Tromnibus. Toespraak dr. F.H. Schuurman, voorzitter FNT, ter gelegenheid van het 40 jaar bestaan van de FNT op 23 september 2011 te Reeuwijk

E E N U I T G AV E VA N D E F E D E R AT I E VA N N E D E R L A N D S E T R O M B O S E D I E N S T E N

Tromnibus

39e jaargang nummer 3, december­­­­­­ 2011 Inhoud

Lustrum 41 40 jaar bestaan FNT Toespraak dr. F.H. Schuurman, voorzitter FNT Medisch: 44 Kinderen en orale antistolling: een enquête in Nederland Heleen van Ommen 45 Stollingsfactor XI als nieuw aangrijpingspunt voor antistolling Maurits van Montfoort 47 Effectiviteit en veiligheid van thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie: De Hestia Studie Wendy Zondag Algemeen: 51 Oh nee, een klacht? Tineke van de Grampel, voorzitter Gemeenschappelijke Klachtencommisie RELAC: 54 Studie van bloedafnamebuizen en tromboplastinereagens voor correctie van INR discrepaties

40 jaar Colofon Redactie dr. A.M.H.P. van den Besselaar, biochemicus drs. A. Horikx, apotheker dr. F.J.M. van der Meer, internist O.D.M. Paauwe-Insinger, voorzitter Wetenschappelijk eindredacteur dr. K. Hamulyák, internist Redactieadres­­ Federatie van Nederlandse Trombosediensten Postbus 100, 2250 AC Voorschoten ­ Sluitingsdatum voor het indienen van kopij voor Tromnibus 1-2012 27 februari 2012 ISSN: 1380-2232

Toespraak dr. F.H. Schuurman, voorzitter FNT, ter gelegenheid van het 40 jaar bestaan van de FNT op 23 september 2011 te Reeuwijk. Dames en heren, Namens het bestuur van de FNT heet ik U van harte welkom op deze feestelijke bijeenkomst ter gelegenheid van het 40-jarig bestaan van onze Federatie. Een bestaan dat zijn oorsprong vindt in een vergadering op 6 februari 1971 waar 30 trombosediensten besloten tot samenwerking in federatief verband. De 30 trombosediensten in 1971 zijn er nu 60, daarnaast kennen we nog 2 leden in Spanje en één lid op Curaçao. De FNT vertegenwoordigt de trombosediensten op landelijk niveau. In contacten met onder andere het ministerie van VWS, de Inspectie Gezondheidszorg, het College voor Zorgverzekeringen, Zorgverzekeraars Nederland en de Nationale Zorgautoriteit behartigt zij de belangen van haar leden. Om dit te faciliteren is in 1974 het Bureau van de FNT opgezet. Het Bureau ondersteunt het Bestuur bij de beleidsontwikkeling en de uitvoering van het door de ledenvergadering geaccordeerde beleid en is geworden tot het door beleidsmakers erkende loket van de antistollingsbegeleiding in Nederland. Dit voorjaar is het bureau binnen Voorschoten verhuisd naar de Dobbeweg, op maar 2 minuten lopen van het NS-station. Vanaf het begin is de kwaliteit van de trombosezorg één van de belangrijkste items geweest in de Federatie. Dit gold zowel voor bestuursinitiatieven als voor door leden aangedragen aandachtspunten. Dat 85 procent van de Nederlandse trombosediensten gecertificeerd is, -een ongekend hoog percentage voor een specifieke groep zorgaanbieders-, is het resultaat van deze opstelling. Desondanks zijn meer dan ooit de inspanningen van het FNT bestuur erop gericht de kwaliteit van de door de diensten verleende zorg en het geboden serviceniveau verder te verbeteren en op één lijn te brengen.

De diversiteit van de leden maakt het moeilijker om op kwaliteit gerichte beleidsvoorstellen te formuleren die in de huidige constellatie van ons trombosedienstbestel voor alle diensten uitvoerbaar zijn. Trombosediensten zijn te onderscheiden in zelfstandige diensten, diensten verbonden aan een ziekenhuis en diensten verbonden aan een huisartsenlaboratorium. Daarnaast kunnen we een tweedeling maken op grond van grote en kleine diensten. Ook de mate waarin zelfmeten en zelfdoseren door de patiënt binnen de dienst gemeengoed is, laat een diversificatie toe. Met name organisatievorm en dienstgrootte bepalen vaak of beleidsvoorstellen voor een dienst aanvaardbaar zijn. Wanneer het om de kwaliteit van de geleverde zorg gaat zou dit niet zo mogen zijn. Gelukkig komt de genoemde diversiteit niet tot uitdrukking in de mate waarin een dienst er in

De trotse ontvanger van de Jordanprijs Ton van den Besselaar

41

Tromnibus slaagt de patiëntenpopulatie binnen de therapeutische grenzen te houden. Het wordt een ander verhaal als bereikbaarheid van de dienst en beschikbaarheid van de doseerarts aan de orde zijn. Op grond van het IGZ rapport ‘Keten trombosezorg niet sluitend’ kon en kan de FNT er niet omheen om op deze punten nadere regels te formuleren. Essentiële tekortkomingen lijken voor sommige diensten alleen op te lossen door onderlinge samenwerking. Samenwerking is een begrip dat ook in een bredere context moet worden gezien. We zijn ons bewust dat bij de antistollingszorg de trombosedienst niet een geïsoleerde speler mag zijn. De krachtige inzet van de FNT bij de vorming van een landelijke stuurgroep bestaande uit gemandateerde vertegenwoordigers van de verschillende medische beroepsgroepen en een vertegenwoordiging van het ministerie van VWS geeft daar blijk van. Op regionaal niveau wordt het opzetten van een regiotafel rondom de trombosedienst gepropageerd, een platform dat gelegenheid biedt afspraken te maken tussen de verschillende bij de trombosedienstpatiënt betrokken regionale zorgverleners. Tijdens ons vorige lustrum in 2006 was de opvatting alom heersend dat door de introductie van nieuwe antistollingsmiddelen trombosedienstinterventie bij de antistollingsbehandeling niet meer vanzelfsprekend zou zijn. Bij de introductie van ximelagatran, dat wegens zijn bijwerkingen maar een korte omlooptijd heeft gehad, werd de trombosedienst al min of meer weggeschreven. Desondanks is het aantal door de trombosediensten in Nederland behandelde patiënten met 20 procent toegenomen in de laatste 5 jaar. De introductie van nieuwe middelen staat niet stil. De tijd moet het ons leren, maar opnieuw wordt ons een overlevingstijd van maximaal 5 jaren gegund en heet het trombosedienst adieu! -Misschien.-

42

De relatief kostbare nieuwe middelen worden geïntroduceerd op basis van resultaten van vergelijkend onderzoek met cumarine bij in het buitenland geselecteerde groepen patiënten. Daarbij zijn die nieuwe middelen minstens even goed. Bij deze studies is echter geen sprake van begeleiding van cumarinegebruik door trombosediensten zoals in Nederland. Gezien de tot nu toe gevonden geringe verschillen in effectiviteit zou zo’n vergelijkend onderzoek in Nederland wel eens tot een ander resultaat kunnen leiden. Dat het bloedingsrisico van de nieuwe middelen groter blijkt dan in Nederland bij cumarinegebruik waargenomen, terwijl het stollingsremmende effect van de nieuwe middelen in tegenstelling tot dat van de cumarines niet kan worden gecoupeerd, noopt eveneens tot behoedzaamheid bij verandering van het voor antistolling gehanteerde medicatieregiem. De FNT keert zich niet tegen de introductie van nieuwe antistollingsmiddelen als zodanig. Voorkomen moet worden dat gehouden de hoge kwaliteit van behandeling met cumarines in Nederland, de Nederlandse patiënt er op achteruit gaat en de zorg onnodig duurder wordt door irrationele introductie van deze middelen bij onzorgvuldig geselecteerde patiënten. De deskundigheid en expertise van de medewerkers van de trombosedienst kunnen een belangrijke rol spelen ten behoeve van een effectief en veilig gebruik van de nieuwe middelen door controle en counseling. Onder de strakke regie van de trombosedienst wordt bij de behandeling met cumarines een hoog niveau van therapietrouw bereikt. Vermindering van therapietrouw is fnuikend voor een hoogrisicotherapie als antistolling. Het leidt tot meer complicaties en daardoor

tot gezondheidsschade en extra kosten. Ook voor gebruikers van nieuwe antistollingsmedicatie zou daarom een vorm van begeleiding door de trombosedienst te overwegen zijn. De ervaring met ximelagatran leert, hoe het ook zij, dat het belangrijk is een ‘fall back scenario’ met betrekking tot de trombosediensten te hebben indien de nieuwe antistollingsmiddelen in het individuele geval of in het algemeen niet aan de verwachting blijken te voldoen. Mede dankzij de consistente inzet van onze bureaumedewerkers, nu onder leiding van Odette Paauwe, en van vele besturen en commissies kunnen wij als Federatie bogen op een 40-jarig bestaan. De Federatie is in haar bestaan sterk afhankelijk geweest van betrokkenen uit het veld. In 1981 ging de ledenvergadering akkoord met de instelling van een prijs bestemd voor diegenen die zich buitengewoon verdienstelijk hebben gemaakt voor de FNT. De prijs is genoemd naar de oprichter van de eerste trombosedienst, prof. Jordan. Sinds 1981 hebben 9 personen deze erkenning ontvangen: Han Roos, Fredi Loeliger, Joop Meilof, Anke Rot, Tineke Gerrits, Conny van Dijk, Henk Schippers, Jeanne Stibbe en Anke van Geest. Het verheugt het bestuur van de Federatie vandaag deze rij van eminenten te kunnen uitbreiden. Die uitbreiding betreft een wetenschapper die al sinds 1979, eerst via de Stichting RELAC en nu door de opheffing van de stichting RELAC via het LUMC bij de antistollingscontrole betrokken is. Met genoegen noem ik Ton van den Besselaar. Naast een altijd benaderbare expert op het gebied van stollingsbepalingen, is Ton een zeer productieve auteur voor Tromnibus. Sinds 1979 verschenen daarin 91 artikelen van zijn hand. Buiten de jaarverslagen over de externe kwaliteitscontrole om, waren dat vele artikelen over onder meer de onderlinge vergelijking van vacuüm bloedafname systemen, calibratie vraagstukken en INR toepassing en berekening. Niet alleen als auteur maar ook als redactielid is hij betrokken bij Tromnibus waar hij opvalt door zijn goede voorbereiding. Zijn inspanningen voor het externe kwaliteitsprogramma van de sectie stolling van de SKML mogen niet onvermeld blijven. Bij de introductie van de zelfmeetapparatuur heeft Ton zich sterk ingezet voor calibratie-onderzoek van de zelfmeters en onderzoek naar de stabiliteit van het testmateriaal dat bij deze methodiek gebruikt wordt. Als hem vanuit de Federatie iets wordt gevraagd is Ton altijd bereid mee te denken of mee te werken. Zijn medewerking aan de patiënteninformatiemarkten van de TSN wordt hoog gewaardeerd.

