Specifieke advisering diagnostiek en behandeling van Q-koorts infectie bij kinderen
Versie 1.7 d.d. 11-11-2010
Sectie Pediatrische Infectieziekten & Immunologie Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Werkgroepleden: Ingeborg Bart, arts-onderzoeker, ANIOS kindergeneeskunde Sander Leenders, arts-medisch microbioloog Carien Miedema, kinderarts-infectioloog/immunoloog Janna Munster, arts-onderzoeker Liesbeth Schölvinck, kinderarts-infectioloog/immunoloog Esther de Vries, kinderarts-infectioloog/immunoloog (
[email protected]) Adilia Warris, kinderarts-infectioloog/immunoloog
Inhoudsopgave 1.
Inleiding
2
1.1 Achtergrond 1.2 Doelgroep en doelstelling 1.3 Samenstelling werkgroep
2.
Neonaten geboren uit moeders met Q-koorts
3
3.
Klinische symptomen bij kinderen
5
3.1 Acute Q-koorts 3.2 Chronische Q-koorts
4.
Diagnostiek bij vermoeden van Q-koorts
7
4.1 Serologie 4.2 Polymerase chain reaction (PCR)
5.
Behandeling
8
5.1 Antibioticakeuze 5.2 Behandelingsduur 5.3 Vaccinatie
Literatuur
9
Hoofdstuk 1: Inleiding 1.1 Achtergrond Q-koorts is een zoönose veroorzaakt door de intracellulair levende bacterie Coxiella burnetii. Deze bacterie leeft in de macrofagen van zijn gastheer, maar kan ook overleven buiten de cel. Het voornaamste reservoir zijn koeien, schapen en geiten, maar ook huisdieren en knaagdieren zijn mogelijk. Mensen verwerven de infectie voornamelijk via inhalatie van besmette aërosolen of via inname van ongepasteuriseerde, besmette melkproducten. Beroepsgroepen met een hoog risico op besmetting zijn veehouders, dierenartsen, medewerkers van slachthuizen en militairen. Echter, Q-koorts wordt steeds vaker beschreven onder mensen die slechts sporadisch contact hebben met de vectoren. Bovendien kunnen de besmette aërosolen door de wind ver worden verspreid. [1] Een Q-koorts infectie kan asymptomatisch zijn (ca. 60% bij volwassenen), of zich uiten als zelf-limiterende koortsende ziekte (ca. 30% bij volwassenen), maar kan zich ook manifesteren met een breed scala van niet-specifieke symptomen tot zeer ernstig verlopende en levensbedreigende ziekte (ca. 10% bij volwassenen). [2] Voor kinderen is deze verdeling niet goed bekend, maar kinderen lijken na besmetting minder vaak ziek te worden. [2] Q-koorts werd in Nederland tot 2007 maar zelden gemeld. Vanaf 2007 is het aantal meldingen drastisch gestegen. Dit begon met een uitbraak in Noord-Brabant (Herpen) en in de daaropvolgende jaren breidde het uitbraakgebied zich steeds verder uit. Inmiddels kent Nederland de grootste humane epidemie van Q-koorts die wereldwijd ooit is beschreven. [3] Er is maar weinig informatie over het beloop van Q-koorts bij kinderen, en ook momenteel wordt de ziekte met name bij volwassenen gerapporteerd. [2, 4] Dit kan worden veroorzaakt door een verschil in blootstelling, een verschil in klinische en/of immunologische respons op de bacterie, of een verschil in herkenning van de ziekte door clinici. Beschikbare seroprevalentiedata bij kinderen zijn beperkt maar tonen dat kinderen frequent in aanraking komen met Coxiella burnetii. In de beschikbare literatuur wordt de suggestie gewekt dat Q-koorts infectie bij kinderen milder verloopt dan bij volwassenen. [2] Desalniettemin is het waarschijnlijk dat de morbiditeit van Qkoorts bij kinderen wordt onderschat omdat de diagnostiek ernaar vaak niet wordt ingezet. 1.2 Doelgroep en doelstelling De doelgroep van dit specifieke advies omvat alle kinderen van 0 tot 18 jaar met Q-koorts, danwel die zijn geboren uit een Q-koorts positieve moeder. Dit stuk is vooral geschreven voor kinderartsen. Gezien het ontbreken van data is het grootste deel van deze aanbevelingen gebaseerd op zogenaamde 'expert opinion'. 1.3 Samenstelling werkgroep De leden van de werkgroep die dit advies heeft samengesteld staan vermeld op de titelpagina; alle leden van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, en de Sectie Pediatrische Infectieziekten & Immunologie in het bijzonder hebben hun commentaren hierop kunnen geven. Gezien de beperkte ervaring, en de snelle ontwikkelingen in het veld rondom deze uitbraak zal dit advies vermoedelijk regelmatig moeten worden aangepast. De werkgroepleden ontvangen graag uw commentaar en suggesties (
[email protected])!
