3
Oorzaak De klachten van de ogen en mond bij het syndroom van Sjögren worden veroorzaakt door afwijkingen van het speeksel en tranen. In de traan- en speekselklieren zijn vaak ontstekingscellen rond de afvoergangen aanwezig. Een biopt van speekselklieren, meestal van kleine kliertjes in de onderlip (zgn. lipbiopt) neemt van oudsher een belangrijke plaats in bij het stellen van de diagnose. Zie ook voor een discussie hierover het hoofdsuk over de diagnose. De grote rol van het lip biopt voor de diagnose maakt natuurlijk dat bij vrijwel alle patiënten met de diagnose syndroom van Sjögren het lipbiopt tekenen van ontsteking vertoont. Omdat de klieren zowel een verminderde functie hebben als tekenen van ontsteking vertonen, wordt vrij algemeen aangenomen dat de ontsteking de oorzaak is van de verminderde functie. Verderop in dit hoofdstuk komen ook andere mogelijke oorzaken van de verminderde functie van de klieren aan de orde. De oorzaak van de ontsteking in de klieren is niet bekend. Voor de hand liggende oorzaken zoals een infectie met een bacterie of virus zijn tot nu toe niet aangetoond. Er wordt onderscheid gemaakt tussen wat de oorzaak (etiologie) van een ziekte is en de manier waarop de symptomen ontstaan (pathogenese). Over de etiologie is niets bekend. We weten dat een aantal erfelijke
eigenschappen invloed hebben op de kans om de ziekte te krijgen. Meer is er bekend over de pathogenes maar de eerste gebeurtenissen zijn niet bekend. Het syndroom van Sjögren wordt een auto-immuunziekte genoemd. De term auto-immuunziekte wordt in een kader op de volgende bladzijde nader verklaard. Genetische factoren Het ontstaan van een genetische ziekte wordt geheel bepaald door genetische eigenschappen. De overerving volgt hierbij duidelijke patronen en in het geval van ééneiïge tweelingen hebben beiden de ziekte wèl of niet. Dit laatste is zeker niet geval bij het syndroom van Sjögren die daarom niet een genetische ziekte is. Maar de kans om de ziekte te krijgen wordt voor een deel wèl bepaald door erfelijke factoren. Wat de andere factoren zijn is niet bekend. Dit kunnen factoren uit de omgeving zijn, zoals bv. doorgemaakte infecties of invloeden van de leefstijl. In tabel 3.1 zijn een aantal genetische eigenschappen vermeld met het bijbehorende relatieve risico. Hieruit blijkt dat de invloed per eigenschap erg klein is. Vrouwelijk geslacht Het grootste risico om Sjögren te krijgen is vrouw zijn omdat 90% van de patiënten met het syndroom
Tabel 3.1 Genen die de kans om het syndroom van Sjögren te krijgen vergroten. gen prevalentie (%) gezonde personen Sjögrenpatiënten relatief risico HLA A24 46 HLA B8 HLA DR3 HLA DR52 STAT4 SNP a rs7574865 44,48 HLA DR3-RCAa block epistatic interaction 45 immunoglobulin-like transcript 6 51
12 33 2.5 19 59 3 23 66 2.4 53 81 1.6 c 20.8-23.7 29.6 1.3 8 48 b 6 3 8 2.7
a
SNP: single nucleotide polymorphism patiënten met antistoffen tegen SSA/Ro en SSB/La c hetzelfde haplotype is gevonden in chromosomen van patiënten met reumatoïde artritis (24.7-28.9%) en systemische lupus erythematodes (31%) 47,48 b
19
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Auto-immuunziekten Het immuunsysteem valt normaal alleen lichaams vreemde stoffen aan. Kleine veranderingen aan de buitenkant van onze eigen cellen, kunnen maken dat ons immuunsysteem deze cellen als vreemd beschouwt en doodt. Dit is gewoonlijk prima omdat abnormale cellen een gevaar vormen, bv. omdat ze kwaadaardig zijn of een virus bevatten. Bij een immunologische reactie tegen een micro- organisme (bacterie of virus), kunnen de antistoffen en/of T lymfocyten soms kruisreageren met (herkennen) lichaamseigen bestanddelen waar ze niet oorspronkelijk tegen waren gericht. Dit kan soms omdat stoffen (zoals bv. eiwitten) van ons eigen lichaam kunnen lijken op die van een micro-organisme. De vraag of een ziekte een auto-immuunziekte is kan alleen zinvol worden beantwoord als we eerst formuleren wat we precies bedoelen met de term autoimmuunziekte. Voor veel zgn. auto-immuunziekten is er geen aanwijzing dat het immuunsysteem afwijkend is en is alleen aangetoond of slechts verondersteld dat het immuunsysteem betrokken is bij de beschadiging van cellen en weefsels. Bij veel infectieziekten is het immuunsysteem verantwoordelijk voor de ziekteverschijnselen en niet het micro-organisme zelf. Een voorbeeld is hepatitis B waarbij de leverontsteking wordt veroorzaakt door het immuunsysteem en niet door het virus. Tuberculosis is een voorbeeld van een bacterie waarbij vooral het immuunsysteem de schade veroorzaakt. Toch worden hepatitis B en tuberculose geen auto-immuunziekten genoemd omdat er resp. een virus en bacterie voorwaarde zijn om de ziekte te krijgen. Infectieziekten waarbij de schade vooral wordt veroorzaakt door het immuunsysteem zijn in het algemeen gekenmerkt door per persoon sterk wisselende gevolgen van de infectie waarbij meestal maar een deel van de bevolking ziek wordt en de erst van ziekte sterk kan verschillen. Ook is de tijd tussen infectie en eerste ziekteverschijnselen soms lang. Mensen die ongunstig reageren op een bepaald micro-organisme kunnen op een ander micro-organis-