Beste Ton, In 1979 ben jij betrokken geraakt bij trombosediensten. Sindsdien maak jij als bestuurslid deel uit van vele colleges die actief zijn op

Uitreiking Jordanprijs aan Ton van den Besselaar

ALGEMEEN het gebied van de kwaliteitsbewaking en standaardisatie van laboratoriumonderzoek, in het bijzonder met betrekking tot trombose en hemostase. Als trombosediensten hebben wij daar ons voordeel mee mogen doen en de vruchten kunnen plukken van al jouw andere door mij genoemde activiteiten. Jouw inzet is de Federatie tot groot voordeel geweest. We zijn je daarvoor zeer dankbaar en drukken dat uit in een prijs die ik je nu namens de Federatie van Nederlandse Trombosediensten kan uitreiken. Het is mij een eer jou de Jordanprijs te mogen overhandigen.

Aandacht van

Cas Kortmann, Ad Castel en Fann

een ieder voor

de speech va

n Frits Schuur

man

y Versluijs tijdens de receptie

43

Robe

Tineke van de rt van Huussen,

Grampel en Odett

e Paauwe-Insinge

Alex Roose, medisch leider Trombosedienst Curaçao en de medewerkers vieren op afstand het lustrum van de Federatie.

r

Tromnibus Kinderen en orale antistolling: een enquête in Nederland Heleen van Ommen, kinderarts-hematoloog Emma Kinderziekenhuis, AMC, Amsterdam Ook kinderen komen bij de trombosedienst voor controle van de INR. Een enquête waaraan ruim 70% van alle trombosediensten in Nederland meedeed, laat zien dat er in 2009 243 kinderen van 0-18 jaar behandeld werden met orale antistolling. Ter vergelijking: ruim 385.000 volwassen patiënten werden in datzelfde jaar door de trombosediensten in Nederland gecontroleerd en gedoseerd. De kinderen zijn dus ruim in de minderheid. De enquête werd verricht om naast informatie over het aantal kinderen ook meer inzicht te krijgen in de indicaties voor de antistollingsbehandeling, de kwaliteit van de behandeling en zelf-management bij kinderen. De leeftijdsverdeling van de 243 kinderen (135 jongens en 107 meisjes, 1 onbekend) is te zien in grafiek 1. De gemiddelde leeftijd was 11 jaar.

met weinig vitamine K en na enkele maanden gaan ze over op flesvoeding met weer veel vitamine K. De puber eet de ene dag veel broccoli, en de daarop volgende dagen alleen maar fast food. Bij de meeste kinderen vinden de INR controles dan ook 1x per week plaats. Het percentage patiënten met een INR binnen de therapeutische range wordt beschouwd als een maat voor de medische kwaliteit. In de enquête werd gevraagd naar de laatste INR waarde van de patiënt (bestandsstatistiek), zodat de kwaliteit van antistolling bij kinderen bestudeerd kon worden. Bij 70% van alle kinderen was de laatste INR in de therapeutische range. De resultaten waren het slechtst bij de kinderen tot 2 jaar (50%) en de adolescenten (68%). Net zoals bij volwassenen scoort fenprocoumon beter dan acenocoumarol: 79% versus 64% van de laatste INR bij respectievelijk fenprocoumon en acenocoumarol gebruikers, viel in de therapeutische range. Dit verschil was echter niet statistisch significant.

Ruim 60% van de kinderen was ouder dan 10 jaar.

Bloed afnemen voor het bepalen van de INR is bij kinderen, vooral bij de zuigelingen en peuters, een groot probleem. Bij 64% van alle kinderen wordt dan ook de Coagucheck® gebruikt om de INR te meten. Het is opvallend dat bij de adolescenten weer vaker bloed via een venapunctie wordt afgenomen. (zie grafiek 2) Doseren door de ouders of het kind zelf vindt plaats bij 41% van de kinderen, vooral bij kinderen ouder dan 6 jaar.

44 Acenocoumarol werd voorgeschreven aan 146 kinderen, fenprocoumon aan 95 kinderen en orale warfarine aan 2 kinderen. Het aantal fenprocoumon gebruikers ligt bij de kinderen hoger dan bij de volwassenen. Fenprocoumon werd voorgeschreven aan 39% van de kinderen en slechts aan 11% van de volwassenen. De duur van de antistollingsbehandeling was bij ongeveer 90% van de kinderen langer dan 6 maanden. Bijna 84% van de kinderen had een arteriële indicatie, zoals een hartklepprothese of Fontan-circulatie, voor de antistollingsbehandeling. De overige kinderen hadden een veneuze indicatie, zoals diepe veneuze trombose. Dezelfde verhouding tussen arteriële en veneuze indicaties werd ook bij volwassenen waargenomen. Bij volwassenen is atriumfibrilleren echter de belangrijkste arteriële indicatie voor antistolling. Bij kinderen zijn doorgaans meerdere factoren aanwezig, die invloed hebben op de hoogte van de INR waarden. De meeste kinderen gebruiken naast antistolling andere medicijnen, die de INR waarden beïnvloeden. Ook hebben zij een wisselend dieet: als baby drinken zij borstvoeding

Ook bij kinderen wordt er momenteel onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid van de nieuwe orale antistollingsmiddelen, zoals rivaroxaban, dabigatran en apixaban. De onderzoeken bij kinderen zijn echter minder ver gevorderd dan bij volwassenen. Bij de meeste nieuwe middelen is de fabrikant bij kinderen nog op zoek naar de juiste dosering in zogenaamde fase 1 en 2 studies. Daarna kunnen de studies pas starten naar de werkzaamheid en veiligheid. Vooral bij kinderen lijken deze antistollingsmiddelen ideaal: geen frequente INR controles en minder invloed van voedsel en de andere medicatie. De toekomst zal het leren.

MEDISCH Stollingsfactor XI als nieuw aangrijpingspunt voor antistolling Maurits L. van Montfoort en Joost C.M. Meijers Experimentele Vasculaire Geneeskunde, AMC, Amsterdam Introductie Antistollingsmiddelen worden wereldwijd door miljoenen mensen gebruikt. Ze worden vooral toegepast bij patiënten met hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld als preventie van hartinfarct, bij ritmestoornissen en de behandeling van veneuze trombose en longembolieën. Deze medicijnen zijn bewezen zeer effectief, maar er kleven ook forse nadelen aan. Patiënten kunnen bloedingen krijgen soms zodanig ernstig dat zij in het ziekenhuis moeten worden opgenomen. Indien vitamine K-antagonisten worden gebruikt moet deze patiëntengroep regelmatig naar de trombosedienst om het bloed te laten controleren en om de dosis van de medicatie, indien nodig, aan te passen. Deze gecontroleerde behandeling is soms intensief voor patiënten en geeft aan dat het ideale antistollingsmiddel nog niet is gevonden. Om die reden vindt er veel onderzoek plaats naar de ontwikkeling van alternatieven voor de vitamine K-antagonisten. Hierbij wordt gelet op effectiviteit van de medicijnen, maar ook op veiligheid, patiëntvriendelijkheid en toepasbaarheid. Bloedstolling Het stollingssysteem is een complex netwerk van eiwitten, pro-enzymen en cofactoren die elkaar activeren. Klassiek wordt dit systeem verdeeld in een extrinsieke en intrinsieke route, die uiteindelijk samenkomen en een stolsel vormen. Als weefselfactor (tissue factor, TF) in contact komt met bloed, na bijvoorbeeld een verwonding, leidt dit uiteindelijk tot de vorming van fibrine (het bloedstolsel) volgens onderstaand schema: Vaatwandletsel TF

FVIIa

TF/FVIIa complex FIXa/FVIIIa

Protrombine

FXa/FVa

Fibrinogeen

FXIa

Trombine

Fibrine

Bloedstolling wordt geïnitieerd door het vrijkomen van tissue factor waarna door binding van factor VIIa, factor X kan worden geactiveerd. Factor Xa in aanwezigheid van de cofactor factor Va zet protrombine om in trombine. Trombine zorgt voor de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Deze ´basale´ route wordt bijgestaan door twee amplificatie- of versterkingswegen.

De eerste amplificatiestap is door factor IX en de cofactor factor VIIIa. Factor IX kan ook geactiveerd worden door het tissue factor-factor VIIa complex. Factor IXa samen met de cofactor factor VIIIa zet factor X om in factor Xa. Een tweede amplificatiestap is via de activatie van factor XI door trombine.

Belangrijk hierbij is de terugkoppeling van trombine via factor XI. Op het moment dat trombine gevormd is, leidt dit tot de activatie van factor XI. Factor XIa is in eerste instantie niet betrokken bij de vroege stolselvorming maar speelt vervolgens wel een belangrijke rol bij het stollingsproces door activatie van factor IX tot IXa. Dit betekent dat stolselvorming ook plaats kan vinden zonder dat factor XI/XIa erbij betrokken zijn. De huidige antistollingsmiddelen remmen de basale route van de stolling: heparine (via antitrombine) remt trombine, factor Xa en IXa, laag-moleculairgewicht heparine (LMWH) remt ook via antitrombine vooral factor Xa, terwijl vitamine K-antagonisten (zoals acenocoumarol) de synthese beïnvloeden van protrombine (FII), factor VII, IX en X. Het onderzoek van onze afdeling richt zich op factor XI, aangezien dit eiwit een actieve rol speelt bij trombose, maar een relatief kleine rol bij normale bloedstolling (zie toelichting in de volgende paragraaf). Hierdoor is factor XI een interessant therapeutisch doelwit voor antistolling. De grondgedachte is dat remming van de intrinsieke route een betere aanpak is, aangezien het de basale route (en in het geval van factor XI remmers ook de amplificatie via factor VIII en IX) intact laat, wat voldoende is voor normale stolling. Met andere woorden factor XI remmers hebben theoretisch minder risico op bloedingen als bijwerking. De rol van stollingsfactor XI in de bloedstolling. Uit de literatuur is bekend dat mensen met een mutatie in hun factor XI gen en daardoor lage factor XI concentraties in het bloed, een variabele, milde bloedingsneiging vertonen1,2. Dit in tegenstelling tot de ernstige, invaliderende spontane bloedingen waar patiënten met een ernstig tekort aan factor VIII of IX aan lijden. Dit ondersteunt de theorie dat remming van factor XI tot minder (bloedings)bijwerkingen zou kunnen leiden. Uit deze patiëntenpopulatie is tevens bekend dat er minder beroertes voorkomen, hoewel het aantal hartinfarcten niet significant lager was dan in een populatie met een normaal factor XI gehalte3,4. Ook zijn er aanwijzingen dat er bij mensen met een laag factor XI minder veneuze trombose voorkomt5. Een laag factor XI gehalte zou dus beschermend kunnen zijn tegen zowel arteriële als veneuze trombose en remming van factor XI is, althans in theorie, een mogelijk alternatief voor de huidige antistollingsmiddelen. Als een tekort aan factor XI kan beschermen tegen trombose, zou een overschot aan factor XI theoretisch tot trombose