2
Hoofdstuk 2 Neonaten geboren uit moeders met Q-koorts Er is buitengewoon weinig literatuur over dit onderwerp beschikbaar. Enkele kleine studies toonden de volgende gegevens. Onbehandelde Q-koorts infectie tijdens de zwangerschap veroorzaakte in 80% van de gevallen foetale morbiditeit en mortaliteit. Hierbij werden spontane abortus, intrauteriene groeiretardatie, oligohydramnion, intrauteriene vruchtdood en/of vroeggeboorte beschreven. Dergelijke percentages komen zeker niet naar voren in een eerste retrospectieve studie die na de Nederlandse uitbraak is uitgevoerd. De belangrijkste risicofactoren voor complicaties tijdens de zwangerschap zijn besmetting in het eerste trimester, en geen of niet-effectieve behandeling van de infectie. [5, 6] Tot op heden zijn er geen teratogene effecten gemeld. [6, 7] Er is weinig bekend over mogelijke verticale transmissie van de neonaat. In enkele case reports worden neonatale infecties beschreven. [8] Ook infectie van de pasgeborene door borstvoeding is beschreven. [9, 10] Uiteraard zijn hygiënische maatregelen tijdens de bevalling noodzakelijk gezien het besmettingsgevaar. Zwangerschapsproducten zoals vruchtwater en placenta kunnen zeer infectieus zijn wanneer de zwangere korter dan 5 weken met antibiotica behandeld is, maar soms ook nog hierna. [12, 13] Strikte isolatiemaatregelen zijn daarom noodzakelijk na het breken van de vliezen rondom de partus en bij patiënten met langdurig gebroken vliezen, waarbij vruchtwater of andere materialen in contact komen met de buitenlucht. De bevalling van een zwangere met Q-koorts tijdens de zwangerschap vindt o.a. daarom bij voorkeur klinisch plaats.
Advies betreffende hygiënische maatregelen: Isolatiemaatregelen rondom de geboorte: - Alle aanwezigen (inclusief partner en/of bezoekers) dragen: - een mondneusmasker (FFP2) - een schort met lange mouwen - handschoenen - een muts - Vang het vruchtwater en de placenta zorgvuldig op. Behandel placenta, vruchtwater en andere verontreinigde wegwerpmaterialen als specifiek ziekenhuisafval. - Reinig de verloskamer, afdelingskamer of OK, en desinfecteer hierna met 250 ppm chlooroplossing. - Ventileer de verloskamer of afdelingskamer (i.v.m. een ventilatievoud voor deze ruimte van 6x/uur) tot 3 uur na de partus zonder deze te gebruiken. - Ventileer de OK (i.v.m. een ventilatievoud voor deze ruimte van 20x/uur) tot 1 uur na de partus/sectio zonder deze te gebruiken. Isolatiemaatregelen kunnen worden opgeheven wanneer: - Van de gebruikte ruimtes: pas na de desinfectie en na het luchten - Bij de moeder: pas na geboorte van de placenta en na het verlaten van de verloskamer of OK. - Bij het kind: na afdrogen.
3
Advies betreffende neonaat: (tenzij vaststaat dat het een oude infectie betreft die reeds voor de zwangerschap als genezen kon worden beschouwd)
Na de geboorte: - Diagnostiek neonaat (niet uit de navelstreng): serologie en PCR in bloed; * Aangetoonde actieve infectie neonaat (serologie actieve infectie op basis van IF IgM fase 1 en 2, of PCR positief): behandelen (zie hoofdstuk 5 Behandeling); * Nog geen infectie bij neonaat aantoonbaar: zie vervolgen neonaat; - Bij actieve maternale acute Q-koorts (<5 weken behandeld) of maternale chronische Q-koorts: er zijn geen gegevens in de literatuur over het risico van borstvoeding. In het endemisch gebied is ervaring met het volgende beleid: (1) afkolven tot PCR in borstvoeding herhaald negatief is bevonden (minimaal 2x bepaald in verschillende porties; deze bepaling is nog niet gepubliceerd in de literatuur), (2) als PCR in borstvoeding en/of bloed moeder positief is, dan is borstvoeding gecontraïndiceerd, (3) borstvoeding kan gecontraïndiceerd zijn als gevolg van medicatiegebruik moeder. NB: bij chronische Q-koorts kan PCR in bloed moeder negatief zijn; dit wil niet zeggen dat borstvoeding dan per definitie veilig is. Vervolgen neonaat: - Kind gepaard met moeder serologisch vervolgen op leeftijd 1-3-6-12-18 maanden; - PCR nogmaals op de leeftijd van 1 maand, hierna niet routinematig tenzij symptomatologie en/of serologie aanwijzingen geven voor acute infectie. Preventieve behandeling van de neonaat bij een moeder met acute en/of chronische Q-koorts wordt thans niet geadviseerd.
