garam dalam posisi berulang pada rantai polimer. Zat aktif terikat pada resin dan dilepaskan melalui pertukaran dengan ion bermuatan yang sesuai dalam suatu kontak dengan kelompok penukar ion (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008). Resin+-zat aktif- + X-  Resin+-X- + Zat aktifResin--zat aktif+ + Y+  Resin—Y+ + Zat aktif+ X- dan Y+ adalah ion-ion dalam saluran cerna. Zat aktif bebas kemudian berdifusi keluar dari resin. Kompleks resin-zat aktif dibuat dengan salah satu cara berikut, yaitu pemajanan resin terhadap zat aktif secara berulang di dalam suatu


22

kolom kromatografi atau kontak diperlama dalam larutan (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008). Kecepatan zat aktif berdifusi keluar resin sangat dipengaruhi oleh area difusi, panjang lorong difusi, dan kekakuan resin, yang merupakan fungsi dari jumlah zat taut-silang yang digunakan untuk membuat resin (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).

2.4. Kinetika Pelepasan Obat Kinetika pelepasan zat aktif dari suatu sediaan yang pelepasannya dimodifikasi dapat diperoleh dengan menggunkan persamaan Higuchi, orde nol, orde satu, dan Korsmeyer-Peppas. Berikut rangkuman rumus keempat model matematika (Tabel 2.1) tersebut beserta penjelasannya, yaitu : Tabel 2.4. Rumus perhitungan kinetika pelepasan obat Persamaan

y= a + bx

Orde nol

Qt/Qo=k0.t

Orde satu

Ln Qt/Qo=k1.t

Higuchi

Qt/Qo=kH.t1/2

Korsmeyer-Peppas

Ln Qt/Qo=n ln t + ln k

[Sumber : Koester, Ortega, Mayotga, dan Bassani, 2004 dalam Mariyam, 2011 Keterangan : Qt/Qo

= Fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t

Ko, k1, kH, k = Konstanta pelepasan obat n

= Eksponen difusi obat

2.4.1.1. Kinetika Pelepasan Orde Nol Kinetika pelepasan orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa tipe bentuk sediaan pelepasan termodifikasi seperti sistem penghantaran transdermal, tablet matriks dengan kelarutan yang rendah, sistem salut, sistem osmotik dan lain-lain.

Bentuk sediaan yang mengikuti

kinetika orde nol melepaskan jumlah obat yang sama setiap waktu dan merupakan pelepasan obat yang ideal untuk mencapai kerja farmakologi yang diperpanjang (Varelas et al., 1995 dalam Mariyam, 2011).


23

2.4.1.2. Kinetika Pelepasan Orde Satu Kinetika ini menggambarkan sistem dimana pelepasan zat aktif bergantung pada konsentrasi zat aktif di dalamnya.

2.4.1.3. Kinetika Pelepasan Model Higuchi Menurut model ini, pelepasan obat dari suatu matriks yang tidak larut berbanding langsung dengan akar waktu dan berdasarkan difusi fickian, diartikan bahwa pelepasan zat aktif dipengaruhi oleh waktu. Semakin lama, zat aktif akan dilepaskan dengan kecepatan yang rendah. Hal tersebut disebabkan jarak difusi zat aktif semakin panjang (Banakar, 1992 dalam Mariyam, 2011). 2.4.1.4. Kinetika Pelepasan Model Korsmeyer-Peppas Pada persamaan Korsmeyer-Peppas, harus diperhatikan nilai n (eksponen pelepasan) yang menggambarkan mekanisme pelepasan. Untuk sediaan dengan matriks silindris seperti tablet, hubungan n dengan mekanisme pelepasan obat dapat dilihat pada Tabel 2.2. Tabel 2.5. Hubungan eksponen pelepasan n dengan mekanisme pelepasan obat pada model persamaan Korsmeyer-Peppas n (eksponen pelepasan) Mekanisme Pelepasan < 0,45

Fickian diffusion

0,45 < n < 0,89

Anomalous (non-fickian) transport

>0,89

Super case-II-Transport

[Sumber : Shoaib, Merchany, Tazeen, dan Yousuf, 2006 dalam Mariyam, 2011]

Kinetika Korsmeyer-Peppas bergantung nilai n. Untuk tablet dengan matriks silindris, jika nilai n<0,45 maka pelepasan obat terjadi berdasarkan mekanisme difusi Fickian. Akan tetapi jika 0,450,89 maka mekanisme pelepasan obat disebut dengan mekanisme


24

super case II transport (Shoaib, Merchant, Tazeen, dan Yousuf, 2006 dalam Mariyam, 2011). 2.5.

Spektrofotometer UV-Vis Spektrofotometer yang sesuai untuk pengukuran di daerah spektrum

ultraviolet dan sinar tampak terdiri atas suatu sistem optik dengan kemampuan menghasilkan sinar monokromatis dalam jangkauan panjang gelombang 200-800 nm. Spektrofotometer terdiri atas kompenen yang meliputi sumber sinar, monokromator, dan sistem optik (Gandjar dan Abdul, 2007). 1. Sumber sinar : lampu dueterium digunakan untuk daerah UV pada panjang gelombang dari 190-350 nm, sementara lampu halogen kuarsa atau lampu tungsten digunakan untuk daerah visibel (pada panjang gelombang anatar 350-900 nm) (Gandjar dan Abdul, 2007). 2. Monokromator : digunakan untuk mendispersikan sinar ke dalam komponen-komponen panjang gelombangnya yang selanjutnya akan dipilih oleh celah. Monokromator berputar sedemikian rupa sehingga kisaran panjang gelobang dilewatkan pada sampel sebagai scan instrumen melewati spektrum (Gandjar dan Abdul, 2007). 3. Optik-optik : dapat didesain untuk memecah sumber sinar sehingga sumber sinar melewati dua kompartemen, dan sebagaimana dalam spektrofotometer berkas ganda (double beam), suatu larutan blanko dapat digunakan dalam satu kompartemen untuk mengkoreksi pembacaan atau spektrum sampel. Blanko yang paling sering digunakan adalah pelarut yang digunakan untuk melarutkan sampel (Gandjar dan Abdul, 2007). 2.6. Diltiazem Hidroklorida

Gambar 2.3. Struktur kimia diltiazem hidroklorida Sumber : British Pharmacopeia, 2009


25

Diltiazem merupakan golongan benzotiazepin penghambat kanal kalsium dan termasuk antiaritmia kelas IV. Diltiazem merupakan vasodilator koroner dan kapiler dengan aktivitas inotropik negatif yang terbatas. Diltiazem menghambat konduksi jantung, khususnya pada nosus sino-atrial dan atrioventrikular (Sweetman, 2009). Diltiazem hidroklorida diberikan secara oral untuk terapi angina pektoris dan hipertensi dan tersedia dalam beberapa formulasi untuk dosis sekali, dua kali dan tiga kali sehari. Pada bebera negara tersedia dalam bentuk intravena yang digunakan untuk penanganan berbagai kondisi aritmia jantung (fibrilasi atrial atau takikardia supraventrikular proksimal). Dilatiazem hidroklorida juga digunakan secara topikal untuk penanganan anal fissure (Sweetman, 2009). Diltiazem hidroklorida memiliki bobot molekul 450,98 dan rumus molekul C22H26N2O4S.HCl, serta memiliki nama kimia sebagai berikut : (+) -5 - [2(Dimetilamino)etil]- cis-2, 3- dihidro-3- hidroksi- 2- (p-metoksifenil)- 1,5- benzo tiazepin- 4(5H)- on asetat (ester) monohidroklorida. Diltiazem HCl berupa serbuk hablur kecil putih, tidak berbau, melebur pada suhu 2100C disertai peruraian, mudah larut dalam kloroform, metanol, air dan asam; agak sukar larut dalam etanol mutlak dan tidak larut dalam eter (Departemen Kesehatan RI, 2014). Diltiazem diabsorpi hampir sempurna di saluran gastrointestinal setelah pemberian oral, tetapi mengalami first-pass hepatic metabolism yang ekstensif. Metabolisme yang ekstensif pada hati utamanya oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4. Salah satu metabolitnya, desasetildiltiazem dilaporkan memiliki 2550% aktivitas senyawa induk. Waktu paruh diltiazem yaitu sekitar 3-5 jam, sekitar 2-4% dosis dieksresikan melalui urin dalam bentuk tak berubahnya dan sisanya dieksresikan dalam bentuk metabolitnya melalui empedu dan urin. Konsentrasi puncak plasma terjadi sekitar 3-4 jam setelah pemberian oral. Diltiazem memiliki bioavailabilitas absolut yang rendah yaitu sekitar 40% dengan variasi antar individu yang besar dan 80 % terikat dengan protein plasma (Sweetman, 2009).


BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1. Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Formulasi Sediaan Padat dan Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah, Jakarta. Penelitian dilaksanakan pada bulan Maret – Mei 2015.

3.2. Bahan Penelitian Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah dua nama dagang produk lepas lambat diltiazem hidroklorida yang diperoleh dari apotek dengan kode HB

dan CD, diltiazem hidroklorida standar yang diperoleh dari

PT.Indofarma, dan aquadestilata.

3.3.

