Recensie
Acute infecties als middel bij kankerpreventie: Tegengestelde effecten bij chronische infecties? Stephen A. Hoption Cann PhD a, J.P. van Netten PhD b, C. van Netten PhD a a Departement van Gezondheidszorg en Epidemiologie, Universiteit van Brits Columbia, 5804 Fairview Avenue, Vancouver, BC, Canada V6T IZ3 b Departement van Biologie, Universiteit van Victoria, Victoria, BC, Canada Geaccepteerd op 9 november 2005
Samenvatting Doel: Epidemiologische studies hebben een strijdig verband gevonden tussen acute infecties en de ontwikkeling van kanker. In dit verslag nemen wij het bewijsmateriaal onder de loep dat deze in beginsel tegengestelde relatie onderzoekt. Methoden: Naast een overzicht van de historische literatuur hebben we derecente epidemiologische gegevens onderzocht over de relatie tussen acute infecties en de latere ontwikkeling van kanker in een volwassen leven. Wij bespreken ook de invloed van chronische infecties op de ontwikkeling van kanker en de invloed van het immuunsysteem bij dit proces. Resultaten: Blootstelling aan koortsverwekkende besmettelijke kinderziekten werden geassocieerd met later een verlaagd risico op melanoma, ovariumtumoren en meerdere combinties van kankervormen, kenmerkend voor de laatste twee groepen. Bij epidemiologische studies van gewone acute infecties bij volwassenen en latere ontwikkeling van kanker werd ontdekt dat deze infecties verband hielden met een verlaagd risico op meningeoma, glioma, melanoma en meerdere combinaties van kankervormen, kenmerkend voor de laatste drie groepen. Over de hele linie nam de risicoverlaging toe met de frequentie van infecties, waarbij koortsverwekkende infecties de grootste bescherming bood. In tegenstelling tot acute infecties kunnen chronische infecties beschouwd worden als een resultaat van een falende immuunreactie en een toenemend aantal werd geassocieerd met een verhoogd risico op kanker. Conclusie: infecties kunnen een paradoxale rol spelen in de ontwikkeling van kanker met chronische infecties die vaak tumorbevorderend zijn en acute infecties die kanker bestrijden. 2006 International Society for Preventive Oncology. Gepubliceerd door Elsevier Ltd. Alle rechten voorbehouden. Treflwoorden: koorts, preventie van kanker, infectie, leucocyten, spontane terugval. 1. Inleiding Een sleutelvisie van de World Health Organization was de schepping van “een wereld waarin alle risicogroepen beschermd zijn tegen ziektes die door vaccins zijn te voorkomen” (1). Een bewonderenswaardig doel gezien in het licht van de aanzienlijke ziekte- en sterftecijfers, die besmettelijke ziektes blijven toebrengen over de hele wereld. Intussen kan men zich afvragen of besmettelijke ziektes, die de mensheid millennia lang hebben geplaagd, op de een of andere manier meer nut kunnen hebben wat niet tastbaar is. Bijvoorbeeld het oude gezegde “wat mij niet doodt maakt me sterker” kan op een bepaalde manier toegepast worden op de invloed van acute besmettelijke ziektes op de ontwikkeling van kanker. In een verslag uit 1929 over dit onderwerp was het commentaar van Pearl “dat er
een tegengestelde relatie is tussen kanker en besmettelijke ziektes...is een medische uitspraak dat bestond in een ver verleden tijd” (2). In dit verslag bekijken we bewijs uit het verleden en van nu voor de tegengestelde relatie tussen acute besmettelijke ziektes en kanker, en de relevantie daarbij voor de preventie van kanker. We onderzoeken ook de paradoxale rol die chronische infecties kunnen spelen bij de ontwikkeling van kanker. Acute infecties kunnen gedefinieerd worden als die infecties die over het algemeen een snelle aanvang hebben en een relatief korte tijdsperiode duren (3). Deze infecties worden vaak geassocieerd met een “ acute fase reactie” – een beginnende plaatselijke ontstekingsreactie, bestaande uit koorts (een door cytokine opgewekte verhoging van de kerntemperatuur), een verhoogde samenvoeging van een acute veranderingsreactie in de lever, evenals een grote hoeveelheid aan andere immunologische, endocrinologische, neurologische en fysiologische veranderingen (4). Chronische infecties kunnen worden gedefinieerd als niet-besmettelijke infecties die vele jaren duren, die beperkte of geen ziektesymptomen kunnen hebben (3). Bovendien kunnen chronische infecties beschouwd worden als een gevolg van een falende of verkeerde immuunreactie. Infecties passen niet altijd in deze twee onderscheiden categorieeen. Bijvoorbeeld, een chronische infectie kan bij aanvang een acute fase reactie oproepen, het kan terugkerende acute fases hebben, en het kan in de tijd zwaardere symptomen ontwikkelen. Daarenboven kan een pathogeen, dat in de ene persoon een acute infectie veroorzaakt, in een ander een chronische infectie veroorzaken. Ter vereenvoudiging verwijzen wij naar infecties als zijnde of acuut of chronisch; echter, als het hun invloed op kanker betreft, betogen wij dat de ontwikkeling van de acute reactiefase een bepalende factor is in kankerpreventie. 2. Materialen en methoden We hebben eerder een overzicht gegeven van spontane afname van kanker en de frequente relatie met acute infecties, en koortsverwekkende infecties in het bijzonder (5-7). Dit leidde bij ons tot de hypothese dat, als acute infecties kunnen leiden tot afname van kanker, dat het frequent doormaken van acute infecties binnen een bevolking de incidentie van kanker kan reduceren. Het doel van deze studie was de epidemiologische gegevens te onderzoeken (casuscontrole en cohortstudies) wat betreft de relatie tussen acute infecties en de latere ontwikkeling van kanker bij volwassenen. Verslagen die melding deden van oorspronkelijk onderzoek werden geidentificeerd door een elekronische databasebank die zocht in PubMed (tot 2005) en EMBASE (1980-2005). Relevante documenten werden geidentificeerd door het gebruik van de volgende trefwoorden: neoplasma, infectie, koorts, epidemiologische studies, casuscontrole studies en cohortstudies.Verder hebben we aan de hand van bibliografien van deze epidemiologische studies en de daarmee samenhangende overzichtsartikelen gezocht voor aanvullende publicaties over het onderwerp. De odds ratio’s (OR) of relatieve risico (RR) en de bijbehorende p-waarden of 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) van gepubliceerde verslagen sinds 1960 zijn samengevat in gestructureerde tabellen om vergelijking en bespreking van de bevindingen mogelijk te maken. Als achtergrond van deze recente studies onderzochten we de historische literatuur over de relatie tussen infecties en de ontwikkeling van kanker, evenals verslagen van spontane tumorreductie die plaats vond in kankerpatienten, gepaard gaande met infecties. Het overzicht van de historische literatuur omvatte tekstboeken over kanker, geschreven voor 1950, relevante historische artikelen in de bibliografieen van verslagen, en maakte gelag van een zoektocht van Index Medicus gedurende de periode 1879-1926.
