Twents Netwerk Zoönosen Partners in strijd tegen zoönosen Lyme diagnostiek en behandeling Hadewych ter Hofstede Internist-infectioloog 24-3-2015
Disclosures Geen (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties: geen
Bespreking 1. Inleiding 2. Diagnose 3. Behandeling 4. Lastige issues 5. Onderzoek: PLEASE studie 6. Casuïstiek (werkgroepen)
Oorzaak van Lyme
Ziekte van Lyme (4)
Bacterie: spirocheet Borrelia burgdorferi (B.burgdorferi, B.afzelii, B.garinii) Overdracht door beet van de Ixodes (teek) (in NL I.ricinus, elders I.pacificus, I.persulcatus, I.scapularis)
B.burgdorferi B.afzelii B.garinii anders
4
Borrelia species
Incidentie (RIVM) Tekenbeet consulten bij arts • 1994: 33.000; 191 per 100.000 • 2001: 65.000 • 2006: 73.000 • 2009: 93.000; 564 per 100.000 Erythema migrans • 1994: 6.500; 39 per 100.000 • 2001: 13.00 • 2006: 17.000 • 2010: 22.000; 134 per 100.000
RIVM data EM Gebieden met verhoogd risico op EM: • Zuid-Friesland, Achterhoek, Drenthe, Veluwe, Utrechtse Heuvelrug en de duingebieden
Besmetting • Kans EM: 0.3% - 5,2% • Kans asymptomatische seroconversie: 2.9% - 5.2% Besmettingsgraad teken Nederland 0.8% -30% • afhankelijk van: • levensstadium (larve 3% - nimf 25% - volwassen 21% , Ameland 2008) • locatie, seizoen en jaar • geen stijgende of dalende trend over de jaren (Wielinga 2006)
Uitingen Lyme-borreliose 1. 2. 3.
Vroeg lokaal Vroeg gedissemineerd Laat gedissemineerd
• persisterende infectie: aanwezigheid van klachten, levende Borrelia burgdorferi s.l. en weefselschade en ontsteking ten gevolge van infectie na behandeling voor lymeziekte. • chronische infectie: onbehandelde patiënt, klachten langbestaand en tekenen actieve infectie
Vroeg lokaal (1): Erythema migrans (EM) • dagen – maanden na beet (gemiddeld 2-3 weken) • ringvormig centrifugaal uitbreidende rode/blauwe vlek of ring, >5 cm, zonder vesiculae, papulae, schilfering of infiltratie • lokaal licht branderig of jeukend gevoel (30-59%), dysesthesie (30%)
Vroeg lokaal (2) Borrelia-lymfocytoom • 2-3% van de gevallen
Bijkomende klachten: grieperig beeld bij 23-50% • Spier- en gewrichtsklachten • Koorts, rillingen • Hoofdpijn • Moeheid • Malaise
Andere uitingen van EM
Vroeg gedissemineerd (1) Vroege Lyme meningitis (meestal B. garinii): • pijnlijke radiculitis (75%) • perifere facialisparese (40%) • zelden meningeale prikkeling • incidentie Nederland (2001) geschat op 57 patiënten (3,6 / miljoen inwoners) Lyme artritis: na enkele weken of maanden • Noord-Amerika 60% en in Europa 5-8% • mono- of oligoarticulair, meestal in grote gewrichten (knie)
Vroeg gedissemineerd (2) Maar ook: • Multipel EM bij 2-9% • Lymecarditis (0,3-4% patiënten met onbehandelde Lyme, 3x meer mannen) • uveïtis, panophthalmitis, hepatitis, myositis en orchitis
Laat gedissemineerd (1) • Chronische artritis • Chronische neuroborreliose: • langer bestaande encefalitis, • encefalomyelitis, • meningo-encefalitis, • radiculomyelitis, • en/of hersenzenuw uitval (met paresthesieën, radiculaire pijn, encefalopathie, geheugenstoornissen en neuropsychologische symptomen) • ACA
Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) • • • • • • • • •
roodblauwe verkleuring geringe zwelling in 70% benen (strekzijde onderbenen en enkels) perifere (sensibele) neuropathie bij 66% inflammatoir -> atrofisch (indien geen Rx) sterk verhoogde IgG titer Borrelia serologie maanden tot jaren na de tekenbeet uiting van Lyme bij 1-3% vooral vrouwen op middelbare leeftijd
Agterof & Ter Borg, NJM 2008
Diagnostiek Serologie: immunologische respons ≠ ziekteactiviteit • ELISA “screening” • Antistoffen IgM (na 3 wkn) of IgG (na 6 wkn); spreiding groot! • fout positieve uitslagen door kruisreactie (bij autoimmuun-ziekten, lues, EBV) • Immunoblot “bevestiging” • IgM of IgG specifieke banden tegen eiwitten van Borrelia • Serologie negatief? > Herhalen na enkele weken (alleen als ziekteduur <6-8 weken)
Beperkingen diagnostiek • Geen serologie bij een typische erythema migrans • Effect antibiotica • Persisteren van antistoffen • Relatie antistoffen en ziekte
