Inflammatie & (Auto)immuniteit

26 september 2015

Inflammatie & (Auto)immuniteit Raymond Pahlplatz [email protected]

Geschiedenis Mijn visie op genezen Fysiologie van de immuniteit Pathofysiologie Wat kan er misgaan bij autoimmuniteit? Triggers, oorzaken? Praktijkvoorbeeld en Testmogelijkheden ROS, RNS, (RCS) en commensale bacteriën Plan van aanpak

Psyche

Hormonen Neurotransmitters

Ont-giften

Ont-moeten

Houding wervelkolom

DNA

Ziekteverwekkers

Natuurlijke chelatie

Natuurlijke antibiotica

Ont-steken

Toxinen

Pluripotente hematopoëtische stamcel

FYSIOLOGIE

Lymfoïde stamcel

Myeloïde stamcel

Voorloper B-cel Eosinofiele GFU-GM Granulocyt Erytrocyt

Voorloper NK-cel

NK-cel

Voorloper T-cel

T-cel γ/δ+

Mestcel Basofiele Granulocyt

Megakaryocyt Myeloblast

Volwassen B-cel

Geheugen T-cel

Geheugen B-cel

Helper T-cel

Monoblast

Monocyt

Trombocyten

Plasmacel

IgM B-cel

Cytotoxische T-cel

Neutrofiele Granulocyt

Macrofaag Dendritische cel

IgD IgE IgG

TH-1

IgA

IgM

TH-reg

TH-17

TH-2

FYSIOLOGIE Eerste gevormde antilichaam Activatie van de klassieke complement factoren IgM TH-cel

IgG

B-cel

Plasmacel

Neutralisatie van ziekteverwekkers en toxinen Opsonisatie van antigenen voor fagocytose Activatie van de klassieke complement factoren Antilichaam-afh. cellulaire toxiciteit door NK-cellen Feedback remming van B-cel activatie

Verdediging tegen wormen Mestcel degranulatie (klassieke allergische reactie) IgE

IgA

Slijmvlies immuniteit door IgA secretie in lumen van maagdarmkanaal en luchtwegen Neutralisatie van ziekteverwekkers en toxinen

FYSIOLOGIE

Cellulair-gemedieerde immuniteit virussen, intracellulaire bacteriën TH-1

Humoraal-gemedieerde immuniteit extracellulaire bacteriën, parasieten Allergieën

Naïeve T-cel

TH-2

Antigeen presenterende cel

Folliculaire B-cel TH-cel Plasmacel/geheugencel Maturatie, antilichaam-switch SLE Sjögren

INF-γ, TNF-α

TH-17

IL-4, IL-5, IL-13

Cellulair-gemedieerde inflammatie Autoimmuniteit, kanker Extracellulaire pathogenen, fungi IL-10, IL-17

Immuunregulatie, homeotase Perifere tolerantie TFH

TH-reg

TGF-β, IL-10

FYSIOLOGIE HOMEOSTASE

TH-1

OVERWICHT TH-1

TH-2

OVERWICHT TH-2

FYSIOLOGIE

IL-18

TH-reg

+

INF-γ

+

-

IL-12

+

Macrofagen

+

IL-4

IL-12

IL-4

-

+

IL-4, IL-10 INF-γ

+

+ IL-2 INF-γ

T-cel activatie

+

-

+

+

TNF-β INF-γ

Macrofagen activatie

TH-2

+ IL-2 IL-4 IL-6 IL-13

-

B-cel activatie

TH-reg

-

TH-1 IL-2 INF-γ

NK, TH-2, Mestcellen

B-cel activatie

+

+

IgG2a

IgM IgG1 IgA IgE

+ IL-3 IL-4 IL-10

Mestcel groei

+ IL-5

Eosinofiele cel groei en differentiatie

Radicalen

Hypochloriet

HOCl

Radicalenschema

H2O

Myeloperoxidase (Se)

GSSG

2 GSH Glutathion-peroxidase (Se)

H2O + O2

Inflammatie

Inflammatie Ischemie Glucose Angiotensine-II Etc.

Spermine Spermidine

O2

Fenton reactie

H2O2

Catalase (Fe)

Cu+ / Fe2+

NAD(P)H-oxidase Xanthine oxidase Lipoxygenase Cyclo-oxygenase P450-oxygenase Mitochondriën

+ e-

Hydroxyl radicaal

H+ + Cl-

L-ornithine

+ OH-

Cu2+ / Fe3+

SOD (Mn/Zn/Cu)

.O 2

Superoxide anion SAMe

.OH

ONOO-

L-arginine M2-macrofaag M1-macrofaag

Peroxynitriet

L-citrulline + .NO Stikstofoxide

ROS↑, PGE2↑. PGI2↓ .NO ↓ Cytotoxisch Inactivatie ionenkanalen Oxidatie van DNA, proteïnen, lipiden, enzymen

Radicalen

ROS TNF-α IL-1β LPS Ioniserende straling

COX-2

Duivelsklauw

Prostaglandine-E2

NF-κb iNOS

Harpagophytum Procumbens

PEG2

Curcumine

Surh YJ, et al. Molecular mechanisms underlying chemopreventive activities of anti-inflammatory phytochemicals: down-regulation of COX-2 and iNOS through suppression of Nfkappa B activation. Mutat Res 2001;480-481:243-268. Jobin C, Bradham CA, Russo MP, et al. Curcumin blocks cytokine-mediated NF-kappa B activation and proinflammatory gene expression by inhibiting inhibitory factor I-kappa B kinase activity. J Immunol 1999;163:3474-3483.

