HIV infectie anno 2004: epidemiologie en behandeling Prof. Dr. E. Van Wijngaerden Infectieziekten -Aidsreferentiecentrum UZ-KULeuven
1 december 2004
Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2004 $ %
%
)"
$ % !
"$ %
$ %
$ %
''
!
! "#
"
$! %
& ' (& +
%
$ % $#
" $" %
"!$ % "#$
&
$ %
&
(
$ % $
$ %
*
" $ %
#! "!
Total: 39.4 (35.9 – 44.3) million
1
Estimated number of adults and children newly infected with HIV during 2004 "
"
%
# "
")
'' #
#
&
)"
!# "
&
#!
(
)
& ' (& +
"$ %
#$ %
%
"
"$
*
#$ %
!
#
"
#
Total: 4.9 (4.3 – 6.4) million
Estimated adult and child deaths from AIDS during 2004 !
%
, !
#)
"!
!
''
"
#
"!
&
"
"
&
(
)
"
+
& ' (&
% #
#
" $# %
)! "
"$
"$ %
!
* ,
Total: 3.1 (2.8 – 3.5) million
14 000 nieuwe HIV infecties per dag in 2004 • Meer dan 95% in ontwikkelingslanden • 2000 bij kinderen minder dan 15 jaar
• 12 000 bij personen van 15 tot 49 j: — ongeveer 50% vrouwen — ongeveer 50% 15–24 jaar oud
2
Voornaamste doodsoorzaken in Afrika, Afrika, 1999 Rank
% of total
20.6
- ./ 0 .1 & "
2
10.3
3
9.1
#
7.3 5.9
1 4
!
4.9 3.4
5 ' ' )
.
3.2
6
3.0
% Source: The World Health Report 2000, WHO
Predicted loss in life expectancy due to HIV/AIDS in children born in 2000 Predicted life expectancy
Loss in life expectanc y due to HIV/AIDS
Botswana Zimbabwe South Africa Kenya Zambia Côte d'Iv oire Rwanda Mozambiq ue Haiti Cambodia 0
10
20
30
40
50
60
70
Life expectancy a t birth (years) Source: U.S. Census Bureau, 2000
Epidemiologie België eind 2003 (WIV)
3
RECENT STI TRENDS IN WESTERN EUROPE • UK: gonorrhoea reports increased 10-30% in 1998-1999 • Netherlands: gonorrhoea and chlamydia infections increased 71% and 41% respectively in1999-2000 • Antwerp, Belgium: 51 syphilis cases in Jan-March 2001 versus 20 cases per year in the country in previous years • Paris, France: 10 syphilis cases reported in one STD clinic in 2000 versus none in previous years; 104% increase in gonococcal infections between 1996 and 2000
Fenton et al, Lancet, 2000; National Institute of Public Health and the Environment, 2001; De Schrijver, Eurosurveillance Weekly, 2001; Dupin et al, AIDS, 2001
Epidemiologie België eind 2003 (WIV)
Epidemiologie België (WIV)
4
Epidemiologie België (WIV)
Antiretrovirale middelen Binding, fusion and entry
Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Viral protease
RNA
Rev erse transcriptase
RNA
Proteins
RT RNA RNA DNA RT
Viral regulatory proteins
DNA DNA
Provirus
Viral integrase
5
Antiretrovirale middelen Reverse-transcriptase Inhibitoren Nucleosiden Non- nucleosiden zidovudine nevirapine didanosine (delavirdine) zalcitabine efavirenz lamivudine stavudine Fusie- inhibitor abacavir enfuvirtide tenofovir (emtricitabine)
Protease-Inhibitoren (PI) saquinavir indinavir ritonavir nelfinavir (fos)amprenavir lopinavir/r atazanavir
Combinatietherapie “Highly Active Antiretroviral Therapy”: HAART 1e lijns schema: 2 NRTI + 1 PI (“boosted”) 2 NRTI + 1 NNRTI 3 NRTI uit gratie gevallen…
Combinatietherapie HAART 1e lijns schema: aanbevelingen concreter (zidovudine + lamivudine) OF (tenofovir + lamivudine) PLUS lopinavir/ritonavir OF efavirenz (maar vele andere potentieel goede opties “op maat”mogelijk…) Zie o.a.: www.aidsinfo.nih.gov
6
Wanneer antiretrovirale therapie starten
Nevenwerkingen Activiteit
Wanneer starten ? • VOORALEER men ziek wordt
• NIET TE VROEG want compliceert leven en nevenwerkingen frequent
Ziekteprogressie over 3j ifv CD4 en VL
7
Wanneer starten ? Globaal conservatiever geworden: later starten • Resultaat van overleg tussen arts en patiënt over voor en nadelen op dit ogenblik • Belangrijkste punten: – AIDS, symptomatisch of CD4 < 200: “altijd” – CD4 < 350 “meestal” (Ziet de patiënt het zitten?) – CD4 > 350 zeer uitzonderlijk (Viral load >100 000??)