Alat-alat Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat uji disolusi tipe

dayung (Erweka, Jerman), timbangan analitik, syringe 5 dengan ukuran 5 ml yang dilengkapi selang, disposable membran filter dengan ukuran pori 0,45µm, alatalat gelas skala laboratorium, spektrofotometer UV-Vis (Hitachi U-2910, Jepang).

3.4. Prosedur Penelitian 3.4.1. Pemilihan Sampel Dipilih dua nama dagang sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran yakni HB SR 90 dan CD SR 180. Sampel yang digunakan sebagai produk uji dipilih berdasarkan kriteria nomor batch dan tahun produksi yang sama untuk masing-masing nama dagang. 3.4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimal Diltiazem hidroklorida ditimbang seksama 50,0 mg, dimasukkan dalam labu takar 100 mL, kemudian ditambah aquadestilata sampai batas tanda (500 μg/mL), diambil 4 mL larutan dengan mikropipet 1000 μL kemudian larutan dimasukkan ke dalam labu takar 100 mL kemudian ditambah aquadestilata sampai


27

batas tanda (kadar 20 µg/mL) . Serapan dibaca pada panjang gelombang antara 200- 400 nm. 3.4.3. Pembuatan Kurva Baku Diltiazem hidroklorida ditimbang seksama 50,0 mg, dimasukkan dalam labu takar 100 ml, kemudian ditambah aquadestilata sampai batas tanda (kadar 500 μg/mL sebagai larutan stok), diambil 4 mL larutan dengan mikropipet 1000 μL kemudian larutan dimasukkan ke dalam labu takar 100 mL kemudian ditambah aquadestilata sampai batas tanda (kadar 20 µg/mL). Dibuat seri konsentrasi 2, 4, 8, 12, 16, 20 ppm dengan cara diambil 1, 2, 4, 6, 8, 10 mL kemudian larutan dimasukkan ke dalam labu takar 10 mL. Setiap seri konsentrasi dibaca absorbansinya dengan spektrofotometri UV-Vis pada panjang gelombang maksimal kemudian dibuat kurva y = bx + a, dimana y sebagai nilai dari hasil absorbansi dan x adalah sebagai kadar terukur. 3.4.4. Penetapan Kadar Dua puluh buah tablet atau kapsul lepas lambat diltiazem hidroklorida dipilih secara acak. Untuk sediaan berupa kapsul, cangkang dibuka dan granul dipisahkan. Masing-masing tablet dan granul kapsul yang telah dipisahkan digerus hingga didapatkan serbuk halus. Serbuk ditimbang setara dengan 100,0 mg diltiazem hidroklorida kemudian dimasukkan ke labu takar 100 mL, ditambahkan aquadestilata hingga tanda batas dan dikocok hingga homogen. Larutan kemudian disaring. Diambil 0,5 mL dari larutan ini, kemudian dimasukkan ke dalam labu takar 50 ml dan ditambahkan aquadestilata sampai tanda batas, dikocok sampai homogen. Diamati serapannnya dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang maksimum diltiazem hidroklorida dalam aquadestilata. Penetapan kadar diltiazem hiroklorida dilakukan sebanyak tiga kali. Tiap tablet atau kapsul lepas lambat diltiazem hidroklorida mengandung tidak boleh kurang dari 90,0% dan tidak boleh lebih dari 110,0% dari jumlah diltiazem hidroklorida yang tertera pada label/etiket (Depertemen Kesehatan R1, 2014).


28

3.4.5. Keseragaman Sediaan 3.4.5.1. Keragaman Bobot Dilakukan untuk sediaan yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan. Ditimbang seksama 10 tablet satu persatu, dan dihitung bobot rata-rata. Dari hasil penetapan kadar, yang diperoleh seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dihitung jumlah zat aktif masing-masing dari 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi merata. Keragaman bobot terletak antara 90,0-110,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (Departemen Kesehatan RI, 2014). 3.4.5.2. Keseragaman Kandungan Dilakukan untuk sediaan yang tidak masuk untuk kriteria pengujian keragaman bobot. Ditetapkan kadar 10 satuan sediaan satu persatu dengan cara masing-masing tablet digerus hingga didapatkan serbuk halus. Serbuk kemudian dimasukkan ke labu takar 100 mL, ditambahkan aquadestilata hingga tanda batas dan dikocok hingga homogen. Larutan kemudian disaring. Diambil 0,5 mL dari larutan ini, kemudian dimasukkan ke dalam labu takar 50 mL dan ditambahkan aquadestilata sampai tanda batas, dikocok sampai homogen. Diamati serapannnya dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang maksimum diltiazem hidroklorida dalam aquadestilata. Keseragaman kandungan terletak 90,0-110,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (Departemen Kesehatan RI, 2014). 3.4.6. Uji Disolusi Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan metode uji tes satu untuk sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang tertera pada United Stated Pharmacopea XXX (USP XXX). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (dayung), medium disolusi air sebanyak 900 mL, kecepatan pengadukan 100 rpm, dan pada suhu 370C ± 0,5. Produk uji disolusi yaitu dimasukkan air ke dalam bak alat uji disolusi sampai tanda, dipasang labu disolusi dan diisi dengan 900 mL media disolusi. Ditentukan suhu dan kecepatan putaran dayung uji disolusi yaitu pada 370C ± 0,5 dengan kecepatan putaran dayung 100 rpm. Pengaduk dayung diatur jaraknya


29

sebesar 2,5 cm ± 0,2 dari dasar labu. Setelah suhu stabil, granul atau tablet dimasukkan, dan alat uji disolusi dijalankan. Pencuplikan dilakukan dengan pada menit ke 15, 30 45 dan pada jam ke- 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 dan 12 dengan mengambil 5 mL larutan media disolusi. Untuk setiap selesai pencuplikan dilakukan penambahan larutan media disolusi dengan volume yang sama dengan volume pencuplikan. Larutan sampel kemudian diencerkan dengan aqua destilata dan ditentukan serapannya dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang maksimum. Dihitung kadar diltiazem yang terlepas pada tiap waktu dan dibuat kurva % pelepasan diltiazem hidroklorida dibanding waktu. 3.4.7. Analisis Kinetika dan Mekanisme pelepasan Obat Kinetika dan mekanisme pelepasan obat dianalisis dengan menggunakan persamaan kinetika orde nol, persamaan kinetika orde satu, persamaan Higuchi, dan persamaan Kors-Meyer. Dibuat persamaan garis lurus untuk setiap model kinetika, dengan cara: 1.

Kinetika orde nol Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan orde nol dengan cara memplotkan persentase jumlah obat yang dilepaskan sebagai fungsi waktu

2.

Kinetika orde satu Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan orde satu dengan cara memplotkan ln persentase jumlah obat yang tersisa sebagai fungsi waktu.

3.

Kinetika model Higuchi Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan model Higuchi dengan cara memplotkan persentase jumlah obat yang dilepas sebagai fungsi akar waktu.

4.

Kinetika model Korsmeyer-Peppas Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan model KorsmeyerPeppas dengan cara memplotkan ln persentase obat yang dilepas sebagai fungsi ln waktu. Untuk dapat menentukan kinetika pelepasan suatu obat, dapat dilihat dari

harga R2 dari persamaan regresi linier yang didapatkan dari masing-masing tablet. Apabila R2 mendekati satu, maka dianggap kinetikanya mengikuti pelepasan dari persamaan regresi dari model kinetika bersangkutan.


30

3.4.8. Analisis Statistik Pengolahan data dilakukan secara statistik dengan metode independent t test ( Uji t) dengan program SPSS 16. Analisis statistik dilakukan terhadap nilai k (konstanta pelepasan) diltiazem hidrokrorida dari kedua produk uji. Sebelum dilakukan analisis menggunakan uji t data konstanta laju pelepasan diuji distribusi menggunakan uji saphiro wilk dan uji homogenitas , data dikatakan terdistribusi normal

dan homogen jika nilai sig <0,05. Uji t dilakukan pada derajat

kepercayaan 0,95 (α = 0,05). Dalam hal rancangan ini dapat diuji antar konstanta laju pelepasan produk uji terdapat perbedaan bermakna. Hal ini dapat diketahui dengan melihat nilai taraf signifikansi (α) pada kolom sig. Tabel uji t. Bila nilai α yang dihasilkan <0,05, maka terdapat perbedaan yang bermakna antar konstanta laju pelepasan produk uji.


BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. Pemilihan Sampel Kriteria masing-masing produk uji yang dipilih adalah yang memiliki nomor batch dan tahun produksi yang sama. Produk uji diperoleh dari apotek. Diperoleh produk CD dan HB dengan nomor batch dan tahun produksi berturut turut BN 4511348/2014 dan HA846/2014 yang digunakan sebagai produk uji. Produk uji CD adalah produk lepas lambat dengan bentuk sediaan tablet dengan kandungan zat aktif 180 mg tiap tabletnya. Produk uji HB adalah produk lepas lambat dengan bentuk sediaan kapsul yang mengandung granul dengan kandungan zat aktif 90 mg tiap tabletnya.

4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Penentuan panjang gelombang maksimum dilakukan dengan mengukur serapan larutan diltiazem hidroklorida dalam aquades dengan kadar 20 ppm menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 200-400 nm. Panjang gelombang maksimum yang didapat adalah 236,0 nm. Panjang gelombang maksium yang didapat tidak jauh dari panjang gelombang maksimum yang tercantum pada Farmakope Edisi V yaitu sekitar 240 nm.