ONOOPeroxynitriet

ROS↑, PGE2↑. PGI2↓ .NO ↓ Cytotoxisch Inactivatie ionenkanalen Oxidatie van DNA, proteïnen, lipiden, enzymen

Lipopolysacchariden van Gram- bacteríën

ROS

.OH .O 2

ONOOToll-like receptor-4

Celmembraan

ROS p53

Mutation

Hypoxia

Remming door antioxidanten

Caspase activatie

NF-κb

AP-1

Verminderde gevoeligheid voor apoptosis

Transcriptie Apoptosis Apoptosis

Proliferation Proliferatie TNF, IL-1 IL-6, etc. Angiogenesis Angiogenese Inflammation Inflammatie

Groeiactoren Invasieve enzymen

Cell migration Celmigratie

Radicalen

Monocyt / natieve Macrofaag (M0)

Macrofagen Interferon-γ Lipopolysacchariden van darmbacteriën

+

Type 1 Macrofaag (M1)

Tumor necrosis factor-α Interleukine-12 Stikstofoxide-radicaal (NO) T-helper cel type 1

INFLAMMATIE

+

Interleukine-4 Interleukine-10 Interleukine-13

Type 2 Macrofaag (M2)

Interleukine-1β, 6 en 8 Groefactoren (VEGF) Matrix metalloproteïnasen T-helper cel type 2

ANGIOGENESE

Type 1 Macrofaag (M1)

Tumor necrosis factor-α Interleukine-12 Stikstofoxide-radicaal (NO) T-helper cel type 1

IMMUNOSTIMULATIE TUMORSUPPRESSIE INFLAMMATIE

Type 2 Macrofaag (M2)

Interleukine-1β, 6 en 8 Groefactoren (VEGF) Matrix metalloproteïnasen T-helper cel type 2

INVASIE & METASTASE IMMUNOSUPPRESSIE

WEEFSELHERSTEL ANGIOGENESE

Omgevingsfactoren: Ziekteverwekkers Toxinen

Genetische gevoeligheid

Pre-klinische Autoimmuniteit Meestal 3-5 jaar!

HLA-DR4 (4x hoger)

Niet overschatten want RA komt voor bij <15% van monozygote tweelingen Svendsen AJ, et al. Relative importance of genetic effects in rheumatoid arthritis: historical cohort study of Danish nationwide twin population. BMJ. 2002; 324:264–266.

CRP Reumafactor Anti-CCP

Initiële symptomen

Klinische autoimmuniteit

Auto-antilichamen CRP Osteoporose Hart en vaatiekten

CRP Reumafactor Anti-CCP

Reumafactor

Reumafactor is een auto-antilichaam tegen het Fc-domein van IgG.

Anti-CCP

Anti-citrullinated protein antibodies: Voor diagnostiek worden Cyclische Citrullinated Peptides bepaald L-Arginine + 1½ NADPH + H+ + 2O2

Fc-domein In RA worden ook antilichamen tegen het Fc-domein van IgM en IgA aangetroffen Ondersteunt de hypothese dat RA in de slijmvliezen ontstaat

L-Citrulline + NADP+ + NO

Dit is een normale biochemische reactie om het radicaal NO te produceren. Het “citrullineren” buiten de cellen is karakteristiek voor vele zo niet alle inflammatoire processen. Het kenmerk bij RA is niet het citrullineren zelf, maar het ontwikkelen van auto-antilichamen tegen deze moleculen. Maar er zijn meerdere andere moleculen die door radicalen veranderd zijn en waardoor dan een autoimmuunreactie kan optreden.

Kokkonen H, et al. Antibodies of IgG, IgA and IgM isotypes against cyclic citrullinated peptide precede the development of rheumatoid arthritis. Arth.Res.Ther. 2011; 13:R13.

Slijmvliezen

Mondholte

Darmen

Patiënten met RA hebben meer periodontitis en ernstigere ziektescores. Ze hebben meer IgM en IgG tegen Porphyromonas gingivalis

De microbiota is essentieel voor de gehele immuniteit.

Deze kiem kan fibrinogeen en alfa-enolase citrullineren.

Feces microbiota zijn geassocieerd met RA.

Smit MD, et al. Periodontitis in established rheumatoid arthritis patients: a cross-sectional clinical, microbiological and serological study. Arth.Res.Ther. 2012; 14:R222. Wegner N, et al. Venables PJ. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arth.Rheum. 2010; 62:2662–2672.

Blootstelling aan één bepaald organisme kan experimenteel al RA induceren.

Wu HJ, et al. Gutresiding segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity. 2010; 32:815–827. Vaahtovuo J, Munukka E, Korkeamaki M, Toivanen P. Fecal microbiota in early rheumatoid arthritis. J.Rheum. 2008; 35:1500–1505.

Longen Roken is heel sterk gecorreleerd met RA, vooral met HLA-DR4. In high-sensitive CT-scan worden pulmonaire afw. gevonden bij RA en in non-RA worden auto-antilichamen gevonden bij patënten met luchtwegaandoeningen die niet door roken zijn veroorzaakt. Metafratzi ZM, et al. Pulmonary involvement in patients with early rheumatoid arthritis. Scand.J.Rheum. 2007; 38:338–344. Demoruelle MK, et al. Airways abnormalities and rheumatoid arthritis-related autoantibodies in subjects without arthritis: Early injury or initiating site of autoimmunity? Arth.Rheum. 2012; 64:1756–1761.

De microbiota kent een biljoen (1012) cellen met 3 miljoen genen (100x meer dan de gastheer).

Microbioom

De samenstelling van de microbiota hangt sterk af van de wijze van bevallen: vaginale flora of huidflora. Dominguez-Bello MG, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010; 107:11971–11975.

Na het 1ste levensjaar ontstaat een typisch volwassen profiel met meer dan 1000 verschillende species. Ley RE, Lozupone CA, Hamady M, Knight R, Gordon JI. Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6:776–788.

2/3 van de darmen worden gepopuleerd door slechts twee divisies: Bacteroidetes en Firmicutes. Eckburg PB, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005; 308:1635–1638.

De samenstelling van de menselijke microbiota kan in drie verschillende en stabiele combinaties (enterotypen) verdeeld worden, die zich manifesteren in alle diverse populaties. Arumugam M, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011; 473:174–180.

Het staat nu vast dat de microbiota het immuunsysteem vormt onder gunstige omstandigheden maar juist inflammatie veroorzaakt bij een ongebalancerende microbiotische samenstelling (dysbiose). Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9:313–323.