4
Hoofdstuk 3: Klinische symptomen bij kinderen Het is vooral belangrijk om aan Q-koorts te denken als er sprake is van risico op blootstelling (binnen een straal van minstens 5 km ten opzichte van een besmet bedrijf geweest) en er meerdere gevallen in de directe omgeving zijn (endemisch gebied). De 'klassieke' klinische presentatie van hoge koorts, hoesten, hoofdpijn en spierpijn, eventueel nog ondersteund door laboratoriumafwijkingen in de vorm van thrombopenie, transaminasestijging en relatief normaal aantal leukocyten vraagt zeker om nadere diagnostiek. Belangrijk is dat bij kinderen de pulmonale klachten niet altijd op de voorgrond lijken te staan.[1, 2] Ook buiten de 'klassieke' presentatie (zie hieronder) is het belangrijk aan Qkoorts te denken, met name als sprake is van bovengenoemde risicofactoren. 3.1 Acute Q-koorts Koorts is de meest frequent gerapporteerde klacht bij Q-koorts bij kinderen. De literatuur vermeldt in 50% tot 100% van de kinderen met Q-koorts zelf-gelimiteerde koorts, vaak met hoofdpijn. De duur is gemiddeld 7 tot 10 dagen, maar ook langdurige (recidiverende) koorts gedurende meerdere weken tot maanden is beschreven. Gastro-intestinale symptomen zijn de op een na meest voorkomende klacht, 5080% van de kinderen presenteert zich met klachten van braken, buikpijn, anorexie en/of diarree. Een maculopapulair exantheem, soms met petechiën, wordt in 10 tot 20% van de volwassenen gezien, in een kleine studie (n=8) werd bij 50% van de kinderen een rash gemeld. Luchtweginfecties lijken bij kinderen minder prominent aanwezig dan bij volwassenen en het beloop is vaak milder. De frequentie van Q-koortsgeassocieerde pneumonie is bij kinderen vooralsnog onbekend; waarschijnlijk worden gevallen gemist omdat diagnostiek (sputum) bij kinderen lastig is. Persisterend hoesten wordt gemeld bij tot 50% van de gevallen. Leverfunctiestoornissen (verhoogde transaminasewaarden) en hepatomegalie kunnen ook veroorzaakt worden door Q-koorts. Hepatitis is echter zelden gerapporteerd, dit in tegenstelling tot volwassenen. Ook meningitis, encefalitis en meningoencefalitis zijn zeldzaam (1%). Er zijn slechts enkele casus beschreven met Q-koorts-geassocieerde myocarditis, myopericarditis en endocarditis. Andere (zeldzame) beschreven symptomen zijn malaise, lymfadenitis, myalgie, artralgie, nekstijfheid, bleekheid, splenomegalie, hemofagocytose, rhabdomyolyse en hemolytisch-uremisch syndroom. Het is waarschijnlijk dat ook bij kinderen het merendeel van de infecties symptoomloos verloopt. 3.2 Chronische Q-koorts Dit is bij kinderen zelden beschreven; de enige twee bekende manifestaties zijn Q-koorts endocarditis en osteomyelitis. Er zijn 5 kinderen beschreven met endocarditis, waarvan 4 bekend waren met een congenitaal hartdefect. Tot op heden zijn 6 casus van kinderen met chronische Q-koorts osteomyelitis beschreven, geen van allen waren immuungecompromiteerd, 4 hiervan hadden multifocale laesies. [1, 2] Het is op dit moment onvoldoende bekend welke kinderen het risico lopen een chronische Q-koorts te ontwikkelen. Volwassenen die immuungecompromitteerd zijn lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische Q-koorts, voor kinderen zijn hierover geen gegevens bekend. Aanwezigheid van onderliggend
5
cardiaal lijden en kunstkleppen vormen een risico op endocarditis t.g.v. chronische Q-koorts. Advies: Diagnostiek naar Q-koorts inzetten bij de volgende symptomen: (NB zie voor frequentie van voorkomen ook alinea hierboven!)
