Immunologische aspecten van hiv-infectie
Hiv en aids, de multidisciplinaire aanpak ITG Antwerpen woensdag 21 november 2012
Patrick Lacor Interne geneeskunde-Infectiologie Aids-referentiecentrum UZ Brussel
hiv veroorzaakt...
hiv-infectie hiv dringt in het lichaam binnen hiv zoekt gastheercellen op hiv vermenigvuldigt zich (replicatie)
hiv-ziekte het afweersysteem van het lichaam reageert tegen hiv het afweersysteem verzwakt (=deficiënt) opportunisten slaan toe
hiv-ziekte is een kwestie van balans
stimulatie van het afweersysteem
verzwakking van het afweersysteem
verzwakking van het afweersysteem immuundeficiëntie
hiv infecteert T4-lymfocyten destructie van T4-lymfocyten afname van aantal meetbare T4-lymfocyten in het bloed *
T4-lymfocyten→ coördinatie afweersysteem *vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !
stimulatie van het afweersysteem immuunstimulatie
“klassieke” afweerreactie tegen hiv aanmaak van antilichamen
“neutraliserend” bewijs van infectie= “hiv-seropositivietit”
uitzenden van T8-lymfocyten =cytotoxische T8cellen
elimineren geïnfecteerde gastheercellen remmen de vermenigvuldiging van hiv
orchestratie via cytokines
afweerreactie= samenwerking T4/T8-cellen en cytokines
IL-2 T8
IL-12
T4
IL-2= interleukine-2 IL-12= interleukine-12 antigeenpresenterende cel
APC
APC=
goed werkende T4-cellen
goed werkende T8-cellen
goede afremming van de hiv-replicatie
geen opportunistische ziekte
hiv-ziekte is een kwestie van balans
let op!
hiv verzwakking van het afweersysteem
stimulatie van het afweersysteem T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12 vroege fase
T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen
late fase
clinical, virological and immunological course of infection
CD4 cell count
RNA in plasma Virus in blood
Symptoms Death
Infection
>1000 cells/mm3
CD4 CELL COUNT
<200 cells/mm3
Time 0
12 Years seroconversion
asymptomatic phase
symptomatic phase
HAART
highly active antiretroviral treatment een combinatie van geneesmiddelen zij blokkeren de replicatie van hiv
het effect van HAART op de balans
hiv
HAART verzwakking van het afweersysteem
stimulatie van het afweersysteem T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12
T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen
HAART remt de replicatie van hiv
er is minder hiv het afweersysteem werkt efficiënter dus er is minder immuundeficiëntie dus een evenwichtige balans? maar: er is minder immuunstimulatie
minder “hiv-aanbod” aan de T4-cellen dus minder “ waakzaamheid” der T4-cellen dus minder mobilisatie van T8 “killer cells” dus minder afweer tegen hiv !
HAART
HAART is een tweesnijdend zwaard !
HAART remt de afweer tegen hiv HAART is complex HAART remt hiv HAART kan toxisch zijn
non-progression of hiv-infection
intrinsieke eigenschappen van het virus zelf hiv-1 versus hiv-2
genetische eigenschappen van de “host” HLA-B57 HLA-B27
de “functionaliteit” van de T8/T4-cellen broad and polyfunctional lytic capacity
de werking van de “natural killer cells” de graad van “immuunactivatie” geactiveerde T4-cellen= target van hiv uitputting van T-cellen door chronische activatie
the art of HAART
hit hard and hit early! HAART forever? HAART, not hurt! HAART... ...“immune based therapy” ?
het “hiv-aanbod” verhogen(1)
HAART tijdelijk stopzetten structured treatment interruption (STI) anecdotische gevallen van spontane en “langdurige” controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie quid “clinical benefit” op lange termijn? geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART kregen in de chronische fase van de hiv-infectie niet meer aanbevolen
het “hiv-aanbod” verhogen(2)
externe toevoer van hiv-eiwitten = vaccin
alléén eiwitten→vnl antilichaamrespons hiv-eiwitten in “vectoren”/dendritische cellen geïnactiveerd hiv méér T8-celrespons? levend virus mét hiv-eiwitten
Long-term virus suppression
antiretroviral chemotherapy new drugs intensification? early therapy?
enhancing anti-HIV adaptive immune responses cytokines vaccination
gene therapy idea= modify HSC to make immune cells resistant to infection with hiv
CCR5-targeted therapy using zinc-finger nuclease fusion proteins Perez EE et al. Nat Biotechnol 2008; 26: 808-816 Holt N et al. Nat Biotechnol 2010; 28: 839-849 Lalezari J et al. CROI 2011, abstract 46 Tebas P et al. CROI 2011, abstract 165 Scerra S et al. Journal des Anti-Infectieux 2011; 13: 184-190
Kitchen SG et al. Virology 2011; 411: 260-272
Proof of concept? “the Berlin patient”
40 years old male, AML FAB M4 Hiv-1-infection on HAART since 4 years AML in CR after induction/consolidation chemotherapy -relapse at 7 m Allo SCT (HLA-identical donor screened for CCR5∆32 homozygosity) relapse AML at d391 re-induction chemotherapy + TBI AML in CR at 20 m undetectable VL without HAART
Hütter G et al. N Engl J Med 2009; 360: 692-698 Allers K et al. Blood 2011; 117: 2791-2799
een scenario voor de toekomst? geen behandeling
farmaca
‘80 ‘90 immunotherapie
‘00 controle ad vitam
…?