Voordat bacteriën toegang krijgen tot de lamina propria moeten ze eerst een aantal defensieve mechanismen doorbreken. De eerste bestaat uit een slijmlaag (mucus)1 met antimcrobiële eiwitten2 en secretoir IgA3. 1. Johansson ME, et al. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008; 105:15064–15069. 2. Meyer-Hoffert U, et al. Secreted enteric antimicrobial activity localises to the mucus surface layer. Gut. 2008; 57:764–771. 3. Macpherson AJ, Uhr T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science. 2004; 303:1662–1665.

De tweede lijn vormen de tight junctions die ook antimicrobiële eigenschappen hebben (defensines, cathelicidines). Hooper LV, Macpherson AJ. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10:159–169.

De derde lijn behelst de lamina propria met de aangeboren immuniteit. Afhankelijk van het type ziekteverwekker vindt hier ontwikkeling van TH1 of TH2 of TH17-cellen plaats nadat Antigeen-presenterende cellen bepaalde partjes aangeboden hebben. Kelsall B. Recent progress in understanding the phenotype and function of intestinal dendritic cells and macrophages. Mucosal. Immunol. 2008; 1:460–469. Cerf-Bensussan N, Gaboriau-Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? Nat. Rev. Immunol. 2010; 10:735–744.

Intensief wordt nu onderzocht hoe het immuunsysteem pathogenen bestrijdt, terwijl het massaal aan antigenen blootgesteld wordt. Een commensaal, Bacteroides fragilis, activeert T-reg cellen om het anti-inflammatoire IL-10 te produceren. Via het polysaccharide A wordt de TLR-2 receptor gebruikt om TH17-reacties te onderdrukken. Round JL, et al. The Toll-Like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science. 2011; 332:974–977.

Enkele Clostridia species vertonen dezelfde eigenschappen. Atarashi K, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 2011; 331:337–341.

Maar commensale gesegmenteerde, filamenteuze bacteriën activeren juist TH17-reacties. Ivanov II, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009; 139:485–498.

Patiënten met RA hebben een verstoorde Treg functie1 en een overmaat aan TH17-cellen zowel in serum en synovium2. 1. Zanin-Zhorov A, et al. Protein kinase C-θ mediates negative feedback on regulatory T cell function. Science. 2010; 328:372–376. 2. Hot A, Miossec P. Effects of interleukin (IL)-17A and IL-17F in human rheumatoid arthritis synoviocytes. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70:727–732.

Uiteindelijk leiden al deze processen via het INFLAMMASOOM tot productie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-1β en IL-18. Elinav E, et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell. 2011; 145:745–757.

Het inflammasoom is een multiproteïne oligomeer dat bestaat uit caspase-1, PYCARD en NALP. (verder vergeten) Het inflammasoom komt voor in myeloïde cellen en cellen van de aangeboren immuniteit. Het inflammasoom leidt tot inflammatie en PYROPTOSIS. In tegenstelling tot apoptosis is pyroptosis geprogrammeerde celdood geassocieerd met antimicrobiële responsen tijdens inflammatoire processen. (soort van kamikaze)

INFLAMMASOOM

Gesegmenteerde, filamenteuze B.

Darmumen

Lactobacillen

Mucuslaag Epitheelcellen TH-17 cel

Lamina propria

Poly saccharide A

TH-1 cel Treg cel

Plasma cel

Macrofaag Bloedvat

Circulatie

Perifeer immuunsysteem

Lymfknoop

Milt B

Bot Ligament Kraakbeen Gewrichtsvocht Synoviale membraan bot

Pannus vorming

• Autoreactieve TH1 en TH17-cellen  Pro-inflammatoire cytokinen IL-17, IFN-γ, TNF-α, etc. • Afzetting van immuuncomplexen • Activatie van macrofragen, fibroblasten, en osteoclasten  kraakbeen en botafbraak

Coagulatie↑

Fibrinogeen↑ CRP↑ TH-17

Anemie van inflammatie

Hepcidine↑

Hepatocyt

vascular endothelial growth factor

Gladde spiercel bloedvaten

Autoimmuniteit Chronische inflammatie

B-cellen Naïeve CD4+ T-cel

Albumine↓

VEGF

TH-reg

Interleukine-6 T-cel/macrofaag/adipocyt

Proliferatie Keratinocyten

Bloedvatvorming (carcinogenese)

Kraakbeenverlies

Synoviale Fibroblast Hematopoëtische stamcel activatie

Osteoporose

Osteoclast activatie

Megakaryocyt

Trombocyten↑ Trombocytose (stolling)

Interleukine-6

stimuleert de inflammatoire en autoimmune processen in vele aandoeningen zoals: Diabetes mellitus: Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T (December 2005). "Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent?". Diabetes. 54 Suppl 2: S114–24. Atherosclerose: Dubiński A, April 2007. "[The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis]". Pol. Merkur. Lekarski (in Polish) 22 (130): 291–4. Depressie: Dowlati Y, et al. (March 2010). "A meta-analysis of cytokines in major depression". Biol. Psychiatry 67 (5): 446–57. m. Alzheimer: Swardfager W, et al November 2010. "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biol. Psychiatry 68 (10): 930–41. SLE: Tackey E, Lipsky PE, Illei GG (2004). Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus. Lupus 13 (5): 339–43. Multipel myeloom: Gadó K, Domján G, Hegyesi H, Falus A (2000). "Role of INTERLEUKIN-6 in the pathogenesis of multiple myeloma". Cell Biol. Int. 24 (4): 195–209. Prostaatca.: Smith PC, Hobisch A, Lin DL, Culig Z, Keller ET (March 2001). "Interleukin-6 and prostate cancer progression". Cytokine Growth Factor Rev. 12 (1): 33–40. Reumatoïde artritis: Interleukin 6 and rheumatoid arthritis Yoshida Y, Tanaka T. Biomed Res Int. 2014; Jan 12.

Interleukine-6 Macrofagen T-cellen Adipocyten

Lysofosfatidylcholine ontstaat uit fosfatidylcholines (celmembranen) die door het enzym Fosfolipase-A2 gesplitst worden.

