Tien jaar treat-to-target in de BeSt-studie

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

Onderzoek naar nieuwe 03 behandelopties bij jicht

NERASS-najaarscongres 07 ‘Schouder aan schouder’

Implantaat bij rugartrose

06

Afbouwen/staken infliximab

12

03 vs. klassieke operatie 04 bij RA

P. van der Kraan over 11 signaleringspathways

Beloop en behandeleffect bij OA

13

Veiliger behandeling met glucocorticoïden

15

Rubriek ‘De patiënt’

16

Goed resultaat treat-to-target bij PsA

17

Vleugels uitslaan

Denk bijvoorbeeld aan de voor een belangrijk deel in Nederland geëntameerde treat-to-target (T2T)-benadering bij RA. 10 jaar T2T in de BeSt-studie was een goede aanleiding om dr. Renée Allart in deze editie aan het woord te laten. Overigens begint dit behandelprincipe ook bij andere reumatische aandoeningen ingang te vinden, zoals u kunt lezen in het verslag over de ACR-meeting in San Diego. Wat de ACR betreft bieden we u deze editie in feite twee verslagen: één ‘rechtstreeks’ van over de oceaan, het andere twee dagen later vanaf Ameland. Voor degenen die niet helemaal naar San Diego konden of wilden gaan, werd de ACR op een van de Waddeneilanden nog eens dunnetjes overgedaan. De voordelen zijn evident: een zeer ter zake kundige commissie selecteerde de hoogtepunten uit het overstelpende aanbod, die werden beluisterd en bediscussieerd.

GM-CSF en IL-17 als targets 18 bij RA en histiocytose

ACR: aanbevelingen voor treatto-target bij SLE

07 10

ACR: enkele belangwekkende onderzoeken

19

13



Korte berichten

Agenda

Tien jaar treat-to-target in de BeSt-studie

Redactioneel

Een nieuw jaar nodigt uit tot bezinning, tot een blik achterom en vooruit. Dit is ook een goed moment om plannen te ontvouwen. RNI bestaat in 2014 al weer 4 jaar. Daarin heeft de reumatologie blijk gegeven van een dynamiek waar menig ander specialisme bepaald jaloers op is. (Een vorm van ‘gerechtigheid’ nadat de rollen nog maar 25 jaar geleden omgedraaid waren?) Never a dull moment, ook niet voor RNI, dat de belangrijkste ontwikkelingen van de afgelopen jaren heeft vastgelegd.

Op Ameland gepresenteerde 14 hoogtepunten ACR

Janneke Tekstra, lid van onze wetenschappelijke adviesraad, was op Ameland en maakte een verslag: hoogtepunten van de hoogtepunten, zogezegd. Ze concludeert dat de aanwezigen wellicht nog meer informatie hebben gekregen en verwerkt dan als ze in San Diego waren geweest! Dankzij RNI blijft u ook in 2014, en hopelijk nog heel lang daarna, op de hoogte van de ontwikkelingen in het vakgebied, zowel inhoudelijk als maatschappelijk (aspecten die elkaar overigens steeds meer beïnvloeden). Ook RNI zelf ontwikkelt zich. Er is een stevig en succesvol fundament gelegd, getuige ook de zusteruitgaven voor onder anderen oncologen, neurologen en gastro-enterologen. Zoals u misschien opvalt, heeft deze editie van RNI een nieuwe opmaak, met vier in plaats van vijf tekstkolommen. De hoeveelheid geboden informatie blijft gelijk, de leesbaarheid neemt toe. Ook wil RNI de grenzen van het papier gaan overschrijden. De edities zijn al digitaal beschikbaar (via www.care4cure.nl). Zoals de uitgever, Van Zuiden Communications, in San Diego heeft laten zien – daar zijn ‘journaals’ gemaakt die op Ameland werden uitgezonden – is men in staat van RNI een multimediaal platform te maken. Met interviews en filmpjes, met mogelijkheden tot interactie, met informatie die nog meer up-todate is enzovoort. Er wordt druk aan gewerkt.

Op de afgelopen ACR werden de 10-jaarsresultaten van de BeSt-studie gepresenteerd. Dit waren de laatste klinische uitkomsten die de inmiddels wereldberoemde studie heeft opgeleverd. Hoofdonderzoeker Renée Allaart (LUMC) bespreekt de resultaten en de interpretatie ervan.

Michiel Tent, wetenschapsjournalist en hoofdredacteur RNI

Onafhankelijk platform voor medici

Rheumatology News International en www.care4cure.nl Vanaf heden zijn alle nummers (sinds juni 2010) van Rheumatology News International te raadplegen en te downloaden via www.care4cure.nl

Voor PC, iPhone, iPad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot www.care4cure.nl Lees op pagina 17 meer over de samenwerking met het opiniërende platform Care4Cure.

Mw. dr. C.F. Allaart

Treat-to-target is in de reumatologie al jarenlang een hot topic. Een van de eerste studies die het belang hiervan duidelijk maakte, was de Nederlandse BeSt-studie.1 Deze studie is onder meer bijzonder omdat hierin gedurende tien jaar het treat-to-target-principe stringent is volgehouden, stelt Renée Allaart, reumatoloog in het LUMC in Leiden en hoofd van de onderzoeksafdeling aldaar. “Iedere drie maanden hebben we de DAS gemeten; als die niet onder de 2,4 was, moest de medicatie worden aangepast. Er

zijn niet eerder studies geweest waarin dit zo consequent is nagestreefd.”

Lage ziekteactiviteit Het leverde tot dan toe ongekend goede resultaten op. “Eigenlijk over de hele linie, onafhankelijk van de initieel gebruikte medicijnen of strategie, zie je dat patiënten vanaf jaar 1 het gestelde doel halen”, stelt Allaart. En in de 9 jaar daarna bleef dat zo, waardoor na 10 jaar een lage ziekteactiviteit Lees verder op pagina 5 u

1

Een sprong vooruit in de behandeling van jicht Adenuric® is significant effectiever in het verlagen van serumurinezuur dan allopurinol 300 mg1,2,3

EULAR*

MENARINI

behandeldoelstelling URINEZUUR ≤ 0,36 mmol/l4

Adenuric® is een geregistreerd handelsmerk van Teijin Ltd. Tokyo, Japan. Raadpleeg de volledige productinformatie alvorens Adenuric® voor te schrijven. Alle informatie is opvraagbaar bij www.menarini.nl. Voor meer productinformatie en de referenties zie verkorte SPC in dit blad. * EULAR: The European League Against Rheumatism.

Nieuwe behandelopties bij jicht

Onderzoek naar nieuwe mogelijkheden in de behandeling van jicht In de afgelopen decennia is de prevalentie van jicht sterk toegenomen. Dit heeft geleid tot meer onderzoek en diverse belangrijke inzichten in het ontstaan van jichtaanvallen. Desondanks valt er nog veel te winnen bij onze kennis over jicht en is de behandeling voor veel patiënten nog verre van optimaal. Remming van een of meerdere specifieke histon-deacetylases (HDAC’s) leidt wellicht naar effectieve behandeling van acute jichtartritis. Hyperurikemie is de grootste risicofactor voor het ontwikkelen van jicht. Hierbij is het urinezuurgehalte in het bloed verhoogd, waardoor het neerslaat in de vorm van uraatkristallen. Dit zijn de veroorzakers van acute jichtartritis. Al jaren is bekend dat het cytokine interleukine (IL)-1β een essentiële rol speelt in de pathogenese van acute jicht.1 Recent is aangetoond dat uraatkristallen het NLRP3-inflammasoom kunnen activeren, wat een grote rol speelt bij de omzetting van de precursor pro-IL-1β naar actief IL-1β.2 Uraatkristallen zijn echter niet voldoende voor de productie van actief IL-1β. Een ander signaal is nodig voor de initiële productie van pro-IL-1β (figuur). Zeer relevante in-vivosignalen hiervoor zijn gesatureerde lange vrije vetzuren, zoals stearinezuur en palmitinezuur, die veel voorkomen in serum.3 Dit kan een verklaring zijn voor de eeuwenoude observatie dat jichtaanvallen voornamelijk ontstaan na een grote maaltijd of excessief alcohol­ gebruik, wat leidt tot een verhoging van vrije vetzuren in het bloed.

Behandeling Voor patiënten met terugkerende jichtaanvallen wordt een behandeling met uraatverlagende medicatie voorgeschreven. Ondanks deze behandeling is er toch vaak sprake van terugkerende jichtartritis. Op dit moment vormen NSAIDs of een lage dosis colchicine de eerste keus in de behandeling van acute jicht.4 Daarnaast kan deze medicatie ook worden gegeven als profylaxe voor de langere termijn. In geval van contra-indicaties voor gebruik van colchicine en NSAIDs zijn intra-articulaire aspiratie of injectie van corticosteroïden een goede optie voor de behandeling van acute jicht. Deze richtlijnen zijn in 2006 opgezet door de European League Against Rheumatism (EULAR).4

Verder zijn er in de afgelopen jaren veel klinische onderzoeken gestart naar het gebruik van nieuwe anti-IL-1-medicatie, zoals canakinumab en anakinra. Klinische trials tonen aan dat beide medicaties effectief zijn in het verminderen van de ontsteking bij jichtartritis.5,6 Deze bevindingen bevestigen dat IL-1β een essentiële rol speelt in acute jicht. De kosten voor anti-IL-1-medicatie zijn echter nog steeds erg hoog.

Werkingsmechanisme colchicine Colchicine is een plantextract uit de herfsttijloos (Colchicum autumnale), dat al duizenden jaren wordt gebruikt tegen allerlei vormen van artritis.7 Het middel is zeer effectief in het verminderen en voorkomen van jichtartritis, maar de therapeutische breedte is erg smal en er is er vaak sprake van gastro-intestinale bijwerkingen.4 Een nieuw geneesmiddel met dezelfde effectiviteit als colchicine, maar zonder bijwerkingen en relatief goedkoop te produceren, zou daarom een zeer waardevolle optie zijn voor veel jichtpatiënten. Het is al lange tijd bekend dat colchicine de microtubuli in de cel destabiliseert.8 Microtubuli zijn verantwoordelijk voor intracellulair transport van eiwitten. In een zeer recente publicatie door Takuma Misawa en collega’s is aangetoond dat deze destabilisatie door colchicine de activering van het NLRP3-inflammasoom kan verhinderen.9 De auteurs stellen dat het verwijderen van acetylgroepen van a-tubuline zorgt voor destabilisatie van microtubuli, wat vervolgens verhindert dat belangrijke onderdelen van het NLRP3-inflammasoom bij elkaar worden gebracht (figuur). Colchicine blokkeert hiermee de activering van IL-1β.

Histon-deacetylaseremmers De bevinding dat colchicine de acetylering

De pathogenese van acute jicht

van a-tubuline remt, haakt in op een relatief nieuw onderzoeksgebied. Gedurende de laatste jaren is er veel aandacht gevestigd op de effecten van posttranslationele modulatie van eiwitten; bijvoorbeeld door middel van acetylering. Histon-deacetylases (HDAC’s) zijn enzymen die acetylgroepen verwijderen van histonen en andere eiwitten zoals transcriptiefactoren of coactivators. Door het verwijderen van acetylgroepen verandert de activiteit van een eiwit of, in geval van histonen, worden genen minder toegankelijk voor transcriptie. Op dit moment zijn er elf verschillende humane HDAC’s geïdentificeerd. Vervolgens is er veel onderzoek gedaan naar de effecten van HDAC-remming. Initieel werd gezien dat HDAC-remmers de proliferatie van kankercellen verhinderen, maar later werd gevonden dat vooral lage concentraties sterke anti-inflammatoire effecten hebben. Interessant is een recente studie, waarin werd gevonden dat de brede HDACremmer givinostat een veilige en effectieve optie is bij de behandeling van systemische juveniele idiopathische artritis.10 Givinostat remt echter bijna alle HDAC’s, die veel verschillende effecten kunnen hebben. In de komende jaren zullen er veel specifieke HDAC-remmers worden ontwikkeld, die

een gerichter effect kunnen hebben bij (auto-)inflammatoire aandoeningen. Ons doel is om via remming van een of meerdere specifieke HDAC’s een effectieve en gerichte nieuwe behandeling te vinden voor acute jichtartritis.

Referenties 1. Di Giovine FS, et al. J Immunol. 1987;138:3213-8. 2. Martinon F, et al. Nature. 2006;440:237-41. 3. Joosten LA, et al. Arthritis Rheum. 2010;62:3237-48. 4. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:1312-24. 5. Schlesinger N, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1839-48. 6. So A, et al. Arthritis Research & Therapy 2007;9:R28. 7. Nuki G, Simkin PA. Arthritis Research & Therapy 2008;8 Suppl 1, S1. 8. Wallace, SL. Semin Arthritis Rheum. 1974;3:369-81. 9. Misawa T, et al. Nat Immunol. 2013;14:454-60. 10. Vojinovic J, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:1452-8.

M. Cleophas, junior onderzoeker, dr. L.A.B. Joosten, hoofd Research Laboratorium Interne Geneeskunde, Radboudumc, Nijmegen Dit onderzoeksproject wordt door het Reumafonds ondersteund (NR 12-2-303).

Implantaat bij rugartrose niet beter dan klassieke operatie Symptomen van artrose in de rug zijn te bestrijden met een implantaat of met een grotere operatie. Gedacht werd dat patiënten die een implantaat kregen sneller herstelden, maar onderzoek van het LUMC en Medisch Centrum Haaglanden (MCH) ontkracht dit nu. Artrose in de rug komt veel voor bij ouderen. Door de aantasting van de wervelkolom kan een zenuw naar de benen bekneld raken. Dit veroorzaakt pijn en patiënten gaan voorovergebogen lopen of moeten na korte tijd lopen gaan zitten. Een operatie waarbij het zenuwkanaal verruimd wordt door een stukje bot weg te halen kan soelaas bieden. “Zo’n kanaalverruiming is de klassieke behandeling, maar geeft slechts

bij ongeveer twee derde van de patiënten het gewenste resultaat”, vertelt prof. Wilco Peul, neurochirurg namens de SIPSonderzoeksgroep in het LUMC en MCH. Voor sommige ouderen is zo’n operatie onder narcose bovendien te belastend. Sinds de jaren tachtig is er ook een behandeling die minder invasief is: een implantaat dat in de wervelkolom geplaatst wordt middels een klein sneetje in de rug. “We

dachten dat deze behandeling beter was: de ingreep korter en de patiënt zou sneller herstellen. Sinds tien jaar wordt het implantaat dan ook op grote schaal gebruikt”, aldus Peul en arts-assistent en onderzoeker Wouter Moojen.

Tegenvaller Het plaatsen van een implantaat duurde met 15 minuten inderdaad een half uur korter dan de operatie. Maar verder maakte het implantaat de verwachtingen niet waar: patiënten verbleven even lang in het ziekenhuis en het slagingspercentage na 8 weken (63%) was niet beter dat van de klassieke

operatie (72%). Het percentage patiënten dat alsnog geopereerd moest worden was 29%. Bij de klassieke behandelingsgroep moest 8% een heroperatie ondergaan, waarbij meer bot wordt weggehaald. “Deze tegenvallende resultaten hadden wij niet verwacht. We geloofden erg in de implantaten, maar gebruiken deze nu alleen nog maar bij patiënten die niet in aanmerking komen voor de klassieke operatie”, aldus Peul en Moojen. Bron: LUMC, 15 november 2013

3

Afbouwen of stoppen met infliximab

ISSN 1876-1143 Nederlandse editie Januari 2014, vol 5 – nr. 1 Kernredactie Drs. M. Tent Redactieadres Mw. K.H. de Beer [email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. J.W.J Bijlsma, Utrecht, dr. J. Tekstra, Utrecht, prof. dr. J.M. van Laar, Utrecht, prof. dr. T.W.J. Huizinga, Leiden, prof. dr. M.T.W.J. van de Laar, Enschede, prof. dr. R.B.M. Landewé, Amsterdam, dr. W.H. Noort-van der Laan, Woerden, dr. A.M.M. Eijsbouts, Nijmegen Aan dit nummer werkten mee Dr. J. van Aken, M. Cleophas, drs. D.D. Dresden, dr. M.C. van der Goes, L.A.B. Joosten, dr. A. van der Maas, dr. A.E.M. van Nieuwenhuijze, dr. W.H. Noort-van der Laan, drs. P. van der Schoor, dr. J. Tekstra, drs. M. Tent, drs. T. van Venrooij Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adres­w ijzigingen Tel. 035 695 53 55 [email protected] Met Rheumatology News International willen wij reumatologen en andere geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van reumatische ziekten. Rheumatology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan reumatologen en assistent-geneeskundigen in opleiding tot reumatoloog, maar ook artsen, medisch specialisten en andere deskundigen zoals onderzoekers, die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met reumatische ziekten. Oplage: 575 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: Z 97,- incl. btw. Jaarabonnement buitenland Z 150,- incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Rheumatologyy News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Rheumatology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Rheumatology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Infliximab kan door veel RA-patiënten worden afgebouwd en gestaakt Afbouwen of stoppen met infliximab is haalbaar bij de meerderheid van de patiënten met lang bestaande RA en een stabiele lage DAS28 en behandeling. Het heeft een aanzienlijke afname van kosten tot gevolg zonder de kwaliteit van leven te beïnvloeden. Infliximabdalspiegels of de aanwezigheid van AIA hielp succesvol afbouwen of stoppen niet voorspellen. Dit zijn de belangrijkste conclusies uit het promotieonderzoek door dr. Aatke van der Maas. In de huidige behandeling van reumatoïde artritis (RA) zou ideaal gesproken zo vroeg mogelijk in het ziekteproces moeten worden gestart met behandelen. Deze behandeling bestaat bij voorkeur uit een combinatie van meerdere DMARD’s, glucocorticoïden en biologicals. Verder is nodig het regelmatig meten van de ziekteactiviteit en het aanpassen van de therapie als het gestelde doel nog niet is bereikt. Behandeling volgens deze strategie is effectiever dan routinezorg.1 Helaas kan het leiden tot overbehandeling, wat onder andere problemen geeft bij biologicals vanwege de (dosisafhankelijke) bijwerkingen en de hoge kosten.2-5 Dosisverlaging bij langdurig stabiele, lage ziekteactiviteit of remissie kan overbehandeling tegengaan.

Criterium flare Om dosisverlaging van infliximab goed te kunnen onderzoeken, was een betrouwbare maat nodig om een RA-opvlamming (flarecriterium) te definiëren. Daarnaast is er gekeken of infliximabdalspiegels en anti-infliximabantilichamen (AIA) voorspellend zijn voor succesvol afbouwen of stoppen. Alle 6 op de DAS28 gebaseerde flarecriteria die tot dan toe in de literatuur gebruikt waren, zijn getoetst op 5 vooraf opgestelde hypothesen om een criterium en constructvaliditeit te bepalen. Uiteindelijk bleek een DAS28-stijging van meer dan 1,2 of van meer dan 0,6 bij een DAS28 ≥ 3,2 het meest valide criterium.7

kon stoppen met infliximab; bij 45% (95% BI; 31-59) kon de dosis gedeeltelijk worden verlaagd. De mediane DAS28 was na 1 jaar iets opgelopen: van 2,5 naar 2,8 (p = 0,002), maar er was geen statistisch significant verschil in kwaliteit van leven. De kosten waren wel aanzienlijk afgenomen (gemiddeld 3474 euro per patiënt in het af bouwjaar). Het blijkt dus mogelijk bij de meeste patiënten met lang bestaande R A, een stabiele lage DAS28 en R A-behandeling, infliximab af te bouwen

• Is er variatie in infliximabdalspiegels en AIA over de tijd per patiënt en tussen patiënten onderling? • Zijn er vaker antistoffen te meten als er intervalveranderingen optreden? • Zijn de spiegelbepalingen betrouwbaar als ze gemeten worden bij patiënten met een stabiele ziekte en behandeling? In een longitudinale, observationele studie van RA-patiënten die minimaal 6 maanden behandeld werden met infliximab, werden vlak voor ieder infuus infliximabdalspiegels en AIA gemeten.9 Het percentage patiënten met lage ziekteactiviteit en een lage (< 1 mg/l) of hoge (> 5mg/l) infliximabdalspiegel werd beschreven. Hieruit bleek dat 31% een lage dalspiegel had en 14% een hoge (tabel 1). Bij 18% van alle

Infliximabspiegels en AIA helpen niet voorspellen wie kan afbouwen/stoppen of te stoppen, met een aanzienlijke kostenreductie zonder veranderingen in kwaliteit van leven.

