Ti n j a u a np u s t a k a
LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK PADA KEHAMILAN
An a kAg u n gNg u r a hJ a y aKu s u ma Di v i s i Fe t oM a t e r n a l Ba g i a n / SM F Ob s t e t r i d a nGi n e k o lo g i FK u n u d / RSUP Sa n g la h , De n p a s a r
SUM M ARY LUPUS ERYTHEM ATOSUS I N PREGNANCY
Sy s t e mi clu p u se r y t h e ma t o s u s( SLE)i sa na u t oi mmu n ed i s e a s ewh i c hi sc h a r a t e r i z e db yt h ep r o d u c t i o no fa n t i b o d i e s t o wa r d st h en u c le u so ft h ec e ll. Th eme c h a n i s m i sn o t we ll d e f i n e d , b u t t h e r es e e m t ob es o mee x a c e r b a t i n gf a c t o r sli k ep h y s i c a l a n d me t a l s t r e s s ,i n f e c t i o n ,u lt r a v i o le tr a d i a t i o na n dd r u g s .Th ev a r i o u sc e ll o fo u rb o d ya r er e c o g n i z e da sa n t i g e nt h e r e f o r e le a d i n gt ot h ef o r ma t i o no f i mmu n ec o mp le x e swh i c hwi ll b ed e p o s i t e di no r g a n sa n de v e n t u a llyc a u s ei n f la mma t i o n . Th ep r o c e s s wh i c ha f f e c t st h ep la c e n t ai sk n o wn a sd e c i d u a sv a s c u li t i s .Th ee f f e c t so fp r e g n a n c yt o wa r d sSLE i nu n c le a r ,b u tt h er i s k so f e x a c e r b a t i o ni n c r e a s e sa sp r e g n a n c ya d v a n c e s . Co mp li c a t i o n ss u c ha sd e a t ho ft h ef e t u s , p r e ma u r i t ya n dr e s t r i c t e dg r o wt hma y o c c u r .Co mp li c a t i o no fp r e g n a n c y wi t h SLE wh i c h a f f e c t st h ef e t u sc h a r a c t e r i z e db yc o n g e n i t a l h e a r tb lo c k ,c u t a n e u sle s i o n , c y t o p e n i a , li v e rd i s o r d e r sa n do t h e rs y s t e mi cma n i f e s t a t i o n . Th ep a t h o g e n e s i so ff e t a l h e a r t b lo c ki sn o t we ll u n d e r s t o o d , b u t t h e me c h a n i s m s e e mst ob et r a n s f e r so fa n t i b o d yt h r o u g ht h ep la c e n t ao nt h es e c o n dt r i me s t e rwh i c ht h e nwi ll le a dt oi mmu n o lo g i c a l t r a u mao ft h eh e a r t a n di t sc o n d u c t i o ns y s t e m wh i c hwi ll ma n i f e s t u p o nd e li v e r y . Th e r ea r et woma j o rp o i n t st ob ec o n s i d e r e di n t h ema n a g e me n to fSLE i np r e g n a n c y ;p r e g n a n c yc a na f f e c tt h ec o u r s eo fSLE a n dt h ef e t u sma yb e c o met h et a r g e to fa u t o a n t i b o d ywh i c hwi ll le a dt of a i lu r eo ft h ep r e g n a n c yi t s e lf . Co r t i c o s t e r o i d sh a v eas i g n i f i c a n te f f e c ta n di sn o r ma llyt o le r a b leb y ma yb ec o n s i d e r e d . Co n t r a c e p t i o nb e c o me sa ni mp o r t a n t k e yi nSLE a se s t r o g e n sc o n c e n t r a t i o no f2 03 0 u r g / d a yma ye x a c e r b a t e SLE a n dwi ll i n c r e a s et h er i s ko ft h r o mb o e mb o li , t h e r e f o r ep r o g e s t e r o n ec o n t a i n i n gc o n t r a c e p t i v e sa r eh i g h lyr e c o mme n d e d .
Ke y wo r d s : s y s t e mi clu p u se r y t h e ma t o s u s , p r e g n a n c y , ma n a g e me n t .