Frequent bij kinderen beschreven Koorts > 5 dagen zonder focus Braken, buikpijn en/of diarree waarbij frequent voorkomende verwekkers zijn uitgesloten en/of met ongewoon beloop Maculopapulair exantheem en/of petechiën zonder oorzaak Pneumonie die niet reageert op amoxicilline Minder frequent bij kinderen beschreven Onbegrepen leverfunctiestoornissen en/of hepatomegalie Zelden bij kinderen beschreven Meningitis/encefalitis zonder bekende verwekker Myocarditis, endocarditis, myopericardititis Hemofagocytose Hemolytisch-uremisch syndroom Osteomyelitis zonder verwekker Nog niet bij kinderen maar wel bij volwassenen beschreven Persisterend onverklaard hoesten > 7 dagen Chronische onverklaarde moeheid Lymfadenitis zonder oorzaak Extreme onverklaarde myalgie Persisterende onverklaarde artralgie In alle gevallen geldt: alerter zijn in endemisch gebied en bij risicofactoren!
6
Hoofdstuk 4: Diagnostiek bij vermoeden van Q-koorts 4.1 Serologie: De gouden standaard voor serologische diagnose van een infectieziekte is een seroconversie oftewel een viervoudige stijging in antistoftiter, of een stijging van negatief naar positief. De referentietest voor Q-koorts is de immunofluorescentie (IFA-serologie). Seroconversie treedt meestal twee tot drie weken na het begin van de ziekteverschijnselen op. De bijzondere antigene kenmerken van Q-koorts zijn erg waardevol voor de serologische differentiatie tussen acute en chronische Q-koorts. Acute infectie wordt gekenmerkt door verschijnen van fase II IgM- en IgG-antistoffen. Chronische infectie kenmerkt zich door hoge titers van vooral fase I IgG-antistoffen maar meestal ook fase I IgM- en fase II IgG-antistoffen. [7, 11, 12] Afkapwaarden zijn essentieel voor de interpretatie van de serologie en kunnen veranderen naar aanleiding van de prevalentie van Q-koorts. In het uitbraakgebied Noordoost-Brabant wordt door het regionaal Q-koorts-laboratorium, gelokaliseerd in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, een titerwaarde van minimaal 1:32 als positief aangemerkt. Interpretatie serologie:
(Neg=negatief; pos=positief.)
IgG fase I
IgG fase II
IgM fase I
IgM fase II
Interpretatie
Neg
Neg
Neg
Neg
Geen Q-koorts
Pos
Pos
Neg
Neg
Doorgemaakte Q-koorts
Pos
Pos
Pos
Pos
Acute Q-koorts
Neg
Neg
Neg
Pos
Mogelijk acute Q-koorts
Neg
Neg of pos
Pos
Pos
Acute Q-koorts
Hoog pos
Pos
Neg of pos
Neg of pos
Chronische Q-koorts
4.2 Polymerase chain reaction (PCR): Naast serologie kan PCR in serum worden gebruikt bij de diagnose van vroege acute infectie, maar de literatuur vermeldt een sensitiviteit van 26% tot 89% bij seronegatieve patiënten met acute Q-koorts. Recent onderzoek in Nederland laat een sensitiviteit van 98% zien bij seronegatieve patiënten, en 90% bij patiënten met geïsoleerd fase II IgM, de eerste antistof die verschijnt bij acute Q-koorts. [11] Uiteindelijk wordt de PCR negatief wanneer de serologische respons zich verder ontwikkelt. Echter, soms is de PCR ook positief bij chronische Q-koorts.