Voorspellers succesvol afbouwen Een nadeel van afbouwen is dat bij veel patiënten de ziekte tijdelijk opvlamt, maar ook dat patiënten die uiteindelijk blijken te kunnen stoppen eerst een tijdrovend afbouwprogramma moeten doorlopen. Om te kunnen voorspellen wie wel of niet kan afbouwen of stoppen, is er in dit proefschrift gekeken of bepaling van infliximabdalspiegels en de aanwezigheid van AIA kunnen helpen. Vooraf werden de volgende vragen gesteld.

visites, en bij 33% van de patiënten, zijn AIA gevonden. De meeste patiënten hadden continu antilichamen, sommigen echter soms wel en soms niet, waarbij er tijdens de visites dat er geen AIA gemeten werden vaak een lage infliximabspiegel gevonden werd. Na verlenging van het infuusinterval werden vaker AIA gevonden.

Potentiële voorspeller Infliximabdalspiegels en de aanwezigheid van AIA vlak voor twee opeenvolgende infusies bleken erg stabiel en betrouwbaar bij patiënten met een stabiele DAS28 en RA-behandeling. Hierop werd deze bepaling onderzocht als potentiële voorspeller

Afbouwen infliximab Om te kijken of af bouwen of stoppen van infliximab bij stabiele lage ziekteactiviteit mogelijk is, werd bij alle R A-patiënten die in de Sint Maartenskliniek werden behandeld met infliximab, elke 8-12 weken de dosis afgebouwd met 25% van de oorspronkelijke dosis (3 mg/kg), als zij minimaal 6 maanden een stabiele lage DAS28 en R A-behandeling hadden.8 Na 1 jaar bleek dat 16% (95% BI; 6-26)

Over de promotie Mw. dr. A. van der Maas promoveerde op 3 oktober 2013 aan de Radboud Universiteit Nijmegen op haar proefschrift Dose reduction of TNF blockers in Rheumatoid Arthritis: clinical and pharmacological aspects. Promotor was prof. dr. P.C.L.M. van Riel, copromotoren waren dr. B.J.F. van den Bemt en dr. A.A. den Broeder. Op dezelfde dag vond naar aanleiding van deze promotie een minisymposium plaats, getiteld: ‘Optimaal gebruik van biologicals bij reumatoïde artritis: kan het niet wat minder?’

Tabel 1. Percentage van lage en hoge infliximabdalspiegels en AIA bij patiënten met lage en hoge DAS28 bij de eerste studievisite Geen infliximabdalspiegel

Lage infliximabdalspiegel*

Intermediate infliximabdalspiegel*

Hoge infliximabdalspiegel**

AIA

Totaal

DAS28

% (95% BI)

% (95% BI)

% (95% BI)

% (95% BI)

% (95% BI)

Aantal patiënten

< 2,6

13 (2-23)

23 (10-35)

48 (32-63)

18 (6-29)

13 (2-23)

40

≤ 3,2

13 (4-20)

18 (9-28)

55 (43-67)

14 (5-22)

11 (3-19)

65

> 3,2

29 (19-39)

18 (10-27)

32 (22-42)

21 (12-30)

29 (19-39)

82

* Lage dalspiegel is gedefinieerd als < 1,0 mg/L en > 0 mg/L ** Hoge dalspiegel is gedefinieerd als > 5,0 mg/L

Tabel 2. Sensitiviteit en specificiteit van lage en hoge spiegels of AIA’s Sensitiviteit (%) (95% BI)

Specificiteit (%) (95% BI)

Lage spiegel *

Infliximabstop

50 (16-84)

56 (40-71)

Hoge spiegel**

Gedeeltelijk afbouwen

26 (10-48)

82 (63-94)

AIA’s***

Infliximabstop

13 (3-53)

84 (69-93)

* Infliximabdalspiegel < 1,0 mg/l ** Infliximabdalspiegel > 5,0 mg/l *** Ondergrens van meetbare AIA’s < 12U/l

4

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

10 jaar BeSt

voor succesvol afbouwen of stoppen met infliximab. Onze hypothesen vooraf waren: 1. patiënten met geen of een zeer lage dalspiegel of antistoffen kunnen vermoedelijk stoppen met infliximab; 2. patiënten met een hoge dalspiegel kunnen waarschijnlijk afbouwen. Bij de 51 RA-patiënten bij wie infliximab werd afgebouwd, zijn de infliximabdalspiegels en AIA gemeten bij de start van het afbouwen. Helaas bleken infliximabdalspiegels en AIA niet te kunnen voorspellen wie er kunnen afbouwen of stoppen (tabel 2). De voorlopige conclusie: meting van infliximabspiegels en AIA helpt niet bij het voor-

spellen welke RA-patiënten met stabiele lage ziekteactiviteit kunnen afbouwen of stoppen met infliximab. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op de vraag of spiegels van andere biologicals wel voorspellers zijn, op andere voorspellers en naar de effecten van afbouwen en stoppen op lange termijn op radiologische schade, functionaliteit en cardiovasculair risico.

Referenties 1. Knevel R, Schoels M, Huizinga TW, et al. Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management

of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:987-94. 2. Keystone EC. Does Anti-Tumor Necrosis Factoralpha Therapy Affect Risk of Serious Infection and Cancer in Patients with Rheumatoid Arthritis? A Review of Longterm Data. J Rheumatol. 2011;38:1552-62. 3. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis. 2009;68:1136-45. 4. Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum. 2005;52:3403-12. 5. Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2:CD008794.

7. Maas A van der, Lie E, Christensen R, et al. Construct and criterion validity of several proposed DAS28-based rheumatoid arthritis flare criteria: an OMERACT cohort validation study. Ann Rheum Dis. 2013;72:1800-5. 8. Maas A van der, Kievit W, Bemt BJ van den, et al. Down-titration and discontinuation of infliximab in rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity and stable treatment: an observational cohort study. Ann Rheum Dis. 2012;71:1849-54. 9. Maas A van der, Bemt BJ van den, Wolbink G, et al. Low infliximab serum trough levels and anti-infliximab antibodies are prevalent in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab in daily clinical practice: results of an observational cohort study. BMC Musculoskelet Disord. 2012;13:184.

Mw. dr. A. van der Maas, reumatoloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen

6. Maas A van der, Ende CHM van de, Eerd J van, et al. DAS28 misclassification due to different methods for rapid ESR determination. Clin Exp Rheum. 2010;28:477-482.

t Vervolg van pagina 1

was bereikt bij de overgrote meerderheid van patiënten: 82% had een DAS lager of gelijk aan 2,4. Verder was bij ongeveer de helft sprake van DAS-remissie (< 1,6) en was 15% in medicijnvrije remissie. Allaart: “Daardoor bleven patiënten lang gemotiveerd om aan de studie deel te nemen. 61% kwam na 10 jaar nog steeds terug voor de driemaandelijkse controles.” Ze vervolgt: “Bovendien hebben we aange-

combinatietherapie en dan aldoor hiermee doorgaan. Dat is niet zo. We bouwen juist na de initiële combinatietherapie wanneer mogelijk weer af. Terwijl men in de groep van de initiële monotherapie heel vaak de behandeling moest opbouwen.” Daarbij zijn nog niet alle reumatologen overtuigd van het belang van een vroege ziektecontrole. “Sommige reumatologen stellen dat het op den duur voorkómen van

Over de hele linie zie je dat patiënten vanaf jaar één het gestelde doel halen toond dat door het onderdrukken van de ziekteactiviteit minder schade optreedt. Wij hebben dankzij de lage ziekteactiviteit weinig toename van schade gezien. Dat hield tevens in dat nauwelijks sprake was van achteruitgang in het functioneren. We hebben zodoende een grafiek van het dagelijks functioneren kunnen laten zien, die over 10 jaar vrijwel stabiel was rond de 1 tot 0,5 punten op de HAQ: ongeveer het niveau van de gemiddelde Nederlandse 50-plusser.”

Optimale target Toch is er een aantal patiënten bij wie, met een iets aangepaste strategie, mogelijk betere uitkomsten bereikt hadden kunnen worden, vermoedt Allaart. “Ongeveer een kwart van de patiënten heeft na 10 jaar 20 of meer punten op de Sharp-Van der Heijde-score. Dat betekent dat een lage ziekteactiviteit misschien niet genoeg is om röntgenprogressie helemaal te voorkomen. We zien dit ook in subgroepanalyses van patiënten die steeds in remissie waren of waarbij er nog ziekteactiviteit was: bij de patiënten in remissie trad veel minder schade op. Dit wijst erop dat lage ziekteactiviteit misschien niet het optimale target is. Het zou best kunnen dat het afkappunt 2,0 of 1,6 zou moeten zijn.”

Interpretatie Over de resultaten van de BeSt-studie wordt sinds lange tijd enigszins ambivalent geoordeeld, mede vanwege de belangrijke rol voor het gebruik van combinatiebehandeling met anti-TNF/therapie als eerste behandelstap in de vierde arm van de studie. Wat dit betreft is echter deels sprake van een misconceptie, denkt Allaart. “We merken soms dat mensen de initiële combinatietherapie van het BeSt-onderzoek interpreteren als: zo vroeg mogelijk starten met

radiologische schade het meest essentieel is bij de behandeling van RA”, stelt Allaart. “Zij kijken hierdoor niet zozeer naar de consequenties van deze ziekte op de korte termijn en gaan interpretaties uitstellen tot langere periodes. In de BeSt-studie kunnen zij zodoende hun gelijk helemaal halen: na tien jaar gaat het met iedereen fantastisch. Maar dat betekent niet dat het in het eerste jaar bij iedereen fantastisch ging, terwijl dat wel heel belangrijk is. Als je de mogelijkheid hebt om het in de eerste weken goed te laten gaan, dan moet je dat mensen niet onthouden met als argument dat er na tien jaar toch geen verschil is.”

50% kan stoppen Tevens heeft de BeSt-studie aangetoond dat het stoppen met de medicamenteuze behandeling mogelijk is bij een niet onaanzienlijk deel van de patiënten. “Als je vroegtijdig met anti-TNF-therapie begint, is de kans dat je de behandeling kunt staken meer dan 50%”, vertelt Allaart. “Bij degenen die dit op den duur toch weer moeten starten – de meerderheid van hen heeft een jaar lang geen medicatie gebruikt – is dit meestal succesvol. Verder blijkt dat de mensen die zijn gestopt, niet meer schade oplopen. De enige kanttekening daarbij is dat deze resultaten niet helemaal geëxtrapoleerd kunnen worden naar patiënten die al langer RA hebben en waarbij er meer schade is. We zien de beste resultaten bij patiënten die het snelst begonnen met anti-TNF-therapie.”

Kosten en baten Verder zijn er in de BeSt-studie sterke aanwijzingen gevonden dat de baten van de treat-to-target-strategie compenseren voor de kosten, in ieder geval na twee jaar.2 De snelle resultaten bij de groep behandeld met combinatietherapie met infliximab zorgden

Ruim 50% van de patiënten die vroegtijdig beginnen met anti-TNF-therapie, kan deze staken

er namelijk voor, dat de initieel hoge kosten van behandeling werden gecompenseerd doordat in die groep veel meer patiënten aan het werk konden blijven. Door toenemend gebruik van infliximab in de eerste drie behandelgroepen liepen de kosten daar op, terwijl ze daalden in de groep die begonnen was met infliximab, doordat daar patiënten konden stoppen met de behandeling. Inmiddels is een publicatie in voorbereiding over de kosteneffectiviteit na vijf jaar. Allaart: “We zien dat het patroon na twee jaar relatief stabiel bleef tot vijf jaar.

ming van de ziekte optrad, was zodoende infliximab ook weer het middel dat moest worden hervat.”

Principe verder uitbuiten De publicatie over de kosteneffectiviteit zal waarschijnlijk een van de laatste publicaties rond de studieresultaten zijn. Na tien jaar is het onderzoek officieel afgesloten, vertelt Allaart. “Nu is het klaar. Het is uniek dat we dit met z’n allen hebben opgebracht, grotendeels op kosten van de deelnemende ziekenhuizen. We hebben nu een nieuwe studie waar we ons op concentreren: de

Lage ziekteactiviteit is misschien niet het optimale target

Dat was onverwacht omdat we hadden aangenomen dat met name de kosten in groep 1 (sequentiële monotherapie), 2 (step-uptherapie), en 3 (combinatietherapie startend met onder andere prednison) zouden stijgen, omdat hier meer patiënten aan infliximab zouden toekomen. Maar ook in groep 4 (combinatietherapie startend met methotrexaat en infliximab) bleef het gebruik van infliximab hoog, eigenlijk vanwege een eigenaardigheid in ons protocol. Hierin was namelijk opgenomen dat bij een opvlamming van de ziekte na stoppen van een medicijn, er weer gestart moest worden met dat laatstgebruikte medicijn. Aangezien veel patiënten een goede reactie hadden op de initiële combinatie met infliximab, konden zij stoppen met infliximab. Maar als er daarna een opvlam-

IMPROVED-studie. Deze studie is wel remissiegestuurd en begint met een initiële combinatie met prednison bij alle deelnemers. We proberen hierin het principe van ‘de eerste klap is een daalder waard’ verder uit te buiten.”

Referenties 1. Markusse IM, Akdemir G, Broek M van den, et al. 10 Years Of Treat-To-Target Therapy In Rheumatoid Arthritis Patients (the BeSt study): Clinical and Radiological Outcomes. Arthritis Rheum. 2013;65 Suppl 10:1460. 2. Hout WB van den, Goekoop-Ruiterman YP, Allaart CF, et al. Cost-utility analysis of treatment strategies in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;61:291-9.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

5

Ongedifferentieerde artritis

Beloop en effect van behandeling van ongedifferentieerde artritis Het proefschrift van reumatologe Jill van Aken beschrijft het beloop van ongedifferentieerde artritis en het effect van de behandeling met methotrexaat in deze groep, op korte en lange termijn. Uit de resultaten blijkt dat de progressie van ongedifferentieerde artritis naar RA niet milder verloopt en met een eenvoudige, relatief kortdurende behandeling nog niet te voorkomen is. Ondanks uitgebreid onderzoek is nog niet bekend welke gebeurtenissen het begin van RA markeren, of tot welk punt de ziekte nog reversibel kan zijn. Volgens de huidige inzichten biedt vroege behandeling een grotere kans op een succesvolle uitkomst. In de afgelopen decennia hebben studies laten zien dat dit geldt voor RA, maar onduidelijk is of dit ook op ongedifferentieerde artritis (UA) van toepassing is. Het proefschrift van Van Aken laat zien dat UA even ingrijpend en schadelijk kan zijn als RA en dat een behandeling met methotrexaat (MTX) de ziekteprogressie wel vertraagt, maar onvoldoende om het ziekteproces te veranderen.

Retrospectief onderzoek Sinds eind jaren 90 wordt de term UA gebruikt voor patiënten met artritis bij wie in eerste instantie geen classificerende diagnose kan worden gesteld. Het beloop bij UA-patiënten is wisselend: een aan-

diger beloop heeft in vergelijking met RA, maar niets bleek minder waar. De langetermijnuitkomsten van deze UA-patiënten die in één jaar tijd RA ontwikkelden, waren vergelijkbaar met die van de RA-patiënten die meteen gediagnosticeerd waren met RA, wat betreft radiologische schade, ziekteactiviteit en functioneren. Dit potentieel ongunstige beloop van UA heeft mede geleid tot het eerste placebogecontroleerde gerandomiseerde onderzoek bij UA, de PROMPT-studie (PRObable RA: Methotrexate versus Placebo Treatment). Mw. dr. J. van Aken

Prospectief onderzoek In de zoektocht naar een effectieve behandeling voor UA, waarbij ziekteprogressie naar RA wordt beïnvloed en idealiter wordt voorkomen, rees de vraag of MTX deze effectieve behandeling kon zijn. In de PROMPTstudie werden 110 patiënten met UA geïncludeerd. De ene helft werd behandeld met MTX, de andere helft met placebo en symp-

ACPA-positieve en -negatieve artritis zijn wellicht twee verschillende ziekte-entiteiten

zienlijk deel ontwikkelt RA, een deel blijft UA-patiënt en een ander deel komt spontaan in remissie. In de Leidse Early Arthritis Clinic (EAC) werd dit beloop retrospectief onderzocht. Van deze UA-patiënten ontwikkelde 27% binnen een jaar RA. Omdat deze UA-patiënten langzamer RA ontwikkelden, ontstond de hypothese dat UA een goedaar-

tomatische behandeling. Primair eindpunt was het voldoen aan de classificatiecriteria voor RA uit 1987. In de MTX-groep werd progressie naar RA uitgesteld, maar niet voorkomen. De symptomen namen af en radiologische schade werd vertraagd. Deze effecten waren het meest uitgesproken in de groep met antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA).

Vijf jaar na de initiële behandeling kon geen effect van MTX op de ziekte-uitkomst meer worden vastgesteld. ACPA en radiologische schade bij het begin van de studie zijn onafhankelijke voorspellers voor progressie naar RA. Omgekeerd is het ontbreken van ACPA een voorspeller voor medicatievrije remissie. Het geobserveerde percentage spontane remissie, vooral bij patiënten zonder ACPA, laat zien dat het starten van MTX door alle patiënten die aan de nieuwe ACR-/EULARcriteria uit 2010 voldoen, in 25% van de gevallen overbehandeling betekent. Aan de andere kant is bij ACPA-positieve patiën-

ten MTX-monotherapie doorgaans onvoldoende om ziekteprogressie te voorkomen of langdurige remissie te induceren. Deze resultaten versterken mede het idee dat ACPA-positieve en ACPA-negatieve artritis verschillende ziekte-entiteiten zijn. Het feit dat de ziekteactiviteit in beide groepen gerelateerd is aan functioneren en radiologische schade, vormt een argument voor vroege behandeling. Echter, zoals al gesuggereerd zal de ideale behandeling voor beide groepen verschillend zijn. Mw. dr. J. van Aken

Over de promotie Mw. dr. J. van Aken, reumatoloog in het Spaarne Ziekenhuis te Hoofddorp, promoveerde op 24 september 2013 aan de Universiteit van Leiden op het proefschrift Studies on undifferentiated and early rheumatoid arthritis. Promotor was prof. dr. T.W.J. Huizinga, copromotor dr. C.F. Allaart.

Moeheid en depressie bij Sjögren Is het eiwit interferon aanwezig in het bloed van mensen met het syndroom van Sjögren? Veroorzaakt dat vermoeidheid en depressieve gevoelens? En zou je interferon kunnen blokkeren, zodat er minder vermoeidheid is? Dat zijn de belangrijkste vragen in het onderzoek van dr. Marjan Versnel van het Erasmus MC te Rotterdam. Interferonen zijn natuurlijke eiwitten die afweercellen produceren na contact met een virus of bacterie. Zij zijn belangrijk bij het bestrijden van infecties. Interferon wordt ook gebruikt als geneesmiddel, onder andere bij hepatitis C-infecties. Over de aanwezigheid en de rol van interferon bij het syndroom van Sjögren is weinig bekend. Versnels onderzoek zou kunnen leiden tot een nieuwe behandeling bij mensen met Sjögren die het interferon in hun bloed blijken te hebben.