PENDAHULUAN
d i d a p a t k a nd i n e g a r aCi n ad a nAs i aTe n g g a r a , s e d a n g k a n d i I n d o n e s i a , RSDr So e t o moSu r a b a y ame la p o r k a n16 6
Lu p u se r i t e ma t o s u ss i s t e mi k( LES)me r u p a k a n p e n y a k i t o t o i mu ny a n gd i t a n d a i o le hp r o d u k s i a n t i b o d i t e r ha da p kom pone n kom pone n i nt i s e l
p e n d e r i t ad a la m 1 t a h u n( Me i2 003-Ap r i l 2 004 ) . Da r i 15
2 000 k e h a mi la nd i la p o r k a ns e b a n y a k12k a s u sLES.
ya ng
b e r h u b u n g a nd e n g a nma n i f e s t a s i k li n i sy a n glu a s . LES
P ATOGENESI S
t e r u t a mat e r j a d i p a d au s i ar e p r o d u k s i a n t a r a15 4 0t a h u n d e n g a nr a s i owa n i t ad a nla k i la k i 5: 1, d e n g a nd e mi k i a n
Sa m pa is a a ti nibe l um
j e la s me ka ni s me
t e r d a p a tp e n i n g k a t a nk e j a d i a nk e h a mi la nd e n g a n LES
t e r j a d i n y aLES i n i ,i n t e r a k s ia n t a r af a k t o rli n g k u n g a n ,
i n i .Da r ib e r b a g a ila p o r a nk e j a d i a n LES i n it e r t i n g g i
ge ne t i k da n hor m ona l
170
ya ng s a li ng t e r ka i ta ka n
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
menimbulkan abnormalitas respon imun pada tubuh
melibatkan multiorgan. Manifestasinya bisa ringan
penderita
sampai berat yang dapat mengancam jiwa.
LES.
Beberapa
faktor
pencetus
yang
dilaporkan menyebabkan kambuhnya LES adalah, stress fisik maupun mental, infeksi, paparan ultraviolet dan
Table 1. Prosentase spektrum klinis LES tampak pada
obat-obatan. Obat-obatan yang diduga mencetuskan LES
tabel dibawah ini
adalah,
procainamine,
hidralasin,
qu i d i n e
6
dan
sulfazalasine. Pada LES ini sel tubuh sendiri dikenali
Sistim Organ
Manifestor klinis
Persen
Proses
( % )
sebagai antigen. Target antibodi pada LES ini adalah sel beserta komponennya yaitu inti sel, dinding sel, sitoplasma dan partikel nukleoprotein. Karena didalam
Sistemik
Lemah, demam, anoreksia, penurunan berat badan
9 5
Musculoskeletal
Arthralgia, mialgia, poliarthritis, miopati
9 5
Anemia, hemolisis, leukopenia, thrombocitopenia,
8 5
Hematologik
antikoasalan lupus
tubuh terdapat berbagai macam sel yang dikenali sebagai antigen maka akan muncul berbagai macam otoantibodi pada penderita LES. Peran antibodi antibodi ini dalam menimbulkan gejala klinis belum jelas diketahui, beberapa ahli melaporkan kerusakan organ/sistem bisa disebabkan oleh efek langsung antibodi atau melalui pembentukan komplek imun. Kompleks imun akan
Kulit
Ras kupu-kupu, ruam kulit, fotosensitiviti, ulkus mulut,
Neurologik
Disfungsi kongitif, ganguan berpikir, sakit kepala, kejang
60
Cardiopulmonar
Pleuritis, pericarditis, miocarditis, endocarditis Libman-
60
Sacks Ginjal
Proteinuria, sindroma neprotik, gagal ginjal
60
Gastrointestinal
Anoreksia, mual, nyeri , diare
45
Thrombosit
Venus (10% ), arteri (5% )
15
Mata
Infeksi konjungtif
15
Kehamilan
Abortus berulang, preeklampsia, kematian janin dalam
30
mengaktifasi sistem komplemen untuk melepaskan C a
rahim
3
dan
C a 5
yang
merangsang
sel
basofil
8 0
hopesia, ras kulit
untuk DIAGNOSIS
membebaskan vasoaktif amin seperti histamin yang menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskuler yang akan memudahkan mengendapnya kompleks imun.
