HIV infectie anno 2004: epidemiologie en behandeling Prof. Dr. E. Van Wijngaerden Infectieziekten -Aidsreferentiecentrum UZ-KULeuven
1 december 2004
Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2004 $ %
% !
$ %
)"
"$ %
$ %
$ %
''
!
! "#
"
$! %
& ' (& +
%
$ % $#
" $" %
"!$ % "#$
&
&
$ % $
$ %
( $ %
*
" $ %
#! "!
Total: 39.4 (35.9 – 44.3) million
Estimated number of adults and children newly infected with HIV during 2004 "
"
%
# "
")
'' "
!#
#
&
#!
%
"
(
)
& ' (& +
#
&
)"
"$ %
#$ %
"$ #
*
#$ %
! "
Total: 4.9 (4.3 – 6.4) million
#
Estimated adult and child deaths from AIDS during 2004 !
%
, !
#)
"!
'' "
#
"
+ #
)!
"
& ' (&
%
"$
&
(
) #
" $# %
"
"!
&
"
"$ %
!
!
* ,
Total: 3.1 (2.8 – 3.5) million
14 000 nieuwe HIV infecties per dag in 2004 • Meer dan 95% in ontwikkelingslanden • 2000 bij kinderen minder dan 15 jaar
• 12 000 bij personen van 15 tot 49 j: — ongeveer 50% vrouwen — ongeveer 50% 15–24 jaar oud
Voornaamste doodsoorzaken in Afrika, 1999 Rank
% of total
20.6
- ./ 0 .1 & "
2
3
9.1
# !
10.3
1
7.3
4
5.9 4.9 3.4
5 ' ' )
.
3.2
6
3.0
% Source: The World Health Report 2000, WHO
Predicted loss in life expectancy due to HIV/AIDS in children born in 2000 Predicted life expectancy
Loss in life expectancy due to HIV/AIDS
Botswana Zimbabwe South Africa Kenya Zambia Côte d'Ivoire Rwanda Mozambique Haiti Cambodia 0
10
20
30
40
Life expectancy at birth (years) Source: U.S. Census Bureau, 2000
50
60
70
Epidemiologie België eind 2003 (WIV)
RECENT STI TRENDS IN WESTERN EUROPE • UK: gonorrhoea reports increased 10-30% in 1998-1999 • Netherlands: gonorrhoea and chlamydia infections increased 71% and 41% respectively in1999-2000 • Antwerp, Belgium: 51 syphilis cases in Jan-March 2001 versus 20 cases per year in the country in previous years • Paris, France: 10 syphilis cases reported in one STD clinic in 2000 versus none in previous years; 104% increase in gonococcal infections between 1996 and 2000
Fenton et al, Lancet, 2000; National Institute of Public Health and the Environment, 2001; De Schrijver, Eurosurveillance Weekly, 2001; Dupin et al, AIDS, 2001
Epidemiologie België eind 2003 (WIV)
Epidemiologie België (WIV)
Epidemiologie België (WIV)
Antiretrovirale middelen Binding, fusion and entry
Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Viral protease
RNA
Reverse transcriptase
RNA
Proteins
RT RNA RNA
DNA RT
Viral regulatory proteins
DNA DNA
Provirus
Viral integrase
Antiretrovirale middelen Reverse-transcriptase Inhibitoren Nucleosiden Non-nucleosiden zidovudine nevirapine didanosine (delavirdine) zalcitabine efavirenz lamivudine stavudine Fusie-inhibitor abacavir enfuvirtide tenofovir (emtricitabine)
Protease-Inhibitoren (PI) saquinavir indinavir ritonavir nelfinavir (fos)amprenavir lopinavir/r atazanavir
Combinatietherapie “Highly Active Antiretroviral Therapy”: HAART 1e lijns schema: 2 NRTI + 1 PI (“boosted”) 2 NRTI + 1 NNRTI 3 NRTI uit gratie gevallen…
Combinatietherapie HAART 1e lijns schema: aanbevelingen concreter (zidovudine + lamivudine) OF (tenofovir + lamivudine) PLUS lopinavir/ritonavir OF efavirenz (maar vele andere potentieel goede opties “op maat”mogelijk…) Zie o.a.: www.aidsinfo.nih.gov
Wanneer antiretrovirale therapie starten
Nevenwerkingen Activiteit
Wanneer starten ? • VOORALEER men ziek wordt
• NIET TE VROEG want compliceert leven en nevenwerkingen frequent
Ziekteprogressie over 3j ifv CD4 en VL
Wanneer starten ? Globaal conservatiever geworden: later starten • Resultaat van overleg tussen arts en patiënt over voor en nadelen op dit ogenblik • Belangrijkste punten: – AIDS, symptomatisch of CD4 < 200: “altijd” – CD4 < 350 “meestal” (Ziet de patiënt het zitten?) – CD4 > 350 zeer uitzonderlijk (Viral load >100 000??)