6

Versnel: “Inmiddels hebben we ontdekt dat het eiwit interferon bij 55% van de patiënten actief is in het bloed, en de ziekte actiever lijkt te zijn bij deze mensen. Als we straks dit eiwit kunnen remmen, is het heel handig om het effect snel in het bloed te kunnen zien. Daarvoor hebben we nu een nieuwe en snelle methode ontwikkeld. Daarmee kan in een heel kleine hoeveelheid bloed interferon gemeten worden”. Om de relatie tussen interferon en moeheid te onderzoeken, vullen patiënten vragenlijsten in. Versnel: “Momenteel zijn we bezig deze lijsten te analyseren en te kijken of er een relatie met interferonactivatie is. We hopen dit onderzoek het komende jaar af te ronden.” Bron: Reumafonds, 25 november 2013

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

NERASS-najaarscongres

Verslag van het NERASS-najaarscongres ‘Schouder aan schouder’

Korte berichten

Schouderklachten en de meccanodoos van de orthopedisch chirurg De schouder is misschien wel het meest complexe gewricht van ons lichaam: een grote kop in een kleine, ondiepe kom, die alle richtingen op kan bewegen, beteugeld door een complex aan spieren en pezen. Ongeveer 30% van de Nederlanders heeft ten minste eens per jaar schouderklachten. De oorzaken liggen op het gebied van verschillende disciplines. Een goede reden om weer eens over de grenzen van het eigen vakgebied te kijken, en mee te luisteren naar het NERASS-najaarscongres van 29 november 2013. Er is een absolute toename van schouderprothesen in de populatie, gerelateerd aan vergrijzing en nieuwe technieken, maar een relatieve afname bij RA-patiënten. Dat komt door de moderne behandelstrategieën voor RA, stelde dr. Renée Allaart (reumatoloog, LUMC). Tegenwoordig zijn behandelstrategieën gericht op minimale ziekteactiviteit of zelfs remissie, wat leidt tot aanzienlijk minder progressie van schade in de kleine en grote gewrichten. Het dagelijks functioneren werd vroeger geleidelijk slechter, maar nu verbetert het en stagneert na instelling op therapie. Ongeveer 20% van de RA-patiënten uit de BeSt-studie blijft na afbouwen van de medicatie in remissie. Ook leidt intensieve initiële therapie met infliximab tot meer productiviteit van RA-patiënten en minder verzuim, in tegenstelling tot andere strategieën, inclusief het COBRA-schema met initieel hoog gedoseerd prednison. De hoge kosten van infliximabbehandeling worden zo terugverdiend.

Subacromiaal pijnsyndroom De schouder draait letterlijk om de rotator cuff. De meeste niet-traumatische klachten van de schouder vallen onder de noemer subacromiale pijnsyndromen (SAPS),

maar het is de vraag of glucocorticoïdinjecties toegevoegde waarde hebben. Uit onderzoek blijkt dat lidocaïne-injecties even effectief zijn. Mogelijk zorgt pijnstilling voor een reset die kan bijdrage aan herstel.

nader onderzoek verricht worden en kan operatief ingrijpen zinvol zijn.

Fysiotherapie Conservatieve behandeling van schouderklachten met fysiotherapie (oefentherapie en manuele therapie) lijkt nuttig, maar evidence is spaarzaam, aldus Karin Hekman (fysiotherapeut, VUmc Amsterdam). De mate van klachten is vaak niet gerelateerd aan de grootte van de ruptuur. Grote scheuren kunnen asymptomatisch zijn, terwijl kleine scheurtjes veel pijn en functiebeper-

Indicatiestelling en keuze van schouderprothese draait om timing

Tendinitis calcarea is meestal asymptomatisch. Soms lossen de verkalkingen spontaan op en worden de acute klachten veroorzaakt door chemische bursitis door de lekkende kalk en lost het probleem zich vanzelf op. Als de klachten blijven is barbotage, het aanprikken en draineren van de verkalkingen, een goede optie. Het is effectiever dan een injectie, maar kan heel pijnlijk zijn, omdat het een chemische bursitis veroorzaakt. Rotator cuff-scheuren komen heel veel voor: bij 20% in de algemene bevolking en bij meer dan de helft van de 65-plussers. De literatuur wordt beheerst door de supraspinatuspees, maar letsel van de infraspinatus en subscapularis hebben vaak meer

Fysiotherapie voor schouderklachten? Naar de gespecialiseerde fysiotherapeut!

wat vroeger impingement werd genoemd, aldus Jochem Nagels (orthopeed, LUMC). Oorzaken zijn tendinopathie, tendinitis, tendinitis calcarea, peesrupturen en bursitis. Partiële of volledige rotator cuff-rupturen kunnen worden veroorzaakt door extrinsieke factoren, zoals anatomische variatie met kleine subacromiale ruimte, bijvoorbeeld bij het gehoekte acromion, of door intrinsieke oorzaken gelegen in subacromiale structuren zelf. Omdat schouderklachten meestal pas na het veertigste levensjaar optreden, ligt het voor de hand dat het een combinatie van de twee is. De huidige NOV-richtlijn stelt dat SAPS eerst uitvoerig conservatief behandeld moet worden. Pijnreductie is cruciaal bij de behandeling. Fysiotherapie is in 70% van de gevallen succesvol. Dat geldt ook voor NSAID’s. Subacromiale injecties helpen,

Subsidies

gevolgen voor de schouderfunctie. Als conservatieve therapie niet effectief is, moet de diagnose heroverwogen worden, zo nodig

king kunnen geven. Specifieke oefentherapie met excentrische oefeningen voor de rotator cuff (supraspinatus, infraspinatus, en teres minor) en concentrische/excentrische oefeningen voor de stabilisatoren (trapezius, rhomboideus, en serratus anterior) reduceert bij SAPS-patiënten de noodzaak van een operatieve subacromiale decompressie. 20% in de behandelde groep werd alsnog geopereerd tegenover 60% in de controlegroep.1 Ook na 13 jaar follow-up zijn de resultaten van conservatieve behandeling verrassend goed. 90% had weinig of geen pijn, 70% werd niet gehinderd door de klachten. Dit gold vooral voor de oudere patiënten. De jongere patiënten hielden aanzienlijk meer klachten en beperkingen.2 Patiënten met het benigne hypermobiliteitssyndroom komen vaak via de reumatoloog bij de fysiotherapeut terecht. Vooral niet opereren, waarschuwt Hekman, maar fysiotherapie geven gericht op verbeteren van de core stability, scapulastabiliteit en kinetic chain strength. Goede behandeling van schouderklachten vereist kennis en ervaring. Daarom adviseert Hekman patiënten met schouderklachten naar een gespecialiseerde fysiotherapeut te verLees verder op pagina 8 u

Echografie: tool of toy? Het echoapparaat is niet meer uit de spreekkamer van de reumatoloog weg te denken. Maar is het een leuk nieuw speeltje of een nuttige tool? Hoewel Henk Martens (reumatoloog, sint Maartenskliniek Nijmegen) echografie regelmatig toepast voor echogeleide­ injecties van de schouders, moet hij bekennen dat de evidence voor het nut hiervan eigenlijk ontbreekt. Echogeleid injecteren is misschien iets beter, maar dat is niet klinisch relevant.3 Bovendien werkt voor bursitis subacromialis een intramusculaire injectie in de gluteus vrijwel net zo goed als een goed gemikte echogeleide injectie.4 De studies zijn echter heterogeen, met verschillende pathologieën en interventies. Martens pleit daarom voor betere, prospectieve studies met homogene populaties om het nut en de risico’s van echogeleide injecties beter in kaart te brengen.

UMCU-onderzoekers dr. Joel van Roon en dr. Marzia Rossato hebben subsidies ontvangen voor onderzoek naar respectievelijk het syndroom van Sjögren en sclerodermie. Van Roon ontving van het programma Goed Gebruik Geneesmiddelen (ZonMw) financiering voor zijn onderzoek ‘Optimizing DMARD therapy for primary Sjogrens syndrome’. Het Reumafonds heeft Rossato’s projectvoorstel ‘Targeting microRNAs in plasmacytoid DCs to predict and cease Systemic Sclerosis progression’ gehonoreerd. UMC Utrecht, 19 november 2013

Technische Geneeskunde De opleiding Technische Geneeskunde (TG) is opgenomen in de Wet BIG. Dit betekent dat afgestudeerden sinds 1 januari 2014 officieel zijn bevoegd tot het zelfstandig verrichten van verschillende voorbehouden handelingen zoals endoscopieën, katheterisaties en puncties. TG heeft daarmee een wereldwijde primeur. De opleiding wordt sinds 2003 aangeboden aan de Universiteit Twente (UT). Vanaf 2014 is het ook mogelijk de bacheloropleiding Klinische Technologie te volgen aan de TU Delft, in samenwerking met het Erasmus MC en het LUMC. Universiteit Twente, 15 november 2013

Handartrose Mirelle Stukstette onderzocht de effectiviteit van een nieuw multidisciplinair behandelprogramma voor handartrose. Het programma omvat een intakegesprek met een ergotherapeut, vier wekelijkse groepssessies en een ‘boostersessie’ na zes maanden en is gericht op zelfmanagement, oefeningen om beweeglijkheid en kracht te verbeteren en voorlichting over ergonomische principes. Stukstekke vond geen verschil in beperkingen, pijn en stijfheid tussen de experimentele groep en de controlegroep, die eenmaal een voorlichtingsbijeenkomst bezocht. Het uitblijven van een effect is mogelijk te wijten aan de grote variatie tussen patiënten met handartrose, waardoor een gestandaardiseerd groepsprogramma minder geschikt is. Universiteit Utrecht, 4 december 2013

Zorg kan 30% efficiënter Hoewel de vergrijzing vraagt om meer handen aan het bed, kunnen volgens hoogleraar Richard Boucherie van de Universiteit Twente met hetzelfde personeel tot 30% meer patiënten worden behandeld wanneer algoritmes worden ingezet om de inzet van operatiekamers, bedden en personeel beter op elkaar af te stemmen. In het door Boucherie opgerichte onderzoekscentrum Center for Healthcare Operations Improvement and Research (CHOIR) wordt zorgefficiëntie benaderd vanuit een wiskundige invalshoek. Universiteit Twente, 22 november 2013

7

NERASS-najaarscongres t Vervolg van pagina 7

wijzen. Hierdoor kan operatief ingrijpen worden voorkomen.

Grote rotator cuff-scheuren Hoewel conservatieve therapie voor rotator cuff-rupturen vaak klinisch effectief is, loopt de patiënt het risico dat na verloop van tijd de scheur groter wordt en vetinfiltratie toeneemt, besprak Jan Ferdninand Henseler (orthopeed, LUMC). Bij grote scheuren is operatief herstel matig effectief en is peestranspositie een betere optie. Transpositie van de latissimus dorsipees verandert deze abductor en endorotator in een adductor en exorator. Henseler vond goede verbetering van pijn en functie, waardoor de ADL-functie, zoals de hand naar de mond brengen, verbeterde.5 Ook transpositie van de teres major, die lijkt op de subscapularis, verbetert pijn en functie.6

kliniek). Dat is vergelijkbaar met knie- en heupprothesen, met de kanttekening dat niet elke gefaalde prothese tot een revisie lijdt. Contra-indicaties voor revisie zijn infectie, zenuwletsel, te jonge leeftijd, gebrek aan therapietrouw en comorbiditeit. Alternatieven zijn adequate pijn­medicatie, injecties, resectie van de prothese of artrodese. Erosie van het glenoïd is de belangrijkste indicatie voor een revisie. Dit wordt vooral gezien bij de hemiprothese of resurfaceprothese. Bij RA wordt vaak toename van glenoïd­ erosie gezien. Bij een totale prothese kan hierdoor de kom los raken. Een nieuwe oplossing is het opvullen van het defect met 3D-geprint metaal. Door 3D-beeldvorming wordt het defect in beeld gebracht; daar

wordt het prothesemateriaal exact naar gemodelleerd. Een andere techniek is opvulling van het defect met een bottransplantatie, met de kop van een heupbot uit

tuur. Het type C-fractuur, distaal van de steel, is goed te behandelen met een plaat; bij type B, ter hoogte van de distale zijde van de steel, zijn ook kabels nodig. Type A,

Met meccanodoos is reparatie van de falende schouderprothese mogelijk

de botbank. Vervolgens wordt hierop de nieuwe prothese gebouwd. Bij de loslating van de kop in het glenoïd van de reversed prothese kan dit ook een uitkomst zijn. In de humerus kan de prothesesteel loslaten door infectie of door een fractuur. De behandeling hangt af van het type frac-

halverwege de steel, is lastig te behandelen. Een stutgraft met een stuk tibia of fibula uit de botbank kan uitkomst bieden.

Dubbelzijdige schouderklachten Bij bilaterale schouderklachten moet de clinicus denken aan polymyalgia rheumatica

Schouderprothese Als er dan toch een prothese geplaatst moet worden, is de timing van groot belang, betoogt Arthur van Noort (orthopeed, Spaarne Ziekenhuis Hoofddorp). Cruciaal voor de indicatie en keuze van de schouderprothese is de toestand van de rotator cuff en of er botverlies is in de kom, het glenoïd. De rotator cuff stabiliseert de schouderkop in het glenoïd, waarbij de infraspinatus (adductie en exorotatie) een belangrijk rol heeft. Een ruptuur in de infraspinatuspees kan leiden tot verschuiving van de humeruskop naar craniaal (cranialisatie). Als de humeruskop in het glenoïd gedrukt wordt ontstaat botverlies, waardoor de humeruskop naar mediaal verschuift (medialisatie). Bij RA wordt vooral medialisatie gezien. Als zowel de rotator cuff als het glenoïd kapot is, is de reversed prothese een uitkomst. Op het restant van het glenoïd wordt een prothesekop geschroefd en in de humerus wordt een lange steel met een prothesekom geplaatst. De humerus verplaatst hierdoor weer naar distaal en lateraal. De functie van het anterieure, posterieure en laterale deel van de deltoïde spier wordt zo beter benut, waardoor de functie van de rotator cuff voldoende wordt overgenomen, met een redelijke functie van de schouder. De deltoideus en de n. axillaris moeten dan uiteraard wel intact zijn. Volgens Van Noort is de reversed prothese de belangrijkste orthopedische uitvinding van de laatste tijd. Nadeel is dat als deze prothese faalt, er weinig bot meer over is om iets nieuws te maken. Bovendien is de functionele levensduur beperkt, omdat door rek van de deltoideus na verloop van tijd vervetting van de spier kan optreden als uiting van degeneratie. Bij een intacte rotator cuff en glenoïd heeft de totale prothese de voorkeur. Bij patiënten met artrose, posttraumatische schade, kraakbeenschade door RA of avasculaire kopnecrose is een resurfacingprothese (een kapje op de humeruskop) ook een optie. Voordeel is dat het botsparend is, waardoor revisie altijd mogelijk is. De hemiprothese, een prothese­kop met steel zonder prothesekom, heeft minder goede papieren. Volgens een Noors register heeft die een slechtere uitkomst dan de totale prothese.

WHEN COMBINATION IS NOT AN OPTION

ROACTEMRA MONOTHERAPY

Indicatie bij volwassen patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis: • RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is inzetbaar na falen op één DMARD. • RoActemra is als MONOTHERAPIE inzetbaar wanneer MTX niet geschikt is.

Meccanodoos Wat als de schouderprothese faalt? Per 100 geplaatste schouderprothesen ondergaat gemiddeld 1,6 een revisie, aldus Marco van de Pluijm (orthopeed, Sint Maartens­

Voor de volledige indicatie, verkorte SmPC en referenties zie elders in dit blad.

E157976 ROC RoActemra 192x271_5 Dec13.indd 1

8

05.12.13 12:33

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

NERASS-najaarscongres

(PMR). Het klassieke verhaal van PMR is de 50-plusser (m./v.) met bilateraal pijn in de schouder en/of heupgordel, langdurige ochtendstijfheid, verhoogde bezinking en vlot herstel na 15 mg prednison, vertelt Ron Derksen (UMC Utrecht). De klachten lijken te berusten op subacromiale of subdeltoïde bursitis of bursitis subtrochanterica. Dit is zichtbaar te maken met echografie, MRI en PET-CT. Dankzij de MRI en PET-CT weten we nu dat de aanhechtingen van de ligamenten aan de processi spinosi ook ontstoken zijn. Dat verklaart de langdurige ochtendstijfheid. In 50% van de gevallen zijn er distale manifestaties zoals meestal asymmetrische artritis in de polsen of handen, carpaletunnelsyndroom en diffuse

aan het stellen van de diagnose, maar wel aan het uitsluiten van andere pathologie. De voorspellende waarde van PET-CT moet nog worden uitgezocht.

Arm niet kunnen heffen Neurologische aandoeningen kunnen ook schouderklachten veroorzaken. Neurologische schouderklachten gaan meestal gepaard met actieve bewegingsbeperking, parese, met of zonder pijn. Radiculopathie, plexusletsel en perifeer zenuwletsel veroorzaken schouderklachten. De artritispatiënt die een schouderprothese heeft gekregen maar na zes weken nog steeds zijn arm niet kan heffen en veel pijn heeft, zou wel eens zenuwletsel kunnen hebben.

Pijn en de arm niet kunnen heffen: denk aan neurogene oorzaken

zwelling van de handen en onderarmen bij tendosynoviitis. RS3PE lijkt een variant op PMR; hierbij staan de distale verschijnselen op de voorgrond. Soms is er een graduele overgang naar RA of spondyloartritis (SpA). PMR geeft geen verhoogd risico op een maligniteit, maar een maligniteit kan zich wel presenteren met een PMR-beeld. Andere diagnosen die overwogen moeten worden zijn myopathie, infectie, mechanische schouderklachten en hypothyreoïdie. 15-20% van de patiënten met PMR ontwikkelt reuscelarteriitis (GCA, voorheen arteriitis temporalis). 50% van de patiënten met GCA heeft ook PMR. Late-onset RA of SpA kunnen zich presenteren als PMR. Classificatiecriteria, bedoeld voor wetenschappelijk onderzoek, zijn behulpzaam in de spreekkamer om de diagnose te stellen, zeker als het beeld niet typisch is. Recent zijn kandidaatcriteria samengesteld die vervolgens prospectief zijn onderzocht op voorspellend vermogen.7 Wat bleek? Een van de meest gebruikte criteria, de snelle respons op prednison, waarover bij de experts ook consensus bestond, bleek niet voorspellend te zijn voor de diagnose PMR. Echografie bleek niet bij te dragen

Een niet zeldzame aandoening is neuralgische amyotrofie (plexus brachialis-neuropathie). Het is een zeer pijnlijke, acuut ontstane aandoening, veroorzaakt door acute zenuwontsteking van delen van de plexus brachialis en andere zenuwen. De ontsteking geneest, maar 50% van de patiënten blijft beperkt door pijn, 80% blijft moeite houden met bovenhands reiken en 63% blijft ernstig vermoeid. Scapula-instabiliteit heeft een hoge correlatie met vermoeidheid. Door met fysiotherapie de spieren te herprogrammeren, door de spierkracht van de verschillende spieren af te stemmen en de coördinatie te verbeteren, kan veel bereikt worden. Helaas niet voor alle patiënten: de helft van de patiënten met amyotrofe myopathie verbetert goed, de andere helft niet; bij hen kunnen de klachten juist toenemen. Schouderklachten hebben velerlei oor­ zaken. Is de oorzaak gevonden en de juiste behandeling ingesteld, dan moet je nog afwachten of de patiënt daarmee geholpen is. Van Alfen citeert: “Remember: you’ve not finished your job until you’ve taken care of the patient, not just the problem.”

