STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Sp. zn. SUKLS75637/2014

Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 19.9.2014

Č. j. sukl156850/2014

Vyvěšeno dne: 19. 9. 2014

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL 0149321 0149318

Název léčivého přípravku AFINITOR 10 MG AFINITOR 5 MG

Doplněk názvu POR TBL NOB 30X10MG POR TBL NOB 30X5MG

podané dne 30. 4. 2014 společností: Novartis Europharm Limited IČ: 03068306 Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Novartis s.r.o. IČ: 64575977 Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9) a § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění

1. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0149321

Název léčivého přípravku AFINITOR 10 MG

F-CAU-003-36N/20.03.2014

Strana 1 (celkem 29)

Doplněk názvu POR TBL NOB 30X10MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d v návaznosti na ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 77.754,33 Kč, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0149318



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d v návaznosti na ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 57.695,47 Kč, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně F-CAU-003-36N/20.03.2014


nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl s těmito účastníky řízení:

ve

správním

řízení

vedeném

pod

sp.

Novartis Europharm Limited IČ: 03068306 Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Novartis s.r.o. IČ: 64575977 Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle

Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava – Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová F-CAU-003-36N/20.03.2014


zn.

SUKLS75637/2014

Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4 , 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Odůvodnění Dne 30. 4. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Novartis Europharm Limited IČ: 03068306 Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Novartis s.r.o. IČ: 64575977 Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: F-CAU-003-36N/20.03.2014


Kód SÚKL 0149321 0149318



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS75637/2014. Žadatel žádá o stanovení druhé dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Jedná se o léčivý přípravek vyhodnocený jako vysoce inovativní přípravek, který je na základě správního řízení sukls107926/2012 hrazen v režimu dočasné úhrady v indikaci pankreatických neuroendokrinních tumorů. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne 15. 5. 2014 byly do spisu vloženy cenové reference. Dne 9. 7. 2014 vložil Ústav do spisu plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25. 6. 1965, bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 7. 2014 na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti byly úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. Dne 18. 8. 2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS75637/2014, č. j. 138733/2014 ze dne 18. 8. 2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 19. 8. 2014 vydal Ústav druhou hodnotící zprávu z důvodu chybně uvedeného přepočtu úhrady za balení na úhradu pro konečného spotřebitele. Ústav o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS75637/2014, č. j. sukl139428/2014 ze dne 19. 8. 2014 a stanovil účastníkům řízení lhůtu k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí v délce 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit. 2014-07-15]. Dostupná z WWW: . 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index 2013. [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology 2013-12-19. [cit. 2014-07-15]. Dostupné z WWW: . 3. Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem léčivé látky everolimus, ze dne 21. 9. 2012, s nabytím právní moci dne 12. 10. 2012, sp.zn. SUKLS107926/2012. 4. Rozhodnutí ve správním řízení o změně maximální ceny léčivých přípravků, ze dne 5. 11. 2012, s nabytím právní moci dne 27. 11. 2012, sp.zn. SUKLS30019/2012. F-CAU-003-36N/20.03.2014


5. Mandys V.: Neuroendokrinní nádory trávicího ústrojí – histologická klasifikace, Farmakoterapie, 2011 6. Bednaříková M., Tomášek J.: Neuroendokrinní tumory; Diagnosticko-léčebné protokoly Masarykova onkologického ústavu; dostupné z: http://www.mou.cz/diagnosticko-lecebneprotokoly/t2085 7. Signorovitch J. et al.: Everolimus and sunitinib for advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a matching-adjusted indirect comparsion, Experimental Hematology & oncology 2013, 2:32, dostupné z http://www.ehoonline.org/content/2/1/32 8. Barkmanová J.: Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory – základy diagnostiky a léčby, Postgraduální medicína, 3/2014, dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualnimedicina/gastroenteropankreaticke-neuroendokrinni-nadory-zaklady-diagnostiky-a-lecby474643 9. NCCN Clinical practice guidelines in onkology – Neuroendocrine tumors, Version 2.2014 10. Fabiánová J.: Celkové přežití pacientů s pokročilým neuroendokrinním tumorem pankreatu – nepřímé porovnání výsledků léčby everolimem, sunitinibem a placebem, Farmakoterapie; 5/2012; dostupné z http://www.farmakoterapie.cz/c3395/celkove-preziti-pacientu-spokrocilym-neuroendokrinnim-tumorem-pankreatu-neprime-porovnani-vysledku-lecbyeverolimem-sunitinibem-a-placebem 11. Raymond E. et al.: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl J Med 2011; 364;6 12. Bencsiková B.: Studie CLARINET – průkaz antiproliferativního účinku lanreotidu, Klin Onkol 2013; 26(6): 438-439 13. Jensen R. T.: ENETS Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: Functioning pancreatic endocrine tumor syndromes, Neuroendocrinology 2012; 95:98-119 14. Falconi et al.: ENETS Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors, Neuroendocrinology 2012; 95:120-134 15. Dokument FU(VILP)_AFINITOR_SUKLS75637_2014, založem do spisu dne 15. 5. 2014 16. Yao J. C. et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl J Med 2011; 364:514-523 17. NEUROENDOKRINNÍ NÁDORY, Modrá kniha onkologické společnosti, 18. Vydání, platné od 1. 3. 2014; str. 177-180 18. Tomášek J.: Možnosti farmakoterapie gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů, Farmakoterapie, 2011 19. Lombard-Bohas C et al. Updated Survival and Safety Data From RADIANT-3: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Trial of Everolimus in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Poster Presented at the European Multidisciplinary Cancer Congress, 23–27 September 2011, Stockholm, Sweden. 20. Rinke A. et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotid LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine tumors: a report from the PROMID study group 21. Öberg K et al. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, teratment and follow-up, Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130,2012 22. Oberstein PE e al. Novel agents in the treatment of unresectable neuroendocrine tumors. Highlights from the “2011 ASCO Annual Meeting“ Chicago, IL, USA; June 3-7, 2011.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


23. Yao J. C. et al.: RADIANT-4: A randomized, double-blind, multicenter, phase III study of everolimus versus placebo in the treatment of patients with advanced non-functional NET of GI or lung origin, dostupné z http://www.nanets.net/nanets_cd/2012/pdfs/C50Yaoabstract1.pdf

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Pankreatické neuroendokrinní tumory: Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Stanovisko Ústavu: Uvedené indikace odpovídají SPC předmětných léčivých přípravků AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG.1 Léčivé přípravky AFINITOR mají dle SPC1 mezi registrovanými indikacemi také renální karcinom: Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Další registrovanou indikací je hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu: Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz. V trvalé úhradě jsou přípravky AFINITOR hrazeny dle stávajícího indikačního omezení maximálně ve 3. linii terapie (včetně terapie cytokiny) u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi podle RECIST kritérií během VEGF-cílené terapie sunitinibem nebo sorafenibem nebo po ní. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kriterií. S ohledem na obsah předložené žádosti je předmětem posouzení v tomto správním řízení pouze stanovení druhé dočasné úhrady v indikaci neuroendokrinní tumory pankreatu. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivé přípravky AFINITOR obsahují léčivou látku everolimus (ATC kód L01XE10). Léčivá látka everolimus není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. Přípravky s obsahem uvedené léčivé látky nejsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.1 F-CAU-003-36N/20.03.2014