Als tegenhanger van de gegevens over de acute infecties, geven we tenslotte een overzicht van de invloed van chronische infecties op de ontwikkeling van kanker. 3. Historisch perspectief op infecties en kanker 3.1 Acute infecties en spontane reductie van kanker Enig bewijsmateriaal dat het concept ondersteunt dat een acute besmettelijke ziekte antagonistisch werkt bij kanker heeft betrekking op de herhaalde waarnemingen van spontane reductie van kanker bij patiënten, gepaard gaande met infecties (5). Een eerste voorbeeld is het verslag van Dupuytren [8] in 1829 van een vrouw met een uitgebreide carcinoom van de borst die chirurgie geweigerd had. Achttien maanden later werd zij bedlegerig, krachteloos en vrijwel stervende. De patiënte werd koortsig gepaard gaande met braken. Haar inmiddels flink uitgebreide tumor werd ontstoken en aangetast door koudvuur. Er werden drie incisies gemaakt in de tumor om een grote hoeveelheid stroperige vloeistof te lozen. Binnen acht dagen was de tumor tot eenderde gereduceerd. In de 4e week was de ziekte is niet langer waarneembaar. Interessant is dat de grote frequentie van dergelijke waarnemingen leidden tot de ontwikkeling van actieve immunotherapiebehandelingen voor kanker in de 18e en 19e eeuw [5]. Soms werden septische dressings toegepast op zwerende tumoren of de chirurgische incisie werd opengelaten om infectie te vergemakkelijken of etterende zweren werden vaak opzettelijk aangebracht [6]. Het meest overtuigende bewijs echter, dat acute infecties de tumorgroei kunnen tegengaan, komt uit het werk van William Coley, wiens carrière liep van 1891 tot 1936. Aan het begin van de eeuw ontwikkelde Coley, een chirurg, een gedood bacterieel vaccin tegen kanker, bestaande uit de gram-positieve Streptococcus pyogenes en de gram-negatieve Serratia marcescens. Zijn aanvankelijk bemoedigende resultaten van het veroorzaken van tumorreductie bij herhaalde inentingen [9] werden gevolgd door vergelijkbare successen gerapporteerd door tijdgenoten die experimenteerden met zijn vaccin [10-12]. Het is gedocumenteerd dat de behandelmethode van Coley de volledige reductie van een uitgebreide gemetastaseerde ziekte kon veroorzaken [12]. Hoewel er aanzienlijke verschillen waren tussen het ene geval en het volgende, bevestigde Coley na vele honderden gevallen zijn indrukken, dat het nabootsen van een herhaalde acute koortsverwekkende reactie de belangrijkste factor was om tumorreductie te provoceren en te handhaven [6]. Zijn behandeling viel geleidelijk uit de gratie na zijn dood in 1936. Tegen die tijd waren bestraling en in toenemende mate chemotherapie pijlers van de behandeling voor kanker geworden en vereisten minder tijd, inspanning en individualisering dan Coley’s vaccin. 3.2. Acute infecties bij preventie van kanker Als duidelijk aanwezige kanker gereduceerd kan worden in samenwerking met acute infecties, waarom nog niet zichtbare kanker en precancereuze letsels? In feite, de indruk dat infecties kanker kunnen voorkomen vloeide voort uit de vaak herhaalde opmerking dat individuen die kanker ontwikkelden over het algemeen onopvallende medische geschiedenissen hadden. Bijvoorbeeld, Didot noteerde in 1852 dat, als men een studie maakt van de gezondheidstoestand van patienten voordat ze kanker ontwikkelden, men merkt dat sinds de tijd van Hippocrates hun voorafgaande gezondheidstoestand goed was tot het ontstaan van de kanker [13]. In 1854 stelde de arts Laurence ''in de regel zal worden vastgesteld dat kankerpatiënten op de een of andere manier opmerkelijk vrij van ziekte zijn geweest' '[14]. Eenzelfde inzicht werd later door de Franse arts, Lambotte, in 1896 geleverd [15]. Hij suggereerde dat voorafgaande erysipelas (dwz S. pyogenes) en andere etterige ziekten zelden voorkwamen in de patiënt met kanker en dat “deze ziekmakers, door hun vaccinwerking, beschermen tegen kanker”. Andere auteurs in de 19de en begin 20ste eeuw namen notie van een eigenaardige afwezigheid van kanker bij personen die gevoelig zijn voor een verscheidenheid aan acute en chronische infectieziekten. Zowel Soegaard [16] als Kobayashi [17] merkten op dat kanker zeer zeldzaam was bij patiënten met lepra. Voussoughi [18] merkte op dat kanker en amoebendysenterie vaak werden gezien in Iran, maar nooit in dezelfde persoon. Vergelijkbare negatieve correlaties werden gevonden voor kanker en gonorroe [19], syfilis [20,21], malaria [21-24], en tuberculose [25,26], waarbij Haldane (27) van laatstgenoemde verklaarde dat misschien wel de meerderheid van de pathologen ''volhoudt dat de twee ziekten exclusief zijn.'' Toch werden deze studies gebaseerd op caseseries en empirische waarnemingen die vertroebeld kunnen zijn door de jonge leeftijd waaarop mensen met besmettelijke ziekten stierven.
De statistische nauwgezetheid van deze studies werd echter in de loop van de tijd geleidelijk verbeterd. In 1912 ondernam Levin een vergelijkende studie van de incidentie van kanker bij de Amerikaanse Indianen en de blanke bevolking, die op dezelfde plaatsen woonachtig waren [28]. Hij merkte op dat in dezelfde geografische regio, er meer Amerikaanse Indianen waren die ouder dan 50 jaar waren dan hun witte buren, maar dat kanker toch uiterst zeldzaam was in de Amerikaanse Indianen. Smith et al. [29,30] gebruikten gestandaardiseerde sterftecijfers om het aantal besmettelijke ziekten en kanker te vergelijken tussen de blanke en de Indiaanse populaties in Canada en de Verenigde Staten. De sterftecijfers door kanker waren significant lager bij de Indianen, terwijl het aantal besmettelijke en parasitaire ziekten zes keer hoger was. Hoewel sommige van de onderzochte infecties, die beschouwd werden als antagonist van kanker, over het algemeen chronisch van aard waren, kon de reactie van het afweersysteem op dergelijke infecties een belangrijk element zijn. Bijvoorbeeld, in een autopsie onderzoek door Pearl [2], werd de prevalentie van actieve versus genezen tuberculose vergeleken bij patiënten met kanker en zonder kanker. Hij bekeek hiervoor een autopsiereeks van 6670 postmortem onderzoeken, waarvan 816 gevallen van opgenomen kwaadaardige aandoeningen. Deze personen werden vervolgens gerangschikt op leeftijd, geslacht, ras en bij benadering het tijdstip van overlijden met een controlegroep van 816 gevallen zonder kanker. De kankerprevalentie was significant lager bij personen met tekenen van actieve versus genezen tuberculose [OR = 0,36, 95% CI 0,26-0,50]. Zo kan de mate van activering van het immuunsysteem binnen elk individu een belangrijke factor zijn ten aanzien van een antagonistische werking van kanker. Tijdens de afgelopen eeuw is de omvang van de reactie van het immuunsysteem die ontstaat na vele acute infecties sterk veranderd [6]. In het tijdperk voor de antibiotica, als een patiënt een bacteriële of andere parasitaire infectie ontwikkelde, zou het beloop over het algemeen met weinig doeltreffende interventie zijn. De algemene invoering van antibiotica na de Tweede Wereldoorlog leidde echter tot een snelle interventie van dergelijke ziekten, het terugdringen van zowel de intensiteit en de duur van de ziekte. Tegelijkertijd werd het routinematig gebruik van koortswerende middelen bij behandeling van patiënten met koorts (die de acute reactiefase onderdrukt) steeds populairder. Zoals de klinische loop van deze infecties is veranderd, kan ook hun invloed op kwaadaardige ziekte mede veranderd zijn in de afgelopen eeuw [6]. 4. 4.Epidemiologie van infecties en kanker 4.1. Veranderende patronen in de 20e eeuw Pas in de vorige eeuw is er sprake van een meer kwantitatieve evaluatie van de relatie tussen infecties en kanker. In 1916 onderzocht Hoffman (31) veranderende sterftecijfers van diverse ziekten in New York, Boston, Philadelphia en New Orleans, twee opeenvolgende tijdperken vergelijkende: 1864 - 1888 en 18891913. Aanzienlijke dalingen werden waargenomen voor de belangrijkste besmettelijke oorzaken van de dood, waaronder: pulmonale tuberculose, maag-en darmziekten, difterie en kroep, roodvonk, tyfus, pokken, gele koorts en Aziatische cholera. Tijdens diezelfde tijdsperiode steeg het sterftecijfer aan kanker echter met meer dan 55%. Een publicatie over dit verschijnsel maakte de ironische conclusie ''het lijkt mogelijk dat de volksgezondheid en sanitaire voorzieningen, zoals ontwikkeld door de jaren heen, een tweesnijdend zwaard kunnen blijken te zijn'' [32]. Was deze toename van kanker gewoon het gevolg van een toename van de levensverwachting? Jacobsen in 1934 [33] betoogde eveneens dat de stijgende incidentie van kanker in het begin van de 20e eeuw het gevolg is van de geleidelijke afname van acute infectieziekten. Hij besprak dat de moderne volksgezondheid en sanitaire maatregelen leidde tot een daling in de incidentie van veel infectieziekten. Hij noemde echter het bewijs van het meer vóórkomen van kanker in alle leeftijdsgroepen om zijn stelling te onderbouwen dat het niet alleen te wijten was aan de algemene stijging van de levensverwachting. Een aantal studies in de eerste helft van de 20e eeuw steunde dit argument, een geschiedenis van beduidend minder acute infecties vaststellend bij patiënten met kanker vergeleken met mensen zonder kanker [34-39]. De bewering dat acute infecties antagonisch zouden kunnen werken aan de ontwikkeling van kanker is ook gestaafd in een meer recente studie die sterftecijfers door infectieziekten vergeleek met sterftecijfers door kanker van 1895 tot 1963 in Italië [40]. Leeftijdspecifieke sterftecijfers vergelijkend werd een omgekeerde correlatie waargenomen tussen de sterfte aan besmettelijke ziekten en de sterfte aan kanker. Bovendien werd elke 2% reductie in sterfte aan besmettelijke ziekten gevolgd door een stijging van 2% in sterfte aan kanker met een interval van 10 jaar.