me weer gunstig reageren. Dit heeft duidelijke voordelen voor het overleven van de mens als soort omdat er bij elke infectie mensen zijn die deze overleven. Er zijn maar een paar zgn. auto-immuunziekten waarvan bewezen is dat de verschijnselen door het immuunsysteem worden veroorzaakt. Dit zijn vooral ziekten die door antistoffen worden veroorzaakt. Kinderen hebben de eerste 6 maanden na de geboorte antistoffen die van de moeder afkomstig zijn en hen beschermen tegen infecties. Als de moeder echter ook ziekmakende antistoffen heeft, worden deze ook aan het kind doorgegeven. Zo is van bepaalde ziekten bekend dat het kind ook de ziekteverschijnselen kan hebben in het eerste halve levensjaar. Daarna is de eigen productie van antistoffen door kinderen op gang gekomen en verdwijnen de van de moeder afkomstige antistoffen, inclusief eventuele daardoor veroorzaakte ziekten. Voorbeelden van zulke ziekten zijn bepaalde schildklierziekten en myasthenia gravis. Neonatale lupus is een voorbeeld van een ziekte door antistoffen van de moeder, maar waarbij de moeder soms geen ziekteverschijnselen door de antistoffen heeft. Als er bij een bepaalde ziekte antistoffen tegen lichaamseigen componenten voorkomen, betekent dit niet automatisch dat de antistoffen de oorzaak van de ziekte zijn, ook niet als ze jaren eerder dan de ziekte aanwezig zijn. Een voorbeeld is diabetes mellitus type 1 (DM1) waarbij antistoffen tegen de eilandjes van Langerhans (EvL), de producenten van insuline, al jaren aanwezig zijn voordat de DM1 aantoonbaar is. In dit geval zijn de antistoffen een vroeg gevolg van de beschadiging van de EvL door T lymfocyten. Pas vele jaren later zijn er zoveel EvL verdwenen dat de DM1 zich manifesteert. Een ziekte wordt meestal als een auto-immuunziekte beschouwd als aan een aantal criteria wordt voldaan (zie hieronder).
Voorbeelden van kenmerken die als steun worden beschouwd dat een bepaalde ziekte een auto-immuunziekte is - er is geen micro-organisme gevonden als oorzaak van de ziekte - de ziekte komt vaker voor in bepaalde families - de ziekte komt vaker voor bij mensen met bepaalde HLA-antigenen - de ziekte komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen - bij veel of alle patiënten met de ziekte komen antistoffen voor tegen lichaamseigen bestanddelen - de ziekte kan - tijdelijk - worden overgedragen via de baarmoeder van moeder op kind - bij de patiënt zelf of bij familieleden komen vaker andere ziekten voor die als auto-immuunziekten worden beschouwd - in proefdiermodellen kunnen antistoffen of lymfocyten de ziekte overbrengen van het ene op het andere dier - de ziekte kan worden "behandeld" met geneesmiddelen die het immuunsysteem of de ontsteking remmen
20
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
IL-4
IL-12 activatie
STAT-6 T H0
T H2
STAT-6 IgE
ATOPISCHE REACTIES
T H0
TH1 IFNg
AUTO-IMMUUN ZIEKTEN
Figuur 3.1 Vereenvoudigd schema van de differentiatie van naieve T lymfocyten (TH0) in TH1 of TH2 lymfocyten. van Sjögren vrouw is. Dit heeft waarschijnlijk niets te maken met vrouwelijke geslachteshormonen. Het is aannemelijker dat één of meer genen op het geslachtschromosoom 23 hiervoor verantwoordelijk is. Bij SLE is gebleken dat twee X chromosomen het risico op de ziekte vergroot. Mannen met de chromosoomafwijking XXY (normaal is XY), het syndroom van Klinefelter, hebben even vaak SLE als vrouwen. Vrouwen met de chromosoomafwijking X0 (normaal is XX) en SLE zijn nog nooit beschreven. Een andere mogelijkheid is dat het Y chromosoom genen bevat die beschermen tegen de ontwikkeling van het syndroom van Sjögren. Een ouder heeft het syndroom van Sjögren De kans op een auto-immuunziekte is iets groter als een van de ouders het syndroom van Sjögren heeft, m.n. als het de moeder is die Sjögren heeft. HLA genen Bepaalde genen van het HLA -systeem vergroten de kans op de ziekte. Tabel 3.1 toont hoe sommige genen bij gezonde personen voorkomen en hoe vaak bij patiënten met het syndroom van Sjögren. De invloed van deze genen op de kans op de ziekte is echter heel klein. STAT 4 genen Recente ontdekkingen over STAT4 zijn interessant. Zo is gevonden dat het haplotype rs7574865 vaker voorkomt bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematodes (SLE) en het syndroom van Sjögren.44,47,48 Homozygotie (twee dezelfde genen) gaat samen met een meer dan 2x zo groot risico op SLE en een 60% verhoogd risico op RA. 47 Een groot aantal cytokinen die een belangrijke rol spelen bij ontsteking geven signalen af aan het JAK/ STAT systeem. STAT4 geeft signalen door van IL-12,
