STEIN -LEVENTHAL POLYCYSTÁS OVÁRIUM METABOLIKUS X-SZINDROMA A SERDÜLŐKORBAN DR. LEHOTZKY HELGA SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM, SZÜLÉSZETI ÉS NŐGYÓGYÁSZATI KLINIKA SZÉKELYUDVARHELY 2008. MÁRCIUS 28-29.
A PCOS PATOGENEZISE ANDROGÉN HATÁS
OBESITAS
acne, hirsutismus, alopecia,
acromegalia gigantizmus
(SDM)
VÉRZÉSZAVAR (anovuláció) infertilitás: oligo-raromenorrhoea, secunder amenorrhoea (SMD)
INZULINREZISZTENCIA acanthosis nigricans
IRODALMI ÁTTEKINTÉS I.
1921: ACHARD C., THIERS J. Le virilisme pilaire et son association a l’insuffisance glycolytique (diabete des femmes a barbe). Bull Acad Natl Med (Paris) 86:51-64.
1935: STEIN I., LEVENTHAL M. Amenorrhoea assotiated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 29:181-91.
1947: KIERLAND R.R., LAKATOS I., SZÍJÁRTÓ L. Acanthosis nigricans: An analysis of data in 22 cases and a study of its frequency in necropsy material. J Invest Dermatol 9: 299-305.
1965: GYŐRY G., LÁSZLÓ J. Histomorphologically detectable changes in surgically treated ovaries in Stein-Leventhal syndrome. Arch Gynäkol 202: 481-483.
IRODALMI ÁTTEKINTÉS II.
1980: BURGHEN G.A. et al. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycistic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 50: 113-116.
1988: REAVEN G.M.: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595-1607.
1992: BAILEY J.: Biguanides and NIDDM. Diab Care 15: 755-772.
2001: DUNAIF A., THOMAS A.: Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med 52: 401-419.
2004: The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 81: 19-25.
TÜNETEK
INFERTILITÁS – OLIGO-RAROMENORRHOEA – SERDÜLŐKORI DYSFUNKCIONALIS MÉHVÉRZÉS (29%) – SZEKUNDER AMENORRHOEA (51%)
ANDROGÉN FOKOZOTT HATÁS (69%)
OBEZITÁS (50%) FÉRFIAS TÍPUSÚ HÍZÁS
INZULINREZISZTENCIA: KÖVÉR BETEGEK 60-70%-BAN
GLÜKÓZINTOLERANCIA (IGT)
METABOLIKUS X - SYNDROMA
METABOLIKUS RENDELLENESSÉGEK
INZULINREZISZTENCIA az izom-, máj- és zsírszövetben, és a PETEFÉSZKEKBEN INZULINRECEPTOROK: ↑ szerin autofoszforilaciója, tirozin ↓ citochrom P450c17α, 17-20 hydroxy-liáz HYPERINZULINAEMIA (kompenzatorikus): májban SHBG ↓, petefészekben ANDROGEN ↑ GLÜKÓZINTOLERANCIA (40%) PANCREAS ß SEJTJEINEK KIMERÜLÉSE: INZULINTERMELÉS ↓
AZ INZULIN RECEPTOR MŰKÖDÉSE ÉS DEFEKTUSA
Dunaif A, Endocrine Reviews 1997
AZ INZULINRECEPTOR DEFEKTUSÁNAK KÖVETKEZMÉNYEI INZULINREZISZTENCIA citokrom P-450 17α hidroxiláz és 17 – 20 hidroxy-liaz aktivitás ↑
petefészek Androgén ↑
Hyperinsulinaemia
máj zsírszövet izom SHBG ↓
LH/FSH ↑
Irreguláris menses
Androgén típusú elhízás
Pancreas β-sejtek kimerülése
Glükóz intolerancia Glükózúria Manifeszt 2-es típusú DM
A ZAVART GLÜKÓZ METABOLISMUS DIABETESHEZ VEZETŐ ÚTJA
POLYCYSTAS OVARIUM SYNDROMA (PCOS)
Klinikai kép – – – –
Hirsutismus Obesitas Infertilitás Oligo-amenorrhoea
Ultrahang lelet – 8-10 cysta (<10 mm) – Hyperechogen stroma
Hormon és biokémiai értékek LH/FSH ↑ Androgenek ↑ Estron ↑ Insulin and insulin rezisztencia ↑ – Inhibin ↑ – 5α-reductase aktivitás↑ 5α-metabolitok↑ – SHBG ↓ – – – –