Doel antiretrovirale therapie • “Normale levensverwachting”: verhinderen ziekteprogressie • Herstel immuniteit: CD4 cel aantal (en functie) • Zo volledig mogelijke onderdrukking virale replicatie: onderdrukking “viral load” (= concrete monitoring) • Bij falen, switch op basis van behandelings- en resistentiegegevens
' !
&
&
'( & '
&
&*
!
"#
!
$
%
& &
)
* &'
+
,
)-
Lancet, 2003, 362, 22
Lancet, 2003, 362, 22
Lancet, 2003, 362, 877
Wat is nodig voor een geslaagde therapie
Geneesmiddel
“Adherence”
Farmacologie Virus gevoelig of resistent
Schema Toxiciteit
Opname en afbraak Interacties
Wat is nodig voor een geslaagde therapie • Krachtigere geneesmiddelen, hogere spiegels PI door “boosten” meestal met lage dosis ritonavir • Gebruiksvriendelijkheid: once daily, combinatiepreparaten, minder nevenwerkingen, • Middelen bruikbaar bij resistentie • Optimaliseren gebruik: – Therapeutic drug monitoring – Adherence bewaken/counseling
“Krachtigere” middelen • Kaletra (lopinavir/ritonavir) paradigma van “kracht” geworden, met hogere drempel resistentieontwikkeling • Oude en nieuwe PI overwegend geboost gebruikt (CYP3A4, P-glycoproteine inhibitie door ritonavir) • Atazanavir, nieuwe PI met hoogste niet-gebooste “inhibitorisch quotient” • Tenofovir, nucleotide analoog?
Gebruiksvriendelijkheid • Once daily, low pill burden: atazanavir, tenofovir, lamivudine, abacavir (naast efavirenz, didanosine) • Combinatiepreparaten: Combivir en Trizivir al langer, BID. Op komst: tenofovir plus emtricitabine, lamivudine plus abacavir, telkens 1 enkele pil QD
Nevenwerkingen HAART • Zeer frequent, levensbedreigende zeer zeldzaam • Voornaamste reden voor veranderen/ stoppen van behandeling • Gepaard aan slechtere adherence, slechter resultaat Arnsten J et al, Retroviruses, 2000
Mitochondriale Toxiciteit • • • • • •
Nucleoside RT inhibitoren RT= RNA dependent DNA polymerase deoxy “chain terminator” Eukaryoot DNA polymerase weinig gevoelig Mitochondriaal polymerase-γ gevoeliger Gestoorde mitochondriale functie – problemen met energievoorziening op cellulair vlak in verschillende weefsels van het lichaam
Mitochondriale Toxiciteit • • • • •
Myopathie-cardiomyopathie (ZDV) Neuropathie (ddC, d4t, ddI) Lipoatrofie (d4t > andere) Pancreatitis (ddI) Leversteatose met lactaatacidose (alle?, d4t meer)
Metabole gevolgen van HIV en HAART Protease Protease inhibitoren inhibitoren HyperHypercholesterolemie HyperHypertriglyceridemie
Buffalo hump Supraclaviculaire vetophopingen
Patië ënt Pati Patiënt
Insuline resistentie
Nucleoside Nucleoside RTI RTI
Centrale obesitas, obesitas, visceraal vet Perifere en faciale lipolipoatrofie
Beter voorkomen dan genezen • Gedragswijziging niet evident • Additionele toxiciteit door bijkomende medicatie
Minder nevenwerkingen • Atazanavir: minder lipidenstoornissen dan comparatoren, geen insulineresistentie, totnogtoe geen evidentie voor lipodystrofie • Fosamprenavir minder lipidenstoornissen • Tenofovir: nucleotide ipv de nucleosiden AZT of D4T: geen evidentie voor lipoatrofie en aantal andere “mitochondriale” nevenwerkingen • (Enfuvirtide: maar hiervoor niet gebruikt)
Nieuwe middelen bruikbaar bij resistentie • Nieuwe klassen, de facto geen kruisresistentie: – Fusie-inhibitor: enfuvirtide – Andere klassen, vele producten in verschillende fazen van ontwikkeling
• Nieuwere producten uit gekende klassen: – Tenofovir – lopinavir/r, atazanavir, fosamprenavir, andere PI en NNRTI in verschillende fazen van ontwikkeling
Enfuvirtide, fusie inhibitor • Nieuwe klasse • Inhibitie van fusie hiv met cel: extracellulair • Complex polypeptide: SC! • Bewezen effect in salvage therapie • Galenusprijs • 1811 euro per maand…
Farmacokinetiek • Grote interindividuele verschillen in absorptie/metabolisatie • Majeur probleem van geneesmiddeleninteracties: voor vele artsen niet evident • Kijk op www. hiv-druginteractions .org
