Stressz, fájdalom, gyulladás, neuromoduláció gerincvelői szinten (stressz és fájdalom) Dr. Puskár Zita Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet
Stressz: egy olyan kellemetlen vagy fájdalmas élethelyzet, amellyel az egyén képtelen megbírkózni
Fájdalom: egy olyan kellemetlen szenzoros és emócionális élmény, amely egy meglévő vagy potenciális szövetkárosodáshoz kapcsolódik.
A stresszre adott válasz: • •
A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása Fokozott adrenalin és noradrenalin kibocsátás (vasoconstrictio, fokozott szívműködés, gastrointestinalis hatások, fokozott glycolisis az izmokban) „harc vagy menekülés”
•
Hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely aktiválása: corticotropin-releasing hormon (CRH) szekréció a hypothalamusban→adrenocorticotropin hormon (ACTH) kibocsátás a hypophysisben→corticosteron kibocsátás a mellékvesekéregben (hangulat és viselkedésformák megváltozása, memóriaproblémák, csökkent szerotonin szintézis, csökkent immunrendszeri aktivitás.)
Nociceptio (Charles Scott Sherrington, 1857-1952) A nociceptio fogalmának bevezetése: a szövetkárosító hatást jelző neurális aktivitás fiziológiai természetének és erre a fiziológiai hatásra adott pszichológiai fájdalomválasznak az elkülönítésére. • Nociceptio: azon neuronális mechanizmusok összessége, amely egy szövetkárosító hatás érzékelésétől a fájdalomérzés kialakulásáig tart. • Nociceptor: szövetkárosító hatásra aktiválódó érző receptor.
Nociceptorok bonyolultsága Polimodális nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hő, kémiai Mechano-cold nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hideg
Mechanikai hatásra inszenzitív TRPV1(hő), TRPM8 (hideg), TRPA1(kémiai), TTX rezisztens Na csatorna (NaV1.8), K csatorna (TRAAK, TREK-1) Michael S. Gold & Gerald F Gebhart (2010) Nature Medicine, 16: 1248-1257
Transient Receptor Potential Vanilliod 1 TRPV1
Primer afferens (az érző receptorok ingerületét szállító) rosttípusok
A patkány gerincvelő Rexed-féle laminái 1914-2002 NK1r /MOR1/ NeuN
NK1r: neurokinin 1 receptor (P anyag receptora), MOR1: µ opioid receptor, NeuN: neuronal specific nuclear protein
A primer afferensek végződési területei a gerincvelő hátsó szarvában
A C primer afferensek neurokémiai sajátságai Elsődleges neurotranszmitter: glutamát „peptiderg C rost”: P anyag (SP) és calcitonin gen-related peptid (CGRP), galanin, endomorphin, somatostatin, CART peptid, TrkA neurotropin receptor (NGF) „nem peptiderg C rost”:c-Ret neurotropin receptor (GDNF), izolectin B4, purinerg receptor P2X3
Hátsószarvi neuronok elhelyezkedése
A gerincvelő hátsószarvi sejtjeinek csoportosítása Axonvégződés szerint: • Interneuronok (lokális vagy propriospinalis) • Projekciós neuronok Elsődleges transzmitter hatás szerint • Serkentők (glutamát) • Gátlók (GABA, glicin) Jelenlévő főbb peptidek, neuromodulátorok: SP, somatostatin, neurotensin, NO, bombesin, neuropeptid Y, Perifériás stimulusra mutatott válaszkészség szerint: • Nociceptív specifikus • Polimodális • Hideg ingerre válaszoló • WDR: wide dynamic range neurons (mélyebb laminák)
Akut fájdalom • A rövid ideig tartó, a fájdalomérzést kiváltó károsodás megszüntével elmúló fájdalom az „akut fájdalom”
Szövetkárosító hatás (fájdalmas stimulus)
A gerincvelő nociceptív köreinek modellje (specificitás vagy konvergencia?)
NS: nociceptív specifikus neuron, EIN: serkentő interneuron, IIN: gátló interneuron, WDR: wide dinamic range neuron
Wall-Melzack-Szentágothai féle kapuzó mechanizmus (1965) Patric Wall 1925-2001
Ronald Melzack 1929-
Szentágothai János 1914-2004
A nociceptív információ útja
A fájdalommal kapcsolt agyterületek
S1(piros)/S2(narancs): primer/secunder somatosensoros kéreg, ACC(zöld): elülső cinguláris kéreg, insula (kék), thalamus (sárga), PF (lila) prefrontális kéreg, M1/SMA: primer/supplementer motoros kéreg, PPC: hátulsó parietalis kéreg, PCC: hátulsó cingularis kéreg, BG (rózsaszín): bazális ganglionok, HT: hypothalamus, AMYG: amygdala, PB: parabrachialis mag, PAG: periaqueductalis szürkeállomány (Apkarin és mtsai 2005)
Cortikalis területek Primer/secunder somatosensoros kéreg (S1/S2): a nociceptív inger szenzoros diszkriminatív feldolgozása. Nociceptív ingerek elkülönítése, lokalizálása. Limbikus rendszer : • Elülső cinguláris kéreg (acc) és insularis kéreg hátsó része (IC): a „fájdalom” érzelmi oldalának feldolgozása • Insularis kéreg (IC) elülső része: a fájdalom cognitív feldolgozása (tudatosítás) Prefrontalis cortex: memóra, félelemmel kapcsolt emléknyomok elkülönítése, visszahívása, (mediális rész) stimulus intenzitás kódolása Parietális associácios area: memória, stimulus kiértékelés Motoros és premotoros areák: fájdalomhoz kapcsolt mozgási minták létrehozása
Subcorticalis területek • Amygdala : a fájdalom averzív sajátságainak feldolgozása • Hypothalamus: endokrin válaszok kidolgozása • Basalis ganglionok • Cerebellum
A nociceptio leszálló kontrollja
ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqueductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis RVM, DRt és VLM szintén fogad direkt és indirekt inputot limbikus területről (ACC), amygdalatól, a hypothalamustól (DMH) és a prefrontális kéregtől (MPC).