45

Tromnibus kunnen leiden. Inderdaad, in verschillende onderzoeken in mensen is gebleken dat een verhoogd factor XI gehalte, het relatief risico op veneuze trombose tweemaal zo groot maakt6. Vergelijkbare bevindingen zijn gedaan bij mensen met een hartinfarct of beroerte7,8. Kortom, er is een belangrijke rol weggelegd voor factor XI in bloedstolling en trombose. Remming van factor XI Tot op heden zijn er geen factor XI remmers getest in mensen, maar er zijn wel uitgebreide dierproeven gedaan. In 1997 is het eerste factor XI knock-out muizenmodel ontwikkeld, hierbij is het gen voor factor XI uitgeschakeld, wat leidt tot afwezigheid van factor XI in het bloed9. Verschillende experimenten voor arteriële en veneuze trombose zijn met deze muizen uitgevoerd en er bleek een duidelijk beschermend effect voor trombose in de knockout muizen te zijn, zonder dat er een hoog bloedingsrisico was10,11. Dit suggereert dat remming van factor XI een veilige en effectieve methode is om trombose te voorkomen. Echter, er zijn nog vele vragen onbeantwoord en een daarvan is wat de beste manier is om factor XI te remmen. Er zijn verschillende antistoffen tegen factor XI gebruikt, maar ook specifieke small molecule inhibitors. Dit zijn samengestelde organische stoffen met een laag molecuul gewicht, die veel in de medicijnontwikkeling gebruikt worden. Een relatief nieuwe methode om eiwitten, zoals stollingsfactoren, te remmen is met behulp van antisense technologie. Met deze techniek is het mogelijk om op DNA niveau te voorkomen dat een bepaald eiwit geproduceerd wordt en afgegeven wordt aan de bloedbaan. Dit in tegenstelling tot antistoffen, die circulerende eiwitten remmen of neutraliseren. Onlangs is in een dierproefmodel met behulp van antisense technologie tegen factor XI, het effect op

46

arteriële en veneuze trombose onderzocht. In het veneuze model bleek de antisense therapie net zo effectief als vitamine K-antagonisten, maar, zeer belangrijk, zonder de bloedingen die gezien worden bij de op dit moment gebruikte antistollingsmiddelen. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in modellen voor arteriële trombose12. Een andere interessante observatie in deze studie was de mogelijkheid om de werking van het medicijn ongedaan te maken. Bij patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken en een ongeval krijgen of geopereerd moeten worden is het noodzakelijk dat de bloedstolling snel hersteld wordt. Dit brengt praktische bezwaren met zich mee, omdat er omgeschakeld moet worden van vitamine K-antagonisten naar heparine of LMWH. Daarnaast is dit een risicovolle onderneming en kan in acute situaties kostbaar zijn als stollingsfactor concentraten toegediend moeten worden. Aangezien antisense technologie alleen het gehalte factor XI verlaagt en niet remt, zoals antistoffen, is het herstellen van de factor XI niveaus relatief eenvoudig door het toedienen van humaan factor XI uit plasma12. Toekomst Het volgende hoofdstuk voor remming van factor XI wordt momenteel geschreven: wereldwijd worden verschillende antistoffen, antisense technologie en andere remmers geschikt gemaakt voor menselijk gebruik. In gezonde vrijwilligers zullen eerst de veiligheid en werkzaamheid getest worden, alvorens de eerste klinische trials in patiënten uitgevoerd kunnen worden. De laboratoriumproeven zijn zeer veelbelovend dat deze nieuwe aanpak een verbetering kan betekenen voor de patiënt, maar de toekomst zal uitwijzen of factor XI inderdaad het ideale aangrijpingspunt is voor effectieve en veilige antistolling.

Referenties 1. Asakai R, Chung DW, Davie EW, Seligsohn U. Factor XI deficiency in Ashkenazi Jews in Israel. N Engl J Med 1991;325:153-158. 2. Bolton-Maggs PH, Young Wan-Yin B, McCraw AH, Slack J, Kernoff PB. Inheritance and bleeding in factor XI deficiency. Br J Haematol 1988;69:521-528. 3. Salomon O, Steinberg DM, Dardik R, Rosenberg N, Zivelin A, Tamarin I, Ravid B, Berliner S, Seligsohn U. Inherited factor XI deficiency confers no protection against acute myocardial infarction. J Thromb Haemost 2003;1:658-661. 4. Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N, Tanne D, Seligsohn U. Reduced incidence of ischemic stroke in patients with severe factor XI deficiency. Blood 2008;111:4113-4117. 5. Girolami A, Ruzzon E, Tezza F, Scandellari R, Vettore S, Girolami B. Arterial and venous thrombosis in rare congenital bleeding disorders: a critical review. Haemophilia 2006;12:345-351. 6. Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000;342:696-701. 7. Doggen CJ, Rosendaal FR, Meijers JC. Levels of intrinsic coagulation factors and the risk of myocardial infarction among men: Opposite and synergistic effects of factors XI and XII. Blood 2006;108:4045-4051. 8. Yang DT, Flanders MM, Kim H, Rodgers GM. Elevated factor XI activity levels are associated with an increased odds ratio for cerebrovascular events. Am J Clin Pathol 2006;126:411-415. 9. Gailani D, Lasky NM, Broze GJ, Jr. A murine model of factor XI deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis 1997;8:134-144. 10. Wang X, Cheng Q, Xu L, Feuerstein GZ, Hsu MY, Smith PL, Seiffert DA, Schumacher WA, Ogletree ML, Gailani D. Effects of factor IX or factor XI deficiency on ferric chloride-induced carotid artery occlusion in mice. J Thromb Haemost 2005;3:695-702. 11. Wang X, Smith PL, Hsu MY, Gailani D, Schumacher WA, Ogletree ML, Seiffert DA. Effects of factor XI deficiency on ferric chloride-induced vena cava thrombosis in mice. J Thromb Haemost 2006;4:1982-1988. 12. Zhang H, Lowenberg EC, Crosby JR, MacLeod AR, Zhao C, Gao D, Black C, Revenko AS, Meijers JC, Stroes ES, Levi M, Monia BP. Inhibition of the intrinsic coagulation pathway factor XI by antisense oligonucleotides: a novel antithrombotic strategy with lowered bleeding risk. Blood 2010;116:4684-4692.

MEDISCH Effectiviteit en veiligheid van thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie: de Hestia Studie W. Zondag, MD1, I.C.M. Mos, MD1, D. Creemers-Schild, MD2, A.D.M. Hoogerbrugge, MD3, O.M. Dekkers, MD PhD4, J. Dolsma, MD5, M. Eijsvogel, MD6, L.M. Faber, MD PhD7, H.M.A. Hofstee, MD8, M.M.C. Hovens, MD PhD9, G.J.P.M. Jonkers, MD10, K.W. van Kralingen, MD PhD11, M.J.H.A. Kruip, MD PhD12, T. Vlasveld, MD PhD13, M.J.M. de Vreede, MD14, M.V. Huisman, MD PhD1, namens de Hestia Studie Onderzoekers Afdelingen Trombose en Hemostase en Endocrinologie-AIG, LUMC, Leiden 2 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Haga Ziekenhuis, Den Haag 3 Afdeling Longziekten, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp 4 Afdeling Epidemiologie, LUMC, Leiden 5 Afdeling Longziekten, Diaconessenhuis, Leiden 6 Afdeling Longziekten, Medisch Spectrum Twente, Enschede 7 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk 8 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, VUMC, Amsterdam 9 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem 10 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp 11 Afdeling Longziekten, LUMC, Leiden 12 Afdeling Hematologie, Erasmus MC, Rotterdam 13 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Bronovo Ziekenhuis, Den Haag 14 Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag 1

Correspondentie: Wendy Zondag Leids Universitair Medisch Centrum Afdelingen Trombose en Hemostase en Endocrinologie-AIG, C4-70 Postbus 9600, 2300 RC Leiden E-mail: [email protected]

Samenvatting Doel: De veiligheid en effectiviteit onderzoeken van thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie, die geselecteerd zijn volgens vooraf vastgestelde Hestia criteria. Methode: Cohortstudie uitgevoerd in 12 Nederlandse ziekenhuizen. (Nederlands Trial Register; NTR1319). Patiënten met acute longembolie werden gescreend met 11 te voren vastgestelde criteria om thuis behandeld te worden met laagmoleculairgewicht heparine (nadroparine), gecombineerd met vitamine K-antagonisten. Alle patiënten die in aanmerking kwamen voor thuisbehandeling werden direct ontslagen of uiterlijk binnen 24 uur nadat de diagnose longembolie vastgesteld was. De primaire uitkomst voor effectiviteit was recidief veneuze tromboembolie (VTE) gedurende drie maanden. De secundaire uitkomsten waren ernstige bloedingen en mortaliteit door alle oorzaken. Resultaten: Van 2008 tot 2010 zijn in totaal 297 patiënten met acute longembolie thuis behandeld. Dit is 51% van de patiënten met acute longembolie, die met de criteria gescreend zijn. Alle patiënten zijn de volledige drie maanden gevolgd. Zes patiënten hadden een recidief VTE (2,0%; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,8-4,3%), waarvan één een recidief DVT en vijf een recidief longembolie. Er zijn geen patiënten overleden door longembolie, maar wel één patiënt door een ernstige intracraniële bloeding en twee als gevolg van een eindstadium maligniteit (1,0%, 95% BI 0,2-2,9%). Twee patiënten maakten een ernstige bloeding door (0,7 %, 95% BI 0,08-2,4%). Conclusie: Thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie, geselecteerd volgens de Hestia criteria, lijkt effectief en veilig. Verder onderzoek is nodig naar de meest veilige selectiemethode voor thuisbehandeling. Introductie Longembolie is een aandoening die zich op uiteenlopende manieren kan presenteren: een lichte thoracale pijn tot overlijden1. Het risico op ernstige uitkomsten of zelfs overlijden varieert sterk. Patiënten die symptomen van shock vertonen, hebben een risico op overlijden van 30%, terwijl patiënten met een normale bloeddruk een kans op longemboliegerelateerd overlijden van 2-6% hebben2,3. Patiënten met een risico op ernstige uitkomsten van minder dan 1% worden beschouwd als patiënten die thuis behandeld zouden kunnen worden3. Thuisbehandeling wordt wereldwijd al op grote schaal toegepast bij patiënten met diep veneuze trombose (DVT)4. Er zijn verschillende methoden gesuggereerd die gebruikt kunnen worden om patiënten met longembolie en een laag risico op ernstige uitkomsten te selecteren5. Methoden die recent onderzocht zijn in prospectieve onderzoeken zijn de klinische beslisregel “Pulmonary Embolism Severity Index” (PESI) en de laboratoriumbepaling NT-proBNP6,7. Het nadeel van deze benaderingen is dat slechts 20-43% van de