Volgend NERASS-congres Het volgende NERASS-congres is gepland op vrijdag 11 april 2014 en zal gaan over wat er zoal geïnjecteerd wordt ter verbetering van het bewegingsapparaat, zoals collagenase bij Dupuytren, dry needling en gebruik van hyaluronzuur.

Referenties 1. Holmgren T, Björnsson Hallgren H, Öberg B, et al. Effect of specific exercise strategy on need for surgery in patients with subacromial impingement syndrome: randomised controlled study. BMJ. 2012;344:e787. 2. Kijima H, Minagawa H, Nishi T, et al. Longterm follow-up of cases of rotator cuff tear treated conservatively. J Shoulder Elbow Surg. 2012;21:491-4.

for massive rotator cuff tears remain active postoperatively and restore active external rotation? J Shoulder Elbow Surg. 2013 Oct 14. [Epub ahead of print] 6. Henseler JF, Nagels J, Zwaal P van der, Nelissen RG. Teres major tendon transfer for patients with massive irreparable posterosuperior rotator cuff tears: Short-term clinical results. Bone Joint J. 2013;95-B:523-9.

3. Bloom JE, Rischin A, Johnston RV, Buchbinder R. Image-guided versus blind glucocorticoid injection for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;8:CD009147.

7. Dasgupta B, Cimmino MA, Kremers HM, et al. 2012 Provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2012;64:943-54.

4. Ekeberg OM, Bautz-Holter E, Tveitå EK, et al. Subacromial ultrasound guided or systemic steroid injection for rotator cuff disease: randomised double blind study. BMJ. 2009;338:a3112.

Mw. dr. W.H. Noort-van der Laan, reumatoloog en medisch hoofd Reumatologie, Maartenskliniek, Woerden

5. Henseler JF, Nagels J, Nelissen RG, de Groot JH. Does the latissimus dorsi tendon transfer

Stamceltherapie straks mogelijk effectieve behandeling artrose Artrose kan in de toekomst wellicht worden behandeld met stamceltherapie. Het injecteren van lichaamseigen stamcellen uit het beenmerg in beschadigde gewrichten laat bemoedigende resultaten zien. Dat heeft orthopedisch chirurg in opleiding Gerben van Buul ontdekt na jaren onderzoek. Van Buul is 28 november op zijn studie gepromoveerd. De gedachte achter het onderzoek door Van Buul was, dat stamcellen die in een gewricht worden geïnjecteerd, mogelijk zouden uitgroeien tot nieuw kraakbeen. Dit gebeurde in diermodellen slechts in geringe mate, maar de stamcellen hadden wel een positief effect op processen die

gepaard gaan met artrose. De stamcellen produceerden ontstekingsremmende factoren en groeifactoren, die positieve effecten op de ontstekingen en de kraakbeenafbraak hadden. In samenwerking met de afdeling radiologie werd ontdekt dat de cellen na injectie betrekkelijk lang aanwezig bleven

in de gewrichten. Tevens werd de pijn iets minder. De vakgroep orthopedie heeft inmiddels een subsidieaanvraag ingediend voor vervolgonderzoek, om te zien of de gevonden effecten zich ook bij mensen voordoen. Ook zal worden onderzocht welke processen zich in de stamcellen en het kraakbeen afspelen. Stamceltherapie is nu nog een bijzonder kostbare behandeling. Als de werking van de stamcellen echter kan worden doorgrond, kan die werking wellicht worden gereproduceerd in medica-

tie. Dan wordt de therapie waarschijnlijk goedkoper en kan die worden ingezet voordat aanzienlijke schade ontstaat aan het gewricht. Dr. G.M. Van Buul is op 28 november 2013 aan de Erasmus Universiteit gepromoveerd op zijn proefschrift met de titel Towards Cell Therapy for Osteoarthritis. Promotoren waren prof. dr. G.J.V.M. van Osch en prof. dr. ir. H. Weinans, copromotor was dr. M.R. Bernsen. Bron: Erasmus MC, 11 november 2013

9

Effect cholesterolverlagers

Biologicals bij JIA Een derde van de adolescenten en jongvolwassenen met juveniele idiopathische artritis (JIA) gebruikt biologicals. Dat concluderen Finse onderzoekers op basis van een retrospectieve studie. Op een mediane leeftijd van 19 jaar en bij een mediane ziekteduur van 8 jaar had de meerderheid nog steeds milde ziekteactiviteit. De mediane duur van behandeling met ten minste 1 biological was 4,2 jaar en 44% van de behandelingen duurde langer dan 5 jaar. De auteurs concluderen dat voor de behandeling van adolescenten en jongvolwassenen met JIA een gespecialiseerde en multidisciplinaire benadering nodig is. Rheumatology, november 2013

Kunnen cholesterolverlagers RA helpen voorkomen? Dr. Dirkjan van Schaardenburg van Reade in Amsterdam gaat testen of het mogelijk is om RA te voorkomen door mensen met beginnende gewrichtsklachten te behandelen met cholesterolverlagende medicijnen.

Ook familieleden “De groep mensen die we in de kliniek zien, gaan we vragen of ze willen meewerken aan het onderzoek”, vervolgt dr. van Schaardenburg. “Daarnaast testen wij op verzoek van RA-patiënten soms hun familieleden op reuma-antistoffen, omdat zij een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van RA. Ook die familieleden vragen wij, als ze inderdaad reuma-antistoffen hebben, om mee te doen aan het onderzoek. Maar wij zijn ook heel blij met deelnemers die zichzelf aanmelden als ze denken dat ze tot de onderzoeksgroep behoren.”

Situatie reumapatiënt verbeterd

Uitgaven gezondheidszorg De groei van de uitgaven aan gezondheidszorg is zowel in Nederland als in andere OESO-landen de laatste jaren afgevlakt. Met 12% van het bruto binnenlands product lagen de uitgaven in Nederland in 2011 wel boven het OESO-gemiddelde van 9,5%. Het aantal artsen per 1000 inwoners ligt met ruim 3 voor Nederland net iets onder het gemiddelde van de OESO. Wel is die verhouding in ons land harder gegroeid dan bijvoorbeeld in Frankrijk en de Verenigde Staten. In 2001 telde ons land nog 2,5 artsen per 1000 inwoners. Binnen de OESO lopen de verhoudingen sterk uiteen: van 1,7 artsen per 1000 inwoners in Turkije tot 6,1 per 1000 in Griekenland. CBS, 21 november 2013

OPTIMA Patiënten die nog geen jaar RA hebben, zijn meer gebaat bij starten met MTXadalimumab-combinatietherapie dan bij MTX-monotherapie. Dat concluderen onderzoekers uit Oostenrijk in The Lancet op basis van de OPTIMA-trial. Van de 446 patiënten in de combinatiegroep bereikten er 207 een DAS28score < 3,2 ten opzichte van 112 van de 460 patiënten in de placebo plus MTXgroep. Bij patiënten met een goede initiële respons op combinatietherapie bleef deze respons veelal behouden na staken van adalimumab. The Lancet, 25 oktober 2013

10

“Het is geweldig spannend om te kijken of het met simpele maatregelen, waaronder deze medicijnen, mogelijk is om het ontstaan van een ernstige ziekte als RA te voorkomen. Zelfs al zou het maar bij een klein deel van de mensen helpen, dan is dat al erg de moeite waard”, zegt dr. Van Schaardenburg enthousiast. Het Reumafonds financiert zijn onderzoek.

Ontstekingsremmend effect Het viel Van Schaardenburg op dat er in grote bevolkingsonderzoeken een verband werd gevonden tussen het gebruik van cholesterolverlagers (zogeheten statines) en het minder voorkomen van RA. Het vermoeden bestaat dat dit komt door het ontstekingsremmende effect van statines, maar of dit klopt wordt de komende jaren getest.

Bron: Reumafonds, 27 november 2013

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van RoActemra® Samenstelling: RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane interleukine-6 (IL-6) receptor geproduceerd in Chinese hamsterovariumcellen (CHO) door recombinant DNA-technologie. RoActemra wordt geleverd in flacons met 4 ml, 10 ml of 20 ml concentraat voor oplossing voor infusie. Elke ml concentraat bevat 20 mg tocilizumab. Indicaties: RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen met een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is. RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), vermindert de snelheid van progressie van gewrichtsschade, aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren. RoActemra is ook geïndiceerd voor de behandeling van sJIA en pJIA bij patiënten van 2 jaar en ouder. Nadere informatie over deze indicaties is terug te vinden in de volledige SmPC-tekst. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Actieve, ernstige infecties. Dosering en wijze van toediening: na verdunning dient RoActemra als intraveneuze infusie te worden toegediend gedurende 1 uur. De aanbevolen dosering van RoActemra bij RA-patiënten is 8 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 4 weken. Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen. Zie voor eventuele doseringsaanpassingen de volledige productinformatie. De patiëntenwaarschuwingskaart dient te worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden behandeld. Waarschuwingen: RoActemra mag niet worden gestart bij patiënten met actieve infecties. Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt dient de behandeling met RoActemra te worden onderbroken totdat de infectie onder controle is. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die predisponerend zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte). Patiënten dienen gescreend te worden op latente tuberculose alvorens het starten van de RoActemra behandeling. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële therapie voordat de behandeling met RoActemra wordt gestart. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op fout-negatieve resultaten bij tuberculinehuidtesten en interferon-gamma tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt immuunsysteem hebben. Virale reactivatie (bijv. hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals bij RA. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van RoActemra bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis. Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld die worden geassocieerd met de infusie van RoActemra. Adequate behandeling voor het geval een anafylactische reactie tijdens de toediening van RoActemra optreedt, dient voor direct gebruik beschikbaar te zijn. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige overgevoeligheidsreactie/ ernstige infusiegerelateerde reactie optreedt, dient de toediening van RoActemra onmiddellijk en permanent gestopt te worden. Voorzichtigheid is geboden bij actieve leveraandoeningen, stijging van levertransaminasen en hematologische afwijkingen. Stijging van lipide-parameters is waargenomen bij patiënten die met RoActemra werden behandeld. Artsen dienen alert te zijn op symptomen die indicatief kunnen zijn voor beginnende demyeliniseringsaandoeningen van het CZS. Het is op dit moment onbekend of RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken. Het risico op maligniteiten neemt toe bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op maligniteiten verhogen. Levende of levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra worden gegeven. Het wordt aanbevolen om op schema te liggen met alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met RoActemra. RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere biologische middelen bij behandeling van RA. Combinatietherapie met biologische middelen wordt daarom niet aanbevolen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna effectieve anticonceptie te gebruiken. RoActemra dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Bij borstvoeding dienen de voordelen voor het kind afgewogen te worden tegen de voordelen van de behandeling voor de moeder. Bijwerkingen: de meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en overgevoeligheidsreacties. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren bovensteluchtweginfecties, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en verhoogde ALAT-spiegels. Verder kwamen de volgende bijwerkingen zeer vaak: hypercholesterolemie, en vaak voor: cellulitis, pneumonie, orale herpes simplex, herpes zoster, buikpijn, ulceraties in de mond, gastritis, huiduitslag, pruritus, urticaria, duizeligheid, stijging levertransaminasen, gewichtstoename, stijging totaal bilirubine, hypertensie, leukopenie, neutropenie, perifeer oedeem, conjunctivitis, hoesten en dyspneu. Afleverstatus: U.R. Bezoek onze website www.roche.nl of www.rocheinreuma.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/ of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-438171. Datum: 09/2013 (v02) Referentie: SmPC RoActemra®

E157976 TCZ1301001-RNI bijsluiter 192x54 Dec13.indd 1

05.12.13 12:29

Verkorte productinformatie Adenuric® Samenstelling Elke tablet bevat 80 mg, resp.120 mg febuxostat. Hulpstof(fen) met bekend effect: Elke tablet bevat 76,5 mg resp.114,75 mg lactosemonohydraat. Therapeutische indicaties Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht). ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden overwogen. ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 µmol/l). Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd. De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (ChildPugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht. De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten met ischemische hartziekte of decompensatio cordis. Lichte afwijkingen in de leverfunctietest zijn waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld. Een leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan de therapie met febuxostat en daarna periodiek. Voorzichtigheid is geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie. Patiënten met galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Voor patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (xanthinedepositie) wordt febuxostat niet aanbevolen. Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat wordt gelijktijdig gebruik met mercaptopurine/azathioprine niet aanbevolen. Bij patiënten die gelijktijdig met theofylline worden behandeld wordt voorzichtigheid geadviseerd en de theofyllinewaarden moeten worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat. Postmarketing zijn zeldzame meldingen van ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief levensbedreigend Stevens-Johnsonsyndroom en acute anafylactische reactie/shock, verzameld. Sommige maar niet alle patiënten met overgevoeligheidsreacties rapporteerden nierfunctiestoornissen en/of eerdere overgevoeligheid voor allopurinol. De behandeling moet onmiddellijk stopgezet worden indien ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief Stevens-Johnsonsyndroom, optreden omdat een vroegtijdige stopzetting geassocieerd is met een betere prognose en de behandeling met febuxostat mag nooit meer opnieuw gestart worden. De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij is. Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen. Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te worden gestaakt. De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt geschikte wijze. Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van jichtaanvallen. Tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding dient febuxostat niet te worden gebruikt. Bijwerkingen De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een dosis van 10 mg tot 300 mg) en postmarketingervaring zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, rash en oedemen. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, kwamen voor in de postmarketingervaring. Verpakking 28 tabletten in blisterverpakking. EU/1/08/447/001 (80 mg) EU/1/08/447/003 (120 mg) Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). UR, januari 2012. Voor Menarini Farma Nederland prijzen zie Z-index. M04, Adenuric, 05, 2012. Referenties 1. Schumacher HR, et al. Arthritis Rheum 2008; 59:1540-8. 2. Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61. 3. Samenvatting van de productkenmerken Adenuric®, 2012 4. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis. 2006; 65:1312-24

665843_M07_AdenuricBijsl192x54.indd 1

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE SIMPONI®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu Samenstelling: Per voorgevulde pen 50 mg golimumab (humaan IgG1κ monoklonaal antilichaam) in 0,5 ml. Therapeutische indicaties: Reumatoïde artritis (RA): in combinatie met methotrexaat (MTX): matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen die onvoldoende reageerden op DMARD’s, incl. MTX; ernstige, actieve en progressieve RA bij niet eerder met MTX behandelde volwassenen. Simponi i.c.m. MTX vertraagt progressie van radiologisch gemeten gewrichtsschade en verbetert het lichamelijk functioneren. Artritis psoriatica (AP): alleen of gecombineerd met MTX: actieve en progressieve AP bij volwassenen die onvoldoende reageerden op DMARD’s. Simponi vermindert de progressiesnelheid van perifere gewrichtsschade en verbetert lichamelijk functioneren. Spondylitis ankylosans: ernstige actieve spondylitis ankylosans bij volwassenen die onvoldoende reageerden op conventionele behandeling. Colitis ulcerosa (CU): matig tot ernstig actieve CU bij volwassenen die niet voldoende reageerden op conventionele therapie incl. corticosteroïden en 6-MP of AZA, of dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een contra-indicatie bestaat. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor één van de ingrediënten. Actieve TBC of andere ernstige infecties als sepsis en opportunistische infecties. Matig of ernstig hartfalen (NYHA III/IV). Belangrijke waarschuwingen (voor een volledige uitleg zie SPC): Infecties: gebruikers van TNF-blokkers zijn vatbaarder voor ernstige infecties en moeten voorafgaand aan, tijdens en na behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, incl. TBC. TBC is gemeld bij Simponi gebruik. Let op: er is kans op een fout-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke patiënten of bij immuunsysteemonderdrukking. Hepatitis B reactivering (soms fataal) is opgetreden bij chronische HBV-dragers die TNF-blokkers, incl. Simponi, kregen. Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen: Patiënten die TNF-blokkers krijgen hebben mogelijk een verhoogd risico op ontwikkeling van lymfomen, leukemie of andere maligniteiten. Maligniteit bij kinderen: Maligniteiten, soms fataal, zijn gemeld voor TNF-blokkers bij kinderen en jonge volwassenen (tot 22 jaar). Lymfoom en leukemie: In klinisch onderzoek bij patiënten die TNF-blokkers kregen werden meer gevallen van lymfoom gezien dan bij de controlegroep. Tijdens postmarketing is leukemie gemeld bij gebruik van TNF-blokkers, en zeldzame gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij andere TNF-blokkers, voornamelijk bij adolescente en jongvolwassen mannen die AZA of 6-MP gebruikten voor inflammatoire darmziekten. Het potentiële risico van de combinatie van AZA of 6-MP met Simponi dient zorgvuldig te worden afgewogen. Maligniteiten anders dan lymfoom: In klinisch onderzoek was de incidentie van maligniteiten anders dan lymfoom (m.u.v. niet-melanome huidkanker) bij de Simponi- en controlegroep vergelijkbaar. Bij COPD en patiënten die veel hebben gerookt is er een verhoogde kans op ontwikkeling van maligniteiten. Colondysplasie/coloncarcinoom: Het is niet bekend of golimumab invloed heeft op het risico op dysplasie- of coloncarcinoomontwikkeling. Bij nieuw gediagnosticeerde dysplasie moet staken van Simponi worden overwogen. Huidkanker: Bij gebruik van TNF-blokkers, incl. Simponi, zijn melanomen gemeld; Merkelcelcarcinomen zijn gemeld met andere TNF-

MENARINI

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) ondervinden tegenwoordig minder negatieve gevolgen van hun ziekte dan twintig jaar geleden. Dat schrijven onderzoekers van de Universiteit Utrecht en het Universitair Medisch Centrum Utrecht in Arthritis Care & Research. Met name het fysieke functioneren is verbeterd. Twintig jaar geleden was de helft van de patiënten fysiek beperkt na de eerste vier jaar van behandeling, op dit moment is dat een kwart. Ook de psychische klachten zijn verminderd, aldus Cécile Overman, klinisch neuropsycholoog en eerste auteur van het artikel. Universiteit Utrecht, 3 december 2013

Van Schaardenburg: “Reumatologen zien op hun polikliniek regelmatig mensen met gewrichtsklachten, die bij nader onderzoek (nog) geen RA hebben. Wel hebben zij soms reuma-antistoffen in hun bloed en lopen daardoor een groter risico op het daadwerkelijk ontwikkelen van RA. Daarnaast is bekend dat de verhouding tussen goed en slecht cholesterol bij deze groep vaak ontregeld is.”