Aanvullend onderzoek (1) • PCR: DNA techniek • huidbiopten • EM: sensitiviteit 25-90% • ACA: beperkte gegevens • bloed/serum/plasma/urine: diagnostische waarde onduidelijk • Kweek B. Burgdorferi: • huidbiopten • EM: sensitiviteit 40-80% • ACA: iets lager • liquor: 13% (Karlsonn 1990) • bloed: slechts 1,2% (Maraspin 2001) of 9% (Arnez 2001)
Aanvullende onderzoek (2) • waarde T cel proliferatietesten (LTT) en immunologische parameters (CD57) onduidelijk • Liquor: 1. Lymfocytaire pleiocytose (> 6 cellen/mm3) 2. Verstoorde bloed-liquor barriere bij >85% (verhoogd totaal eiwit of albumine ratio 3. Vroege meningitis: intrathecale (aspecifieke) IgM productie bij >80% Indien alle 3 aanwezig: 70% sens en 98% specificiteit
Behandeling (1) EM of Borrelia-lymfocytoom • 1e keus: doxycycline 2 dd 100 mg – 10 dagen • 2e keus: amoxicilline 3 dd 500 mg – 14 dagen • 3e keus: azitromycine 1 dd 500 mg – 5 dagen kinderen < 9 jaar: • 1e keuze: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses PO (max. 3 dd 500 mg) - 14 dagen • 2e keuze: azitromycine 10 mg/kg/dg in 1 dosis PO (max. 1 dd 500 mg) - 5 dagen
Behandeling (2) Lyme meningitis • Ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. 14 dagen evt 28 dagen bij neurologische uitval / 2x afwijkende liquor • 2e keus: penicilline G (12-20 ME/dag) 14 dagen • bij allergie ceftriaxon: doxycycline 1 dd 200 mg 14 dagen Chronische neuroborreliose • met pleiocytose: ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. 30 dagen • zonder pleiocytose: evt. doxycycline 2 dd 100 mg 30 dgn
Behandeling (3) Lyme-artritis • doxycycline 2 dd 100 mg - 30 dagen • ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. - 14 dagen (bij falen)
Acrodermatitis chronica atrophicans • doxycycline 2 dd 100 mg - 30 dagen
Falen antibiotische behandeling (1) Vroege lokale Lyme: • persisteren/recidief EM, meningitis of gedissemineerde lymeziekte bij 0-9%. • circa 2% faalt • klachten: persisterende moeheid, spier/gewrichtspijn, geheugen en concentratiestoornis • <6 maanden na Rx bij 0-33% (gem. 11%) • >6 maanden bij 0-20% (gem.5%) (2,6% bij 4 Europese studies) • Na 1 jaar vergelijkbaar met ‘gezonde’ populatie?
Falen antibiotische behandeling (2) Persisterende klachten na artritis bij 6-17% (kan reactief) Persisterende klachten na neuroborreliose • neurologische afwijkingen bij 9 – 27% (na 2 jr) neuropathie, sensibiliteitsstoornissen en pareses • moeheid, pijn, geheugen- en concentratiestoornissen bij 12 – 32% (na 1 jr)
Behandelingen Lyme-ziekte Radboudumc • Doxycycline/minocycline • Amoxicilline • Azitromycine/claritromycine • Claritromcyine + plaquenil • Ceftriaxon (iv) Anderen • Artemisia • Metronidazol • Rifampicine • Ceferoxim (po) • ciprofloxacin
Alternatieve behandelingen • • • •
Bioresonantie Fotonentherapie Acupunctuur Lymfemassage
• • • •
Kaardebol Burbur Ontgifting Catsclaw
Lyme disease • • • •
No Possible Probable Proven
Alternatieve diagnosen • • • • • • • •
Multipele sclerose Hemochromatose Syphillis/lues Rheumatoïde artritis Rheumatische aandoeningen (SLE, sclerosermie, M. Wegner) Vitamine B12 deficiëntie Hypo/hyperthyreoidie Rickettsioses, Ehrlichia (anaplasma, bartonella)
1. Uitslag of andere huidafwijkingen ter plaatse van de tekenbeet (zoals een EM) 2. Huiduitslag op andere plaatsen 3. Haaruitval 4. Onverklaarbare temperatuur-verhoging, koorts 5. Onverklaarbare koude rillingen 6. Onverklaarbare transpiratie, nachtelijke zweetaanvallen 7. Ernstige vermoeidheid (vgl CVS) 8. Frequente infecties (o.a. sinusitis, luchtweginfecties) 9. Klierzwelling (hals, oksels, liezen) 10. Pijnlijke keel 11. Kortademigheid, hoesten 12. Toegenomen intolerantie voor alcohol, kater 13. Maagklachten, buikpijn 14. Verlies van eetlust 15. Veranderde stoelgang (obstipatie, diarree) 16. Onverklaarbare gewichtsverandering > 3 kg 17. Hartkloppingen , overslaan van het hart 18. Pijn in de borstkas, ribben 19. Pijn en/ of zwelling in gewrichten 20. Pijn in (aanhechting van) spieren en pezen (vgl fibromyalgie) 21. Stijfheid in de nek, kraken van de nek 22. Stijfheid van gewrichten en/of rug 23. Hoofdpijn 24. Tintelingen, dove plekken, plaatselijk branderige of stekende pijn 25. Spiertrekkingen in het gezicht of elders 34
