Trainen van aangeboren immuniteit THEMA. Adam Cohen: Immunologie. versmelten. uitproberen

IMMUUN Jaargang 2 - Nummer 3 - September 2013 -

Voor elke professional in de immunologische keten

Charles Dinarello en Jos van der Meer: Onderzoek op twee continenten

THEMA AUTO-IMMUUNZIEKTEN:

Trainen van

Adam Cohen:

Foto: US Navy Official Page

aangeboren immuniteit

Immunologie en farmacologie

DOSSIER WEESGENEESMIDDELEN:

Vaak ‘gewoon iets

uitproberen’

versmelten

The power of productivity

Benefit from the highest output core laboratory systems with the smallest footprint on the market The new AU5800 Series Clinical Chemistry Analyser With the highest throughput chemistry systems available, we can give your laboratory the power to manage variable and increasing workloads without the need for large-scale reorganisation. As the world’s proven No.1 automation supplier, our configurations ensure you meet your turnaround targets whilst minimising workforce pressure.

www.beckmancoulter.com

AU5800 Series

COLOFON Immuun is een uitgave van Bureau Lorient Communicatie. Immuun is het partnermagazine van de NVVI en komt tot stand in nauwe samenwerking met de NVVI. Immuun verschijnt vier keer per jaar en bereikt alle leden van de NVVI, relevante clinici, beleids- en opiniemakers. REDACTIERAAD Dr. Godelieve de Bree Prof.dr. Mieke Boots Prof.dr. Bert ‘t Hart Dr. Hans Jacobs Dr. Edward Knol Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter) Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand Dr. Andrea Woltman

IMMUUN September 2013

10

4 9

Visie Nieuws

INHOUD

Portret

Thijn Brummelkamp Strijd tegen Ebola

Agenda

12

Grenzeloze Wetenschap

Dossier / Kliniek

Adam Cohen Immunologie en farmacologie versmelten

Weesgeneesmiddelen kostbare medicijnen

17 24

Comité van Aanbeveling Prof.dr. R.E. Bontrop Prof.dr. F. Claas Prof.dr. M.R. Daha Prof.dr. C.G.M. Kallenberg Prof.dr. G. Kraal Prof.dr. R.A.W. van Lier Prof.dr. C.J.M. Melief Prof.dr. D. Roos Prof.dr. J. van de Winkel

14

TNF-remmers

Diagnostiek

Het lab

Regionaal samenwerken

25 33

Lyme

Bacterie in camouflagepak

Techniek

CyTOF2

Hoofdredacteur Drs. L. van der Ent UITGEVER Bureau Lorient Communicatie BV Hoofdstraat 98 – 100 2235 CK Valkenburg ZH T 071 589 08 48 [email protected] www.lorient.nl VORMGEVING & DRUK Van der Weij BV Grafische Bedrijven, Hilversum ADVERTENTIES Cross Advertising Westerkade 2, 3116 GJ Schiedam T 010 742 10 23 [email protected] DISCLAIMER Immuun wordt met de grootste zorg samengesteld. Bureau Lorient Communicatie BV noch de NVVI zijn echter verantwoordelijk en/of aansprakelijk voor eventuele onjuistheden. Artikelen geven niet per definitie de mening van de redactieraad of de uitgever weer.

dutch society for immunology Immuun wordt mede mogelijk gemaakt door

22 18 26 28 32 34 THEMA AUTO-IMMUUNZIEKTEN

De Kliniek / Het onderzoek

Het bedrijf

Amarna Therapeutics Vector naar de markt

Dinarello en Van der Meer Aangeboren immuniteit trainen

Het onderzoek

Mary von Blomberg Coeliakie-mysteries verklaren

De Kliniek / Het onderzoek Hendrika Bootsma, Frans Kroese Syndroom van Sjögren

Het onderzoek

Het bedrijf

Linde Meyaard Hoop rond lupus

ModiQuest Citrulline centraal

September 2013

IMMUUN

3

VISIE

Vaccineren is geen luxe Voordat in 1957 de poliovaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma werd opgenomen, werden jaarlijks enkele honderden Nederlandse patiëntjes invalide door het polio-virus. Tijdens epidemieën liep het aantal op tot 2000. Ná de vaccinatie was het afgelopen met polio, behalve binnen groeperingen die om religieuze redenen vaccinatie afwijzen. Onder bevindelijk gereformeerden deden zich in 1971 en 1992 nog epidemieën voor. Dat gebeurde in gemeenten waar de concentratie niet-gevaccineerden zo hoog is, dat er onvoldoende bescherming door groepsimmuniteit is. Dat verklaart waarom zich onder antroposofen en macrobioten, die ook afwijzend staan tegenover vaccinatie, geen epidemie voordoet: zij worden beschermd door hun goed gevaccineerde omgeving. Polio wil je niet hebben, evenmin als difterie, kinkhoest, tetanus, bof, mazelen, rode hond, hib-ziekten, pneumokokken, meningokokken C, hepatitis B en baarmoederhalskanker. Allemaal ziekten die zijn opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. De vaccinaties voorkomen heel veel ellende, en dat ook nog eens op een kosteneffectieve manier. Toch lijkt, Europa-breed, een groeiende groep mensen vaccinatie af te wijzen. Naast mensen die dat op levensbeschouwelijke gronden doen, zijn er ook ouders voor wie slecht gefundeerde berichten

Immunologische crème beste behandeling huidkanker Crèmes bestrijden basaalcelcarcinoom effectiever en goedkoper dan de gebruikelijke photodynamische therapie. Dat blijkt uit een studie van het Maastricht UMC+. Dermatoloog en hoofdonderzoeker Nicole Kelleners spreekt van een belangrijke doorbraak. Basaalcelcarcinoom treft in Nederland jaarlijks 40.000 mensen. In tegenstelling tot melanoom zaait de tumor niet uit. Wel blijft deze ongeremd doorgroeien als behandeling uitblijft. De meeste basaalcelcarcinomen worden onder lokale verdoving operatief verwijderd. Dermatoloog Nicole Kelleners, van het Maastricht UMC+: “Voor oppervlakkig groeiende basaalcelcarcinomen volstaat een minder ingrijpende aanpak. Dan passen dermatologen meestal photodynamische therapie (PDT) toe, sinds 2007 de voorkeursbehandeling. Ze brengen een crème met een lichtgevoelige stof aan, die zich in de tumor ophoopt. Door deze stof bloot te stellen aan rood licht ontstaat er een chemisch proces dat na twee behandelingen doorgaans dodelijk is voor het gezwel.”

Alternatieven Maar er zijn alternatieven en het is nooit goed onderzocht welke therapie het meest effectief is. Kelleners: “Daarom hebben wij de afgelopen jaren drie verschillende behandelingen vergeleken. In totaal zijn zeshonderd patiënten gerandomiseerd ingedeeld in drie groepen.De resultaten van deze door ZonMw gefinancierde studie, zijn in mei dit jaar gepubliceerd in The Lancet Oncology.” PDT is vergeleken met twee verschillende crèmes die patiënten zelf kunnen aanbrengen en daarmee hoge ziekenhuiskosten voorkomen: Efudix (5-fluorouracil) en Imiquimod (Aldara®). Efudix is een lokaal chemotherapeuticum dat de sneldelende tumorcellen aanpakt. Imiquimod veroorzaakt een ontstekingsreactie waar gesmeerd wordt. Het stimuleert het eigen immuunsysteem tot het opruimen van de tumorcellen. Deze immunologische crème blijkt met ruim 83 procent kans op succes het meest effectief. Dan volgen Efudix en PDT met respectievelijk 80 en 73 procent. Kelleners: “Dit is een belangrijke doorbraak. Gezien deze onverwachte resultaten gaat onze voorkeur uit naar Imiquimod.”

op internet, een vaag verhaal op het schoolplein of een algemeen wantrouwen tegen ‘de industrie’ of ‘de overheid’ al voldoende zijn om vaccinatie af te wijzen. Misschien zijn we, juist door het succes van vaccinaties, vergeten hoe groot het leed is dat de ziekten veroorzaken. Maar moeten er dan eerst weer gehandicapte kinderen in het straatbeeld verschijnen voordat we dat beseffen? Dat kunnen we niet laten gebeuren. Ook wij immunologen hebben daarin een taak. Werk niet alleen aan de immunologische memory, maar ook aan de maatschappelijke memory. Twitter het, zet het op je Facebook en blijf het vertellen: vaccineren is geen luxe!

René van Lier Voorzitter NVVI

4

IMMUUN

September 2013

Bron: Mediator ZonMw augustus 2013

nieuws editorial

ERC Advanced Grant voor onderzoek naar kankervaccin De groep van prof. dr. Yvette van Kooyk van het VUmc heeft een Europese ERC advanced grant van 2,5 miljoen euro ontvangen voor onderzoek naar het ontwikkelen van een vaccin tegen melanoom en baarmoederhalskanker. Van Kooyk: “Dit project moet na uiterlijk vijf jaar een operationeel vaccin opleveren om de immuunreactie van kankerpatiënten te versterken. Het kan als het goed is zowel therapeutisch als preventief worden ingezet.” Het onderzoek combineert chemische met immunologische kennis en is gericht op het versterken van het immuunsysteem bij de aanval van kanker. Van Kooyk: “Het gaat allereerst om een immuunrespons tegen melanoom en Humaan Papilloma Virus. Hierbij brengen suikers het vaccin naar de dendritische cellen die de immuunreactie kunnen initiëren.” Mocht het vaccin goed werken, dan is het ook toe te passen bij andere ziekten die gebaat zijn bij een sterke afweer, zoals infectieziekten. Bron: www.vumc.nl

Immunologisch onderzoek steekt succesvol de Rubicon over Op een totaal van zeventien Rubicon beurzen voor de gehele Nederlandse wetenschap scoort de immunologie goed met minstens twee gehonoreerde onderzoeken. Dr. Joep Grootjans van de Universiteit Maastricht gaat naar Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School in Boston. Zijn onderzoek betreft verkeerd gevouwen eiwitten in darmcellen, leidend tot chronische ontsteking van de darm. Centraal staat de relatie tussen verkeerde eiwitverwerking en de aangeboren afweer van de darm, om zo nieuwe behandelingen voor chronische darmontsteking te ontdekken. Drs. Robbert Hoogeboom van de Universiteit van Amsterdam vertrekt voor twee jaar naar het Britse National Institute for Medical Research. Hij kijkt naar het internaliseren van antigenen door B-cellen, een belangrijk proces in de specifieke immuunreactie. De onderzoekers gaan dit proces systematisch bestuderen door één voor één genen uit te schakelen en vervolgens met de microscoop te bekijken hoe dit de antigeeninternalisatie door B-cellen beïnvloedt.

Dromedarissen mogelijk reservoir voor MERScoronavirus Onderzoekers hebben aanwijzingen gevonden dat het MERS-coronavirus voorkomt bij dromedarissen. Dit blijkt uit internationaal onderzoek onder leiding van het RIVM dat beoordeelde of antilichamen tegen het MERS-coronavirus voorkomen in bloedmonsters van verschillende dieren. Bij dromedarissen was dit het geval. Dit suggereert dat deze dieren een reservoir zijn voor het virus dat MERS veroorzaakt bij mensen. De resultaten zijn in augustus gepubliceerd in The Lancet Infectious Diseases. De manier waarop het MERS-coronavirus zich verspreid is nog onduidelijk, maar mens-op-mens-besmetting lijkt onwaarschijnlijk. Onderzoekers vermoeden dat er een dierlijk reservoir voor het virus bestaat, waaraan mensen blootstaan. Soortgelijke virussen circuleren bij vleermuizen; het MERS-coronavirus kan zich ook in cellen van vleermuizen vermeerderen. Toch lijken deze schuwe nachtdieren geen belangrijke besmettingsbron te zijn. Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van dr. Chantal Reusken van het RIVM onderzocht 349 bloedmonsters van verschillende typen vee uit Oman, Nederland, Spanje en Chili. De onderzoekers analyseerden de bloedmonsters op de aanwezigheid van antilichamen tegen MERS-coronavirus, SARS en het coronavirus, HCoV-OC43. De aanwezigheid van antilichamen specifiek tegen het MERS-coronavirus is een sterke aanwijzing dat een eerdere infectie met dit virus of een zeer verwant virus bij een dier heeft plaatsgevonden.

Regionale circulatie De onderzoekers ontdekten dat alle vijftig monsters van dromedarissen uit Oman antilichamen tegen het MERS-coronavirus bevatten. De monsters waren afkomstig van dieren verspreid over het hele land. Kennelijk circuleert het virus onder dromedarissen in de regio. Onderzoekers vonden in dromedarissen van de Canarische Eilanden, waarvandaan geen patiënten met het MERS-coronavirus gemeld zijn, veel lagere niveaus van antilichamen tegen het MERS-coronavirus. Ook betrof het hier niet alle dieren, maar 14% daarvan. “Op dit moment komen er steeds nieuwe patiënten bij met MERS, zonder dat de infectiebron bekend is”, aldus het onderzoeksteam. “Onze resultaten geven aanwijzingen dat dromedarissen mogelijk een reservoir zijn voor het virus. Er zijn verschillende soorten van contact mogelijk waardoor mensen eventueel besmet kunnen raken met het virus. Voor vervolgonderzoek is het onder andere nodig om bij nieuw gemelde patiënten zoveel mogelijk informatie te achterhalen over contact met dieren en dierlijke producten, zoals melk.” (Bron: persbericht RIVM en persbericht The Lancet Infectious Diseases)

September 2013

IMMUUN

5

Girls on film: Marca Wauben Hoogleraar Intercellulaire Communicatie aan de Universiteit Utrecht Marca Wauben onderzoekt hoe cellen in het lichaam met elkaar communiceren, ook als ze ver van elkaar af zitten. Dit onderzoek binnen een nieuw onderzoeksveld heeft volgens Wauben een enorme potentie. De communicatie vindt plaats via membraanblaasjes die de boodschap overbrengen. Ze bevinden zich in alle lichaamsvloeistoffen. Het zijn door de cel uitgescheiden minuscule deeltjes, opgebouwd uit vetten, eiwitten en genetische informatie. Meer kennis over hoe cellen nu precies met elkaar communiceren is belangrijk. Met die kennis zijn communicatiefouten - lees ziekten - makkelijker op te sporen. Met een geavanceerde flowcytometer telt en bestudeert Wauben de membraanblaasjes, die onder een gewone microscoop niet zichtbaar zijn. De gevoeligheid van dit apparaat en de bijbehorende speciaal ontwikkelde meetmethode zijn zo uniek, dat wetenschappers van over de hele wereld ermee willen werken. Dat komt goed uit, want Wauben wil vooral veel samen met andere wetenschappers bewerkstelligen. Dat moet ook wel, want haar werkterrein omvat verschillende wetenschappen en disciplines. Universiteit Utrecht maakte een filmportret van haar, dat te vinden is via onderstaande link. http://www.uu.nl/NL/Actueel/video/Onderzoek/Life-Sciences/Paginas/Marca-Wauben.aspx

Wat doet de afvalverwerkingsfabriek?

Leidse kennis van proteasoom moet leukemiemedicijn helpen verfijnen Om de werking van anti-kankermedicijn Bortezomib te begrijpen, brengen de Leidse chemici prof. dr. Hermen Overkleeft en dr. Bobby Florea de machinerie van het proteasoom in kaart, waar de afvalverwerking van de cel plaatsvindt. Ze delen hun methode in Nature Protocols zodat labs ermee aan de slag kunnen. Van de medicijnen waarvan is aangetoond dat ze werken is vaak nog onbekend hóe ze precies werken. Zoals bij Bortezomib, dat al tien jaar wordt gegeven als behandeling van meervoudig myeloom, een agressieve vorm van leukemie. Dankzij het geneesmiddel leven patiënten maanden tot jaren langer. Bortezomib remt het proteasoom, een groot en ingewikkeld eiwitcomplex dat overbodige of beschadigde eiwitten afbreekt door ze op te knippen. Wetenschappers willen graag weten wat er precies gebeurt als Bortezomib met het proteasoom interageert. Nieuwe kennis kan het medicijn helpen verfijnen en verbeteren. Nu nog raken patiënten na verloop van tijd resistent tegen het middel. Inzicht in het werkingsmechanisme kan er wellicht aan bijdragen dat bijvoorbeeld resistentie niet meer optreedt. Ook zijn er al nieuwe medicijnen tegen andere bloedkankers in de maak die gebaseerd zijn op remming van het proteasoom. Gedetailleerde kennis is dus zeer welkom.