TCZ1301001/RNI

Korte berichten

Postbus 189 3440 AD WOERDEN Telefoon: 0348-432360 E-mail: [email protected]

08-01-14 10:20

blokkers. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen, in het bijzonder bij risicofactoren voor huidkanker. Congestief hartfalen (CHF): Verergering van CHF en nieuw CHF zijn gemeld, bij een andere TNF-blokker met toegenomen mortaliteit als gevolg. Er is geen onderzoek gedaan met Simponi bij CHF patiënten. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met mild hartfalen (NYHA I/II). Neurologische effecten: TNF-blokkers, incl. Simponi, zijn in verband gebracht met nieuw optreden/exacerbatie van symptomen en/of op röntgenfoto’s aantoonbare tekenen van CZS-aandoeningen met demyelinisatie, incl. MS en perifere demyeliniserende aandoeningen. Immunosuppressie: TNF-blokkers, incl. Simponi, kunnen mogelijk het afweersysteem tegen infecties en maligniteiten aantasten. Auto-immuunprocessen: Relatieve TNFα-deficiëntie als gevolg van anti-TNF-behandeling kan een auto-immuunproces in gang zetten. Hematologische reacties: Postmarketing zijn pancytopenie, leukopenie, neutropenie, aplastische anemie en trombocytopenie gemeld met TNF-blokkers. Cytopenieën, incl. pancytopenie, zijn zelden gemeld tijdens klinisch onderzoek met Simponi. Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen: Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdig gebruik met andere biologische geneesmiddelen voor dezelfde aandoeningen. Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk verhoogd risico op infectie en andere potentiële farmacologische interacties. Wisselen tussen biologische DMARD’s: Voorzichtigheid en toezicht zijn geboden bij overstappen tussen biologische geneesmiddelen, omdat overlappende biologische activiteit de kans op bijwerkingen, incl. infecties, kan vergroten. Vaccinaties/ therapeutische infectieuze agentia: Tijdens behandeling mag gevaccineerd worden, maar niet met levende vaccins. Gebruik van levende vaccins of therapeutische infectieuze agentia kan resulteren in klinische infecties, incl. gedissemineerde infecties. Therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig met Simponi toedienen. Allergische reacties: Postmarketing zijn ernstige systemische overgevoeligheidsreacties gemeld (incl. anafylaxie) na toediening van Simponi. In dit geval toediening van Simponi direct beëindigen en passende behandeling starten. Latexovergevoeligheid: De naaldbescherming van de pen bevat latex. Hulpstoffen: o.a. sorbitol. Bijwerkingen (voor een volledig overzicht zie SPC): De meest frequente bijwerking is bovensteluchtweginfectie (nasofaryngitis, faryngitis, laryngitis en rinitis). De ernstigste voor golimumab gemelde bijwerkingen zijn ernstige infecties (waaronder sepsis, pneumonie, TBC, invasieve fungale en opportunistische infecties), demyeliniserende aandoeningen, lymfoom, HBV-reactivatie, CHF, auto-immuunprocessen (lupus-achtig syndroom) en hematologische reacties. Extra veiligheidswaarschuwingen: Voordat Simponi wordt voorgeschreven, dient de arts het aangeleverde informatiepakket aandachtig te lezen. Farmacotherapeutische groep: TNFα-remmers Afleveringswijze: UR Registratiehouder: Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Nederland. Registratienummers: EU/1/09/546/001-004 Lokale vertegenwoordiger: MSD BV., tel. 0800-9999000, [email protected] Datum: September 2013

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

Signaleringspathways

Begrijpen van en ingrijpen in de signaleringspathways

TGF-β als centrale yin en yang bij artrose Centraal in het onderzoek van dr. P.M. (Peter) van der Kraan, pathobioloog in het Radboudumc te Nijmegen, staan de groeifactoren, onder andere transforminggrowth factor beta (TGF-β). “We willen vooral begrijpen hoe artrose ontstaat. Deze kennis willen we ook toepassen op de regeneratieve geneeskunde, om chondrocyten zodanig aan te sturen dat ze doen wat we willen.” Sinds eind jaren 80 van de vorige eeuw doet de Nijmeegse groep onderzoek naar TGF-β. Het lastige is dat TGF-β veel verschillende, zowel positieve als negatieve effecten heeft op het functioneren van de gewrichten, een soort yin en yang dus. “Daarom is remming van TGF-β zeker geen therapie die ik zou voorstellen”, vindt Van der Kraan. “Wij kijken naar de secundaire signaleringspathways, die worden aangestuurd door TGF-β in de cel.” De besproken onderzoekslijnen staan in lekentermen beschreven op de website van het Reumafonds (www.reumafonds.nl).

Artrose ontrafeld Het cytokine TGF-β zit in grote hoeveelheden in het kraakbeen opgeslagen. Mechanische belasting zet het kraakbeen aan tot de productie van TGF-β. Te veel belasting is niet goed voor het kraakbeen, te weinig evenmin. Van der Kraan en collega’s hebben gevonden dat dit cytokine een belangrijk beschermend eiwit is, althans in jong kraakbeen. Onder fysiologische omstandigheden remt TGF-β de productie van allerlei pro-inflammatoire eiwitten, zoals interleukine type 1 (IL-1), tumornecrosefactor (TNF) en diverse proteasen, zoals matrixmetallopeptidase type 13 (MMP-13). MMP-13 is het belangrijkste eiwit dat kraakbeen afbreekt. Daarnaast voorkomt TGF-β in het gezonde kraakbeen

dat chondrocyten hypertroof worden en in botweefsel kunnen veranderen. Bij het verouderingsproces en bij artrose blijkt de gunstige invloed van TGF-β verloren te gaan en het effect juist in ongunstige zin om te keren. Dit fenomeen is onder andere naar voren gekomen uit eigen onderzoek uit Nijmegen, onder meer in muis en mens. Hierbij is een belangrijke rol weggelegd voor een secundair signaleringsmolecuul in de TGF-β-pathway, genaamd Smad3P.

Superlijmproject Fibrose levert een belangrijke bijdrage aan de gewrichtsstijfheid bij artrosepatiënten. Fibrose wordt ook gestuurd door TGF-β dat vrijkomt in een artrotisch gewricht. TGF-β

is het enzym dat het gevormde collageen onafbreekbaar maakt door proteolytische enzymen. De fibrosevorming wordt ook gestuurd door de TGF-β die vrijkomt in het artrotische gewricht.” In een door artrose beschadigd gewricht zet TGF-β in het gewricht aanwezige stamcellen aan tot het maken van kraakbeenweefsel. Via een toegenomen aanmaak en een afgenomen afbraak kan TGF-β leiden tot een toename van matrixmoleculen. Op het moment dat het gewricht meer artrotisch wordt en er meer TGF-β vrijkomt, draagt dit cytokine ook bij aan de pathologie, zoals osteofyt- en fibrosevorming. In gezond kraakbeen leidt TGF-β tot de synthese van allerlei matrixmoleculen. TGF-β heeft onder andere een stimulerend effect op aggrecan. “Als je TGF-β in het kniegewricht van jonge muizen spuit, zie je een verdubbeling van de aggrecansynthese”, weet Van der Kraan uit eigen onderzoek. Het aggrecan is gelegen tussen het collageen en zorgt dat kraakbeen elastisch blijft. Het

TGF-β is de cruciale factor bij het ontstaan van artrotische verschijnselen

stuurt namelijk de synthese van type-1-collageen en van het enzym PLOD-2 aan. Dat enzym verandert het collageen op een zodanige wijze, dat zeer stabiele crosslinks ontstaan en het collageen bijna niet meer is af te breken door proteasen. “Superlijm

is daarom belangrijk voor het opvangen van druk en wrijving. Binnen de secundaire pathways van TGF-β nemen Smad3 en Smad1/5/8 een centrale plaats in. Smad3P-eiwitten zitten in de kraakbeencellen en zijn heel belangrijk voor het functioneren van het anti-inflammatoir molecuul IL-37. “Als je IL-37 in kraakbeencellen tot overexpressie brengt, kan het cytokines, zoals IL-1 en IL-6, en bepaalde proteasen remmen. Het bijzondere van IL-37 is dat het voor zijn beschermende werking Smad3 nodig heeft.” Smad3-mutaties zijn sterk gerelateerd aan het ontstaan van artrose. De veronderstelling is dat naast de invloed van overbelasting en ontsteking deze pathologische veranderingen in het kraakbeen een belangrijke initiator vormen voor het artroseproces. De Smad1/5/8-pathway leidt juist tot een ongewenste hypertrofie van de chondrocyten.

Toepasbaar in de kliniek?

Regeneratieve geneeskunde Naast zijn onderzoek naar de rol van TGF-β en daaraan gerelateerde signaleringsmoleculen bij het ontstaan en de progressie van artrose, wil Van der Kraan nog kort een ander onderzoeksterrein noemen: een project op het terrein van de regeneratieve geneeskunde. Het probleem bij het maken van kraakbeen is dat die stamcellen de route van de groeischijfchondrocyten volgen. “We zien artrose als een orgaanziekte, waarbij de verschillende onderdelen van het gewricht kapot gaan. We bekijken hoe we de receptoren voor TGF-β zodanig kunnen moduleren, dat de stamcellen het goede kraakbeen maken en niet de stap naar het hypertrofe kraakbeen maken.”

Hoewel TGF-β een centrale regulator is bij de pathogenese van artrose, is het door wisselende en tegenstrijdige functies volgens Van der Kraan niet toepasbaar bij de diagnostiek en behandeling van deze aandoening. “Zowel het suppleren als het remmen van TGF-β is waarschijnlijk niet verstandig.” Dat ligt anders voor secundaire signaleringsmoleculen binnen de TGF-β-pathway. Door het interveniëren daarin kan geprobeerd worden om de vorming van osteofyten en van fibrose te voorkomen. Omdat TGF-β niet alleen betrokken is bij de pathogenese van artrose maar ook bij de carcinogenese, bijvoorbeeld via ALK1 (Activin

Dr. P.M. van der Kraan

receptor-like kinase 1), zijn er al specifieke remmers in ontwikkeling voor dit mogelijke aangrijpingspunt voor de behandeling van artrose. Het mechanisme is als volgt: TGF-β bindt aan ALK1 en stuurt op die manier de Smad1/5/8-route aan. “Juist die receptoren zou je goed kunnen remmen met doelgerichte therapieën. Er wordt gekeken naar de secundaire pathways en naar de vraag of je via het remmen van specifieke TGFβ-receptoren de verschillende effecten van TGF-β uit elkaar kunt trekken en op die manier de goede effecten overhouden en de slechte effecten tegengaan.” Binnen de oncologie komen momenteel al ALK1-remmers beschikbaar. Van der Kraan verwacht dat bij artrose de eerst toepasbare pathway waarschijnlijk het remmen van ALK1 betreft. Hij is echter terughoudend over de termijn waarop dit zal plaatsvinden. “Omdat artrose niet dodelijk is, zijn we voorzichtig met nieuwe therapieën. Het zal nog wel enkele jaren duren voordat het toegepast kan worden.”

Tot slot Samengevat hebben Van der Kraan en collega’s gevonden dat TGF-β in verschillende fasen van het ontstaan van artrose een verschillende functie heeft. In de beginstadia heeft het, geïnduceerd door belasting, vooral een beschermende functie door het remmen van de afbraak van kraakbeen. Zodra het artroseproces begint, komt er waarschijnlijk zo veel TGF-β vrij dat het kraakbeen beschadigd raakt. Dan blijkt dit cytokine juist een stimulerende rol te spelen bij het ontstaan van artrotische verschijnselen, zoals osteofytvorming. “Wij hebben aangetoond dat TGF-β daarin dé cruciale factor is.” Drs. D.D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

11

Glucocorticoïden

Op naar veiliger behandeling met glucocorticoïden Behandeling met prednison remt effectief de progressie van gewrichtsschade bij kort bestaande RA; het effect blijft meerdere jaren na het staken van deze medicatie behouden. Nadelige effecten van lage doseringen prednison op de glucosehuishouding lijken mee te vallen bij RA-patiënten; botontkalking kan profylactisch effectief worden tegengegaan. Dit alles komt naar voren in het proefschrift van dr. Marlies van der Goes. Glucocorticoïden zijn zeer effectief als behandeling van inflammatoire reumatische ziekten, doordat zij het ziekteproces zowel langs lokale (na bijvoorbeeld intra-articulaire injectie) als systemische weg kunnen remmen. Lichamelijke klachten worden verlicht. Daarnaast wordt de progressie van de ziekte en, bij RA, van gewrichtsschade geremd.

Minder gewrichtsschade Op basis van een meta-analyse met poolen van individuele patiëntgegevens – niet het gebruikelijke poolen van resultaten van individuele trials – van vijf grote gerandomiseerde onderzoeken bij kort bestaande RA werd dit geconcludeerd: na het stoppen aan het eind van de onderzoeken met 7,5 tot 10 mg prednison dagelijks of placebo, gegeven naast een standaardbehandeling met DMARD’s, was er vanaf dat moment geen verschil meer in progressie van radiologische gewrichtsschade tussen de voormalige prednison- en placebobehandelgroepen. Wel werd het gunstige resultaat van de behandeling met glucocorticoïden tijdens de trials, te weten minder radiologi-

injectie met glucocorticoïden bij een patiënt te voorspellen. In ontstoken synoviaal weefsel nam weliswaar het aantal cellen met glucocorticoïdreceptoren en andere steroïdreceptoren af na injectie met glucocorticoïden, maar het aantal van deze cellen voor injectie was niet voorspellend voor het klinische effect. Afname van oestrogeenreceptor-alfapositieve cellen en klinische verbetering waren wel geassocieerd, wat wijst op betrokkenheid van deze receptoren bij het inflammatoire proces.

Gunstige balans Bij patiënten bij kort bestaande RA weegt de effectiviteit van glucocorticoïden duidelijk op tegen de bijwerkingen bij gebruik van doseringen tot 10 mg prednison per dag gedurende de eerste 2 jaar van de ziekte. In gerandomiseerde klinische studies komen maar weinig bijwerkingen naar voren. Verder heeft zowel de inflammatoire ziekte als de behandeling met glucocorticoïden negatieve effecten op lipidenspectrum, infectierisico, glucose- en botmetabolisme. Met adequate profylactische behandeling tegen osteoporose wordt echter een kleine

Bij vroege RA weegt de effectiviteit van glucocorticoïden tot 10 mg zeker op tegen de bijwerkingen

sche gewrichtsschade, behouden in de 3 tot 4 jaar na het stoppen van de behandeling met prednison in studieverband. Dit ondersteunt de strategie van vroege, intensieve behandeling volledig. Er komt duidelijk naar voren dat een gecombineerde behandeling met DMARD’s en glucocorticoïden effectiever is dan therapie met alleen één of twee DMARD’s bij patiënten met kort bestaande RA.

Intra-articulaire injecties Het blijft buitengewoon lastig om de klinische respons op een intra-articulaire

toename van de botdichtheid gemeten in plaats van afname tijdens het eerste jaar van behandeling met methotrexaat en 10 mg prednison bij patiënten met kort bestaande RA. Dit kan verklaard worden door remming van de botverliesinducerende ziekteactiviteit door glucocorticoïden, samen met het positieve effect van profylactische behandeling tegen osteoporose met calcium, vitamine D en bisfosfonaten. Ook werd vastgesteld dat jarenlange behandeling met lage doseringen glucocorticoïden geen duidelijke negatieve invloed heeft op het glucosemetabolisme of op fysieke

Mw. dr. M.C. van der Goes

Over de promotie Mevr. dr. M.C. van der Goes, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht als aios Reumatologie, promoveerde op 28 november 2013 cum laude aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift Towards safer use of glucocorticoids. Promotor was prof. dr. J.W.J. Bijlsma, copromotor dr. J.W.G. Jacobs. Voor een onderdeel van haar proefschrift heeft Van der Goes de Rheumatology Grant 2009 gekregen van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

activiteit van RA-patiënten. Lage doseringen glucocorticoïden lijken het cardiovasculair risico dus niet via deze routes negatief te beïnvloeden.

Aanbevelingen In het proefschrift zijn ook aanbevelingen opgenomen die het resultaat zijn van verschillende projecten van de European League Against Rheumatism (EULAR) task force on glucocorticoid therapy. Patiënten moeten adequaat voorgelicht worden over te verwachten gunstige en ongunstige effecten van hun glucocorticoïdbehandeling. Hoe en wat te monitoren op mogelijke bijwerkingen moet voor elke patiënt individueel worden afgewogen: specifieke patiëntgebonden factoren kunnen een hogere frequentie van monitoren nodig maken of controle op een uitgebreidere set van bijwerkingen. Ook de beste keuzes ten aanzien van behandeling met glucocorticoïden bij reumatische ziekten, zoals startdosis en

duur van de therapie, zijn patiëntspecifiek. De onderliggende ziekte, de aanwezigheid van comorbiditeit, de initiële reactie op de behandeling en bijwerkingen zullen behandelbeslissingen beïnvloeden, waarbij het continu gaat om het vinden van de beste balans tussen voor- en nadelen van glucocorticoïdtherapie.

Toekomst Het zou mooi zijn als in de toekomst het effect en de bijwerkingen van behandeling met glucocorticoïden voorspeld kunnen worden voor elke patiënt. Onderzoek op het gebied van genetica en eiwitten is gaande. Zolang dit onderzoek nog niet tot mogelijkheden voor adequate predictie leidt, is het optimaliseren van de therapie volgens richtlijnen zoals beschreven in het proefschrift aan te bevelen. Mevr. dr. M.C. van der Goes

Eerste stap naar lupusvaccin gezet Amerikaanse onderzoekers hebben in het laboratorium een mogelijk nieuwe behandeling getest, die de ziekte systemische lupus erythematodes (SLE) onderdrukt. In serum van patiënten met deze ziekte bleek de nieuwe behandeling effectief. Een volgende fase van het onderzoek moet laten zien of dat ook in het menselijk lichaam het geval is. De onderzoekers denken dat het met een door hen ontwikkelde techniek mogelijk

12

moet zijn om een vaccinatieachtige behandeling te ontwikkelen die het afweersysteem een boost geeft. Daarmee zou de ziekte in remissie kunnen blijven. In dat geval zijn andere medicijnen, die soms flinke bijwerkingen hebben, niet meer nodig. De techniek waarmee het onderzoeksteam van de Universiteit in Chicago experimenteerde werkt met synthetische peptiden. Deze peptiden zorgen voor de aanmaak van

regulatoire T-cellen (Tregs). Tregs houden het afweersysteem in balans. In muizenstudies kwam de ziekte door de aanmaak van extra Tregs niet tot ontwikkeling. Ook in deze laatste studie, in het serum van 30 lupuspatiënten en 15 gezonde mensen, werden de speciale peptiden toegevoegd. De onderzoekers zagen dat de peptiden in staat waren Tregs te produceren, de productie van antistoffen te blokkeren en te verminderen tot bijna normale waarden. Dit

effect zou de ontstekingen, pijn en schade die lupus veroorzaakt, kunnen voorkomen. De volgende stap in dit onderzoek is een klinische trial bij mensen. Zhang L, Bertucci AM, Ramsey-Goldman R, et al. Major pathogenic steps in human lupus can be effectively suppressed by nucleosomal histone peptide epitope-induced regulatory immunity. Clin Immunol. 201323;149(3PB):365-378.

Bron: Reumafonds, 3 december 2013

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

De patiënt

De reumatoloog moet doorvragen ‘De patiënt’: de rubriek door de patiënt, voor de professional. Wat zijn de wensen, ervaringen, angsten, vreugdes en vooruitzichten van de patiënt? Het woord is deze keer aan Huub Fest, 65 jaar. Bij hem werd bijna 20 jaar geleden de diagnose fibromyalgie gesteld. “Voorafgaand aan de diagnose had ik al jaren klachten. Die bestonden voornamelijk uit pijn in de onderrug en extreme vermoeidheid. Aanvankelijk werden mijn klachten toegeschreven aan mijn fysiek zware baan: ik was ziekenverzorger in een verpleeghuis en moest regelmatig bewoners tillen. Toen ik met dit werk stopte, kreeg ik meer pijn en nam ook de vermoeidheid toe. Mijn concentratie en geheugen werden minder, andere klachten kwamen erbij. Ik kreeg last van een spastische darm en problemen met mijn gebit. Daarnaast had ik veel pijn. Die begon in mijn vingers en breidde zich uit naar andere delen van mijn lichaam. Toen ik ook moeilijker ging lopen, besloot ik naar de huisarts te gaan. Hij verwees mij door naar een reumatoloog, maar die kon niets vinden. Ik kwam vervolgens bij een neuroloog die over fibro­ myalgie begon en mij terugverwees naar de reumatoloog. Na gedegen onderzoek stelde de reumatoloog toen de diagnose fibromyalgie. Ik was intussen gestopt met mijn werk als ziekenverzorger en beheerder van een winkel geworden.”

