Zinvol rapporteren in microbiologie : EUCAST J. Van Eldere
Inhoud • Gevoeligheidsbepalingen in microbiologie – Breakpoints en MIC’s – De ‘oude’ NCCLS/CLSI en Europese ‘nationale’ breakpoints – PK/PD als objectief criterium voor breakpoints
• EUCAST : nieuwe criteria voor gevoeligheidsbepalingen – EUCAST breakpoints – Overschakeling naar EUCAST in de praktijk
Minimaal Inhiberende Concentratie of MIC de laagste antibioticumconcentratie die de groei van een bacterie inhibeert
0 0.25 µg/mL µg/mL
0.5 µg/mL
1.0 µg/mL
2.0 µg/mL
4.0 µg/mL
8.0 µg/mL
16 µg/mL
Van MIC naar ‘breakpoints’ epidemiologische overwegingen N
gevoelige populatie
‘In vitro’ breakpoints intermediaire populatie
MIC
resistente populatie
Concentratie
Van MIC naar ‘breakpoints’ farmacokinetische overwegingen
R High breakpoint I Low breakpoint S
tijd
Inhoud • Gevoeligheidsbepalingen in microbiologie – Breakpoints en MIC’s – De ‘oude’ NCCLS/CLSI en Europese ‘nationale’ breakpoints – PK/PD als objectief criterium voor breakpoints
• EUCAST : nieuwe criteria voor gevoeligheidsbepalingen – EUCAST breakpoints – Overschakeling naar EUCAST in de praktijk
CLSI en Europese ‘nationale’ breakpoints cefotaxime vs. E.coli BSAC CA-SFM CRG DIN NWGA SRGA
NCCLS
UK
S< / R 2 / >4
Frankrijk
4 / >32
Nederland
4 / >16
Duitsland
2 / >16
Noorwegen
1 / >32
Zweden
0.5 / >2
V.S.
8 / >64
CLSI en Europese ‘nationale’ breakpoints P. aeruginosa vs β-lactams 120 100 80 60 40 20 0
Swedish breakpoints
pipera
cefepime
256
64
16
4
1
0,25
CLSI breakpoint
meropenem
‘In vivo’ betekenis van ‘in vitro’ penresistentie voor pneumococci • pneumokokken pneumonie – Penicilline resistentie (breekpunt resistentie) is klinisch niet relevant » Pallares, NEJM, ’95; Siegel, Chest, ’99; Deeks, Ped, ’99; Castillo, Am J Inf Control, 2000; Watanabe, Resp, 2000; Wu, J Formos Med Assoc, 2000; Henriques, JID, 2000; Gomez-Barreto, Arch Med Res, 2000; Amsden, Ann Pharmacother, ’01; Kim, Eur J Clin Microbiol Infect Dis, ’02; Yu, CID, 2003
– Penicilline-ongevoelige S. pneumoniae pneumonie heeft een hoger risico op mortaliteit (indien behandeld met β-lactams) » Turett, CID, ’99; Metlay, CID, 2000; Feikin, Am J Public Health, 2000; Yu, CID, 2003
Klinische betekenis van S. pneumoniae MIC
Huidige NCCLS/CLSI breekpunten
0.03
0.25 0.5
2
Penicilline MIC (mg/L)
≥8
PK/PD als criterium voor het bepalen van breekpunten
Concentratie
piek
Oppervlakte onder de curve boven de MIC (AUIC)
MIC dal tijd
Bacteriële eradicatie & cefta dosering (muis-pneumonie model - K. pneumoniae)
Craig 2002
T>MIC90 vs bacteriële eradicatie (β- lactams)
Dagan, JAC, 01
AB met tijdsafhankelijke werking en beperkt effect van de concentratie Klasse
PK parameter
Doel van AB dosering
β-lactams Clindamycine
Tijd boven MIC (vrije serum concentratie)
Optimalisering duur
Oxazolidinones Macroliden
blootstelling
AB met concentratie-afhankelijke werking en geen effect van concentratie Klasse
PK parameter
Doel dosering
Aminoglycosides Vrije [piek]/MIC of 24h Fluoroquinolones AUC/MIC ratio Azalides Ketolides
Optimalisering concentratie
Conclusie • ‘oude’ NCCLS/CLSI en Europese nationale breakpoints niet éénduidig gebaseerd op farmacokinetische en epidemiologische overwegingen – Significante verschillen tussen NCCLS en Europese breakpoints – Geen goede correlatie tussen breakpoints en klinisch resultaat
• PK/PD objectiveert verband tussen MIC, farmacokinetiek en klinisch resultaat – Nieuwe, klinisch relevante basis breakpoints
Inhoud • Gevoeligheidsbepalingen in microbiologie – Breakpoints en MIC’s – De ‘oude’ NCCLS/CLSI en Europese ‘nationale’ breakpoints – PK/PD als objectief criterium voor breakpoints
• EUCAST : nieuwe criteria voor gevoeligheidsbepalingen – EUCAST breakpoints – Overschakeling naar EUCAST in de praktijk
EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing • Sinds 1997 • Op initiatief van • European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) • Nationale Breekpunten Commissies in Europa (GB, F, D, NL, N, S) • gefinancierd door • ESCMID • Nationale Breekpunten Commissies • DG-SANCO of the European Union (E-CDC vanaf 2008)
Doelstellingen EUCAST • Epidemiologische breekpunten voor surveillance antibioticaresistentie • Klinische breekpunten voor bestaande & nieuwe antibiotica – Europese harmonisatie – gebaseerd op PK/PD, klinisch resultaat
• Standaardisatie methodologie • EU (EMEA) adviseren ivm methoden en interpretatie van maatregelen
EUCAST : klinische breekpunten Klinisch gevoelig (S) Antibioticum met hoge waarschijnlijkheid van therapeutisch succes Klinisch intermediair (I) Antibioticum met onbepaalde waarschijnlijkheid van therapeutisch succes Klinisch resistent (R) Antibioticum met hoge waarschijnlijkheid van therapie-falen
Klinische breekpunten kunnen aangepast worden aan wijzigende omstandigheden (verandering van dosering, b.v.)