Doel antiretrovirale therapie • “Normale levensverwachting”: verhinderen ziekteprogressie • Herstel immuniteit: CD4 cel aantal (en functie) • Zo volledig mogelijke onderdrukking virale replicatie: onderdrukking “viral load” (= concrete monitoring) • Bij falen, switch op basis van behandelings- en resistentiegegevens
' !
& &
'( & '
& &*
!
"#
!
$
%
& &
)
*
&'
+
,
)-
8
Lancet, 2003, 362, 22
Lancet, 2003, 362, 22
Lancet, 2003, 362, 877
Wat is nodig voor een geslaagde therapie
Geneesmiddel
“Adhe rence”
Farmacologie Virus gevoelig of resistent
Schema Toxiciteit
Opname en afbraak Interacties
9
Wat is nodig voor een geslaagde therapie • Krachtigere geneesmiddelen, hogere spiegels PI door “boosten” meestal met lage dosis ritonavir • Gebruiksvriendelijkheid: once daily, combinatiepreparaten, minder nevenwerkingen, • Middelen bruikbaar bij resistentie • Optimaliseren gebruik: – Therapeutic drug monitoring – Adherence bewaken/counseling
“Krachtigere” middelen • Kaletra (lopinavir/ritonavir) paradigma van “kracht” geworden, met hogere drempel resistentieontwikkeling • Oude en nieuwe PI overwegend geboost gebruikt (CYP3A4, P-glycoproteine inhibitie door ritonavir) • Atazanavir, nieuwe PI met hoogste niet- gebooste “inhibitorisch quotient” • Tenofovir, nucleotide analoog?
Gebruiksvriendelijkheid • Once daily, low pill burden: atazanavir, tenofovir, lamivudine, abacavir (naast efavirenz, didanosine) • Combinatiepreparaten: Combivir en Trizivir al langer, BID. Op komst: tenofovir plus emtricitabine, lamivudine plus abacavir, telkens 1 enkele pil QD
10
Nevenwerkingen HAART • Zeer frequent, levensbedreigende zeer zeldzaam • Voornaamste reden voor veranderen/ stoppen van behandeling • Gepaard aan slechtere adherence, slechter resultaat Arnsten J et al, Retroviruses, 2000
Mitochondriale Toxiciteit • • • • • •
Nucleoside RT inhibitoren RT= RNA dependent DNA polymerase deoxy “chain terminator” Eukaryoot DNA polymerase weinig gevoelig Mitochondriaal polymerase-γ gevoeliger Gestoorde mitochondriale functie – problemen met energievoorziening op cellulair vlak in verschillende weefsels van het lichaam
Mitochondriale Toxiciteit • • • • •
Myopathie-cardiomyopathie (ZDV) Neuropathie (ddC, d4t, ddI) Lipoatrofie (d4t > andere) Pancreatitis (ddI) Leversteatose met lactaatacidose (alle?, d4t meer)
11
Metabole gevolgen van HIV en HAART Protease inhibitoren Hyper-Hyper cholesterolemie Hyper-Hyper triglyceridemie
Buffalo hump Supraclaviculaire vetophopingen
Pati Patië ë nt Patiënt
Insuline resistentie Nucleoside RTI
Centrale obesitas,, obesitas visceraal vet Perifere en faciale lipo lipo-atrofie
12
Beter voorkomen dan genezen • Gedragswijziging niet evident • Additionele toxiciteit door bijkomende medicatie
Minder nevenwerkingen • Atazanavir: minder lipidenstoornissen dan comparatoren, geen insulineresistentie, totnogtoe geen evidentie voor lipodystrofie • Fosamprenavir minder lipidenstoornissen • Tenofovir: nucleotide ipv de nucleosiden AZT of D4T: geen evidentie voor lipoatrofie en aantal andere “mitochondriale” nevenwerkingen • (Enfuvirtide: maar hiervoor niet gebruikt)
Nieuwe middelen bruikbaar bij resistentie • Nieuwe klassen, de facto geen kruisresistentie: – Fusie- inhibitor: enfuvirtide – Andere klassen, vele producten in verschillende fazen van ontwikkeling
• Nieuwere producten uit gekende klassen: – Tenofovir – lopinavir/r, atazanavir, fosamprenavir, andere PI en NNRTI in verschillende fazen van ontwikkeling
13
Enfuvirtide, fusie inhibitor • Nieuwe klasse • Inhibitie van fusie hiv met cel: extracellulair • Complex polypeptide: SC! • Bewezen effect in salvage therapie • Galenusprijs • 1811 euro per maand…
Farmacokinetiek • Grote interindividuele verschillen in absorptie/metabolisatie • Majeur probleem van geneesmiddeleninteracties: voor vele artsen niet evident • Kijk op www. hiv-druginteractions .org