Van alles geprobeerd “Ik heb van alles geprobeerd om mijn klachten te verlichten: acupunctuur, fysiotherapie, cognitieve gedragstherapie, maatschappelijk werk, psychologen en een psychiater. Ook medicatie heb ik geprobeerd. Ik weet alleen nog dat er pijnstillers bij zaten, de rest herinner ik mij niet. Niets hielp. Wel hadden de medicijnen veel bijwerkingen, ik had slaapstoornissen, angstdromen en stemmingswisselingen. Ik zag het niet meer zitten. Werken werd bijna onmogelijk. In de winkel moest ik veel lopen en tillen, dat

werd te belastend. Mijn werkgever heeft er alles aan gedaan om het voor mij gemakkelijker te maken, maar later moest men toch de knoop doorhakken en stopte ik met werken. De medicijnen heb ik allemaal weggedaan. Op internet kwam ik in contact met iemand die mij wilde helpen met capsules met planten- en kruidenextracten. Ik mocht deze enkele maanden gratis uitproberen.

al wordt dat door sommige mensen tegengesproken. Het is ook gemakkelijk om te zeggen dat mensen met fibromyalgie negatief en depressief zijn. Dat beeld klopt niet, maar als er constant wordt gezegd dat je een aansteller bent en dat je maar gewoon door moet gaan, kun je erin gaan geloven en heb je kans negatief en depressief te worden.”

Lezingen “Ik heb een website over fibromyalgie en interview zelf patiënten. De interviews gaan over onderwerpen die belangrijk zijn voor fibromyalgiepatiënten en behandelaars: medicijnen, mannen met fibromyalgie,

Korte berichten MRI bij JIA Robert Hemke stelt in zijn proefschrift dat het gebruik van MRI zonder narcose vanaf een leeftijd van 5 jaar haalbaar is bij kinderen met juveniele idiopatische artritis (JIA). Ook ontwikkelde Hemke een scoringssysteem voor MRI van de knie dat op objectieve, betrouwbare en eenvoudige wijze inzicht geeft in de mate van ziekteactiviteit. Daarnaast beschrijft de promovendus dat de gevoeligheid van MRI laag is (sensitiviteit van 62%) wanneer geen intraveneus contrastmiddel wordt toegediend en dat de discriminerende waarde van de ‘pixel-by-pixel’ dynamische MRI TIC-shape analysemethode hoog is. AMC, 21 november 2013

Nieuw e-mailadres NVR

Alle medicijnen heb ik weggedaan, ik gebruik alleen nog planten- en kruidenextracten

Na enkele maanden voelde ik mij duidelijk beter. Ik had minder pijn en de vermoeidheid was afgenomen. Ik gebruik de capsules nu al jaren en het bevalt uitstekend.”

Tussen de oren? “Er zijn artsen die niet geloven in het bestaan van fibromyalgie. De voormalige voorzitter van de Vereniging tegen de Kwakzalverij, Cees Renckens, noemde het ooit een modieuze pseudoziekte die in het leven is geroepen door ontevreden en onbegrepen mensen die klachten hebben, maar niet echt ziek zijn. Hij erkent dat patiënten pijn hebben, maar er zit volgens hem geen organische afwijking achter. Maar wat er dan wel achter zit, zegt hij niet. Renckens geeft je het gevoel dat fibromyalgie uitsluitend tussen de oren zit. Nou, dan kan wat tussen de oren zit veel pijn doen. Fibromyalgie is een erkende ziekte,

fibromyalgie en seks, gebruik van marihuana, emoties, eigenlijk te veel om op te noemen. Het doel is om mensen aan het denken te zetten, zodat ze weer positief in het leven kunnen staan. Maar ik neem niet alleen interviews af. Ik geef ook lezingen in Nederland en België. Laatst heb ik nog een lezing gegeven voor APS-therapeuten (APS = Actie Potentiaal Simulatie – red.). Daarin heb ik hoofdzakelijk gesproken over fibromyalgie en de emoties van de patiënt. Patiënten moeten weten dat alle emoties belangrijk zijn én positief.”

Doorvragen “Ik probeer ondanks mijn fibromyalgie van het leven te genieten en kijk ook wat ik allemaal wel kan. Momenteel zijn er nog geen medicijnen die fibromyalgie kunnen genezen. Ik weet dat er diverse onderzoeken lopen, en krijg deze ook door artsen toegestuurd. Het valt mij op dat er meerdere artsen zijn die wel in het bestaan van fibromyalgie geloven en zoeken naar oplossingen. Wat ik de mensen mee wil geven, is om niet bij de pakken neer te gaan zitten. Zoek contacten, probeer positief te denken en te handelen. Op die manier kun je meer aan en zul je je ook lichamelijk beter gaan voelen. Wat ik reumatologen vooral wil meegeven, is dat ze niet alleen naar de welbekende ‘pijnpunten’ kijken, maar ook doorvragen, want veel mensen met fibromyalgie hebben meerdere klachten. Zeg niet: je moet er maar mee leren leven, maar probeer samen naar een oplossing te zoeken.” De website van Huub Fest: www.huubsfibromyalgiesite.nl Drs. P. van der Schoor, wetenschapsjournalist

De Nederlandse Vereniging voor Reuma­ to­logie (NVR) heeft sinds 1 novem­ber 2013 een nieuw e-mailadres: info@nvr. nl. Het oude adres (secrnvr@tiscali. nl) kan sinds 1 januari 2014 niet meer worden gebruikt. NVR, 1 november 2013

Reuma en zwangerschap Dr. Radboud Dolhain van het Erasmus MC heeft van het Reumafonds financiering ontvangen voor zijn onderzoeksproject ‘Epigenetic changes in children born to mothers with active rheumatoid arthritis during pregnancy’ naar de epigenetische effecten van actieve ziekte en medicatie tijdens de zwangerschap. Dolhain is projectleider van de Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis (PARA)-studie, waarvan al meerdere onderdelen door het Reumafonds werden gefinancierd. Reumafonds, 11 november 2013

Optimaliseren overdracht In het kader van de Nationale Week van de Patiëntveiligheid, die in het teken stond van de dienstoverdracht, heeft de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) in samenwerking met het CBO het pilotdoorbraakproject ‘Estafette in het ziekenhuis’ georganiseerd. De kennis en ervaringen die werden opgedaan in de zes deelnemende ziekenhuizen (AMC, Deventer Ziekenhuis, HagaZiekenhuis, Jeroen Bosch Zieken­ huis, Ommelander Ziekenhuis Groep (locatie Delfzicht) en Reinier de Graaf Groep) zijn gebruikt voor een praktische handreiking ten behoeve van het optimaliseren van dienstoverdrachten. In de handreiking is een checklist te vinden met cruciale punten voor de overdracht. Op verzoek van de deel­ nemers is ook een trainingsmodule voor arts-assistenten ontwikkeld. Hoewel het project was gericht op de interne geneeskunde, is de verwachting dat de handreiking en de trainingsmodule ook bruikbaar zijn voor andere specialismen. Het initiatief wordt ondersteund door de Orde van Medisch Specialisten. NIV, 15 november 2013

Fibromyalgiepatiënt Huub Fest: “Kijk niet alleen naar de bekende pijnpunten”

13

ACR op Ameland

Selectie van op Ameland gepresenteerde ACR-hoogtepunten

Stormachtige nascholing reumatologie op Ameland Daags nadat een zware storm over Nederland had geraasd, reisden 25 reumatologen af naar Ameland voor een nascholing gebaseerd op het jaarlijkse congres van het American College of Rheumatology (ACR), dat twee dagen eerder in San Diego (Verenigde Staten) was begonnen. Van het veelzijdige aanbod volgt hier een selectie. De sporen van de zware storm waren overigens nog duidelijk zichtbaar op Ameland: zeker 30% van de bomen in het centrum van het plaatsje Nes waren omgewaaid, met medeneming van delen van de straatklinkers en gevels van gebouwen. De opruimwerkzaamheden duurden nog de hele week.

Nieuwe indicaties Op dinsdagmiddag 29 oktober begonnen we na aankomst met het jaaroverzicht

(year in review). Daarin kwam onder meer naar voren dat er in het afgelopen jaar geen nieuwe biologicals op de markt zijn gekomen, maar er wel nieuwe indicaties voor bekende biologicals zijn bijgekomen, bijvoorbeeld certolizumab voor arthritis psoriatica (PsA), tocilizumab voor polyarticulaire JIA, en canakinumab voor systemische JIA. Daarnaast zijn de resultaten van rituximab bij ANCA-geassocieerde vasculitis verder bevestigd met meerjaars-

data: de non-inferioriteit van rituximab versus cyclofosfamide bij inductietherapie blijft standhouden, evenals de superioriteit van rituximab versus cyclofosfamide bij behandeling van een flare. Verder werd als een van de belangrijkste artikelen het stuk

alleen, niet onderdoet voor de combinatie etanercept en methotrexaat.1

Systemische sclerose Hierna volgde een uitstekende sessie over systemische sclerose (SSc), waarin het arse-

ACE-remming is eerste keus in geval van renale crisis bij sclerodermie

van O’Dell aangemerkt, dat laat zien dat triple-DMARD-therapie bij patiënten met vroege RA die falen op methotrexaat (MTX)

naal aan medicatie ter verlichting en voorkoming van digitale ulcera nog eens werd belicht, evenals de pathogenese, behandeling en prognose van pulmonale vasculaire ziekte bij systemische sclerose. Door nieuwe inzichten en het beter daarop afstemmen van de behandeling komt de overleving bij pulmonale arteriële hypertensie steeds dichter bij die van idiopatische pulmonale arteriële hypertensie te liggen. De laatste spreker van deze sessie ging in op renale crisis bij sclerodermie, een ernstige maar zeldzame complicatie van een zeldzame aandoening, die meestal binnen 4 jaar na diagnose optreedt. De boodschap was dat ACE-remming de behandeling van eerste keus is in geval van renale crisis bij sclerodermie (de mortaliteit na 1 jaar daalt daarmee van 76% naar 37%), maar dat er geen evidence is voor ACE-remming als profylaxe van een dergelijke crisis. Het is zelfs af te raden om ACE-remming in een vroeg stadium van de ziekte te gebruiken als profylaxe. Het advies is: vaak de bloeddruk en regelmatig de nierfunctie controleren, en voorzichtig zijn met het gebruik van glucocorticoïden, vooral in het begin van de ziekte.

SA en PsA In een sessie over spondylartropathie (SA) en PsA werd onder meer de TICOPA-trial

Een eenvoudig en doeltreffend concept De ACR was dit jaar van zondag 27 t/m woensdag 30 oktober, terwijl de nascholing op Ameland liep van dinsdag 29 oktober t/m vrijdag 1 november. Het concept, mede mogelijk gemaakt door Roche Nederland BV, was eenvoudig en doeltreffend. De actieve programmacommissie bestond uit vijf gewaardeerde collega’s: dr. Arno van Kuijk, dr. Willemijn Noort-van der Laan, dr. Jocea Michels, dr. Conny van der Laken en dr. Marc Bijl. Zij hebben vooraf het programma van de ACR grondig bestudeerd en hebben, rekening houdend met de wensen van de deelnemers, een gevarieerde keuze van sessies gemaakt. Door middel van tevoren gerekruteerde scouts in San Diego werd gecheckt of de geselecteerde sessies inderdaad aan de verwachtingen voldeden. Daarnaast werden de scouts gepolst over welke sessies er nog meer kwalitatief uitsprongen. Als deze nog niet voor het programma op Ameland waren geselecteerd, werden ze alsnog in het programma ingevoegd. Dit was allemaal mogelijk omdat het programma op Ameland ruim een etmaal achter liep op dat in San Diego. In een zaal bij het hotel op Ameland werden de sessies vervolgens ten gehore gebracht, terwijl de bijbehorende slides werden geprojecteerd op twee grote schermen. Hierdoor kon iedereen zich concentreren op het verhaal, zonder te worden afgeleid door wat er allemaal in zo’n grote zaal in Amerika om je heen gebeurt. Na

14

een sessie was er tijd voor discussie in de Ameland-groep. Juist deze discussies waren zeer waardevol, door de mix van perifere en academische, jongere en oudere reumatologen. Het geleerde werd meteen aan de brede praktijk getoetst.

Dagelijks journaal Naast een vol programma van geselecteerde sessies was er dagelijks ook een speciaal journaal gemaakt met beelden uit San Diego, op uitstekende wijze gepresenteerd door prof. dr. Jaap van Laar. Hij interviewde collega-reumatologen over hun ervaringen op het congres in San Diego. Dr. Evert-jan ter Borg presenteerde de ‘talk of the town’, over de meest spraakmakende sessie van de dag. Folkert van Bruggen, aios reumatologie, interviewde dagelijks een vooraanstaande collega uit het vakgebied. Voor degenen die het gevoel hadden toch een sessie van hun keuze gemist te hebben, is er nog de mogelijkheid om met het verstrekte password thuis in te loggen en de sessie alsnog te beluisteren. Na vier dagen Ameland overheerste het gevoel dat we nog meer informatie hadden gekregen en ook verwerkt dan wanneer we naar San Diego waren afgereisd.

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

ACR op Ameland

gepresenteerd: tight control (MTX, gevolgd door MTX met sulfasalazine, MTX met ciclosporine A, MTX met leflunomide en uiteindelijk een TNF-blokker als geen remissie werd behaald) versus standaard zorg (vrij DMARD-schema) bij PsA, ruim 100 patiënten per arm.2 De primaire uitkomst was ACR 20-respons na 48 maanden. De tight control-groep haalde betere resultaten, maar telde ook significant meer adverse events en meer anti-TNF-gebruik. In deze sessie werden eveneens nieuwe therapieën besproken zoals apremilast (een fosfodiësterase/4-remmer) en brodalumab (anti-IL17-receptorantagonist) bij PsA.

Kristalartropathie Dag twee op Ameland begon met een mooie sessie over kristalartropathie. De beeldvorming met ‘dual emission’-CT liet indrukwekkende beelden zien van uraatdeposities in niet alleen symptomatische, maar ook in asymptomatische gewrichten en weke delen zoals pezen. Dit was ook zichtbaar bij personen met asymptomatische hyperurikemie. De conclusie was dat jicht eigenlijk altijd een chronische uraatdepositieziekte is; de discussie op Ameland betrof de vraag wanneer urinezuurverlagende therapie zou moeten worden gestart. De voordracht over calciumpyrofosfaatdihydraat (CPPD) was ook zeer aansprekend. Alle aanwezigen waren ervan overtuigd dat zij wel enkele patiënten in de praktijk hadden die mogelijk CPPD-afzetting hebben, en dat wij deze diagnose waarschijnlijk (te) vaak missen.

beste behandeling voor vroege RA verdedigden: combinatietherapie van DMARD’s, respectievelijk DMARD-therapie in combinatie met een TNF-blokker. Het was een

met beiden eens kon zijn. Er is ook op Ameland nog lang gediscussieerd over de standpunten. De rest van de middag werd besteed aan de

The Great Debate De volgende sessie ging over SLE. Michelle Petri hield een inspirerende voordracht waarin ze inging op de SLICC-revisie van de ACR-criteria voor SLE, alsook op de schadelijke gevolgen van prednison (ook in lage dosering), en in dat kader de ontwikkeling van een prednisonvrije behandeling voor lupus nefritis (de RITUXILUP-trial, die binnenkort ook in Nederland gaat lopen). Daarna maakten wij ons op voor ‘the Great Debate’, een titanenstrijd tussen James o’Dell en Ronald van Vollenhoven, die als

CPPD-afzetting is een diagnose die waarschijnlijk (te) vaak gemist wordt

genot om te luisteren naar deze gerenommeerde reumatologen, die zo goed de literatuur kennen en zulke goede debaters zijn. Zij verdedigden met verve en met humor hun standpunten. Ze brachten daarin ook zo veel nuanceringen aan, dat je het vaak

behandeling van RA, waarbij veiligheidsdata over tofacitinib (een JAK-remmer) en rituximab de revue passeerden. Tevens was er een presentatie over peri-operatieve behandeling van patiënten met een biological, waaruit naar voren kwam dat tevoren

stoppen de kans op een infectie niet significant verkleint.

Spondylartropathie De derde dag op Ameland begon met geselecteerde presentaties over spondylartropathie. Gesproken werd over de relatief lage sensitiviteit en specificiteit van de criteria van inflammatoire rugpijn in afwezigheid van radiologische kenmerken van spondylartropathie (de non-radiologische SpA). Toch is door de EMEA goedkeuring gegeven aan behandeling met een TNFblokker als patiënten falen op behandeling met NSAIDs. Daarna was er een voordracht over reactieve artritis. Hier hebben we geleerd dat de term Lees verder op pagina 16 u

Goed resultaat treat-to-target bij arthritis psoriatica Tight control van de ziekteactiviteit bij arthritis psoriatica (PsA) aan de hand van een treat-to-target-benadering verbetert de uitkomsten bij pas gediagnosticeerde patiënten significant, zonder dat er nieuwe, onverwachte bijwerkingen worden gezien. Deze Britse zogeheten TICOPA-trial was opgezet als open-label-RCT. De 206 deelnemers hadden vroege PsA (minder dan 2 jaar symptomen) en waren nog niet eerder behandeld met DMARDs. Hun gemiddelde leeftijd was 45 jaar.

kregen ze een TNF-remmer als ze nog steeds minstens 3 gevoelige en gezwollen gewrichten hadden, of een andere DMARD in combinatie met de MTX als er geen MDA was bereikt, maar er minder dan 3 actieve gewrichten waren. De primaire uitkomstmaat was de ACR20-respons na 48 weken.