4.3. Pembuatan Kurva Baku Hasil perolehan kurva baku diltiazem hidroklorida dalam aqua destilata dapat dilihat pada Gambar 4.1 dan Lampiran 3. Nilai koefisien linier yang didapat dari kurva kalibrasi adalah 1 dengan persamaan y = 0,0528x + 0,0008. Kurva yang diperoleh berbentuk linier sehingga dapat digunakan untuk perhitungan konsentrasi diltiazem hidroklorida baik dalam uji kadar, uji keseragaman sediaan, maupun uji disolusi selanjutnya.


32

Gambar 4.1. Kurva baku diltiazem hidroklorida dalam aqua destilata

4.4. Penetapan Kadar Penetapan kadar dilakukan terhadap dua puluh tablet atau kapsul pada masing-masing produk uji. Hasil penetapan kadar diltiazem hidrokorida dalam produk uji CD dan HB secara berturut turut yaitu 92,213±0,206 %

dan

104,723±3,095 %. Dari hasil uji tersebut menunjukkan bahwa kadar diltiazem hidroklorida dalam kedua produk uji memenuhi persyaratan kadar yang tertera pada Farmakope Indonesia edisi V yaitu tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.

4.5. Keseragaman Sediaan Keseragaman sediaan diuji dengan menggunakan prosedur yang telah ditetapkan oleh Farmakope Indonesia edisi V. Hal ini dimaksudkan untuk memastikan kandungan zat aktif pada produk uji seragam. Terdapat dua metode yang ditetapkan untuk menguji keseragaman sediaan yaitu keragaman bobot dan keseragaman kandungan. Uji keragaman bobot digunakan untuk sediaan yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan. Uji keseragaman kandungan digunakan untuk sediaan yang tidak masuk untuk kriteria pengujian keragaman bobot. Produk uji CD memiliki bobot sediaan rata-rata 498,355 mg dengan kandungan zat aktif 180 mg yang berarti bobot zat aktif kurang dari 50% dari bobot satuan tablet sehingga digunakan uji keseragaman kandungan. Produk uji


33

HB memiliki bobot rata-rata sediaan 172 mg dengan kandungan zat aktif 90 mg yang berarti bobot zat aktif lebih dari 50% dari bobot satuan sediaan sehingga digunakan uji keragaman bobot.

Tabel 4.1. Hasil keseragaman kandungan produk uji CD Tablet

Kadar (mg)

%Kadar

1

166,75

92,639

2

158,44

88,022

3

166,21

92,339

4

169,05

93,917

5

158,94

88,300

6

165,52

91,956

7

156,51

86,950

8

162,68

90,378

9

161,95

89,972

10

155,00

86,111

Rata-rata : 90,058 SD : 2,644 RSD : 2,936

Tabel 4.2. Hasil keragaman bobot produk uji HB Kapsul

Kadar (mg)

% kadar

1

96,758

107,509

2

92,994

103,327

3

97,365

108,183

4

93,662

104,069

5

96,940

107,711

6

95,301

105,890

7

94,694

105,215

8

95,726

106,362

9

92,509

102,787

10

93,176

103,529

Rata-rata : 105,458 SD : 1,975 RSD : 1,872


34

Hasil uji keseragaman kandungan produk uji CD dapat dilihat pada tabel 4.1 dengan hasil berkisar antara 86,111% hingga 93,917% dengan RSD 2,936%. Hasil keragaman bobot produk uji CD dapat dilihat pada tabel 4.2 dengan hasil berkisar antara 102,787%-108,183% dengan RSD 1,872%. Produk uji memenuhi keseragaman sediaan bila jumlah zat aktif dalam masing-masing sediaan terletak antara 90,0-110,0% dari yang tertera pada etiket, dan RSD tidak lebih dari 6% (Departemen Kesehatan RI, 2014). Dari hasil uji diatas dapat disimpulkan bahwa produk uji CD tidak memenuhi keseragaman sediaan karena terdapat lima tablet yang tidak memenuhi syarat dalam rentang penerimaan, sedangkan produk uji HB memenuhi persyaratan keseragaman sediaan karena keseluruhan kapsul yang diuji masuk dalam syarat rentang penerimaan keseragaman sediaan sesuai dengan yang ditetapkan oleh Farmakope Indonesia edisi V.

4.6. Uji Disolusi Telah dilakukan evaluasi profil disolusi pada sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran. Penelitian ini bertujuan untuk melihat profil disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran sehingga dapat diketahui apakah profil disolusi sediaan tersebut telah sesuai dengan syarat yang ditentukan oleh USP XXX dan juga untuk mengetahui kinetika pelepasannya. Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan metode uji disolusi tes satu untuk sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang tertera pada United Stated Pharmacopea XXX (USP XXX). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (dayung), medium disolusi air sebanyak 900 ml, dan dengan kecepatan pengadukan 100 rpm. Uji dilakukan selama 12 jam dengan pencuplikan tiap 15 menit pada jam pertama, dan tiap 1 jam pada jam berikutnya. Pencuplikan dilakukan sebanyak 5 ml dan segera digantikan dengan medium disolusi baru sejumlah volume yang sama untuk mempertahankan sink condition. Uji dilakukan dengan 6 kali pengulangan pada setiap produk uji. Medium disolusi yang digunakan pada uji disolusi ini adalah air yang berpatokan pada metode yang tertera pada USP XXX. Menurut Sitem Klasifikasi Biofarmaseutikal (SKB), diltiazem hidroklorida masuk ke dalam SKB kelas I


35

(FDA, 2000; Wu dan Benet, 2005 dalam Samaha, Shehayeb dan Kyriacos, 2009). Senyawa yang masuk ke dalam SKB kelas I merupakan senyawa yang memiliki permeabilitas yang baik serta memiliki kelarutan yang baik dalam media air pada rentang pH 1-8 (Rudman dan Willian, 1995 dalam Galia et al., 1998). Dalam pemilihian medium disolusi, yang terpenting adalah zat aktif harus larut dalam medium disolusi selama waktu pengujian (Qureshi, 2014). Untuk itu, pemakaian air sebagai medium disolusi dapat digunakan karena relevansinya terhadap sifat kelarutan zat aktif.

Gambar 4.2. Profil disolusi diltiazem hidroklorida pada produk uji CD dan HB Keterangan : a) Kurva akumulasi terdisolusi rata-rata (%) terhadap waktu (jam) b) Kurva akumulasi terdisolusi rata-rata (mg) terhadap waktu (jam)

Hasil profil disolusi dari kedua produk uji dapat dilihat dalam Gambar 4.2. Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa terdapat kemiripan profil disolusi diantara kedua produk uji bila dilihat pada kurva akumulasi terdisolusi dalam bentuk persentase. Pada kurva akumulasi terdisolusi bentuk kadar (mg) produk uji CD memiliki kurva yang lebih tinggi dibandingkan produk uji HB. Hal ini


36

disebabkan oleh produk uji CD memiliki kandungan zat aktif dua kali lipat dari produk uji HB yaitu 180 mg. Perbedaan kandungan zat aktif mempengaruhi dosis serta kemampuan dalam menurunkan tekanan darah diastolik. Diketahui bahwa sediaan dengan kandungan zat aktif 90 mg dapat menurunkan tekanan darah diastolik sebanyak 2,9 mmHg sedangkan sediaan dengan kandungan zat aktif 180 mg dapat menurunkan tekanan darah diastolik sebanyak 4,5 mmHg (Apotex, 2011) . Hal tersebut menandakan bahwa sediaan dengan kandungan zat aktif lebih besar memiliki kemampuan dalam menurunkan tekanan darah diastolik yang lebih besar. Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem hidroklorida dengan persyaratan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida menurut USP XXX tertera pada tabel di bawah ini : Tabel 4.3. Hasil analisis kesesuain pelepasan diltiazem hidroklorida dari tablet CD SR dengan persyaratan USP XXX Waktu (Jam)

Rentang Penerimaan

3

% Terdisolusi 1

2

3

4

5

6

Rerata ± SD%

10-25 %

33,360

32,767

31,628

32,638

33,760

31,364

32,588±0,938

9

45-85%

59,487

58,291

58,979

59,443

61,153

59,643

59,449±0,947

12

≥70%

71,954

67,834

69,077

71,726

72,886

68,326

70,300±2,142

Tabel 4.4. Hasil analisis kesesuain pelepasan diltiazem hidroklorida dari kapsul HB SR dengan persyaratan USP XXX Waktu (Jam)

Rentang Penerimaan

3

% Terdisolusi 1

2

3

4

5

6

Rerata ± SD

10-25 %

31,808

31,114

28,946

30,366

29,498

29,408

30,190±1,108

9

45-85%

62,384

60,832

60,768

63,045

62,531

62,072

61,939±0,937

12

≥70%

72,330

66,957

68,841

72,401

69,425

70,202

70,026±2,105

Berdasarkan Tabel 4.3 dan 4.4 dapat diketahui bahwa keenam tablet produk CD memiliki persentase kumulatif diltiazem yang terdisolusi lebih dari 25% pada jam ke-3 yaitu antara 31,375%-33,760% dengan rerata±SD 32,588±0,938%. Hal tersebut menunjukkan bahwa sediaan melepaskan zat aktif lebih besar dari yang telah ditetapkan oleh USP. Pada jam ke-9 keenam tablet produk CD memenuhi