4.2. Sociaal-economische status, infectie en kankerincidentie In 1916 onderzocht een studie in Edinburgh de overledenen aan kanker en tuberculose per inwonersklasse [31]. Sociaal-economische status was omgekeerd evenredig met tuberculosesterfte, terwijl het evenredig was met sterfte door kanker. De auteur concludeerde dat '’beschikbaar bewijs is veeleer dat kanker vooral een ziekte is van de rijken.'' Hoewel de concurrerende sterfterisico's voor tuberculose en kanker deze bevindingen zouden kunnen verklaren blijven recente leeftijdgecorrigeerde studies in de ontwikkelde landen een hogere incidentie van veel vormen van kanker vertonen onder de rijken, waaronder: colon-, nier-, borst-, testes-, prostaat-, melanoom- en andere huidkanker [41-43]. Daarentegen is de frequentie van de vele infecties bij volwassenen en kinderen, zoals buikpijn, luchtwegen en andere acute infecties, omgekeerd gecorreleerd met de sociaal-economische status [44-50]. Deze relatief hogere incidentie van acute infecties kunnen op hun beurt een factor zijn in het minder vaak voorkomen van sommige kankers in de lagere sociaal-economische groepen. Aan de andere kant komen sommige vormen van kanker vaker voor in de lagere sociale klassen, met name long-, lever-, baarmoederhals-en maagkanker [41-43]. De hogere incidentie van longkanker en een aantal vormen van leverkanker kan worden verklaard door hogere tabak- en alcoholgebruik [42,43]; terwijl cervicale en maag-, evenals leverkanker eerder in verband worden gebracht met chronische, dan met acute, infecties (respectievelijk humaan papilloma virus (HPV), de Helicobacter pylori, en hepatitis B en C), die ook vaker voorkomen bij de lagere sociale klassen [51-54]. 4.3. Epidemiologische studies van acute infecties en kanker Recente epidemiologische studies hebben consequent een omgekeerd evenredig verband gevonden tussen acute besmettelijke ziekten en het risico op kanker. Tabel 1 geeft een overzicht van studies die het verband onderzoeken tussen koortsverwekkende besmettelijke kinderziekten (FICD) en het latere risico op kanker. Blootstelling aan gewone FICD werden over het algemeen geassocieerd met een verlaagd risico op melanomen [58], eierstokkanker [55,56], en meerdere gecombineerde vormen van kanker [57,59], hoewel alleen significant in de laatste studies [55-57,59]. Een uitzondering was een recente studie van Et al. Hoffman. [60]. Waterpokken en de bof werden geassocieerd met een verhoogd risico op kanker, alleen significant voor bof [OR = 2,61, 95% CI 1,18-5,80]; terwijl een niet significant verminderd risico werd gezien voor mazelen en rubella [60]. In de studie van Kolmel et al. [58], werden FICD gevonden die geassocieerd worden met een mindere mate van bescherming tegen melanomen dan koortsverwekkende infecties bij volwassenen. Albonico et al. [59] vergeleek specifiek de effecten van FICD op tumoren gediagnosticeerd vóór en na de leeftijd van 60. Vermindering van het risico op kanker was over het algemeen veel sterker voor tumoren gediagnosticeerd voor de leeftijd van 60 jaar. Deze studies suggereren dat kinderziektes enige bescherming kunnen bieden tegen kanker, wat afneemt met de leeftijd. FICD kan een markeerpunt zijn voor personen die over het algemeen gevoeliger zijn voor infecties (bijv. in verband met sociaal-economische status) en dat infecties die zich voordoen in de latere jaren een grotere bescherming bieden tegen kanker. Andere epidemiologische studies hebben gekeken naar de relatie tussen voorkomende acute infecties bij volwassenen en de ontwikkeling van kanker (tabel 2). Uit deze studies kwam naar voren dat acute infecties waren gerelateerd aan een verminderd risico voor gliomen (64), meningiomen (64), melanomen (61,65) en meerdere gecombineerde vormen van kanker (57,60,62,63), doch van geringe betekenis voor meningiomen (OR = 0.73, 95% CI 0.54-1.00) (64) en niet significant voor een studie van meerdere vormen van kanker (OR = 0.71, 95% CI 0.45-1.25) (62). Tabel 1 Epidemiologische studies naar het verband tussen koortsverwekkende besmettelijke kinderziekten (FICD) en de daaropvolgende ontwikkeling van kanker Kanker zaak / controle type infectie Uitkomst (95% CI) Jaar (referentie) hoogste versus laagste Eierstok 97/97b Mazelen Geen verband 1966 [55] Bof Minder risico (p = 0,007) Rodehond Geen verband Eierstok 300/300b Waterpokken OR = 0,70 (0.51 tot 0.97) 1977 [56] Mazelen OR = 0,50 (0,32 tot 0,76) Bof OR = 0.65 (0.23 tot 0.90) Rodehond OR = 0.65 (0.47 tot 0.92) Meerdere vormen van kanker 255/255b Waterpokken OR = 0,66 (0,45 tot 0,97) 1991 [57]
Mazelen OR = 0,61 (0,34-1,09) Bof OR = 0.83 (0.55-1.26) Rodehond OR = 0,72 (0,45-1,16) Melanoom 139/271c Waterpokken OR = 0.88 (0.52-1,92) 1992 [58] Mazelen OR = 0,73 (0.35 tot 1.54) Bof OR = 0,86 (0,53 tot 1,40) Rodehond OR = 0,69 (0,39 tot 1,23) Niet-borstkankers 379/379b FICD: >= 1 OR = 0,27 (p = 0,046) 1998 [59] Waterpokken OR = 0.62 (p = 0,044) Mazelen OR = 0,90 (p = 0,740) Bof OR = 0,85 (p = 0,501) Rodehond OR = 0.38 (p = 0,003) Meerdere vormen van kanker 111/109c Waterpokken OR = 2.09 (0.92 tot 4.78) 2002 [60] Mazelen OR = 0.76 (0.22-2.56) Bof OR = 2.61 (1.18-5.80) Rodehond OR= 0,91 (0.38 tot 2.16) OR: odds ratio, CI: betrouwbaarheidsinterval, FICD: koortsende besmettelijke kinderziekten. a Resultaten in het vet zijn statistisch significant. b Leeftijd geëvenaard of geen significant verschil in leeftijd tussen de groepen. c Gecorrigeerd voor leeftijd en andere risicofactoren Tabel 2 Epidemiologische studies naar het verband tussen acute infecties en kanker Kanker Cases / controles type infectie Uitkomst (95% CI) Jaar (referentie) hoogste versus laagste Melanomen en 110/126b Frequente verkoudheid: rokers OR = 0.39 (0.15 tot +1,02) 1983 [61] andere kankers Frequent verkouden: Niet-rokers OR = 0.07 (0.05-0.15) Frequent verkouden: gecombineerde OR = 0.20 (0.12 tot +0,35) Meerdere vormen van kanker 108/206c Verkoudheden: >=1 per jaar OR = 0,71 (0,45 - 1,25) 1986 [62] Meerdere vormen van kanker 204/1310 Koorts:> 39 C voor meer dan 3 dagen 1987 [63] Zelden (> 5 in a lifetime) RR = 0,37 (0,19 tot 0.47) Meerdere keren (5-30 keer) RR = 0,25 (0,13 tot 0.30) Veel (meerdere malen per jaar) RR = 0,29 (0,13 tot 0.37) Meerdere vormen van kanker 255/255b Verkoudheid/griep:1-2 per jaar OR = 0.61 (0.38-0.97)1991[57] Verkoudheid / griep: >= 3 per jaar OR = 0,18 (0,05 tot 0,69) Buikgriep OR = 0.95 (0.60 tot 1.50) Koortsende buikgriep OR = 0.43 (0.18-1.00) Colorectale kanker Buikgriep OR = 0,48 (0,24-0,97) Koortsende buikgriep OR = 0,15 (0,03 tot 0.68) Glioom 1178/1987b Acute kooortsende infecties:>=1-2 per jaar OR = 0,72 (0,61-0,85) 1999 (64] Meningeoom 331/1123b Acute koortsende infecties:>= 1-2 per jaar OR = 0,73 (0.54-1.00) Melanoom 603/627c Ernstige infecties met koorts in de afgelopen 5 jaar 1999 [65] 1 OR = 0.75 (0.56 tot 1,01) 2-3 OR = 0,68 (0,44-1,04) >= 4 OR = 0.18 (0.02 tot 0.91) Algemene koortsende infecties in de afgelopen 5 jaar 1 OR = 0,98 (0,66 tot 1.45) 2 OR = 0,89 (0,61 tot +1.28) 3 OR = 0,58 (0,38-0,89) >= 4 OR = 0,53 (0.35-0.79) Meervoudige kankers 111/109c Verkoudheden:>=1 per jaar OR = 0,69 (0.51 tot 0,92) 2002 [60] Koorts:> 39 8C in de afgelopen 5 jaar OR = 0,90 (0,10 tot 8,60) OR: odds ratio, CI: betrouwbaarheidsinterval, RR: relatief risico. a Resultaten in het vet zijn statistisch significant. b Leeftijd gematched of geen significant verschil in leeftijd tussen de groepen. c Gecorrigeerd voor leeftijd en andere risicofactoren.