CRP de enige gemeenschappelijke factor voor vervroegde morbiditeit en mortaliteit

Bindt aan lysofosfatidylcholine van dode of stervende cellen en sommige bacteriën om het complementsysteem te activeren (opruiming door macrofagen)

Fosfolipase-A2 zet arachidonzuur vrij.

Corticosteroïden remmen Fosfolipase-A2

Synoviale weefsels in RA drukken vnl. de receptor TLR-2 uit in fibroblasten van kraakbeen en bot. De expressie daarvan wordt versterkt door IL-1β, TNF-α en LPS: Seibl R, et al. Expression and regulation of Toll-like receptor -2 in rheumatoid arthritis synovium. Am J Pathol 162:1221-1227, 2003

Ook de receptor TLR-4 is aangetoond in de syniovale bekleding en de weefsels eronder. Brentano F, Kyburz D, Gay S: Toll-like receptors and rheumatoid arthritis. Methods Mol Biol 517:329-343, 2009

De receptor TLR-4 is wordt in vermeerderde mate aangetroffen in zowel recente als chronische RA. Ospelt C, et al. Overexpression of Toll-like receptors 3 and 4 in synovial tissue from patients with early rheumatoid arthritis: toll-like receptor expression in early and longstanding arthritis. Arthritis Rheum 58:3684-3692, 2008

Over ziekteverwekkers worden al lang gespeculeerd als mogelijke verklaringsmodellen. Zo worden bacterieel DNA en antistoffen tegen anaerobe bacteriën in het serum en synoviale vloeistoffen van patiënten met RA. Moen K, et al. Immunoglobulin G and A antibody responses to Bacteroides forsythus and Prevotella intermedia in sera and synovial fluids of arthritis patients. Clin Diagn Lab Immunol 10:1043-1050, 2003

ZIE CASUS !

Casus Reumatoïde artritis

33-jarige vrouw die al meer dan 10 jaar bekend is met klassieke RA. Behandeling met Methotrexaat en soms Prednison stootkuren. Enorm reislustig, echt overal geweest  talloze vaccinaties gehad! Hier wordt aangetoond welke lichaamseigen structuren (moleculen) radicaal veranderd kunnen worden. Het immuunsysteem kan op deze veranderde stoffen reageren  autoimmuniteit

Hafnai alvei is een Gram- bacterie behorende tot de commensale Enterobacteriaceae van de darmflora, zeer resistent voor antibiotica. Pseudomonas aeruginosa is een Gram- bacterie die vaak opportunistische infecties veroorzaakt; kunnen biofilm maken. Morganella morgannii is een Gram- bacterie behorende tot de darmflora. Pseudomonas putida is een Gram- bacterie die in bioremediatie wordt gebruikt; kan styreen afbreken. Citrobacter koseri een Gram- bacterie behorende tot de commensale Enterobacteriaceae van de darmflora, vaak opportunistisch. Deze bacterie kan zich in macrofagen vermenigvuldigen! Klebsiella pneumoniae is een Gram- bacterie behorende tot de commensale Enterobacteriaceae van de darmflora, lactose fermenterend.

Hier wordt aangetoond dat deze patiënte antistoffen maakt tegen commensale darmbacteriën.

Dit is een onderzoek genaamd: “Isofocalisation en phase liquide” De 10 punten helemaal onderaan representeren verschillende orgaansystemen. Hier is zone 4-5 verhoogd: dat is het gebied van de lever en alvleesklier.

Vermoeidheid, de voortdurende sensatie van zwakte, gebrek aan energie of uitputting wordt aangegeven door 40-80% van de patiënten met RA als hun meest vooropstaande klacht die hun leven ernstig negatief beïnvloedt. Slechts vier gecontroleerde studies hebben onderzocht wat de impact is van lichamelijke oefeningen op de vermoeidheid in RA. Sandor Balsamo MSc PhD, et al. Exercise and Fatigue in Rheumatoid Arthritis. IMAJ • VOL 16 • JANUARY 2014

En dat is doodzonde, want lichamelijke inspanning resulteert in een toename van IL-1-receptor-antagonist, soluble TNF-receptor en Interleukine-10, wat op zijn minst suggereert dat inspanning een anti-inflammatoire omgeving schept. Ostrowski K, Schjerling P, Pedersen BK (2000). "Physical activity and plasma interleukin-6 in humans--effect of intensity of exercise". Eur. J. Appl. Physiol. 83 (6): 512–5.

IL-10 remt TH1-cytokinen, NF-κb, INF-γ, TNF-α en andere pro-inflammatoire cytokinen. Ostrowski K, Schjerling P, Pedersen BK (2000). "Physical activity and plasma interleukin-6 in humans--effect of intensity of exercise". Eur. J. Appl. Physiol. 83 (6): 512–5.

Voedselintoleranties kunnen een sterke invloed hebben op het inflammatoire proces. 22 Patiënten met RA lieten granen, koemelk, noten en ei achterwege en in 91% werd een subjectieve verbetering gerapporteerd. Hicklin JA, McEwen LM, Morgan JE. The effect of diet in rheumatoid arthritis. Clin Allergy 1980;10:463.

Het achterwege laten van primaire antigenen leidt tot klachtenverbetering en de herintroductie weer tot verergering. van de Laar MA, et al. Food intolerance in rheumatoid arthritis. I. A double blind, controlled trial of the clinical effects of elimination of milk allergens and azo dyes. Ann Rheum Dis 1992;51:298-302.

Veganistisch eten leidt tot minder gewrichtsstijfheid en zwelling, en teruggaan op omnivoor eten verergert wederom. Nenonen M, et al. Effects of uncooked vegan food - “living food” – on rheumatoid arthritis, a three-month controlled and randomised study. Am J Clin Nutr 1992;56:762.

Rauw voedsel zonder graansoorten en melkproducten verlicht in 78% bij de RA patiënten. Seignalet J. Diet, fasting, and rheumatoid arthritis. Lancet 1992;339:68-69.