IL-23 en type I interferonen (IFNs). Een belangrijke werking van IL-12 via STAT4 is de bevordering van de differentiatie van naïeve CD4+ T lymfocyten in TH1 cellen, die IFN maken (figuur 3.1). STAT4 is ook belangrijk voor de ontwikkeling van IL-17 producerende T helper cellen, die worden gestimuleerd door IL-23. Deze TH17 cellen spelen een belangrijke rol bij auto-immuunziekten door de vorming van IL-17. Het is gevonden dat TH17 lymfocyten de overheersende T cellen zijn in de lymfocytenhaarden van de speekselklieren van patiënten met het syndroom van Sjögren.49 Immunoglobulin-like transcript family Immunoglobulin-like transcript (ILT) genen liggen op chromosoom 19 in het leukocytenreceptor-complex en bestaan uit 13 receptoren met activerende en remmende eigenschappen. ILTs komen vnl. voor op antigeen-presenterende cellen (macrofagen, dendritische cellen en B lymfocyten. ILT2 is ook aanwezig op NK cellen and T-lymfocyten. ILT6 komt alleen voor als een oplosbaar molecuul maar is niet bij iedereen aanwezig. Homozygote deficiëntie van ILT6 is gevonden bij 7.3% van patiënten met multiple sclerosis tegen bij 3% van normale bloeddonoren.55 Kabalak e.a. 51 onderzochten 149 patiënten met het syndroom van Sjögren en 749 bloeddonoren op de homozygote aanwezigheid, homozygote deletie en heterozygote deletie van ILT6. Homozygote ILT6 deletie werd gevonden bij 8% van de Sjögrenpatiënten en 3% van de controlepersonen. De onderzoekers denken dat de afwezigheid van ILT6 een verhoogde afbraak kan geven van kliercellen door CD8+ T cellen. Ze realiseren zich wel dat het merendeel van de infiltrerende cellen CD4+ T cellen en B cellen zijn. Exocriene klieren worden gewoonlijk niet vernietigd bij het syndroom van Sjögren maar functioneren niet goed. Klierweefsel kan kapot gaan maar dat is meestal het gevolg van een bijkomende bacteriële infectie door obstructie van afvoergangen door taai slijm (zie verder). Een andere verklaring zou kunnen zijn dat de weerstand tegen virussen is verzwakt door ILT6-deficiëntie. De auteurs noemen de mogelijke rol van het EpsteinBarr virus en coxsackievirus bij het veroorzaken van het syndroom van Sjögren.51 De mogelijke rol van deze virussen wordt evenwel niet gesteund door klinisch bewijs. Geneesmiddelen Er zijn veel patiënten beschreven waarbij verschillende geneesmiddelen een SLE-achtige ziekte kunnen geven, maar ten aanzien van Sjögren is dit zeldzaam. 21
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
NORMAAL: ACh stimuleert M3R
SYNDROOM v. SJÖGREN: anti-M3R blokkeert M3R
SYNDROOM v. SJÖGREN: pilocarpine bindt aan M3R
zenuweinde
kliercel
uitscheiding vloeistof M3 receptor(M3R)
geen uitscheiding vloeistof
acetylcholine (ACh)
antistof M3R (anti-M3R)
uitscheiding vloeistof pilocarpine
M3 receptor die niet in kontakt staat met een zenuweinde
Figure 3.2 Schema van de oorzaak van de droogteklachten bij patiënten met het syndroom van Sjögren. Binding van acetylcholine (ACh) aan de M3-receptor (M3R) is normaal een voorwaarde voor de kliercel om vloeistof uit te scheiden. Auto-antistoffen tegen M3R (anti-M3R) verhinderen deze binding van ACh aan de M3R. Pilocarpine kan anti-M3R verdringen en de M3R binden waardoor de kliercel alsnog vloeistof uitscheidt. Pilocarpine kan ook aan M3Rs binden die niet in kontakt staan met zenuweinden en dus normaal geen ACh binden. Darwaza e.a. 52 beschreven een 60-jarige man die klinische verschijnselen ontwikkelde met immunologische kenmerken van geneesmiddel-geïnduceerde SLE na 4 jaar behandeling met hydralazine voor hoge bloeddruk. De patiënt had verminderde traan- en speekselproductie maar de typische afwijkingen in het lipbiopt ontbraken. Een jaar na het stoppen van de hydralazine waren er geen klinische verschijnselen meer. Onishi e.a. 53 beschreven een vrouw van 57 jaar die Tabel 3.2 Oorzaken van ziekteverschijnselen bij het syndroom van Sjögren - afwijkingen in regulatoire T lymfocyten - auto-antistoffen - immuuncomplexen - focale lymfocyteninfiltratie - kwaadaardige woekering van lymfocyten (non-Hodgkin lymfoom) - via droge slijmvliezen en weinig speeksel - stoornissen van electrolyten (hypokaliëmia, acidosis) 22
huiduitslag, pleuritis, pancytopenie, parotiszwelling en glomerulonefritis na 7 maanden behandeling met gepegyleerd interferon-a en ribavirine voor chronische hepatitis C. Testen op auto-antistoffen tegen SSA, SSB, Sm en dsDNA werden positief. De diagnosen werden gesteld op SLE en het syndroom van Sjögren. Behandeling werd gestart met pulstherapie met glucocorticosteroïden gevolg door orale glucocorticosteroïden. De auteurs achten het zeer waarschijnlijk dat interferon-a de SLE en Sjögren heeft veroorzaakt. In beide gevallen werd de diagnose syndroom van Sjögren gesteld naast die van SLE. Dit suggereert dat de mechanismen van deze geneesmiddelgeïnduceerde ziekten hetzelfde zijn. Pathogenese Tabel 3.2 toont een aantal mechanismen waarop de ziekteverschijnselen kunnen worden veroorzaakt. Afwijkingen in regulatoire T lymfocyten Regulatoire T lymfocyten (Treg cellen) maken ong. 5% uit van de CD4+CD25+ T cellen. Treg cellen spelen een cruciale rol in een onderdrukkende functie en in
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Tabel 3.3 Immunologische reacties ingedeeld naar de aard van het herkende antigeen antigeen
gevolg
bacterie, virus weerstand onschuldige stoffen van buiten allergie lichaamseigen bestanddelen auto-immuun ziekte Tabel 3.4 Auto-antistoffen die bij het syndroom van Sjögren kunnen voorkomen en de gevolgen ervan
en type antistof (zie tabel 3.3). - als de antigenen bestanddelen van een virus of bacterie zijn, ontstaat weerstand tegen de corresponderende infectieziekte; - als de antistoffen gericht zijn tegen onschuldige stoffen van buiten het lichaam (bv. pollen), wordt de reactie allergie genoemd; - als de antistoffen lichaamseigen cellen herkennen spreken we van auto-immuniteit en als ze de cellen beschadigen van een auto-immuunziekte; T lymfocyten kunnen overigens ook lichaamseigen cellen beschadigen.