De risicovermindering nam in het algemeen toe met de frequentie van de infecties [57,63-65]. De met koorts gepaard gaande infecties in het bijzonder bleken de grootste bescherming te bieden tegen de ontwikkeling van kanker [57,63-65]. In de studie van Abel et al. [57] is het interessant dat, hoewel abdominale infecties werden geassocieerd met een tendens tot vermindering van het totale risico op kanker [buikgriep OR = 0,95, 95% CI 0,60-1,50; koortsende buikgriep OR = 0,43, 95% CI 0.18-1.00], de risicovermindering het grootst was en significant voor colorectale kanker [buikgriep OR = 0,48, 95% CI 0.24-0.97; koortsende buikgriep OR = 0,15, 95% CI 0.03-0.68]. Bescherming tegen de ontwikkeling van tumoren kan met name versterkt worden binnen de gebieden van de vorige infectie. Dit is ook waargenomen in het geval van een infectiegerelateerde spontane tumorreductie, waarbij de reductie het vaakst werd waargenomen wanneer de infectiehaard in de nabijheid van de tumor is [6,7,66]. Hoewel de resultaten in de tabellen 1 en 2 over het algemeen consistent waren, zijn tekortkomingen in sommige van de onderzochte studies opgemerkt. Bijvoorbeeld, een aantal studies omvatten een groot aantal variabelen met meerdere vergelijkingen zonder gebruikmaking van statistische procedures om ze aan te passen aan de veelheid afwijkingen [55,57,59]. In het studie van eierstokkanker door West [55] bestond de controlegroep uit vrouwen met goedaardige ovariumtumoren- beide ziektetoestanden kunnen een vergelijkbare oorsprong hebben gehad. Andere afwijkingen die de bevindingen in deze studies kunnen hebben beïnvloed kunnen bestaan uit een accurate bepaling van de geschiedenis van besmetting en de afwijking herroepen tussen de patiënten en de controlegroep. De enige prospectieve studie onder de overzichten werd uitgevoerd door Grossarth-Maticek et al.. [63] op personen van 4079 jaar bij binnenkomst. Startend in 1966 volgden onderzoekers dit cohort 10 jaar lang en rapporteerden een volledige follow-up van alle 1310 personen tot 1976. Kankerincidentie werd bepaald door onderzoek van de medische verslagen en/of overlijdensakten. De relatieve risico's waren echter gebaseerd op ruwe incidentiecijfers van kanker, zonder correctie voor leeftijd [63]. Strenger epidemiologisch onderzoek, met name prospectieve cohortstudies, is nodig om verder inzicht te verschaffen in deze relatie. 5. Chronische infecties en kanker Ironisch genoeg is bekend dat vele chronische infecties, in tegenstelling tot acute infecties, leiden tot kwaadaardige veranderingen in de tijd. Een toenemend aantal chronische virale, bacteriële en parasitaire infecties bij de mens is betrokken in de ontwikkeling van een verscheidenheid aan tumoren (tabel 3). De middelen waarmee deze infecties kwaadaardige veranderingen in gang zetten zijn veel [80-82]. Meestal veroorzaken deze infecties de productie van aanhoudende pro-inflammatoire cytokine in het gebied waar de tumor ontstaat. Chronische productie van inflammatoire cel-afgeleide reactieve zuurstof en stikstof dragen bij aan het beschadigen van DNA en andere biomoleculen, normaal weefsel geleidelijk veranderend in kwaadaardige laesies [83,84]. Experimenteel onderzoek heeft uitgewezen dat infiltrerende leukocyten een cruciale rol spelen bij het bevorderen van goedaardige laesies tot meer agressiviteit en om te zetten in gemetastaseerde tumoren [85,86]. Bij lage tot matige niveaus kunnen reactieve tussenvormen voortdurende cellulaire schade veroorzaken, zonder het in gang zetten van buitensporige weefselnecrose. Bovendien stimuleert deze schade de herstelactiviteiten van leucocyten, wat ook op de lange termijn kwaadaardige groei kan bevorderen [6]. Hoewel deze chronische infecties vaak leiden tot permanente kwaadaardige veranderingen, zijn er uitzonderingen. Lage kwaliteit [87], en af en toe hoge kwaliteit [88-90] slijmvliesgerelateerd lymfoïd weefsel (MALT) lymfomen kunnen afnemen na behandeling met antibiotica. Hiertoe worden voornamelijk de MALT lymfomen van de maag gerekend, maar ook die van de dunne en dikke darm, blaas, strottenhoofd, long, nasopharynx, speekselklieren, de milt en de schildklier [74,91 - 99]. Tot op heden zijn de meeste, door antibiotica afnemende lymfomen geassocieerd met H. pylori infecties, hoewel sommige met andere Helicobacter soorten geassociaeerd kunnen worden [100], Campylobacter jejuni [101], het hepatitis C virus (HCV) [98], of van onbepaalde besmettelijke oorsprong [92102]. Vergelijkbaar bewijs is gevonden voor andere goedaardige en kwaadaardige tumoren. Zo kunnen maagadenomen afnemen na verwijdering van H. pylori [103]. Antivirale behandeling van goedaardige [104], en maligne [105] letsels kan ook achteruit gaan veroorzaakt door HPV . Aldus wordt in deze verschillende tumoren, doordat antimicrobiële behandeling de lichaamsvreemde ziekteverwekker verwijdert, de stimulus voor leucocyten opgeheven om de productie van reactieve tussenvormen voort te zetten. Dienovereenkomstig gaan de groeibevorderende leukocyten met herstelactiviteiten ook ten onder, daarmee de afname van de tumor mogelijk makend.