A PCOS DEFINICIÓJA Rotterdam consensus workshop 2003 Fertil Steril 2004, 81, 19
A hyperandrogenaemia klinikai vagy biokémiai jelei
Oligomenorrhoea és/vagy anovulatio PCO ultrahang jele (12-nél több 2-7 mm folliculus, volumen>10 cm3, ovarialis stroma aránya >0,34) A fenti kritériumok közül 2 megléte PCOS-t jelent Egyéb okok kizárása
INSULINREZISZTENCIA (IR) HYPERISULINAEMIA PCOS-ban
Igazolása nem diagnosztikus kritérium (Rotterdam konf.) A metabolikus syndroma (syndrome XX) igazolása a gyakorlati jelentőségű (Rotterdam konf.) IR a PCOS-ban 50-70%-ban kimutatható (glükóz/insulin arány, HOMA –IR index) Az IR mind a kövér, mind a sovány PCOS betegekben kimutatható Az IR patomechanizmusában az insulin receptor szerin foszforilációja játszik szerepet, a hyperandrogenaemiában viszont a P450c17 cytochrom szerin foszforilációja – „szerin foszforilációs hipotézis”
INSULIN ÉRZÉKENYSÉG PCOS-ban 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Insulin érzékenység
Norm
PCOS Nem PCOS sovány kövér
PCOS kövér
A STEROID HORMONOK SZINTÉZISE
∆4
∆5
A HYPERINSULINAEMIA HATÁSAI PCOS-ban
OVARIALIS hatásai
– Atipikus IGF receptoron hat – IGF-I receptor up-regulációja – IGF-bp szint csökkentése – Szinergista az IGF-I-el és LH-val az androgen szintézisben
HYPOPHYSEALIS hatása – anovulatio ENDOMETRIALIS hatása – implantatio gátlása
PCOS AZ ÉLET SORÁN Anamnézis
Panaszok
Későbbi gondok
Alacsony születési súly korai pubarche obesitas ciklus zavarok acne, hirsutismus infertilitás, terhességi komplikációk 2-es typ. DM cardiovasc. rizikó Születés
pubertás
adolescencia
reproduktív kor öregedés
A PCOS KÖVETKEZMÉNYEI
Hyperandrogenaemia tünetei Metabolikus és cardiovascularis abnormalitások – „Syndrome XX” (obesitas, IGT, triglicerid↑, LDL↑, HDL↓,2-es typ.DM) – Hypertónia, coronaria betegség Reproduktív zavar Endometrium carcinoma rizikó Obstruktív alvási apnoe
Az IGT, METABOLIKUS SYNDROMA és a 2-es TÍPUSÚ DM RIZIKÓJA PCOS-ban
IGT 30-40%-ban Metabolikus syndroma rizikója 4,4-szeres A gestatios diabetes gyakoribb IGT irányába a konverzios ráta magas (16%/év) 5-10-szeres rizikó 2-es typ DM szempontjából (prediktív a DM családi előfordulása és az elhízás) IGT – 2TDM konverzios ráta 10%/év is lehet Postmenopausaban 15% 2-es typ. DM
A PCOS ELŐFORDULÁSA 2-es TYPUSÚ DM BETEGEKNÉL
Premenopausaban 2-es typ. DM esetén: 82%-ban PCO, 26-52%-ban PCOS igazolható 1-es typ DM esetén is gyakoribb a PCOS (18%) Diabeteses nőknél reproduktív endokrinológiai abnormalitásokkal is számolni kell (korai vetélés, koraszülés, intrauterin elhalás, toxaemia? )
A PCOS és a 2-es TYPUSÚ DM KÖZÖS PATOFIZIOLÓGIAI ÉS KLINIKAI JELLEMZŐI PCOS
2-es typ. DM
Átfedés a genetikai háttérben Gyakoriság: 4-9%
Átfedés a genetikai háttérben Gyakoriság: 1,7-6,1%
Insulinrezisztencia 50-70%-ban
Insulinrezisztencia 80-100%ban
Az IGT prevalenciája 40% 2-es typ DM 10-15%-ban, illetve 5-10-szeres rizikó növekedés
PCO ultrahang képe: 82 % A PCOS előfordulása: 26-52%
A metabolikus syndroma fokozott rizikója (syndrome XX)
A 2-es typ. DM a metabolikus syndroma része
Hosszútávú kezelés: életmódváltás, metformin?