Eiwitten ‘profilen’ Daarin voorziet de onderzoeksgroep van Overkleeft en Florea aan de Universiteit Leiden, die is gespecialiseerd in het synthetiseren en ontwikkelen van proteasoomremmers. Voor elk van de zeven bekende activiteiten van het proteasoom willen ze een specifieke remmer

6

IMMUUN

September 2013

maken, zodat altijd maatwerk mogelijk is. Ze maken daartoe alle activiteiten van het proteasoom zichtbaar met behulp van fluorescentie en speciale ‘tags’ om de identiteit van eiwitten te kunnen bepalen in de drukke cel waar het ene eiwit over het andere buitelt.

Interesse wekken Het is hen nu gelukt om een gevoelige techniek te maken die eiwitten individueel kan ‘profilen’. Zo kunnen ze ontdekken wat de afzonderlijke eiwitten in het proteasoom doen. Met deze techniek hebben ze al kunnen laten zien dat een bepaald type cellen eerder op Bortezomib reageert dan een ander type cel en dat Bortezomib eerder aan één bepaalde sub-unit bindt dan aan een andere. In Nature Protocols van juni 2013 beschrijven de Leidse onderzoekers hun methode. Ook geven ze hun protocol vrij om de actieve sub-units van het proteasoom en hun acties te herkennen en bovendien in één experiment de activiteit van alle eiwitten ten opzichte van elkaar te kwantificeren. Bobby Florea: “Door ons protocol openbaar te maken hopen we de interesse van labs wereldwijd te wekken.” Dat lijkt te lukken, want meer dan een dozijn laboratoria in de wereld passen de methode al toe.

nieuws editorial

ERC-grant Hergen Spits vanwege verkoudheid(sonderzoek)

Insecten als nieuwe eiwitbron:

Kans op extra allergische reactie Onderzoek van TNO en het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht) heeft aangetoond dat mensen die al een schaaldier- en/of huisstofmijtallergie hebben, risico lopen op een allergische reactie wanneer ze meelwormen op hun menu zetten. Jammer, want meelwormen zijn een duurzame eiwitbron die als alternatief voor het huidige vlees kan dienen. Mensen eten graag vlees van kippen, varkens en runderen, maar deze dieren vormen door het methaangas dat ze uitscheiden een belangrijke bron van broeikasgas. Bovendien is de manier waarop ze planten omzetten in eiwitten weinig efficiënt. Meelwormen hebben dat ecologisch veel beter voor elkaar en zijn daarom een aantrekkelijk alternatief voor toekomstige eiwitconsumptie. Het ontstaan van allergieën is één van de belangrijkste aspecten van voedselveiligheid. Voedselallergieën hebben een grote impact op de kwaliteit van leven van de allergische patiënten, hun dagelijks functioneren en kunnen zelfs levensbedreigend zijn. Daarom zijn de uitkomsten van het huidige onderzoek relevant genoeg voor een vervolgonderzoek van TNO, UMC Utrecht en de Nederlandse Voedsel en Waren Autoriteit (NVWA). De uitkomsten van dit onderzoek, verwacht voor halverwege 2014, moeten belanghebbenden informeren. Dit zijn naast allergische consumenten ook producenten die meelwormen toepasbaar maken voor humane consumptie en regelgevende overheden.

Acute Astma-aanvallen zijn vooral voor jonge kinderen een groot probleem. De belangrijkste oorzaak is besmetting met verkoudheidsvirussen (Human Rhinoviruses, HRV). Tot nu toe was de aanname dat type 2 T-helpercellen hierbij cruciaal zijn. Maar Th2-activiteit alléén blijkt geen afdoende verklaring. Prof. dr. Hergen Spits van het AMC vermoedt dat verkoudheidsvirussen direct of indirect ook Innate Lymfoïde Cellen type 2 (ILC2) activeren. Die cellen maken als reactie daarop cytokines, die op hun beurt weer een astma-aanval kunnen uitlokken. Onderzoek bij muizen bevestigt dit. Zo lijkt niet Th2, maar ILC2 de voornaamste aanjager van acute astma-aanvallen. Het dieronderzoeksproject van Spits richt zich op het ontrafelen van de werking en functie van ILC2-cellen na infectie met HRV, het testen van stoffen die menselijke ILC2-cellen in de longen kunnen beïnvloeden en het ontwikkelen van monoklonale antilichamen die aangrijpen op HRV. Het uiteindelijke doel is de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die zowel ILC2-cellen als HRV beïnvloeden en daarmee astma-aanvallen kunnen voorkomen of behandelen.

Siemens Healthcare Diagnostics en Janssen Pharmaceutica samen in immunoassay Siemens Healthcare Diagnostics gaat een samenwerkingsverband aan met Janssen Pharmaceutica NV. Doel van de samenwerking is het ontwerpen, ontwikkelen en wereldwijd commercieel inzetten van een companion diagnostic test, die aansluit bij een nieuwe compound die wordt ontwikkeld door Janssen. Deze compound richt zich op auto-antistoffen die gericht zijn tegen de menselijke β1-adrenergic receptor (β1-AR). Deze receptor is betrokken bij de ontwikkeling van hartfalen. Bron: Siemens

SLP® vaccins van ISA Pharmaceuticals vs hele eiwit vaccins Immunotherapie tegen kanker vereist krachtige CD4+ en CD8+ T cel responsen tegen de kwaadaardige cellen. Dendritische cellen, de belangrijkste antigen-presenterende cellen van het immuunsysteem, moeten daarvoor zorgen. Tot nu toe werden daarvoor vooral hele-eiwitvaccins gebruikt. Daarmee was het moeilijk om reacties met voldoende kracht te krijgen. ISA Pharmaceuticals B.V. In Leiden beschrijft in de European Journal of Immunology een voorheen onbekend mechanisme dat de hoge effectiviteit van zijn Synthetic Long Peptide (SLP®) vaccins verklaart. De auteurs demonstreren dat, in vergelijking met hele-eiwit-antigenen, SLP®s sneller en efficiënter door dentritische cellen worden verwerkt. Dat resulteert in een hogere antigen-presentatie aan CD4+ en CD8+ T cellen en verbeterde CD8+ T cel-activatie. In verschillende klinische en pre-klinische studies heeft ISA Pharmaceuticals al een hogere effectiviteit van zijn SLP® vaccins aangetoond ten opzichte van hele-eiwit-vaccins.

September 2013

IMMUUN

7

nieuws Galapagos: Nieuwe osteoarthritis moleculen in alliantie met Servier In Juli 2010 kondigden Servier en Galapagos een alliantie aan waarin ze nieuwe orale medicijnen voor de behandeling van artrose gingen ontwikkelen. Galapagos heeft daarin nu een mijlpaal bereikt: moleculen, gericht tegen een nieuwe target, zijn in een verdere onderzoeksfase gebracht. “Galapagos heeft al verschillende compounds tegen verschillende artrose targets in een vergevorderde ontwikkeling. Afgelopen jaar hebben we een kandidaat-medicijn geselecteerd. De huidige prestatie is in lijn met onze strategie om verschillende, op nieuwe actiemechanismen gebaseerde programma’s richting de kliniek te krijgen. Daarbij verhogen we de kans op succes bij ziekten waarvoor nu nog geen bevredigende oplossingen zijn,” zei Onno van de Stolpe, CEO van Galapagos. “Galapagos maakt de verwachting van onze alliantie voor de ontdekking van nieuwe orale therapieën voor artrose waar. Servier wil medicijnen ontwikkelen die de oorzaak van artrose aanpakken,” zei dr. Patricia Belissa-Mathiot, directeur van de Rheumatology Innovative Pole.

Antilichaam op de foto: Combi-techniek vergroot mogelijkheden massaspectrometer

Onderzoekers van FOM-instituut AMOLF uit de groep van prof. dr. Ron Heeren combineerden een Timepix-detectorchip, ontwikkeld voor de hoge-energiefysica en aangepast voor eiwitanalyse, met een TOF-massaspectrometer. Ze combineerden beide technieken omdat massaspectroscopie alleen geen grote, intacte eiwitten kan aantonen in biologische monsters. De Timepix-detectorchip bestaat uit 262.144 pixels, die elk afzonderlijk de massa van de eiwit-ionen meten. Het onderzoek verscheen op 3 september 2013 als Very Important Paper (VIP) in Angewandte Chemie. De techniek maakt het mogelijk om de unieke verhouding tussen de massa en lading van een molecuul te bepalen. Daardoor is het precies te achterhalen welk eiwit de detector raakt. De onderzoekers gebruikten het zware antilichaam-eiwit immunoglobuline G. De Timepix-methode kan zware moleculen sneller en gevoeliger opsporen dan gebruikelijk, aldus Heeren: “Met de Timepix-detector kun je niet alleen meer dan een factor honderd gevoeliger meten, je kunt er ook gedetailleerde afbeeldingen mee maken.” Dat leverde voor het eerst afbeeldingen op van een wolk zware eiwit-ionen als deze de detector raakt. De afbeeldingen geven onder andere inzicht in het vormingsproces van eiwit-ionen op weefsel. Bovendien bepaalt Timepix de positie van het molecuul als het de detector raakt.

Advertorial

Biologische veiligheidskasten:

LaboGene/Scanlaf beheerst de ‘devil in the detail’ Voor elke immunoloog in het laboratorium is een microbiologische veiligheidswerkbank een dagelijks gebruikt werkmeubel. Het is nauwelijks iets om over na te denken. “De Deense fabrikant LaboGene denkt bij zijn Scanlaf-kasten juist erg goed na over elk detail”, weet directeur Ivano Zuliani van Labolutions op het Leiden Bio Science Park. LaboGene is daarop met veel innovaties gekomen. “De kasten zijn uitzonderlijk duurzaam en energiezuinig door de toepassing van drie EC-ventilatoren van EBM Papst. De opstelling draagt tevens bij aan een uniforme, rustige luchtcirculatie. De innovatieve HEPA-filters en bijbehorende frames houden virussen en bacteriën tegen en creëren zo een steriele werkruimte. Ze hebben 50% meer oppervlak dan reguliere filters van andere merken. Dat zorgt voor minder weerstand en dus minder energieverbruik en geluidsoverlast. Bovendien gaan de filters daardoor 50% langer mee. Ook over de verlichting dacht de fabrikant goed na. Zuliani: “Het licht wordt optimaal gediffundeerd over de werkruimte en is traploos instelbaar van 0 tot 2000 lumen. De binnenzijde is standaard voorzien van een niet-reflecterend oppervlak: LaboGene kiest bewust voor hoogwaardige PVC-coating boven reflecterend RVS.” Zuliani vertelt graag nog veel meer: over het ergonomisch schuin geplaatste raam dat optimaal ruimte biedt voor een microscoop, over de deelbare, eenvoudig te reinigen werkbladen en de geringe warmte-invloed van de kast op de werkomgeving. Website en webshop: www.labolutions.nl

8

IMMUUN

September 2013

editorial

Distributeur van in-vitro-diagnostica. Als kwaliteit en service tellen!

Risk markers voor type I Diabetes mellitus • • • • •

Glutamic acid decarboxylase GAD Protein tyrosine phosphatase IA2 Zinc transporter ZnT8 Islet cell autoantibodies ICA Insulin autoantibodies IAA

Uitgebreid pakket Immunoassays: • • • • • • • •

Biogenic amines and neuroscience Bone endocrinology Endocrinology Fertility and reproduction Androgen assessment Metabolism Tumor markers Saliva assay’s

Tel: 0317-351838

Geautomatiseerd systeem voor het verwerken van immunodots.

• Geen reagents handeling • Behoeft geen onderhoud • Ready to use system • Flexibel en tijd besparend Automatische interpretatie m.b.v. Dr. Dot software

Compleet pakket met : • • • • •

Vasculitis Anti-phospholipiden syndroom Lupus Coeliakie Orgaan specifieke auto-immuunziekten

www.mediphos.com

AGENDA 10-13 oktober 2013 LC2013 – International Workshop on Langerhans Cells 2013, Tropeninstituut Amsterdam. Www.lc2013.nl 11-12 oktober 2013 International Symposium on Immunotherapy The Cancer Vaccine Institute at The Royal Society www.cvi.org.uk 15 oktober 2013 (startdatum) Cursus Genoom en genexpressie, Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Drie bijeenkomsten van maandag t/m woensdag van 9.30 tot 17.00 uur. Kosten € 1.500,- inclusief practicumkosten. www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of [email protected]. 16-17 oktober 2013 KNAW-colloquium ‘Lessons learned from immune regulation’; towards tolerance-inducing cellular therapies’. Amsterdam 17 oktober 2013 (startdatum) Cursus Antibiotica en resistentie, Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Drie bijeenkomsten van maandag t/m woensdag van 9.30 tot 17.00 uur, 27 UEC-punten. Kosten € 1.150,- inclusief practicumkosten. www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of [email protected]. 5, 12 en 13 november 2013 ELISA voor beginners PH-3091. Theorie van de algemene immunochemie en de belangrijkste aspecten van de ELISA. Daarna de praktijk: uitvoeren van een ELISA met bijbehorende controles. Cursus Hogeschool Leiden, Centrum Bioscience en Diagnostiek. www.cbd.hsleiden.nl

27-29 oktober 2013 7th Vaccine & ISV Congress, Sitges, Barcelona, Spanje. Over wetenschap en gezondheid, van basaal vaccinonderzoek en vaccinproducenten tot overheidsbeleid, veiligheid en wet- en regelgeving. Www.vaccinecongress.com 6 en 7 november 2013 Real-time PCR in de praktijk PH-3032: achtergronden, mogelijkheden en toepassingen van de real-time PCR. De cursus omvat ook de workshop primer en probe design PH-3036. Cursus Hogeschool Leiden, Centrum Bioscience en Diagnostiek. www.cbd.hsleiden.nl 19-22 november 2013 EPIDEMICS4: Fourth International Conference on Infectious Disease Dynamics. Gewijd aan onderzoek naar epidemische ziekten en de dynamiek van infecties. Locatie: NH Grand Hotel Krasnapolsky, Amsterdam. Www.epidemics.elsevier.com 2-4 december 2013 EMBO Workshop ‘Complex Systems in Immunology’. Biopolis, Singapore. http://events.embo.org/13-systems-immunology/ 7-11 december 2013 13 International Congress of the Immunology of Diabetes Society (IDS). Lorne, Australië, www.ids2013.com.au. 18 & 19 december 2013 NVVI Winterschool 2013, Noordwijkerhout. Met Dirk Busch, Mihai Netea, Paul Kubes, Mitch Kronenberg, Georg Schett. Www.dutchsocietyimmunology.nl, +31 20 5727301, [email protected]

September 2013

IMMUUN

9

Thijn Brummelkamp

EMBO Gold Medal voor baan sciences-onderzoek Thijn Brummelkamp, groepsleider bij het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam, ontwikkelde een eenvoudige, betrouwbare methode om met behulp van RNA-interferentie grote aantallen genen tegelijk uit te kunnen schakelen. Ook verricht hij baanbrekend onderzoek naar het binnendringen van virussen – zoals Ebola en Lassa – en bacteriën in menselijke cellen. In september kreeg hij de EMBO Gold Medal.

Bioloog Thijn Brummelkamp promoveerde in 2003 cum laude aan de Universiteit Utrecht op basis van onderzoek bij het NKI. Hij ontwikkelde een methode om door middel van het uitschakelen van een grote hoeveelheid genen informatie te krijgen over de functie en rol van genen die van belang zijn bij ziekten zoals kanker. Brummelkamp: “Het selectief uitschakelen vond plaats door middel van kleine RNA-moleculen. Normaal gesproken zijn deze heel instabiel, waardoor ze lastig te gebruiken zijn en alleen tijdelijk functioneren. Samen met collega’s heb ik een kort, haarspeldachtig RNA-molecuul ontwikkeld dat de cel die je wilt onderzoeken zelf kan produceren. Zo kan het permanent specifieke genen uitschakelen. Onderzoekers kunnen dan precies díe genen identificeren die tumorgroei veroorzaken.” Brummelkamp heeft deze techniek toegepast voor kankeronderzoek, maar deze is breder toepasbaar. Wie wil weten wat de invloed van een specifiek gen op een bepaalde eigenschap van een cel is, kan de methode gebruiken.