Zink heeft in een studie laten zien dat ochtendstijfheid en gewrichtszwelling verminderden, maar andere studies bevestigden dat niet. (cave: zink heeft een innige relatie met koper, mangaan, ijzer en molybdeen) Simkin PA. Oral zinc sulfate in rheumatoid arthritis. Lancet 1976;2:539-542.

Koper kan ook anti-inflammatoir werken. Vroeger werden NSAIDs aan koper gebonden toegediend. Die waren effectief in 1/8 van de dosis en veroorzaakten geen maagzweren. Sorenson JRJ. Copper chelates as possible active forms of the antiarthritic agents. J Medicinal Chem 1976;19:135-148. Sorenson JRJ, Hangarter W. Treatment of rheumatoid and degenerative diseases with copper complexes: a review with emphasis on copper-salicylate. Inflammation 1977;2:217-238.

Selenium is significant deficiënt in RA en toediening verlicht pijn en zwelling. Tarp U, Overvad K, Hansen JC, Thorling EB. Low selenium level in severe rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1985;14:97-101. Peretz A, et al. Adjuvant treatment of recent onset rheumatoid arthritis by selenium supplementation: preliminary observations. Br J Rheumatol 1992;31:281-286.

Prostaglandinen 3-serie Anti-inflammatoir Anti-allergisch Anticarcinogeen Leukotriënen 5-serie

Omega-3 reduceert het “macrofaag chemoattractant proteïne-1”

‘Tight junctions’ morfologie BERBERINE

Berberine: indicaties • Diabetisch mellitus, metabool syndroom, overgewicht, polycysteus ovariumsyndroom • Hart en vaatziekten: atherosclerose, hartfalen • Verlaging van totaal en LDL-cholesterol en triglyceriden • Neurologische aandoeningen: depressie, manisch-depressiviteit, schizofrenie, neurodegeneratie • Als adjuvans bij kanker • Darmaandoeningen: dysbiose, inflammatoire ziekten zoals Crohn en colitis ulcerosa • (Chronische) infecties met Candida, Staphylococcus aureus (ook MRSA)

Zingiber officinale remt het fosfolipase A2, dat arachidonzuur vrijzet uit glycerol-verbindingen

Beta-sitosterol

Beta-sitosterol (BSS) en diens glycoside (BSSG) afkomstig uit plantensterolen bezitten immuunmodulerende effecten. Ze herstellen de balans tussen TH1 en TH2 cellen. Ook worden NK-cellen geactiveerd. Ook de ratio DHEA-S : cortisol verbetert, die bij chronische stress door welke oorzaak dan ook verstoord is. Bouic PJD, Clark A, Lamprecht J, et al. The effects of b-sitosterol (BSS) and b-sitosterol glycoside (BSSG) mixture on selected immune parameters of marathon runners: inhibition of post marathon immune suppression and inflammation. Int J Sports Med 1999. Bouic PJD. Sterols/sterolins: the natural, nontoxic immuno-modulators and their role in the control of rheumatoid arthritis. The Arthritis Trust Newsletter 1998;Summer:1-4. Donald PR, Lamprecht JH, Freestone M, et al. A randomised placebo-controlled trial of the efficacy of beta-sitosterol and its glycoside as adjuvants in the treatment of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1997;1:518-522.

Terug naar eerder

CRP Reumafactor Anti-CCP

Reumafactor

Reumafactor is een auto-antilichaam tegen het Fc-domein van IgG.

Anti-CCP

Anti-citrullinated protein antibodies: Voor diagnostiek worden Cyclische Citrullinated Peptides bepaald L-Arginine + 1½ NADPH + H+ + 2O2

Fc-domein In RA worden ook antilichamen tegen het Fc-domein van IgM en IgA aangetroffen Ondersteunt de hypothese dat RA in de slijmvliezen ontstaat

L-Citrulline + NADP+ + NO

Dit is een normale biochemische reactie om het radicaal NO te produceren. Het “citrullineren” buiten de cellen is karakteristiek voor vele zo niet alle inflammatoire processen. Het kenmerk bij RA is niet het citrullineren zelf, maar het ontwikkelen van auto-antilichamen tegen deze moleculen. Maar er zijn meerdere andere moleculen die door radicalen veranderd zijn en waardoor dan een autoimmuunreactie kan optreden.

Kokkonen H, et al. Antibodies of IgG, IgA and IgM isotypes against cyclic citrullinated peptide precede the development of rheumatoid arthritis. Arth.Res.Ther. 2011; 13:R13.

eNOS / nNOS

eNOS is een zeer complex enzym dat L-Arginine, FAD, FMN, BH4 en Calmodulin bindt. Waarom deze complexiteit?

L-Arginine + 1½ NADPH + H+ + 2O2

Citrulline + NADP+ + NO

Gezonde mensen produceren NO in het endotheel. In ziekelijke toestanden wordt het Superoxide Anion (.O2-) gevormd.

Ontspanning van arteriewand Neovascularisatie Neurotransmitter

Overdag vormt het enzym eNOS onder invloed van zonlicht Cholesterol-Sulfaat (Ch-S).

SO42-

FAD FMN BH4 Zn B12 L-Cysteïne

BH4 NO .O 2

L-Arginine

In pathologische condities (inflammatie) wordt door iNOS geproduceerd.

Het enzym eNOS draagt slechts gering bij aan de vorming van NO.

Deficiëntie van Zn, Cu, Mn en/of Fe

+ Een of meer toxische metalen Peroxynitriet (ONOO-)

47

H2O2

Inflammation

Inflammation Ischemia Glucose Angiotensine-II Etc.

O2

NAD(P)H-oxidase Xanthine oxidase Lipoxygenase Cyclo-oxygenase P450-oxygenase Mitochondria

SOD (Mn Zn Cu Fe)

+ e-

.O 2

Superoxide anion

M2-macrofage L-ornithine

L-arginine

M1-macrophage L-citrulline + .NO Nitric oxide

ONOOPeroxynitrite

ROS↑, PGE2↑. PGI2↓ .NO (endothelial and neuronal) ↓ Cytotoxic Inactivation ion channels Oxidation of DNA, proteins, lipids, and enzyms

48

Oligoscan

Verhoogd Zn, Cu, Mn en/of Fe

+ Deficiëntie van Se



Hydroxyl radicaal (.OH)

49

Hypochlorite

Oligoscan

HOCl H2O

Granulocytes

Myeloperoxidase (Se)

GSSG

2 GSH Glutathione-peroxidase (Se)

H2O + O2

Inflammation

Inflammation Ischemia Glucose Angiotensine-II Etc.