Údaje o účinnosti a bezpečnosti everolimu vycházejí zejména z randomizované klinické studie fáze III RADIANT-3 porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC – best supportive care) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem. Tato multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001). Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití. Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). 58% pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,3 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-146,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo. Po progresi onemocnění bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %), původně randomizovaných do placebové větve, převedeno na užívání Afinitoru. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik=0,89 [95% CI: 0,64, 1,23]). Tento výsledek byl díky možnosti přechodu pacientů s BSC po progresi do otevřené fáze s everolimem významně zkreslen. Subanalýzy, prezentované v roce 2011 v rámci American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting prokázaly, že z terapie everolimem profitovaly všechny skupiny pacientů, bez ohledu na to, zda byly dříve léčeny chemoterapií a/nebo analogy somatostatinu. Dobré výsledky studie RADIANT 3 vedly k právě probíhající studii RADIANT 4, která kromě efektu everolimu u mimopankreatických a plicních NEN bude zkoumat podrobněji markery VEGF cesty. 1,8,16,19,22,23

Klinická studie RADIANT 4 je randomizovaná, multicentrická, dvojitě-zaslepená studie fáze 3, porovnávající léčbu everolimem s nejlepší podpůrnou péčí (best supportive care, BSC) oproti podávání placeba s BSC v indikaci dobře diferencovaných pokročilých neuroendokrinních tumorů vycházejících z gastrointestinálního traktu nebo plic. Pacienti nesmí mít příznaky karcinoidního syndromu, a to ani v historii. Tato studie stále probíhá, zařazeno bylo 285 pacientů. Pacienti byli randomizovaní v poměru 2:1. Randomizace byla stratifikovaná dle předchozího podávání analog somatostatinu, origa tumoru a stupně výkonnosti (WHO performance status). Primárním cílem je zhodnocení PFS – doba do progrese pomocí RECIST kritérií, obdobně jako v předchozí registrační studii RADIANT 3. Mezi sekundárními cíle patří zhodnocení celkového přežití (OS), bezpečnost, kvalita života a celková odpověď (ORR). Provedení první interim analýzy bylo plánované na první polovinu roku 2014.23 Nejčastějšími nežádoucími účinky everolimu jsou: stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, snížená tělesná hmotnost, periferní edém, astenie, svědění, epistaxe, hyperglykemie, hypercholesterolemie, bolest hlavy a zvracení.1 Nejvíce nežádoucích účinků, spojených s léčbou hlášených ve studii RADIANT 3 bylo stupně 1-2. Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly hyperglykemie, stomatitida, průjem, z hematologických nežádoucích účinků pak anemie a trombocytopenie. Ani s dlouhodobým podáváním everolimu se neobjevil zvýšený výskyt nežádoucích účinků. 16,19 F-CAU-003-36N/20.03.2014


Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu poměrně vzácných nádorů, které se liší od běžných epitelových nádorů histogenetickým původem, mikroskopickým obrazem i biologickým chováním. Charakteristickou vlastností NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Tyto nádory jsou extrémně vzácné, prakticky neexistují randomizované klinické studie stran jejich terapie. 6 Lokalizací primárního tumoru gastroenteropankreatických NET (GEP-NET) je oblast žaludku, pankreatu, tenkého a tlustého střeva. Údaje o incidenci se v různých zdrojích mírně liší, incidence GEP-NET se uvádí nejčastěji 5,25/100000/rok (nicméně neustále stoupá), incidence pankreatických NET je dle literárních údajů 0,22 - 0,32/100000/rok.10,21 Klinický obraz závisí na lokalizaci primárního tumoru, rozsahu onemocnění a funkčním stavu. Tzv. funkční NET jsou charakterizovány přítomností klinických příznaků (př. karcinoidový syndrom, glukogonomový syndrom, Zollinger-Ellisonův syndrom), jež jsou podmíněny produkcí peptidů a aminů nádorovými buňkami do krevního oběhu. Mezi funkční pankreatické NET patří např. gastrinom, insulinom, glukagonom, somatostatinom, VIP-om a řada dalších. Pacienti s pankreatickým NET jsou často (>70%) diagnostikováni v době pokročilého (metastatického) onemocnění, s výjimkou inzulinomů, jež jsou ve většině případů benigní. Pětileté přežití se pohybuje celkově okolo 80%, z toho mezi 60-100% pro lokalizované onemocnění a 20% pro metastatické onemocnění. 6 Neuroendokrinní nádory je možné dělit podle různých kritérií. Jednou z možností je klasifikace lokalizační, která vychází z embryonálního vývoje střeva a jež má úzký vztah ke klinické symptomatologii. Podle této klasifikace je možné NET dělit na nádory předního střeva (foregut), středního střeva (midgut) a zadního střeva (hindgut). K NET předního střeva patří nejen nádory trávicí trubice lokalizované v žaludku, duodenu a pankreatu, ale i neuroendokrinní nádory plic a thymu. Podstatné rozdíly v lokalizaci nádorů v orgánech odvozených od předního střeva se projevují pestrou klinickou symptomatologií nádorů a značně variabilní hormonální produkcí. Mezi nádory středního střeva patří nádory jejuna, ilea, appendixu a céka, které většinou odpovídají „klasickému“ karcinoidu, často produkují serotonin. Od zadního střeva jsou odvozeny NET tračníku a rekta. Morfologicky jsou blízké nádorům středního střeva, často jsou však hormonálně neaktivní. 5 Histologická klasifikace většiny nádorů je založena především na mikroskopické struktuře a na cytologických vlastnostech nádorových buněk. Tento způsob klasifikace ovšem nelze zcela aplikovat na neuroendokrinní tumory. Histologická klasifikace NET zahrnuje nejen histomorfologický obraz, ale zohledňuje i pozitivitu markerů neuroendokrinní diferenciace. Definuje také hodnocení biologického chování NET na základě primární lokalizace nádorů a rozsahu jejich růstu. Při vydání WHO klasifikace v roce 2000 byly pro všechny oblasti trávicího ústrojí stanoveny 3 hlavní kategorie endokrinně aktivních nádorů: 1) Dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor (karcinoid) 2) Dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom (maligní karcinoid) 3) Nízce (špatně) diferencovaný neuroendokrinní karcinom (malobuněčný karcinom) Jako další typ nádoru byl zařazen: 4) Smíšený exokrinní-endokrinní karcinom Tato klasifikace nebyla zcela vyhovující, byla několikrát upravovaná. Jedním z mnoha důvodů k vydání nové klasifikace v roce 2010 byla také skutečnost, že mimo Evropu, zejména v USA nebyla většinově akceptována. Nová klasifikace WHO z roku 2010 uvádí 3 základní typy GEP-NEN: 1. Neuroendokrinní tumor - NET G1 (karcinoid) 2. Neuroendokrinní tumor - NET G2 F-CAU-003-36N/20.03.2014