Untuk menegakkan diagnosis LES hendaknya
Pembentukan kompleks imun ini akan terdeposit pada
dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik serta
organ/sistem sehingga menimbulkan reaksi peradangan
penunjang diagnosis yang cermat sebab manifestasi LES
pada organ/sistem tersebut Sistem komplemen juga akan
sangat luas, dan seringkali mirip dengan penyakit
menyebabkan
akan
lainnya. Diagnosis LES dapat ditegakkan berdasarkan
memperberat kerusakan jaringan yang terjadi. Kondisi
gambaran klinik dan laboratorium. American College
inilah yang menimbulkan manifestasi klinis LES tergan-
of Rheumatology (ACR) pada tahun 19 8 2, mengajukan
tung dari organ/sistem mana yang terkena. Pada plasenta
11 kriteria untuk klasifikasi LES, dimana bila didapatkan
proses tersebut akan menyebabkan terjadinya vaskulitis
4 kriteria saja maka diagnosis LES sudah dapat di
lisis
selaput
sel
sehingga
tegakkan. Kriteria tersebut adalah
2-6
desidua.
2
1.
Ruam malar
2.
Ruam Diskoid
3.
Fotosensitifitas
Penderita LES umumnya mengeluh lemah,
4.
Ulserasi di mulut atau nasofaring
demam, malaise, anoreksia dan berat badan menurun.
5.
Artritis
Pada penyakit yang sudah lanjut dan berbulan bulan
6.
Serositis, yaitu pleuritis atau perikarditis
sampai tahunan barulah menunjukkan manifestasi klinis
7.
Kelainan ginjal, proteinuria persisten > 0,5 gram/
MANIFESTASI KLINIS
yang lebih spesifik dan lengkapserta cenderung
Lupus Eritematosus Sistemik pada Kehamilan I Gede Pande Sastrawan, Ketut Suwitra
hari
171
8.
Kelainan nerologik, yaitu kejang kejang atau
mortalitas janin menjadi 50%. Kelahiran prematur juga
psikosis
bisa terjadi sekitar 30-50% kehamilan dengan LES yang
9.
Kelainan hematologik, yaitu anemia hemolitik, atau
sebagian besar akibat preeklamsia atau gawat janin.
lekopenia atau limfopenia atau trombositopenia
Infark plasenta yang terjadi pada penderita LES dapat
10.
Kelainan imunologik, yaitu sel LE positif atau anti
menigkatkan risiko terjadinya Pertumbuhan janin
11.
DNA positif atau anti Sm positif atau tes serologik
Terhambat sekitar 25% demikian juga risiko terjkadinya
untuk sifilis yang positip palsu
preeklamsia –eklamsia meningkat sekitar 25-30% pada
Antibodi antinuklear (ANA, anti nuclear antibody)
penderita LES yang disertai lupus nepritis kejadian
positif.
preeklamsia menjadi 2 kali lipat. Membedakan preeklamsia dengan lupus nepritis sulit
PENGARUH KEHAMILAN TERHADAP LES
karena keduanya mengalami hipertensi, protenuria, edema dan perburukan fungsi ginjal. Kriteria dibawah
Masih
belum
dapat
dipastikan
apakah
kehamilan dapat mencetuskan LES, eksaserbasi LES
ini dapat dipakai untuk membedakan kedua keadaan diatas
(8)
:
pada kehamilan tergantung dari lamanya masa remisi LES keterlibatan organ organ vital seperti ginjal.
Tabel 2. Perbedaan preeklamsia dengan eksaserbasi lu-
Penderita LES yangt telah mengalami remisi lebih dari
pus renal
6
bulan
sebelum
eksaserbasi
pada
hamil saat
mempunyai hamil
dan
risiko 90%
7
25%
luaran
Pre-eklampsia
Renal flare
kehamilannya baik. Tetapi sebaliknya bila masa remisi LES sebelum hamil kurang dari 6 bulan maka risiko
Kadar C3/C4
Membaik
eksaserbasi LES pada saat hamil menjadi 50% dengan
Menurun
Kadar Anti-dsDNA
Tidak ada perubahan
Meningkat
luaran kehamilan yang buruk. Apabila kehamilan terjadi
Sidimen urin
Ringan
Aktif
pada saat LES sedang aktif maka risiko kematian janin
Respon terhadap steroid
Memburuk
Membaik
50-75% dengan angka kematian ibu menjadi 10%. Dengan meningkatnya umur kehamilan maka risiko
SINDROMA LUPUS ERTEMATOSUS NEONATAL
eksaserbasi juga meningkat, yaitu 13% pada trimeseter
(LEN)
I, 14% pada trimester II, 53% pada trimester III serta 6,7
23% pada masa nifas.