Auto-antistoffen tegen SSA/Ro en SSB/La De meest bekende auto-antistoffen bij het syndroom van Sjögren zijn die tegen SSA/Ro en SSB/La.1-4 SSA/Ro en SSB/La zijn eiwitten die in elke lichaamscel voorkomen SSA/Ro en/of SSB/La meer gevoelig voor zonlicht en een rol spelen bij de deling van cellen. Het is niet ze neonatale lupus ker of deze antistoffen bij patiënten met het syndroom granulocyten stukgaan granulocyten a van Sjögren ziekteverschijnselen kunnen veroorzaken, bloedplaatjes stukgaan bloedplaatjes a maar er zijn aanwijzingen dat ze de huid gevoeliger voor rode bloed cellen stukgaan rode bloedcellen a zonlicht kunnen maken en een rol spelen bij verlenging “fosfolipiden” antifosfolipiden syndroom van de QTc-tijd in het hart (zie hoofdstuk 2).5,54 Bij TSH-receptor teveel of teweinig schildzwangere vrouwen komen deze antistoffen ook bij het klierhormoon kind in de baarmoeder terecht. Dat geeft 10% kans dat a of dit leidt tot een tekort aan deze cellen, wordt bepaald het kind neonatale lupus krijgt.6,7 Het vaakst bestaat dit uit huidafwijkingen na blootstelling aan zonlicht van het door de mate van verhoogde afbraak en de mogelijkheid kind. De ernstigste afwijking die kan voorkomen is het van het lichaam dit te compenseren door een verhoogde aanmaak van het celtype congenitale hart block.8,9 Neonatale lupus wordt verder besproken in hoofdstuk 11. het handhaven van uitgebreide reeks van antigeen Tabel 3.4 toont een aantal gevolgen van verschilreceptors op T lymfocyten die de ontwikkeling van lende auto-antistoffen die bij het syndroom van Sjögauto-immuunreacties tegengaan. Treg cellen zijn de ren kunnen voorkomen. Granulocyten zijn een bepaald belangrijkste cellen die homeostase van het immuun- type witte bloedcel (zie verder hoofdstuk 15). Antifossysteem in de periferie handhaven en auto-immuniteit folipiden antistoffen worden besproken in hoofdstuk 13 regelen. Er is gevonden dat het percentage Treg cellen over zwangerschap en borstvoeding. ong. 3x lager is bij patiënten met SLE, systemische sclerose, syndroom van Sjögren en polymyositis/dermato- Auto-antistoffen tegen de muscarine M3 receptoren myositis dan bij gezonde controlepersonen.50 Het per- Uitgaande van een bepaalde muizestam, de NOD muis, centage van bepaalde subgroepen (GITR+ Treg cellen) die spontaan o.a. een syndroom van Sjögren ontwikkelt, was hoger bij Sjögrenpatiënten met antistoffen tegen is er een muis ontwikkeld zonder B lymfocyten.29 B SSA/Ro dan bij die zonder. lymfocyten zijn de witte bloedcellen die antistoffen Toekomstige studies zullen duidelijkheid moeten maken na te zijn uitgerijpt tot plasmacellen. Deze geven over de betekenis van deze bevindingen en om gemuteerde NOD-muizen maken dus geen antistoffen. uit te maken of ze oorzaak of gevolg zijn van de ziekte. Net als de normale NOD-muizen, ontwikkelden ze de typische lymfocyteninfiltraten in de speekselAuto-antistoffen en traanklieren maar de productie van speeksel en Auto-antistoffen herkennen lichaamseigen bestand- traanvocht was normaal. Als antistoffen van de delen. De functie van antistoffen is herkenning en het normale NOD-muis aan de gemuteerde muizen werden opwekken van een reactie door andere eiwitten of cel- gegeven, ontwikkelden ze droogteverschijnselen. Dit len. Antistoffen kunnen worden gevormd tegen elke bewijst dat het de antistoffen zijn die de vochtproductie stof, welke dan antigeen wordt genoemd. Als antistof- remmen en niet de ontsteking in de klieren. Het bleek fen later het antigeen weer tegenkomen en herken- dat de antistoffen tegen de muscarine M3-receptoren nen, hangt het vervolg af van de aard van het antigeen hiervoor verantwoordelijk waren. Normaal vormen de auto-antistoffen tegen ziekteverschijnsel
23
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