7
Hoofdstuk 5: Therapie 5.1 Antibioticakeuze Over de behandeling van Q-koorts bij kinderen zijn geen goede gegevens beschikbaar. Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar die een empirische behandeling ondersteunen. In principe wordt dus pas behandeld als de Q-koorts is aangetoond. Gezien de aard van de bacterie moeten in ieder geval middelen worden gebruikt die intracellulair komen. Bij volwassenen is doxycycline de 1e keus. Fluoroquinolonen worden geadviseerd bij meningo-encefalitis vanwege de penetratie door de bloedhersenbarrière. Gezien de bijwerkingen wordt bij kinderen ≤8 jaar trimethoprim/sulfamethoxazol geadviseerd, behalve in de 1e levensmaand in verband met het risico op ernstige hyperbilirubinemie. Alternatief hiervoor is behandeling middels een macrolide, waarbij de effectiviteit van claritromycine in vitro hoger is dan van erytromycine. [1, 2] Op dit moment zijn de aanbevelingen voor kinderen als volgt. Advies behandeling acute Q-koorts: < 1 maand
> 1 maand t/m 8 jaar
> 8 jaar
1e keus
claritromycine 15mg/kg in 2 doses gedurende 3 weken
doxycycline 4mg/kg in 2 doses gedurende 2 weken
2e keus
erytromycine 20mg/kg in 2 doses gedurende 3 weken
trimethoprim /sulfamethoxazol 6/30mg/kg in 2 doses gedurende 2 weken claritromycine 15mg/kg in 2 doses gedurende 2 weken
3e keus
-
erytromycine 20mg/kg in 2 doses gedurende 2 weken
trimethoprim /sulfamethoxazol 6/30mg/kg in 2 doses gedurende 2 weken claritromycine 15mg/kg in 2 doses gedurende 2 weken
Advies behandeling chronische Q-koorts: <1 maand
> 1 maand tot 8 jaar
> 8 jaar
Nvt
trimethoprim /sulfamethoxazol 6/30mg/kg in 2 doses en hydroxychloroquine 3-5mg/kg in 1 dosis gedurende minimaal 18 maanden
doxycycline 4mg/kg in 2 doses en hydroxychloroquine 3-5mg/kg in 1 dosis gedurende minimaal 18 maanden
NB: Behandeling van chronische Q-koorts dient via een ziekenhuis met ervaring plaats te hebben; spiegelmetingen van doxycycline en hydroxychloroquine maken een essentieel onderdeel uit van de behandeling van chronische Q-koorts. 5.2 Behandelingsduur Er is geen literatuur beschikbaar over behandelingsduur van kinderen met Qkoorts. De behandelingsduur bij volwassenen bedraagt 14 dagen voor acute infectie, en minimaal 18 maanden bij chronische infectie. Vooralsnog zullen deze termijnen ook voor kinderen worden gehanteerd. [1]
8
5.3 Vaccinatie Er is een Q-koorts vaccin waarmee in het buitenland beperkte ervaring is opgedaan met vaccinatie van volwassenen die beroepsmatig risico lopen op besmetting. Dit vaccin is in Nederland niet beschikbaar (niet geregistreerd), en de verwachting is dat dit de komende jaren ook niet beschikbaar zal komen.[13]
Literatuur
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
Terheggen, U. and P.A. Leggat, Clinical manifestations of Q fever in adults and children. Travel Med Infect Dis, 2007. 5(3): p. 159-‐64. Maltezou, H.C. and D. Raoult, Q fever in children. Lancet Infect Dis, 2002. 2(11): p. 686-‐91. Schimmer, B., et al., Large ongoing Q fever outbreak in the south of The Netherlands, 2008. Euro Surveill, 2008. 13(31). Potasman, I., et al., Outbreak of Q fever following a safari trip. Clin Infect Dis, 2000. 30(1): p. 214-‐5. Carcopino, X., et al., Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy. Clin Infect Dis, 2007. 45(5): p. 548-‐55. Denman, J. and M. Woods, Acute Q fever in pregnancy: report and literature review. Intern Med J, 2009. 39(7): p. 479-‐81. Carcopino, X., et al., Q Fever during pregnancy: a cause of poor fetal and maternal outcome. Ann N Y Acad Sci, 2009. 1166: p. 79-‐89. Kuroiwa, Y., et al., Persistent hepatitis and repeated wheezing in an infant. Q fever. Pediatr Infect Dis J, 2007. 26(8): p. 763, 768-‐9. Kumar, A., M.P. Yadav, and S. Kakkar, Human milk as a source of Q-fever infection in breast-fed babies. Indian J Med Res, 1981. 73: p. 510-‐2. Prasad, B.N., N.K. Chandiramani, and A. Wagle, Isolation of Coxiella burnetii from human sources. Int J Zoonoses, 1986. 13(2): p. 112-‐7. Schneeberger, P.M., et al., Real-time PCR with serum samples is indispensable for early diagnosis of acute Q fever. Clin Vaccine Immunol. 17(2): p. 286-‐90. Wegdam-‐Blans, M.C., et al., Laboratoriumdiagnostiek van acute Q-koorts. Ned Tijdschr Geneeskd. 154: p. A2388. Gidding, H.F., et al., Australia's national Q fever vaccination program. Vaccine, 2009. 27(14): p. 2037-‐41.
9