EUCAST : klinische breekpunten • beschikbare breakpoints – – – – – – – –
Penicillins Cephalosporins Carbapenems Monobactams Fluoroquinolones Aminoglycosides Glycopeptides Macrolides, Lincosamides, Streptogramins – Tetracyclines – Miscellaneous • new anti-Gpos • metro, co-trim, colistine – Azoles (flu-/ voriconazole)
• lopende harmonisatie processen : – Subcommittee antifungals – Subcommittee anaerobes – Subcommittee antimycobacterials – Subcommittee Expert Rules – European disk test project
EUCAST : klinische breekpunten
EUCAST : klinische breekpunten in de praktijk ? • Landen met nationale commissies (GB, F, NL, D, N, S) hebben EUCAST breekpunten stapsgewijze geimplementeerd • EMEA : elk nieuw antibioticum zal verplicht EUCAST breekpunten krijgen tijdens registratieprocedure – samenvatting van produktkenmerken zal uitsluitend EUCAST breekpunten bevatten.
• België : initiatief NAC (BVIKM) • introductie EUCAST breekpunten op 1 jan 2010 • automaten wordt voorbereid voor herprogrammatie naar EUCAST breekpunten • Zone diameters voor disk-diffusie nog te bepalen (initiatief EUCAST) • Cfrt website BVIKM: www.sbimc-bvikm.org
EUCAST : klinische breekpunten in de praktijk ? • In het labo – Aanpassing AST procedures/testsystemen • Automaten - LIS , andere (disk-diffusie) • Communicatie – opleiding medewerkers • documentatie (kwaliteitscontrole – accreditatie)
• Buiten het labo – Communicatie – opleiding clinici – Surveillance programma’s herijken – Aanpassing antibioticabeleid, apotheek
EUCAST : in de praktijk ? Disk-diffusie • EUCAST disk test basisprincipe: MH-medium + confluent inoculum (0.5 Mc Farland) – – – –
MH medium voor ‘non-fastidious’ bacteriën MH + 5% paardenbloed + b-NAD voor streptococci, H. influenzae, ‘fastidious’ bacteriën en anaëroben Lading schijfjes : meest zoals voor CLSI QC stammen : zelfde als voor CLSI en ISO document
• Ontwikkeling : – –
‘non-fastidious’ bacterien : mogelijkheid om CLSI regressie curves te gebruiken voor sommige drug/bug combinaties Andere bacterien: project EUCAST
EUCAST for Enterobacteriaceae in MYSTIC-Europa (n=33183) Antibiotic
CLSI breakpoints
S≤
I
R≥
Meropenem
4
8
16
Ceftazidime
8
16
Cefepime
8
16
Pip/Taz*
16
32-64
Cipro*
1
2
Sus rates %
EUCAST breakpoints
Sus rates %
S≤
I
R≥
99.5
2
4-8
16
99.2
32
83.1
1
16
74.0
32
92.0
1
16
82.1
128
83.2
8
16
77.8
4
83.0
0.5
2
78.8 Ieven, 08
EUCAST for P. aeruginosa in MYSTICBelgië (n=2904) Antibiotic
CLSI breakpoints
S≤
I
R≥
Meropenem
4
8
16
Ceftazidime
8
16
Cefepime
8
16
Pip/Taz*
16
32-64
Cipro*
1
2
Sus/res rates %
EUCAST breakpoints
Sus/res rates %
S≤
I
R≥
81.6/14.7
2
4-8
16
75.2/14.7
32
72.3/21.8
8
16
72.3/27.7
32
61.2/25.8
8
16
61.2/38.8
128
80.4/19.5
16
32
69.3/30.7
4
64.1/27.7
0.5
2
56.7/35.8 Ieven, 08
From CLSI to EUCAST: reduction in susceptibility
CTX
CTZ
FEP
MER
GEN
TOB
AMI
CIP
Enterobacterien
14
6
2
0
10
1
8
4
E. aerogenes
70
11
4
0,5
40
1
45
2
0
0
4
0
0
19
6
P. aeruginosa
Bron: M. Boudewijns
conclusie • EUCAST klinische breekpunten – PK/PD gebaseerd, dosis gebonden, betere correlatie met klinisch resultaat – lager dan huidige CLSI breekpunten, hogere resistentiepercentages geven – belang communicatie clinici – website BVIKM: www.sbimc-bvikm.org
Post-scriptum: CLSI keert de kar • New look CLSI document M100 (M2+M7) : – Objective : to increase likelihood of clinical success – Revision of breakpoints according to PK/PD data & resistance mechanisms knowledge : • No disk diffusion for vancomycin & Staphylococci • New reduced breakpoints for enterobacteriaceae : – Cephalosporins, piperacillin/tazobactam and Carbapenems • New increased breakpoints for S. pneumoniae (except meningitis) – Penicillin