47

Tromnibus patiënten in aanmerking komen voor thuisbehandeling. Ook maakt de laboratoriumbepaling het diagnostisch proces van longembolie op de drukke spoedeisende hulp nog langer. Een ander nadeel is dat de laboratoriumbepaling NT-proBNP niet in alle ziekenhuizen beschikbaar is. Het doel van de Hestia Studie is om een simpele en voor de klinische praktijk zeer bruikbare set criteria voor thuisbehandeling te testen op veiligheid en effectiviteit in een groot cohort van patiënten met acute longembolie.

48

Methoden De Hestia Studie was een prospectieve cohortstudie, waarin opeenvolgende patiënten met een acute longembolie gescreend werden voor thuisbehandeling volgens de vooraf vastgestelde Hestia criteria (tabel 1). De inclusiecriteria waren: leeftijd van 18 jaar of ouder, presentatie op de spoedeisende hulp (SEH) of polikliniek en bewezen longembolie op beeldvorming. Patiënten met een chronische longembolie, gedefinieerd als meer dan 14 dagen klachten zonder duidelijke verergering in de laatste 14 dagen, en patiënten met asymptomatische longembolie werden geëxcludeerd. De Hestia criteria zijn 11 klinische kenmerken die aan het bed vastgesteld kunnen worden (tabel 1). Indien één van deze Hestia exclusiecriteria voor thuisbehandeling aanwezig was, kwam de patiënt niet in aanmerking voor thuisbehandeling. Als geen van deze criteria aanwezig was, werd de patiënt in de thuissituatie behandeld met het laagmoleculairgewicht heparine (LWMH) nadroparine en vitamine K-antagonisten (VKA) volgens de geldende richtlijnen8. Aan de Hestia exclusiecriteria voor thuisbehandeling (tabel 1) werden om studieredenen de volgende exclusiecriteria toegevoegd: onmogelijkheid tot het voltooien van drie maanden follow-up (bijvoorbeeld geen vast adres in Nederland of woonachtig buiten Nederland) en levensverwachting van minder dan drie maanden. De patiënt kon direct vanaf de spoedeisende hulp ontslagen worden, maar mocht in ieder geval niet langer dan 24 uur opgenomen blijven. Voor de patiënt naar huis ging, werd het spuiten van LMWH aangeleerd door een verpleegkundige. Alle patiënten werden na een week en na drie maanden teruggezien op de polikliniek. Na zes weken werd telefonisch contact met de patiënt gezocht. Er werd navraag gedaan over symptomen die zouden kunnen passen bij recidief VTE of ernstige bloeding. Het effectiviteitseindpunt was recidief VTE in de drie maanden volgend op de longembolie. De veiligheidseindpunten waren mortaliteit door alle oorzaken en ernstige bloedingen gedurende drie maanden. Een recidief VTE of een ernstige bloeding was aanwezig als voldaan werd aan de internationaal geldende criteria9,10. De doodsoorzaak werd vastgesteld op basis van informatie uit de status of uit het autopsierapport. Alle mogelijke eindpunten werden beoordeeld door een onafhankelijke commissie. Om te concluderen dat thuisbehandeling effectief was, mocht thuisbehandeling in ieder geval niet slechter zijn dan ziekenhuisbehandeling. Er zou geconcludeerd worden dat thuisbehandeling effectief is, als de bovenste grens van het 95% betrouwbaarheidsinterval (BBI) van de waargenomen VTE niet boven een vooraf vastgestelde grens van 7% uitkwam. Deze grens is gebaseerd op een historisch percentage recidief VTE bij patiënten behandeld in het ziekenhuis11. Op basis van een geschat percentage recidief VTE van 3%12, een power van 0,91 en een geschatte uitval van 10%, werd de berekende groepsgrootte 280 thuisbehandelde patiënten. De studie was goedgekeurd door de medisch ethische commissies van alle deelnemende ziekenhuizen en alle patiënten hebben informed consent gegeven.

MEDISCH Resultaten Patiënten Van 2008 tot 2010 zijn in 12 Nederlandse ziekenhuizen 581 patiënten met bewezen longembolie gescreend met de Hestia criteria voor thuisbehandeling. Hiervan zijn uiteindelijk 297 patiënten (51%) thuis behandeld (fig 1). De thuisbehandelde patiënten waren gemiddeld 55 jaar oud en er waren 172 (58%) patiënten van het mannelijk geslacht, 9% van de patiënten had een actieve maligniteit, 0,3% was bekend met hartfalen en 3,7% had COPD. Figuur 1: Stroomschema patiënteninclusie

581 patiënten gescreened

338 geschikte patiënten

Ziekenhuisopname: • Hemodynamisch instabiel • Trombolyse • Hoog bloedingsrisico • Zuurstof behoefte • i.v.pijn medicatie • LE gedurende OAS therapie 9 • Co-morbiditeit • Sociale reden • Onbekend Exclusie om studie reden:

297 patiënten thuis behandeld (51%)

• Levensverwachting < 3 mnd • Geen informed consent • Geen follow-up mogelijk • Eerdere deelname

De Hestia Studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie. Patiënten werden geselecteerd voor thuisbehandeling volgens de Hestia criteria: een simpele en snelle checklist van 11 klinische kenmerken. De Hestia Studie beschrijft het grootste cohort van 297 thuis behandelde patiënten dat tot nu toe in de literatuur verschenen is. De studie laat zien dat patiënten geselecteerd volgens de Hestia criteria een laag risico hebben op ernstige uitkomsten. Het percentage recidief VTE was 2% met een bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval (BBI) van 4,3%, wat lager is dan de vooraf vastgestelde grens van 7%. Hierdoor kunnen we concluderen dat thuisbehandeling minstens even effectief is als ziekenhuisbehandeling.

N=243 30 5 14 73 15 63 24 10 N=41 2 26 9 4

Uitkomsten Tijdens de drie maanden follow-up is bij totaal zes patiënten een recidief VTE (2,0%; 95% BI 0,8-4,3%) vastgesteld: een oncologische patiënt met een recidief DVT op dag 48 en 5 patiënten met recidief longembolie op dag 3, 8, 10, 28 en 60. Het recidief DVT is vastgesteld met compressie-echografie, waarbij een nieuw segment getromboseerd was ten opzichte van een eerdere episode. De recidief longembolieën en de ernstige bloedingen werden door de onafhankelijke beoordelingscommissie beoordeeld op basis van klinische gegevens. Bij vijf van de zes patiënten met een recidief VTE is de dosis van de anticoagulantia aangepast. Er is geen fatale longembolie opgetreden. Twee patiënten hadden een ernstige bloeding (0,7%; 95% BI 0,08-2,4%). De eerste patiënt kreeg op de 7e dag een fatale intracraniële bloeding. Deze patiënte had bij inclusie in de studie een goed gereguleerde tensie, maar ten tijde van de bloeding hypertensie. Ze gebruikte nog LMWH en VKA omdat de INR nog niet stabiel in de therapeutische range was. De tweede patiënte ontwikkelde een buikwandhematoom met klinisch relevante daling van het hemoglobine op dag 14. Deze patiënt had geen risicofactoren voor bloeding, maar gebruikte nog LWMH en VKA. Drie patiënten zijn binnen drie maanden na longembolie overleden (1,0%; 95% BI 0,2-2,9%). De eerder vermelde patiënt overleed aan de gevolgen van een intracraniële bloeding, bevestigd door autopsie, en twee patiënten overleden ten gevolge van een terminaal pancreascarcinoom (dag 29, 59). Discussie

In de literatuur zijn verschillende methoden beschreven om patiënten met longembolie te selecteren voor thuisbehandeling, waaronder de PESI beslisregel en de laboratoriumbepaling NT-proBNP. De veiligheid van thuisbehandeling met zowel de PESI als het NT-proBNP zijn recent in prospectief onderzoek getest6 7. De uitkomsten zijn vergelijkbaar met de resultaten van de Hestia Studie. In de gerandomiseerde Outpatient Treatment in Pulmonary Embolism studie werden 171 patiënten met een lage PESI score thuis behandeld: 0,6% (BBI 2,7%) had een recidief VTE, 0,6% (BBI 2,1%) overlijdt aan een andere oorzaak dan longembolie en 1,8% (BBI 4,5%) heeft een ernstige bloeding7. In de Nederlandse HOME studie werden 152 patiënten met longembolie en een laag NT-proBNP thuis behandeld. Er traden geen recidief VTE noch ernstige bloedingen op in de eerste drie maanden na de longembolie6. Het voordeel van het toepassen van de Hestia criteria is dat het niet veel tijd kost en goedkoop is ten opzichte van de andere methoden. Een ander voordeel van de Hestia criteria is dat 51% van de patiënten met longembolie thuis behandeld kan worden, ten opzichte van 20-43% bij andere methoden. Een nadeel van de Hestia criteria kan zijn dat er subjectieve items gebruikt worden. Echter het lage aantal ernstige uitkomsten in de Hestia studie laat zien dat artsen in Nederland de criteria goed toe kunnen passen. Samenvattend lijken patiënten met acute longembolie veilig thuis behandeld te kunnen worden als ze geselecteerd worden volgens de Hestia criteria. Omdat niet duidelijk is welke methode het meest veilig patiënten voor thuisbehandeling selecteert, is vervolgonderzoek gewenst voordat thuisbehandeling in de klinische praktijk toegepast kan worden. Onder leiding van het Leids Universitair Medisch Centrum is inmiddels een landelijke gerandomiseerde studie gestart die twee selectiemethoden vergelijkt. Belangenconflicten: Deze studie is gedeeltelijk financieel ondersteund door Glaxo Smith Klein door middel van een studiebeurs zonder verplichtingen.