37

kriteria pelepasan yaitu 58,291%-61,153% dengan rata-rata±SD 59,499±0,947%. Pada jam ke-12 terdapat 3 tablet yang tidak memenuhi kriteria pelepasan dengan persentase kumulatif diltiazem hidroklorida yang terdisolusi secara berturut-turut yaitu 67,834%, 68,326%, dan 69,077% dan 3 tablet lainnya memenuhi persyaratapan yaitu lebih dari 70% dengan rata-rata±SD untuk keenam tablet adalah 70,300±2,142%. Tidak berbeda dengan produk uji CD, hasil uji disolusi pada keenam tablet produk HB memiliki persentasi kumulatif diltiazem yang terdisolusi lebih dari 25% pada jam ke-3 yaitu antara 28,946%-31,808% dengan rata-rata±SD 30,190±1,108%. Hal tersebut menunjukkan bahwa sediaan melepaskan zat aktif lebih besar dari yang telah ditetapkan oleh USP. Pada jam ke-9 keenam tablet produk HB memenuhi kriteria pelepasan yaitu 60,768%-62,531% dengan ratarata±SD 61,939±0,937%. Pada jam ke-12 terdapat 3 tablet yang tidak memenuhi kriteria pelepasan yaitu 66,957%, 68,841% dan 69,425% dan 3 tablet lainnya memenuhi persyaratan yaitu lebih dari 70% dengan rata-rata±SD untuk keenam tablet adalah 70,026±2,105. Untuk itu dapat disimpulkan bahwa kedua produk uji baik produk CD dan HB tidak memenuhi persyaratan kriteria pelepasan sediaan lepas lambat menurut uji tes satu yang ditertera pada USP XXX. Hasil uji disolusi dari kedua produk uji menunjukkan bahwa terdapat pelepasan yang melebihi persyaratan pada jam ke-3 yaitu lebih dari 25% pada jam ke-3 dan pelepasan yang kurang dari persyaratan pada 3 tablet atau kapsul yaitu kurang dari 70%. Dalam banyak formulasi pelepasan terkontrol, segera setelah sediaan berada dalam medium pelepasan sering terjadi pelepasan awal sejumlah besar obat sebelum laju pelepasan mencapai profil yang stabil. Fenomena ini biasanya disebut dengan burst release. Burst release dapat mengakibatkan pemberian awal obat yang tinggi dan juga mengurangi masa efektif sediaan. Fenomena ini terjadi dalam waktu yang singkat dibandingkan dengan keseluruhan proses pelepasan obat. Fenomena burst release dapat dilihat dari dua sudut pandang yang berbeda, yaitu pertama dapat dianggap sebagai hal tidak diharapkan dalam pembuatan sediaan pelepasan terkendali jangka panjang, atau dalam situasi tertentu merupakan hal yang diharapkan untuk mendapatkan pelepasan awal yang tinggi (Xiaou dan Christopher, 2001). Fenomena burst release dapat menjadi


38

suatu mekanisme yang optimal untuk beberapa sistem penghantaran obat. Namun, salah satu kesulitan dalam fenomena ini adalah bahwa fenomena tersebut tidak dapat diprediksi, dan bahkan ketika fenomena tersebut diinginkan, jumlah obat yang dilepaskan saat terjadi burst release tidak dapat dikendalikan secara signifikan (Setterstrom et al, 1984 dalam Xiaou dan Christopher, 2001). Fenomena burst release berkaitan dengan berbagai macam parameter fisik, kimia dan proses pengolahan (Xiaou dan Christopher, 2001). Berdasarkan uji bioekivalensi terhadap formulasi sediaan konvensional diltiazem hidroklorida memberikan informasi bahwa obat tersebut telah melepaskan obat lebih dari 90% pada menit ke-54 dengan konsentrasi maksimum plasma sebesar 155,86 ng/ml dimana konsentrasi tersebut masih dalam rentang indeks terapi diltiazem hidroklorida yaitu 50-500 ng/ml (Dadaszadeh, Afshin, dan Ebrahimian, 2003). Berdasarkan hal tersebut dapat diprediksi bahwa burst release yang terjadi pada produk uji CD dan HB dimana pada tiga jam pertama melepaskan obat dengan rata-rata pelepasan sekitar 30% tidak akan menyebabkan toksisitas karena masih berada dalam rentang indeks terapi. Tidak tercapainya pelepasan hingga 70% pada akhir waktu pengujian pada ketiga tablet pada masing-masing produk uji CD dan HB dapat diakibatkan oleh variasi kandungan zat aktif yang terdapat pada masing-masing sediaan, sehingga terjadi variasi pada persen pelepasannya. Pada produk uji CD, hal tersebut juga dapat diakibatkan oleh kadar diltiazem hidroklorida yang kurang dari jumlah yang tertera pada etiket sehingga jumlah obat yang terlepas tidak dapat mencapai 70%nya. Produk uji HB memiliki kadar lebih dari 100% tetapi masih terdapat 3 tablet yang memiliki pelepasan kurang dari 70% pada waktu akhir pengujian. Hal ini dapat diakibatkan oleh sediaan yang mungkin didisain untuk melepaskan obat lebih dari 12 jam melebihi waktu pengujian. Selain itu, bila di tinjau dari kinetika pelepasannya, produk uji HB mengikuti kinetika orde satu dengan laju pelepasan yang lebih lambat dibandingkan dengan produk uji CD dengan kadar zat aktif yang lebih rendah dibandingkan produk uji HB. Hal tersebut juga kemungkinan dapat megakibatkan tidak tercapainya pelepasan zat aktif hingga 70% pada akhir waktu pengujian.


39

Dalam USP terdapat tiga kriteria penerimaan uji persyaratan pelepasan untuk sediaan lepas lambat yaitu uji L1, L2. Dan L3. Kriteria uji L1 diterima jika keenam tablet uji memenuhi persyaratan pelepasan pada tiap jam yang ditentukan. Jika tidak memenuhi kriteria uji L1 maka dilanjutkan uji L2 dengan menguji enam tablet berikutnya. Kriteria pada uji L2 diterima jika nilai rata-rata 12 unit tablet (L1+L2) berada dalam setiap rentang yang ditentukan dan tidak boleh kurang dari jumlah pelepasan yang ditentukan pada akhir waktu pengujian serta pada jam ke3,9, dan 12 tidak boleh satu unitpun diluar rentang 10-35%, 45-95% dan >65%. Hasil persen pelepasan pada produk CD pada jam ke-3 memiliki rata-rata pelepasan 32,588 % dimana melebihi rata-rata yang ditetapkan yaitu 10-25%. Selain itu hasil uji disolusi menunjukkan pada jam ke-3 tidak terdapat satupun sediaan yang memenuhi persen pelepasan yang disyaratkan. Dari hasil tersebut disimpulkan untuk tidak melanjutkan ke uji L2 . Hal yang sama juga diterapkan pada produk uji HB yang memiliki profil pelepasan yang tidak jauh berbeda dengan produk uji CD.

4.7.

Hasil Analisis Kinetika Pelepasan Kinetika pelepasan obat dari masing-masing produk uji diketahui dengan

membuat kurva antara jumlah kumulatif rerata pelepasan diltiazem hidroklorida dengan waktu. Selanjutnya hasil pelepasan obat dihubungkan dengan persamaan Orde nol, Orde satu, Higuchi dan Korsmeyyer-Peppas. Berdasarkan linieritas, yaitu nilai R2 yang paling mendekati satu, maka dapat diketahui kinetika pelepasan diltiazem hidroklorida dari produk uji. Dari profil disolusi kedua produk uji CD dan HB (Gambar 4.2) sudah dapat jelas terlihat bahwa pelepasan diltiazem dari bentuk sediaannya mengalami perubahan dari waktu ke waktu yang ditandai dengan bentuk kurva yang melengkung (tidak lurus) sehingga pelepasan diltiazem dari bentuk sediaannya tidak mengikuti orde nol.


