Toekomst van moleculaire diagnostiek in België J. Van Eldere Rega Instituut en UZ Gasthuisberg KULeuven
inhoud • Huidige toestand van moleculaire diagnostiek in België • Algemene tendensen in moleculaire diagnostiek • Conclusie: Toekomstperspectieven voor moleculaire diagnostiek in België
Huidige toestand MD in België • Niet door de overheid gesubsidieerde activiteiten • Door de overheid gesubsidieerde activiteiten – RIZIV nomenclatuur – Centra voor Menselijke Erfelijkheid – Aids referentielaboratoria – Centra voor Moleculaire Diagnostiek
Huidige toestand MD in Belgie • RIZIV nomenclatuur – Bepaling HLA-groepen DR en DQ – Opzoeken M. tuberculosis, M. aviumintracellulare – Opzoeken N. gonorrhoea – Opzoeken C. trachomatis – Bevestiging HCV • 40.000 testen /jaar (2002)
Huidige toestand MD in Belgie • Centra Menselijke erfelijkheid (KB ’87) – 8 centra: • AZ-VUB; UZ-UG; UZ – KULeuven; UIA; ULB - Hôp Erasme; UCL; Inst de Pathologie & Génétique-Loverval; CHU-Liege
– testen : art 33 – erfelijke aandoeningen (35.000 patienten/jaar) – budget : betaling per prestatie – > 25.106 euro/jaar – problemen: aanpassing organisatie/financiering • Stratifiering volgens complexiciteit testen – stijging eenvoudige aanvragen (verworven oncoaandoeningen) – hoge kosten multidisciplinair predictief genetisch/prenataal consult
Huidige toestand MD in Belgie • Aids referentielaboratoria (’85) – 7(8) centra: • UZ-KUL; Univ de Liège; UCL- Unité de Microbio; ITGAntwerpen: ULB - Hôp Erasme; UGent – Labo Bacterio en Viro; UZ-St. Pieters en AZ-VUB
– Testen: confirmatie seropositiviteit, epidemiologie en opvolging seropositieven • HIV-PCR, HIV viral load, genotypering en resistentiebepaling • 31.000 testen/jaar
– Budget : 5.2. 106 euro • Jaarlijks onderhandeld met overheid in functie activiteiten
– Problemen : • laattijdige goedkeuring contracten
Huidige toestand MD in Belgie • Centra voor Moleculaire diagnostiek (KB ’98) – 18 centra: • OCMW Ziekenhuizen Antwerpen; St Jan-Brugge; AZ-VUB; CHULiège; CU St-Luc – UCL; Hôp. Erasme-ULB; Inst de Pathologie & Génétique-Loverval; UMC-Brugmann; UZ-Gent; UZ-KUL; UZ-UIA; Virga-Jesse Hasselt; H. Hart Roeselare; Inst Jules Bordet; Groupement Centres Hosp Jolimont-Lobbes &Tubize-Nivelles; CHR la Citadelle; O.L.-Vrouw Aalst; CU de Mont-Godinne
– Jaarlijks budget: 6.5 106 euro – Testen: • detectie/identificatie en typering micro-organismen • detectie en opvolging verworven genetische aandoenongen – http://www.uia.ac.be/cmd/
Huidige toestand MD in Belgie • Centra voor Moleculaire diagnostiek (KB ’98) – Problemen: • Tijdelijk financieringsvorm (2004) – nood aan permanente regeling (in voorbereiding) • Herziening financieringsprincipes gewenst – Stijging aantal testen – Terugbetaling per test gebaseerd op reële kostprijs
• Introductie van testen in de nomenclatuur – Hoe kwaliteit waarborgen – Hoe indicatiestelling definieren
Aantal testen in CMD’s 80000 70000 60000 50000
micro humaan totaal
40000 30000 20000 10000 0 10/00-5/01
6/01-1/02
2/02-1/03 - corr 8/12
Aantal testen in CMD’s 14000 12000 10000
C. pneu M. pneu Mycobacterien CMV HCV HPV
8000 6000 4000 2000 0 10/00-5/01
6/01-1/02
2/02-1/03 corr 8/12
Tendensen in MD • Internationale context • Technische context • Financiële context • Klinische context
Internationale context MD • “ the molecular diagnostics market is the fastestgrowing segment of the in vitro diagnostics industry” – Wereldwijde inkomsten: • • • •
begin ’90: < 50.106 $ 2002: > 1.109 $ Verwacht voor 2008: > 3.109 $ Mogelijke rem: achterblijven terugbetaling