49

Tromnibus Hestia Studie Groep: behalve de auteurs van dit artikel, hebben de volgende onderzoekers deelgenomen aan de Hestia Studie: Bronovo Ziekenhuis, Den Haag: M. Crobach, MD; Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam: M. Durian MD; HAGA Ziekenhuis, Den Haag: R. Valentijn MD PhD; Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag: F.H. Heyning MD; Medisch Spectrum Twente, Enschede: O. Akkerman MD, G. Epping MD, F. Harding MD, D. Heerdink MD, B. Hiddinga MD, H. Hussain MD, L. Imming MD, N. Pronk MD, C. Schwengle MD, M. Simson MD; Leids Universitair Medisch Centrum, K. Bouma MD; Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp: L. Vingerhoets MD, M. Donker MD; Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem: H.A.H. Kaasjager MD PhD, E.F. Ullman MD PhD, T. Nizet MD PhD, H. Kemming MD; Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk: E.L.E. de Bruijne MD; Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp: C.F. Melissant MD PhD; VU Medisch Centrum, Amsterdam: M.H.H. Kramer MD PhD, E. Looysen MD Tabel 1: Hestia exclusiecriteria voor thuisbehandeling

50

Is de patiënt hemodynamisch instabiel?* Is trombolyse of embolectomie nodig? Ernstige pijn waarvoor i.v. pijn medicatie nodig? Zuurstofsuppletie nodig om de zuurstofsaturatie > 90% te houden? Is longembolie gediagnosticeerd tijdens therapeutische antistollingsbehandeling? Actieve bloeding of hoog risico op bloeding **? Medische of sociale reden voor ziekenhuisopname voor meer dan 24 uur? (bv. infectie, maligniteit, geen mantelzorg) Creatinine klaring van minder dan 30 ml/min ***? Heeft de patiënt ernstig leverfalen****? Is de patiënt zwanger? Heeft de patiënt ‘heparin induced thrombopenia’ (HIT) in de voorgeschiedenis? Indien een van de vragen met “JA” beantwoord wordt, komt de patiënt NIET in aanmerking voor thuisbehandeling. *  Volgens deze criteria in combinatie met het oordeel van de arts: systolische bloeddruk < 100 mmHg en/of hartfrequentie > 100 slagen per minuut; klinische conditie waarbij opname op de intensive care geïndiceerd is. ** Gastrointestinale bloeding in de afgelopen 14 dagen, recent herseninfarct (<4 weken geleden), recente operatie (< 2 weken geleden), stollingsstoornis of trombopenie (trombocyten < 75 x 109/L), ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk>180 mmHg of diastolische bloeddruk>110 mmHg) *** Berekende creatinine klaring volgens de Cockroft-Gault formule **** Volgens het oordeel van de arts

Referenties 1 Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008; 35810:1037-52. 2 Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002; 1213:877-905. 3 Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 2918:2276-315. 4 Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 1336 Suppl:454S-545S. 5 Agnelli G, Becattini C. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2010; 3633:266-74. 6 Agterof MJ, Schutgens RE, Snijder RJ, Epping G, Peltenburg HG, Posthuma EF et al. Out of hospital treatment of acute pulmonary embolism in patients with a low NT-proBNP level. J Thromb Haemost 2010; 86:1235-41. 7 Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, Righini M, Osterwalder J, Egloff M et al. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011; 378:41-8. 8 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Tromboembolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, 2008. http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/ 9 Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 34:692-4. 10 Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, Gent M et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007; 35711:1094-104. 11 Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Ockelford PA, Brandjes DP, van der Meer J et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996; 33411:682-7. 12 Nijkeuter M, Sohne M, Tick LW, Kamphuisen PW, Kramer MH, Laterveer L et al. The natural course of hemodynamically stable pulmonary embolism: Clinical outcome and risk factors in a large prospective cohort study. Chest 2007; 1312:517-23.

ALGEMEEN Oh nee, een klacht!

KLACHT!

mr. Tineke van de Grampel, voorzitter Gemeenschappelijke Klachtencommissie

Iedere trombosedienst is wettelijk verplicht om over een onafhankelijke klachtencommissie te beschikken. Op papier is dat snel geregeld, maar hoe werkt het in de praktijk? Is de klager tevreden? En de dienst zelf ook? Heeft die klachtencommissie eigenlijk wel goed zicht op de trombosezorg en alles wat daarmee samenhangt? Sinds 2009 opereert voor zeventien leden van de FNT de Gemeenschappelijke Klachten Commissie (GKC), een nieuwe onafhankelijke klachtencommissie. In 2008 is de GKC in de luwte opgebouwd en zijn de processen goed ingericht. Vanaf het moment dat de GKC bereikbaar werd via het klachtmenu op de website van de FNT en de folders bij de aangesloten diensten waren verspreid is de bekendheid van de GKC gegroeid. Nu na tweeëneenhalf jaar klachtbehandeling is het hoog tijd om eens wat nader kennis te maken. “Nee, natuurlijk is het niet leuk wanneer je als dienst te horen krijgt dat er een klacht is ingediend”, zegt Tineke van de Grampel, voorzitter van de GKC en rechter in het dagelijks leven. “Dat blijft toch altijd even slikken. Je doet immers je uiterste best om alles goed voor elkaar te hebben en het gaat toch ook bijna altijd goed… Op zo’n moment is het belangrijk dat je er op kunt vertrouwen dat een onafhankelijke, onpartijdige en deskundige commissie de klacht zal beoordelen. Dat is ook een van de redenen waarom we veel zorg hebben besteed aan de samenstelling van de GKC. De acht personen zijn benoemd door de leden van de federatie, zes leden zijn gezocht door de leden en het bureau van de FNT, twee zijn voorgedragen door de Cliëntenraad Trombosediensten. Een klacht wordt, net als in een gewone rechtszaak, behandeld door een Commissie van drie leden uit de GKC. Het is voor partijen veel prettiger om het gesprek met drie personen te voeren dan met een college van acht. Deze Commissie voert het proces en maakt dus ook de uitspraak. De andere leden van de GKC helpen alleen bij de voorbereiding van de zaak, maar beslissen niet mee. Dat is voorbehouden aan de leden die de mondelinge behandeling hebben gehouden. Zij hebben immers partijen gehoord en kunnen de informatie dan ook uit de eerste hand beoordelen. Na afloop krijgen alle leden van de GKC natuurlijk wel de uitspraak te zien. Om een eerlijk proces te waarborgen zit een onafhankelijk jurist de commissie voor. Daarnaast is voorzien in de benodigde deskundigheid op het gebied van de antistollingszorg en de organisatie daaromheen.

Natuurlijk mag een commissielid zelf nooit binding hebben met een van de betrokken partijen. Ook dat wordt nauwlettend in de gaten gehouden. De inhoud van de klacht bepaalt mede welke samenstelling van de commissie het meest aangewezen is. Zo heeft de GKC niet alleen de benodigde medische deskundigheid in huis, maar ook een gedegen kennis van de organisatorische context waarin de zorg wordt verleend. Dit is een duidelijk voordeel ten opzichte van de wat algemenere klachtencommissies, zoals een klachtencommissie van het ziekenhuis. Zijn we kritisch? Zeker, maar ook met begrip voor de menselijke maat en met kennis van de praktijk.” “We streven naar tevredenheid bij zowel de klager als bij de trombosedienst. Niet voor niets kijken we eerst of de klager zijn klacht al met de dienst heeft besproken. Dat blijkt lang niet altijd het geval. Soms omdat de route naar de juiste persoon een te grote hobbel voor de klager betekende, soms omdat men ten tijde van het indienen van de klacht gewoonweg nog te boos was. Ada de Bruijn-Wentink, ambtelijk secretaris van de GKC, biedt een luisterend oor en vervult een actief bemiddelende rol. Wanneer de klager dit wil legt zij alsnog het contact met de juiste persoon bij de dienst. De verantwoordelijkheid van de GKC houdt daarmee niet op, want na enige tijd vraagt zij bij partijen wel nog na of de klacht inmiddels tot ieders tevredenheid is afgehandeld. Tot nog toe bleek dit steeds gelukt te zijn. Met dit ‘zetje’ van de GKC heeft de klager dan alsnog gehoor gevonden voor zijn klacht en is ook de dienst blij dat men zelf de klacht naar tevredenheid heeft kunnen afhandelen. Een van de leden van de GKC heeft een bijzondere positie; dat is de mediator. Wanneer beide partijen aangeven gebruik te willen maken van bemiddeling (mediation), kan de GKC beschikken over Sonja Wesselink, eerstelijnspsycholoog en

51

Tromnibus geregistreerd NMI-mediator. Zij werkt onafhankelijk van de GKC. Dat betekent dat alle informatie die zij ontvangt in het kader van de mediation niet met anderen gedeeld wordt (ook niet met de GKC) tenzij partijen dit wel willen. Zij is wel toegevoegd aan de GKC omdat zij voor geschillen van de GKC direct beschikbaar is, bekend is met de trombosezorg en de bemiddeling dus goed en snel ingezet kan worden. Zo kan ook hier de kwaliteit geborgd worden. Natuurlijk verliest de GKC de klacht ook dan niet uit het oog. Een geslaagde mediation betekent het einde van de klacht, maar komen partijen er toch niet uit dan wordt de klacht direct verder in behandeling genomen door de GKC. Uiteraard blijft de inhoud van wat in de mediation is besproken geheim, vertrouwelijkheid staat immers voorop. Alleen wanneer beide partijen dit wensen kan informatie uit het mediationtraject worden meegenomen in de verdere behandeling door de (commissie van de) GKC. Deze aanpak brengt mee dat uiteindelijk in minder dan 50% van de klachten een mondelinge behandeling en een uitspraak van de GKC is vereist. In de afgelopen tweeëneenhalf jaar zijn er zo zeven klachten door de GKC in behandeling genomen. De aard van de klachten varieert van flinke organisatorische missers tot aan het overlijden van een patiënt tijdens de antistollingsbehandeling. Stuk voor stuk klachten die bij betrokkenen veel teweeg hebben gebracht. Het is dan ook positief om te constateren dat de aangesloten diensten alle medewerking aan de klachtbehandeling verlenen, naar de mondelinge behandeling toekomen en zich daar open opstellen. Dat alleen al is voor de klager vaak de eerste stap op weg naar een acceptabele oplossing.