6. De mechanismen van tumorremming Een opmerkelijke observatie in kwaadaardige tumoren is de grote massa van tumor-infiltrerende leukocyten (TILs) [106,107]. Dit zijn ongelijksoortige populaties van cellen, bestaande uit wisselende verhoudingen van neutrofielen, eosinofielen, macrofagen, fibroblasten, T-en B cellen, mestcellen, en natuurlijke killercellen. Hoewel de aanwezigheid van deze als gastheer optredende afweercellen binnen of aan de periferie van solide tumoren al lang wordt erkend, is hun biologische en klinische betekenis het onderwerp geweest van veelal tegenstrijdige rapporten [106108109]. In het licht van hun normaal verdedigende rol in vivo, werd aanvankelijk aangenomen dat infiltratie van leukocyten in de tumoren een immuunreactie aankondigde op de groeiende maligniteit. Maar recente studies suggereren dat immuuncellen een zeer onverwachte rol spelen [5,6]. Klebs, in de late 19de eeuw, was een van de eerste auteurs die speculeerde dat immuuncellen daadwerkelijk een stimulerend effect kunnen hebben op de groei van kanker, wat suggereert dat deze cellen een''bevruchtende'' invloed hebben die ervoor zorgt dat kankercellen zich vermenigvuldigen (110]. Tabel 3 Voorbeelden van enkele chronische infecties geassocieerd met de ontwikkeling van kanker Infectie Kankerplaats of kanker Referentie Virussen Epstein-Barr virus Lymfomen, nasofaryngale kanker [67] Hepatitis B, C-virus Leverkanker, non-Hodgkin lymfoom (68,69] Humaan herpesvirus type 8 Kaposi-sarcoom [70] Humaan immunodeficiëntie virus Kaposi-sarcoom, non-Hodgkin lymfoom [71] Humaan papillomavirus Baarmoederhals, anogenitale kanker [72] Human T-cel Leukemieën lymphotrophic virus, lymfomen [73] Bacterie Helicobacter pylori, H. Heilmannii Maagkanker, MALT lymfomen [74,75] Salmonella Lever-kanker [76] Parasieten Schistosoma haematonium Blaaskanker [77] Schistosoma japonicum Lever, colorectale kanker [78] Lever staartvinnen: Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis Cholangiocarcinomen [79] Mout: mucosa-geassocieerde lymfoïde weefsel. Dierenstudies werden over de gehele linie voor het eerst uitgevoerd door Jones en Rous [111]. In hun eerste experimentele studies werd een verscheidenheid aan chemische, biologische en inerte materialen gebruikt om ontstekingen in gang te zetten in het buikvlies van muizen. Peritoneaal weefsel werd vervolgens geënt met tumorcellen, waarbij een veel grotere tendens voor implantatie was waargenomen bij muizen met ontstoken weefsel dan onbehandelde dieren [111]. Bij het bestuderen van een papillomavirus in kippen (dwz Rous sarcoma virus), benadrukte Rous eveneens dat trauma aan de injectieplaats nodig was voor de vestiging [112,113]. Uit deze bevindingen concludeerden zij dat ''de secundaire lokalisatie van tumoren op punten van de schade afkomstig is van de aanwezigheid op deze punten van cellulaire bindweefsel, die gretiger dan normaal zorgt voor de ondersteuning en voeding van tumorcellen''[111]. Dit soort ''cellulair bindweefsel'' na schade is een typisch voorbeeld van de immuuncelinfiltratie. In 1972 ontwikkelde Haddow dit concept verder, suggererend dat tumoren overeenkomstig zijn met ongenezen wonden [114]. Vanuit dit gezichtspunt bekeken, worden cellen van het immuunsysteem, die ook betrokken zijn bij weefselherstel [115], aangetrokken tot deze laesies en nemen hun normale herstelactiviteiten op zich, zoals de uitbreiding van het vasculaire netwerk en het stimuleren van weefselregeneratie [116,117]. Recente gegevens steunen in toenemende mate het concept dat natuurlijk groeiende tumoren toenemen met de hulp van, meer dan tegengewerkt door, het immuunsysteem [118-120]. Verwonding leidt tot de vrijmaking van een uiteenlopende reeks van chemokines dat leukocyten en andere bindweefselcellen aantrekt, die op hun beurt zorgen dat het herstelproces in werking gezet wordt. Dergelijke signalen nemen af als de wond geneest. Net als bij beschadigd weefsel, maken kwaadaardige cellen ook chemokines vrij om het signaal af te geven dat zuurstof en voedingsstoffen nodig zijn [121]. Deze signalen worden echter alleen verder geintensiveerd om de steeds groeiende behoeften van de tumor te ondersteunen. Leukocyten, met name macrofagen, zijn in grote getale
aanwezig in veel snel groeiende tumoren [5106109]. Macrofagen zijn overvloedig aanwezig in regio's met hoge tumorcelproliferatie, waar bewijs zeldzaam of afwezig is dat macrofagen het doden van tumorcellen in gang zetten [122]. Macrofagen zijn veelzijdige en veerkrachtige fagocyten, die in staat zijn om een langere tijd te overleven in het zure wondmilieu [122]. Bovendien dragen macrofagen bij aan de productie, mobilisatie, activering en regulatie van alle immuuncellen alsmede het produceren van een reeks van vasculaire en cellulaire groeifactoren [123]. Er is zelfs bewijs dat monocyten / macrofagen zich kunnen omvormen tot endothele voorlopercellen [124,125] en fibroblasten [106,109). De overaanwezigheid van macrofage chemokines in tumoren is geassocieerd met een slechte prognose [120]. In een experiment met muizen van Lin et al. [126], genetische uitputting van de macrofage chemokine-kolonie stimulerende factor-1 (CSF-1) leidde tot vermindering van infiltratie van macrofagen in de tumor en werd geassocieerd met een aanzienlijke vertraging in de tumorprogressie en metastasering. Daarentegen nam, door de overaanwezigheid van CSF-1 in tumoren, de macrofagendichtheid toe en werd de maligniteit vergroot [126]. Ook Robinson et al. [119] bestudeerde de effecten van een chemokine-receptorantagonist op tumorgroei in muizen. Dagelijkse behandeling gedurende 5 weken met een antagonist van de chemokine-leukocyten, RANTES, leidde tot een significante vermindering van volume en gewicht van de tumor en van infiltratie van macrofagen ten opzichte van de controlegroep. Op deze manier helpt de leukocytaire ontstekingsreactie in het op gang brengen en de toename van de maligniteit, en chronische infecties vertegenwoordigen binnen de gastheer een gemeenschappelijke stimulans van deze hardnekkige ontsteking. Daarentegen wijzigen acute infecties de functie van deze ondermijnde TILs, het evenwicht terugschuivend naar de defensieve arm. Gabizon et al.. [127] bijvoorbeeld bestudeerden de invloed van de macrofagen van de normale en tumordragende muizen op de groei van experimentele tumoren (fibrosarcoom, melanomen en lymfomen) in vivo. Beide populaties van macrofagen werden gevonden om de tumorgroei te stimuleren. Wanneer echter een acute infectie werd nagebootst door middel van blootstelling van macrofagen aan gedode Corynebacterium parvum, waren macrofagen op een dosisafhankelijke wijze in staat om de tumorgroei te remmen. Hoewel dergelijke gestimuleerde macrofagen tumordodend kunnen worden, is deze staat van activering om tumorcellen te doden van voorbijgaande aard [128,129]. Spontane tumorafname is waargenomen in verband met een breed scala aan besmettelijke organismen met inbegrip van die van bacteriële, schimmel-, virale en protozoaire oorsprong [6]. Dit wijst erop dat een analoge algemene reactie op deze zeer uiteenlopende besmettelijke