3. Neuroendokrinní karcinom (NEC) - velkobuněčný NEC (G3) - malobuněčný NEC (G3) Dalším typem je pak: 4. Smíšený adenoneurokrinní karcinom (MANEC) Hodnocení stupně malignity nádoru (grade) vychází z počtu mitóz/10HPF a z Ki-67 indexu. 5,6 Dobře diferencované GEP-NET mají většinou indolentní charakter s pomalým růstem. Špatně diferencované endokrinní karcinomy mají zcela odlišný biologický charakter. Jsou vysoce agresivní, většinou chemosenzitivní. Svým chováním jsou blízké malobuněčnému karcinomu plic. Používají se pro ně také stejné chemoterapeutické režimy. 18 K postavení everolimu v terapii NET Ústav uvádí: Dle doporučených postupů České onkologické společnosti (ČOS) – Modrá kniha17 je u neuroendokrinních tumorů grade 1 a 2 metodou volby radikální chirurgický výkon, adjuvantní léčba se nepodává. Nemocným s pokročilým, zpravidla generalizovaným onemocněním je pak určena systémová léčba. U generalizovaných metastazujících nádorů je snaha o maximální chirurgickou cytoredukci, radiofrekvenční ablaci (RFA), embolizaci nebo chemoembolizaci jaternich metastáz. V přísně selektovaných případech přichází v úvahu transplantace jater při vyloučení extrahepatálních metastáz a resekovaném primárním nádoru. U funkčních nádorů (karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův syndrom, méně u insulinomu) je nutná bioterapie. Používají se analoga somatostatinu nebo interferon alfa. Mezi analoga somatostatinu patří oktreotid nebo lanreotid. Dle stávajícího indikačního omezení mají být depotní přípravky s obsahem oktreotidu a lanreotidu předepisovány k symptomatické léčbě neuroendokrinních sekrečních tumorů, pokud jsou na přípravek citlivé. Ve studii PROMID20 a CLARINET12 byl prokázán antiproliferativní efekt analog somatostatinu, a to jak u hormonálně funkčních, tak u nefunkčních nádorů. Studie PROMID prokázala efekt oktreotidu u pacientů s dobře diferencovanými pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva (midgut) nebo neznámou lokalizací primárního nádoru, pokud je předpoklad, že origo je v oblasti midgut. Ve studii CLARINET byl prokázán antiproliferativní efekt lanreotidu u pacientů s nefunkčními GEP NET grade G1 a G2. V těchto indikacích doposud léčivé přípravky s obsahem analog somatostatinu nemají v ČR stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Interferony patří k cytokinům s mnohostrannými biologickými účinky, terapeuticky se využívá antivirového, imunomodulačního a antiproliferačního účinku. Přípravky s obsahem inferferonu alfa-2a, 2b také dobře tlumí hypersekreční syndromy. Antiproliferační efekt je až po delším podávání. Dle platných SPC registrovaných přípravků s obsahem interferonu alfa-2a nebo 2b i dle stávajících podmínek úhrady je možné v indikaci neuroendokrinních tumorů použít pouze přípravek INTRONA (interferon alfa 2b). V individuálních případech lze analoga somatostatinu a interferon alfa kombinovat. 1,12,17,18,20 Systémová chemoterapie by měla být rezervovaná pouze pro rychle rostoucí nádory. Dle doporučených postupů České onkologické společnosti je možné použít streptozocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace. V současné době však léčivé přípravky s obsahem uvedených cytostatik nemají pro indikaci pNET stanovenu úhradu z prostředků veřejného F-CAU-003-36N/20.03.2014


zdravotního pojištění. Léčivé přípravky s obsahem streptozocinu nemají v České republice platnou registraci. V indikaci pNET se využívá cílená biologická léčba. Vedle everolimu je možné použít také sunitinib. Sunitinib působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrozinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Dle SPC registrovaných léčivých přípravků s obsahem sunitinibu patří mezi indikace těchto přípravků léčba neresekovatelných nebo metastatických dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů s progresí onemocnění. Ve studii A6181111 byl porovnávaný sunitinib s placebem s indikaci pNET. Sunitinib prokázal statisticky významné prodloužení doby do progrese onemocnění. Na základě nepřímého porovnání výsledků klinických hodnocení s léčivou látkou everolimus a sunitinib v indikaci pNET dospěli autoři k závěru, že obě dvě léčiva vedla ke statisticky významnému prodloužení OS (overal survival, celkové přežití) i PFS ve srovnání s placebem. Při podávání everolimu byly delší OS i PFS ve srovnání se sunitinibem, rozdíl však nebyl signifikantní. 7,10 Výsledky nepřímého porovnání ukazují na obdobnou účinnost obou léčiv u pacientů s diagnózou pNET. Sunitinib nemá v tuto chvíli pro indikaci pNET stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Doporučené postupy ČOS k terapii neuroendokrinních pankreatických tumorů vychází ze zahraničních doporučených postupů, ve kterých je v indikaci pNET doporučeno, na základě randomizovaných klinických studií, použití biologické léčby – sunitinibu a everolimu.9,13,14,21 V terapii pNET se využívá také peptidová radionuklidová léčba. V České republice není v současné době dostupná, pacienti se mohou léčit pouze na zahraničních pracovištích. U pokročilého a metastazujícího G1 a G2 neuroendokrinního nádoru pankreatu dosud není stanovena optimální sekvence léčebných modalit. 17,18 Hlavní indikací analog somatostatinu a interferonu alfa jsou klinické projevy hormonálně aktivních nádorů. Přípravky Afinitor mají jiné klinické využití než přípravky obsahující somatostatinová analoga či interferon alfa, neboť se v souladu se stávajícím indikačním omezením podávají u pacientů s hormonálně nefunkčními tumory. Léčivé přípravky s obsahem sunitinibu mají odlišný mechanismus účinku. Výsledky klinických studií ukazují na obdobné postavení v terapii pNET jako léčivé přípravky s obsahem everolimu. Jak je ale uvedeno výše, léčivé přípravky s obsahem sunitinibu nemají pro indikaci léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů v současné době stanovenu úhradu ze zdravotného pojištění. Everolimus tedy nemá v indikaci léčby pNET žádnou zaměnitelnou terapii. Referenční indikací je neresekovatelný nebo metastatický neuroendokrinní karcinom pankreatu. Držitel registračního rozhodnutí předložil k žádosti o stanovení druhé dočasné úhrady výsledky léčby přípravkem AFINITOR u pacientů s pNET v České republice (Analytický report databáze VILP: Přípravek Afinitor u pNET). Data z reálné klinické praxe byla shromážděna v rámci projektu hodnocení používání tzv. vysoce inovativního přípravku (VILP) AFINITOR (Everolimus) ve smyslu ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, data byla sbírána od 1. 2. 2013, pro účely žádosti o druhou dočasnou úhradu byly předloženy výsledky do 31. 1. 2014. Pro výsledné hodnocení dat z databáze Afinitor byly stanoveny cílové parametry odpovídající registrační studii Radiant 3. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované radiologicky pomocí RECIST kritérií. Sekundárními cílovými parametry byla míra objektivní odpovědi, trvání odpovědi, bezpečnost léčby a celkové přežití. F-CAU-003-36N/20.03.2014