52

De sfeer tijdens de mondelinge behandeling maakt veel uit voor de uiteindelijke acceptatie van de uitspraak door de klager en de dienst. Zonder uitzondering komen partijen gespannen binnen. Vaak zien ze elkaar op dat moment weer voor het eerst. Je kunt je nóg zo goed voorbereid hebben, toch spelen emoties een grote rol. Tijdens de behandeling zorgt de commissie ervoor dat beide partijen goed hun verhaal kunnen doen. De sfeer is informeel zonder dat de formele lijnen uit het oog verloren worden. Hoor en wederhoor staat voorop. Iedere partij moet immers goed tot zijn recht komen. “Het is ook verheugend om te zien hoe vaak partijen, die bij het begin van de behandeling nog strak voor zich uit kijken, gedurende de behandeling met elkaar in gesprek kunnen raken. Men krijgt vaak meer begrip voor elkaar, iets wat het makkelijker maakt om aangeboden excuses ook te kunnen accepteren” aldus de voorzitter van de GKC. “Mijn ruime ervaring in de rechtspraak kan ik hierbij goed gebruiken” Gebrekkige communicatie onderling of met de cliënt speelt vaak een rol bij een klacht, gebrekkige organisatie staat met stip op twee. De antistollingsbehandeling is balanceren op het scherp van de snede. Patiënten verkeren vaak in een kwetsbare positie en veel wordt gevergd van alle betrokkenen. Eén kleine fout kan vergaande gevolgen hebben; iedere schakel in de keten telt. Opvallend is daarbij hoe vaak de oorzaak van een klacht terug te voeren is op een gebrekkige

overdracht of registratie en een tekortschietende controle op elkaars doen en laten. Er is op dat terrein nog wel het nodige te winnen. Vier weken na de behandeling doet de GKC uitspraak. Behalve de vaststelling van de feiten en het oordeel over de klacht doet de GKC ook aanbevelingen aan de dienst. Gelukkig ziet de GKC regelmatig dat de dienst in de aanloop naar de klachtbehandeling toe al actie heeft ondernomen om herhaling van de klacht te voorkomen. Werkprocessen worden aangepast en banden met ketenpartners worden nauwer aangetrokken. Iedere klacht wordt zo een ongevraagd kwaliteitsadvies. Wat door sommige diensten nog wel eens wordt verzucht en ook door de GKC wordt onderschreven is het feit dat een uitspraak slechts geldt tussen de betrokken partijen. Als leden van de FNT zijn de diensten gehouden om de uitspraak op te volgen. Doen ze dit niet, dan staan er voor de klager nog andere opties open, zoals een klacht bij de Inspectie of een gang naar de rechter. In zo’n geval kan de uitspraak ingebracht worden. De ervaring leert dat deze instanties dit soort uitspraken zeer serieus meenemen in hun oordeel, mits die uitspraak tot stand is gekomen op een wijze die gelijkwaardig is aan de behandeling van een rechtszaak. Mede om die reden sluit de GKC in haar procedure zo nauw mogelijk aan bij een gewone rechtszaak. Toch is niet alles hetzelfde. Een uitspraak in een rechtszaak is altijd openbaar; de uitspraak van de GKC niet. Soms is dat jammer. Een incident dat zich bij een dienst heeft voorgedaan zou ook andere diensten tot lering kunnen strekken en problemen in de toekomst kunnen voorkomen. Een kleine greep uit de vraagstukken die hebben gespeeld: heeft een dienst een apart protocol voor het prikken van mensen met borstkanker en na een lymfeklieroperatie? Hanteert iedereen dezelfde streefwaarden bij cardiovasculaire plastieken? Werkt iedereen eigenlijk wel met hetzelfde (her) aanmeldingsformulier? Met dezelfde achterkant? Hoe verloopt de overdracht van een cliënt van de ene dienst naar de andere? Zijn alle relevante gegevens en bijzonderheden van een cliënt wel goed geregistreerd of zit die kennis alleen in het hoofd van die ene medewerker? En hoe laat je zien dat je de klager serieus neemt in zijn klacht? Zo kent iedere uitspraak elementen waar mogelijk ook andere diensten van zouden kunnen profiteren. Wie weet komt voor een bredere verspreiding van de uitspraken van de GKC nog wat meer ruimte in de toekomst. Want uiteindelijk gaat het erom om te leren van een klacht en om zo de kwaliteit van de zorg (nog meer) verbeteren. De GKC staat er voor klaar.

ALGEMEEN De Gemeenschappelijke Klachtencommissie bestaat uit: • mw. mr. C.G. van de Grampel, voorzitter • mw. mr. drs. S.M.T. Puister, vice-voorzitter (namens de CTD) • drs. E. van Meegen • mw. drs. M.T.H. Albers-Akkers • mw. A. Groot Bruinderink-Baak • mw. A. Polder-Poley (namens de CTD) • mw. M. Smink-Meijer • mw. drs. S.W. Wesselink, mediator • mw. A. de Bruijn-Wentink, ambtelijk secretaris Tineke van de Grampel Goed luisteren, doorvragen en het verhaal van beide zijden willen horen. Alleen dan staat het ons vrij om over een klacht te mogen oordelen.

Agnes Groot Bruinderink-Baak Van oorsprong ben ik verpleegkundige met inmiddels al circa 30 jaar ervaring in de zorg voor mensen met trombose. Veranderingen bieden kansen voor verbetering, maar ik verlies nooit de mens uit het oog.

Sineke Puister Om de kwaliteit van de gezondheidszorg (nog) verder te kunnen verbeteren is het belangrijk om klachten hierover serieus te nemen en ervan te leren. Als vice-voorzitter draag ik graag mijn steentje bij.

Margriet Smink Ik vind het belangrijk dat een cliënt bij een onafhankelijk orgaan zijn verhaal kwijt kan en er een deskundig, luisterend oor wordt geboden. Ook de dienst krijgt de gelegenheid zijn standpunt toe te lichten. Daar zet ik graag mijn ervaring van 25 jaar op organisatorisch en medisch gebied bij de trombosedienst in.

Marjo Albers Goede klachtenbehandeling vind ik essentieel en boeiend. Ik zie een klacht als een kans voor je organisatie om de zorg en service voor de patiënten te optimaliseren. De communicatie over en weer speelt hierin een belangrijke rol.

Sonja Wesselink Als geregistreerd NMI-mediator werk ik met partijen en met medeneming van de spelende emoties toe naar een oplossing van een conflict. Zo ontstaat voor alle betrokkenen een bevredigende situatie.

Erik van Meegen Mijn ruim 25 jaar ervaring als arts, werkzaam bij verschillende trombosediensten, waarvan de laatste vijf jaar als medisch leider van de trombosedienst Medial in Hoofddorp, zet ik in bij de beoordeling van de klachten door de GKC.

Ada de Bruijn Het is ongelooflijk wat een luisterend oor doet. Het tot stand brengen van een dergelijk contact tussen klager en de trombosedienst lost al heel veel op.

Addy Polder-Poley Hoe belangrijk is het toch om goed met elkaar te communiceren! Neem elkaar serieus en luister goed naar wat een cliënt te melden heeft.”

53

Tromnibus Studie van bloedafnamebuizen en tromboplastinereagentia voor correctie van INR discrepanties. Ton van den Besselaar, RELAC laboratorium, Afdeling Trombose en Hemostase, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

54

Inleiding In 2008 ontving het bestuur van de Sectie Stolling van de SKML een brief van een deelnemer (hoofd van een klinisch chemisch laboratorium van een ziekenhuis) waarin hij zijn verontrusting uitsprak over waargenomen INR discrepanties tussen zijn laboratorium en dat van een naburige trombosedienst. Sommige patiënten met atriumfibrilleren die door de trombosedienst waren ingesteld en die voor electieve cardioversie naar het ziekenhuis werden verwezen hadden op de dag voor de ingreep een te lage INR (<2,5) volgens meting door het ziekenhuislaboratorium. De cardiologen van het ziekenhuis hanteerden een INR streefgebied van 2,5-3,5. In een aantal gevallen werd de ingreep toch uitgevoerd ondanks de te lage INR en in andere gevallen werd de geplande ingreep uitgesteld en de betreffende patiënten terugverwezen naar de trombosedienst. Het vermoeden bestond dat de waargenomen INR discrepanties tussen ziekenhuis- en trombosedienstlaboratorium samenhingen met het gebruik van verschillende tromboplastinereagentia voor de INR bepaling: het ziekenhuislaboratorium gebruikte Innovin (een recombinant preparaat) en de trombosedienst gebruikte Hepato Quick (een reagens gebaseerd op konijnentromboplastine). Naar aanleiding van bovengenoemde brief besloot de Sectie Stolling van de SKML om een vergelijkend onderzoek op te zetten om de grootte van het genoemde INR verschil te bepalen en de mogelijke oorzaak te vinden. Naast Hepato Quick en Innovin is er nog een derde tromboplastine dat veel wordt toegepast door Nederlandse laboratoria, namelijk Recombiplastin 2G (recombinant tromboplastine). Het was daarom relevant ook Recombiplastin 2G in het onderzoek te betrekken. INR verschillen tussen laboratoria kunnen verschillende oorzaken hebben. In de eerste plaats kan er sprake zijn van een calibratiefout, met andere woorden een onjuiste ISI en/of MNPT waarde. Een andere oorzaak kan liggen in de preanalytische omstandigheden, zoals bijvoorbeeld het gebruikte bloedafnamesysteem of de omstandigheden van bewaren en centrifugeren van het bloedmonster. Een derde oorzaak kan gezocht worden in patiënt-gerelateerde omstandigheden, zoals bijvoorbeeld niet-stabiele antistolling, of de invloed van andere medicatie of de aanwezigheid van remmers van bepaalde stollingsfactoren. Tenslotte kan er sprake zijn van een combinatie van de genoemde mogelijke oorzaken. In dit artikel worden de opzet en de resultaten van het door de Sectie Stolling van de SKML uitgevoerde onderzoek beschreven. Tevens worden de gevolgen van het onderzoek genoemd.