Kezelés: életmódváltás, insulin érzékenységet fokozó szerek
PCOS KEZELÉS CÉLJA
A hyperandrogen állapot kezelése Meddőség kezelése A késői, metabolikus zavar megelőzése, kezelése Endometrium carcinoma rizikó csökkentése
AZ IR SZEREPÉNEK TERÁPIÁS KÖVETKEZMÉNYEI PCOS-ban Az IR, hyperinsulinaemia csökkentése – helyreállítja a fertilitást – csökkenti a hyperandrogenaemiát – csökkenti a metabolikus rizikót
METFORMIN és OVULÁCIÓ INDUKCIÓ PCOS-ban (Moll E et al: Hum Reprod Update 2007, 13, 527)
A metformint 1994-ben adták először PCOS-ban A metformin és a clomifen (CC) egyformán eredményes (live birth rate azonos) Clomiphen rezisztens esetekben a metformin+CC nagyobb élveszülési rátát eredményez, mint a CC egyedül (RR:6,4) A metformin eredményesebb, mint a laparoscopiás ovarium drilling (LOD) (RR:1,6) A LOD, az FSH kezelés vagy az IVF nem eredményesebb, ha metforminnal egészítjük ki, de a metformin csökkenti az ovarium hyperstimulatios syndroma (OHSS) rizikóját IVF során A metformin eredményessége az IR-tól függ?
A PCOS HOSSZÚTÁVÚ METABOLIKUS RIZIKÓJÁNAK CSÖKKENTÉSE - Életmódi tényezők: glükóz- és szénhidrátszegény étrend, mozgás. Metformin hosszú távú -alkalmazása? --
Kousta E, Tolis G, Franks S: Polycystic Ovary Syndrome. Revised diagnostic criteria and long term health consequences. Hormone (Athens) 4,l33-147.2005. Susmeeta T. Sharma, MBBS, Endmond P. Wickham III, MD, J.E Nestler, MD: Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocrine Practice 13:4:373-379, 2007.
HORMONALIS HÁTTÉR
KRÓNIKUS, A MENARCHEVAL KEZDŐDŐ VÉRZÉSZAVAR
LH:FSH=3:1 –RE VÁLTOZÁSA
LH PULZUSFREKVENCIÁJÁNAK Ç
LH-RA ADOTT VÁLASZ • 17 ß HYDROXYPROGESTERON Ç • ANDROSTENDION Ç
FSH NORMÁL SZINT ALÁ ↓
PROGESTERON HIÁNYA, PERIODICITÁS NINCS
HYPERANDROGENAEMIA
DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA I.
ANAMNEZIS - súlyváltozás mértéke, ideje, folyamatos ellenőrzése - vérzészavar korábbi és folyamatos ellenőrzése - infertilitás, ha ez kérdés
FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT - acne: arc, hát, mellkas - szőrzet: nyak, hónalj, emlők, has, farpofák, végtagok - acanthosis nigricans jelenléte?
DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA II.
HORMONVIZSGÁLATOK - gonadotropinok: LH:FSH = (1,5-2.5):1 - testosteron, SHBG, (szabad T; FAI:Tx100/SHBG) androstendion, - PRL, PROG, E2,
ULTRAHANG: petefészkek méretei (cm3), állapota EGYÉB BETEGSÉG KIZÁRÁSA - késői CAH (17OH Prog), acromegalia, - Cushing syndroma (kortizol, dexamethasone test), - hypo- és hyperthyreosis (TSH, T3, T4)
HORMONTERMELŐ TUMOROK KERESÉSE - hypophysis, mellékvesekéreg, ováriumok
DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA III.
SE LIPID ÉRTÉKEK: cholesterin, triglicerid RR, húgysav, mikroalbuminúria SE GLÜKÓZ- ÉS INZULINSZINT éhgyomri és postprandiális: OGTT)
CSONTDENZITÁS MÉRÉSE későbbi összehasonlítás lehetősége
OVULÁCIÓ INDUKCIÓ Clomiphen-citrát ”teszt” (hyperglycaemiában, hyperinzulinaemiában kontraindikált)
TERHELÉSES GLÜKÓZ ÉS INZULIN GÖRBÉK (OGTT) (KISSEBACH et al. 1982)
12
GLÜK ÓZ (mmo l/l) 250
IN ZUL IN ( mIU / l)
Android elhízás
Android elhízás
Nőies elhízás
10
Nőies elhízás
200