O2

Fenton reaction

H2O2

Catalase (Fe)

Cu+ / Fe2+

NAD(P)H-oxidase Xanthine oxidase Lipoxygenase Cyclo-oxygenase P450-oxygenase Mitochondria

+ e-

Hydroxyl radical

H+ + Cl-

SOD (Mn Zn Cu Fe)

.OH

+ OH-

Cu2+ / Fe3+

Haber Weiss reaction .OH

+ OH- + O2

.O 2

Superoxide anion

50

3 jaar therapie met ASU (avocado-sojaboon) resulteert in een betere gewrichtsruimte in de heup. Er was geen verschil in klinische werking.

82. Hatakka, K.; Martio, J.; Korpela, M.; Herranen, M.; Poussa, T.; Laasanen, T.; Saxelin, M.; Vapaatalo, H.; Moilanen, E.; Korpela, R. Effects of probiotc therapy on activity and activation of mild rheumatoid arthritis—A pilot study. Scand. J. Rheumatol. 2003, 32, 211–215. 83. Jenks, K.; Stebbings, S.; Burton, J.; Schultz, M.; Herbison, P.; Highton, J. Probiotic therapy for the treatment of Spondyloarthritis: A randomized controlled study. J. Rheumatol. 2010, 37, 2118–2125. 84. Pineda Mde, L.; Thompson, S.F.; Summers, K.; de Leon, F.; Pope, J.; Reid, G. A randomized, double-blinded, placebo-controlled pilot study of probiotics in active rheumatoid arthritis. Med. Sci. Monit. 2011, 17, CR347–CR354. 85. Mandel, D.R.; Eichas, K.; Holmes, J. Bacillus coagulans: A viable adjunct therapy for relieving symptoms of rheumatoid arthritis according to a randomized, controlled trial. BMC Complement. Altern. Med. 2010, 10, e1.

Probiotica • Naar mijn mening zijn Probiotica de belangrijkste bijdrage voor de mens. • Er zijn 2000 verschillende Probiotica. • Ieder mens heeft er een 500. • Probiotica beschermen alle slijmvliezen (ook urinewegen). • Probiotica verbeteren de spijsvertering. • Probiotica versterken de immuniteit. • Belangrijk is aan verscheidenheid aan culturen: Lacto en Bifido • (Maar begin met opbouw slijmvlieslaag via producten van E.coli)

Probiotica • Indicaties: • Algehele gezondheid, vermindering van ziekteduur bij infecties: griep, verkoudheden • Verbetering van de immuniteit: minder ontstekingen, meer natural killer cellen, betere fagocytose • Eczeem, hooikoorts en astma • Darmklachten: spastische darmsyndroom, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, acute diarree, obstipatie, diarree na bestraling, lactose-intolerantie • Verbetering van de spijsvertering • Verbetering van leverfunctie • Ondersteuning bij de behandeling van de Helicobacter pylori bacterie • Verlagend effect op de totale en LDL-cholesterol • Ondersteuning bij gewichtscontrole • Minder functionele klachten bij reumatoïde artritis

Laminaria japonica Laminaria japonica behoort tot de bruinwieren (Phaeophyta). Het zijn meercellige Chromalveolata die het chlorophyl ingeruild hebben voor fucoxanthine, een pigment dat varieert van helderbruin tot heel donkerbruin. In Japan wordt veel zeewier genuttigd. De belangrijkste is Kombu uit Laminaria japonica die ingezet wordt als natuurlijke smaakversterker met een karakteristieke, vleesachtige smaak. Laminaria japonica is rijk aan jodium, calcium, kalium, magnesium, ijzer, natrium, chroom, eiwit, mannitol, fosfor, alginaat, fucoïdan, laminarine, caroteen, germanium, fytohormonen, vitamine A, vitamine C, vitamine D, vitamine E, vitamine K, vitamine B complex en het is een bron van voedingsvezels. Fucoxanthine is zeer nuttig voor de ontgifting van toxische metalen. Het verwijdert zware metalen en zuivert het bloed en de lichaamsweefsels. Het verbetert de bloedsomloop en bevordert de zuurstofvoorziening van onze cellen. Tijdens de absorptie van chlorofyl wordt er een toename van het aantal capillairen gezien en een verbetering van de lokale bloedsomloop. Eenmaal gecheleerd door Laminaria moeten zware metalen zo snel mogelijk verwijderd worden via de uitscheidingsorganen zoals de lever, nieren en darmen. Fucoxanthine en chlorofyl bevorderen deze leverontgifting en verbetert de nierfunctie. Het regelt ook de darmfunctie en bewerkstelligt de de chelatie van verschillende typen afvalstoffen die zich in het lumen van de darm ophouden.

Laminaria japonica DIM Curcumine (lipo) EGCG

plastic containers van polyethyleentereftalaat Klasse 1 carcinogeen

Hypertensie

Klasse 1 carcinogeen Klasse 1 carcinogeen

Meest ontwrichtende metaal: immuniteit, hormonaal, neurogeen

Laminaria japonica Laminaria japonica bevat vier zeer interessante organische componenten: 1. Biologische Jodium: essentieel voor de schildklierwerking en het zenuwstelsel. 2. Alginaat: chelator van toxische metalen, vrije radicalen en radioactieve stoffen. 3. Fucoidan: een complex polysaccharide dat apoptose bevordert en de NK-cel activiteit stimuleert. 4. Laminarine: een polysaccharide nuttig voor de preventie en behandeling van hart en vaatziekten. Het biedt 30% van de antitrombotische activiteit van heparine.