S ohledem na epidemiologickou situaci sledovaného onemocnění byl odhadnut počet zařazených pacientů do doby prvního hodnocení na 20. Tento předpoklad byl podroben analýze síly testu, jejímž výsledkem je skutečnost, že při dosažené velikosti souboru n=20 pacientů, hladině testu α=0,05 a standardní síle testu 1-β=0,80 bude možné jako statisticky významný vyhodnotit rozdíl v primárním cílovém parametru (PFS) ve výši 5,5 měsíců. Menší rozdíl v mediánu přežití v podmínkách ČR a v populaci pacientů ve vybrané registrační studii nelze prokázat jako statisticky významný. Analyzovaný soubor nemocných s pankreatickým neuroendokrinním tumorem léčených Afinitorem v České republice představuje ke dni 31. 1. 2014 16 pacientů léčených ve 4 centrech. S ohledem na velikost zpracovávaného souboru jsou výsledky pouze popisné a nebyly statisticky testovány oproti registrační studii. Základní charakteristika pacientů léčených přípravkem Afinitor (N=16): N Pohlaví muži 6 ženy 10 Rozsah primárního nádoru při dobře diferencovaný nádor 6 zahájení léčby Afinitorem dobře diferencovaný karcinom 8 smíšený exokrinní-endokrinní 2 karcinom WHO performance status 0 5 1 11 průměr medián Věk při zahájení léčby (roky) 62 65 Doba od diagnózy do zahájení 40,9 31,8 léčby Afinitorem (měsíce)

% 37,5 62,5 37,5 50,0 12,5 31,3 68,8 rozmezí 36-79 1,6-104,3

75,0% pacientů mělo metastázy pouze na jednom místě, 18,8% pacientů na dvou místech; většina pacientů (93,8%) měla metastázami postižena játra. Předchozí systémová terapie nebyla hodnocena, přestože se držitel registračního rozhodnutí ke sledování tohoto parametru zavázal. Vstupní charakteristiky pacientů léčených přípravkem Afinitor v ČR nejsou zcela identické jako u pacientů zařazených do aktivního ramene registrační studie RADIANT 3. Některé rozdíly mohou být dané malým počtem pacientů. Charakteristiky se přibližně shodovaly ve věkovém průměru, procentuelním zastoupením pacientů s postižením jater. Odlišnosti se objevily mj. v hiostologickém typu onemocnění. Více než 80% pacientů v registrační studii mělo dobře diferencované onemocnění, cca 17% středně diferencované. 87,5% českých pacientů mělo dobře diferencované onemocnění, 12,5% smíšený exokrinně-endokrinní karcinom; středně diferencované onemocnění nebylo zmiňované. Pacienti léčeni Afinitorem v registrační studii byli v lepším výkonnostním stavu (PS dle WHO). 67% pacientů mělo PS=0, u 30% pacientů byl PS=1. Dle reportu z registru VILP Afinitor byl poměr pacientů se stupněm výkonnosti 0 a 1 opačný. Další odlišností charakteristiky českých pacientů oproti pacientů z registrační studie byl funkční stav onemocnění. Do registrační studie byli zařazeni všichni pacienti bez ohledu na hormonální aktivitu onemocnění (24% pacientů mělo onemocnění se symptomy hormonální produkce). V reportu z registru Afinitor není komentovaný funkční stav onemocnění, ale s ohledem na stávající podmínky úhrady Ústav předpokládá, že byli léčeni pacienti s hormonálně nefunkčním pNET. S ohledem na absenci údajů v reportu z registru nelze vyhodnotit podobnost v parametru předchozí systémové terapie před léčbou everolimem. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dle stávajícího indikačního omezení jsou přípravky Afinitor hrazeny pro léčbu neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Přehled léčby preparátem Afinitor (N=16):

Zahajovací denní dávka Afinitoru

5 mg 10 mg Souběžná léčba při zahájení terapie Afinitorem Podána Nepodána Stav léčby Afinitorem Léčen Léčba ukončena Důvod ukončení léčby (pacienti s ukončenou Progrese onemocnění léčbou N = 2) Délka léčby Afinitorem (měsíce) N = 16

N 2 14 6 10 14 2 2

% 12,5 87,5 37,5 62,5 87,5 12,5 100

průměr medián rozmezí

10,1 7,5 0,0-25,1

Celkem 14 pacientů (87,5%) je k datu hodnocení ještě stále léčeno, data nebyla statisticky zpracovaná, jde pouze o popis průběžného stavu. Odpověď na léčbu byla hodnocena pouze u 2 pacientů (12,5%) s ukončenou léčbou. U jednoho pacienta se onemocnění stabilizovalo, u druhého došlo k progresi. Celkové přežití nebylo hodnoceno, všichni pacienti s pNET léčeni Afinitorem k datu hodnocení výsledků z databáze (31. 1. 2014) žijí. V tomto bodu nejsou údaje z registru Afinitor úplně přesná. V tabulce Přehled léčby preparátem Afinitor je u 100 % pacientů s ukončenou léčbou (N=2) uveden jako důvod ukončení léčby progrese onemocnění, zatímco tabulka Nejlepší dosažená odpověď na léčbu preparátem Afinitor uvádí progresi onemocnění pouze u 1 pacienta. Nejlepší dosažená léčebná odpověď u druhého pacienta s ukončenou léčbou je hodnocena jako stabilizace onemocnění. Nežádoucí účinky, které se objevily v průběhu léčby Afinitorem u pacientů v ČR, byly hodnoceny jako stupeň 1 nebo 2. Souhrn je uveden v tabulce:

NÚ celkem stomatitida exantém hyperglykemie trombocytopenie hubnutí F-CAU-003-36N/20.03.2014