Ko ntroll c s opo rt
8
150
6
100
4
50
Kontroll cs oport
0
2 0
30
60
90
120
I D Ő (perc)
150
180
210
0
30
60
90 120 I D Ő ( pe rc )
150
180
210
KORAI FELISMERÉS - KÉSŐBBI KÖVETKEZMÉNYEK
CARDIOVASCULARIS MEGBETEGEDÉSEK mikro és makrovascularis történések: nephropatia, vakság, neuritis, hypertonia, infarctus, agyvérzés
II.TÍPUSÚ DIABETES ENDOMETRIUM CC
KORAI BETEGSÉG / ÁLLAPOT FELISMERÉSE – ÉLETRE SZÓLÓ GONDOZÁS, KEZELÉS
A SZAKEMBEREK KÖZÖTTI EGYÜTTMŰKÖDÉS
HÁZIORVOS
GYERMEKGYÓGYÁSZ, ISKOLAORVOS
GYERMEKNŐGYÓGYÁSZ
BŐRGYÓGYÁSZ
SZÜLÉSZ-NŐGYÓGYÁSZ
ENDOKRINOLÓGUS
KARDIOLÓGUS
TERÁPIA I. ISMERTETNI • A BETEGSÉG/ÁLLAPOT LÉNYEGÉT • ÉVTIZEDEKRE SZÓLÓ “KEZELÉSI PROGRAM” SZÜKSÉGESSÉGÉT • A TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEKET • FOLYAMATOS PSYCHOLÓGIAI VEZETÉS FONTOSSÁGÁT
TERÁPIA II. (HA TERHESSÉG EGYELŐRE NEM KÍVÁNT)
CIKLUSRENDEZÉS (megvonásos vérzés) CONTRACEPTIVUM • RENDBEN TARTJA AZ ENDOMETRIUMOT • AZ ANDROGEN SZINTET ↓ • INZULINREZISZTENCIÁT ↑ • A TRIGLICERID SZINTET ↑ • A CARDIOVASCULÁRIS, DIABETESES RIZIKÓT ↑
TERÁPIA III. (HA TERHESSÉG LÉTREJÖTTE KÍVÁNT)
Megvonásos vérzés) PROGESZTERON 10-12 napos adásával endometrium lelökése
OVULACIÓ INDUKCIÓ: antiestrogen, clomifencitrát
DEXAMETHASON SZUPRESSZIÓ
LAPAROSZKOPOS MŰTÉT
ÚJ LEHETŐSÉG:
AZ INZULIN ANYAGCSERE RENDEZÉSE ORÁLIS ANTIDIABETIKUMMAL (METFORMIN)
MÁJ GLÜKONEOGENEZISÉT AKADÁLYOZZA, SHBG TERMELÉST↑ VÉR GLÜKÓZSZINTJÉT ↓ (de nem okoz hypoglycaemiát) VÉR ANDROGÉN- ÉS INZULINSZINTET ↓ CIKLUSRENDEZÉS (néhány hónap után)
REAVEN G.M. INSULIN RESISTANCE: A CHICKEN THAT HAS COME TO ROOST Ann N Y Acad Sci 892: 45-57.
LEHET-E A TINÉDZSERKORI VÉRZÉSZAVAR A MÉG NEM MANIFESZT II.TÍPUSÚ DIABETES ELSŐ TÜNETE?
A ZAVART GLÜKÓZ METABOLISMUS DIABETESHEZ VEZETŐ ÚTJA
VÉRZÉSZAVARBAN SZENVEDŐ, IGT-S TINÉDZSER LÁNYOK METFORMIN KEZELÉSÉNEK FÉL ÉVES TAPASZTALATAI Lehotzky Helga, Földesi Imre, Pál Attila Szegedi Tudományegyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Konszenzus konferencia Budapest 2007. november 22.
A 2 –es TÍPUSÚ DIABETES MELLITUS JELLEMZŐI
Korai gyermek – és tinédzserkori megjelenés
Az 1 típusú DM számát meghaladja
Hyperglicaemia, glükózúria
Vérzészavar, secunder amenorrhoea, anovulatio
Korai micro- és macrovascularis szövődmények
A 2- TÍPUSÚ DM KIALAKULÁSÁNAK TÉNYEZŐI GENETIKAI HÁTTÉR
KÖRNYEZETI HATÁSOK
(CSALÁDI ANAMNESIS)
• MOZGÁS HIÁNYA
(TV, komputer szerepe) • HELYTELEN ÉTKEZÉSI SZOKÁSOK (nassolás) „Westernisation” of lifestyles in developing countries.
35 VÉRZÉSZAVAROS, GLUKÓZINTORENCIÁS LÁNY ADATAI
Vizsgálatainkat a SZTE Nőgyógyászati Klinikájának Gyermeknőgyógyászati ambulanciáján végeztük. Átlag életkor az első megjelenésnél: 16,7 ± 3,4 év Átlag menarche kor: 12,56 év (tartomány: 9,6 – 15,5) Átlagos BMI: 29,2 ± 12,0 (kg/m2), ebből < 22 (7 lány) 22 – 30 (10 lány) 31 – 40 (18 lány) > 41 (0 lány)
VIZSGÁLATOK
Hormonok LH, FSH, PRL, Prog, E2, Cort, Test, SHBG, 17OH-Prog, DHEA, DHEA-S, A-Dion, T3, T4, TSH szükség esetén ACTH és ReninAngiotensin
Lipidek, vese- és májfunkció
Éhomi és OGTT (0, 60, és 120’) glükóz és insulin Kismedencei ultrahang
EREDMÉNYEK I. TERÁPIA: 6 HÓNAP METFROMIN (2x850 mg/die).