agentia een rol spelen in deze afname. De acute koortsverwekkende reactie kan een dergelijke reactie zijn, daar het een typisch kenmerk is van de aangeboren immuunreactie op infecties [130]. Bij een spontane afname, verband houdend met infecties, worden deze afnames vaak waargenomen gedurende de acute koortsverwekkende fase [7]. Daarentegen komt de overgebleven tumor vaak terug nadat de koortsfase van de infectie is weggeëbd [6,7]. Het is aangetoond dat koorts onderdrukken tijdens een infectie met koortswerende of andere middelen een aanzienlijke verhoging geeft van de vatbaarheid voor ziekten en sterfte bij dieren ten opzichte van de controlegroep, bestaande uit dieren zonder koortsonderdrukking [6131]. Soortgelijke bevindingen zijn waargenomen bij mensen [6132]. Bij koortstemperaturen is aangetoond dat veel functies van het immuunsysteem verhoogd zijn, waaronder een versterkte T-cel stimulerende activiteit van dendritische cellen, antigeenopname, activatie-geassocieerde migratie, rijping, en cytokine-expressie [133]. Met betrekking tot bestaande tumoren zijn immuuncellen reeds geïnfiltreerd rond en binnen de tumormassa. Deze tumorinfiltrerende leukocyten kunnen niet specifiek worden geactiveerd tijdens een infectie met koorts. De gelijktijdige schorsing van de herstellende functies van het immuunsysteem en regulatie van cytotoxische eigenschappen kan dan leiden tot tumorafname [6]. Door de fragiele en kronkelige aard van de tumorvasculatuur zou het, in vergelijking met gewone vaten (134), bovendien meer vatbaar zijn voor koortsend immunogestimuleerd bezwijken, resulterend in hemorrhagische necrose van de afhankelijke tumormassa. In het delicate evenwicht tussen herstelafgeleide groeistimulatie en het teweeg brengen van defensieve tumorafname, kunnen leukocyten bepalen dat de uitkomst tumortoename of –afname is. Dus als leukocyten de progressie kunnen voeden van goedaardige laesies naar kwaadaardige tumoren [85,86], kan hun tegenactie een middel zijn om kanker te voorkomen. Er is bijvoorbeeld een toenemende drang om stoffen te ontwikkelen en te onderzoeken die ontstekingen kunnen onderdrukken als een middel om kanker te voorkomen. Aspirine en andere nietsteroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zijn uitgegroeid tot een belangrijk aandachtspunt voor onderzoek vanwege hun remmende effecten op COX-1 en COX-2-enzymen (135]. Een dergelijke aanpak echter, betekent slechts uitstel van het onvermijdelijke, en langdurig gebruik van dit soort middelen is niet zonder bijwerkingen. Een alternatieve benadering zou zijn om
het immuunsysteem te stimuleren in plaats van het te onderdrukken [6,136]. De bevindingen van Kolmel et al. [137] hebben bijvoorbeeld gesuggereerd dat sommige vaccins in feite het risico van overlijden aan melanoma kunnen doen afnemen. In een cohortstudie van 542 melanomapatiënten, die gevolgd werden van 1993 tot en met 2002, werden gevaarratio’s (HR) bepaald op basis van eerdere vaccinatie met vaccins [HR = 0,55, 95% CI 0.34-0.89] of Bacille Calmette-Gue'rin [HR = 0,75, 95% CI 0.30-1.86] of beide [HR = 0,41, 95% CI 0.25-0.69]. Beide vaccins bestaan uit verzwakte, levende ziekteverwekkers. Ook uit vorige case-controlestudies door dezelfde groep [138,139] is gebleken dat een geschiedenis van hetzij door vaccinatie of het vaccin BCG was geassocieerd met een aanzienlijk verminderd risico op het ontwikkelen van melanoom. Zo suggereren deze studies dat, met betrekking tot kanker, een aantal vaccins voldoende immunologische stimulans kunnen bieden om de infecties te verdringen die ze voorkomen. 7. Conclusies In tegenstelling tot vele chronische infecties waarvan bekend is dat ze worden geassocieerd met een verhoogd risico op kanker, leverde dit overzicht van epidemiologische studies ondersteuning voor een antagonisme tussen acute infecties en kanker. Ironisch genoeg werd een van de case-controle studies gestart om een onderzoeker zijn hypothese te staven dat verkoudheid minder vaak voorkomt bij patiënten die hij zag met kanker dan andere ziekten [62]. Aldus is, in overeenstemming met Didot [13], sinds de tijd van Hippocrates bijna 2500 jaar geleden, het antagonisme tussen acute infecties en kwaadaardige ziekte duidelijk. Jammer genoeg, hoewel dit verband al lange tijd is opgemerkt, is het niet als algemeen goed gewaardeerd. Weinig geloof is gehecht aan de koortsverwekkende immuunreactie bij de bestrijding van infecties- laat staan kanker [6]. In dit verband kunnen verschillende wegen van onderzoek worden ondernomen. Ten eerste, prospectieve epidemiologische studies zijn nodig voor een meer sluitend begrip van de aard van de acute infectie / het verband met kanker . Een andere overweging is het toenemend gebruik van medicijnen om symptomen van de immuunreactie te onderdrukken tijdens acute infecties en hoe deze medicijnen van invloed kunnen zijn op het immuunsysteem en het latere risico op kanker. Antipyretica, decongestiva, en antihistaminica zijn allemaal routinematig gebruikte receptplichtige medicijnen voor de luchtwegen en andere infecties. Al deze medicijnen interfereren met bepaalde onderdelen van de immuunreactie. Er zijn echter aanwijzingen dat sommige van deze medicijnen niet helemaal onschuldig zijn en de vatbaarheid voor ziekte en de sterfte doen toenemen ten gevolge van de infecties die ze gewend zijn te genezen [6,132,140]. Of het herhaald gebruik tijdens infecties van invloed kunnen zijn op het latere risico op kanker blijft over om uitgezocht te worden. Enkele recente studies hebben gesuggereerd dat het gebruik van koortswerende medijnen verband houdt met een verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom [141142], maar meer onderzoek is nodig. Misschien moet het onmiddellijke gebruik van koortswerende medicijnen bij koorts bij kinderen in het licht van deze bevindingen worden herzien. Ten slotte zijn er vele nieuwe vaccins geïntroduceerd in de afgelopen jaren bij de bestrijding van gemeenschappelijke en minder gemeenschappelijke infectieziekten. De hogere incidentie van bepaalde kankers onder personen uit een hogere sociaal-economische status kan de negatieve aspecten van een verminderde blootstelling aan acute infecties weerspiegelen. Het werk van Kolmel et al. [137-139] daarentegen suggereert dat ten minste enkele van deze vaccins ten goede kunnen komen met betrekking tot de latere risico op kanker. Hoe veranderingen in het aantal besmettelijke ziekten de incidentie van kanker zal wijzigen blijft nog te bezien, maar zou een gebied van intense studie moeten blijven. Referenties [1] Betreden 01-06-2005: http://www.who.int/vaccine_research/en/. [2] Pearl R. kanker en tuberculose. Am J Hygiëne 1929; 9:97-159. [3] Prescott LM, Harley JP, Klein DA. Microbiologie, 2de Ed., Dubuque, IO: Wm C Brown; 1993. blz. 393. [4] Gregson AL, Mackowiak PA. Pathogenese van koorts. In: J Cohen, Powderly WG, redacteuren. Infectieziekten. 2nd ed.., New York: Mosby, 2004. blz. 853. [5] Hoption Cann SA, JP van Netten, van Netten C, Glover DW. Spontane regressie: een verborgen schat begraven in de tijd. Med Hypotheses 2002; 58:115-9.