LEN, merupakan komplikasi kehamilan dengan LES yang mengenai janin dimana sindroma tersebut
PENGARUH LES TERHADAP KEHAMILAN
terdiri dari, blok jantung kongenital, lesi kutaneus sesaat, sitopenia, kelainan hepar dan berbagai manifestasi
sangat
sistemik lainnya pada neonatus yang lahir dari seorang
ditentukan dari aktifitas penyakitnya, konsepsi yang
Nasib
kehamilan
penderita
LES
ibu yang menderita LES pada saat hamil. Untuk
terjadi pada saat remisi mempunyai luaran kehamilan
menegakkan diagnosa LEN, Th e Researc hReg istry f or
yang baik. Beberapa komplikasi kehamilan yang bisa
Neonatal Lup us memberikan dua kriteria sebagai berikut :
terjadi pada kehamilan yaitu, kematian janin meningkat
1.
2-3 kali dibandingkan wanita hamil normal, bila didapatkan hipertensi dan kelainan ginjal maka
172
Adanya antibodi 52 kD SSA/Ro, 60 kD SSA/Ro atau 48 kD SSB/La pada serum ibu.
2.
Adanya blok jantung atau ras pada kulit neonatus.
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
Kelainan konduksi jantung/blok jantung konge-
banyak terpapar sinar matahari. Mereka disarankan
nital ditemukan 1 diantara 20 000 kelahiran hidup
untuk menggunakan krem pelindung sinar matahari, baju
(0,005%), tergantung dari adanya anti SSA/Ro atau anti
lengan panjang, topi atau payung bila akan berjalan
SSB/La. Apabila antibodi tersebut ditemukan pada
dibawah sinar matahari. Karena infeksi mudah terjadi
penderita LES maka risiko bayi mengalami blok jan-
maka penderita juga dinasehatkan agar memeriksakan
tung kongenital berkisar antara 1,5% sampai 20%
diri bila mengalami demam. Pada penderita yang akan
dibandingkan bila antibodi tersebut tidak ada yaitu
menjalani prosedur infasif diberikan antibiotika
sekitar 0,6% dengan distribusi yang sama antara bayi
profilaksis. Modalitas utama pengobatan LES adalah
laki dan wanita. Patogenesis blok jantung kongenital
pemberian kortikosteroid, anti inflamasi non steroid,
neonatus pada penderita LES dengan anti SSA/Ro dan
aspirin, anti malaria dan imunosupresan.
Anti SSB/La positip belum jelas diketahui. Mekanisme
Pemberian kostikosteroid memiliki peran yang
yang dipercaya saat ini adalah adanya transfer antibodi
sangat penting pada kehamilan dengan LES karena tanpa
melalui plasenta yang terjadi pada trimester ke dua yang
kortikosteroid sebagian besar penderita LES yang hamil
menyebabkan trauma imunologik pada jantung dan
akan mengalami eksaserbasi. Pemakaian kortikosteroid
sistem konduksi jantung janin. Sekali terjadi tranfer
jangka
antibodi ini maka kelainan yang terjadi bersifat menetap
hidrokortison pada kehamilan umumnya aman, oleh
dan akan manifes pada saat bayi lahir. Usaha untuk
karena glukokortikoid itu segera akan mengalami
panjang
seperti
prednison,
prednisolon,
menghentikan transfer antibodi ini ke janin seperti
inaktifasi oleh ensim 11-beta-hidroksidehidrogenase
pemberian kortiokosteroid, gammaglobulin intravenus
menjadi metabolik 11-keto yang inaktif, sehingga hanya
atau plasmaparesis telah gagal mencegah kejadian blok
10% dari dosis yang dipakai dapat memasuki janin. Pada
jantung
itu
manifestasi klinis LES yang ringan umumnya diberikan
pemeriksaan antibodi ini sangat penting untuk seorang
prednison oral dalam dosis rendah 0,5 mg/kgBB/hari
kongenital
neonatal.