Strict protocol Ze werden gerandomiseerd naar tight control of de standaard behandeling, 48 weken lang. Tight control werd uitgevoerd volgens een strikt protocol. Ze kregen allemaal methotrexaat (MTX), waarvan de dosis na 6 weken zo mogelijk werd verhoogd naar 25 mg. Als er na 12 weken geen minimale ziekteactiviteit (MDA) was bereikt, kregen de patiënten een combinatie van DMARD’s. Na nog eens 12 weken

Resultaten Na 48 weken hadden 12 deelnemers zich teruggetrokken en waren nog eens 12 niet beschikbaar voor follow-up. In de ITTpopulatie was de kans op het bereiken van het primaire eindpunt na 48 weken significant groter in de tight control-groep dan in de controlegroep: OR 1,91, 95% BI: 1,033,55 (p = 0,0392). Hetzelfde gold voor de kans op een ACR50-respons (OR 2,36, 95%

BI: 1,25-4,47, p = 0,0081) en een ACR70respons (OR 2,64, 95% BI: 1,32-5,26, p = 0,0058). (tabel) De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid, afwijkingen in de leverfunctie en infecties (waaronder verkoudheid). In totaal meldde 88% van de deelnemers bijwerkingen: 97% in de experimentele groep en 80% in de controlegroep. Het aantal ernstige bijwerkingen bedroeg 33, waarvan

25 in de experimentele groep. Er waren geen sterfgevallen of onverwachte ernstige bijwerkingen. Coates LC, Moverley AR, McParland L, et al. Results of a randomised controlled trial comparing tight control of early psoriatic arthritis (TICOPA) With Standard care: tight control improves outcome. ACR 2013, abstract 814.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Uitkomstmaat Patiënten met alle data beschikbaar (N)

Tight Control

Standaard zorg

N (%) dat uitkomst haalt ACR20

172

55 (61,8)

37 (44,6)

ACR50

170

44 (51,2)

21 (25,0)

ACR70

172

33 (38,4)

15 (17,4)

PASI75* ‡

156

44 (58,7)

27 (33,3)

Mediane verbetering in score (range) Enthesitis*

145

2 (-12, 13)

1 (-8, 14)

LDI*

53

38 (0, 276)

58,5 (-6, 157)

mNAPSI* †

110

3 (-18, 41)

2 (-22, 32)

* Alleen geëvalueerd indien op baseline aanwezig ‡ Psoriasis area and severity index † Modified nail psoriasis severity score index

15

ACR op Ameland t Vervolg van pagina 15

reactieve artritis voorbehouden blijft aan een acuut ontstane spondyloartritis die optreedt enkele dagen tot weken na een urogenitale of gastro-intestinale infectie. Gespeculeerd werd dat de reactieve artritis die optreedt na chlamydia een andere entiteit zou kunnen zijn dan die na gastro-intestinale infectie optreedt. Dit kwam naar voren uit een meta-analyse, waarin is gekeken naar het effect van langdurig antibiotische behandeling van reactieve artritis.4 Dit zou voor de postchlamydiavorm nuttig kunnen zijn, maar niet voor de postgastro-intestinale vorm. De sessie die hierop volgde ging over grotevatenvasculitis (reuscelarteriitis en takayasusyndroom). Het meest tot de verbeelding sprak de ontwikkeling van een ‘fast track pathway’, een soort zorgpad voor patiënten die worden verdacht van GCA. Dit leidde tot significant minder visusverlies en was bovendien kosteneffectief. Leerpunt was ook dat leflunomide als behandeling bij GCA lijkt te werken, maar het ontbreekt nog wel aan een gerandomiseerd onderzoek. De TNF blokkers, abatacept en rituximab helpen niet bij GCA, maar tocilizumab lijkt het wel te doen. Hiervoor loopt nu de GiACTA-trial.5

hierbij geen verschil. De auteurs pleiten voor inductietherapie met triple-therapie in plaats van alleen MTX. Jammer was wel dat patiënten uit de MTX-groep bij falen meteen op een TNF-blokker werden gezet, en niet met step-up-DMARD-therapie

Bij de sessie over artrose was de KANONstudie het meest opzienbarend.6 Hierin werden patiënten met knieartrose en voorstekruisbandletsel gerandomiseerd naar directe chirurgische interventie met fysiotherapeutische behandeling, of alleen fysio-

Behandeling met bisfosfonaten tot 10 jaar is te verdedigen

werden behandeld. De conclusie: 40% meer TNF-gebruik bij inductie met alleen MTX versus triple-therapie, was hierdoor in onze ogen niet geheel gerechtvaardigd.

therapeutische behandeling. Beide groepen deden het even goed. Ook de SEKOIA-trial was aardig, waarin strontiumranelaat (1 gram en 2 gram per dag) werd getest bij

knieartrose.7 Met MRI werd een reductie in verlies van kraakbeenvolume gevonden (bij 2 gram), gecorreleerd met afname van beenmerglaesies (bij 1 en 2 gram).

MRI-substudie van OPERA Het laatste van zes dagdelen was ingeruimd voor een sessie over imaging en ‘late breaking abstracts’. Daaronder een MRI-substudie van de OPERA-trial, waarin vroege patiënten volgens treat to target werden behandeld met MTX en intra-articulaire glucocorticoïden, met placebo of adalimumab.8 De resultaten lieten zien dat na 0, 6 en 12 maanden synoviitis vergelijkbaar was in beide groepen, tendosynoviitis Lees verder op pagina 18 u

Osteoporose Na de grotevatenvasculitis was het tijd voor een sessie over osteoporose. Hierin werd gewezen op de mogelijk schadelijke effecten van oversuppletie van zowel calcium (hoger risico op hart- en vaatziekten) als van vitamine D (toename kans op kanker). Dit leidde tot de nodige discussie binnen de Amelandgroep, omdat huisartsen in den lande een veel actiever vitamine D-suppletiebeleid zijn gaan voeren. Over therapie met bisfosfonaten werd gesteld dat behandeling tot tien jaar te verdedigen is omdat de voordelen (afgenomen fractuurkans, afgenomen kans op CVA en myocardinfarct, borstkanker) sterk opwegen tegen de nadelen (bijwerkingen zoals osteonecrose van de kaak, mogelijk toegenomen kans op oesofaguscarcinoom en atypische femurfractuur). Na tien jaar (of bij patiënten met gemiddeld risico al na drie tot vijf jaar) kan een drug holiday van een tot twee jaar worden overwogen. Een leerpunt was de aanwezigheid van een prodromale fase bij atypische femurfracturen, met pijn in het bovenbeen. Beeldvorming kan dan een eventuele periostreactie al aan het licht brengen.

tREACH-trial Voordat we aan de sessie over artrose begonnen, werd de presentatie van de tREACH-trial (Erasmus MC, Rotterdam) getoond. Dit betreft eenjaarsdata van MTX versus de combinatie van MTX, sulfasalazine en hydroxychloroquine bij vroege RA. De MTX-groep kreeg oraal prednison 15 mg met afbouwschema, een van de twee triple-therapiegroepen kreeg hetzelfde prednisonschema, de andere triple-therapiegroep kreeg eenmalig 120 mg Depo-Medrol IM. Per groep waren bijna 100 patiënten geïncludeerd. Na 12 maanden was er geen significant verschil in DAS en HAQ tussen beide groepen, maar wel een verschil in ‘area under the curve’. Hieruit werd geconcludeerd dat over de tijd DAS en functionele status bij patiënten met triple-therapie beter waren dan bij MTX-monotherapie. Oraal prednison met afbouwschema of eenmalig 120 mg intramusculair als ‘bridging’ maakt

16

Aanbevelingen voor treat-to-target bij SLE Prof. dr. R. van Vollenhoven (Stockholm, Zweden) presenteerde een poster met de aanbevelingen van een groot internationaal panel van 34 experts en een afgevaardigde patiënt voor treat-to-target-behandeling van systemische lupus erythematodes (SLE). Centraal daarin staan: remissie als behandeldoel, het voorkómen van schade, en het verbeteren van de kwaliteit van leven. De betrokken experts zijn reumatologen, nefrologen, dermatologen en klinisch immunologen. Op basis van 12 literatuurstudies zijn zij gekomen tot de volgende 11 aanbevelingen: 1. Het behandeldoel bij SLE moet remissie zijn van systemische symptomen en orgaanmanifestaties, of – daar waar remissie niet haalbaar is – de laagst mogelijke ziekteactiviteit, gemeten met een gevalideerde lupusactivititeitsindex en/of orgaanspecifieke markers. 2. De preventie van (vooral ernstige) flares is een realistisch streven bij SLE en dient een behandeldoel te zijn.

3. Niet aanbevolen wordt de behandeling bij klinisch asymptomatische patiënten te escaleren uitsluitend op basis van stabiele of aanhoudende serologische activiteit. 4. Aangezien schade verdere schade en overlijden voorspelt, dient de preventie van accumulerende schade een belangrijk behandeldoel bij SLE te zijn. 5. Naast het controleren van ziekteactiviteit en het beperken van schade, dienen factoren die de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL) negatief beïnvloeden, zoals vermoeidheid, pijn en depressie, te worden geadresseerd. 6. Het vroeg onderkennen en behandelen van renale symptomen bij SLE-patiënten wordt ten zeerste aanbevolen. 7. Bij lupus nefritis wordt, na inductietherapie, minstens drie jaar onderhoudsbehandeling met immunosuppressiva aanbevolen om de uitkomsten te optimaliseren. 8. Bij de onderhoudsbehandeling dient te worden gestreefd naar een zo laag

mogelijke dosis glucocorticoïden om de lupus te controleren; zo mogelijk dienen glucocorticoïden helemaal te worden gestaakt. 9. De preventie en behandeling van anti­ fosfolipidensyndroom (APS)-gerelateerde morbiditeit dient een behandeldoel te zijn bij SLE, maar therapeutische aanbevelingen verschillen niet van die bij primaire APS. 10. Ongeacht de inzet van andere behandelingen, dient gebruik van antimalariamiddelen serieus te worden overwogen. 11. Relevante behandelingen adjunctief aan immunomodulatie moeten worden overwogen om comorbiditeit bij SLEpatiënten tegen te gaan. Vollenhoven R van, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: report from the T2T/SLE working party. ACR 2013, abstract 1561.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

ACR 2013 in San Diego

‘Faits divers’ vanuit het verre San Diego Hieronder enkele van de vele opvallende en belangwekkende onderzoeken die tijdens de ACR 2013 werden gepresenteerd. De onderwerpen lopen uiteen van CV-risico bij SA en coronair syndroom bij TNF-gebruik, tot resultaten van ustekinumab bij PsA en de kennis die de reumatoloog heeft van cannabis. Ustekinumab bij PsA De IL-12/23 p40-remmer ustekinumab remt radiografische progressie van arthritis psoriatica (PsA) na 24 weken. Dit concludeerde Iain McInnes (Glasgow, Schotland) uit een gecombineerde analyse van resultaten na 24 en 48 weken van de placebogecontroleerde PSUMMIT 1- en PSUMMIT 2-trial.1 De enige DMARD die verder gebruikt mocht worden, was MTX; dit gebeurde door ongeveer de helft van de deelnemers in beide studies. Na 24 weken was er een significant verschil bij zowel de met 45 als 90 mg ustekinumab behandelde deelnemers ten opzichte van baseline in de totale Sharp-Van der Heijde-scores. Deelnemers die in week 16 of 24 van placebo switchten naar de actieve behandeling, hadden na 52 weken een vertraagde radiografische progressie. In PSUMMIT 2 kon geen effect op structurele schadeprogressie worden uitgemaakt, mogelijk door ontbrekende radiografische data.

Reumatologen en cannabis Een enquête onder (Canadese) reumatologen laat zien dat het overgrote deel weinig vertrouwen stelt in hun kennis omtrent cannabinoïden.2 Ze voelen zich weinig competent om cannabinoïden, in het bijzonder marihuana, voor te schrijven aan hun patiënten. Maar 16 van de 128 respondenten (13%) hadden ooit patiënten aangeraden medische marihuana te proberen tegen hun chronische pijnklachten.

Opvallend was dat de reumatologen die vertrouwen hadden in hun kennis over cannabinoïden, deze vaker in de toekomst denken aan te raden: 67% versus 33%.

TNF-remmers en coronair syndroom Een landelijke, bij de Zweedse bevolking uitgevoerde cohortstudie laat zien dat gebruik van TNF-remmers geassocieerd is met een bescheiden afname van de kans op acuut coronair syndroom (ACS).3 Het cohort bestond uit de 7704 RA-patiënten die tussen 2001 en 2010 hun eerste TNFremmer gingen gebruiken. Dit cohort werd gematcht met een cohort RA-patiënten die nog nooit een biologiocal hadden gebruikt en met een cohort mensen zonder RA. De kans op ACS bleek in geval van RA verhoogd in vergelijking met de algemene bevolking, zij het in mindere mate bij gebruikerts van TNF-remmers. Dit laatste gegeven kan mogelijk worden toegeschreven aan eigenschappen van de TNFremmers zelf, of corresponderen met een hogere mate van controle van de ontstekingsactiviteit in de behandelgroep.

Subctane tocilizumab bij RA De uitkomsten tot week 48 van de BREVACTA-trial laten zien dat subcutaan toegediende tocilizumab (TCZ-SC) ook op langere termijn effectief en veilig is bij de behandeling van RA.4 Het biedt bovendien een alternatieve manier van toediening, die door de patiënt zelf gedaan kan worden.

De deelnemers aan de BREVACTA-trial hadden matige tot ernstige RA met onvoldoende respons op minstens 1 DMARD (21% had niet voldoende respons op een TNF-remmer). De gerandomiseerde fase duurde 24 weken, gevolgd door een even lange open-label-extensie. Tussen week 24 en 48 bleef het percentage TCZ-SCgebruikers met een ACR20/50/70-respons, in klinische remissie, of met een klinisch belangwekkende verbetering gelijk of nam verder toe, in vergelijking met de eerste 24 weken. Het bijwerkingenprofiel bleef gelijk.

CV-risico bij SA onderbehandeld Nederlands onderzoek laat zien dat patiënten met spondylitis ankylopoetica (SA) substantieel worden onderbehandeld voor hypertensie en hypercholesterolemie. De onderzoekers evalueerden de cardiovasculaire risicofactoren van 290 SA-patiënten, die in aanmerking kwamen voor behandeling met een TNF-remmer. Bij 187 van hen kon het cardiovasculaire risico worden berekend. Dit risico was laag bij 164 van hen (88%), gemiddeld of hoog bij 23 (12%). Van 270 patiënten gebruikten 51 (19%) antihypertensiva en 26 patiënten (10%) sta-

tines, van wie er respectievelijk 15 (29,4%) en 9 (35%) onvoldoende werden behandeld. Ruim de helft van alle patiënten met een gemiddeld tot hoog cardiovasculair risico werd daar helemaal niet voor behandeld.

Referenties 1. McInnes IB, Richlin C, Rahman P, et al. Ustekinumab is effective in inhibiting radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: integrated data analysis of two phase 3, randomized, placebo-controlled studies. ACR 2013, abstract 1695. 2. Fitzcharles M-A, Ste-Marie PA, Clauw DJ, et al. Rheumatologists lack confidence in their knowledge of cannabinoid molecules and use in the management of rheumatic disease patients: analysis of a needs assessment. ACR 2013, abstract 122. 3. Ljung L, Askling J, Rantapää-Dahlqvist SM, et al. Tumour necrosis factor inhibitors and the risk of acute coronary syndrome in rheumatoid arthritis – a national cohort study. ACR 2013, abstract 804. 4. Kivitz A, Olech E, Borofsky MA, et al. The safety and efficacy of tocilizumab subcutaneous in combination with traditional dmards in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis up to 48 weeks (BREVACTA). ACR 2013, abstract 1428. 5. Heslinga S, Oever IAM van den, Sijl AM van, at el. Patients with ankylosing spondylitis are substantially undertreated for hypertension and hypercholesterolemia. ACR 2013, abstract 1543.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Rheumatology News International nu ook digitaal Samenwerking RNI en www.care4cure.nl

i nt er nat i onal OKTOBER 2011

16 14

overgang Transitiepoli: ssen leven naar een volwa met RA

8

spons op Factoren die re bij AS TNF-remmers

6

neuro‘Lupus fog’ bij SLE psychiatrische

4

voorspellen 12

met intelligente

5

Slimmer vragen vragenlijsten

6

Glucocortioïden RA-behandeling

11

De patiënt 13

Column

11

plaats in

Redactioneel

elkaar Groeien met

vaatwandeigensch Beïnvloeden ls pen en cholesterolpartike gebruik Afname infectiegevaar TNF-remmers

ap-

osium Afscheidssymp r’ ‘master blende prof. P.P. Tak

17 18

hyaluronzuurinjec Verbetering knieartrose en kosten’: Serie ‘Kwaliteit Westert prof. dr. G.P.

ties

18 19

• VOL 2 • NR

5

T-cellen bij Promotie: rol an lupus pathogenese v nefritis Persisteren pijnklachten ssie DAS28-CRP4-remi

na

Agenda

kan s stimulatie Nerv us vagu terugdringing rol spelen bij RA ontsteking bij

op verschillende men hiermee voor en toeop te doen. staan er letterlijk plaatsen ervaringen RA-patiënten De snelle ontwikkelingen jkheden is eerst de resulvoor intervisie mmend werkt: willen echter ontstekingsre Een voorwaarde vername van behandelmogeli de vele bezighouden, die potentieel overspannen wederzijds respect, zich hiermee willen geen Een pacemaker vertrouwen en binnen de reumatologie, in het AMC die zich ziecoördinatie afwachten. “We in de moderne dan durft men RA-patiënten in de rij. De onderzoekers lijk voor de dagelijkse dalen.” want alleen ontwikkelingen dit bij een tiental meer ties verantwoorde te stellen. Als en de roep om de TNF-concentra taten van implantatie zegt dr. F.A.C. Koopman, kwetsbaar op kenhuiszorg mate afnemen en scheppen”, in de zorg vraagt in onvoldoende de ontstekingen wachtingen ontbreekt of marktwerking “We hopen dat daaraan in eerste meer dan alleen van het onderzoek. aanwezig is, zou van artsen veel worden gewerkt. en goed medisch instantie moeten medische kennis als verstimulatie (NVS) wens en bereidheid Met nervus vagus Verder moet de handelen. Eigenschappen comandere kijken opgedaan bij om kritisch te samenwerken, is al ervaring aanwezig zijn mogen tot werzijn wereldwijd lopen persoon en te organiseren aandoeningen: naar de eigen municeren en met De een ontwikkeling. patiënten rond werken binnen al duizenden ken aan de eigen onmisbaar. Het alleen mogeom (‘pacemaker’) biedt bedoeld collegae een NV-stimulator intervisie is niet grotere groep en brengen zijn bijvoorbeeld naar voren te taken te verdelen in de hals. Dit de eigen visie lijkheden om en bij wie medite houden van te wijzen, maar epilepsiepatiënt of elkaar terecht elkaar op de hoogte en te Het samen stimulator wordt ondersteunen catie faalt. De om elkaar te nieuwe ontwikkelingen. door vijf of tien minuelkaar te leren maken van nieuwe bij hen om de inspireren, van bespreken en het om subklinische van elkaars kenrichtlijnen en ten geactiveerd gebruik te maken protocollen en Of ze onderdrukken. van behandelingen aanvallen te nis en ervaring. stroomlijnen zelf op het keuzes en veractiveren de stimulator zorgt voor bewuste heel voelen proces, maar ze een aanval moment dat Een spannend hoging van kwaliteit. van de pluspunopkomen. Een waardevol. deze je binnen een techniek is dat ten van deze Maar hoe houd Ook reumatoloog instelbaar is. samenhang waarbij heel individueel Dr. Agnes Eijsbouts, grotere groep maken Nijmegen en eigenheid depressiviteit patiënten met St. Maartenskliniek, ook ieders identiteit van. behouden? Interer wel gebruik mogen blijven belangrijk een visie kan daarbij voorzichtig begint Dalende TNF-waardenneurohulpmiddel zijn; Amerikaanse Het was de koppeTracey die de chirurg Kevin van de behandeling ling legde met en die NVS daarmee ontstekingen van reumatobinnen het blikveld bij ratten Onderzoek logen bracht. of NVS tot een daling van congres toonde aan dat zeker één verslag leidde, hetvan een sympoRNI bent u gewend van de TNF-waarden Als lezer van keer een verslag van de de toepaste komen. Deze behandeling geen voor de symposium tegen ongewoon onderwerp: Aided 5) met een wat RA een belangrijk en Computer klachten bij sium (op pagina Theories (IRT’s) op 14 juni Item Response . Doel van deze Dr. F.A.C. Koopman gegeven is. sing van moderne met de van een interactie van deze bevinbinnen de gezondheidszorg & Technologie (PGT) ren. ACh kent Naar aanleiding Testing (CAT) dat Gezondheid bezoeker Marjolein van tot de groep nAChR Zij stelde vast de dr. Psychologie, was receptoren die haar promotie. bijeenkomst ding verrichtte door de afdeling voor bijzonder de alfa-7via zijn principale Twente georganiseerde de afdeling Klinische behoren, in het de nervus vagus Maanen van van nieuwe benaderingen En de Universiteit pagina 3 u r acetylcholine lees verder op en reumatologie met de mogelijkheden door ‘slimmer’ te vragen. neurotransmitte immunologie bekend maken veromsten kan regulekunnen hierin Amsterdam gezondheidsuitk (ACh) ontstekingen van het AMC het meten van bestaande vragenlijsten van in het kader ook efficiënter: der onderzoek, slimmer betekent verkort worden. bijna een derde mee soms met

‘Slimmere’ n vragenlijste

In december 2011 is een unieke samenwerking gestart tussen Rheumatology News International (RNI) en het opiniërende platform voor medisch professionals Care4Cure.