• Pharmaceutische bedrijven sterk geïnteresseerd – Grote winsten – Synergie tussen diagnose en therapie
Klinische context MD • (toren)hoge verwachtingen: – – – – –
Identificatie risico-personen ontwikkeling van ziekte Detectie vroege asymptomatische stadia van ziekte Meer accurate classificatie van ziekten Monitoring hervallen of efficientie van behandeling Voorspellen van antwoord op behandeling • “Down-staging” van ziekte, nood aan ontwikkeling van nieuwe geneesmiddellen voor behandeling vroege stadia • Vraag naar meer & efficiëntere prophylactische geneesmiddelen (cfrt cholesterolverlagende middelen) • Efficiënter gebruik bestaande geneesmiddelen en nood nieuwe geneesmiddelen voor non-responders
Internationale context MD • “public awareness” – Mondigheid patienten, medical shopping – Perceptie van genetische testen als superieur, snel en onfeilbaar • ‘imago’ probleem voor ziekenhuizen en labo’s
• evolutie van ‘laboratoriumlandschap’ – Schaalvergroting en automatisatie – Verschijnen van gespecialiseerde MD laboratoria – Achteruitgang klassieke microbiologie
Technische context MD • Snelle technische evolutie: – hybridisatie – amplificatie (PCR) – quantitatieve amplificatie (Taqman) – geautomatiseerde extractie - DNA-chips – nanotechnology - microfluidics – Veelheid van amplificatietechnieken • PCR, LCR, SDA, TMA, NASBA, signal amplification
DNA-chips
DNA-chips
DNA-chips
Microbiologie via DNA-chips • Simultaneous identification of 26 different mycobacterial species and rifampin resistance •
Troesch et al. JCM ‘99, 37, 49
nanotechnology - microfluidics
nanotechnology - microfluidics
Technische context MD • Snelle technische evolutie: • Van university-driven naar enterprise-driven • Beginnende consolidatie – Streamlining naar beperkt aantal amplificatietechnieken, evolutie naar gemeenschappellijke platforms – Automatisatie van extractie, van amplificatie /detectie – Nadruk op gebruiksvriendelijkheid, robuustheid, gekende performatiekarakteristieken, – Kit-formaat : gesloten en open generische kits, performantiekarakteristieken (kwaliteitsbewaking)
Financiële context MD • Beperkte terugbetaling grootste hinderpaal voor groei – Terugbetaling moeilijker naarmate MD minder dure immunoassay of klassieke microbio test vervangt • Economisch voordeel dient aangetoond
– In-house testen goedkoper dan commerciele testen – PCR-patenten vervallen vanaf 2005
Financiële context MD • Initiele investering (opgegeven kosten CMD’s – ’00 -’02): – Apparatuur + laboruimte: 200.000 euro • Taqman : 55.000 – 100.000 euro • Extractierobot: : 30.000 - 35.000 euro • Cobas Amplicor : 50.000 – 100.000 euro
– Snelle afschrijving van apparatuur
• Semi-vaste kosten (personeel): • Gemiddeld per CMD/jaar (5000 testen) : 465.000 euro • Gemiddeld per test:: 90 euro
• Variabele kosten (consumables – ex. personeelskost): • Kost per test (2000-2001) : 30 euro • Kost per test (2001-2002) : 40 euro
• Totale kost per test: • 2000-2001 : 129 euro • 2001-2002 : 157 euro
– Terugbetaling via CMD conventie: 100 euro
Financiële context MD: schaaleffect 12000 10000 8000 aantal PCR's micro 6000 personeelskost per PCR (onbenoemd)
4000 2000 0 96
97
98
99
0
1
2 Bron: CMD-UZ-KULeuven
Klinische context MD • Huidige situatie: – Humaan genoom: • detectie en identificatie monogenetische erfelijke aandoeningen • Verbeterde classificatie verworven aandoeningen • Beginnende monitoring MRD, therapie-efficientie