40

Hasil analisis kinetika pelepasan dari kurva regresi linier dari masingmasing persamaan kinetika pelepasan dapat dilihat pada tabel berikut : Tabel 4.5. Hasil analisis kinetika pelepasan produk uji CD dan HB Produk Uji

Parameter

CD

Model Kinetika Orde nol

Orde satu

Higuchi

Korsmeyerpeppas

R2

0,9674

0,9977

0,9988

0,9969

K

5,231

0,0937

21,449

17,177

n HB

0,5729

R2

0,9632

0,992

0,9842

0,9533

K

5,2181

0,0953

21,285

19,745

n

0,4991

Hasil diatas menunjukkan bahwa pada produk uji CD tidak terdapat perbedaan yang signifikan pda nilai linearitas (R2) diantara persamaan kinetika pelepasan orde satu, higuchi, dan korsmeyer-peppas. Namum, persamaan Higuchi memberikan nilai linieritas (R2) yang lebih baik pada produk uji CD yaitu 0,9988 dengan laju pelepasan (K) 21,449 jam-1 sehingga pelepasan diltiazem dari produk CD cenderung mengikuti pelepasan persamaan higuchi. Pelepasan zat aktif yang mengikuti persamaan Higuchi menunjukkan bahwa jumlah obat yang terlepas sebanding dengan akar waktu dengan mekanisme pelepasan secara difusi Fickian. Pelepasan zat aktif menurut persamaan Higuchi dipengaruhi oleh waktu. Semakin lama, kecepatan pelepasan zat aktif akan menurun. Hal ini disebabkan oleh jarak difusi zat aktif semakin jauh (Banakar,1992). Sedangkan pada produk uji HB persamaan orde satu menunjukkan nilai lineritas (R2) yang lebih baik yaitu 0,9903 dengan laju pelepasan 0,0953 jam-1 sehingga pelepasan diltiazem dari produk HB cenderung mengikuti kinetika orde satu. Pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan yang mengikuti kinetika orde satu dipengaruhi oleh konsentrasi zat aktif dalam sediaan. Semakin tinggi konsentrasi zat aktif, jumlah obat yang dilepaskan semakin banyak. Sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika pelepasan obat orde nol. Pelepasan obat pada kinetika pelepasan orde nol tidak dipengaruhi oleh jumlah di dalam sediaan obat sehingga jumlah obat yang konstan dapat dicapai hingga akhir


41

pelepasan obat. Pelepasan orde nol merupakan tujuan utama dari sistem penghantaran obat pada sediaan lepas lambat. Namun, pada kenyataannya kebanyakan sediaan lepas lambat yang tersedia mengikuti kinetika pelepasan orde satu dimana jumlah obat yang dilepaskan dipengaruhi oleh jumlah obat pada sediaan (Allen, 2013). Mekanisme pelepasan obat dapat diketahui berdasarkan persamaan Korsmeyyer-Peppas. Analisis mengenai mekanisme pelepasan obat tersebut didasarkan pada nilai n atau eksponen pelepasan. Untuk sediaan dengan geometri sferis seperti granul, jika nilai n<0,43, pelepasan zat aktif mengikuti mekanisme difusi Fickian. Jika nilai n berada dalam rentang 0,430,85, pelepasan zat aktif mengikuti mekanisme Case II transport (Sipmann dan Peppas, 2011). Nilai eksponen (n) dapat dilihat pada Tabel 4.10. Dari data tersebut menunjukkan bahwa produk uji CD dan HB memiliki nilai eksponen (n)

dalam rentang

0,43
Menurut difusi non-Fickian,

pelepasan obat terjadi melalui proses difusi dan erosi (relaksasi) polimer. Ketika polimer mengalami erosi, obat yang terjerap di dalamnya dapat keluar dari matriks (Setiastuti, 2011).

4.8. Hasil Analisis Statistik Analisis statistik dilakukan dengan memasukkan data laju pelepasan (K) tiga model kinetika pelepasan, yaitu kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan Higuchi pada masing-masing produk uji. Sebelum dilakukan uji t dilakukan terlebih dahulu uji distribusi menggunakan uji saphiro wilk dan uji homogenitas untuk menilai distribusi dan homogenitas data. Hasil uji saphiro wilk dan uji homogenitas menghasilkan nilai α > 0,05 yang berarti data terdistribusi normal dan homogen sehingga dapat dilanjutkan untuk uji t. Dari hasil uji t didapatkan nilai α > 0,05 untuk tiap model kinetika pelepasan pada kedua produk uji. Hal tersebut menandakan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna diantara kedua produk uji bila ditinjau dari laju pelepasan pada model kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan Higuchi.


BAB 5 PENUTUP 5.1. Kesimpulan 1. Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa produk uji CD dan HB tidak memenuhi persyaratan uji disolusi menurut metode uji satu yang tertera pada United Stated Pharmacopea (USP) XXX dimana pada jam ke-3 tidak satupun sediaan uji memenuhi syarat pelepasan 25% dan pada jam ke-12 terdapat 3 sediaan uji yang tidak memenuhi syarat pelepasan 70%. 2. Produk uji CD dan HB memiliki kemiripan profil disolusi bila dilihat dari persentase kumulatif diltiazem hidroklorida yang terdisolusi. 3. Berdasarkan hasil kinetika pelepasan, produk uji CD cenderung mengikuti kinetika pelepasan model Higuchi sedangkan produk uji HB cenderung mengikuti kinetika pelepasan orde satu. Sedangkan berdasarkan mekanisme pelepasan, kedua produk uji CD dan HB cenderung mengikuti mekanisme pelepasan non-fick. 4. Produk uji CD dan HB tidak memiliki perbedaan yang bermakna bila dilihat dari laju pelepasan pada model kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan Higuchi.

5.2. Saran 1. Perlu dilakukan uji disolusi dengan menggunakan metode uji disolusi lainnya yang tertera pada USP 30 tahun 2007. 2. Perlu dilakukan uji disolusi batch ke batch pada masing-masing produk uji. 3. Seyogyanya informasi mengenai profil disolusi dicantumkan pada lembar informasi obat sehingga dapat dijadikan bahan pertimbangan dalam pemilihan formulasi yang sesuai dengan kebutuhan penyakit dan kondisi pasien.


43

DAFTAR PUSTAKA

Alfred Martin, James Swarbrick, dan Arthur Cammarata. 2008. Farmasi Fisik : Dasar-Dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetika Edisi Ketiga, Jilid 2. Jakarta : UI-Press. Allen, Loyd.V. 2013. Remington : The Science and Prctice of Pharmacy 22nd Edition. USA : Pharmaceutical Press. Ansel,.H.C. 1989. Introduction to Pharmaceutical Dosage Form. Terjemahan: Ibrahim, Farida, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi ke-4. Jakarta : UI Press. Bamigbola, E.A., M.A, Ibrahim., A.A, Attama. 2009 Comparative in vitro dissolution assessment of soluble and plain brands of aspirin tablets marketed in Nigeria. Nigeria : Scientific Research and Essay Vol.4 (11), pp. 1412-1414. Banakar, U.V. 1992. Pharmaceutical dissolution testing. New York : Marcel Dekker, Inc. Bertera, F.M., Marcos, A.M., Javier, A.W., Carlos, A.T., Guillermo, F.B., Christian,H.

2007.

Pharmacokinetic-pharmacodynamic

modeling

of

diltiazem in spontaneously hypertensive rats : A microdialysis study. Journal of Pharmacological and Toxicoogical Methods 56 ; 290-299. Dadaszadeh, Simin., Afshin, Zarghi., Ebrahimian,A.J. 2003. Pharmacokinetics and Comparative Bioavailability of Two Diltiazem Tablet Formulation in Healthy Volunteers. Iran : Daru Volume 11. No.I. Deshpande, Supriya dan Vivek Vijayrao Paithankar. 2013. A comprative single dose bioequivalence study of extended release antihypertensive drug formulation among healthy human volunteers. India : European Journal of General Medicine; 10 (2) : 83-89. Depkes RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

UIN Syarif Hidayatullah

44

FDA. 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System; Guidance for Industry; U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), U.S. Government Printing Office: Washington, DC, August. http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.pdf (accessed April 10, 2009). FDA. 2011. Drugs for Human Use; Unapproved and Misbranded Oral Drugs Labeled for Prescription use and Offered for Relif Symptoms of Cold, Cough, or Allergy; Enforcement Action Dates. USA : Federal Register, Vol. 76, No. 42. Galia, E; E.Nicolaides; D.Horter,R; R. Lobenberg,C; J.B, Dressman.1998. Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo Performance of Class I and II Drugs. Pharmaceuticl Research, Vol.15, No.5. Diunduh

dari

http://download

v2.springer.com/static/pdf/282/art%253A10.1023%252FA%253A10119108 01212.pdf?token2=exp=1432189193~acl=%2Fstatic%2Fpdf%2F282%2F% 25253A10.1023%25252FA%25253A1011910801212.pdf*~hmac=9ae6d15 cd021ce68289c39a3030c3001a2ac4eed5915a0c40cba55aeacd9e4be.

Pada

tanggal 21 mei 2015 pukul 13.00. Gandjar, Ibnu, Gholib dan Abdul, Rohman. 2007. Kimia Farmasi Analisi. Yogyakarta : Pustaka Pelajar. Gennaro, A.R. 1995. Remington The Science and Practice of Pharmacy 19th edition. Pennsylavania : Mack Publishing Co. https://www.apotex.com/us/en/products/downloads/pil/dilt_ercp_ins.pdf. Diakses tangal 18 juni 2015 pukul 07.30 WIB. Isnawati, A. 2003. Profil disolusi dan penetapan kadar tablet kotrimoksazol generik berlogo dan tablet dengan nama dagang. Media Litbang Kesehatan, XIII (2), 21.