[6] Hoption Cann SA, JP van Netten, dr. C. van Netten William Coley en tumor regressie: een plaats in de geschiedenis of in de toekomst? Postuniversitair J Med 2003; 79:672-80. [7] Hoption Cann SA, Gunn HD, JP van Netten, van Netten C. Spontane regressie van pancreaskanker. Zaak Rep Clin PRAC Ds 2004; 5:293-6. [8] G. Dupuytren De la gangre "ne spontane'e ge'ne'rale et des partielle tumeurs cance'reuses du sein. J Med 1829 Hebdom; 4:38-41. [9] ColeyWB. De behandeling van inoperabel maligne tumoren met toxinen erysipelas en de bacil prodigiosus. Trans Am Surg Assoc 1894; 12:183-212. [10] Nauts HC, Fowler GA, Bogatko FH. Een overzicht van de invloed van bacteriële infecties en bacteriële producten (toxinen Coley's) op maligne tumoren bij de mens. Acta Med Suppl Scand 1953; 276:1-103. [11] Coley WB. De therapeutische waarde van de gemengde toxines van de Streptococcus van erysipelas en Bacillus prodigiosis in de behandeling van inoperabel maligne tumoren, met een verslag van 160 cases.AmJ Med Sci 1896; 112:251-81. [12] Nauts HC. Bibliografie van de verslagen betreffende de klinische of experimentele Coley gebruik van giftige stoffen in New York: Cancer Research Institute; 1982. blz. 1-23. [13] A. Didot Prophylaxie du Cancer par la syphilization. Presse Med 1852, 4. 117-9, 143-5. [14] Laurence JZ. De diagnose van kanker chirurgische, 2de Ed., Londen: Churchill; 1858. blz. 56. [15] Lambotte E. Bijdrage a la pathoge'nie du kanker. Ante'ce'dents purulents des cance'reux. Enquete sur 30 cas. Presse Med Belge 1896; 48. 161-5, 273-4. 90 S. A. Hoption Cann et al.. / Kanker Detection and Prevention 30 (2006) +83-93 [69] Fiorilli M, C Mecucci, Farci P, M. Casato HCV-gerelateerde lymfomen. Ds Clin Exp Hematol 2003; 7:406-23. [70] Hengge UR, Ruzicka T, tyring SK, et al.. Update over Kaposi sarcoom en andere HHV8 geassocieerde aandoeningen. Deel 2. Pathogenese, Castleman de ziekte, en pleurale effusie lymfoom. Lancet Infectious Dis 2002; 2:344-52. [71] Bellan C, De Falco G, S Lazzi, Leoncini L. Pathologische aspecten van AIDS maligniteiten. Oncogen 2003; 22:6639-45. [72] Melbye M, Svare EI, Kjaer SK, M. Frisch Humaan papillomavirus en het risico van anogenitale kanker. Ugeskr Laeger 2002; 164: 5950-3. [73] Poiesz BJ, MJ Poiesz, Choi D. De menselijke T-cel lymfoom / leukemie virussen. Kanker Invest 2003; 21:253-77. [74] Hoption Cann SA, JP van Netten, C. van Netten MALT lymfomen en Helicobacter pylori? Gut 2001; 48:283-4. [75] Nardone G, A. Morgner Helicobacter pylori en maagkanker maligniteiten. Helicobacter 2003; 1 (8 Suppl) :44-52. [76] Caygill CP, Hill MJ, Braddick M, Sharp JC. Sterfte bij typhus en paratyphus chronische dragers. Lancet 1994; 343:83-4. [77] Johansson SL, SM Cohen. Epidemiologie en etiologie van de blaas kanker. Semin Surg Oncol 1997; 13:291-8. [78] Ishii A, H Matsuoka, Ohta N, et al.. Parasite infecties en kanker: met speciale nadruk op Schistosoma japonicum infecties (Trematoda). Mutat Res 1994; 305:273-81. [79] Watanapa P, Watanapa WB. Leverbot-geassocieerde cholangiocarcinoma. Br J Surg 2002; 89:962-70. [80] AJ Lax, Thomas W. Hoe bacteriën kunnen kanker veroorzaken: een stap op een tijd. Trends Microbiol 2002; 10:293-9. [81] B. Sripa Pathobiologie van opisthorchiasis: een update. Acta Trop 2003; 88:209-20.
[82] Szabo E, C Paska, Kaposi Novak P, Z Schaff, Kiss A. Gelijkenissen en verschillen in hepatitis B en C virus geïnduceerde hepatocarcinogenesis. Pathol Oncol Res 2004; 10:5-11. [83] Weitzman SA, Weitberg AB, Clark EP, Stossel TP. Fagocyten als Kankerverwekkende stoffen: maligne transformatie geproduceerd door menselijke neutrofielen. Wetenschap 1985; 227:1231-3. [84] Sandhu JK, Privora HF, Wenckebach G, Birnboim HC. Neutrofielen, nitric oxide synthase, en mutaties in de mutatect muizen tumor model. Am J Pathol 2000; 156:509-18. [85] Kataoka H, H Tanaka, Nagaike K, S Uchiyama, Itoh H. Rol van kankercel-stroma interactie in invasieve groei van kankercellen. Hum Cell 2003; 16:1-14. [86] Tazawa H, F Okada, Kobayashi T, et al.. Infiltratie van neutrofielen is die nodig is voor verwerving van gemetastaseerde fenotype van goedaardige muriene fibrosarcoom cellen: implicaties van een ontsteking ontstaan van kanker-geassocieerde en tumorprogressie. Am J Pathol 2003; 163:2221-32. [87] Morgner A, C Thiede, Bayerdorffer E, et al.. Lange-termijn follow-up van gastrische MALT lymfoom na eradicatie van H. pylori. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3:516-22. [88] Ng WW, Lam CP, Chau WK, et al.. Regressie van hoogwaardige maag mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel lymfoom met Helicobacter pylori na triple antibiotische therapie. Gastrointest Endosc 2000; 51:93-6. [89] Luitenant Chen Lin JT, Shyu RY, et al.. Verkennende studie van Helicobacter pylori eradicatietherapie in fase I (E) hoogwaardige mucosa-geassocieerde lymfeweefsel lymfoom van de maag. J Clin Oncol 2001; 19:4245-51. [90] Morgner A, S Miehlke, Fischbach W, et al.. Complete kwijtschelding van hoogwaardige primaire B-cel lymfoom maag na uitharden van Helicobacter pylori infectie. J Clin Oncol 2001; 19:2041-8. [91] Fischbach W, W Tacke, Greiner A, et al.. Regressie van immunoproliferative kleine darmziekte na de uitroeiing van Helicobacter pylori. Lancet 1997; 349:31-2. [92] Nakase H, K Okazaki, Ohana M, et al.. De mogelijke betrokkenheid van micro-organismen andere dan de Helicobacter pylori in de ontwikkeling van rectale MALT lymfoom bij H. pylori-negatieve patiënten. Endoscopie 2002; 34:343-6. [93] Caletti G, T Togliani, Fusaroli P, et al.. Opeenvolgende regressie van gelijktijdige laryngeale en gastrische MALT lymfoom na anti-Helicobacter pylori therapie. Maag-, 2003; 124:537-43. [94] Matsumoto R, Mukai H, A Sano, Tokoshima M, S Kato, II T. van de zaak pulmonale MALT lymfoom succesvol behandeld worden met claritromycine. JPN Antibiot J 2001; 54 (Suppl C) :12-5. [95] Gupte S, R Nair, Naresh KN, et al.MALT lymfoom van neusslijmvlies behandeld met antibiotica. Leuk lymfoom 1999; 36:195-7. [96] Alkan S, Karcher DS, Newman MA, et al.. Regressie van de speekselklier klier MALT lymfoom na behandeling voor Helicobacter pylori. Lancet 1996; 348:268-9. [97] Berrebi D, B Lescoeur, Faye A, et al.. MALT lymfoom van labiale kleine speekselklier in een immunocompetente kind met een maag Helicobacter pylori-infectie. J Pediatr 1998; 133:290-2. [98] Arcaini L, M Paulli, Boveri E, U Magrini, Lazzarino M. Marginale zone-gerelateerde neoplasmata van de milt en nodale oorsprong. Haematologica 2003; 88:80-93. [99] Arima N, M. Tsudo Extragastric mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel lymfoom met de regressie door Helicobacter pylori therapie. Br J Haematol 2003; 120:790-2. [100] Morgner A, N Lehn, Andersen LP, et al.. Helicobacter heilmanniiassociated primaire maag laagwaardige MALT lymfoom: volledige remissie na de genezing van de infectie. Gastro-enterologie