Figuur 3.3 Speekselklierbiopt met 2 focale infiltraten, aangegeven met de witte cirkels. klieren vocht als er acetylcholine (ACh) vrijkomt uit de zenuweinden en binden aan de M3 receptor (zie figuur 3.2 en figuur 7.2).30,31 Auto-antistoffen tegen de M3-receptor in serum van patiënten met het syndroom van Sjögren herkennen en binden aan de M3-receptoren van speekselkliercellen van normale personen en patiënten met het syndroom van Sjögren in vivo.42 Het is tot nu toe niet gelukt om een in de praktijk bruikbare test voor antistoffen tegen de M3-receptor te ontwikkelen. ondanks vele progingen daartoe. Pilocarpine Pilocarpine is een geneesmiddel dat bindt aan M3receptoren waardoor klieren gestimuleerd worden hun vocht uit te scheiden. Dit gebeurt zeer waarschijnlijk ook met M3-receptoren die normaal niet worden bereikt door zenuweinden (zie figuur 3.3).12,32
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Pilocarpine is al een paar honderd jaar bekend en werd ontdekt door Zuid-Amerikaanse indianen. Zij kauwden op bladeren van de struik Pilocarpus jaborandi als ze een droge mond hadden. Het gebruik van pilocarpine verbetert bij 50-60% van de Sjögrenpatiënten de droogheid. Cevimeline is een ander nieuwer geneesmiddel met hetzelfde effect maar niet verkrijgbaar Europa. Pilocarpine verbetert niet alleen de vochtproductie door de traan- en speekselklieren maar ook andere exocriene klieren en glad spierweefsel kunnen reageren. Dit is de reden dat sommige mensen deze "bijwerkingen" hebben zoals zweten en vaker moeten plassen (de blaas bevat ook M3-receptoren). Bij sommige patiënten helpt pilocarpine alleen voor de mond en niet voor de ogen, bij anderen kan het net omgekeerd zijn. Ook zijn er mensen die helemaal geen effecten ervan hebben of die alleen gaan zweten een half uur na het innemen.33-39 Het is mogelijk dat de verschillende effecten van pilocarpine verband houden met kleine verschillen in de M3 receptoren in verschillende organen en bij verschillende mensen. Deze hypothese zou ook de verschillende vormen van Sjögren die kunnen voorkomen bij patiënten (bv. vooral oogklachten of vooral speekselklerklachten). Auto-antistoffen tegen 120 kD α-fodrine Japanse wetenschappers ontdekten dat een bepaalde muizestam het syndroom van Sjögren ontwikkelde als 3 dagen na de geboorte de thymus (zwezerik) werd verwijderd.40 Ze ontdekten ook dat deze muizen antistoffen en T lymfocyten hadden die reageerden met het 120 kD α-fodrine, een fragment van het 240
Muscarine en de dood van de Romeinse keizer Claudius De Romeinse keizer Claudius (figuur 3.4) overleed onverwachts op 13 oktober van het jaar 54. Hij had net tevoren gegeten, flink wat wijn gedronken en als toetje een favoriete Romeinse schaal met paddestoelen genuttigd. Als extraatje kreeg hij nog een grote paddestoel, waarschijnlijk door toedoen van zijn vrouw Agrippina. Claudius kreeg na het eten hevige buikpijn met braken, diarree, enorme speekselvloed, ademhalingsproblemen Figuur 3.4 Claudius en en incontinentie. Hij overleed 12 uur Agrippina later. In het licht van wat er is gebeurd, moet de extra lekkernij een Amanita muscaria of Vliegenzwam (figuur 24
3.5) zijn geweest.a Deze bevat het gif muscarine. Muscarine kan sterk binden aan bepaalde receptoren voor acetylcholine (AChR). Deze AChR worden daarom ook muscarine-receptoren genoemd, de andere binden nicotine en heten daarom nicotine-receptoren. Als men pilocarpine inneemt, bestaat er geen gevaar hetzelfde lot te ondergaan als Claudius. Pilocarpine bindt veel korter en zwakker aan de muscarinereceptoren en is absoluut geen gevaarlijk geneesmiddel. a
Matt Pueschel. Claudius Likely Victim Of Poisonous Mushroom. US Medicine, March 2001 http://www.usmedicine.com (bekeken 2001; nu niet meer aanwezig)
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
Immuuncomplexen Immuuncomplexen zijn complexen van antistoffen, complementeiwitten en antigenen. De vorming van immuuncomplexen is een normaal gebeuren en is een manier waarop het lichaam zich kan ontdoen van overbodige stoffen, zoals bv. restanten van bacterieën. Afhankelijk van de samenstelling van de immuun complexen (type antistof en antigeen, grootte) kunnen ze worden gevormd aan de wand van bloedvaten, leidend tot ontsteking (vasculitis). Bij het syndroom van Sjögren zijn deze bloedvaten meestal de eerste vaten na de haarvaten, dus de zgn. venulae. Ontsteking hiervan is meestal zichtbaar aan de onderbenen in de vorm van vele bloeduitstortingen. Deze bloeduitstortingen ontstaan doordat de bloedvaatjes lekken door de ontsteking en o.a. de rode bloedcellen in het weefsel terechtkomen.