Farmacokinetiek • “Therapeutic Drug Monitoring” recent ook in België beschikbaar (Centrum voor Klinische Farmacologie, UZ Leuven) • Enkel voor NNRTI en PI (NRTI zijn prodrugs) • Precieze indicaties voor TDM staan nog niet volledig vast, nog geen terugbetaling
14
“Adherence” • therapietrouw;, compliance… • “following the agreed upon recommendations of the health care worker” • Extreem belangrijk, extreem complex probleem
% HIV RNA < 400 copies /ml
Adherence vs VL minder dan 400 c/ml) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <70%
70-80%
80-90%
90-95%
>95%
% adherence Paterson, Paterson, D D et et al. al. 6th 6th CROI CROI 1999 1999ABS92 ABS92
De goede oude methode werkt niet…
15
Adherence verbeteren: geneesmiddelen verbeteren, maar ook teamwork Artsen Behandelend team
Counselors
Psycholoog Dietist
A
Patient
Medicatie
Soc assistent
Behandeling van hiv anno 2004 AIDSREFERENTIECENTRA • Van “palliatie voor een fatale aandoening” naar “leven met een chronische ziekte” • Jaarlijks stapjes vooruit naar betere behandelingen voor “naieve” zowel als therapiefalende patiënten • “specialisme op zich” geworden – teamwork, – vele hindernissen naar succesvolle therapie, – nauwe samenwerking ARL
Post-exposure prophylaxis after occupational exposure to HIV
16
Risk exposure for HIV • Percutaneous, mucous membrane, non-intact skin • Tissue, blood, body fluids containing visual blood, “internal, non-secreted” body fluids, semen, vaginal secretions • Extremely low, negligible risk: faeces, nasal secretions, saliva, sputum, sweat, tears, urine, vomitus
Risk of HIV • • • • •
Risk after percutaneous exposure 0.3% Risk after mucous m. exposure 0.09% …non-intact skin “lower”, but documented Other body fluids “lower” No intact skin or “environmental” exposure identified as risk
HIV post-exposure prophylaxis • Scientific evidence – A single, retrospective case-control study: 81% reduction – Convincing data from prevention of vertical transmission, but applicable? – results from recent animal models very convincing, but applicable?
17
HIV post-exposure prophylaxis • Scientific evidence SCANT, clearly NOT evidence based
HIV post-exposure prophylaxis • Scientific evidence SCANT, clearly NOT evidence based
BUT WE ALL ADVISE IT
Risk factors • Quantity of blood • Visible contamination • Needle from blood vessel • Deep injury
• Quantity of virus in the blood • Terminal illness • Viral load?
• In the animal model • Timing and duration of treatment
18
Hippocrates (460-377 BC)
“Primum non nocere” Epidemics, Bk. I, Sect. XI.
“Primum non nocere” HCW studies
• • • • • •
Nausea Fatigue Rash Taste disturbance Headache No side effects
: : : : : :
74 % 42 % 16 % 11 % 11 % 11 %
Lancet 2000; 335: 722.
• Interruption because of side effects : 33 % MMWR 2001; 50: RR-11.
Furthermore… • Drugs not studied, not licenced for PEP: human experimentation? • Cost about 770 euro • If theoretical case with 0.2% risk and efficacy of 80% of triple PEP: – NNTT > 600 – 462 000 euros per case averted
19
Typical PEP regimen • COMBIVIR (zidovudine plus lamivudine) 2 x 1 tablet/d • With or without VIRACEPT (nelfinavir) 2 x 5 tablets/d • 12 hourly with food
Percutaneous injury
Mucous m. and non-intact skin
20
HIV post-exposure prophylaxis • Protocol available where risk occurs • Drugs available- who will pay? • Expert consultation advised • Early institution recommended: if no immediate expert advice available, start first
HIV post-exposure prophylaxis • Test for hiv at baseline, 6-12-24 weeks • Test for toxicity at baseline, 2 and 4 weeks or if symptomatic • Two or three drug regimen for 4 weeks • Measures to prevent transmission from possibly infected HCW • Don’t underestimate psychological impact
21