Whitehead fellow Het onderzoek kreeg internationaal veel aandacht en in 2005 werd Brummelkamp fellow aan het Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, USA. Daar zette hij in op het toepassen van zijn methode in de zoektocht naar nieuwe zwakke plekken in tumorcellen. Daarnaast deed hij genetisch onderzoek om te achterhalen hoe een orgaan ‘weet’ wanneer het groot genoeg is en kan stoppen met groeien. Voor een derde onderzoekslijn ontwikkelde Brummelkamp een nieuw genetisch modelsysteem om te achterhalen hoe pathogene bacteriën en virussen de cel binnendringen. “In het Whitehead hebben we een cellijn geselecteerd waarin ieder chromosoom maar in één kopie aanwezig is. Daardoor zijn alle genen aanwezig in één enkele kopie. Als we deze (haploïde) cellijn muteren, kunnen we in één keer het hele gen inactiveren. Vervolgens kunnen we zien of een bacterie of virus een cel kan binnendringen en weten we welk gen de boosdoener is.”

Screeningsmethode Brummelkamp paste deze methode toe bij de bacterie Clostridium difficile. “Deze bacterie produceert een toxine die bindt aan de cellen in de darm en deze doodt. Voor die binding is een receptor nodig, maar we wisten niet welke. Met onze nieuwe screeningsmethode zochten we naar ongevoelige cellen. We vonden dat die telkens een vergelijkbare mutatie hadden in één van de 24.000 menselijke genen. Die schakelden we uit, waarna de binding zich niet meer voordeed. Zo achterhaalden we welk eiwit de receptor was voor dit toxine.”

10

IMMUUN

September 2013

PORTRET

brekend life Brummelkamp paste de methode ook toe bij het Ebola-virus, een virus waaraan de helft van de geïnfecteerde mensen overlijdt en waarvoor nog altijd geen behandeling bestaat. Hoe komt dat virus de cel binnen? Brummelkamp: “We denken dat het zich verstopt voor het immuunsysteem, zodat er geen afweer-antilichamen kunnen worden gemaakt.” Hij en zijn team ontdekten dat het NPC1-gen (ook betrokken bij veel gevallen van Niemann-Pick ziekte) codeert voor een eiwit dat het virus transporteert naar het cytoplasma. Dat zet de deur op een kier voor behandeling. “Als je namelijk NPC1 uitschakelt, krijg je geen Ebola-infectie. Helaas krijg je dan wel Niemann-Pick ziekte, dus NPC1 uitschakelen is niet echt een langetermijnoplossing. Een mogelijkheid zou kunnen zijn om het NPC1-gen tijdelijk uit te schakelen of het deel dat bij het transport van het Ebola-virus betrokken is specifiek te inactiveren.” Voor het onderzoek zocht Brummelkamp contact met het United States Army Medical Research Institute for Infectious Diseases (USAMRIID). “Zij hebben onze theorie getest met het echte virus, eerst in vitro, daarna bij muizen.” Inmiddels werken ongeveer tien laboratoria in de wereld op basis van Brummelkamps methode aan een middel tegen Ebola.

Walker-Warburg en Lassa In 2011 keerde Brummelkamp vanuit de VS terug naar het NKI (in Nederland: Antoni van Leeuwenhoek). Zijn onderzoek hier leidde onder andere tot een verrassende samenwerking met het UMC

Wie is Thijn Brummelkamp? Thijn Brummelkamp promoveerde in 2003 cum laude aan de Universiteit Utrecht. Hij kreeg in 2003 de Antoni van Leeuwenhoek Award, in 2004 de NVBMB-Award (Nederlandse Vereniging voor Biochemie en Moleculaire Biologie), werd in 2005 door het blad Technology Review van MIT uitgeroepen tot ‘topinnovator’ en nam in september 2013 de EMBO Gold Medal in ontvangst voor excellent onderzoek in de life sciences. Brummelkamp vertrok in 2005 voor vijf jaar als fellow naar het Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge in de VS, waar hij zijn onderzoekgroep oprichtte. In 2011 keerde zijn team terug naar het NKI. Naast zijn werk bij het NKI is Brummelkamp adjunct principal investigator bij het Research Center for Molecular Medicine (CeMM) in Wenen en mede-oprichter van Haplogen, een bedrijf dat nieuwe genetische methodes toepast om besmettelijke ziekten te verslaan.

(foto NKI)

St Radboud. De groep van professor Hans van Bokhoven werkt daar aan onderzoek naar de erfelijke oorzaken van het WalkerWarburg-syndroom, een aandoening die leidt tot ernstige hersen-, spier- en oogafwijkingen. “Het eiwit alpha-DG staat aan de basis van het syndroom. Het regelt het contact tussen cellen en hun omgeving, maar het werkt alleen als er complexe suikerstaarten aan zijn vastgemaakt. Daarvoor zijn veel verschillende genen nodig. Een foutje in één van die genen is genoeg om het syndroom te veroorzaken.” Het is een enorme klus om te achterhalen welke genen hierbij een rol spelen. Terwijl de groep van Van Bokhoven zich daar – erg succesvol - over boog, was Brummelkamp samen met collega’s in Harvard bezig met onderzoek naar het Lassa-virus en hoe dat de mens infecteert. Bijzonder is, dat patiënten met het WalkerWarburg syndroom minder vatbaar zijn voor het Lassa-virus. De erfelijke fouten die Walker-Warburg veroorzaken, beschermen kennelijk juist tegen Lassa. Dat zette de Nijmeegse en Amsterdamse onderzoekers op hetzelfde spoor.

Zes genen Brummelkamp: “Het Lassa-virus dringt de menselijke cel binnen door zich te binden aan de suikergoepen die vastzitten aan alpha-DG. Wij wilden graag weten welke genen betrokken zijn bij de aanmaak hiervan. We gebruikten daarvoor de methode die we ook bij het Ebola-onderzoek toepasten. Bij haploïde cellen inactiveerden we genen, waarna we testten of het Lassavirus de cel nog kon binnendringen. Lukte dat, dan was het uitgeschakelde gen zeer waarschijnlijk niet betrokken bij het versuikeren van het alpha-DG. Lukte het niet, dan speelde het uitgeschakelde gen mogelijk een essentiële rol in de versuikering van het eiwit.” Brummelkamp identificeerde verschillende genen die mogelijk een rol spelen in het versuikeringsproces. Daarbij zaten alle bekende Walker-Warburg-genen - plus zes nieuwe. Van Bokhoven onderzocht of deze genen bij patiënten gemuteerd waren. Dat bleek inderdaad het geval. Brummelkamp: “Door gericht naar mutaties in deze genen te kijken kan in sommige gevallen nu sneller de diagnose Walker-Warburg gesteld worden. We krijgen bovendien meer zicht op de vorming van suikerstaarten en de koppeling daarvan aan het eiwit. Dat is een belangrijke stap naar medische toepassingen voor beide aandoeningen!” Alinda Wolthuis

September 2013

IMMUUN

11

Klinisch farmacoloog Adam Cohen

“Immunologie en farmacologie Het Centre for Human Drug Research (CHDR) in Leiden betrok onlangs een groot nieuw pand. De inrichting daarvan staat voor een groot deel in het teken van de ontmoeting tussen mensen. Niet voor niets, vindt directeur en klinisch farmacoloog Prof. dr. Adam Cohen, want multidisciplinair werken heeft de toekomst. Dat geldt in het bijzonder voor immunologen en farmacologen, meent hij. In feite volgen beide een andere benadering, met een ander jargon, van in wezen dezelfde fysiologie. “Het is dan ook geen wonder dat we immunologie en farmacologie zien convergeren tot ‘immunofarmacologie’.”

‘Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics’ gaan driehonderd pagina’s over het autonome zenuwstelsel. Twintig pagina’s zijn gewijd aan immunologie. Die scheve verhouding is begrijpelijk vanuit het ontstaan van de farmacologie rond 1850. Dat vak ontstond vanuit de alkaloïden uit planten die een sterke werking op het zenuwstelsel bleken te hebben. Op die toevallige basis is voortgebouwd. Dat bracht de farmacologie in het domein van de organische chemie.” Op een hoger abstractieniveau bezien gaat de farmacologie zo van de stof naar de fysiologie. “Immunologie komt van een andere kant”, zegt Cohen. Dat vak gaat van de fysiologie naar de stof en richt zich op receptoren op T- en B-cellen. Maar eigenlijk doen beide vakgebieden in grote lijnen hetzelfde. Alleen benaderen ze de manier waarop de hele biologie werkt ieder van een eigen kant met een eigen jargon. Maar het wordt wel steeds moeilijker om net te doen alsof het iets heel anders is.”

Magie In 1987 stond Cohen samen met prof. dr. Douwe Breimer aan de wieg van het CHDR. Hij legt uit in welke ontwikkeling de recente verhuizing past: “Eind jaren tachtig werd het managen van de operationele kant van geneesmiddelen steeds complexer. Dat kwam onder andere door steeds hogere eisen aan de datakwaliteit van klinische trials.” Universiteiten beperkten zich daarop tot hun (onderzoeks)inhoud. De uitvoering ging naar gespecialiseerde organisaties zoals het CHDR. “Wij zorgden voor koppeling tussen inhoud en operationele kant in een geïntegreerde service. Dat zijn we blijven doen, inclusief onderwijs en de begeleiding van promovendi in deze specialisatie.”

“Binnen het geheel van behandeling met geneesmiddelen speelt de immunologie een steeds belangrijkere rol”

12

De laatste vijftien jaar is het dankzij de biotechnologie steeds beter mogelijk geworden om stoffen te maken die effect hebben op het immuunsysteem, merkt Cohen op. “Daardoor krijgen immunologen nu ook in samenwerking met chemici de behoefte om moleculen te gaan maken, vanouds het domein van de farmacologie. Beide vakken groeien naar elkaar toe; er ontstaat een ‘immunofarmacologie’.” De veranderde inzichten over immunologie komen ook tot uiting in het farmacologisch onderwijs, zegt Cohen: “Inmiddels krijgen onze studenten meer les in immunologie dan in farmacologie, al hebben ze beide nodig voor hun opleiding. Het is belangrijk dat de principes uit beide gebieden logisch zijn voor de betrokkenen. Veel te lang is immunologie voor farmacologen een vorm van magie geweest. Gechargeerd: als er een allergische reactie op een geneesmiddel ontstond, hadden we als farmacologen geen idee waar die nou vandaan kon komen. En zo moet farmacologie voor de immunoloog ook geen magie zijn.”

Historisch gegroeid

Extra innovatie

De uitvoeringskant is sinds die tijd door blijven evolueren. Cohen: “Bij geneesmiddelen vormt steeds minder één molecuul in één pilletje de behandeling. Het gaat tegenwoordig om combinaties van geneesmiddelen, met voeding, inzet van apparatuur en diagnostiek. Binnen dat geheel speelt de immunologie een steeds belangrijkere rol. Zeker dertig procent van onze activiteiten valt terug te voeren op immunologie. Dat verandert het vak van de farmacologie behoorlijk.” Volgens Cohen is dat een heel logische ontwikkeling. Juist de lange scheiding ziet hij als een historisch gegroeide anomalie, die nu stukje bij beetje wordt opgeheven: “In het standaardwerk

Daarom heb je beide benaderingen nodig, betoogt Cohen. “Samen draag je bij aan een breed werkveld: het van buitenaf toedienen van stoffen die het hele systeem beïnvloeden. Die definitie gaat voor beide vakgebieden op. In farmacologische termen is een vaccin een agonist van een systeem dat bindt aan dendritische cellen. Dat wijkt niet wezenlijk af van de werking van aspirine.” Als we samen proberen te begrijpen hoe het totale systeem werkt, kunnen we veel meer aanknopingspunten vinden die we ten bate van de gezondheid kunnen benutten. Daarom moeten immunologen en farmacologen elkaar hun vak uitleggen. Het is

IMMUUN

September 2013

grenzeloze wetenschap

groeien naar elkaar toe” tijd voor convergentie. We zien de benadering via hetzelfde paradigma steeds meer gebeuren. Dat levert extra innovatie op. En dat is één van de redenen waarom ons nieuwe pand zo op ontmoeting is gericht. Maar dat zie je ook buiten ons pand, op het Leiden Bio Science Park en daarbuiten gebeuren.”

Adam Cohen: “Het is tijd voor convergentie tussen farmacologie en immunologie. We zien de

“Het wordt steeds moeilijker om

benadering via hetzelfde paradigma steeds meer

net te doen alsof farmacologie iets

gebeuren. Dat levert extra innovatie op.” (Foto

heel anders is dan immunologie”

Bureau Lorient Communicatie)

Breedte Toch wijkt de benadering van het CHDR af van wat in de wetenschap gebruikelijk is. Cohen: “De immunologie is een complex systeem met een grote diepgang. Je mòet als wetenschapper wel de diepte ingaan om het te kunnen bevatten en er iets aan te kunnen toevoegen. Zo is het met andere vakgebieden trouwens ook. Wetenschappers zijn smal en diep opgeleid; ruimtelijk gezien vormen ze een staande rechthoek.” Maar dat betekent tegelijk, dat er over breedte nog wel iets te leren valt, concludeert Cohen. “Als CHDR zijn wij vooral geïnteresseerd in die breedte, de grote lijnen. Daarom zoeken wij een speciaal type medewerker. We vinden breedte zo belangrijk, dat iets minder diepte niet erg is. Wij zoeken naar de liggende rechthoeken. De vraag wie eerste auteur is van een artikel boeit hier helemaal niet, je moet vooral kunnen samenwerken. Sommige wetenschappers die hier binnenkomen kunnen niet tegen die werkwijze. Maar andere bloeien hier compleet op. Door ‘oppervlakkig’ en breed te zijn, kunnen we diepte managen. Leendert van der Ent

September 2013

IMMUUN

13

Anna Simon

“Er is vaak geen alternatief voor Je zult het maar hebben: een weesziekte. Doordat er maar weinig patiënten zijn, worden de ziekten vaak niet herkend en is er veel onderdiagnose. Er zijn weinig geneesmiddelen beschikbaar. Rond de middelen die er zijn, spelen logistieke problemen en vergoedingsperikelen. Goed nieuws: er komen steeds meer middelen beschikbaar. Slecht nieuws: die nieuwe middelen zijn vaak zo kostbaar dat de financiering steeds lastiger wordt. Ziedaar de problematiek waar Anna Simon in haar dagelijkse praktijk binnen het N4i Centrum voor Immuundeficiëntie en Autoinflammatie (NCIA) mee te maken heeft.

Dr. Anna Simon werkt als internist bij het NCIA binnen het Radboud Medisch Centrum in Nijmegen. Daar behandelt ze patiënten met zeldzame immuungerelateerde aandoeningen. Dat zijn, in oplopende volgorde van zeldzaamheid, onder andere familiaire Middellandse Zee-koorts (FMF), het Hyper IgD Syndroom (HIDS), TRAPS, CAPS en het PAPA-syndroom. Simon: “Een goede diagnose vinden kan een heel gepuzzel zijn bij ziekten waaraan in heel Nederland soms maar enkele patiënten lijden. Daarom is een expertisecentrum op dit gebied belangrijk: de weinige patiënten die er zijn, die zien we. Dat maakt herkenning gemakkelijker.” De lage aantallen zijn niet alleen een probleem voor het stellen van de diagnose, maar ook voor de behandeling. “Er zijn momenteel naar schatting vijf- tot achtduizend verschillende zeldzame ziekten”, zegt ir. Johan Hanstede van het Dutch Orphan Drug Network (zie kader 2). “Zes tot acht procent van de bevolking wordt hier door getroffen. Er zijn momenteel 65 weesgeneesmiddelen geregistreerd. Hoewel sommige middelen tegen veel verschillende ziekten helpen, is er dus nog veel werk te verrichten.” Vijftien jaar geleden gebeurde het regelmatig dat er wel een diagnose gesteld kon worden, waarop de conclusie

(Foto Flip Franssen Fotografie)

14

IMMUUN

September 2013

Dossier weesgeneesmiddelen

‘gewoon iets uitproberen’” was dat er tegen die ziekte geen geneesmiddel bestond. Simon: “Inmiddels zijn er wat meer geneesmiddelen beschikbaar. In veel gevallen gaat het om monoklonale antilichamen. Die zijn soms zeer effectief. Zo kan de behandeling van kinderen soms latere invaliditeit voorkomen.”