Opzet van de studie De studie was een multi-center studie waarin verse monsters van patiënten door drie verschillende laboratoria min of meer gelijktijdig werden geanalyseerd. De studie werd in twee delen uitgevoerd. In het eerste deel van de studie werden bloedmonsters van patiënten van één trombosedienst afgenomen met Vacutainer buizen (Becton Dickinson) en vervolgens geanalyseerd door drie laboratoria die elk een ander tromboplastinereagens gebruikten voor de INR bepaling. Twee maanden later, in het tweede deel van de studie, werden bloedmonsters van patiënten van een andere trombosedienst afgenomen met Monovette buizen (Sarstedt) en geanalyseerd door dezelfde drie laboratoria. In deze opzet was het niet mogelijk om de twee verschillende bloedafnamesystemen direct met elkaar te vergelijken omdat met elk van beide verschillende patiëntenmonsters werden afgenomen. Het was wel mogelijk om de tromboplastinereagentia direct met elkaar te vergelijken. Elk van de drie deelnemende laboratoria voerde tijdens de studie een lokale kalibratie uit van het gebruikte tromboplastine/instrument voor de bepaling van de INR. Hierbij werden zes diepgevroren gepoolde plasma’s gebruikt met eerder door RELAC toegekende INR waarden1. Door middel van de lokale kalibraties werden de lokale stollingstijden omgerekend naar geharmoniseerde INR uitslagen. Definitie stabiele antistolling Eén van de mogelijke oorzaken van INR discrepantie is instabiliteit van de antistolling, zoals bijvoorbeeld bij tijdelijke onderbreking van de inname van de antistollingsmedicatie, waarbij de onderlinge verhouding van de verschillende vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren kan afwijken van de verhouding bij gestabiliseerde antistolling2. In het huidige onderzoek werden patiënten geïncludeerd van wie niet bekend was of zij stabiel waren ingesteld. Achteraf was het wel mogelijk om hun stabiliteit te beoordelen. In het huidige onderzoek werd de volgende definitie voor stabiele antistolling gebruikt. Stabiele antistolling betekent dat de patiënt minimaal 6 weken antistolling gebruikte en dat de laatste drie INR controles binnen de therapeutische range lagen.

RELAC Resultaten van het eerste deel van de studie In het eerste deel van de studie werden bloedmonsters van patiënten van de Trombosedienst Flevoland afgenomen met BD Vacutainer buizen. Resultaten werden ontvangen van 166 patiënten monsters. Zowel stollingstijden als routine INR uitslagen werden gerapporteerd. Er was één monster met zeer hoge INR waarvan niet alle laboratoria een uitslag hadden verkregen. Dit monster werd geëxcludeerd. In tabel 1 is de gemiddelde INR van de overige 165 monsters met de verschillende systemen weergegeven. De INR verschillen tussen de drie laboratoria waren significant met de t-toets op gepaarde waarnemingen (p<0,01). Met behulp van de lokale kalibratie resultaten (tabel 2) werden de gerapporteerde stollingstijden omgerekend naar “gecorrigeerde” INRs. De INR verschillen werden na correctie kleiner, maar bleven significant (tabel 1, p<0,01). Een deel van de patiënten (84 van de 165) was stabiel ingesteld volgens de gegevens van de Trombosedienst Flevoland. De gemiddelde INR van deze patiënten zijn weergegeven in tabel 3. De verschillen tussen de laboratoria waren ongeveer even groot als in tabel 1 en waren significant (p<0,01). Na lokale kalibratie was het verschil tussen Innovin en Recombiplastin 2G niet significant. In figuur 1, 2, en 3 zijn de INR uitslagen na lokale kalibratie van de drie laboratoria tegen elkaar uitgezet. De relatie tussen de INR bepaald met Hepato Quick en de INR bepaald met Innovin blijkt gekromd te zijn (figuur 1). Hetzelfde lijkt het geval te zijn met de relatie tussen Hepato Quick en Recombiplastin 2G (figuur 2). De relatie tussen Innovin en Recombiplastin 2G lijkt niet gekromd (figuur 3).

Resultaten van het tweede deel van de studie In het tweede deel van de studie werden bloedmonsters van patiënten van de Trombosedienst Leiden en omstreken afgenomen met Sarstedt Monovette buizen. Resultaten werden ontvangen van 153 patiënten met drie verschillende PT/INR methoden. De gemiddelde INR waarden zijn weergegeven in Tabel 4. Er waren significante verschillen tussen alle methoden, behalve tussen de gerapporteerde INR van ATAL-MDC en de gerapporteerde INR van Slotervaart met Innovin. Na lokale calibratie werd het gemiddelde verschil tussen Innovin (Slotervaart) en Recombiplastin 2G (BovenIJ) kleiner, maar bleef nog significant. Volgens de gegevens van de Trombosedienst Leiden en omstreken waren 90 patiënten stabiel ingesteld. De gemiddelde INR waarden van deze patiënten zijn weergegeven in Tabel 5. Na lokale kalibratie was het INR verschil tussen Hepato Quick en Recombiplastin 2G kleiner geworden, maar was nog wel significant (p<0,05). In figuur 4, 5, en 6 zijn Bland-Altman plots weergegeven. Hieruit blijkt dat het verschil in INR tussen twee methoden significant afhangt van de gemiddelde INR. Deze afhankelijkheid is het meest zichtbaar bij de vergelijking Hepato Quick en Innovin (figuur 4) en bij de vergelijking Hepato Quick en Recombiplastin 2G (figuur 6). Bij lage INR is de INR met Innovin c.q. Recombiplastin 2G gemiddeld lager dan die met Hepato Quick, terwijl bij hoge INR de INR met Innovin c.q. Recombiplastin 2G gemiddeld hoger is dan die met Hepato Quick. Dit betekent dat het ISI calibratiemodel mathematisch niet helemaal juist is. Door toepassing van een algemener calibratiemodel kan de functionele relatie tussen INR (Hepato Quick) en de PT met de andere

Tabel 1. Gemiddelde INR van 165 patiënten monsters bepaald met verschillende systemen (Eerste deel van de studie: BD Vacutainer buizen).



Lab. ATAL-MDC Slotervaart Boven-IJ

Tromboplastine Hepato Quick Innovin Recombiplastin 2G

Apparaat STA-R Evolution Sysmex CA1500 ACL 9000

INR (gerapp.) 3,24 2,82 * 2,78 ‡

INR (na lokale kalibratie) 3,24 2,94 * 2,96 **

ISI 0,85 1,00 1,02

MNPT (s) 27,1 10,67 10,6

*) p<0,01 (verschil met Hepato Quick) **) p<0,05 (verschil met Innovin) ‡) p<0,01 (verschil met Innovin) Tabel 2. Lokale systeem kalibratie (Eerste deel van de studie).



Laboratorium ATAL-MDC Slotervaart BovenIJ

Tromboplastine Hepato Quick Innovin Recombiplastin 2G

Apparaat STA-R Evolution Sysmex CA1500 ACL 9000

Tabel 3. Gemiddelde INR van 84 stabiel ingestelde patiënten (Eerste deel van de studie) .



Laboratorium ATAL-MDC Slotervaart BovenIJ

Tromboplastine Hepato Quick Innovin Recombiplastin 2G

*) p<0,01 (verschil met Hepato Quick) **) p<0,05 (verschil met Innovin)

Apparaat STA-R Ev. CA1500 ACL 9000

INR (gerapporteerd) 3,33 2,87 * 2,82 **

INR (na lokale kalibratie) 3,33 2,98 * 3,01 *

55

Tromnibus Tabel 4. Gemiddelde INR van 153 patiënten monsters (Tweede deel van de studie: Sarstedt Monovette buizen).



Laboratorium ATAL-MDC Slotervaart BovenIJ

Tromboplastine Hepato Quick Innovin Recombiplastin 2G

Apparaat STA-R Ev. CA1500 ACL 9000

INR (gerapporteerd) 2,87 2,86 2,73 *

INR (na lokale kalibratie) 2,90 2,97 ‡ 2,91 **

*) p<0,01 (verschil met Hepato Quick) ‡) p<0,05 (verschil met Hepato Quick) **) p<0,01 (verschil met Innovin) Tabel 5. Gemiddelde INR van 90 stabiel ingestelde patiënten monsters (Tweede deel van de studie: Sarstedt Monovette buizen).



Laboratorium ATAL-MDC Slotervaart BovenIJ

Tromboplastine Hepato Quick Innovin Recombiplastin 2G

Apparaat STA-R Ev. CA1500 ACL 9000

INR (gerapporteerd) 2,75 2,66 * 2,56 **

INR (na lokale kalibratie) 2,78 2,76 2,72 ‡

*) p<0,01 (verschil met Hepato Quick) **) p<0,01 (verschil met Innovin) ‡) p<0,05 (verschil met Hepato Quick) Tabel 6. Magnesiumconcentraties gemeten in de citraatoplossingen van twee bloedafnamebuizen.

Methode Colorimetrisch Atomaire Absorptie

56

Mg in Vacutainer 2,53 – 2,76 mmol/L 2,67 – 2,99 mmol/L

Mg in Monovette 0,25 – 0,27 mmol/L 0,26 – 0,30 mmol/L

systemen worden beschreven. In het algemener model is gebruik gemaakt van de functionele relatie gebaseerd op de uitslagen van uitsluitend patiëntenmonsters: INR (Hepato Quick, ATAL) = Exp(-1,66 + 0,79×ln PTINNOVIN, SLOTERVAART) INR (Hepato Quick, ATAL) = Exp(-1,81 + 0,86×ln PTRECOMBIPLASTIN 2G, BOVENIJ) In figuur 7 en 8 zijn Bland-Altman plots weergegeven voor de INRs gemeten met Hepato Quick (ATAL) en de INR berekend met bovengenoemde formules. Duidelijk is te zien dat het verschil in INR tussen de twee methoden niet meer afhangt van de gemiddelde INR. Magnesiumgehalte in de bloedafnamebuizen Uit voorgaande onderzoeken is gebleken dat de citraatoplossing in commerciële bloedafnamebuizen verontreinigd kan zijn met magnesiumionen3. Via de citraatoplossing komt de verontreiniging terecht in het plasma. Het is bekend dat magnesiumionen de protrombinetijd kunnen verkorten. De mate van verkorting is afhankelijk van de en het type tromboplastinereagens. Het lag voor de hand om de te meten in de bloedafnamebuizen die in het huidige onderzoek werden gebruikt. Er werden twee verschillende methoden gebruikt (atomaire absorptie en een colorimetrische methode). De gemeten was relatief hoog in de BD Vacutainer buizen en laag in de Sarstedt Monovette buizen (tabel 6). Discussie De huidige studie werd uitgevoerd met twee verschillende groepen patiënten onder behandeling met vitamine K anta-