Celkem N 7 3 2 1 1 1

% 43,8 18,8 12,5 6,3 6,3 6,3

Grade1 N 2 1 0 0 1


%

Grade 2 N

%

12,5 6,3 0 0 6,3

1 1 1 1 0

6,3 6,3 6,3 6,3 0

průjem otok DK

1 1

6,3 6,3

1 1

6,3 6,3

0 0

0 0

Držitel registračního rozhodnutí provedl porovnání primárních a sekundárních parametrů s registrační studií. Vzhledem k nízkému počtu pacientů v databázi pNET Afinitor (N=16) nebylo provedeno statistické zhodnocení. Primární cíl – medián přežití bez progrese (PFS) byl v registrační studii 11,0 měsíců. U pacientů v ČR nebylo doposud primárního cíle dosaženo. Z výčtu a porovnání nežádoucích účinků je možno předpokládat dobrou toleranci léčby u pacientů léčených v ČR. Ve výčtu nežádoucích účinků hlášených v registrační studii se objevily mimo výše uvedené nežádoucí účinky, hlášené u českých pacientů, také únava, infekce, nevolnost a zvracení, snížená chuť k jídlu, poruchy chuti, bolest hlavy, anemie, krvácení z nosu, svědění, astenie, poruchy nehtů, kašel, horečka, suchá kůže. Z důvodů nenaplnění původně plánovaného počtu pacientů a z důvodu dosud probíhající léčby většiny pacientů nebylo provedeno vyhodnocení léčebné odpovědi a držitel registračního rozhodnutí předložil pouze pilotní popisnou analýzu průběžného stavu. Předložená data naznačují účinnost Afinitoru v české populaci pacientů s pNET obdobnou jako v registrační studii. Medián přežití bez progrese onemocnění v registrační studii RADIANT 3 byl 11,04 měsíců, medián trvání léčby byl 37,3 měsíců. Medián trvání léčby Afinitorem u českých pacientů byl k datu hodnocení 7,5 měsíce. 14 pacientů stále pokračuje v léčbě, dva pacienti léčbu ukončili. K malému počtu pacientů v registru VILP Afinitor Ústav dodává, že diagnóza neuroendokrinní karcinom pankreatu je poměrně vzácné onemocnění. Incidence se udává okolo 0,22-0,32/100000 pacientů. 10,21 Při stanovení první dočasné úhrady byly přípravkům Afinitor stanoveny podmínky úhrady, které vycházely z kritérií pro pacienty zařazené do registrační studie RADIANT 3 (pacienti s dobře a středně diferencovaným neuroendokrinním tumorem pankreatu) a z parametrů, dle kterých léčivý přípravek Afinitor splňuje statut VILP v podmínkách ČR. Vhodnost pacientů k léčbě přípravkem Afinitor a zařazení pacientů do registru VILP byla definována pro pacienty s neresekovatelným nebo metastatickým hormonálně nefunkčním dobře diferencovaným tumorem po selhání interferonu alfa nebo středně diferencovaným hormonálně nefunkčním tumorem. Do registrační studie byli zařazeni pacienti bez ohledu na hormonální aktivitu tumoru nebo předléčenost interferonem alfa. 24% pacientů mělo hormonálně funkční pNET. 16 S ohledem na to, že v České republice existuje pro pacienty s hormonálně funkčním pankreatickým neuroendokrinním tumorem hrazená alternativní terapie, nesplnily léčivé přípravky AFINITOR podmínky inovativnosti pro terapii této skupiny pacientů s pNET.3 U hormonálně funkčních pNET jsou dle stávajících podmínek úhrady v České republice hrazena analoga somatostatinu (léčivé přípravky s obsahem léčivých látek oktreotid a lanreotid) a léčivé přípravky INTRONA s obsahem interferonu alfa 2b. Přestože v doporučených postupech není explicitně uvedeno použití interferonu u hormonálně nefunkčních pankreatických neuroendokrinních tumorů, takové použití není u dobře diferencovaných neuroendokrinních tumorů pankreatu vyloučeno. Léčivé přípravky Afinitor jsou proto v režimu vysoce inovativního léčivého přípravku hrazeny pouze u pacientů s hormonálně nefunkčním onemocněním a v případě dobře diferencovaných tumorů po selhání léčby interferonem alfa. Pro jiné podskupiny pacientů nebyly léčivé přípravky Afinitor při stanovení první dočasné úhrady vyhodnoceny jako vysoce inovativní. 1,3,14,18

Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: F-CAU-003-36N/20.03.2014


Léčivé přípravky nezařazené do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky ATC L01XE10 L01XE10

Kód SÚKL 0149321 0149318



do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel žádá o stanovení druhé dočasné úhrady postupem podle ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovisko Ústavu: Léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL 0149321 a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL 0149318 jsou v současné době hrazeny z veřejných prostředků jako vysoce inovativní přípravky v rámci první dočasné úhrady, která jim byla stanovena ve správním řízení sp.zn. SUKLS107926/2012 (rozhodnutí č.j. SUKL212645/2012, které nabylo právní moci dne 12. 10. 2012), a to na dobu 24 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí. První dočasná úhrada přípravků AFINITOR v této indikaci uplyne dne 31. 10. 2014. Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší F-CAU-003-36N/20.03.2014


účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL 0149321 a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL 0149318 jsou přípravky, které nemají v současné době ve svých hrazených indikacích alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a proto splňují definici vysoce inovativního přípravku dle ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bodu 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Vzhledem k tomu, že v předchozích správních řízeních bylo prokázáno, že léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL 0149321 a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL 0149318 splňují podmínky pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) 1. bod vyhlášky č. 376/2011 Sb. v případech, kdy neexistuje alternativní terapie hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění a tento stav nadále trvá (jak vyplývá z posouzení shromážděných důkazů), považuje Ústav léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL 0149321 a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL 0149318 nadále za vysoce inovativní. Pro skupinu pacientů s hormonálně nefunkčními, dobře diferencovanými neuroendokrinními tumory pankreatu (po selhání interferonu alfa) a u pacientů s hormonálně nefunkčními, středně diferencovanými neuroendokrinními tumory pankreatu neexistuje v ČR hrazená léčebná alternativa. Pro pacienty s hormonálně aktivním neuroendokrinním tumorem pankreatu je možné dle aktuálního indikačního omezení podávat léčivé přípravky s obsahem léčivých látek oktreotid a lanreotid a léčivý přípravek INTRONA s obsahem interferonu alfa 2b. Ten je možné indikovat také pacientům s hormonálně nefunkčním onemocněním. V literatuře je zmiňované použití interferonu alfa u dobře diferencovaných tumorů. 18 Posuzované přípravky i nadále splňují podmínky inovativnosti v případech, kde nemají alternativu hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav doporučuje žadateli nadále pokračovat ve sběru dat o pacientech léčených přípravky Afinitor v indikaci pNET, doplnit údaje o předchozí systémové terapii, finální analýzu účinnosti přípravku Afinitor u pacientů s pNET v České republice a porovnání primárních i sekundárních parametrů hodnocení s registrační studií RADIANT 3. Tato data budou nezbytná v případě podání následné žádosti o stanovení trvalé úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Návrh žadatele: Žadatel nežádá o změnu maximální ceny. Stanovisko Ústavu: Ústav pravomocně stanovil maximální cenu předmětných léčivých přípravků ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS30019/20124 ve výši: ATC

Kód SÚKL

L01XE10 L01XE10

0149321 0149318

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Doplněk názvu TBL 30X10MG TBL 30X5MG


Maximální cena za balení (Kč) 82561,89 61573,49

Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovit uvedenému léčivému přípravku ODTD ve výši 10 mg. Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil ODTD v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. podle doporučeného dávkování v SPC předmětných léčivých přípravků. Doporučená denní dávka (DDD) everolimu jako antineoplastické látky nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena. 2 Podle SPC předmětných léčivých přípravků je dávkování následující: „Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity.“1 Doporučené postupy rovněž udávají dávkování everolimu v indikaci neuroendokrinní karcinom pankreatu 10 mg jednou denně. 17 Obvyklá denní Léčivá Frekvence DDD dle Doporučené Referenční skupina ATC terapeutická látka dávkování WHO dávkování dle SPC dávka (mg/den) everolimus L01XE10 10,0000 1 nestanovena 10 mg 1x denně Obvyklou denní dávku v referenční indikaci neresekovatelný nebo metastatický neuroendokrinní karcinom pankreatu proto Ústav stanovil na 10,0000 mg, podaných v jedné denní dávce. Vzhledem k tomu, že úhrada vysoce inovativního přípravku se stanoví v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Pro každou sílu a velikost balení zvlášť, nemá výše ODTD vliv na stanovenou výši úhrady.