Oleh
karena
sedangkan pada manifestasi klinis yang berat diberikan
7
ibu yang menderita LES dan ingin hamil.
prednison dosis 1 mg- 1,5 mg/kgBB/hari. Pemberian bolus metilprednisolon intravena 1 gram atau 15 mg/
PENATALAKSANAAN
kgBB selama 3-5 hari dapat dipertimbangkan untuk Ada dua hal yang perlu diperhatikan pada
mengganti glukokortikoid oral dosis tinggi atau pada
penatalaksanaan LES dengan kehamilan yaitu:
penderita yang tidak memberikan respon pada terapi
1.
Kehamilan dapat mempengaruhi perjalanan penyakit
oral. Setelah pemberian glukokortikoid selama 6
LES
minggu, maka harus mulai dilakukan penurunan dosis
2.
dari
obat secara bertahap, 5-10% setiap minggu bila tidak
otoantibodi maternal sehingga dapat berakhir den-
timbul eksaserbasi akut. Bila timbul eksaserbasi akut
gan kegagalan kehamilan dan terjadinya lupus
dosis harus dikembalikan seperti dosis sebelumnya.
eritemtousus neonatal.
Pemakaian glukokortikoid yang berkepanjangan pada
Plasenta
dan
fetus dapat
menjadi
t a rg e t
Oleh karena itu diperlukan kerjasama yang baik
waktu hamil dalam dosis tinggi dapat menyebabkan
antara obsterikus dan ahli penyakit dalam dalam merawat
pertumbuhan janin terhambat, ketuban pecah dini, dia-
penderita LES yang hamil.
betes gestasional, hipertensi,dan osteoporosis.
Pada umumnya penderita LES mengalami fotosensitifitas, sehingga disarankan untuk tidak terlalu
Lupus Eritematosus Sistemik pada Kehamilan I Gede Pande Sastrawan, Ketut Suwitra
2,4,7
Pemberian penderita
yang
imunosupresan tidak
respon
diberikan terhadap
pada
terapi
173
glukokortikoid selama 4 minggu. Siklofosfamid 2
diberikan bolus intravena 0,5 gr/m dalam 150 cc NaCL 0,9% selama 60 menit diikuti dengan pemberian cairan
Dosis tinggi salisilat juga dilaporkan telah menyebabkan oligohidramnion, penutupan prematur dari duktus arteriosus dan hipertensi pulmonal pada neonatus.
2-3 liter/24 jam. Indikasi pemberian siklofosfamid
Pemakaian NSAID atau aspirin dihindari beberapa
adalah :
minggu sebelum persalinan. Hidroksiklorokuin juga
1.
Penderita LES yang membutuhkan steroid dosis tinggi
2.
Penderita LES yang dikontraindikasikan terhadap
3.
Penderita LES yang kambuh setelah terapi steroid
steroid dosis tinggi
jangka panjang/berulang
sering dipakai dalam pengobatan LES dan sampai saat 7
ini pemakaian obat ini cukup aman untuk wanita hamil.
Kehamilan yang direncanakan merupakan pilihan yang paling baik untuk penderita LES yang masih menginginkan kehamilan. Kehamilan direkomendasikan setelah 6 bulan remisi. Pada kunjungan pertama antenatal
4.
Glomerulonefritis difus awal
5.
LES dengan trombositopenia yang resisten terhadap
kondisi klinis pasien yang meliputi, pemeriksaan darah
steroid
lengkap, panel elktrolit, fungsi liver, fungsi ginjal,
6.
7.
Penurunan laju filtrasi glomerulus atau peningkatan
dilakukan pemeriksaan lengkap tanpa memandang
urinalisis, antibodi anti DNA, anti bodi anti kardiolipin,
kreatinin tanpa disertai dengan faktor ekstra renal
antikoagulan Lupus, C , C
lainnya
SSB/La. Pemeriksaan laboratorium tersebut diulang tiap
LES dengan manifestasi susunan saraf pusat.