Care4Cure.nl

Care4Cure is een onafhankelijk platform voor medici en ondersteunt hen met relevante medisch-inhoudelijke informatie. Het platform geeft toegang tot zaken die een arts dagelijks nodig heeft. Service en comfort staan voorop. Care4Cure biedt actueel medisch nieuws, een eigen sectie per specialisme, toegang tot databanken, medische adreslijst, casuïstiek en geneesmiddeleninformatie en commentaren van opinieleiders over nieuwe ontwikkelingen. 30-09-11 15:59

s_11_05_13.indd

1

8930_rheumatology_new

Hoge kosteneffectiviteit triple-DMARD-therapie

Rheumatology News International De kosteneffectiviteit van de triple-therapie met methotrexaat (MTX), sulfasalazine (SSZ) en hydroxychloroquine (HCQ) is bij patiënten met vroege RA aanzienlijk hoger gebleken dan die van de combinatie MTX plus een TNF-remmer. Dit blijkt uit een analyse van gegevens van de Treatment of Early Aggressive RA (TEAR)-trial. De onderzoekers ontwikkelden een markov­ simulatiemodel om een schatting te kunnen maken van de quality-adjusted life years (QALY’s) en de kosten die de in de TEAR-trial toegepaste behandelstrategieën met zich meebrengen. Vier strategieën werden geëvalueerd: 1) onmiddellijke triple-therapie (IT); 2) onmiddellijk etanercept (IE); 3) step-uptriple-therapie (ST); en 4) step-upetanercept (SE). In de step-upgroepen switchten de deelnemers met aanhoudende ziekteactiviteit DAS28 ≥ 3,2) na 6 maanden van MTX monotherapie naar MTX plus ofwel etanercept ofwel triple-therapie. De kosten van levenslange behandeling werden berekend aan de hand

van gegevens van de National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDB). Hierop gebaseerd waren onder meer de jaarlijkse stakingspercentages bij triple-therapie en etanercept: respectievelijk 22 en 10%. Van deze patiënten werd aangenomen dat ze doorgingen met MTX. De levenslange baten van de strategieën IT, ST en SE waren vrijwel gelijk: de verschillen bleven binnen 0,06 QALYs. IE was effectiever dan IT, maar de ICER (incremental cost-effectiveness ratio) van IE in vergelijking met IT was 837.100 dollar/QALY. De auteurs concluderen dat alle strategieën even effectief waren, maar dat de strategieën met biologicals bijna twee keer zo duur waren als de triple-strategieën.

Sinds 2010 houdt Rheumatology News International u op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek. RNI staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de praktijk, weergegeven in de vorm van interviews, verslaggeving van de belangrijkste congressen en het laatste nieuws over onderzoeken.

Overal toegankelijk voor PC, iPhone, iPad en Android Vanaf dit moment zijn alle eerder verschenen edities van RNI (sinds juni 2010) te raadplegen en te downloaden vanaf een eigen pagina op www.care4cure.nl. U heeft dan tevens toegang tot de overige pagina’s op deze site, boordevol artikelen, opinies en casus. Scan de QR-code om direct toegang te krijgen via iPhone, iPad en Android. Bent u een medisch professional en heeft u nog geen toegang tot www.care4cure.nl? Medici kunnen zich kosteloos registreren. Ga naar www.care4cure.nl/gebruiker/registratie

Onafhankelijk platform voor medici Michaud K, Jalal H, Curtis J, et al. Costeffectiveness analysis of triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: analysis based on the TEAR trial. ACR 2013, abstract 2646.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

• De makkelijkste manier van bijblijven • Medisch-inhoudelijke updates uit peer-reviewed tijdschriften • Toegang tot belangrijke databanken, adreslijsten • U vindt het op www.care4cure.nl

17

ACR 2013 in San Diego t Vervolg van pagina 16

sneller afnam in de adalimumabgroep, maar na 12 maanden niet verschilde van de placebogroep. Alleen osteïtis was significant minder in de adalimumabgroep ten opzichte van de placebogroep. Na 12 maanden was er geen verschil in het aantal erosies of gewrichtsspleetvernauwing tussen beide groepen.

Daarnaast was de voordracht over functie en disfunctie van het HDL interessant. Door verhoging van CRP verandert het HDLdeeltje in het bloed van anti-inflammatoir naar pro-inflammatoir: ’disfunctioneel HDL’ genoemd. Wanneer RA goed wordt behandeld, daalt het CRP en krijgt het HDL zijn anti-inflammatoire functie weer terug.

De auteurs van de tREACH-trial bepleiten triple-inductietherapie in plaats van alleen MTX

Een andere MRI-studie bevestigde eerdere resultaten dat beenmergoedeem, synoviitis en tendosynoviitis op MRI significant geassocieerd zijn met radiologische progressie. Deze studie liet bovendien zien dat subklinische inflammatie toch regelmatig voorkomt (dus alleen zichtbaar op MRI en niet bij lichamelijk onderzoek), en dat subklinische inflammatie van een gewricht risico geeft op radiologische progressie in het erop volgende jaar.

Door deze reversibiliteit is het uiteindelijke risico op hart- en vaatziekten bij goed behandelde RA waarschijnlijk afgenomen.

Slot Dit waren in mijn beleving de hoogtepunten van de eerste editie van Reumatologie op Ameland, dat dankzij een actieve en toegewijde programmacommissie, de goede organisatie van Roche en de goede groepsdiscussies met de collega’s een zeer succesvolle en vruchtbare bijeenkomst is gebleken.

Ervaringen met biosmilars nog beperkt Tijdens de ACR-meeting zijn verschillende onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van biosimilars belicht. Daaronder ook een ‘late breaking’ abstract waarin de resultaten na twee jaar van CT-P13 werden gepresenteerd (abstract L1). CT-P13 is een biosimilar van rituximab. Eerste onderzoeker Dae-Hyun Yoo (Seoul, Zuid-Korea) concludeerde uit deze zogeheten PLANETRAstudie dat de effectiviteit en veiligheid van infliximab en CT-P13 vergelijkbaar waren. Dit gold ook voor de vorming van antilichamen, waarvan in beide gevallen na twee jaar bij ongeveer de helft van de deelnemers sprake was. In een poster (abstract 2373) werden de resultaten tot nu toe van de klinische en niet-klinische studies naar een andere biosimilar van infliximab, PF-05280586, gepresenteerd. Deze zijn positief, zodat de ontwikkeling wordt doorgezet.

Daarnaast werd bericht over GP2015, een biosilimar van etanercept (abstract 1862). In een niet-klinische studie werd bevestigd dat GP2015 en etanercept in farmacologisch opzicht zeer gelijkend zijn. Gevraagd naar zijn commentaar, zei dr. E. Matteson van de Mayo Clinic (Rochester, Minnesota, Verenigde Sstaten) op 29 oktober in Medpage Today dat de ervaringen met biosimilars voorlopig nog beperkt zijn, zodat er vragen blijven over hun veiligheid en effectiviteit. Als overtuigend kan worden aangetoond dat deze middelen even effectief en veilig zijn en een relatief gunstig kostenprofiel hebben, aldus Matteson, dan zullen ze wellicht breed omarmd gaan worden. Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

CXCL4 bij SSc Bij de ‘late breaking abstracts’ was het verhaal over CXCL4 bij SSc opzienbarend.9 In een groot wereldwijd cohort is met behulp van proteosoomanalyse het chemokine CXCL4 opgepikt. Dit chemokine wordt bij SSc geproduceerd door geactiveerde plasmocytoïde dendritische cellen; het is gecorreleerd met prognose en pathologische kenmerken van SSc. Dat maakt het chemokine zeer interessant als target voor therapie.

Referenties 1. O’Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18. 2. Coates LC, Moverley AR, McParland L. Results of a randomised controlled trial comparing tight control of early psoriatic arthritis (TICOPA) with standard care: tight control improves outcome. ACR 2013, abstract 814. 3. Lightstone L. Minimising steroids in lupus nephritis--will B cell depletion pave the way? Lupus. 2013 Apr;22:390-9. 4. Barber CE, Kim J, Inman RD, et al. J Rheumatol. 2013;40:916-28.

5. Unizony SH, Dasgupta B, Fisheleva E, et al. Design of the tocilizumab in giant cell arteritis trial. Int J Rheumatol. 2013;2013:912562. 6. Frobell RB, Roos HP, Roos EM, et al. Treatment for acute anterior cruciate ligament tear: five year outcome of randomised trial. BMJ. 201324;346:f232. 7. Reginster JY, Badurski J, Bellamy N, et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2013;72:179-86. 8. Axelsen MB, Eshed I, Hørslev-Petersen A, et al. Treat-To-Target Strategy With Methotrexate and intra-articular triamcinolone with or

without added adalimumab reduces synovitis, osteitis and tenosynovitis and halts structural damage progression in early rheumatoid arthritis: the opera magnetic resonance imaging substudy. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10:2802. 9. Radstake T, Bon L van, Affandi A, et al. Proteome-wide analysis and CXCL4 as a pathogenic biomarker in systemic sclerosis. ACR 2013, abstract L2.

Mw. dr. J. Tekstra, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

GM-CSF en IL-17: veelbelovende targets bij RA en histiocytose GM-CSF en IL-17 spelen een prominente rol in de pathogenese van artritis. Hoewel de werkingsmechanismen verbonden zijn, lijken de uiteindelijke target effectormoleculen te verschillen. Beide cytokines zijn zeer geschikte therapeutische targets voor ontstekingsziekten, wellicht ook voor histiocytosen. Dit blijkt uit promotieonderzoek door Annemarie van Nieuwenhuijze. Granulocytemacrophage-colony-stimu­lating factor (GM-CSF) en interleukine 17 (IL-17) zijn belangrijke pro-inflammatoire eiwitten met een bewezen rol in de pathogenese van RA. Beide eiwitten zijn in verhoogde mate aangetroffen in synoviale vloeistof bij RA, wat suggereert dat ze een directe rol spelen bij gewrichtsschade. Klinische trials voor de specifieke remming van GM-CSF of de GM-CSF receptor (MOR103 en mavrilimumab) en IL-17 of de IL-17 receptor (secukinumab, ixekizumab en brodalumab) bij RA worden momenteel uitgevoerd; de eerste resultaten voor deze nieuwe biologicals zijn bemoedigend. Desondanks blijft het belangrijk om het pro-inflammatoire mechanisme en de wisselwerking tussen GM-CSF en IL-17 te begrijpen, met het oog op de ontwikkeling van verbeterde therapeutische middelen.

Ontwikkeling MoDC Recente studies in diermodellen voor artritis hebben uitgewezen dat GM-CSF een belangrijke rol speelt in T-helper-17 (Th17) -celgemedieerde pathologie. NF-κB1-knock-

18

outmuizen bleken niet vatbaar te zijn voor collageengeïnduceerde artritis (CIA) of mBSA/IL-1 geïnduceerde acute artritis. De bescherming tegen synoviale ontsteking werd veroorzaakt door een relatief specifiek defect in de GM-CSF-productie door CD4+T-cellen. In het synovium van NF-κB1knock-outmuizen konden na inductie van artritis geen inflammatoire dendritische cellen (MoDC) worden aangetoond. Deze resultaten wijzen erop dat T-cellen een specifieke bron zijn van GM-CSF voor de ontwikkeling van MoDC tijdens ontstekingsreacties.

Blokkade GM-CSF en/of IL-17 Het blokkeren van GM-CSF of IL-17 tijdens de ontwikkeling van door collageen geïnduceerde artritis vertraagde het ziekteproces en verminderde de gewrichtsschade. Gecombineerde remming van deze twee cytokines blokkeerde het ziekteproces volledig. De analyse van ontstekingsfactoren in de gewrichten toonde aan dat anti-IL-17 de transcriptie remt van de Th17-differentiatiefactor IL-23. Anti-GM-

Mw. dr. A.E.M. van Nieuwenhuijze

JANUARI 2014 • VOL 5 • NR 1

GM-CSF en IL-17

CSF remde de productie van matrixmetalloproteïnases (MMPs), receptoractivator of NF-κB ligand (RANKL), en monocyte-chemotactic protein-1 (MCP-1, CCL2). De serumspiegel IL-6 was verlaagd bij alle behandelgroepen vergeleken met de controlegroep. Lokale overexpressie van GM-CSF in het kniegewricht door injectie van adenovirale vectoren induceerde ontste-

ten: cellen van myeloïde oorsprong die de fenotypische eigenschappen bezitten van dendritische cellen, macrofagen en monocyten. langerhanscelhistiocytose (LCH) wordt gekarakteriseerd door de ongecontroleerde ophoping van langerhanscellen. De Lck-GM-CSF muizen ontwikkelden een fenotype dat vele kenmerken deelde met deze ziekte, waaronder de ophoping van

T-cellen zijn een bron van GM-CSF voor MoDC-ontwikkeling bij inflammatie

Agenda Congressen en symposia 25-31 januari 2014 Winter Rheumatology Symposium Snowmass, Verenigde Staten http://www.rheumatology.org/

31 januari 2014 Januarivergadering NVR Amersfoort, Nederland http://www.nvr.nl/

kingsinfiltraat, kraakbeenschade en boterosie door een toename van IL-1β, S100A8 en MMP13 in synoviocyten. Overexpressie van IL-17 induceerde een specifieke toename in de productie van IL-6. Er was een sterke synergie waarneembaar in de productie van endogene damage-associated molecular patterns (DAMP) ligand S100A8, de osteoclastactivator RANKL, en IL-23.

Histiocytose Transgene muizen met een verhoogde productie van GM-CSF specifiek in T-cellen (Lck-GM-CSF-muizen), bleken verhoogd IL-17 en aan Th17 gerelateerde cytokines, zoals IL-23, in de circulatie te hebben. Een onverwachte bevinding was dat deze muizen histiocytose ontwikkelden. Histiocytose is een heterogene groep van ziekten die wordt gekarakteriseerd door de infiltratie van organen met histiocy-

langerhanscellen in de milt. Er was al eerder een link gevonden tussen GM-CSF en LCH: verhoogde concentraties van GM-CSF werden aangetoond in het serum en botlaesies van LCH-patiënten.

GM-CSF-blokkade Over de rol van IL-17 bij LCH zijn de meningen verdeeld. Deze resultaten wijzen op een verband tussen verhoogde productie van GM-CSF door T-cellen, de productie van IL-17 en Th17-gerelateerde moleculen, en de ophoping van langerhanscellen. GM-CSF, al dan niet afkomstig van T-cellen, speelt een duidelijke rol in LCH-pathogenese; therapeutische blokkade van GM-CSF kan een mogelijke toekomstige behandelingsmethode zijn voor deze ziekte. Mw. dr. A.E.M. van Nieuwenhuijze

Rome, Italië http://web.aimgroupinternational.com/2014/sclerosiscongress/

26-30 maart 2014 9th International Congress on Autoimmunity (AUTO 2014) Nice, Frankrijk http://www2.kenes.com/autoimmunity/pages/home.aspx

2-5 april 2014 World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (WCO-IOF-ESCEO) Sevilla, Spanje http://www.wco-iof-esceo.org/

23-26 april 2014 9th European Lupus Conference Athene, Griekenland http://www.lupus2014.org/en/

24-27 april 2014 World Congress on Osteoarthritis (OARSI)

Over de promotie Mw. dr. A.E.M. van Nieuwenhuijze promoveerde op 13 november 2013 aan de Radboud Universiteit Nijmegen op haar proefschrift GM-CSF and IL-17: partners in crime in experimental inflammation. Promotoren waren prof. dr. W.B. van den Berg en prof. dr. I.P. Wicks, copromotoren dr. M.I. Koenders en dr. F.A.J. van de Loo.

Meer inzicht in cardiovasculair risico bij RA en PsA Het proefschrift van Anna Jamnitski draagt bij aan de kennis over de associatie tussen een ontstekingsziekte als RA of arthritis psoriatica (PsA) en hart- en vaatziekten. Reumatologen zouden zich bewuster moeten zijn van dit verhoogde cardiovasculaire risico en preventieve maatregelen moeten treffen door patiënten te screenen op de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren. Daarnaast is het van belang om de ziekteactiviteit goed onder controle te houden; mede omdat vermindering van de ontsteking de ontwikkeling van atherosclerose kan vertragen. Deze kennis moet verspreid worden naar de eerste en tweede lijn; ook patiënten zelf zouden beter op de hoogte moeten zijn van hun verhoogde cardiovasculaire risico. Verder beschrijft Jamnitski in haar proefschrift dat het routinematig monitoren van de bloedspiegel en antistoffen tegen TNF-blokkers klinische consequenties kan hebben. Ten eerste zou het monitoren

6-8 februari 2014 3rd Systemic Sclerosis World Congress

kunnen helpen om te begrijpen waarom een bepaalde patiënt niet reageert op de behandeling. Op basis van de hoogte van de bloedspiegel kan het beleid worden aangepast, wat zou kunnen leiden tot een (kosten)effectievere behandeling. Tot slot waarschuwt Jamnitski dat het negeren van farmacologische aspecten van de behandeling kan leiden tot een verminderd behandeleffect en een verhoogd risico op bijwerkingen. Dr. A. Jamnitski promoveerde op 8 november 2013 aan de Vrije Universiteit Amsterdam op haar proefschrift Rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Important aspects for daily clinical practice. Promotoren waren prof. dr. B.A.C. Dijkmans en prof. dr. W.F. Lems; copromotoren dr. M.T. Nurmohamed en dr. G.J. Wolbink. Bron: Vrije Unversiteit Amsterdam, 8 november 2013

Parijs, Frankrijk http://2014.oarsi.org/

29 april-1 mei 2014 Rheumatology 2014 Liverpool, Verenigd Koninkrijk http://www.etouches.com/ehome/62913

1-4 mei 2014 Congress of Clinical Rheumatology Destin, Verenigde Staten http://www.ccrheumatology.com/

17-20 mei 2014 41st European Calcified Tissue Society Congress Praag, Tsjechië http://www.ectscongress.org/2014/index.aspx

11-14 juni 2014 Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2014) Parijs, Frankrijk http://www.eular.org/

28 juni-2 juli 2014 6th International Workshop On Advances In The Molecular Pharmacology And Therapeutics Of Bone Disease 2013 Oxford, Verenigd Koninkrijk http://www.oxfordbonepharm.org/

28-30 juli 2014 3rd International Conference and Exhibition on Orthopedics & Rheumatology San Francisco, Verenigde Staten http://www.omicsgroup.com/orthopedics-rheumatology-conference-2014/

11-13 september 2014 33rd annual meeting of the European Bone and Joint Infection Society (EBJIS) Utrecht, Nederland http://ebjis2014.org/

17-20 september 2014 21th Congress of Paediatric Rheumatology European Society (PReS) Belgrado, Servië http://www.pres2014.org/

19

Met 1x per maand het alledaagse weer binnen handbereik

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens Simponi voor te schrijven. Voor meer productinformatie zie verkorte SPC elders in dit blad. Simponi is een geregistreerd handelsmerk van Janssen Biologics B.V.

Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Tel: 0800-9999 000 E-mail: [email protected], www.msd.nl, www.univadis.nl RHEU-1034660-0028