Figuur 3.5 De paddestoel Amanita muscaria (vliegenzwam) die het gif muscarine bevat (voorzijde van het boek van Dr Jac. P. Thijsse, Paddenstoelen, uitgegeven door Verkade’s Fabrieken N.V., Zaandam 1929). kD a-fodrine. 240 kD a-fodrine is een eiwit dat in het bijzonder een rol speelt bij de vochtuitscheiding door cellen. Het is ook aanwezig in de membraan van de meeste lichaamscellen. Als ze 120 kD a-fodrine inspoten bij muizen zonder thymus ze geen syndroom van Sjögren kregen. 120 kD a-fodrine kan ook worden gevonden in de speekselklieren van Sjögrenpatiënten maar niet in die van gezonde personen. Antistoffen en T lymfocyten herkennen het 120 kD a-fodrine maar niet het 240 kD a-fodrine. a-Fodrine speelt ook een rol bij de apoptose. Apoptose is een proces waarbij een cel zichzelf "uitschakelt" en doodgaat zonder ontstekingsreactie op te wekken. Als een cel te vroeg in apoptose gaat is dat schadelijk omdat de cel nog te jong, niet rijp en niet volledig functioneel is. Als een cel te laat in apoptose gaat is dat ook niet goed omdat de cel te oud is en schade kan ontstaan doordat de cel niet goed meer functioneert. Apoptose moet dus precies op het juiste moment gebeuren. Er werd gedacht dat bij Sjögren teveel 120 kD a-fodrine wordt gevormd waardoor de apoptose niet op het juiste moment plaatsvindt. 15-20 jaar geleden werd er veel aandacht besteed aan de mogelijke rol van apoptose bij het ontstaan van auto-immuunziekten.
Focale lymfocyteninfiltratie Focale lymfocyteninfiltratie (plaatselijke groepjes lymfocyten) komen niet alleen voor in de traan- en speekselklieren (figuur 3.3), maar ook in andere organen zoals de maag, alvleesklier en nieren. In een lipbiopt wordt de mate van infiltratie met lymfocyten uitgedrukt als de zgn. focusscore. Een focus is a groep van 50 of meer lymfocyten en de focusscore is het aantal van deze foci in 4 mm2 weefsel onder de microscoop.10,11 De bijdrage van de infiltraten aan de vermindering van de functie en beschadiging van de klieren is onduidelijk. Waarschijnlijk is het veel minder dan waarvan veelal wordt uitgegaan. Normaal bestaat 53% van het oppervlak van een weefselcoupe uit kliercellen, bij Sjögrenpatiënten is dat 34%.12 Figuur 3.2 laat een lipbiopt (focusscore van 4) zien van een patiënt met het syndroom van Sjögren en een erg droge mond. Hieruit kan eenvoudig worden afgeleid dat de infiltraten niet de enige oorzaak kunnen zijn van de afname van de speekselvorming. De ervaringen met pilocarpine (zie hoofdstuk over behandeling) versterken dit vermoeden. Verder komen focale lymfocyteninfiltraten ook voor bij 15% van gezonde personen zonder klachten van een droge mond. Er is gevonden dat bij gezonden de focusscore 2 tot 6 kan zijn, hierbij was er geen verband met leeftijd, rookgedrag, serologische bevindingen of speekselflow.41 In a recente studie over de mate waarin 5 gekwalificeerde pathologen dezelfde serie lipbiopten beoordeelden, bleek de overeenstemming slecht te zijn ten aanzien van de diagnose, focusscore en weefseleigenschappen van de biopten. Deze onbetrouwbaarheid is zorgelijk.43
25
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
Lymfomen 5-8% van de Sjögrenpatiënten krijgen een (kwaadaardig) non-Hodgkin lymfoom op een plaats waar focale lymfocyteninfiltraten aanwezig zijn.13-17 Dit is ong. 44x vaker dan het normale risico. Het is het vaakst een zgn. MALT-lymfoom (MALT is een afkorting van mucosaassociated lymphoid tissue).18 De behandeling van lymfomen hangt af van het type lymfoom. De prognose van het MALT-lymfoom is relatief goed vergeleken met die van andere lymfomen.18 De diagnose MALTlymfoom houdt niet automatisch in dat er een behandeling moet worden gegeven. Vaak gebeurt dat alleen als er directe problemen zijn door het MALT-lymfoom. Gevolgen van droge slijmvliezen Droge slijmvliezen kunnen zelf andere problemen veroorzaken. De verminderde hoeveelheid en afwijkende samenstelling van speeksel kan tandhalscariës 19-21 en schimmelinfectie met Candida albicans (een gist, een ééncellige schimmel) veroorzaken.22,23 De bacterie Streptococcus mutans, die een rol speelt bij cariës, is bij Sjögrenpatiënten in grotere aantallen in de mond gevonden dan bij gezonden.24 Stoornissen van de electrolyten De aanwezigheid van lymficyteninfiltraten om de nierbuisjes (interstitiële nefritis) kan gepaard gaan met onvoldoende uitscheiding van waterstof (H+). De urine wordt daardoor minder zuur dan normaal, terwijl het lichaam juist te zuur wordt (metabole acidose). Men noemt dit beeld distale renale tubulaire acidose (DRTA). Door de acidose gaan de longen automatisch hyperventileren om het zuur in de vorm van kooldioxide uit te ademen. Deze (chronische) hyperventilatie kan klachten veroorzaken zoals tintelen van de handen, voeten en om de mond, een drukkend gevoel op de borst, hartkloppingen, hoofdpijn en een licht gevoel in het hoofd. Vaak gaat dit samen met onbewust geeuwen en zuchten, belangrijke verschijnselen om hyperventilatie als oorzaak van de klachten te herkennen. In plaats van H+ scheiden de nieren een ander positief ion uit, en wel kalium (K+). Dit kan in relatief zeldzame gevallen leiden tot een ernstig kaliumtekort (hypokaliëmie) wat o.a. (tijdelijke) verlamming kan geven.25-28 Voor de behandeling van DRTA wordt naar het hoofdstuk over behandeling verwezen. Literatuur 1. Alspaugh MA, Talal N, Tan EM. Differentiation and characterization of autoantibodies and their antigens in Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1976; 19:216. 