3
4
dan Anti SSA/R0 dan Anti
trimester, apabila antti SSA/Ro dan Anti SSB/La positif maka dilakukan pemeriksaan ekokardiograpi janin pada
Pemberian siklofosfamid pada wanita hamil
usia kehamilan 24-26 minggu untuk mendeteksi adanya
tersebut tidak dianjurkan secara rutin kecuali benar benar
blok janin kongenital. Apabila ditemukan adanya blok
atas indikasi yang kuat dan dalam keadaan diamana
jantung janin kongenital maka diberikan dexametason
keselamatan ibu merupakan hal yang utama. Dilaporkan
4 mg per-oral/hari selama 6 minggu/sampai gejala
bahwa pemakaian siklofosfamid dalam waktu yang lama
menghilang kemudian dosis diturunkan sampai lahir.
dapat menyebabkan kegagalan ovarium prematur dan
Pemilihan kontrasepsi yang efektif dan aman
kelainan bawaan pada janin. Obat imunosupresan
merupakan hal yang sangat penting dalam penanganan
lainnya yang cukup aman diberikan pada wanita hamil
penderita LES pasca persalinan. Kadar estrogen dalam
adalah azatioprin dan siklosporin.
kontrasepsi oral yang melebihi 20-30 ugr/hari dapat
Untuk mengantisipasi kemungkinan terjadinya
mencetuskan LES. Risiko tromboemboli pada penderita
eksaserbasi pada saat persalinan atau pembedahan maka
LES yang memakai kontrasepsi oral juga meningkat
sebaiknya penderita dipayungi dengan metil prednisolon
terutama apabila aPLnya positif. Kontrasepsi oral yang
dosis tinggi sampai 48 jam pasca persalinan, setelah itu
hanya mengandung progestogen dan depot progestogen
dosis obat diturunkan. Hampir semua obat untuk
merupakan alternatif yang lebih aman untuk penderita
penderita LES diekskresikan bersama air susu dalam
LES pasca persalinan. Pemakaian alat kontrasepsi dalam
jumlah yang bervariasi antara 0,1%-2% dosis obat,
rahim (AKDR) kurang baik karena dapat meningkatkan
kecuali Imunosupresan yang dikontraindikasikan untuk
risko infeksi terutama pada penderita yang memakai
ibu menyusui. Pemberian aspirin dalam dosis besar (>
imunosupresan yang lama.
7,9-11
3 gr/hari) berhubungan dengan peningkatan kejadian kehamilan posterm dan perdarahan selama persalinan.
174
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
DAFTAR RUJUKAN
6.
Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gillstrapp III LC, Hanth JC, W enstrom KD. Connective nd
tissue disorders. W illiam Obstetrics. 22 1.
Albar S. Lupus eritematosus sistemik. Buku Ajar
ed. New
York: Mc Graw Hill; 2005.p.1211-4.
Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I, edisi Ke-3. Jakarta: Balai Penerbit FK UI; 1996.p.150-60.
7.
Mok CC, W ong RW S. Pregnancy in systemic lupus erythematosus. Postgrad Med JR 2001.
2.
Setyohadi B. Penatalaksanaan lupus eritematosus sistemik. Temu lmiah Rematologi, 2003;154-8.
8.
Handa R, Kumar U, W ali JP. Systemic lupus eristhematosus
3.
Lipsky PE, Diamond B. Systemic autoimune
and
p r e g n a n c y.
JAPI
2006;54:235-8.
disease. Harrison’ s Principle of Internal Medicine. th
15
ed. New York: Mc Graw Hill; 2001.p.1842-
9.
Buyon
V P.
Management
of
SLE
during
pregnancy: a decision tree. Rematologi 2004;20
3.
(4):197-201. 4.
Sumaryono. Spektrum autoantibodi pada LES dan hubungannya dengan gambaran klinik. Temu
10.
Gupta PCS. Systemic lupus erythematosus and pregnancy mastage. Pregnancy at risk current
Ilmiah Rematologi 2003;149-53.
concepts. 4 5.
Yu l i a s i h . S p e k t r u m K l i n i k s i s t e m i k l u p u s -
th
ed. New Delhi: Jaypie Brothers,
Medical Publishes (P) Ltd; 2001.p.190-2.
eritematosus. Temu Ilmiah Rematologi 2006;628.
11.
Craigo SD. Systemic lupus erythematosus. Medical complication in pregnancy. New York: Mc Craw Hill; 2005.p.585-93.
Lupus Eritematosus Sistemik pada Kehamilan I Gede Pande Sastrawan, Ketut Suwitra
175