45

Karuppiah, SP. 2012. Analytical Method Development for Dissolution Release of Finished Solid Oral Dosage Form. Int J Curr Pharm Res, Vol 4, Issue 2, 4853. Kizikbash, Arshi dan Cuong Ngo-Minh. 2014. Review of Extended-Release Formulation of Tramadol for The management of Chronic Non-Cancer Pain : Focus on Marketed Formulation. Journal of Pain Research ; 7 : 147-161. Di

ambil

Pada

Tanggal

07

April

2015

Pukul

11.30

dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3968086/. Koester, L.S., Ortega, G.G., Mayorga, P., dan Bassani, V.L. 2004. Mathematical evaluation of in vitro release profiles of HPMC matrix tablet containing carbamazepin associated to beta-cylodextrin. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58 (1), 177-179. Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig. 1986. Theory and Practice of Industrial Pharmacy third edition. Philadelphia : lea and Febiger. Leeson, L.J and Carstensen, J.T. 1974. Dissolution technology industrial pharmaceutical technology section.

Washington : AphA Academy of

Pharmaceutical Science. Lieberman, H.A., et al. 1990. Pharmaceutical Dosage Form : Tablet Volume III Second Edition Revised and expanded. Marcel Dekker Inc. Mariyam, Rina. 2011. Preparasi dan karakterisasi kitosan suksinat sebagai matriks pada tablet enterik lepas lambat. Depok : Skripsi FMIPA Profram Studi Farmasi Universitas Indonesia. Mei, Ling, Chen., et al. 2010. Challenges and Opportunities in Establishing Scientific and Regulatory Standards for Assuring Therapeutic Equivalence of Modified Release Products : Workshop Summary Report. The AAPS Journal, Vol.12 No.3.

Diambil pada Tanggal 07 April 2015 Pukul 11.52

dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2895434/ Olaniyi, AA., Babalola, CP., Oladende, FO., Adegoke, AO. 2001. Towards better quality assurance of drugs. In : Biopharmaceutical methods in drug quality assurance. Olaniyi A.A (Ed). University of Ibadan Press, Ibadan. Pp.7-23.


46

Rudman, A dan William, R. 1995. Guidance for Industry. Immediate release solid dosage

form.

Scale-up

and

post

approval

changes:

Chemistry,

manufacturing and controls, in vitro dissolution testing, and in vivo bioequivalence documentation. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).FDA, Rockville,MD. Samaha, D; Shehayeb, R; Kyriacos,S. 2009. Modeling and Comparison of Dissolution Profiles of Diltiazem Hydrochloride Modified Release Formulation. Lebanon : Departement of Pharmaceutical Science, School of Pharmacy, Lebanese American University. Setiastuti, Agatha Dwi. 2011. Preparasi dan Karakterisasi Kitosan Suksinat Sebagai Matriks Pada Granul Lepas Lambat Mukoadhesif. Depok : Skripsi Program Studi Farmasi FMIPA Universitas Indonesia. Setterstrom.J.A., T.R. Tice., W.E. Meyers., J.W. Vincent. 1984. Development of encapsulated antibiotics for topical administration to wounds. N : Secon World Congress on Biomaterials 10th Annual Meeting of the Society for Biomaterials. Washington, DC, April 27 may 1. P.4/ Shargel,

Leon., Susanna, Wu-Pong., Andrew, B.V.Yu. 2004. Applied

Biopharmacutics and Pharmacokinetics Fifth Edition. USA : McGrawHill’s. Shoaib, H.M., Merchant, H.A., Tazeen, J., dan Yousuf, R.I. 2006. Once-daily tablet formulation and in vitro release evaluation of cefpodoxime using hydroxypropyl methylcellulose : A technical note. AAPS PharmSciTech ; 7 (3) Article 78. Sinko, Patrick.J. 2006. Martin: Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika Prinsip Kimia dan Biofarmasetika dalam Ilmu Farmasetika. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. Siregar, Charles, J.P. 2008. Teknologi Sediaan Farmasi : Sediaan Tablet DasarDasar Praktis. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. The United State Pharmacopeia 30th Edition. 2007. Canada : Webcom Limited.


47

Timko, Robert.J and Nicholas. G. Lordi. 1977. In vitro evaluation of three commercial sustained-release papaverine hydrochloride products. Journal of Pharmaceutical Science Vol.67, No.4. Wu, C. Y; Benet, L. Z. Predicting Drug Disposition via Application of BCS: Transport/Absorption/Elimination

Interplay

and

Development

of

a

Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System. Pharm. Res. 2005, 22, 11–23. Xiaou, Huang and Christopher S.Brazel. 2001. On the importance and mechanism of burst release in matrix-controlled drug delivery systems. USA : Journal of Controlled Release 73 ; 121-136.


LAMPIRAN

49

Lampiran 1. Alur Penelitian

Produk Uji CD dan HB

Penentuan panjang gelombang maksimum Diltiazem HCl dalam medium air

Pembuatan Kurva Baku

Penetapan Kadar Diltiazem HCl dalam sediaan

Uji Keseragaman Sediaan Uji Keragaman Bobot Uji Keseragaman kandungan

Uji Statistik

Uji Disolusi

Kinetika Orde Nol Kinetika Orde Satu

Analisis Data Kinetika Pelepasan Obat

Kinetika Model Higuchi

Kinetika model KorsmeyerPeppas


50

Lampiran 2. Seritifikat Analisis Diltiazem Hidroklorida


51

Lampiran 3. Gambar Alat-alat (a) Seperangkat alat disolusi (Erweka)

(c) Spektrofotometer UV-Vis (Hitachi)

(e) Alat-alat gelas skala laboratorium

(b) Timbangan analitik

(d) Mikropipet (Bio Rad)

(f) Membran 0,45 μm (Sartorius)


52

Lampiran 4. Kurva Panjang Gelombang Maksimum Diltiazem Hidroklorida


53

Lampiran 5. Kurva Baku Diltiazem Hidroklorida


54

Lampiran 6. Hasil Penetapan Kadar

Produk

Abs

Kadar terbaca (ppm) 3,597 3,697 3,773

CD

1 2 3

0,191 0,196 0,200

HB

1 2 3

0,572 0,542 0,547

Kadar sebenarnya (ppm)

Kadar dalam 100 ml (mg)

899,250 89,925 924,250 92,425 943,250 94,325 RSD : 2,393 Rerata ± SD : 92,213 ± 2,206 10,825 1082,5 108,25 10,246 1024,6 102,46 10,346 1034,6 103,46 RSD : 2,955 Rerata ± SD : 104,723 ± 3,095

Kadar dalam 1 sediaan (mg) 161,844 166,343 165,983

97,425 92,214 93,114

% Kadar 89,913 92,413 94,313

108,25 102,46 103,46

Contoh perhitungan penetapan kadar diltiazem hidroklorida di dalam sediaan CD replikasi 1


55

Lampiran 7. Hasil Keseragaman Kandungan Tablet

Absorbansi

Kadar Terbaca (ppm)

FP

Kadar Sebenarnya (ppm)

Kadar (mg)

%Kadar

1

0,353

6,670

250

1667,5

166,75

92,639

2

0,838

15,844

100

1584,4

158,44

88,022

3

0,879

16,621

100

1662,1

166,21

92,339

4

0,894

16,905

100

1690,5

169,05

93,917

5

0,840

15,894

100

1589,4

158,94

88,300

6

0,875

16,552

100

1655,2

165,52

91,956

7

0,827

15,651

100

1565,1

156,51

86,950

8

0,860

16,268

100

1626,8

162,68

90,378

9

0,856

16,195

100

1619,5

161,95

89,972

10

0,819

15,500

100

1550,0

155,00

86,111

RSD : 2,936 Rerata ± SD : 90,058±2,644

Contoh perhitungan keseragaman kandungan Tablet 1


56

Lampiran 8. Hasil Keragaman Bobot Kapsul 1

Bobot sediaan (mg) 159,400

Bobot rata-rata sediaan (mg) 156,360

Hasil Penetapan Kadar (%) 104,723

% kadar

2

153,200

103,327

3

160,400

108,183

4

154,300

104,069

5

159,700

107,711

6

157,000

105,890

7

156,000

105,215

8

157,700

106,362

9

152,400

102,787

10

153,500

107,509

103,529 RSD :1,872 Rerata ± SD : 105,458 ±1,975

Contoh perhitungan keragaman bobot kapsul 1


57

Lampiran 9. Hasil Uji Disolusi a.