Základní úhrada Návrh žadatele: ATC

Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Výše jádrové základní úhrady ODTD (Kč)

Výše jádrové základní úhrady za balení (Kč)

L01XE10 L01XE10

0149321 0149318

AFINITOR 10 MG AFINITOR 5 MG

TBL 30X10MG TBL 30X5MG

2591,8111 3846,3648

77754,33 57695,47

Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativních léčivých přípravků byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzované přípravky splňují podmínky ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a ustanovení § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek

Síla

AFINITOR 5MG POR TBL NOB 30X5MG AFINITOR 10MG POR TBL NOB 30X10MG

Velikost balení

Cena výrobce*

Cena výrobce/jednotku lékové formy

Země

5 mg

30 tablet

57930,15 Kč

1931,0049 Kč

Belgie

10 mg

30 tablet

82067,52Kč

2735,5841 Kč

Belgie

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Stejná cena výrobce přípravku AFINITOR 5MG POR TBL NOB 30X5MG byla nalezenu v Lucembursku. Stejná cena výrobce přípravku AFINITOR 10MG POR TBL NOB 30X10MG byla nalezenu v Lucembursku. Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 5mg x 30 tablet 57930,15 Kč 10 mg x 30 tablet 82067,52 Kč V Belgii (EUR) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (01/2014 – 03/2014). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Léčivá látka everolimus o síle do 1mg (přípravky CERTICAN) náleží do skupiny č. 125 (imunosupresivní léčiva – inhibitory m-TOR) přílohy 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť svým charakterem, mechanismem účinku a klinickým použitím odpovídá názvu této skupiny přílohy č. 2 výše uvedeného zákona. Ústav ale léčivé přípravky AFINITOR 10 MG TBL 30X10MG a AFINITOR 5 MG TBL 30X5MG, které se používají v onkologických indikacích, do skupiny č. 125, ani do jiné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil, protože svým klinickým použitím neodpovídají žádné ze skupin přílohy č. 2 tohto zákona. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku AFINITOR 10 MG TBL 30X10MG, kód SÚKL 0149321 (82067,52 Kč) je vyšší než návrh žadatele (77754,33 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku AFINITOR 5 MG TBL 30X5MG, kód SÚKL 0149318 (57930,15 Kč) je vyšší než návrh žadatele (57695,47 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

UHR1 v SCAU (Kč)

AFINITOR 10 MG

TBL 30X10MG

0149321

93 865,88

AFINITOR 5 MG

TBL 30X5MG

0149318

69 875,48

Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení bonifikace ani jedné další zvýšené úhrady pro předmětné léčivé přípravky AFINITOR. Stanovisko Ústavu: Léčivé přípravky Afinitor jsou v indikaci tumory pankreatu posouzeny jako vysoce inovativní, a z tohoto důvodu nelze rovněž přistoupit ke stanovení bonifikace či jedné další zvýšené úhrady.

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Nákladová efektivita Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy Žadatel předložil oproti předchozímu správnímu řízení vedenému pod sp.zn. sukls107926/2012 přepracovanou analýzu nákladové efektivity, jejímž cílem bylo zhodnotit nákladovou efektivitu hodnocené intervence založené na everolimu (EVR) ve srovnání s intervencemi založené na podpůrné léčbě (BSC, best-supportive care) v indikaci pankreatických neuroendokrinních tumorů (pNET). b) Komparátor a jeho popis Žadatel předložil srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou, která je s ohledem na navrhované indikační omezení jedinou relevantní intervencí. c) Základní design analýzy Pro potřeby analýzy nákladové efektivity byl adaptován farmakoekonomický model sestávající ze čtyř stavů: život bez progrese onemocnění bez výskytu nežádoucích účinků, bez progrese F-CAU-003-36N/20.03.2014


onemocnění s výskytem nežádoucích účinků, po progresi onemocnění a smrt. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. Délka cyklu byla 2 měsíce. d) Typ hodnocení, jeho metodika a výslední parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY) a cost-effectiveness s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě získaného roku života (LYG). e) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Podkladem pro analýzu nákladové efektivity byla klinická studie RADIANT-3, která je podrobněji rozvedena v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti. V klinické studii RADIANT-3 byl po progresi onemocnění povoleno použití hodnocené intervence v ramenu komparátoru (cross-over), čímž byl zkreslen výsledek analýzy celkového přežití (OS). Žadatel provedl očištění výsledku OS o překřížení studie pomocí metody RPSFT, jejíž metodiku a výsledky stručně popisuje v Příloze 1 k CEA, která byla žadatelem v souladu s ustanovením § 39f odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění označena za předmět obchodního tajemství. Výsledky intention-to-treat analýzy (ITT) ukázaly na signifikantní prodloužení doby do progrese (PFS, progresion-free survival) u pacientů léčených everolimem ve srovnání s placebem (BSC): mediány PFS 11,4 měsíců a 4,6 měsíců, HR = 0,35; 95% IS: 0,27–0,45, P < 0,001). Naproti tomu byly výsledky OS kvůli povolenému překřížení ramen studie značně zkresleny: HR = 0,89; 95% IS: 0,64–1,23. Žadatel se pokusil odstranit vliv překřížení studie, aby získal křivku pro placebové rameno, čímž získal odpovídající činitel (faktor, o který se prodlouží/zkrátí doba přežití) 1,85; 95% IS: 0,27–7,19. Výsledky celkového přežití a přežití bez progrese onemocnění byly extrapolovány pomocí Weibullovy distribuce, pro přechod ze stavu progrese do stavu úmrtí byla použita exponenciální funkce. Žadatel výběr metod podložil Coxovy-Snellovy grafy reziduí. Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života pacientů s pNET použil žadatel z publikace Swinburn a kol. 2012. Do studie bylo zařazeno 100 respondentů, u nichž byla hodnota kvalita života metodou time trade-off (TTO). Průměrná hodnota utility ve stavu bez progrese onemocnění činila 0,77. V analýze byl zohledněn výskyt nežádoucích účinků, kdy při výskytu některého z nich byla utilita snížena o hodnotu tomu odpovídající. Průměrné utility použité při výskytu NÚ měly hodnotu 0,67 pro rameno EVR a 0,71 pro rameno BSC. Stavu po progresi onemocnění byla přidělena utilita 0,61. f) Náklady (costing) Do analýzy vstupovaly pouze přímé náklady. Čerpání zdravotní péče vycházelo z konzultací s panelem expertů, jehož se účastnilo 5 odborníků ze 4 center v České republice, do kterých je soustředěna léčba everolimem pacientů s pNET. Jednotlivé zdroje byly oceněny podle platné legislativy, příp. platného seznamu hrazených LP. Po progresi je podle vyjádření panelu expertů předpokládána následná léčba chemoterapií u 50 % pacientů, dále chirurgická léčba (ablace nebo chemoembolizace) a u 5 % pacientů radioterapie. Jako chemoterapii uvažoval žadatel léčbu cisplatinou a etoposidem. g) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba, v jednocestné analýze senzitivity žadatel představil také scénáře s 0% a 5% sazbou. h) Výsledek Při použití intervence založené na EVR bylo v porovnání s BSC získáno více QALY a LYG a tato intervence byla zároveň výrazně dražší, zejména z důvodu pořizovacích nákladů na everolimus F-CAU-003-36N/20.03.2014