Kezelés előtt Éhomi Glükóz:
Éhomi Insulin:
4,68 mmol/l
Kezelés után
4,28 mmol/l
(tartomány: 3,9-5,8) (> 5 10 esetben)
(tartomány: 3,5-5,4) (> 5 3 esetben)
14,45 mIU/l
7,75 mIU/l
(tartomány: 4,4-37,7) (tartomány: 7,8-37,3) (> 15 20 esetben) (> 15 11 esetben)
EREDMÉNYEK II. TERÁPIA: 6 HÓNAP METFROMIN (2x850 mg/die) *OGTT EREDMÉNYEK A 120. PERCBEN.
Kezelés előtt* Glükóz 120’:
9,1 mmol/l
Kezelés után*
7,5 mmol/l
(tartomány: 7,8-11,0) (tartomány: 3,9-10,9) (> 7,8 35 esetben) (> 7,8 17 esetben)
Insulin 120’: 186,8 mIU/l (tartomány: 64->400) (normál: <45 mIU/l)
131,29 mIU/l (tartomány: 47,4->400) (normál: < 45mIU/l)
EREDMÉNYEK III. TERÁPIA: 6 HÓNAPIG METFORMIN(2x850 mg/die) Kezelés előtt
HDL Koleszterin: 1,46 mmol/l
Triglicerid: FAI:
Kezelés után
1,58 mmol/l
(tartomány: 0,88-1,68)
(tartomány: 0,9-1,98)
< 1,4 15 esetben)
< 1,4 13 esetben)
1,48 mmol/l
1,34 mmol/l
(tartomány: 0,47-2,51)
(tartomány: 0,38-1,59
(> 1,7 4 esetben)
(> 1,7 0 esetben)
22,26
15,36
(>7 20 esetben)
(>7 8 esetben)
(Free Androgen Index: Tx100/SHBG)
EREDMÉNYEK IV. TERÁPIA: 6 HÓNAPIG METFROMIN (2x850 mg/die)
Húgysav:
Kezelés előtt
Kezelés után
341,0 µmol/l
321,6 µmol/l
(>340 11 esetben)
(>340 2 esetben)
Vérzészavar: 35/35
4/35
(A ciklus 31 betegnél rendeződött, 1 betegnél nem várt, de elfogadott terhesség jött létre.)
EREDMÉNYEK V. TERÁPIA: 6 HÓNAPIG METFORMIN (2x850 mg/die)
BMI :
Kezelés előtt
Kezelés után
29,19 kg/m2
26,08 kg/m2
(tartomány: 17,2-39,0) < 22 7 esetben 22-30 10 esetben 31-40 18 esetben > 40 0 esetben
HOMA-IR :
(tartomány: 15,6-38,8) < 22 8 esetben 22-30 17 esetben 31-40 10 esetben > 40 0 esetben
< 4,4 19 esetben < 4,4 30 esetben > 4,4 16 esetben > 4,4 5 esetben (Homa-IR: éhomi glükóz mmol/l x éhomi insulin mIU/l / 22,5 homeostasis modell assesement - insulin related) Norm: < 4,4
EREDMÉNYEK VI. KISMEDENCEI UH VIZSGÁLAT Vizsgálat történt 30 betegnél Polycystás ováriumok 19 betegnél Nem jellemző UH kép 11 betegnél
KÖVETKEZTETÉS
A vérzészavarban szenvedő betegeknél az OGTT, inzulin vizsgálattal kiegészítve, hasznos vizsgálati módszer, amellyel a hyperinsulinaemiával társult glükózintolerancia jól diagnosztizálható. Ezekben az esetekben az antidiabetikus kezelés, a betegek glükóz anyagcseréjét helyreállítva, az általános közérzetüket, psychés állapotukat javítva, a vérzészavart is rendezi az esetek többségében.
Kousta E, Tolis G, Franks S: Polycystic Ovary Syndrome. Revised diagnostic criteria and long term health consequences. Hormone (Athens) 4,l33-147.2005. Susmeeta T. Sharma, MBBS, Endmond P. Wickham III, MD, J.E Nestler, MD: Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocrine Practice 13:4:373-379, 2007.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