gonisten. Elk van de twee groepen werd door een andere trombosedienst gecontroleerd met een ander systeem voor bloedafname en voor de INR bepaling. In de studie werden alle monsters van beide groepen patiënten door drie externe laboratoria geanalyseerd waarbij elk van de drie een ander tromboplastinereagens en een ander instrument voor de INR bepaling gebruikte. Er waren significante INR verschillen tussen de drie externe laboratoria. De grootste verschillen werden in het eerste deel van de studie waargenomen waarbij de monsters met BD Vacutainers waren afgenomen (tabel 1). Na lokale kalibratie met externe kalibratorplasma’s werden de verschillen wel kleiner maar het verschil tussen Hepato Quick enerzijds en Innovin of Recombiplastin 2G anderzijds bleef gemiddeld ongeveer 10% (tabel 1). In het tweede deel van de studie werden de monsters van de andere groep patiënten met Sarstedt Monovette buizen afgenomen. De gemiddelde INR verschillen tussen de drie externe laboratoria waren aanzienlijk kleiner dan de overeenkomstige verschillen in het eerste deel van de studie (vergelijk tabel 4 en 1). De verschillen worden vrijwel zeker voor een groot deel veroorzaakt door de gebruikte bloedafname buizen. Uit eerdere onderzoekingen was gebleken dat recombinant humane tromboplastine reagentia zoals Innovin gevoelig zijn voor magnesium contaminatie terwijl Hepato Quick veel minder gevoelig is3. Hierdoor waren de stollingstijden en INR uitslagen met Innovin in het eerste deel van de studie verkort terwijl die met Hepato Quick niet of nauwelijks werden beïnvloed. In het tweede deel van de studie was de magnesium contaminatie veel kleiner en was er nauwelijks verkorting van PT en INR. Vergelijking van de gemiddelde

RELAC

Figuur 1. Scatterplot van INR van 165 patiënten (eerste deel van de studie) bepaald met Hepato Quick (x-as) en met Innovin (y-as) na lokale kalibratie. De getrokken lijn is de identiteitslijn y = x.

Figuur 2. Scatterplot van INR van 165 patiënten (eerste deel van de studie) bepaald met Hepato Quick (x-as) en met Recombiplastin 2G (y-as) na lokale kalibratie. De getrokken lijn is de identiteitslijn y = x.

57 Figuur 3. Scatterplot van INR van 165 patiënten (eerste deel van de studie) bepaald met Innovin (x-as) en met Recombiplastin 2G (y-as) na lokale kalibratie. De getrokken lijn is de identiteitslijn y = x.

Figuur 4. Bland Altman plot van INR van 153 patiënten bepaald met Hepato Quick en Innovin door Slotervaart (tweede deel van de studie).

Figuur 5. Bland Altman plot van INR van 153 patiënten bepaald met Recombiplastin 2G (BovenIJ) en Innovin (Slotervaart) (tweede deel van de studie).

Figuur 6. Bland Altman plot van INR van 153 patiënten bepaald met Recombiplastin 2G (BovenIJ) en Hepato Quick (ATAL-MDC) (tweede deel van de studie).

Tromnibus

58

Figuur 7. Bland Altman plot van INR van 153 patiënten berekend met Recombiplastin 2G (BovenIJ) volgens de formule INR = exp(-1,81 + 0,86×lnPT) en Hepato Quick (ATAL-MDC) (tweede deel van de studie).

Figuur 8. Bland Altman plot van INR van 153 patiënten berekend met Innovin (Slotervaart) volgens de formule INR = exp(-1,66 + 0,79×lnPT) en Hepato Quick (ATAL-MDC) (tweede deel van de studie).

INR bepaald met Hepato Quick in de twee groepen patiënten (tabel 1 en 2) leert ons dat de groep in het eerste deel gemiddeld een hogere INR had dan de groep in het tweede deel. Waarschijnlijk zijn de INR’s van de patiënten van de Trombosedienst Flevoland gemiddeld hoger dan die van de patiënten van de Trombosedienst Leiden en omstreken. De invloed van de stabiliteit van antistolling op de INR verschillen tussen de tromboplastine reagentia is waarschijnlijk gering. In het eerste deel van de studie waren de verschillen in de groep stabiele patiënten bijna gelijk aan de overeenkomstige verschillen in de gehele groep (vergelijk tabel 1 en 3). De relatie tussen INR bepaald met Hepato Quick en de INR bepaald met Innovin was enigszins gekromd, ook na lokale kalibratie (figuur 1). Dit betekent dat het ISI model voor de berekening van de INR mathematisch niet volledig juist is voor één van beide reagentia of voor beide reagentia. Dit verschijnsel werd al eerder waargenomen bij kalibraties in het RELAC laboratorium4. Volgens de WHO Guidelines zijn kleine afwijkingen van het ISI model acceptabel mits het effect op de INR niet groter dan 10% is over het therapeutische gebied van 2,0 tot 4,5 5. Afwijkingen van het ISI model geven de grootste INR afwijkingen aan de grenzen van de therapeutische range. In het midden van de therapeutische range is de invloed van afwijkingen van het ISI model praktisch verwaarloosbaar. Correcties voor INR discrepanties aan de grenzen van de therapeutische range zouden kunnen worden uitgevoerd met aangepaste formules voor een algemener kalibratiemodel en met aangepaste waarden voor de kalibratorplasma’s. Op lokaal niveau zou dit nog wel uitvoerbaar zijn. Op internationaal niveau zullen de tromboplastinefabrikanten niet geneigd zijn om het ISI model voor hun product te vervangen door een algemener model, als de INR discrepanties niet groter dan 10% zijn.

kunnen voor een groot deel worden verklaard door het gebruik van bloedafnamesystemen met een relatief hoge magnesiumcontaminatie. Een andere oorzaak van systematische INR verschillen, vooral aan de grenzen van de therapeutische range, is de niet-lineaire relatie tussen enerzijds Hepato Quick en anderzijds Innovin of Recombiplastin 2G. Lokale kalibratie met kalibratorplasma’s met reagens-specifieke waarden kan de verschillen gedeeltelijk corrigeren.

Conclusies en samenvatting In een multicenter studie werden INR discrepanties aangetoond bij gebruik van drie verschillende tromboplastine reagentia (Hepato Quick, Innovin, Recombiplastin 2G). Systematische verschillen in INR tussen deze systemen

Nawerking Het bestuur van de Sectie Stolling van de SKML heeft contact gelegd met de firma Becton Dickinson en de resultaten van het onderzoek gepresenteerd. De firma Becton Dickinson streeft ernaar om op zo kort mogelijke termijn de

Aanbeveling Mede op grond van de resultaten van deze studie heeft het bestuur van de Sectie Stolling van de SKML op 28 april 2011 een advies gezonden naar alle deelnemers van de Sectie. De aanbeveling luidde als volgt: “Het bestuur van de Sectie Stolling van de SKML is, op basis van eigen onderzoek en gegevens uit de literatuur, van mening dat voor een optimaal vergelijkbare INR-meting tussen verschillende laboratoria de bias veroorzaakt door het gebruik van bloedafnamebuizen met een hoge moet worden vermeden. Het bestuur doet de volgende aanbeveling: het maximaal toelaatbare gemiddelde verschil tussen INR resultaten, voor zover veroorzaakt door invloed van magnesiumionen in bloedafnamebuizen is 0,1 (d.w.z. 5% op de beslisgrens voor cardioversie: 2,0)*. Naar verwachting wordt dit verschil bij toepassing van recombinant reagentia bereikt door afname buizen te gebruiken waarin maximaal 1,0 mmol/l magnesium aantoonbaar is6. *CLIA acceptable performance (analytical quality requirements); target ± 15%; Ricos tabel total acceptable error Tea(%) = 5.3%, met desirable imprecision <2.0%, desirable bias<2.0%7.”

RELAC samenstelling van de Vacutainer citraatbuizen aan te passen waardoor lage s in de aangepaste buizen zijn te verwachten. Dankwoord Aan deze studie hebben veel mensen meegewerkt. Graag wil ik de medewerkers bedanken van de Trombosedienst Flevoland te Lelystad, de Trombosedienst Leiden en omstreken, ATAL – Medisch Diagnostisch Centrum te Amsterdam, de Afdeling Klinische Chemie van het Slotervaart Ziekenhuis te Amsterdam, de Afdeling Klinische Chemie van het Boven-

IJ Ziekenhuis te Amsterdam, en van het RELAC laboratorium te Leiden. Bovendien dank ik collega dr. A. Castel, dr. A. Leyte, prof. dr. A. Sturk, dr. D.C.W. Poland, dr. F.J.M. van der Meer, dr. M.G.L.M. Elisen, dr. H.M. Brantjes en mr. dr. A.P. van Zanten voor de vele discussies en hulp. Magnesiumanalyses werden uitgevoerd door J.H. Didden (Afdeling Klinische Chemie, Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden) en Dr. P. van ’t Sant (Laboratorium Klinische Chemie en Hematologie, Jeroen Bosch Ziekenhuis te Den Bosch).

59

Referenties 1. Van den Besselaar T. Diepgevroren plasma’s voor lokale ISI kalibratie van Hepato Quick. Tromnibus 2009;37:18-20. 2. Van Geest-Daalderop JHH, Hutten BA, Péquériaux NCV, De Vries-Goldschmeding HJ, Räkers E, Levi M. Invasive procedures in the outpatient setting: managing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Thromb Haemost 2007;98:747-755. 3. Van den Besselaar AMHP, Hoekstra MMCL, Witteveen E, Didden JH, Van der Meer FJM. Influence of blood collection systems on the prothrombin time and international sensitivity index determined with human and rabbit thromboplastin reagents. Am J Clin Pathol 2007;127:724-729. 4. Van den Besselaar T. Een vergelijking van Innovin en Hepato Quick met Internationale Standaarden. Tromnibus 2009;37:39-42. 5. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines for thromboplastins and plasma used to control oral anticoagulant therapy. WHO Technical Report Series 1999; 889:64-93. 6. Van den Besselaar AMHP, Witteveen E, Meeuwisse-Braun J, Van der Meer FJM. The influence of exogenous magnesium chloride on the apparent INR determined with human, rabbit, and bovine thromboplastin reagents. Thromb Haemost 2003;89:43-47. 7. Ricos C, Alvares V, Cava F, Garcia-Lario JV, Hernandez A, Jimenez CV, Minchinela J, Perich C, Simon M. Current databases on biological variation: pros, cons and progress. Scand J Clin Lab Invest1999;59:491-500.

Tromnibus

60