A RVM ON és OFF sejtjei
A new view of pain as a homeostatic emotion AD (Bud) Craig 2003
„Pain is conventionally viewed as a pattern of convergent activity within the somatosensory system that represents the exteroceptive sense of touch. Accumulating functional, anatomical and imaging findings indicate that pain is generated by specific sensory channels that ascend in a central homeostatic afferent pathway. Phylogenetically new thalamocortical projections in primates provide a sensory image of the physiological condition of the body and, in addition, direct activation of limbic motor cortex. These findings indicate that the human feeling of pain is both a distinct sensation and a motivation that is, a specific emotion that reflects homeostatic behavioral drive, similar to temperature, itch, hunger and thirst.”
Homeoszatikus rendszer
A krónikus fájdalom • A hosszan elhúzódó, megváltozott fájdalom érzékeléssel kapcsolt fájdalom a „krónikus fájdalom”. (pl. neuropátiás, gyulladásos és daganatos eredetű fájdalom). Jellemzője a hyperalgesia: egy normális fájdalmas stimulusra mutatott fokozott válaszreakció és az allodynia: nem fájdalmas stimulus által kiváltott fájdalomérzés.
A gyulladásos fájdalom mint stressz modell
A nociceptor ingerlékenységének megváltozása (perifériás sensitizáció)
Perifériás senzitizáció következménye: fokozott spontán tüzelés, megváltozott vezetési sebesség és neurotranszmitter sajátság.
Centrális szenzitizáció • Az a folyamat, amelyen keresztül a központi idegrendszer hyperexcitábilis (túlingerelt) állapota létrejön, ami a nociceptív információ fokozott feldolgozását eredményezi.
LTP és „wind up”
Hyperalgesia és allodynia létrejöttének modelljei
A fájdalommal kapcsolt agyterületek
S1(piros)/S2(narancs): primer/secunder somatosensoros kéreg, ACC(zöld): elülső cinguláris kéreg, insula (kék), thalamus (sárga), PF (lila) prefrontális kéreg, M1/SMA: primer/supplementer motoros kéreg, PPC: hátulsó parietalis kéreg, PCC: hátulsó cingularis kéreg, BG (rózsaszín): bazális ganglionok, HT: hypothalamus, AMYG: amygdala, PB: parabrachialis mag, PAG: periaqveductalis szürkeállomány (Apkarin és mtsai 2005)
Stressz indukált analgesia (fájdalom csillapítás) és hyperalgesia Stressz indukált analgesia (SIA): intenzív stressz vagy félelem hatására csökkenő vagy megszűnő „fájdalom”. Stressz indukált hyperalgesia (SIH): stressz hatására fokozódó „fájdalom”.
SIA-ban érintett agyterületek Elektromos ingerléses és léziós kísérletek: • Cingulum • Medialis prefrontalis kéreg • Hypothalamus • Orbitalis cortex • Amygdala • PAG-RVM • Parabrachialis mag • Nucleus tractus solitarii
A SIA neurokémiája A nocicepciót serkentő/gátló transzmitterek, modulátorok • Szerotonin, noradrenalin, dopamin, dynorphin, acetilkolin, nitrogén-monoxid Serkentő: • Glutamát, hisztamin, cholecisztokinin, melanocortin, prostaglandin Gátló: • GABA, glicin, vasopressin, oxytocin, orexin, adenosin, endogén opiátok, cannabinoidok
Stressz indukált analgesia/hyperalgesia és a leszálló rendszerek
ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqveductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis
Irodalom PNAS, 108(3), 15596-15601, 2011 Cell, 139 (16), 267-283, 2009 Physiol Rev, 89, 707-758, 2009 Pain, 142 (3), 236-244, 2009 Progr in Neurob, 88, 184-202 2009 Brain Res. Rev, 60, 214-225, 2009 Eur. J. Pain, 9 463-484, 2005 Curr. Op in Neurobiol, 13, 500-505, 2003