Hasil Uji Disolusi Produk CD SR

Waktu (jam) 0,25

0,5

0,75

1

2

3

4

0,089

Cn'' (ppm) 1,669

0,090

1,695

10

16,950

0,000

16,950

15,255

8,475

0,092

1,733

10

17,330

0,000

17,330

15,597

8,665

0,094

1,761

10

17,610

0,000

17,610

15,849

8,805

0,092

1,739

10

17,390

0,000

17,390

15,651

8,695

0,087

1,637

10

16,370

0,000

16,370

14,733

8,185

0,116

2,193

10

21,930

0,093

22,023

19,820

11,011

0,114

2,145

10

21,450

0,094

21,544

19,390

10,772

0,115

2,167

10

21,670

0,096

21,766

19,590

10,883

0,114

2,146

10

21,460

0,098

21,558

19,402

10,779

0,118

2,223

10

22,230

0,097

22,327

20,094

11,163

1,114

2,141

10

21,410

0,091

21,501

19,351

10,750

0,143

2,696

10

26,960

0,215

27,175

24,457

13,587

0,145

2,728

10

27,280

0,213

27,493

24,744

13,747

0,145

2,734

10

27,340

0,217

27,557

24,801

13,778

0,145

2,732

10

27,320

0,217

27,537

24,783

13,769

0,148

2,801

10

28,010

0,220

28,230

25,407

14,115

0,145

2,744

10

27,440

0,210

27,650

24,885

13,825

0,175

3,306

10

33,060

0,364

33,424

30,082

16,712

0,174

3,285

10

32,850

0,365

33,215

29,893

16,607

0,174

3,287

10

32,870

0,369

33,239

29,915

16,619

0,173

3,272

10

32,720

0,369

33,089

29,780

16,544

0,178

3,363

10

33,630

0,376

34,006

30,605

17,003

0,175

3,308

10

33,080

0,362

33,442

30,098

16,721

0,268

5,071

10

50,710

0,548

51,258

46,132

25,629

0,263

4,962

10

49,620

0,547

50,167

45,151

25,084

0,263

4,960

10

49,600

0,551

50,151

45,136

25,076

0,262

4,955

10

49,550

0,551

50,101

45,091

25,050

0,273

5,156

10

51,560

0,563

52,123

46,910

26,061

0,260

4,905

10

49,050

0,546

49,596

44,637

24,798

0,349

6,589

10

65,890

0,830

66,720

60,048

33,360

0,342

6,471

10

64,710

0,823

65,533

58,980

32,767

0,330

6,243

10

62,430

0,827

63,257

56,931

31,628

0,341

6,445

10

64,450

0,826

65,276

58,748

32,638

0,353

6,667

10

66,670

0,849

67,519

60,767

33,760

0,328

6,193

10

61,930

0,819

62,749

56,474

31,374

0,204

3,861

20

77,220

1,196

78,416

70,574

39,208

0,199

3,749

20

74,980

1,183

76,163

68,546

38,081

Abs

10

Cn' (ppm) 16,690

Total Cs (ppm) 0,000

Cn (ppm) 16,690

mg Terlarut 15,021

% Ter disolusi 8,345

FP

RSD 2,762

Ratarata ±SD 8,528 ±0,236

1,509

10,893 ±0,164

1,252

13,803 ±0,173

0,971

16,701 ±0,162

1,853

25,283 ±0,469

2,877

32,588 ±0,938

3,640

38,488 ±1,401


58

5

6

7

8

9

10

11

1,193

3,647

20

72,940

1,174

74,114

66,702

37,057

0,199

3,753

20

75,060

1,184

76,244

68,620

38,122

0,214

4,033

20

80,660

1,219

81,879

73,691

40,940

1,196

3,694

20

73,880

1,163

75,043

67,538

37,521

0,225

4,248

20

84,960

1,625

86,585

77,926

43,292

0,228

4,301

20

86,020

1,599

87,619

78,857

43,810

0,226

4,266

20

85,320

1,579

86,899

78,209

43,449

0,233

4,397

20

87,940

1,601

89,541

80,587

44,770

0,235

4,446

20

88,920

1,668

90,588

81,529

45,294

0,212

3,998

20

79,960

1,573

81,533

73,380

40,767

0,249

4,706

20

94,120

2,097

96,217

86,595

48,108

0,255

4,816

20

96,320

2,077

98,397

88,557

49,199

0,252

4,758

20

95,160

2,053

97,213

87,492

48,606

0,251

4,746

20

94,920

2,090

97,010

87,309

48,505

0,271

5,116

20

102,320

2,162

104,482

94,033

52,241

0,258

4,872

20

97,440

2,017

99,457

89,512

49,729

0,285

5,383

20

107,660

2,620

110,280

99,252

55,140

0,263

4,966

20

99,320

2,612

101,932

91,739

50,966

0,273

5,157

20

103,140

2,581

105,721

95,149

52,861

0,271

5,112

20

102,240

2,617

104,857

94,371

52,428

0,292

5,508

20

110,160

2,730

112,890

101,601

56,445

0,263

4,978

20

99,560

2,559

102,119

91,907

51,059

0,294

5,554

20

111,080

3,218

114,298

102,868

57,149

0,294

5,558

20

111,160

3,164

114,324

102,892

57,162

0,288

5,438

20

108,760

3,154

111,914

100,723

55,957

0,296

5,599

20

111,980

3,185

115,165

103,648

57,582

0,297

5,610

20

112,200

3,342

115,542

103,988

57,771

0,283

5,340

20

106,800

3,112

109,912

98,921

54,956

0,305

5,757

20

115,140

3,835

118,975

107,077

59,487

0,298

5,640

20

112,800

3,781

116,581

104,923

58,291

0,302

5,710

20

114,200

3,759

117,959

106,163

58,979

0,304

5,754

20

115,080

3,807

118,887

106,998

59,443

0,313

5,917

20

118,340

3,965

122,305

110,075

61,153

0,306

5,779

20

115,580

3,705

119,285

107,357

59,643

0,322

6,083

20

121,660

4,475

126,135

113,521

63,067

0,333

6,296

20

125,920

4,408

130,328

117,295

65,164

0,312

5,895

20

117,900

4,393

122,293

110,064

61,147

0,327

6,186

20

123,720

4,446

128,166

115,350

64,083

0,344

6,501

20

130,020

4,623

134,643

121,178

67,321

0,319

6,020

20

120,400

4,347

124,747

112,273

62,374

0,341

6,451

20

129,020

5,150

134,170

120,753

67,085

0,334

6,304

20

126,080

5,108

131,188

118,069

65,594

0,336

6,347

20

126,940

5,048

131,988

118,789

65,994

3,618

43,564 ±1,576

3,046

49,398 ±1,505

4,170

53,150 ±2,216

1,915

56,763 ±1,087

1,592

59,499 ±0,947

3,426

63,859 ±2,188

3,596

67,127 ±3,596


59

12

b.