Gewoon proberen Er zijn nog voldoende andere belemmeringen voor de clinicus, vertelt Simon: “Er zijn geen uitgebreide richtlijnen en maximaal één of twee behandelingsmogelijkheden. Die zijn vaak effectief, maar bij sommige mensen slaan ze niet aan. Als een behandeling onvoldoende effect heeft, moet je internationaal kijken wat er bekend is. Levert die zoektocht niets op, dan sta je met lege handen. Met een onderzoekspopulatie van één of vier personen is er vaak geen alternatief voor ‘gewoon iets uitproberen’. Voor kinderen ligt het allemaal nog ingewikkelder, omdat sommige middelen wel geregistreerd zijn voor volwassenen en niet voor kinderen.”

Weesziekten en immunologie Volgens de definitie komen weesziekten bij minder dan één op tweeduizend personen voor. Voor zeer zeldzame aandoeningen geldt een grens van één op honderdvijftigduizend. Het is onbekend hoeveel van de weesziekten een immunologische achtergrond hebben. Wel is duidelijk dat veel weesziekten te maken hebben met auto-inflammatie, een defect in het aangeboren immuunsysteem, of met auto-immuniteit, een defect in het verworven immuunsysteem. Daarnaast zijn er ook niet- immuniteitsgerelateerde weesziekten, zoals metabole afwijkingen, skeletafwijkingen en andere aandoeningen.

Soms is het lastig bestaande medicijnen naar Nederland te krijgen. “En als je ze eenmaal hier hebt, mag je ze dan voorschrijven voor deze ziekte? En als dat mag, krijg je ze dan vergoed? Er zijn verbeteringen in de regelgeving hierover, maar het blijft arbeidsintensief en lastig om geneesmiddelen toegelaten en vergoed te krijgen”, aldus Simon. Hetzelfde geldt voor pathofysiologisch onderzoek naar de oorzaken van een ziekte en voor klinisch geneesmiddelenonderzoek. “We hebben eens een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uitgevoerd voor zes patiënten, maar het blijkt lastig met zo’n kleine studie iets te registreren of zelfs te publiceren”, weet Simon. “Sindsdien houden we het bij observationeel onderzoek dat we zoveel mogelijk proberen te objectiveren. Bij een groot deel van de weesziekten moet je het hebben van casusrapportage. Bij HIDS, waarvan wij tientallen patiënten

behandelen, hebben we patiënten met een koortsaanval in het kader van geneesmiddelregistratie eerst opgenomen zonder te behandelen. Bij de volgende aanval hebben we wel behandeld”, vertelt Simon. “Het middel bracht de aanval terug van zes of zeven naar één of twee dagen.”

Anna Simon: “We hebben eens gerandomiseerd dubbelblind onderzoek opgezet voor zes patiënten. Sindsdien houden we het bij observationeel onderzoek.” Betere diagnose De prijs van de beschikbare geneesmiddelen is een steeds grotere barrière. De discussie rond de behandeling van ziekten als Fabry en Pompe heeft grote maatschappelijke aandacht gekregen en het laatste woord hierover is nog niet gezegd. Simon vertelt: “Er is in het verleden een beleidsregel opgesteld met voorwaarden waaronder zeer dure middelen in aanmerking zouden kunnen komen voor vergoeding. Samen met het ErasmusMC en ook de fabrikant hebben wij gewerkt aan het opstellen van een uitgebreid dossier over wat er bekend was over de doelmatigheid van het middel Canakinumab tegen CAPS. Daardoor kon het tot de selecte lijst van tien, vijftien kostbare middelen doordringen die vergoed kunnen worden. Kort daarna bleek al die moeite vergeefs, want de hele beleidsregel verdween in de prullenbak. Voortaan zouden de middelen als een add-on bij DBC’s worden gezien. Het is nu een open vraag of Canakinumab wordt vergoed - dat is inzet van de onderhandeling tussen ziekenhuis en zorgverzekeraars. Momenteel weet bijna niemand hoe het zit.” De werking van de add-on is een actueel probleem dat op termijn oplosbaar moet zijn. Het langetermijnperspectief is daarentegen moeilijker oplosbaar. “Er is een duidelijke onderdiagnose. Betere diagnose betekent: meer patiënten die kostbare geneesmiddelen nodig hebben. Ook komen er meer middelen tegen zeldzame en zeer zeldzame ziekten beschikbaar. Maar het is niet zoals bij veel andere producten, dat je naarmate de vraag stijgt de productie opvoert en de prijs per eenheid daalt. Het zal nooit goedkoop worden”, schetst Simon.

Onoplosbaar? Hanstede: “Dankzij de snelle ontwikkelingen rond de moleculaire diagnostiek en DNA-kennis zal het aantal verschillende indicaties steeds groter worden en het aantal patiënten per

September 2013

IMMUUN

15

indicatie kleiner. Dus zal ook het aantal weesziekten toenemen, èn de behoefte aan Personalized Medicine: het juiste medicijn in de juiste dosering bij de juiste patiënt op het juiste moment. Het is de vraag of het beleid en de beoordelingskaders in de gezondheidszorg hier klaar voor zijn.”

Johan Hanstede: “Dankzij de snelle ontwikkelingen rond de moleculaire diagnostiek en DNA-kennis zullen de indicaties steeds kleiner worden.” Meer oplossingen leiden bovendien tot steeds lastiger te dragen kosten. Kortom: hoe meer oplossingen, hoe groter het probleem. Het leidt onherroepelijk tot discussies hoeveel een gewonnen levensjaar of een betere kwaliteit van leven volgens de maatschappij mag kosten. Simon: “Ik begrijp die problematiek best, maar als dokter kan ik daar weinig mee. Ik wil gewoon de kwaliteit van leven van mijn patiënten verbeteren. Als er een geschikt middel bestaat, dan wil ik het kunnen voorschrijven.” Leendert van der Ent www.ncia.nl

-

www.mijnzorgnet.nl

Johan Hanstede: “De specifieke problemen van weesziekten met kleine,

Dutch Orphan Drug Network

internationale populaties vragen om betere communicatie.”

Nog altijd zijn er weesziekten waartegen geen middelen op de markt zijn. Om de ontwikkeling daarvan te bespoedigen heeft ir. Johan Hanstede in juni 2013 het Dutch Orphan Drug Network gelanceerd. Hanstede was eerder onder andere voorzitter en secretaris-generaal van de vereniging van biofarmaceutische bedrijven BioFarmind en had zitting in de stuurgroep Zeldzame Ziekten van ZonMW. “Daar heb ik ingezien dat netwerkactiviteiten de ontwikkeling van nieuwe middelen kunnen versnellen. Het gaat nadrukkelijk niet om belangenbehartiging. Onderzoekers in academische ziekenhuizen en biofarmaceutische bedrijven maken verschillende afwegingen. Belangenbehartiging zou daar alleen maar een kloof creëren. Wij willen juist kloven overbruggen.” De verschillende partijen hebben veel expertise waarvan het nuttig is dat ze die delen, weet Hanstede. “Juist ook patiëntenorganisaties kunnen een sterke rol spelen. Patiënten moeten betrokken worden bij iedere fase van de ontwikkeling van een weesgeneesmiddel. Ouders van patiënten zijn vaak de initiatiefnemers bij de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen. Een voorbeeld daarvan is Prosensa en de ziekte van Duchenne. Patiëntenverenigingen moeten contacten met bedrijven onderhouden in het belang van hun leden! Dit staat op gespannen voet met de wetgeving. Voorzichtig handelen en volledige transparantie zijn dan ook essentiële randvoorwaarden. Dan kun je de kennis van patiënten ook maar beter benutten. Bij het ontwikkelen van nieuwe weesgeneesmiddelen gaat veel tijd verloren met het zoeken naar kennis. Als mensen elkaar via het Dutch Orphan Drug Network al hebben leren kennen, dan kan dit veel tijd besparen.” De communicatie gaat sneller en gemakkelijker en je brengt elkaar op ideeën, zo is de gedachte. Hanstede: “De specifieke problemen van weesziekten met kleine, internationale populaties vragen daar om. Kunnen zaken eenvoudiger? Is een verkorte registratieprocedure mogelijk? Of kunnen verschillende processen wellicht synchroon verlopen? Goede samenwerking en benadering van die vraagstukken kan er uiteindelijk toe leiden dat levensreddende therapieën de patiënt eerder bereiken. Een dergelijke verkorting van het tijdpad is iets dat de FDA actief aanmoedigt.”

www.dutchorphandrugnetwork.nl

16

IMMUUN

September 2013

advertorial Het regelmatig monitoren van medicijnspiegels kan een bijdrage leveren aan een effectieve, veilige en kostenbesparende behandeling. (Foto Sanquin)

TNF-remmers hebben een rol in de behandeling van reuma en een scala van uiteenlopende ziektebeelden. Sinds hun introductie heeft het gebruik dan ook een hoge vlucht genomen. Verschillende divisies bij Sanquin Bloedvoorziening besteden veel aandacht aan de diagnostiek rond TNF-remmers.

TNF-remmers:

De rol van diagnostiek in de behandeling Behandeling met TNF-remmers leidt bij veel patiënten tot verbetering in de klinische symptomen. Maar onderzoek maakt duidelijk dat een deel van de patiënten een ongewenste antistofrespons vormt tegen het medicijn. Dat zorgt voor een verlaagde spiegel van de vrije TNF-remmer en een verminderde therapeutische werking. Daarnaast kunnen patiënten te maken krijgen met soms ernstige bijwerkingen. Binnen de divisie Research doet dr. Theo Rispens hiernaar al jarenlang onderzoek. Rispens: “Ongeveer vijftig procent van de reumapatiënten die behandeld worden met Adalimumab vormt antistoffen. Daarnaast zijn er patiënten waarbij juist zeer hoge Adalimumab-spiegels gemeten werden, die geen meerwaarde lijken te hebben voor het klinische effect”. Volgens Rispens zullen nieuwe klinische studies het besef versterken dat een patiëntgebonden aanpak essentieel is bij behandeling met TNF-remmers. Diagnostiek speelt hierin een belangrijke rol.

want het regelmatig monitoren van medicijnspiegels, onafhankelijk van de klinische gesteldheid, kan een bijdrage leveren aan een effectieve, veilige en kostenbesparende behandeling met deze dure medicijnen”, zegt Van der Kleij.

Diagnostische testen Van der Kleij: ”De divisies Diagnostiek en Research van Sanquin hebben zeer specifieke testen ontwikkeld voor het bepalen van medicijnspiegels en het aantonen van anti-drug antistoffen. Deze testen bewijzen zich al tien jaar voor patiëntendiagnostiek van verschillende biologicals”.

“Een patiëntgebonden aanpak is essentieel bij behandeling met TNF-remmers”

Diagnostiek in de huidige praktijk In de klinische praktijk staat de diagnostiek rond TNF-remmers nog redelijk in de kinderschoenen. Vooral klinische symptomen bepalen de behandelstrategie van een patiënt. Wanneer een TNF-remmer niet effectief blijkt, schrijft de behandelend arts veelal een alternatieve TNF-remmer voor, zonder dat verder diagnostisch onderzoek plaatsvindt. Als een arts wél besluit tot diagnostisch onderzoek, dan is dit vooral gericht op het aantonen van antistoffen. “Onderzoek naar antistoffen in non-responders is een goede ontwikkeling, maar er is meer mogelijk”, aldus dr. Desiree van der Kleij, Hoofd Laboratorium Biologicals bij Sanquin. “Voor een juiste behandelstrategie verdient het aanbeveling te kijken naar de combinatie van de medicijnspiegels, de aanwezigheid van antistoffen en de klinische symptomen. Artsen beseffen nog onvoldoende de noodzakelijkheid van dergelijk combinatie-onderzoek en in de praktijk passen zij diagnostiek voornamelijk toe bij patiënten waar de TNF-remmer niet meer actief lijkt te zijn. Dit is jammer,

Tot voor kort kon alleen de divisie Diagnostiek spiegeltesten voor TNF-remmers uitvoeren. Er zijn nu ook RUO-kits verkrijgbaar voor Adalimumab, Infliximab en Etanercept. Dr. Yvette van Hensbergen, productmanager bij de divisie Reagents, “De markt vroeg steeds meer naar kits om onze testen zelfstandig te kunnen uitvoeren. De nieuwe RUO-kits zijn gericht op (klinisch) onderzoek. Voor patiëntendiagnostiek zullen laboratoria de RUO-kit zelf moeten valideren”. Van der Kleij verwacht dat de kliniek steeds vaker diagnostiek zal inzetten bij behandeling met TNF remmers en dat het veld de komende jaren voortdurend in beweging zal blijven. “Sanquin Bloedvoorziening streeft er dan ook naar om op dit gebied een belangrijke partner te blijven voor de kliniek en de diagnostische en farmaceutische industrie”, aldus Van Hensbergen. Meer informatie: Sanquin Bloedvoorziening, www.biologicals.sanquin.nl of [email protected]

September 2013

IMMUUN

17

Jos van der Meer en Charles Dinarello

Naar het hart van de ziekte Dertig jaar werken prof. dr. Jos van der Meer en prof. dr. Charles Dinarello samen. Hun gebied: inflammatoire cytokines. Van der Meer’s ontdekking van de periodieke koorts HIDS (hyperIgD syndroom) viel nagenoeg samen met Dinarello’s veel geciteerde review over het ‘koortsmolecuul’ Interleukine 1 (IL-1). Pas veel later kwam vast te staan wat ze toen al vermoedden: dat HIDS een IL-1 ziekte is. Inmiddels blijkt hun werk ook grote implicaties te hebben op het gebied van diabetes en hartfalen. Regelmatig werken ze tijdelijk aan dezelfde kant van de Atlantische Oceaan, maar meestal opereren ze ieder vanuit hun eigen lab. Aan de basis van de samenwerking staan vriendschap en een gedeelde passie voor het vakgebied. Maar er zijn ook heel praktische zaken die het verdelen van het onderzoekswerk over twee continenten aantrekkelijk maken.

“Begin jaren tachtig

Charles Dinarello (links): “Ik was de eerste

was de immunologische

keer stomverbaasd om te zien hoe dicht bij de

wereld nog plat”

kliniek het onderzoek in Nederland plaatsvindt.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

18

IMMUUN

September 2013

THEMA: auto-immuunziekten

Wie is Jos van der Meer? Voor zijn recente emeritaat was prof. dr. Jos van der Meer hoofd van de afdeling interne geneeskunde aan de Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum. Sinds 2003 is hij KNAW-lid en sinds 2006 vice-voorzitter van de divisie natuurwetenschappen. Naast zijn werk op het gebied van cytokines, afweer, chronische vermoeidheid en HIDS maakt hij onder andere cartoons.