Farmacokinetiek • “Therapeutic Drug Monitoring” recent ook in België beschikbaar (Centrum voor Klinische Farmacologie, UZ Leuven) • Enkel voor NNRTI en PI (NRTI zijn prodrugs) • Precieze indicaties voor TDM staan nog niet volledig vast, nog geen terugbetaling
“Adherence” • therapietrouw;, compliance… • “following the agreed upon recommendations of the health care worker” • Extreem belangrijk, extreem complex probleem
% HIV RNA < 400 copies /ml
Adherence vs VL minder dan 400 c/ml) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <70%
70-80%
80-90%
% adherence
90-95%
>95%
Paterson, Paterson, D D et et al. al. 6th 6th CROI CROI 1999 1999 ABS92 ABS92
De goede oude methode werkt niet…
Adherence verbeteren: geneesmiddelen verbeteren, maar ook teamwork Artsen Behandelend Counselors team
Psycholoog Dietist Soc assistent
A Medicatie
Patient
Behandeling van hiv anno 2004 AIDSREFERENTIECENTRA • Van “palliatie voor een fatale aandoening” naar “leven met een chronische ziekte” • Jaarlijks stapjes vooruit naar betere behandelingen voor “naieve” zowel als therapiefalende patiënten • “specialisme op zich” geworden – teamwork, – vele hindernissen naar succesvolle therapie, – nauwe samenwerking ARL
Post-exposure prophylaxis after occupational exposure to HIV
Risk exposure for HIV • Percutaneous, mucous membrane, non-intact skin • Tissue, blood, body fluids containing visual blood, “internal, non-secreted” body fluids, semen, vaginal secretions • Extremely low, negligible risk: faeces, nasal secretions, saliva, sputum, sweat, tears, urine, vomitus
Risk of HIV • • • • •
Risk after percutaneous exposure 0.3% Risk after mucous m. exposure 0.09% …non-intact skin “lower”, but documented Other body fluids “lower” No intact skin or “environmental” exposure identified as risk
HIV post-exposure prophylaxis • Scientific evidence – A single, retrospective case-control study: 81% reduction – Convincing data from prevention of vertical transmission, but applicable? – results from recent animal models very convincing, but applicable?
HIV post-exposure prophylaxis • Scientific evidence SCANT, clearly NOT evidence based
HIV post-exposure prophylaxis • Scientific evidence SCANT, clearly NOT evidence based
BUT WE ALL ADVISE IT
Risk factors • Quantity of blood • Visible contamination • Needle from blood vessel • Deep injury
• Quantity of virus in the blood • Terminal illness • Viral load?
• In the animal model • Timing and duration of treatment
Hippocrates (460-377 BC)
“Primum non nocere” Epidemics, Bk. I, Sect. XI.
“Primum non nocere” HCW studies
• • • • • •
Nausea Fatigue Rash Taste disturbance Headache No side effects
: : : : : :
74 % 42 % 16 % 11 % 11 % 11 %
Lancet 2000; 335: 722.
• Interruption because of side effects : 33 % MMWR 2001; 50: RR-11.
Furthermore… • Drugs not studied, not licenced for PEP: human experimentation? • Cost about 770 euro • If theoretical case with 0.2% risk and efficacy of 80% of triple PEP: – NNTT > 600 – 462 000 euros per case averted
Typical PEP regimen • COMBIVIR (zidovudine plus lamivudine) 2 x 1 tablet/d • With or without VIRACEPT (nelfinavir) 2 x 5 tablets/d • 12 hourly with food
Percutaneous injury
Mucous m. and non-intact skin
HIV post-exposure prophylaxis • Protocol available where risk occurs • Drugs available- who will pay? • Expert consultation advised • Early institution recommended: if no immediate expert advice available, start first
HIV post-exposure prophylaxis • Test for hiv at baseline, 6-12-24 weeks • Test for toxicity at baseline, 2 and 4 weeks or if symptomatic • Two or three drug regimen for 4 weeks • Measures to prevent transmission from possibly infected HCW • Don’t underestimate psychological impact