0,342

6,460

20

129,200

5,134

134,334

120,900

67,167

0,366

6,910

20

138,200

5,345

143,545

129,191

71,773

0,331

6,264

20

125,280

5,016

130,296

117,267

65,148

0,365

6,902

20

138,040

5,867

143,907

129,517

71,954

0,344

6,493

20

129,860

5,808

135,668

122,101

67,834

0,350

6,620

20

132,400

5,753

138,153

124,338

69,077

0,364

6,880

20

137,600

5,851

143,451

129,106

71,726

0,369

6,983

20

139,660

6,113

145,773

131,196

72,886

0,346

6,547

20

130,940

5,712

136,652

122,987

68,326

3,046

70,300 ±2,142

Hasil Uji Disolusi Produk HB SR

Waktu (jam) 0,25

0,5

0,75

1

2

Abs

FP

0,138

Cn'' (ppm) 2,599

5

Cn' (ppm) 12,995

Total Cs (ppm) 0,000

Cn (ppm) 12,995

mg Terlarut 11,696

% Ter disolusi 12,995

0,129

2,440

5

12,200

0,000

12,200

10,980

12,200

0,145

2,729

5

13,645

0,000

13,645

12,281

13,645

0,150

2,830

5

14,150

0,000

14,150

12,735

14,150

0,150

2,821

5

14,105

0,000

14,105

12,695

14,105

0,137

2,582

5

12,910

0,000

12,910

11,619

12,910

0,151

2,845

5

14,225

0,072

14,297

12,867

14,297

0,139

2,613

5

13,065

0,068

13,133

11,820

13,133

0,147

2,778

5

13,890

0,076

13,966

12,569

13,966

0,151

2,853

5

14,265

0,079

14,344

12,909

14,344

0,150

2,827

5

14,135

0,078

14,213

12,792

14,213

0,136

2,572

5

12,860

0,072

12,932

11,639

12,932

0,170

3,204

5

16,020

0,151

16,171

14,554

16,171

0,143

2,701

5

13,505

0,140

13,645

12,281

13,645

0,158

2,974

5

14,870

0,153

15,023

13,521

15,023

0,165

3,121

5

15,605

0,158

15,763

14,187

15,763

0,164

3,097

5

15,485

0,157

15,642

14,078

15,642

0,155

2,92

5

14,600

0,143

14,743

13,269

14,743

0,193

3,643

5

18,215

0,240

18,455

16,610

18,455

0,174

3,275

5

16,375

0,215

16,590

14,931

16,590

0,167

3,157

5

15,785

0,236

16,021

14,419

16,021

0,180

3,398

5

16,990

0,245

17,235

15,511

17,235

0,174

3,277

5

16,385

0,243

16,628

14,965

16,628

0,165

3,108

5

15,540

0,224

15,764

14,188

15,764

0,239

4,552

5

22,760

0,341

23,101

20,791

23,101

0,242

4,578

5

22,890

0,306

23,196

20,877

23,196

0,235

4,430

5

22,150

0,323

22,473

20,226

22,473

0,241

4,560

5

22,800

0,339

23,139

20,825

23,139

0,236

4,457

5

22,285

0,334

22,619

20,357

22,619

RSD 5,748

Rata-rata ±SD 13,334 ±0,767

4,508

13,814 ±0,623

5,975

15,165 ±0,906

5,765

16,782 ±0,968

3,008

22,656 ±0,681


60

3

4

5

6

7

8

9

0,223

4,219

5

21,095

0,311

21,406

19,265

21,406

0,083

1,567

20

31,340

0,468

31,808

28,627

31,808

0,082

1,534

20

30,680

0,434

31,114

28,002

31,114

0,076

1,425

20

28,500

0,446

28,946

26,052

28,946

0,080

1,495

20

29,900

0,466

30,366

27,329

30,366

0,077

1,452

20

29,040

0,458

29,498

26,548

29,498

0,077

1,449

20

28,980

0,428

29,408

26,467

29,408

0,104

1,952

20

39,040

0,642

39,682

35,714

39,682

0,099

1,863

20

37,260

0,604

37,864

34,078

37,864

0,096

1,813

20

36,260

0,605

36,865

33,178

36,865

0,099

1,856

20

37,120

0,632

37,752

33,977

37,752

0,098

1,847

20

36,940

0,619

37,559

33,803

37,559

0,099

1,863

20

37,260

0,589

37,849

34,064

37,849

0,145

2,735

20

54,700

0,859

55,559

50,003

55,559

0,139

2,617

20

52,340

0,811

53,151

47,836

53,151

0,122

2,294

20

45,880

0,806

46,686

42,018

46,686

0,122

2,304

20

46,080

0,838

46,918

42,226

46,918

0,118

2,218

20

44,360

0,824

45,184

40,666

45,184

0,118

2,224

20

44,480

0,796

45,276

40,748

45,276

0,145

2,740

20

54,800

1,163

55,963

50,366

55,963

0,137

2,577

20

51,540

1,102

52,642

47,378

52,642

0,126

2,374

20

47,480

1,061

48,541

43,687

48,541

0,128

2,416

20

48,320

1,094

49,414

44,473

49,414

0,122

2,299

20

45,980

1,071

47,051

42,346

47,051

0,129

2,437

20

48,740

1,043

49,783

44,805

49,783

0,154

2,900

20

58,000

1,467

59,467

53,520

59,467

0,144

2,708

20

54,160

1,388

55,548

49,993

55,548

0,139

2,614

20

52,280

1,325

53,605

48,244

53,605

0,148

2,791

20

55,820

1,362

57,182

51,464

57,182

0,139

2,616

20

52,320

1,326

53,646

48,282

53,646

0,145

2,726

20

54,520

1,314

55,834

50,250

55,834

0,160

3,015

20

60,300

1,789

62,089

55,880

62,089

0,154

2,907

20

58,140

1,689

59,829

53,846

59,829

0,149

2,812

20

56,240

1,615

57,855

52,070

57,855

0,149

2,808

20

56,160

1,673

57,833

52,049

57,833

0,150

2,823

20

56,460

1,617

58,077

52,269

58,077

0,151

2,843

20

56,860

1,617

58,477

52,629

58,477

0,160

3,013

20

60,260

2,124

62,384

56,146

62,384

0,156

2,941

20

58,820

2,012

60,832

54,749

60,832

0,156

2,942

20

58,840

1,928

60,768

54,691

60,768

0,162

3,053

20

61,060

1,985

63,045

56,740

63,045

0,161

3,030

20

60,600

1,931

62,531

56,277

62,531

0,159

3,007

20

60,140

1,932

62,072

55,865

62,072

3,670

30,190 ±1,108

2,469

37,928 ±0,936

9,078

48,796 ±4,430

6,367

50,566 ±3,220

3,989

55,880 ±2,229

2,838

59,027 ±1,675

1,512

61,939 ±0,937


61

10

11

12

0,173

3,257

20

65,140

2,459

67,599

60,839

67,599

0,166

3,141

20

62,820

2,339

65,159

58,643

65,159

0,168

3,165

20

63,300

2,255

65,555

58,999

65,555

0,166

3,132

20

62,640

2,324

64,964

58,467

64,964

0,162

3,049

20

60,980

2,267

63,247

56,922

63,247

0,166

3,138

20

62,760

2,267

65,027

58,524

65,027

0,176

3,317

20

66,340

2,821

69,161

62,245

69,161

0,167

3,147

20

62,940

2,688

65,628

59,065

65,628

0,169

3,196

20

63,920

2,606

66,526

59,874

66,526

0,176

3,319

20

66,380

2,672

69,052

62,147

69,052

0,171

3,228

20

64,560

2,606

67,166

60,449

67,166

0,175

3,298

20

65,960

2,615

68,575

61,718

68,575

0,183

3,457

20

69,140

3,190

72,330

65,097

72,330

0,169

3,196

20

63,920

3,037

66,957

60,262

66,957

0,175

3,294

20

65,880

2,961

68,841

61,957

68,841

0,184

3,468

20

69,360

3,041

72,401

65,160

72,401

0,176

3,323

20

66,460

2,965

69,425

62,482

69,425

0,178

3,361

20

67,220

2,982

70,202

63,182

70,202

2,141

65,258 ±1,397

2,160

67,685 ±1,462

3,006

70,026 ±2,105

Contoh perhitungan kadar kumulatif diltiazem hidroklorida dalam media disolusi

Kadar diltiazem dalam media disolusi tiap-tiap waktu dihitung dengan menggunakan rumus koreksi Wurster :

Keterangan : Cn : Kadar sebenarnya setelah dikoreksi Cn’: Kadar sebelum pengenceran (ppm) Cs : Kadar terbaca dari sampel sebelumnya (ppm) v : Volume sampel yang diambil (ml)


62

V : Volume media disolusi Contoh perhitungan : Waktu (jam)

Cn’ (ppm)

0,25

16,690

0,5

21,930

0,75

26,960

Cn (ppm)

dst


Kinetika Model Higuchi

Kurva regresi kinetika orde satu

Kinetika Model Korsmeyer-Peppas


Lampiran 10. Hasil Analisis Kinetika Pelepasan Obat

Kurva regresi kinetika orde nol

64

Lampiran 11. Perhitungan Nilai Koefisien Pelepasan dari Beberapa Model Kinetika Persamaan

y= a + bx

Orde nol

Qt =k0.t

Orde satu

Ln (100-Qt) =k1.t

Higuchi

Qt =kH.t1/2

Korsmeyer-Peppas

Ln Qt=n ln t + ln k

Dengan mengolah data hasil disolusi menjadi persamaan y=bx+a, maka dapat dihitung nilai-nilai koefisien sebagai berikut : K0, k1, kH = b untuk kinetika pelepasan orde nol, orde satu, dan Higuchi Ln k = a  k = arc ln a; n = b untuk kinetika pelepasan Korsmeyer-Peppas Contoh perhitungan Model Kinetika Pelepasan Korsmeyer Peppas dari produk uji CD : ln t (jam)

ln Qt

-1,386

2,143

-0,693

2,388

-0,288

2,625

0,000

2,815

0,693

3,230

1,099

3,484

1,386

3,650

1,609

3,774

1,792

3,900

1,946

3,973

2,079

4,039

2,197

4,086

2,303

4,157

2,398

4,207

2,485

4,253

y = 0,5714x + 2,8437

n = 0,5714

R2= 0,9974

k = 3,438


65

Lampiran 12. Hasil Uji Statistik a. Uji Normalitas

Tests of Normality a

Kolmogorov-Smirnov

Produk _uji Orde_nol

Orde_satu

Higuchi

Statistic

df

Shapiro-Wilk

Sig.

Statistic

df

Sig.

CD

.250

6

.200

*

.849

6

.155

HB

.267

6

.200

*

.872

6

.233

CD

.249

6

.200

*

.848

6

.151

HB

.266

6

.200

*

.908

6

.422

.200

*

.857

6

.178

.200

*

.979

6

.945

CD HB

.229 .132

6 6

a. Lilliefors Significance Correction *. This is a lower bound of the true significance.

b. Uji Homogenitas Test of Homogeneity of Variance Levene Statistic Orde_nol

Sig.

.325

1

10

.581

Based on Median

.268

1

10

.616

.268

1

6.376

.622

Based on trimmed mean

.322

1

10

.583

Based on Mean

.235

1

10

.638

Based on Median

.196

1

10

.668

.196

1

7.279

.671

Based on trimmed mean

.233

1

10

.640

Based on Mean

.214

1

10

.653

Based on Median

.197

1

10

.667

.197

1

9.034

.668

adjusted df

Based on Median and with adjusted df

Higuchi

df2

Based on Mean

Based on Median and with

Orde_satu

df1

Based on Median and with adjusted df


lxvi

c. Uji T

Independent Samples Test Levene's Test for Equality of Variances

t-test for Equality of Means 95% Confidence Interval of the Sig. (2-

F Orde_nol Equal variances assumed

.325

Sig. .581

Equal variances not assumed Orde_sat Equal variances assumed


u

Equal variances not assumed

Higuchi

Equal variances assumed Equal variances not assumed

.235

.214

.638

.653

t .165

df

tailed)

Mean

Difference

Std. Error

Difference Difference

Lower

Upper

10

.873

.0129333

.0786109

-.1622228

.1880894

.165 9.095

.873

.0129333

.0786109

-.1646133

.1904800

10

.553 -.0016333

.0026599

-.0075600

.0042933

-.614 9.264

.554 -.0016333

.0026599

-.0076244

.0043578

10

.632

.1643333

.3325462

-.5766257

.9052923

.494 9.548

.632

.1643333

.3325462

-.5814027

.9100694

-.614

.494

66

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN SKRIPSI

Recommend Documents