Antioxidatie Gefermenteerde Laminaria japonica verhindert lipidenperoxidatie en verhoogt de concentratie van glutathion en de activiteit van antioxidatieve enzymen. Zowel het hydroxyl radicaal (.OH) als het superoxide anion radicaal (.O2-) worden geneutraliseerd. Het enzym γGT en malondialdehyde dalen, terwijl de enzymen superoxide dismutase (SOD) en catalase in activiteit toenemen. Ook het enzym glutathion-peroxidase (GPx) stijgt na toediening van Laminaria japonica. Deze effecten beschermen tegen oxidatie van de celmembranen en de intracellulaire omgeving. Inflammatie Lipopolysacchariden uit de celwanden van bacteriën induceren in sterke mate inflammatie door upregulatie van enzymen zoals het inducible nitric oxide synthase (iNOS) en het cyclo-oxygenase-2 (COX-2). Laminaria japonica inhibeert deze effecten op een dosisafhankelijke wijze. Door onderdrukking van de nuclear factor kappa-B (NF-κb) daalde de concentratie van ontstekingsbevorderende mediatoren zoals de tumor-necrose-factor-alfa (TNF-α), interleukine-1 en interleukine-6 (IL-1, IL-6).

Detoxificatie van toxische metalen: met het alginaat als krachtige chelator kunnen kwik, aluminium, cadmium, kobalt, radium en radioactieve stoffen worden gevangen en uit de afgevoerd worden cellen. Deze verschillende toxinen accumuleren geleidelijk in het lichaam en leiden uiteindelijk tot chronische aandoeningen (fibromyalgie, chronische vermoeidheid, Alzheimer, kanker, ...). Kwik dat voornamelijk voorkomt in amalgaamvullingen, vis en pesticiden is 5000 keer toxischer voor het lichaam dan lood. Het accumuleert vooral in belangrijke organen zoals de hersenen, nieren, lever en hormoonklieren. Het is nu bekend dat aluminium dat in veel vaccins zit, de bron is van nieuwe ziekten macrofagen myofasciitis of de ziekte van Alzheimer. Het alginaat elimineert strontium en cadmium die o.a. in sigarettenrook voorkomen. Alginaat wordt beschouwd als de beste chelator voor zware metalen; alginaat vangt niet alleen deze toxinen, maar bevordert ook de eliminatie.

Metabolisme Laminaria japonica verlaagt de nuchtere glucose en verhoogt de insulinewaarde significant. Gehaltes van de totale cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden nemen opmerkelijk af, terwijl het HDL-cholesterolgehalte toeneemt. De activiteit van de enzymen lipoproteïne lipase en lecithine cholesterol acyltransferase stijgen. Leversteatose en hyperlipidemie nemen af door inductie van PPAR-α. In een 8 weken durende studie werden significante verbeteringen geconstateerd in lichaamsgewicht, vetmassa en taille-heup verhouding. Er worden genen aangezet die de vetverbranding gunstig beïnvloeden. Atherosclerose

In dierproeven heeft Laminaria japonica laten zien atherosclerose van de aorta terug te kunnen dringen in combinatie met verbeteringen van de cholesterolhuishouding. Polysacchariden uit Laminaria japonica beschermen tegen vaatschade die door adrenaline wordt veroorzaakt. Vasculaire endotheelcellen kunnen gemakkelijker relaxeren wat dilatatie (een betere circulatie) tot gevolg heeft. Laminaria japonca bevat ook antitrombotische activiteit via remming van bloedplaatjesaggregatie en een geringe anticoagulerende werking met een laag risico op bloedingen.

Detoxificatie Ook niet-levend heeft Laminaria japonica metaalbindende eigenschappen. Naast lood en cadmium wordt vooral kwik in hoge mate geëlimineerd. Arseen is een carcinogeen metalloïd dat ook de leverwerking nadelig beïnvloedt. Laminaria japonica beschermt tegen deze schadelijke effecten van arseen. Dierproeven tonen een beschermende werking bij chronisch nierfunctieverlies. Natuurlijke detoxificatie vindt plaats via de lever, nieren, huid en de darm. In een dubbelblind studie is aangetoond, dat melkzuur vormende probiotica (Lactobacilli) en Laminaria japonica elkaar werking versterken. Verder wordt de groei van intestinale epitheelcellen gestimuleerd. Anticarcinogenese Polysacchariden uit Laminaria japonica laten in dierproeven prominente antitumorale effecten zien op verschillende kwaadaardige cellen, zoals van de cervix. In combinatie met polyfenolen uit thee inhibeert Laminaria japonica de proliferatie van nasofaryngeale carcinoomcellen. Melanoomcellen gaan over tot apoptose (natuurlijke celdood) via beïnvloeding van de mitochondriën. Bij tumorcellen van de maag wordt de activiteit van het telomerase enzym en het onstekingsbevorderende prostalandine E2 geremd. Ook tumorcellen van de dikkedarm worden via apoptose gecontroleerd.

Antimicrobieel Laminaria japonica vertoont antimicrobiële activiteit tegen pathogene kiemen uit de mondholte. Listeria bacteriën worden in hun inflammatie en invasie geremd om darmcellen te penetreren. Ook het Influenza A vogelgriepvirus H5N1 wordt geremd.

Overige Laminaria japonica heeft een curatieve en preventieve werking op de vorming van calcium-oxalaat stenen in de urinewegen.

Dosering Laminaria japonica extract kan als een kuur voor detoxificatie worden ingenomen. De dagelijks aanbevolen hoeveelheid bedraagt één capsule per tien kilogram lichaamsgewicht met een absoluut maximum van tien capsules per dag. De capsules dienen in één dosis direct na ontwaken op nuchtere maag met ruim water te worden ingenomen. Daarna een half uur niets nemen. Na maximaal drie maanden dient de kuur gestopt en geëvalueerd te worden.

Veiligheid In hoge doseringen tot 30 gram per dag zijn geen ernstige bijwerkingen vermeld. Bij gezonde Japanners leidde een dergelijke hoeveelheid tot een lichte verhoging van het thyroïd stimulating hormone (TSH) en een lichte daling van het schildklierhormoon T4, maar alles binnen de normaalwaarden. Deze effecten zijn reversibel. De veilige en maximaal toelaatbare hoeveelheid voor volwassenen is vastgesteld op respectievelijk 33,3 en 230,8 gram per dag.