In 1984 toonde Van der Meer met een publicatie in The Lancet het bestaan aan van het hyper-IgD-syndroom (HIDS), gekenmerkt door periodieke koorts. Hij vermoedde dat het hierbij om een cytokine-ziekte ging. Eerder in hetzelfde jaar publiceerde Dinarello in de Review of Infectious Diseases een artikel over het cytokine Interleukine 1, dat zou uitgroeien tot een citatieklassieker. Interleukine 1, geproduceerd door epitheelcellen en macrofagen, leidt tot koorts en activatie van T-cellen en macrofagen. Dinarello: “Het was in die tijd de enige bekende cytokine – ook het onderscheid tussen IL-1α en IL-1β bestond nog niet. De immunologische wereld was nog plat.” Van der Meer: “Vanwege dat artikel over het molecuul dat koorts bewerkstelligt ben ik naar Boston afgereisd. Daar wilde ik meer van weten.” In Boston ontmoette Van der Meer Charles Dinarello en diens mentor Prof. dr. Sheldon Wolff. “Charles en ik raakten aan de praat tijdens een wandeling. We praatten meteen urenlang over de raakvlakken tussen ons werk. Zijn mentor Wolff werkte trouwens net als ik aan een periodiek koorts syndroom, Familial Mediterranean Fever, dat erg leek op de ziekte waaraan ik werkte. Wolff maakte bijna verontwaardigd duidelijk dat het nooit om hetzelfde kon gaan, waarbij hij feilloos een aantal opmerkelijke verschillen opsomde. Daaraan heb ik de tabel met verschillen voor mijn artikel te danken, waarin ik HIDS als ‘nieuwe’ ziekte kon introduceren.” Van der Meer leerde in Boston de IL-1 bio-assay kennen: “Niet met veel succes overigens. We probeerden IL-1 te scheiden van moleculen met vrijwel hetzelfde molecuulgewicht. Dat was destijds een hopeloze zaak.” De technologische beperkingen stonden de ideeën niet in de weg: Dinarello en Van der Meer hadden het sterke vermoeden dat HIDS een interleukine-gemedieerde was. In 1987 ging Van der Meer voor een jaar naar het lab van Dinarello in Boston om naar HIDS en een aantal andere endogene koortsverwekkers te kijken die in de tussenliggende jaren ontdekt waren, zoals IL-6 en TNF-1. Dinarello: “Er was in enkele jaren zoveel ontdekt. Het oorspronkelijke idee van een eenvoudige, platte wereld moest al snel worden losgelaten. Er was nog veel onbekend terrein en we konden ons vermoeden nog

Wie is Charles Dinarello? De Amerikaan prof. dr. Charles Dinarello uit Boston is sinds 1996 hoogleraar aan de University of Colorado School of Medicine in Denver. In 1969 promoveerde hij aan Yale. Voor zijn werk op het gebied van inflammatoire cytokines, vooral Interleukine 1, ontving hij onder andere de Ernst Jung Prize (1993), de Crafoord Prize (2009), de Albany Medical Center Prize (2009) en de Paul Ehrlich and Ludwig Darmstaedter Prize (2010).

September 2013

IMMUUN

19

steeds niet bewijzen. IL-1 als de link tussen HIDS en koorts was weliswaar aannemelijk op basis van experimenten in muizen en celkweken, maar het bewijs leveren in menselijk plasma was een ander verhaal.”

“Als je dichter bij het hart van de ziekte bent, kom je dichter bij interventie” Bruisende energie en ideeën Nu, dertig jaar later, is wèl bewezen dat HIDS een IL1-gemedieerde ziekte is en daarmee is de cirkel rond. Van der Meer: “Dat kon alleen door een uitsluitend op IL-1 gerichte interventie.” Het blokkeren van IL-1 met de recombinante interleukine receptorantagonist IL-1RA (anakinra) bleek een effectieve HIDS-therapie. “Hoewel anakinra geen succes was bij sepsis, en voor behande-

ling van reuma wellicht ten onrechte in de schaduw staat van de TNF remmers, is er inmiddels ook vanuit andere ziekten grote belangstelling voor de effecten van IL-1 inhibitie. Charles en ik hebben dat onlangs samen met Anna Simon beschreven in een uitgebreid review in Nature Review of Drug Development”, aldus Van der Meer. Nu er specifieke antilichamen tegen IL-1beta en tegen IL-1alpha beschikbaar zijn voor behandeling, explodeert de belangstelling, vertelt Dinarello: “Er is een groot aantal trials, maar de meest opvallende is de CANTOS-trial met 17.000 participanten. Die kijkt naar IL-1 inhibitie en het effect op diabetes en hart- en vaatziekten. Diabetes type 2 gaat samen met een hoger risico op een hartaanval en beroerte. De gedachte is, dat dit niet los staat van de werking van IL-1. Dat hadden we tijdens die eerste wandeling in Boston begin jaren tachtig niet kunnen denken.” Dat was het begin van een vriendschap en een samenwerking die Van der Meer later nog een tweede periode naar Boston zou brengen. Dinarello: “Ik hebt het Jos niet eerder verteld,

Jos van der Meer, links: “Er valt nog veel te leren over de rol van IL-1 als sleutelmolecuul” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

20

IMMUUN

September 2013

THEMA: auto-immuunziekten

maar dat tweede bezoek was de meest productieve periode uit mijn leven. We hadden middelen, post-docs uit de VS, Duitsland, Japan, Italië en Nederland en volop energie en ideeën. We hadden zelfs twee labs: één voor de pop-liefhebbers en één voor liefhebbers van klassieke muziek. En de resultaten bleven niet uit.”

Dinarello: Bezuinigen op toekomstige winsten “Zowel in de VS als in Nederland wordt momenteel bezuinigd op onderzoek”, constateert Dinarello. “Men lijkt daarbij te vergeten wat onderzoek op termijn oplevert. Op basis van ons onderzoekswerk van twintig, dertig jaar geleden boeken farmaceutische bedrijven nu miljardenwinsten met hun cytokine blokkerende medicijnen. Die winsten leiden via salarissen van medewerkers, belastingen op bedrijfswinsten en winsten van aandeelhouders weer tot een mooie Return On Investment voor de maatschappij. Waarom ziet de politiek dat zo makkelijk over het hoofd?”

Vèrstrekkende gevolgen “Jos deed een ongelofelijk experiment, waarmee hij twintig jaar geleden zaken bewees waar nu allerlei mensen de credits voor opeisen”, vervolgt Dinarello. “Een minieme dosis van 8 nanogram IL-1 bleek muizen te beschermen tegen dodelijke infecties. Een collega vatte het kernachtig samen: ‘IL-1 is good for you, as long as it doesn’t kill you.’ Het stond allemaal al in Jos’ artikel in PNAS, wat iedereen nu als een nieuwtje ziet met vèrstrekkende gevolgen: dat je het aangeboren immuunsysteem met een lage dosis van 1 cytokine kunt moduleren.” Alleen noemden we het destijds niet ‘aangeboren immuunsysteem’, maar ‘non specific resistance to infection’. Dinarello: “Maar het gaat wel degelijk om hetzelfde. Mihai Netea en Jessica Quentin gaan hiermee nu nog een stap verder, en wel met het idee dat je het aangeboren immuunsysteem kunt trainen.” Dat je het aangeboren immuunsysteem kunt moduleren en trainen heeft belangrijke implicaties. Dat is inmiddels deels gebleken uit de resultaten van het TBC-vaccin BCG. Van der Meer: “Dat vaccin doet meer dan specifiek beschermen tegen TB – waarvoor het eigenlijk niet eens zo goed is. Maar het blijkt uit epidemiologisch onderzoek in Afrika wèl een betere overleving op longontsteking, mazelen en allerlei andere kinderziekten op te leveren. De vraag was lange tijd hoe dit werkte. We weten nu dat dit aan de versterking van die non-specifieke bescherming is toe te schrijven. Er vindt dankzij de vaccinatie een epigenetische verandering plaats: ‘training van de aangeboren immuniteit’ waardoor monocyten en macrofagen minstens een jaar lang beter functioneren.” Deze medaille heeft helaas ook een keerzijde. De training leidt niet alleen tot nuttige immuunreacties, maar kan ook schadelijke immuunreacties oproepen. Van der Meer: “Niels Riksen

onderzoekt nu of getrainde immuniteit wellicht atheroclerose bevordert. Eén infectie-incident kan door training van het immuunsysteem voor maanden een hogere cytokine-respons bewerkstelligen. Heel bekend is het verband tussen influenza en een verhoogde kans op een hartaanval bij ouderen een maand na de ziekte. Daar komt de link tussen het hart- en vaatziekten en het immuunsysteem weer aan het licht. Daarover willen we nog veel meer weten.”

Nijmegen – Denver v.v. De zoektocht naar het antwoord op onderzoeksvragen leidt tot een intensieve transatlantische uitwisseling. Dinarello, die inmiddels niet meer in Boston werkt, maar in Denver, Colorado: “Nijmegen heeft een grote kritische massa met vijfendertig mensen. Wij hebben er maar vijf, maar we hebben wel veel ruimte in ons lab. Hier in Europa gelden zeer strikte regels rond laboratoriumdieren. Onlangs werkte ik met een Nederlandse onderzoeker, die twee artikelen méér had gehad, als hij maar de muizen tot zijn beschikking zou hebben gehad. Bij ons ligt die mogelijkheid er. In de VS ligt het gebruik van patiëntenmateriaal en de toegang tot patiënten juist weer veel ingewikkelder dan hier. Ik was de eerste keer stomverbaasd om te zien hoe dicht bij de kliniek het onderzoek in Nederland plaatsvindt. Als je ethische toestemming hebt, kun je patiënten proberen te redden met nieuwe behandelopties. Bij ons, met de FDA, is dat ondenkbaar. Bovendien heeft Nijmegen kennis en ervaring met next generation sequencing die wij ontberen. Zo gaat het heen en weer – goed voor de Airmiles.” Van der Meer: “Nog een aspect: in Denver maken ze veel nieuwe reagentia waar wij dankzij de samenwerking toegang toe hebben. In grote lijnen vindt de vroege ontwikkeling plaats in Denver, terwijl we in Nijmegen de latere fasen doen doordat we toegang hebben tot patiëntenpopulaties met infecties, diabetes, vasculaire aandoeningen of reuma.”

“Jos’ experiment bewees twintig jaar geleden zaken waar nu allerlei mensen de credits voor opeisen” In al die richtingen valt nog veel te leren over de rol van IL-1 als sleutelmolecuul, weet Van der Meer. “En daarnaast blijven we nog altijd aan HIDS denken, want het ontstaansmechanisme hebben we nog steeds niet tot in de finesses ontrafeld. We hebben wel goede concepten voor auto-inflammatoire ziekten. Deze monogenetische ziekten leiden tot ofwel een te hoge IL-1 productie ofwel een gebrek aan IL-1 inhibitie. De uitdaging is dus om de verhoogde IL-1 activiteit te moduleren. Dat is nu al te realiseren met biofarmaceutica zoals anakinra en antilichamen, maar die zijn erg kostbaar. De uitdaging is om dat op termijn met veel goedkopere ‘small molecules’ voor elkaar te krijgen. Leendert van der Ent

September 2013

IMMUUN

21

Doorbraak Amarna Therapeutics

Non-immunogene vector In 2008 startte Amarna Therapeutics in Leiden met de ontwikke-

en diabetes type 1. CSO dr. ir. Peter de Haan: “We hebben het enige

Virussen zijn natuurlijke experts in aflevering. CSO Peter de Haan van Amarna: “Hun kernactiviteit is het inbrengen en tot expressie brengen van erfelijk materiaal in cellen. Dat is precies wat je nodig hebt. Je verwijdert eerst de ziekmakende genen uit het virusgenoom en vervangt ze door therapeutische genen. Die liften mee met het virus dat in cellen van een patiënt doordringt en daar de genen tot expressie brengt. Dit dode virus is nu een virale vector: een vehikel dat erfelijk materiaal overbrengt naar cellen. Daarna stopt het proces; het is daarom intrinsiek veilig.” Er rest nog wel één klein probleempje. Van Leent: “De huidige generatie virale vectoren, AAV en lentivirale vectoren, is afgeleid van menselijk virussen. Vanwege de menselijke oorsprong slaat het menselijk immuunsysteem hierop onmiddellijk aan: het herkent de vectordeeltjes en breekt ze af. Dat verklaart waarom deze vectoren uitstekend werken in diermodellen, maar niet in de mens. De klinische effectiviteit is nagenoeg nihil.”

vectorsysteem dat auto-immuunziekten kan helpen genezen.”

Het SVac platform

ling van een viraal vector-platform. Het platform is bedoeld voor de aflevering (delivery) van derde generatie medicijnen tegen de grote ziekten van onze tijd. Een zoektocht naar het antwoord op een cruciale vraag rond deze medicijnen startte: hoe breng je therapeutische genen effectief in patiëntencellen in? Amarna zocht en vond het antwoord in SV40, een oude virale vector uit makaken. Het bedrijf is inmiddels in gesprek met grote farmaceutische bedrijven over licenties. Er lopen proof of concept-studies voor multiple sclerose, reuma

Veel ziekten komen voort uit defecten aan genen. Theoretisch zijn ze te genezen door deze gendefecten te repareren. Dat betekent: therapeutische genen inbrengen in lichaamscellen en de genen daar tot expressie laten komen. “Daarnaar is de hele farmaceutische wereld op zoek”, zegt CEO Ben van Leent van Amarna. “Therapeutische genen werken in muizen, maar de kloof tussen muis en mens is groot. Genen inspuiten of ‘ingepakt’ inspuiten werkt niet. DNA/RNA wordt daardoor niet opgenomen of tot expressie gebracht. De bedrijven die tien jaar geleden startten met RNA-interferentie zijn inmiddels gestopt of in zwaar weer. De aflevering lukt niet.”

Ben van Leent (L) en Peter de Haan (R) : “De eerste licentiedeal voor SVac is al rond, we verwachten dat er dit jaar meer volgen. In 2015 volgen de eerste fase 2 klinische trials.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

22

IMMUUN

September 2013

Amarna Therapeutics heeft zijn bestaan gebaseerd op het idee om terug te vallen op een oude virale vector, afkomstig van SV40. De Haan: “SV40 is een polyomavirus uit makaken, dat de gastheer niet ziek maakt en nauwelijks een immuunreactie opwekt. Elk dier heeft eigen polyomavirussen; ook de mens heeft er een stuk of zeven, acht.” SV40 werd in de vroege jaren zestig ontdekt als verontreiniging in het poliovaccin.

THEMA: auto-immuunziekten

klaar voor de markt Doordat dit vaccin destijds werd gekweekt op cellen die uit makaken werden geïsoleerd, kon dit polyomavirus in het vaccin terechtkomen. Sinds de ontdekking van de verontreiniging is het verboden om vaccins te produceren op cellen die uit dieren worden geïsoleerd. Omdat er al miljoenen mensen met het poliovaccin waren ingeënt, is destijds uitgebreid onderzoek verricht naar het effect van de verontreiniging. De Haan: “De ingeënte mensen zijn vijftig jaar gevolgd, zonder dat er verontrustende effecten zijn waargenomen. Een ‘safety trial’ in die omvang is niet meer te evenaren. SV40 was het eerste virus dat in de jaren zeventig en tachtig moleculair is onderzocht en waarvan het genoom in kaart gebracht is. Op grond van dit onderzoek zijn intronen ontdekt, gecodeerd DNA dat is geknipt en geplakt tot messenger RNA. En het is het eerste virus waarvan een virale vector gemaakt is, waarmee uitgebreide diertesten zijn uitgevoerd. Het onderzoek heeft het niet-immunogene karakter uitgebreid bevestigd. Het was op dat moment alleen nog niet mogelijk om zuiver genoeg vectormateriaal te maken: er ontstond wildtype SV40. Daarom was de vector destijds ongeschikt voor klinische toepassing. Daarna is iedereen naar menselijke virussen als vector gaan kijken. SV40 werd een gepasseerd station. Tot wij vijf jaar geleden bedachten dat het de oplossing voor het delivery-probleem zou kunnen zijn.”

Eiwitproductieplatform Amarna Therapeutics voorziet op termijn spin-off activiteiten, vertelt De Haan: “In de SuperVero cellijn die we voor onze vector gebruiken, ontstaan veel genkopieën. Door het vectorgenoom wat verder uit te kleden - waarbij het vermogen om zich te repliceren behouden blijft - kun je therapeutische eiwitten zoals monoklonale antilichamen produceren in de Chinese Hamster Ovary (CHO) cellijn. Het blijkt een uitstekend eiwitproductieplatform op te leveren.”

Inzet tegen auto-immuunziekten Er moest dan wel een alternatief komen voor het vector-productiesysteem. Amarna Therapeutics zette de productie van SV40 vectoren op in een nieuwe cellijn gebaseerd op Vero-cellen. In deze Vero-cellen zetten de onderzoekers het SV40-gen, dat codeert voor het benodigde eiwit voor het repliciteren van vectorDNA. Dat gebeurde zodanig, dat er zich tijdens de vectorproductie geen oorspronkelijk SV40 meer kan vormen. “Die methode en de resulterende SuperVero productiecellijn hebben we geoctrooieerd”, zegt Van Leent. “Inmiddels zijn we klaar voor de markt: de productieprocessen staan, we hebben alle nodige assays, testen en dierproeven uitgevoerd om de immunogeniciteit nogmaals te bevestigen. Op dit moment hebben we het

enige vectorsysteem dat kan dienen om de immuuntolerantie bij de mens te herstellen. SVac is daarmee het enige vectorsysteem waarmee auto-immuunziekten kunnen worden genezen.” De Haan legt uit: “We kunnen de immuunreactie remmen tegen de self-antigenen die zijn betrokken bij auto-immuunziekten.