(rozdíl 1,1 milionů Kč) a symptomatické terapie (0,7 milionů Kč). Celkový rozdíl nákladů na 1 pacienta činil 1,8 milionů Kč ve 20letém časovém horizontu, rozdíl QALY činil 1,0 a rozdíl LYG 1,5. Hodnocená intervence Srovnávaná intervence (everolimus) (BSC) Rozdíl Náklady (Kč) Přínosy (QALY) Přínosy (LY) ICER (Kč/QALY) ICER (Kč/LYG)

3 216 401 2,64 4,03

1 382 373 1,63 2,53

1 834 028 1,01 1,50 1 820 221 1 224 388

Výsledná výše ICER tedy činila přibližně 1,8 milionů Kč/QALY. i) Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení parametrické a metodické nejistoty byly provedeny analýzy senzitivity. Z jednocestné analýzy senzitivity vyplynulo, že výsledek je nejcitlivější na změnu parametru účinnosti (OS), dávkové intenzity EVR a změnu diskontní sazby. Výsledky probabilistické analýzy senzitivity ukázaly, že při hranici ochoty platit ve výši 1 milionu Kč/QALY lze považovat intervenci EVR za nákladově efektivní s pravděpodobností pouze asi 5 %. Hodnocená intervence se stává nákladově efektivní s pravděpodobností alespoň 75 % při hranici ochoty platit ve výši asi 3,2 milionů Kč/QALY. j) Závěr Žadatel na závěr konstatuje, že výsledky analýzy ukazují inkrementální náklady na QALY na úrovni 1,8 milionů Kč, resp. 1,2 milionů Kč/LYG a že jednocestná i pravděpodobnostní analýza senzitivity prokázala robustnost výsledků základního scénáře. Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval zdravotně-ekonomický model na podmínky ČR, jehož struktura byla typická pro rakovinná onemocnění. Model umožňuje projekci výsledků klinický studií v léčbě pankreatických neuroendokrinních nádorů v dlouhodobějším časovém horizontu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b) Komparátor Žadatel identifikoval jako hlavní komparátor BSC, při absenci trvale hrazené alternativy. Ústav použití BSC jako komparátoru v současné době akceptuje. Podle Doporučených postupů ČOS (Modrá kniha) je však možné ve stejné indikaci po schválení revizním lékařem podání sunitinibu, na který by se v takovém případě nahlíželo jako na možný komparátor. Ústav obecně nedoporučuje přípravky hrazené přes mimořádné mechanismy použít jako komparátor v analýze nákladové efektivity. Nicméně v souladu s rozhodnutím MZ ČR č. MZDR29800/2012 ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku Tyverb (lapatinib), sukls26195/2012, bude nutné ozřejmit zejména míru používání tohoto léčiva (sunitinibu) v klinické praxi a následně bude třeba zvážit, zda sunitinib považovat za alternativu, nevstoupí-li do systému trvalé úhrady jiná intervence. Ústav bude požadovat v případě žádosti o trvalou úhradu předložení diskuze, jakým režimem jsou běžně léčeni pacienti ve stejné linii léčby, založené na reálných datech, v případě použití LP F-CAU-003-36N/20.03.2014


c) d)

e) f)

g)

bez pravomocně stanovené úhrady bude žádat údaje od zdravotních pojišťoven a odborné společnosti. Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně, a odpovídá metodice Ústavu. Cílová populace Cílová populace se shoduje s populací v navrhovaném indikačním omezení a s populací v klinické studii RADIANT-3. Časový horizont Zvolený celoživotní horizont je s ohledem na průběh daného onemocnění akceptovatelný. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je preferována, protože onemocnění ovlivňuje nejen délku života, ale také její kvalitu, a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu. Žadatel dále představil výsledky typu cost-effectiveness s přínosy vyjádřenými parametrem LYG. Zdrojová data analýzy Žadatel vycházel zejména z předběžných výsledků klinické studie RADIANT-3. Byla provedena extrapolace pomocí Weibullovy a exponenciální funkce. Ústav doporučuje předložení proložení Kaplanových-Meierových křivek také ostatními relevantními regresními křivkami, aby se minimalizovala nejistota z použitého modelu pro extrapolaci. Ústav nicméně uvádí, že žadatel předložil Coxovy-Snellovy grafy reziduí a výsledky Akaikeho informačního kritéria, čímž byl výběr křivek částečně diskutován. Žadatel se snažil odstranit vliv cross-over na placebové rameno pomocí metody RPSFT. Ústav uvádí, že metody na odstranění vlivu překřížení studie často neumožňují významně snížit nejistotu ohledně přínosu hodnocené intervence, ale mohou nastínit trend účinnost placebového ramene, kdyby cross-over nebyl povolen.

Ústav dodává, že bude požadovat předložení aktualizované/finální analýzy klinické studie a z toho vycházející aktualizované analýzy nákladové efektivity se žádostí o trvalou úhradu, případně pokud budou data v registru dostatečná, bude Ústav vyžadovat provedení farmakoekonomického vyhodnocení na základě údajů z registru. h) Náklady (costing) Ústav akceptuje nezahrnutí nákladů na vyšetření, která byť jsou relevantní, nejsou hrazena z veřejného zdravotního pojištění. Avšak nezahrnutí výkonů prováděných v zahraničí, které jsou zdravotními pojišťovnami hrazené, považuje Ústav za nesprávný postup. V souladu s metodikou Ústavu č. SP-CAU-028 mají být do analýzy zahrnuty veškeré náklady, které jsou čerpány z prostředků veřejného zdravotního pojištění. K uvažovanému čerpání zdravotní péče po progresi onemocnění (léčba chemoterapií u 50 % pacientů, chirurgická léčba a u 5 % pacientů radioterapie) Ústav uvádí, že podle doporučených postupů je použití cisplatiny a etoposidu doporučeno u pacientů se špatně diferenciovanými tumory, nikoliv pro dobře a středně diferenciované. V případě žádosti o trvalou úhradu bude Ústav požadovat diskuzi a validaci tohoto předpokladu panelem expertů, v případě použití LP bez pravomocně stanovené úhrady pro danou indikaci bude žádat údaje od zdravotních pojišťoven. V současné době není chemoterapie (streptozocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace) standardně hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. i) Diskontace F-CAU-003-36N/20.03.2014