2. Alexander EL, Arnett FC, Provost TT, Stevens MB. Sjögren’s syndrome: association of anti-Ro(SS-A) antibodies with vasculitis,
26
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
hematologic abnormalities, and serologic hyperreactivity. Ann Intern Med 1983; 98:155. 3. Buskila D, Weigl D, Shoenfeld Y. The detection of anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B activity of human serum monoclonal immunoglobulins (monoclonal gammopathies). Hum Antibodies Hybridomas 1992;3:75. 4. Smeenk, RJ. Ro/SS-A and La/SS-B: autoantigens in Sjögren’s syndrome? Clin Rheumatol 1995; 14 Suppl 1:11. 5. Kawakami T, Saito R. The relationship between facial annular erythema and anti-SS-A/Ro antibodies in three East Asian women. Br J Dermatol 1999; 140:136. 6. Franco HL, Weston WL, Peebles C, et al. Autoantibodies directed against sicca syndrome antigens in the neonatal lupus syndrome. J Am Acad Dermatol 1981; 4:67. 7. Reichlin M, Wasicek CA. Clinical and biologic significance of antibodies to Ro/SSA. Hum Pathol 1983; 14:401. 8. Lee LA, Bias WB, Arnett FC, Jr., et al. Immunogenetics of the neonatal lupus syndrome. Ann Intern Med 1983; 99:592. 9. Brucato A, Doria A, Frassi M, et al. Pregnancy outcome in 100 women with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies: a prospective controlled study. Lupus 2002; 11:716. 10. Daniels TE, Silverman S Jr., Michalski JP, et al. The oral component of Sjögren’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1975; 39:875. 11. Daniels TE. Labial salivary gland biopsy in Sjögren’s syndrome. Assessment as a diagnostic criterion in 362 suspected cases. Arthritis Rheum 1984; 27:147. 12. Fox RI, Michelson P. Approaches to the treatment of Sjögren’s syndrome. J Rheumatol Suppl 2000; 61:15. 13. Kassan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89:888. 14. Kauppi M, Pukkala E, Isomaki H. Elevated incidence of hematologic malignancies in patients with Sjögren’s syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland). Cancer Causes Control 1997; 8:201. 15. Kelly CA, Foster H, Pal B, et al. Primary Sjögren’s syndrome in north east England--a longitudinal study. Br J Rheumatol 1991; 30:437. 16. Tonami H, Matoba M, Kuginuki Y, et al. Clinical and imaging findings of lymphoma in patients with Sjögren syndrome. J Comput Assist Tomogr 2003; 27:517. 17. Gannot G, Lancaster HE, Fox PC. Clinical course of primary Sjögren’s syndrome: salivary, oral, and serologic aspects. J Rheumatol 2000; 27:1905. 18. Isaacson PG. Extranodal lymphomas: the MALT concept. Verh Dtsch Ges Pathol 1992; 76:14. 19. Tseng CC, Wolff LF, Rhodus N, Aeppli DM. The periodontal status of patients with Sjögren’s syndrome. J Clin Periodontol 1990; 17:329. 20. Soto-Rojas AE, Villa AR, Sifuentes-Osornio J, et al. Oral manifestations in patients with Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1998;25:906. 21. Christensen LB, Petersen PE, Thorn JJ, Schiødt M. Dental caries and dental health behavior of patients with primary Sjögren syndrome. Acta Odontol Scand 2001; 59:116. 22. Tapper-Jones L, Aldred M, Walker DM. Prevalence and intraoral distribution of Candida albicans in Sjögren’s syndrome. J Clin Pathol 1980; 33:282. 23. Vissink A, Panders AK, Gravenmade EJ, Vermey A. Treatment of oral symptoms in Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61:270. 24. Kolavic SA, Gibson G, al-Hashimi I, Guo IY. The level of cariogenic micro-organisms in patients with Sjögren’s syndrome. Spec Care Dentist 1997; 17:65. 25. Bailey RR, Swainson CP. Renal involvement in Sjögren’s syndrome. N Z Med J 1986;99:579. 26. Rosenberg ME, Schendel PB, McCurdy FA, et al. Characterization
JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