“We hebben het enige vectorsysteem dat auto-immuunziekten kan helpen genezen” Voor belangrijke auto-immuunziekten zijn we proof of conceptstudies gestart. Bij het BPRC in Rijswijk lopen studies om de werking bij Multiple Sclerose en reuma aan te tonen. Maastricht voert een studie uit die datzelfde moet doen voor type 1 diabetes. De auto-immuunziekten vormen het eerste toepassingsgebied voor onze virale vector.”

Partners cruciaal Amarna Therapeutics verwacht in 2015 met diverse fase 2 studies in de kliniek te kunnen starten. De partners daarvoor zijn al bekend. De auto-immuunziekten zijn overigens wel het eerste, maar zeker niet het enige toepassingsgebied. Van Leent: “SVac is ook uitstekend geschikt voor gentherapie en voor oncologische toepassingen. Met het Howard Hughes Medical Institute in Philadelphia werken we samen aan de ontwikkeling van een medicijn, waarin het gen coderend voor het geactiveerde factor 7 met ons platform wordt ingezet tegen hemofilie A en B. Deze groep in Philadelphia waarmee we samenwerken was trouwens de eerste groep die in 2009 immunogeniciteitsproblemen rapporteerde rond AAV, de tot nu toe meest gebruikte virale vector.” Verder is het platform inzetbaar tegen infectieziekten en allergieën. “We hebben zelf genconstructen ontwikkeld die via RNA-interferentie chronische virussen zoals HIV-1 en hepatitis B en C duurzaam remmen. Op dit vlak werken we samen met de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH)”, aldus De Haan. De samenwerking met de juiste partners is cruciaal, meent Van Leent. “We doen vrijwel alles samen met partners en besteden veel werk uit. In co-development ontwikkel je sneller en druk je de kosten. Bovendien kun je via samenwerking precies de juiste expertise in projecten halen. Samenwerking is voor ons heel logisch: het delivery-platform is van ons, maar de therapieën die ermee in de cellen gebracht worden ontwikkelen we veelal met partners. We zullen zelf geen eindproducten op de markt brengen; ons bedrijfsmodel is gebaseerd op licentieverkoop. De eerste licentiedeal is inmiddels gesloten. We zijn druk in onderhandeling met grote farmaceutische bedrijven voor een aantal vervolgdeals. Naar verwachting kunnen we die later dit jaar aankondigen.” Leendert van der Ent

September 2013

IMMUUN

23

Het lab Dr. Feitse Jan Duisterwinkel Dr. Feitse Jan Duisterwinkel is hoofd van het medisch laboratorium van ziekenhuis Nij Smellinghe in Drachten. Zijn laboratorium voert steeds meer immunologische bepalingen uit. Maar het is bepaald niet zijn streven om álles zelf te doen. Hij roept de laboratoria in academische ziekenhuizen op, een actieve rol te spelen richting de perifere ziekenhuizen in hun regio. Het breder uitvoeren van specialistische immunologische bepalingen is volgens hem goed voor de laboratoria en voor de patiënten in perifere ziekenhuizen. “In mijn visie blijven er kansen liggen”, zegt hij.

Feitse Jan Duisterwinkel: “Het is mijn droom dat er in de regio een referentielaboratorium komt.” (foto Nij Smellinghe)

Meer immunologische bepalingen perifeer:

“Regionaal blijven nog kansen liggen” “De laatste jaren zijn er technieken beschikbaar gekomen waarmee wij als perifeer ziekenhuis bepalingen kunnen doen, die voorheen alleen in academische ziekenhuizen en andere gespecialiseerde laboratoria konden plaatsvinden”, merkt Duisterwinkel op. Het gaat om ELISA, antigeen-bindingstechnieken waarmee objectieve bepalingen mogelijk zijn zonder dat speciale specifieke beoordelingsdeskundigheid nodig is. “Deze nieuwe technieken maken immunologische bepalingen steeds gemakkelijker toepasbaar.”

“De immunologie neemt een steeds belangrijker plaats in binnen de ziekenhuisdiagnostiek.” Nij Smellinghe kan daardoor nu auto-immuundiagnostiek uitvoeren, zoals voor vasculitiden en SLE-achtige aandoeningen (lupus). “Dat biedt meerwaarde voor onze patiënten. Soms is die meerwaarde snelle diagnostiek, geboden bij acute orgaanbedreiging. Soms is het praktisch voor een groeiende groep patiënten en hun behandelaars als de bepalingen direct bij ons plaatsvinden.”

Ideaalbeeld De immunologische bepalingen maken in het laboratorium van Nij Smellinghe enkele procenten uit van het totale aantal. Gerelateerd aan de werkbelasting ligt het percentage wat hoger. De analyses vinden plaats op apparatuur die ook inzetbaar is voor andere doeleinden. Wat betreft chemie- en bindingsanalysesystemen maakt Nij Smellinghe gebruik van DXI-apparatuur van Beckman Coulter. Duisterwinkel: “Het aantal immunologische bepalingen is nog laag, maar neemt wel toe. En naarmate ons immunologische palet groeit, zal het verder toenemen.

24

IMMUUN

September 2013

Er gebeurt meer lokaal, maar er is volgens Duisterwinkel ook plek voor meer gespecialiseerde bepalingen: “Mijn ideaalbeeld is een referentielaboratorium in de regio, waar onderzoek plaatsvindt en dat actief met ons samenwerkt voor de bepalingen die wij zelf niet kunnen doen. Voor het noorden is het Universitair Medisch Centrum Groningen de aangewezen partij. Maar net als andere academische ziekenhuizen richt de aandacht zich vooral naar binnen. Ik zou juist graag verbreding richting de regio zien. Daar ligt voor hen een markt, veel meer patiënten dan ze nu bedienen. In mijn visie blijven er kansen liggen. Het werkt twee kanten op. Hun rol als referentielaboratorium biedt ook kansen voor de behandeling in perifere ziekenhuizen als het onze.” Volgens Duisterwinkel zouden de immunologische laboratoria in de UMC’s nationaal beleid kunnen voeren richting bepaalde specialismen, voor extra focus en massa. “Helaas komt een dergelijke ontwikkeling nog niet van de grond. Op immunologisch gebied is de regio nog niet in beeld, in tegenstelling tot bij het genetische onderzoek. Daar is een duidelijke verdeling van specialisaties op nationaal niveau, keurig terug te vinden op een website. Zo zou het binnen de immunologie ook kunnen.”

Immunologie groeit De immunologie neemt al met al een steeds belangrijker plaats in binnen de ziekenhuisdiagnostiek. Dat geldt voor auto-immuniteit en infectiologie en zelfs richting hartfalen en kanker. Duisterwinkel: “Er worden steeds meer onderlinge links bekend, stukjes die puzzels oplosbaar maken. In de infectie diagnostiek vinden RNA- en DNA-technieken ingang, evenals in de cellulaire oncologie. In de immunologie zal het ook mogelijk worden te bepalen welke genetische kenmerken immunologische afwijkingen veroorzaken. In onze praktijk is het nog niet zo ver, maar het is wel voor de komende decennia te verwachten.” Redactie

borrelia Een teek. Hoe herkent het immuunsysteem de bacterie in dit beest

Ziekte van Lyme

die de ziekte van Lyme veroorzaakt? (Foto Wikipedia Commons)

Bijna een kwart van de teken in Nederland is besmet met de Borrelia-bacterie. Na een onbehandelde tekenbeet – één op de vijf Nederlanders wordt weleens gebeten - veroorzaakt die de ziekte van Lyme. Die kan moeilijk behandelbare ontstekingen in gewrichten en de hersenen veroorzaken. Marije Doppenberg onderzocht hoe het immuunsysteem de bacterie herkent. Ze ontdekte twee receptoren die in dit proces een belangrijke rol spelen.

Hoe herkent het afweersysteem de familie Borrelia? Hoe de besmetting bij de ziekte van Lyme plaatsvindt? En waarom de ene persoon, soms pas jaren later, ziek wordt en de andere niet? Het is nog een mysterie. Onderzoekers proberen wereldwijd vat te krijgen op de complexe bacterie(familie) Borrelia, die met allerlei trucs het menselijk immuunsysteem misleidt. Eén van die onderzoekers is dr. Marije Doppenberg, postdoc bij de afdeling Experimentele Interne Geneeskunde van het UMC St Radboud. Zij onderzocht tijdens haar promotie de interactie tussen afweercellen en Borrelia. De afweercellen hebben aan de buiten- en binnenkant receptoren, die elk een ander stukje van de bacterie kunnen herkennen.

Boswachters De receptoren TLR1/2 en NOD2 bleken bij de herkenning een belangrijke rol te spelen. Oosting deed experimenten met gezonde proefpersonen, waaronder veel boswachters. Dat zijn bij uitstek mensen die vaak in contact komen met de bacterie. “We hebben witte bloedcellen afgenomen en deze in contact gebracht met de Borrelia-bacterie om te kijken welke signaalstoffen ze produceren. Vervolgens zijn we in het DNA gaan kijken bij welke proefpersonen de genoemde receptoren kapot waren en bij wie ze nog functioneerden, om te achterhalen of er verschil zat in de productie van signaalstoffen. We zagen een duidelijk verschil: als de NOD2-receptor kapot is, worden er minder signaalstoffen geproduceerd.” Bij die signaalstoffen gaat het om het cytokine (signaalstof) Interleukine-1beta (IL-1β). Doppenberg ontdekte dat die cruciaal is voor de immuunreactie tegen Borrelia en de ontwikkeling van gewrichtsontstekingen. Interleukine-1 zorgt voor die ontstekingen, die in gewrichten en in het brein kunnen optreden.

Op 3 september verdedigde Marije Doppenberg haar proefschrift bij het UMC St Radboud; promotores waren prof. dr. Mihaj Netea en prof. dr. Bart-Jan Kullberg.

Nieuw familielid duikt in Nederland op De Borrelia-bacterie komt voor in verschillende varianten. De Borrelia burgdorferi kan ontstekingen in de knieën veroorzaken. Borrelia afzelii veroorzaakt huidafwijkingen en Borrelia garinii kan neurologische problemen en verlammingen tot gevolg hebben. Het AMC behandelde onlangs een patiënt die na een tekenbeet was besmet met een variant die wel in Rusland, maar nog niet in Nederland bekend was: Borrelia myamotoi. “De nieuwe variant is vooral gevaarlijk doordat hij andere klachten geeft dan de normale Borrelia-bacterie”, waarschuwt Oosting. “Borrelia myamotoi kan hersenvliesontsteking veroorzaken. Patiënten krijgen hoge koorts die enkele dagen kan duren. Koorts doet zich doorgaans niet voor bij de ziekte van Lyme.” Ze spreekt over het ‘neefje’ van Borrelia, aangezien de bacterie dezelfde vorm heeft als de bekende varianten.

Camouflagepak “We weten nu van twee receptoren dat ze een belangrijke rol spelen, maar nog niks over de andere receptoren”, becommentarieert Doppenberg de huidige stand van de kennis. “Sommige receptoren werken samen, maar we weten niet hoe.” Borrelia ontwijkt het immuunsysteem geraffineerd en kan zich binden aan eiwitten: “De bacterie nestelt zich in het darmsysteem van de teek om te voorkomen dat hij wordt gedood. Als de teek bloed gaat zuigen, begeeft hij zich naar de speekselklieren. Daarbij is hij in staat zijn buitenkant te veranderen als een soort camouflagepak.” Er is nog altijd veel in nevelen gehuld rond Lyme. Doppenberg: “Het vaststellen van langdurige klachten als gevolg van een Borrelia-besmetting is erg lastig. Patiënten kunnen dit niet altijd begrijpen en zijn teleurgesteld in de behandelende artsen. Ik hoop met mijn onderzoeksresultaten juist deze mensen in de toekomst te kunnen helpen.” Redactie

September 2013

IMMUUN

25

Dr. Mary von Blomberg

Coeliakie geeft geheimen De meeste coeliakie-patiënten reageren goed op een glutenvrij dieet - maar niet allemaal. Onder het kleine deel voor wie een dieet onvoldoende is, bevindt zich een nog kleinere groep die uiteindelijk kwaadaardige lymfomen ontwikkelt. Terwijl de diagnosticering van coeliakie inmiddels routine is geworden, is deze zeldzame variant nog met mysteries omgeven. Medisch immunoloog dr. Mary von Blomberg zet zich in om deze mysteries te verklaren.

“In het medisch immunologische werk staat patiëntenzorg centraal. Het onderzoek dat we doen moet daaraan bijdragen”, maakt Von Blomberg duidelijk. “Zo kunnen onderzoeksresultaten bijdragen aan ondersteuning en uitbreiding van diagnostiek en monitoring.” Von Blomberg is, hoewel onlangs gepensioneerd, nog altijd actief op de afdeling Pathologie in het VUmc. Daar richt zij zich bijvoorbeeld op Coeliakie, een T-cel gemedieerde allergie. In de jaren tachtig en negentig troffen onderzoekers bij coeliakiepatiënten bepaalde auto-antistoffen aan, afweerstoffen gericht tegen het eigen weefsel. Von Blomberg: “Dat gegeven bood aanknopingspunten voor het ontwikkelen van een diagnostische screeningstool. Uit een populatiestudie onder peuters kwam naar voren dat coeliakie veel vaker voorkomt dan gedacht.

Afwijkende T-cellen Sinds 2005 is Von Blomberg in samenwerking met Mulder bezig met dit beeld. Is de ontwikkeling van lymfomen te voorspellen? Wat zijn de karakteristieken bij patiënten? Nauwkeurige analyse van darmbiopten en de infiltrerende cellen bracht het antwoord op die vragen dichterbij. “Bij de patiënten die het het slechtst deden”, zegt Von Blomberg, “vertoonden T-cellen in het epitheel een abnormaal uiterlijk, een afwijkend fenotype. Deze cellen brengen een aantal cruciale moleculen aan hun oppervlak niet tot expressie. We konden concluderen dat de aanwezigheid van deze ‘aberrante’ T-cellen gepaard ging met een relatief slechte prognose. We denken dat zij voorlopers zijn van de ontaarde T-cellen in de later te ontstane lymfomen.”

“De serologische diagnostiek op het gebied

Deze kennis is toegepast door de screening op T-cellen in de dunne darm te verscherpen bij bewezen coeliakie-patiënten die niet (meer) reageren op een glutenvrij dieet. Von Blomberg: “Zo blijken er op basis van deze analyse twee typen refractaire coeliakie onderscheiden te kunnen worden, met verschillende therapeutische consequenties. Bij type 1, met minder dan twintig procent aberrante T-cellen, de zogeheten ongecompliceerde refractaire coeliakie, zal een immuun-onderdrukkende behandeling veelal helpen. Type 2, met meer dan twintig procent aberrante T-cellen, vraagt om een rigoureuze behandeling, zoals chemotherapie of autologe stamcel-transplantatie. Maar helaas komen patiënten op dit moment vaak pas in een vergevorderd stadium, waar de behandeling niet altijd meer succesvol is.”

van coeliakie heeft de laatste decennia veel

Late ontdekking

losgemaakt” Op de consultatiebureaus bleek één op de tweehonderd peuters onontdekte coeliakie te hebben. Een simpel bloedprikje was voldoende voor de diagnose, waarna een darmbiopt deze kon bevestigen.” Von Blomberg voerde dit onderzoek uit in samenwerking met Frits Koning en Louise Mearin van het LUMC. Sinds bekend is geworden waartegen de antistoffen precies gericht zijn, namelijk tegen het weefsel-transglutaminase, is de serologische diagnostiek verder verfijnd en gestandaardiseerd. Verreweg de meeste patiënten reageren na de diagnose goed op een glutenvrij dieet. Bij een klein deel van de populatie is een glutenvrij dieet echter geen duurzame oplossing. Op die groep – enkele procenten van de volwassenen die worden gediagnosticeerd met coeliakie - richt gastro-enteroloog prof. dr. Chris Mulder zich in het VUmc voor heel Nederland. Von Blomberg: “Bij deze zogeheten refractaire coeliakie is de aandoening een autonoom proces geworden. Bij een gedeelte van de patiënten leidt de coeliakie zelfs tot lymfomen. De prognose voor deze patiënten is slecht.”