2000; 118:821-8. [101] Lecuit M, E Abachin, Martin A, et al.. Immunoproliferative kleine intestinale aandoening in verband met Campylobacter jejuni. N Engl J Med 2004; 350:239-48. [102] Inoue F, Chiba T. Regressie van MALT lymfoom van de endeldarm na de anti-H. pylori therapie bij een patiënt die negatief is voor H. pylori. Gastro-enterologie 1999; 117:514-5. [103] Saito K, K Arai, Mori M, R Kobayashi, Ohki I. Gevolgen van Helicobacter pylori eradicatie op maligne transformatie van maag-adenoom. Gastrointest Endosc 2000; 52:27-32. [104] Snoeck R, G Andrei, De Clercq E. Cidofovir in de behandeling van HPVassociated laesies. Verh K Acad Belg Geneeskd 2001; 63:93-120. [105] Koonsaeng S, C Verschraegen, Freedman R, et al.. Succesvolle behandeling van recidiverende vulvaire intra-epitheliale neoplasie resistent voor interferon en isotretinoïne met cidofovir. J Med Virol 2001; 64:195-8. [106] van Netten JP, Ashmead BJ, speleologen D, et al.. 'Macrofagen' en hun vermeende betekenis in menselijke borstkanker. Br J Cancer 1992; 66:220-1. [107] Elgert KD, Alleva DG, DW Mullins. Tumor-geinduceerde immuun disfunctie: de macrofaag verbinding. J Biol Leukoc 1998; 64:275 90. [108] Horst HA, geile HP. Frequentie verdeling van lymphoreticular infiltraten in invasief carcinoom van de vrouwelijke borst. Kanker op te sporen Terug 1988, 11:297-301. [109] van Netten JP, George EJ, Ashmead BJ, Fletcher C, IG Thorton, Coy P. macrofaag-tumorcellen verenigingen bij borstkanker. Lancet 1993; 342:872-3. [110] Beatson GT. Op de behandeling van inoperabel gevallen van carcinoom van de mama: suggesties voor een nieuwe methode van de behandeling, met illustratieve gevallen. Lancet 1896; II :162-5. [111] Jones FS, Rous P. Op de oorzaak van de lokalisatie van secundaire tumoren op punten van de schade. J Exp Med 1914; 20:404-12. [112] P Rous, JW Beard. Een virus-geïnduceerde zoogdieren groei met de tekens van een tumor. J Exp Med 1934; 60:701-66. [113] P Rous, JW Beard. De progressie tot carcinoom van virus-geïnduceerde papilloma konijn. J Exp Med 1935; 62:523-48. [114] A. Haddow Moleculaire reparatie, wondgenezing, en carcinogenese: een mogelijke tumor productie overhealing? Adv Cancer Res 1972; 16:181-234. [115] G. Bellingan Leukocyten: vriend of vijand. Intensive Care Med 2000; 26: S111-8. [116] Dvorak HF. Tumoren: wonden die niet genezen. Overeenkomsten tussen tumorstroma generatie en wondgenezing. N Engl J Med 1986; 315:1650-9. 92 S. A. Hoption Cann et al.. / Kanker Detection and Prevention 30 (2006) +83-93 [117] Whalen GF. Solide tumoren en wonden: onbegrepen getransformeerde cellen als beschadigd weefsel? Lancet 1990; 336:1489-92. [118] A. Ben-Baruch Host micro-omgeving in de ontwikkeling van borstkanker: ontstekingscellen, cytokines en chemokines bij borstkanker progressie: wederzijdse tumor-micromilieu interacties. Breast Cancer Res 2003; 5:31-6. [119] SC Robinson, Scott KA, Wilson JL, RG Thompson, Proudfoot AE, Balkwill FR. Een chemokine-receptor antagonist remt de experimentele borsttumor groei. Cancer Res 2003; 63:8360-5. [120] JW Pollard. Tumor-opgeleide macrofagen bevorderen progressie van de tumor en metastase. Nat Ds Cancer 2004; 4:71-8. [121] Bottazzi B, N Polentarutti, Acero R, et al.. Verordening van de macrofaag inhoud van neoplasmata door chemoattractants. Wetenschap 1983; 220:210-2.
[122] Hoption Cann SA. Het immuunsysteem en het mammacarcinoom: implicaties van voedings-en andere daarmee samenhangende factoren. Proefschrift. Victoria, BC: Universiteit van Victoria, 2001. [123] Gordon S. Macrofagen en de immuunrespons. In: Paul WE, editor. Fundamentele immunologie. 4e druk. Philadelphia: LippincottRaven; 1999. blz. 533-46. [124] Schmeisser A, Garlichs CD, Zhang H, et al.. Monocyten coexpress endotheliale en macrophagocytic lineage markers en vorm snoer-achtige structuren in het kader van angiogene Matrigel voorwaarden. Cardiovasc Res 2001; 49:671-80. [125] Rehman J, J Li, Orschell CM, maart KL. Perifeer bloed''endotheliale progenitorcellen'' zijn afgeleid van monocyten / macrofagen en scheiden angiogene groeifactoren. Circulation 2003; 107:1164-9. [126] Lin EY, Nguyen AV, Russell RG, JW Pollard. Kolonie-stimulerende factor 1 bevordert de progressie van mammatumoren op maligniteit. J Exp Med 2001; 193:727-40. [127] Een Gabizon, Leibovich SJ, R. Goldman tegengestelde effecten van de geactiveerde nonactivated en macrofagen en macrofagen van tumor-dragende muizen op tumorgroei in vivo. J Natl Cancer Inst 1980; 65:913-20. [128] Poste G, R. Kirsh snelle verval van de Therapeutische activiteit en verlies van inspelen op lymfokinen in inflammatoire macrofagen. Kreeft Res 1979; 39:2582-90. [129] Keller R, R Keist, Joller P, Mulsch a. de coördinatie van up-en downmodulation van induceerbaar stikstofoxide synthase, stikstofoxide productie, Therapeutische activiteit en in rat beenmerg-afgeleide mononucleaire fagocyten door lipopolysaccharide en Gram-negatieve bacteriën. Biochem Biophys Res Commun 1995; 211:183-9. [130] Kleef R, Jonas WB, Knogler W, W. Stenzinger Fever, kanker incidentie en spontane remissies. Neuroimmunomodulation 2001; 9:55-64. [131] Kluger MJ. Koorts bij acute ziekte heilzaam of schadelijk? Wien Klin Wochenschr 2002; 114:73-5. [132] Greisman LA, Mackowiak PA. Koorts: gunstige en ongunstige effecten van antipyretica. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:241-5. [133] Östberg JR, Repasky EA. Opkomende gegevens blijkt dat fysiologisch relevante thermische stress reguleert dendritische cel functie. Kanker Immunol Immunother 2006; 55:292-8. [134] Hashizume H, P Baluk, Morikawa S, et al.. Openingen tussen de defecte endotheelcellen uitleggen tumor vaartuig leakiness. Am J Pathol 2000; 156:1363-80. [135] LM Coussens, Werb Z. inflammatie en kanker. Natuur 2002; 420:860-7. [136] Bajenov LG, Bajenova TL. Regressie van kwaadaardige tumoren met de behulp van micro-organismen en het vooruitzicht van dit fenomeen toepassing in de medische praktijk. In: Proceedings van de tweede internationale wetenschappelijke teleconferentie op een nieuwe technologie in de geneeskunde, vol. 3; 2005. blz. 111-3. [137] Kolmel KF, JM Grange, Krone B, et al.. Voorafgaande immunisatie van patiënten met een maligne melanoom met vaccinia of BCG wordt geassocieerd met een betere overleving. Een Europese organisatie voor onderzoek en Behandeling van Kanker cohort studie op 542 patiënten. Eur J Cancer 2005; 41:118-25. [138] Pfahlberg A, Kolmel KF, Grange JM, et al.. Inverse vereniging tussen melanoom en eerdere vaccinaties tegen tuberculose en pokken: resultaten van de studie FEBIM. J Invest Dermatol 2002; 119:570-5. [139] Krone B, Kolmel KF, Grange JM, et al.. Gevolgen van vaccinaties en besmettelijke ziekten op het risico van melanoom-evaluatie van een EORTC case-control studie. Eur J Cancer 2003; 39:2372-8. [140] M. Kondo Een slechte dosering van de 'griep. Lancet 2003; 362:2122.
[141] Ik Kato, Koenig KL, Shore RE, et al.. Gebruik van anti-inflammatoire en niet-verdovende pijnstillers en het risico van non-Hodgkin lymfoom is (NHL) (Verenigde Staten). Kanker veroorzaakt Contr 2002; 13:965 - 74. [142] Cerhan JR, Anderson KE, Janney CA, Vachon CM, Witzig TE, Habermann TM. Vereniging van aspirine en andere niet-steroïdale anti-inflammatoire drugsgebruik met een incidentie van non-Hodgkin lymfoom. Int J Cancer 2003; 106:784-8. S. A. Hoption Cann et al.. / Kanker Detection and Prevention 30 (2006) 83-93 93