Ontgifting van vrije radicalen en radioactieve stoffen: Radioactieve vervuiling, röntgenstralen, een magnetron, hoogspanningskabels, televisies, computers, mobiele telefoons en antennes zijn verschillende bronnen van schadelijke straling. Deze stralen genereren vrije radicalen die cellulaire veroudering en geboorteafwijkingen kunnen veroorzaken. Ze bevorderen andere gezondheidsproblemen, zoals leukemie en kanker. De schade veroorzaakt door deze verontreinigende stoffen worden grotendeels gemitigeerd door Laminaria. Dit product is ook met succes gebruikt om een aantal van de slachtoffers te behandelen na de ramp in Tsjernobyl.

Phycocyanine

Phycocyanine is een blauw pigment dat alleen in bepaalde algen voorkomt, specifiek in cyanobacteriën, waaronder de Spirulina familie. Phycocyanine is het voornaamste pigment in de microalg Spirulina platensis. Cyanobacteriën zijn bacteriën die in staat zijn tot fotosynthese waarbij zuurstof vrijkomt (zoals bij planten). Cyanobacteriën worden aangetroffen in vrijwel elke omgeving waar licht, water, koolstofdioxide en mineralen aanwezig zijn. Ze kunnen in extreme omgevingen worden aangetroffen zoals de warme thermale bronnen (tot 70°C), hyperzout water en in de poolstreken.

Phycocyanine Toepassingen van Phycocyanine: 1.

Intoxicaties

Toxische, zware metalen worden in de weefsels gedumpt en verstoren de celfuncties van alle organen, en vooral van de lever, nieren en hersenen. Polysachariden van spirulina en phycocyanine kunnen deze giftige elementen cheleren en uit het lichaam te verwijderen.

2.

Lever

Phycocyanine is zeer gunstig op de werking van de lever, omdat het ontgiftend en hepatoprotectief is. Het vermindert zeer effectief de hepatotoxiteit veroorzaakt door chemische stoffen zoals pesticiden en het wordt aangeraden om phycocyanine systematisch te geven aan patiënten na chemotherapie. Het verhoogt de fecale excretie van cholesterol en galzuren. Bij leverziekte zoals cirrose, vervuiling van het lichaam (zware metalen), na chemotherapie, cholesterol.

3.

Antioxidatie

Vrije radicalen veroorzaken een keten van reacties die de fosfolipidecelmembraan beschadigen en het bindweefsel afbreken. Om dit verschijnsel van oxidatie van het lichaam tegen te gaan produceert ons lichaam enzymen zoals het superoxide dismutase (SOD), catalase en gluthathion peroxidase maar de effectief hiervan neemt af met de leeftijd. Studies tonen aan dat phycocyanine een sterke antioxidatieve activiteit heeft: 70 keer hoger dan SOD 16 keer hoger dan vitamine E, 20 keer hoger dan vitamine C. Indicaties: verouderingspreventie, neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson)

4.

Immuniteit

Phycocyanine fungeert als een immunomodulator: Phycocyanine stimuleert zeer effectief de functies van de thymus die een belangrijke rol in de cellulaire immuniteit heeft. NK (Natural Killer) cellen behoren tot de T-cellen die met virus geïnfecteerde cellen en kankercellen hepen op te ruimen. Phycocyanine vermindert (of roeit) allergische ontstekingen uit door vermindering van overmatig IgE. Indicaties: recidiverende infecties, virale infecties, kanker, allergische rhinitis.

Phycocyanine heeft een krachtige, antivirale activiteit. Phycocyanine en andere bestanddelen uit sprirulina (opgenomen in Pyhcosens) kunnen de replicatie van het HIV virus remmen. Phycocyanine remt ook andere virussen zoals die van mazelen, bof, herpes simplex of het cytomegalovirus. Indicaties: acute of chronische virale infecties.

5.

Anti-inflammatie

Prostaglandines zijn lokale hormonen die als mediatoren van de ontstekingsreactie fungeren. Ze worden geproduceerd onder werking van de cyclo-oxygenase (COX) enzymen op de vetzuren (arachidonzuur) van de celmembraan. COX-1 produceert het prostaglandine PGE1 dat het maagslijmvlies beschermt, het bloed verdunt en ontstekingen voorkomt. COX-2 produceert het prostaglandine PGE2 dat ontstekingen veroorzaakt. Phycocyanine remt selectief COX-2 en blokkeert zo de productie van de ongunstige prostaglandines (PGE2), die verantwoordelijk zijn voor pijn en ontstekingen, terwijl de aanmaak van gunstige prostaglandines (PGE1) ongemoeid blijft. Daarom is phycocyanine een ontstekingsremmend product, zonder nadelige effecten op de maag of cardiovasculaire gezondheid. Indicaties: ontstekingen, reumatische aandoeningen.

6.

Hypothyreoïdie

Phycocyanine wordt ingezet bij hypothyreoïdie, omdat het de schildklier reguleert en de productie van schildklierhormonen bevordert. Bij Hashimoto's thyroïditis zijn de antiinflammatoire en immuun modulerende eigenschappen van grote dienst. (in combinatie met Beta-Sitosterol) Indicaties: hypothyreoïdie, Hashimoto.

7.

Overige

Stamcelactivatie van beenmerg

Phycocyanine

Taurine vermindert de infiltratie door macrofagen in vetweefsel en bewerkstelligt een shift van M1  M2 macrofagen

Magnesium-tauraat • Een taurinetekort draagt bij aan het ontstaan van overgewicht. • Taurine kan de bloedhersenbarrière gemakkelijk passeren. Het is betrokken bij prikkeloverdracht van zenuwcellen en stabiliseert celmembranen. • Taurine heeft ook een positief inotroop effect en laat de hartspier krachtiger kloppen. • Taurine houdt kalium en magnesium in de cellen en houdt natrium er juist buiten.

Bedankt voor uw aandacht