26

IMMUUN

September 2013

De laatste drie jaar concentreert het onderzoek zich op de vaststelling van dit gevaarlijke type 2. Dat gebeurt onder andere in het kader van het Coeliakie Consortium, waarin verschillende AIO’s actief zijn. Juist de zeldzaamheid van de aandoening zit het onderzoek dwars, geeft Von Blomberg aan: “In de eerste jaren na de ontdekking van refractaire coeliakie is er kennelijk een inhaalslag gemaakt met patiënten die aan het licht kwamen. Daarom komen we er nu achter dat er minder patiënten zijn dan toen gedacht. Dat is op zichzelf natuurlijk fijn, maar lastig als je een

Wie is Mary von Blomberg? Mary von Blomberg was al tijdens haar studie biologie in Utrecht geïnteresseerd in immunologie, vooral in T-cel gemedieerde allergieën. Zij is sinds 1989 als medisch immunoloog verbonden aan het VUmc. Ook na haar recente pensionering blijven T-cellen, bijvoorbeeld in het kader van gluten- en metaalovergevoeligheid, haar boeien.

THEMA: auto-immuunziekten

langzaam prijs

Mary von Blomberg: “Veel manifestaties die we nu op coeliakie kunnen terugvoeren, begrepen we vroeger niet. Er zijn zelfs mensen vanwege coeliakie bij de psychiater terecht gekomen!” (foto Bureau Lorient Communicatie)

aanbeveling om coeliakie-patiënten te volgen op darmschade.” Dit draagt onder andere bij aan het systematische inzicht in de pathogenese. Voor individuele diagnostiek vreest Von Blomberg dat de verschillen tussen actieve coeliakie en herstel of gebrek aan herstel niet groot genoeg zijn. “Maar op groepsniveau zijn de verschillen wel vast te stellen en kunnen ze gebruikt worden om therapiemodules te vergelijken.”

populatie van voldoende omvang wilt onderzoeken. Daarom krijgen we ook patiënten uit Spanje, Engeland, Duitsland en Ierland met deze zeldzame ziekte.” Omdat de aandoening zeldzaam is en vaak relatief laat ontdekt wordt, zijn er vrijwel geen patiënten waarbij het hele traject, van normaal behandelbare coeliakie tot lymfoom, bestudeerd kan worden. Von Blomberg: “Daarom weten we bijvoorbeeld niet of de coeliakie bij de groep met type twee van begin af aan ontaardt of dat dit later gebeurt.” In de bekende populatie kijken de onderzoekers naar parameters in de circulatie en in het darmslijmvlies in relatie tot het beloop van de ziekte. “We kijken naar verschillende ontstekingsmediatoren in de darm en in het bloed, in de hoop voorspellende factoren te identificeren. Een aantal waarden gaan omhoog, maar het beeld is vooralsnog niet zwart-wit.”

Sommige aandoeningen geven een verhoogd risico op coeliakie. “Bij Down-syndroom komt coeliakie relatief vaak voor; ook hebben mensen met dat syndroom een verhoogde concentratie van voedsel-antistoffen. Het is nog niet duidelijk waarom dit zo is. Ook weten we niet wat de kip is en wat het ei. Het zou kunnen dat het syndroom zelf predisponeert voor coeliakie, waarbij de actieve coeliakie de verhoogde doorlaatbaarheid tot gevolg heeft.”

Darmschade

‘Tussen de oren’

Zijn er nog andere opvallende manifestaties van de ziekte? Ja, die zijn er. Coeliakie-patiënten kunnen darmschade oplopen. Daardoor vindt er lekkage van voedselbestanddelen naar het onderliggende weefsel plaats. Dit heeft tot gevolg dat het immuunsysteem reageert door afweerstoffen tegen de voedingsmiddelen aan te maken. Dergelijke lekkage vindt ook plaats bij andere darmaandoeningen, zoals de ziekte van Crohn. Antistoffen tegen gist-antigenen kunnen daarom als markers gebruikt worden voor deze lekkage, ofwel voor het te gemakkelijke transport van voedingsantigenen naar het immuunsysteem. Von Blomberg: “Bij toepassing van een glutenvrij dieet dalen deze antistoffen, behalve bij mensen met refractaire coeliakie. Ook hier is het weer zaak er vroeg bij te zijn; het verdient

“De serologische diagnostiek op het gebied van coeliakie heeft de laatste decennia veel losgemaakt”, concludeert Von Blomberg. “Inmiddels voeren alle ziekenhuizen de standaardbepalingen zelf uit. Veel manifestaties die een tijd terug niet begrepen werden, kunnen we nu terugvoeren op coeliakie. Het gaat om de meest uiteenlopende verschijnselen, van hoofdpijn tot hormonale stoornissen, zoals het uitblijven van de menstruatie. Er zijn zelfs mensen vanwege coeliakie bij de psychiater terechtgekomen. De aanname was ‘het zal wel tussen de oren zitten’, totdat we onomstotelijk een lichamelijke oorzaak voor de klachten konden aantonen. Dat is absoluut winst.” Leendert van der Ent

September 2013

IMMUUN

27

Hendrika Bootsma en Frans Kroese

“Naar vroegdiagnose en individuele “De immunologie is de basis van ons klinische vak en van onze research”, zegt prof.dr. Hendrika Bootsma, hoofd van de afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). De afdeling heeft zich in tien jaar tijd ontwikkeld tot één van de internationaal leidende onderzoeks- en behandelcentra op het gebied van het syndroom van Sjögren. “Eén van onze ambities is om het moment van diagnose naar voren te halen”, zegt hoogleraar immunologie Frans Kroese. Een andere is om te komen tot individuele therapie. Het syndroom van Sjögren is een speerpunt in het (translationele) onderzoek van de afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie in het UMCG. Over alle auto-immuunziekten valt nog veel te ontdekken, maar voor Sjögren geldt dat in het bijzonder. “Het syndroom krijgt van oudsher weinig aandacht”, constateert Bootsma. “Dat komt waarschijnlijk doordat de symptomen, zeker in het begin, ook anders verklaard kunnen worden. Droge mond? Droge, geïrriteerde ogen? Vermoeidheid? Het is niet moeilijk om die toe te schrijven aan andere aandoeningen of leefstijl.”

Breed scala symptomen Het syndroom van Sjögren is een chronische, systemische autoimmuunziekte waarbij vochtafscheidende klieren ontstoken raken. Witte bloedcellen dringen door in de klieren en beschadigen ze. De klieren maken daardoor minder en slechter vocht aan. De eerste klachten manifesteren zich in de speekselklieren en traanklieren, maar het syndroom van Sjögren kan alle organen treffen. Er is een breed scala aan symptomen, variërend van een droge mond en het gevoel een zandkorrel in de ogen te hebben tot bijvoorbeeld een droge huid, droge vagina, vermoeidheid, artritis, myalgie, polyneuropathie, vasculitis, fenomeen van Raynaud, nefritis, longbetrokkenheid en non-Hodgkin-lymfoom. Boots-

LifeLines Binnen het onderzoeksprogramma LifeLines worden gedurende dertig jaar 165.000 inwoners van Noord-Nederland gevolgd. De populatie omspant drie generaties: kinderen, ouders en grootouders. Deze aanpak is uniek in de wereld. Centraal staat de vraag waarom de één al vroeg in het leven een chronische ziekte ontwikkelt en de ander tot op hoge leeftijd vitaal blijft. De studie betrekt zeer veel levensaspecten bij het onderzoek: van erfelijkheid en stijl van leven tot en met psycho-sociale factoren.

28

IMMUUN

September 2013

ma: “De oorzaak is, net als bij andere auto-immuunziekten, niet bekend. Zowel een genetische component als omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk een rol, evenals hormonen: de ziekte komt negen keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen.”

Wie is Hendrika Bootsma? Prof.dr. Hendrika Bootsma is hoogleraar Reumatologie bij het UMCG. Ze studeerde geneeskunde in Leiden. Na haar opleiding tot internist specialiseerde ze zich in de reumatologie en klinische immunologie in Utrecht. In 1996 promoveerde zij in Groningen op het onderwerp antidubbelstrengs antistoffen bij systemische lupus erythematodes. Sinds 1 mei 2011 is ze hoofd van de afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie in Groningen. Haar onderzoek is translationeel, met als speerpunt de systemische auto-immuunziekten.

Vroeg diagnosticeren Doordat de klachten zo algemeen zijn, wordt de diagnose soms laat gesteld. Is dat het geval, dan heeft de ziekte vaak al blijvende schade aangericht aan het klierweefsel. En dat is jammer, want bij patiënten die korter dan vijf jaar Sjögren hebben, lijkt het proces geremd te kunnen worden en kan er nog functieherstel optreden van de speekselklieren. Kroese: “Het stellen van de diagnose vereist een multidisciplinaire aanpak, waarbij de afdelingen Mondheelkunde Kaakchirurgie, Oogheelkunde en de afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie nauw samenwerken. Om het proces van diagnosticeren zo efficiënt mogelijk te laten verlopen, hebben we een zorgpad voor het syndroom van Sjögren opgesteld. Binnen het zorgpad worden patiënten op één dag door drie verschillende specialisten gezien.” Diagnosticeren is één ding, behandelen een ander. Bootsma: “Tot op heden zijn de behandelopties nog vrij beperkt. Patiënten krijgen vaak in eerste instantie symptoombestrijders voor droge ogen en droge mond. Bij ernstige systemische uitingen worden middelen als prednison en cyclofosfamide gegeven.” Maar er is wel degelijk een oplossingsrichting, vertelt Bootsma. “We hebben ontdekt dat wanneer we B-celdepletie toepassen bij patiënten met beginnende Sjögren, er geen verdere achteruitgang plaatsvindt, maar zich zelfs enig herstel van de speekselsecretie voordoet.” Het middel in kwestie is niet ontwikkeld voor het syndroom van Sjögren, maar voor bepaalde B-cellymfomen. Het middel bleek ook werkzaam bij de behandeling van reumatoïde artritis. Bootsma: “We dachten dat als dit middel hyperactieve B-cellen aanpakt bij lymfomen en reumatoïde artritis, het dat ook wel eens bij patiënten met Sjögren zou kunnen doen. Dit is immers een ziektebeeld waarbij B-cellen hyperactief zijn, wat zich onder andere uit in een hoog IgG-gehalte. De gedachte bleek voor een deel van de patiënten inderdaad te kloppen. Heb-

THEMA: auto-immuunziekten

therapie bij Sjögren” ben patiënten de ziekte al langer, dan wordt dit resultaat helaas onbereikbaar wat betreft herstel van speekselklierfunctie. Bij langer bestaande ziekte kunnen systemische uitingen nog wel goed reageren op B-celdepletietherapie.” Er is de afdeling dus veel aan gelegen om de ziekte vroegtijdig te diagnosticeren. En dat kan, zegt Kroese. “Onderzoek heeft uitgewezen dat al 10 jaar voordat de eerste klachten zich manifesteren, er al kenmerkende auto-antilichamen aangetroffen worden in het bloed.” Patiënten met Sjögren hebben de antistoffen SSA en SSB in hun bloed. Die zijn hoogspecifiek, maar niet exclusief voor Sjögren. Voor het stellen van de diagnose is ook een biopt van de speekselklier nodig, geeft Bootsma aan. “Dat hebben we voor op bijvoorbeeld reumatoïde artritis en diabetes, waar de diagnose niet aan de hand van een biopt van een orgaan wordt gesteld. De biopten, waarvan we, indien nodig, met het verlopen van de tijd enkele kunnen maken, zijn ook uiterst waardevol voor onderzoek naar het verloop van de ziekte en het effect van de behandeling.”

Reumatologie en Klinische Immunologie UMCG De afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie bij het UMCG telt ruim vijftig medewerkers, exclusief de verpleging in de kliniek. “De immunologie is de basis van ons klinische vak en onze research”, zegt Hendrika Bootsma. “Dat komt tot uitdrukking in de naam van onze afdeling.” De afdeling heeft drie multidisciplinaire speerpunten gedefinieerd op het gebied van systemische auto-immuunziekten (Sjögren, vasculitis en SLE). “Hierbinnen bespreken we gezamenlijk het onderzoek en de behandeling. Of het nu gaat om een klinisch immunoloog, een internist of een reumatoloog: als je echt translationeel bezig wilt zijn, woon je elkaars voordrachten bij en zorg je dat je snapt waar de ander mee bezig is.” Ook hoogleraar immunologie Frans Kroese maakt deel uit van de afdeling. “Mede dankzij de brede en hechte samenwerking kunnen we bovendien onze onderwijstaak voor de klinisch immunoloog, internist en reumatoloog goed gestalte geven en de kennis over auto-immuunziekten overbrengen.”

Focus en massa voor onderzoek Als de klachten eerder herkend worden, dan kunnen de specialisten eerder diagnosticeren en mogelijk ingrijpen. Maar er ligt nog een groot aantal andere vragen op tafel, geeft Bootsma aan. “We willen de volgorde van de klierbetrokkenheid weten: waarom tast de ziekte eerst de kleine en daarna de grote speekselklieren aan? Welke stadia doorloopt de ziekte? In hoeverre

leidt de aanwezigheid van antilichamen tot het syndroom van Sjögren? Wat is de relatie tussen de aanwezigheid van autoantistoffen en wat zich afspeelt op klierniveau? Welke rol spelen chemokines en cytokines bij de pathogenese? Wat is de rol van het epitheel bij de pathogenese? We willen nog enorm veel weten over het proces en de beste manier van interveniëren.”

Hendrika Bootsma: “Sjögren is een miskend ziektebeeld. Wat behandeling de patiënt oplevert, is absoluut de moeite waard” (foto Bureau Lorient Communicatie)

September 2013

IMMUUN

29

Door het syndroom van Sjögren tot een speerpunt van onderzoek en behandeling te maken, heeft de afdeling zich in tien jaar tijd tot een internationaal toonaangevend centrum op dit gebied weten te ontwikkelen. “We hebben focus en massa”, zegt Bootsma. “Het unieke van onze onderzoeksgroep, het Sjögrenteam, zoals we wel genoemd worden, is het multidisciplinaire karakter, waarbij reumatologen, kaakchirurgen, oogartsen, immunologen, pathologen en hematologen samenwerken. Dat is belangrijk om goed translationeel onderzoek te kunnen doen, te kunnen publiceren en financiering te krijgen.” Er zijn zelfs gelden vanuit het Amerikaanse National Institute of Health (NIH) in de wacht gesleept. “Sommige Amerikanen kijken daar met gefronste wenkbrauwen naar.”

Immuunsysteem weer in het gareel Inmiddels heeft het UMCG tussen de drie- en vierhonderd patiënten in het Sjögren-cohort. De afdeling krijgt haar patiënten via bijvoorbeeld de huisarts, tandarts, reumatoloog, kaakchirurg of oogarts. Bootsma: “Ook vanuit de LifeLines-studie kunnen wij veel leren over het ontstaan van de ziekte. Bij een aantal deelnemers zijn SSA-antistoffen gevonden. We zijn nu bezig te achterhalen of deze mensen ook beginnende klachten hebben. We hebben hen vragenlijsten toegestuurd en die zijn inmiddels ingevuld. In de nabije toekomst nodigen we deze mensen uit om te beoordelen of ze symptomen van Sjögren hebben.” Deze patiënten kunnen mogelijk een rol vervullen bij het zover mogelijk terugkijken naar het begin van de ziekte. “Soms komen we iemand tegen die wel auto-antistoffen in zijn speeksel heeft, maar nog niet in zijn bloed. Dat zou wel eens een hele vroege patiënt kunnen zijn”, zegt Kroese. .

Wie is Frans Kroese? Prof.dr. Frans Kroese is hoogleraar immunologie bij het UMCG. Hij studeerde medische biologie met als afstudeerrichting immunologie. Naast wetenschappelijk onderzoek is hij zeer actief op het gebied van onderwijs over de volle breedte. Zo was hij lid van de projectgroep Herziening Raamplan Artsopleiding en is hij voorzitter van de opleidingscommissie Geneeskunde. Hij is redactielid van het leerboek Immunologie.