– Micro-organismen • Detectie en identificatie van moeilijk of niet kweekbare organismen • Monitoring van therapeutische efficientie • Epidemiologische analyse
Klinische context MD • Nood aan klinische validatie – Juiste interpretatie van resultaat – reële evidence-based meerwaarde van de test voor behandeling/clinical outcome – financiële implicatie van de test (snellere, betere therapie, kortere hospitalisatie
• Acceptatie door clinici
Klinische validatie • PCR voor CMV – Aantal testen in Belgie via CMD’s (2002) • Kwalitatief: 10765 • Kwantitatief: 5431
– “overall, one can conclude that PCR-based CMV DNA monitoring is more sensitive than Ag-based monitoring. However, the clinical benefit is unclear” » Meijer et al, Clin Microbiol Rev, oct 2003
Klinische validatie Mtb : what level of sensitivity/specificity is needed ? evaluation of Cobas AMPLICOR Mtb
Gamboa ‘98 Rejalahti ‘98 Jan ‘98 Reischl ‘98 Eing ‘98
N 755 324 602 643 1681
sens smear + 100% 90% 86,4% 95,4% 87,5%
sens smear 59,6% 68% 70% 50% 45,5%
Klinische validatie Mtb : what level of sensitivity/specificity is needed ?
• smear-positive samples only (1200 cases per year / 2 samples per patient / 50% samples smear-pos / prevalence : 70%) – sens = 95% / spec = 99% • PPV= 99.5% or 6 pos results are false pos • NPV= 95% or 20 neg results are false neg – sens = 99% / spec = 99.5% • PPV= 99.7% or 3 pos results are false pos • NPV= 99% or 4 neg results are false neg
Klinische validatie Mtb : what level of sensitivity/specificity is needed ?
• stand-alone first-line screening test – sens = 85% / spec = 99% • PPV = 46.9% or 1 out of 2 are false pos • NPV = 99.7% or 360 neg results are false neg – sens = 98% / spec = 99.9% • PPV = 95.2% or 120 pos results are false pos • NPV = 99.96% or 47 neg results are false neg
Klinische validatie Mtb : what level of sensitivity/specificity is needed ?
• only suspicious smear-negative samples – (prevalence increases from 1 to 10%)
– sens = 75% / spec = 99.75% • PPV = 98.8% or 14.5 pos results are false pos • NPV = 97.2% or 300 neg results are false neg
Klinische validatie P.carinii PCR • Quantitatieve PCR voor P. carinii op BAL – Veel gevoeliger dan immuunfluorescentie – Detectie van subklinisch dragerschap – noodzaak vastleggen cut-off waarden • Ct < 25 = positieve immuunfluorescentie • Ct < 27: P. carinii pneumonia • Ct > 27 and < 35: patienten met verhoogde aanwezigheid P. carinii in longen, bijna steeds aangetaste longen zonder duidelijke indicaties dat P. carinii het hoofdprobleem is • Ct > 35: subklinische kolonisatie zonder klinisch belang » Van Eldere et al unpublished data
Conclusie: perspectieven voor MD in België • Omvattende regeling terugbetaling MD testen noodzakelijk • Mogelijke regeling – Gedefinieerde testen • Strikte indicatiestelling, kwaliteitscontrole, bewezen expertise
– Niet-gedefinieerde testen • Soepele indicatiestelling en testdefinitie, variabele terugbetaling in functie reële kosten • Erkenning op basis bewezen expertise en klinische omkadering, strikte kwaliteitscontrole en opvolging activiteiten
– Raad voor CMD’s / expertgroepen die regelmatig overleggen – peer review
Conclusie: perspectieven voor MD in Belgie – Korte termijn • onzekerheid op financieel vlak • periode van snelle evolutie op technisch vlak en op klinisch vlak (testindicatie en validatie) • ‘instapkosten’ hoog en rendement onzeker
– Middellange termijn • Duidelijkheid ivm financiering • Meer duidelijkheid ivm optimale testplatformen, automatisatie, prijsevolutie • Meer duidelijkheid ivm klinische indicatiestelling en interpretatie