of immune cells in kidneys from patients with Sjögren’s syndrome. Am J Kidney Dis 1988; 11:20. 27. Raskin RJ, Tesar JT, Lawless OJ. Hypokalemic periodic paralysis in Sjögren’s syndrome. Arch Intern Med 1981;141:1671. 28. Muto S, Asano Y, Okazaki H, Kano S. Renal potassium wasting in distal renal tubular acidosis: role of aldosterone. Intern Med 1992;31:1047. 29. Robinson CP, Brayer J, Yamachika S, et al. Transfer of human serum IgG to nonobese diabetic Igm null mice reveals a role for autoantibodies in the loss of secretory function of exocrine tissues in Sjögren’s syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:7538. 30. Nguyen KH, Brayer J, Cha S, et al. Evidence for antimuscarinic acetylcholine receptor antibody-mediated secretory dysfunction in nod mice. Arthritis Rheum 2000; 43:2297. 31. Gordon TP, Bolstad AI, Rischmueller M, et al. Autoantibodies in primary Sjögren’s syndrome: new insights into mechanisms of autoantibody diversification and disease pathogenesis. Autoimmunity 2001; 34:123. 32. Fox PC. Systemic therapy of salivary gland hypofunction. J Dent Res 1987; 66 Spec No:689. 33. Rhodus NL, Schuh MJ. Effects of pilocarpine on salivary flow in patients with Sjögren’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991; 72:545. 34. Rhodus NL. Oral pilocarpine HCl stimulates labial (minor) salivary gland flow in patients with Sjögren’s syndrome. Oral Dis 1997; 3:93. 35. Nelson JD, Friedlaender M, Yeatts RP, et al. Oral pilocarpine for symptomatic relief of keratoconjunctivitis sicca in patients with Sjögren’s syndrome. The MGI PHARMA Sjögren’s Syndrome Study Group. Adv Exp Med Biol 1998; 438:979. 36. Papas AS, Fernandez MM, Castano RA, et al. Oral pilocarpine for symptomatic relief of dry mouth and dry eyes in patients with Sjögrens syndrome. Adv Exp Med Biol 1998;438:973. 37. Nusair S, Rubinow A. The use of oral pilocarpine in xerostomia and Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 1999; 28:360. 38. Vivino FB, Al-Hashimi I, Khan Z, et al. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial. P92-01 Study Group. Arch Intern Med1999; 159:174. 39. Tsifetaki N, Kitsos G, Paschides CA, et al. Oral pilocarpine for the treatment of ocular symptoms in patients with Sjögren’s syndrome: a randomised 12 week controlled study. Ann Rheum Dis 2003;62:1204. 40. Haneji N, Nakamura T, Takio K, et al. Identification of alpha-fodrin as a candidate autoantigen in primary Sjögren’s syndrome. Science 1997; 276:604. 41. Radfar L, Kleiner DE, Fox PC et al. Prevalence and clinical significance of lymphocytic foci in minor salivary glands of healthy volunteers. Arthritis Rheum 2002;47:520-4. 42. Kovács L, Fehér E, Bodnár I, et al. Demonstration of auto-antibody binding to muscarinic acetylcholine receptors in the salivary gland in primary Sjögren’s syndrome. Clin Immunol 2008;128:269-76. 43. Stewart CM, Bhattacharyya I, Berg K, et al. Labial salivary gland biopsies in Sjögren’s syndrome: still the gold standard? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 Jul 2. [Epub ahead of print] PMID: 18602295 44. Korman BD, Alba MI, Le JM, et al. Variant form of STAT4 is associated with primary Sjögren’s syndrome. Genes Immun 2008;9:26770. 45. Lester S, McLure C, Williamson J, et al. Epistasis between the MHC and the RCA a block in primary Sjögren syndrome. Ann Rheum Dis 2008;67:849-54. 46. Loiseau P, Lepage V, Djelal F, et al. HLA class I and class II are both associated with the genetic predisposition to primary Sjögren syndrome. Hum Immunol 2001;62:725-31. 47. Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, et al. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
N Engl J Med 2007;357:977-86. 48. Orozco G, Alizadeh BZ, Delgado-Vega AM, et al. Association of STAT4 with rheumatoid arthritis: a replication study in three European populations. Arthritis Rheum 2008;58:1974-80. 49. Sakai A, Sugawara Y, Kuroishi T, et al. Identification of IL-18 and Th17 cells in salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome, and amplification of IL-17-mediated secretion of inflammatory cytokines from salivary gland cells by IL-18. J Immunol 2008;181: 2898-906. 50. Banica L, Besliu A, Pistol G, et al. Quantification and molecular characterization of regulatory T cells in connective tissue diseases. Autoimmunity 2008 Sep 18:1. [Epub ahead of print] PMID: 18800250 51. Kabalak G, Dobberstein SB, Matthias T, et al. Association of immunoglobulin-like transcript 6 deficiency with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 2009;60:2923-5. 52. Darwaza A, Lamey PJ, Connell JM. Hydrallazine-induced Sjögren’s syndrome. Int J Oral Maxillofac Surg 1988;17:92-3. 53. Onishi S, Nagashima T, Kimura H, et al. Systemic lupus erythematosus and Sjo¨ gren’s syndrome induced in a case by interferon-a used for the treatment of hepatitis C. Lupus 2010 Jan 11 [Epub ahead of print] PMID: 20064909 54. Lazzerini PE, Capecchi PL, Acampa M, et al. Anti-Ro/SSA associated corrected QT interval prolongation in adults: the role of antibody level and specificity. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:1463-70. 55. Koch S, Goedde R, Nigmatova V, et al. Association of multiple sclerosis with ILT6 deficiency. Genes Immun 2005;6:445-7.
27