Overbehandelen? Ingrijpen met immuunsuppressiva was lange tijd niet effectief bij Sjögren-patiënten. “Met de biologicals zijn er meer kansen gekomen”, zegt Bootsma. “Anti-IL6 lijkt een optie en ook B-celremmers lijken te werken.” De afdeling krijgt wel eens de vraag of ze niet overbehandelt. Bootsma, fel: “Dat komt dan vaak doordat men de ernst van Sjögren onvoldoende onderkent. Het is een miskend ziektebeeld. Wij kijken naar wat het de patiënt oplevert. Dat is absoluut de moeite waard. Het is beslist niet zo dat het middel erger is dan de kwaal, want we leggen niet het hele immuunsysteem plat en we zien ook niet meer infecties optreden. Toch hopen we in de toekomst per ziektebeeld en per subgroep te kunnen behandelen. Uiteindelijk willen we natuurlijk graag op individueel niveau kunnen behandelen. Maar daarvoor is nog een lange weg te gaan.” Alinda Wolthuis

Frans Kroese: “Soms komen we iemand tegen die wel auto-antistoffen in zijn speeksel heeft, maar nog niet in zijn bloed. Dat zou wel eens een hele vroege patiënt kunnen zijn” (foto Bureau Lorient Communicatie)

30

IMMUUN

September 2013

Your Power for Health

Half Area 96 Well Platen Bespaar tot 57% op reagentia Afmetingen identiek aan 96 well plaat Well center identiek aan 96 well plaat Te gebruiken op alle geautomatiseerde apparatuur Toepasbaar voor: ELISA Cel- en weefselkweek Fluorescentie, Luminescentie UV metingen

Greiner Bio-One B.V. A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: [email protected]

Greiner Bio-One BVBA/SPRL Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 4610905 e-mail: [email protected]

www.gbo.com/bioscience

THEMA: auto-immuunziekten Prof. dr. Linde Meyaard

Hoop op aanpak SLE Systemische Lupus Erythematodes (SLE) is een moeilijk te behandelen reumatische aandoening. Prof. dr. Linde Meyaard van het UMC Utrecht heeft met haar onderzoeksteam een lichaamseigen stof gevonden die aanknopingspunten biedt voor een nieuwe behandeling. Met steun van het Reumafonds gaat ze onderzoeken of deze stof SLE inderdaad kan helpen stoppen.

SLE is een aandoening die gewrichten en andere weefsels kan aantasten, zoals de nieren of het hart. In Nederland hebben zo’n 7.500 mensen, vooral vrouwen, SLE. De ziekte is voor patiënt én reumatoloog grillig en kan veel problemen veroorzaken. Linde Meyaard, hoogleraar Immuunregulatie bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht, hoopt het begin van een oplossing te hebben gevonden.

Wat heeft u precies gevonden? “Het gaat om een eiwit dat het ontspoorde immuunsysteem bij SLE lijkt te kunnen stoppen. Bij SLE ontspoort een bepaald soort cellen dat heel belangrijk is voor de afweer. Zij spugen hun inhoud uit en vormen daarmee een vangnet. Normaal gesproken is dat een mooi proces, want het net vangt bacteriën die het afweersysteem daarna opruimt. Van SLE is nu bekend dat die cellen maar doorgaan met het aanmaken van vangnetten. Wij denken dat het gevonden eiwit dat proces kan helpen stoppen.”

“Dit eiwit kan het ontspoorde immuunsysteem bij SLE mogelijk stoppen”

Prof.dr. Linde Meyaard (foto Bureau Lorient Communicatie)

Hoe werkt het eiwit dat u heeft gevonden? “Het kan werken als een schakelaar in het immuunsysteem. Als dit eiwit in het lichaam wordt ‘aangezet’, betekent het dat de cellen die vangnetten maken, worden ‘uitgezet’. Het werkt dus als een rem op het ontspoorde immuunsysteem. Zo kan volgens ons SLE aangepakt kan worden.”

Is SLE daarmee te genezen? Waarom zijn die vangnetten schadelijk? “Als er te veel vangnet ontstaat, kunnen overal kleine bloedvaatjes verstopt raken. Die verstoppingen kunnen al voor problemen zorgen. Daarnaast zitten er ook stoffen in het vangnet die schadelijk kunnen zijn voor het lichaam. Minstens zo belangrijk is de indirecte schade die ontstaat. Doordat er meer vangnetten zijn, maakt het lichaam ook meer antistoffen aan. Deze antistoffen pakken indringers aan; dat is normaal gesproken goed. Maar bij SLE pakken de antistoffen ook de lichaamseigen cellen aan. Daardoor kan op allerlei plekken schade in het lichaam ontstaan.”

32

IMMUUN

September 2013

“Als dit werkt, kunnen we de ergste opvlammingen de kop indrukken. De ziekte genezen is veel lastiger. Ik denk niet dat SLE één ziekte is, omdat de aandoening bij bijna iedereen anders verloopt. Ook de schade die ontstaat in het lichaam verschilt behoorlijk van patiënt tot patiënt. Het is dus mogelijk dat bij verschillende vormen van SLE verschillende dingen misgaan in het afweersysteem. Toch is het heel waarschijnlijk dat de vangnetten een rol spelen bij SLE. Daarom zetten we alles op alles om te onderzoeken of dit eiwit de ziekte tegenhoudt.” Bron: Reumafonds, Lianne Kraak

Het plasma in de CyTOF 2 rijt cellen tot atomen uit elkaar, waarna via

Dr. Gestur Vidarsson

massaspectrometrie duidelijk wordt om welke cellen het gaat. (Foto Arno Massee Fotografie)

In het LUMC is onlangs een CyTOF 2 in gebruik genomen. De investering van 600.000 euro, gefinancierd door NWO, is voor gezamenlijk gebruik met het Nederlands Kanker Instituut (NKI), Sanquin en het Erasmus MC. De CyTOF 2 kan zeer uitgebreide celanalyses uitvoeren, zodat onderzoekers de rol van het afweersysteem bij ziekten als coeliakie en auto-immuunziekten beter kunnen gaan begrijpen. Het apparaat betekent vooral een enorme versnelling van de zoektocht naar enkele unieke markers in duizenden cellen. “Je kunt celpopulaties verder uitsplitsen of de dynamiek tussen celpopulaties in kaart brengen”, zegt dr. Gestur Vidarsson van Sanquin.

CyTOF 2 opent nieuwe perspectieven voor immunologisch onderzoek In het binnenste van de CyTOF 2 zit een gloeiendheet plasma. Dit kan cellen één voor één tot op de atomen uit elkaar rijten. Een massaspectrometer scheidt die atomen vervolgens op basis van hun gewicht. Daardoor kunnen onderzoekers bepalen met welk type cel ze van doen hadden. Immuno-hematoloog prof. dr. Frits Koning legt uit: “Dat is mogelijk doordat we metalen aan antilichamen hebben gekoppeld. Die antilichamen hechten zich aan specifieke eiwitten op het celoppervlak. De truc is dat elk antilichaam aan een ander metaal gekoppeld is.” De metaalsoort die zich aan een bepaalde cel gehecht heeft, verraadt zo welke eiwitten die cel op zijn oppervlak moet hebben gehad en dus om welk soort cel het ging. De CyTOF 2 kan ongeveer tweeduizend cellen per seconde analyseren. De nieuwe techniek betekent een grote verbetering ten opzichte van de gangbare methode, die gebruikmaakt van fluorescentie (FACS). “Daarmee kun je maximaal tien tot twaalf verschillende eiwitten tegelijk onderscheiden”, zegt Koning. “Met deze CyTOF 2 kunnen we nu al 34 eiwitten tegelijk bepalen. In de toekomst valt dat aantal zelfs nog uit te breiden naar meer dan honderd.” Dankzij de CyTOF kunnen onderzoekers ook veel te weten komen over de verschillende soorten cellen als er maar weinig weefsel beschikbaar is, bijvoorbeeld bij een biopt van de dunne darm.

Veilig gebruik Behalve het LUMC zullen ook wetenschappers van het NKI, Sanquin en het Erasmus MC met de CyTOF 2 komen werken.

De samenwerking past in de trend om zeer dure apparatuur optimaal te benutten en dus met zoveel mogelijk organisaties te delen. Binnen het LUMC gaan onder meer de afdelingen Immunohematologie, Reumatologie en Parasitologie ermee aan de slag. Dr. Gestur Vidarsson coördineert het gebruik van de CyTOF 2 vanuit Sanquin: “Bij ons is bijvoorbeeld prof. dr. Ellen van der Schoot zeer geïnteresseerd in het gebruik ervan in haar onderzoek naar neuroblastoma. Het apparaat leent zich om in het bloed markers voor tumorcellen te vinden. Welke eigenschappen hebben deze cellen? Die vraag kun je beantwoorden door te achterhalen welke combinaties van eiwitten er op een cel zitten en dat gaat met de CyTOF 2 veel sneller dan met de FACS. Een tumor bestaat uit duizenden moleculen. Daarbij zijn er bijvoorbeeld maar tien verschillende markers uniek voor de tumor. Die zoektocht naar de speld in de hooiberg gaat voortaan veel sneller.” Behalve met tumoren kan hetzelfde ook met T-cellen of B-cellen. Vidarsson: “Dr. Martijn Nolten van ons zou dat voor zijn T-cel onderzoek kunnen doen. Je kunt nu zaken onderzoeken die eerst gewoon niet haalbaar waren. Je kunt veel meer onderscheiden: celpopulaties verder uitsplitsen of de dynamiek tussen celpopulaties in kaart brengen. Er is één nadeel: het is een destructieve techniek. Maar daar staan grote voordelen tegenover. Het opent echt nieuwe perspectieven voor het immunologisch onderzoek.”

September 2013

IMMUUN

33

THEMA: auto-immuunziekten Jos Raats

“De werking van een aantal therapeutische antilichamen tegen de ontstekingsziekte reuma hebben we al aangetoond in diermodellen” (Foto ModiQuest)

Het kennisgebied van ModiQuest draait om de citrulline-modificatie. Aanvankelijk lag de focus op diagnostica, maar inmiddels is de nadruk verschoven naar therapeutica. En met succes, want het bedrijf heeft de werking van enkele compounds tegen reuma al aangetoond in diermodellen. ModiQuest staat nu te popelen om samen met een partner het traject van doorontwikkeling in te gaan om uiteindelijk medicijnen naar de markt te brengen.

ModiQuest steeds verder in citrulline-gebaseerde reuma therapeutica:

“Partner welkom bij doorontwikkeling” In 2004 ontstond ModiQuest als start-up vanuit de Radboud Universiteit Nijmegen. De basis onder het bedrijf was een uitvinding voor het diagnosticeren van reuma. De hieruit resulterende immunologische kit was gebaseerd op een eiwitmodificatie die specifiek wordt herkend door antilichamen in het bloed van reumapatiënten. Dat verklaart ook de bedrijfsnaam: het bedrijf startte een zoektocht (quest) naar andere eiwitmodificaties die gebruikt kunnen worden voor de ontwikkeling van diagnostica voor auto-immuunziekten.

het vinden van therapeutica heeft ModiQuest veel technieken in huis. “Die kennis en kunde bleek zo interessant voor anderen, dat we via het zusterbedrijf ModiQuest Research onderzoek uitvoeren voor derden. Het gaat dan vooral om het ontwikkelen van lead-antilichamen voor targets die andere bedrijven hebben ontwikkeld. Het betreft onderzoek in de vroege fase van productontwikkeling; het ontwikkelen en valideren tot er een ‘proof of concept’ is. Bovendien maken we unieke reagentia voor de R&D-markt, specifiek gericht op de citrulline pathway.”

“De kennis en ervaring die we opdoen in onze

Aan twee kanten

projecten, zorgen ervoor dat we ons continu

ModiQuest Research voert inmiddels onderzoek uit in opdracht van steeds grotere partijen. Raats: “Onze opdrachtgevers uit de Big Pharma en Biotech zorgen op dat vlak voor goede groeimogelijkheden voor ons bedrijf. De samenwerking met een variëteit aan klanten en projecten, zorgt ervoor dat we onze kennis en ervaring steeds up to-date kunnen houden en verder kunnen ontwikkelen. Zo snijdt het mes aan twee kanten.”

kunnen ontwikkelen en verbeteren.” “Dat bleek al snel erg breed en ambitieus”, zegt CEO Jos Raats. “Met de citrulline-modificatie die we hadden konden we volop vooruit. We verbeterden de bestaande test en vergrootten onze kennis van de biologie van de modificatie. Die kennis van de citrulline pathway, leidde tot de ontdekking van mogelijkheden voor therapeutisch ingrijpen tegen reuma.” Door deze en andere mogelijkheden voor therapeutica zijn de diagnostische activiteiten inmiddels eerder een zijtraject geworden, aldus Raats: “Het gaat dan vooral om ‘theranostica’, waarmee we kunnen vaststellen of een ziekte na therapie echt is verminderd.”

Interessant voor anderen ModiQuest heeft nu een aantal therapeutische antilichamen tegen de ontstekingsziekte reuma in ontwikkeling, waarvan al is aangetoond dat ze werken in diermodellen. Raats: “We zijn nu op zoek naar partners om ze samen verder te ontwikkelen.” Voor

34

IMMUUN

Juni 2013

Redactie

Tot tienduizend wells per screening Voor alle ontwikkeltrajecten zijn grote aantallen ELISAplaten nodig, die ModiQuest betrekt van Greiner Bio-One. Raats: “We gebruiken zowel platen voor de screening van compounds als speciale weefselkweekplaten voor de vele weefselkweken die we maken. Voor een enkel screeningstraject heb je al snel duizend tot tienduizend wells nodig, dus vaak gaat het al snel om honderd of meer platen per screening.”

BD LSRFortessa™ X-20

The new face of benchtop cell analysis.

Designed for limited space and boundless potential. The BD LSRFortessa™ X-20 is an affordably priced powerhouse for multicolor analysis with the most compact footprint in its performance class at just 30 x 29 in. (76.2 x 73.7 cm) and just 30 in. (76.2 cm) in height. The BD LSRFortessa X-20 incorporates the latest laser technology and innovative designs for both the excitation and collection optics. Detecting up to 20 parameters, it can be configured with up to 5 lasers with a choice of 14 wavelengths and up to 20 detector positions.

The full range of reagent choices from BD Biosciences is optimized for use on the BD LSRFortessa X-20. This includes BD Horizon™ Brilliant Violet™ polymer conjugates, acquired from Sirigen, that deliver exceptional choice and performance for multicolor panel design. Packed with performance and flexibility already and easily upgradable in the field for future needs, the BD LSRFortessa X-20 represents boundless research potential. Explore the new face of benchtop cell analysis at bdbiosciences.com/eu/instruments/lsrx20.

Class 1 Laser Product. For Research Use Only. Not for use in diagnostic or therapeutic procedures. Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies Corporation. Cy™ is a trademark of GE Healthcare Biosciences Corp. Cy™ dyes are subject to proprietary rights of GE Healthcare Biosciences Corp and Carnegie Mellon University and are made and sold under license from GE Healthcare Biosciences Corp only for research and in vitro diagnostic use. Any other use requires a commercial sublicense from GE Healthcare Biosciences Corp, 800 Centennial Avenue, Piscataway, NJ 08855-1327, USA. CF™ is a trademark of Biotium, Inc. BD, BD Logo and all other trademarks are property of Becton, Dickinson and Company. © 2013 BD A068-01

BD Biosciences Becton Dickinson BV Postbus 2130 4800 CC Breda Tel: +31 20 582 94 24 bdbiosciences.com/eu

Nieuw: Eppendorf Tubes® 5.0 mL

The Missing Link Eppendorf Tubes® 5.0 mL Tot op dit moment had u voor sampleverwerking alleen de keuze uit Eppendorf tubes tot 2.0 mL of de 15 - 50 mL conische tubes. Voor volumes tussen de 2.0 mL en 15 mL was geen tube beschikbaar. Daarom introduceert Eppendorf, speciaal voor deze samplevolumes, <>: de Eppendorf Tube 5.0 mL.

www.eppendorf.be

> Gemakkelijkere verwerking van samples tot 5.0 mL > Hogere opbrengsten bij DNA isolatie > Veilige celcultuur toepassingen > Verlaagd risico op contaminatie > Minder opslagruimte nodig

www.eppendorf.nl