26. Spierkrampen, restless legs 27. Onverklaarbaar trillen of schokken 28. Halfzijdige gezichtsverlamming (Bell’se parese) 29. Zwelling rond de ogen 30. Dubbelzien, tunnelzien, moeite met scherp zien 31. Overgevoeligheid voor licht 32. Pijn of jeuk in oren 33. Oorsuizen, zoemen of fluiten 34. Overgevoeligheid voor geluiden 35. Duizeligheid, evenwichtstoornis, toegenomen reisziekte 36. Licht in het hoofd, problemen met staan/ lopen 37. Stemmingswisselingen, prikkelbaarheid, woede-uitbarstingen 38. Somberheid en/of angstigheid, piekeren 39. Problemen met slapen (te weinig, te veel), vermoeid wakker 40. Verwardheid, moeite een gedachtespoor vast te houden 41. Moeite met concentratie, nieuwe informatie begrijpen, begrijpend lezen 42. Vergeetachtigheid, slecht korte-termijn geheugen 43. Oriëntatie problemen (verdwalen, dingen kwijt raken) 44. Problemen met spreken (woorden vinden, verkeerde woorden zeggen, stotteren, slecht articuleren) 45. Geïrriteerde blaas, niet kunnen ophouden van urine of juist moeilijk kunnen plassen. 46. Seksuele functiestoornis, verminderde zin in seks 47. Pijn in de onderbuik 48. Alleen mannen: Pijn in de zaadballen 49. Alleen vrouwen: Melkuitvloed uit de borst (galactorrhea) 50. Alleen vrouwen: Onverklaarde onregelmatige menstruatie http://www.lymenet.nl/info
“lyme” is de olifant
Valkuilen Lyme-ziekte • Overtuigingen • Frustratie (patient) • Irrittatie (arts) • Verenigingen
• Moeizame diagnostiek en wildgroei testen • Tijds investering
PLEASE Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study Europe A prospective, randomised study comparing two prolonged oral antibiotic strategies after initial intravenous ceftriaxone therapy for patients with symptoms of proven or possible persistent Lyme disease
Persisterende ziekte van Lyme Nederlandse richtlijn (CBO) • Langdurige klachten na antibiotica = ‘post-Lyme’ syndroom • Bij chronische klachten, maximaal 2-4 weken antibiotica Amerikaanse (alternatieve) richtlijn (ILADS) • Duur behandeling: minimaal 3 maanden op geleide klinisch beeld • Vaak meer dan 1 jaar behandeling nodig Doel van deze studie: - Welke richtlijn is beter? - Uniforme en kosteneffectieve aanpak van bewezen / vermoede persisterende Lymeziekte (PLD)
Methode (1) Studie-opzet • 3-armige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial • 90 patiënten per arm, totaal 270 • Landelijke recrutering > polikliniek Infectieziekten Radboudumc Studie-populatie (inclusie criteria) • Patiënten met bewezen of vermoede PLD: musculoskeletale pijn, artritis, neuralgie en/of neuropsychologische beperking, die a. in tijd gerelateerd aan bewezen symptomatische Lyme ziekte (< 4 maanden na bv. erythema migrans), en/of b. vergezeld door een positieve Borrelia IgG of IgM immunoblot
Methode (2) Interventie • Ceftriaxon i.v. (2 weken , alle patiënten) Gevolgd door: • dubbelblinde gerandomiseerde orale therapie 12 weken I.
Doxycycline (ILADS variant 1) II. Claritromycine + hydroxychloroquine (ILADS variant 2) III. Placebo
Exclusie criteria a. b. c. d. e. f. g.
allergie studiemedicatie >5 dagen antibiotica met activiteit tegen B. burgdorferi in afgelopen 4 wkn diagnose neuroborreliose waarbij iv antibiotica noodzakelijk is HIV-seropositiviteit of andere auto-immuunstoornis positieve syfilis serologie, tekenen andere spirochetale ziekte matige leverfunctiestoornis gebruik cisapride/prednison/astemizole/terfenadine/barbituraten/ fenytoine/carbamazepine h. deelname ander geneesmiddelonderzoek i. ernstige co-morbiditeit welke interfereert met studieprotocol j. co-morbiditeit die (deels) klachten kan verklaren (bv. vitamine B12 deficiëntie)
startdatum: september 2010 stopdatum: maart 2014
Methode (4) • Primair eindpunt - gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (Medical Outcomes Study 36-item Short-form General Health Survey: SF-36) op week14 • Secundaire eindpunten • Vragenlijsten voor pijn, psychologisch / cognitief functioneren, dagelijks leven, sociaal gedrag etc. • Kosteneffectiviteit • Neuropsychologisch onderzoek • Actometer • Bloed: cytokine respons van leukocyten + DNA polymorfismen
Vragen?