Byla použita 3% diskontní sazba, která odpovídá metodice Ústavu i směrnici ČFES. Diskontní sazba byla jedním ze vstupů jednocestné analýzy senzitivity, čímž byla dostatečně diskutována nejistota. j) Výsledek V předložené analýze identifikoval Ústav několik nejasností, které činí analýzu nákladové efektivity obtížně interpretovatelnou. k) Nejistota a analýza senzitivity Kromě uvedených scénářů Ústav doporučuje předložení „krajního“ scénáře v analýze senzitivity, který by zohlednil nejistotu neprokázaného vlivu na celkové přežití. l) Závěr V předložené analýze identifikoval Ústav několik nejasností, které musí žadatel odstranit v případě podání žádosti o trvalou úhradu, aby bylo možné výsledek analýzy považovat za spolehlivý. Předložená analýza nesplňuje nároky Ústavu na kvalitu a přezkoumatelnost analýzy nákladové efektivity dle metodiky SP-CAU-028. Nicméně s ohledem na skutečnost, že léčivý přípravek byl posouzen jako vysoce inovativní a bude mu stanovena dočasná úhrada, nejsou tyto nedostatky překážkou stanovení úhrady. Dle ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav rozhodne o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud dostupné údaje odůvodňují přínos tohoto přípravku pro léčbu. Ústav uvádí, že toto je splněno, neboť přípravek lze považovat za vysoce inovativní (viz část Posouzení inovativnosti). Ústav uvádí, že i v případě stanovení první a druhé dočasné úhrady požaduje od žadatelů předložení analýzy nákladové efektivity, neboť v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové evidenci, a při následném sběru údajů v běžné klinické praxi lze doporučit, jaké údaje by bylo vhodné sbírat a předložit při stanovení trvalé úhrady. Stejně tak vytknutí určitých metodických nedostatků provedené analýzy mohou být pro žadatele vodítkem při plánování analýzy nákladové efektivity pro potřebu trvalé úhrady. Takovýto přístup zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě a je tedy v souladu s principem ekonomie správního řízení. Ústav uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ukazuje výsledek 1,8 mil. Kč/QALY. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v této hodnotící zprávě v části Posouzení inovativnosti jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění, přičemž aktuální výše ICER několikanásobně překračuje hodnotu doporučovanou WHO, tj. 3× HDP/hlavu/rok/QALY (to odpovídá cca 1,1 mil. Kč/QALY). Snížení stávajícího výsledku je možné např. dosažením lepších výsledků v klinické praxi během sběru dat, ověřením nákladů asociovaných s podáním přípravku, možností uzavřít dohodu o sdílení rizik se zdravotními pojišťovnami, nebo jiným způsobem snížit náklady na léčbu předmětným přípravkem, které mají ve výpočtu ICER zásadní vliv na jeho výši. Ústav proto doporučuje žadateli, aby se zdravotními pojišťovnami o takové formě dohody jednal. Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele: a) Počty pacientů F-CAU-003-36N/20.03.2014


Žadatel vycházel při kalkulaci počtu vhodných pacientů z databáze VILP (registru) pacientů léčených přípravkem Afinitor. Od spuštění registru ke dni analýzy (1. 2. 2013–31. 1. 2014) bylo do sledování zařazeno 16 pacientů. V dalším roce je předpokládán počet 18 pacientů. b) Komparátor (terapeutický mix) Náklady na komparátor nebyly uvažovány, žadatel kalkuluje pouze s pořizovacími náklady na přípravek Afinitor. c) Náklady a jejich kalkulace Náklady na léčbu pacienta kalkuloval žadatel podle délky léčby v měsících, úhrady léčivého přípravku Afinitor a dávkové intenzity. d) Výsledek Podle základního scénáře by čistý dopad na rozpočet činil v 1. roce (2014) 14,5 milionů Kč a ve 2. roce (2015) 16,3 milionů Kč: Rok

1

2

Počet léčených pacientů

16

18

336 dní

336 dní

14 466 816

16 275 168

Délka podávání everolimu (PFS) Dopad na rozpočet bez dávkové intenzity (Kč)

e) Analýza senzitivity V analýze senzitivity byly představeny scénáře, ve kterých se uvažovaly rozdílné počty pacientů v cílové populaci (maximálně 25), interval spolehlivosti podávání LP (doba do progrese onemocnění) a oba předchozí scénáře zároveň. Nejvyšší dopad na rozpočet činil 28,4 milionů Kč/rok v případě počtu pacientů 25 a doby podávání everolimu 13,9 měsíců.

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

Stanovisko Ústavu: Počty pacientů Ústav akceptuje uvedené počty pacientů vycházející z dostupných údajů v registru pacientů léčených v ČR, a také s ohledem na absenci jiných relevantních údajů a na nízkou prevalenci/incidenci onemocnění. Komparátor (terapeutický mix) Ústav se ke komparátorům vyjádřil výše. S ohledem na to, že v současné době není dostupná účinná trvale hrazená alternativa pro stejnou populaci pacientů, akceptuje Ústav postup uvedený žadatelem. Náklady a jejich kalkulace Vzhledem ke zvolenému designu analýzy dopadu na rozpočet Ústav akceptuje žadatelem uvažované náklady. Výsledek Žadatelem uvažovaný dopad na rozpočet ve výši 14–16 milionů Kč/rok v následujících 2 letech považuje Ústav za očekávatelný. Analýza senzitivity Žadatel provedl analýzu senzitivity, ve které uvažoval některé scénáře, které Ústav považuje za relevantní. Doložení důkazy Žadatel čerpal údaje z průběžných výsledků registru a veřejných zdrojů. Ústav považuje předložené důkazy za přezkoumatelné. Závěr Žadatel by měl s příští žádostí analýzu dopadu na rozpočet aktualizovat podle údajů, které budou známy v době jejího podání a jež vyplynou ze sběru dat v klinické praxi. Ústav uvádí, že použití

F-CAU-003-36N/20.03.2014


v klinické praxi bude ověřeno během sběru dat po stanovení dočasné úhrady, čímž dojde ke zpřesnění výsledků BIA. Podmínky úhrady Návrh žadatele: S P: Everolimus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivých přípravků AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL 0149321 a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL 0149318 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Z výše uvedených důvodů a z důvodů vhodnosti posuzovaného léčivých přípravků pro určitou skupinu pacientů, určitou indikaci a použití za určitých podmínek klinické praxe, nezbytnosti zajištění účelného a hospodárného používání, zajištění účinnosti přípravku a bezpečnosti pacientů je vhodné posuzovaným léčivým přípravkům stanovit preskripční omezení. Farmakologické vlastnosti předmětných léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto jim Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost. K výroku 1: Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek F-CAU-003-36N/20.03.2014


Kód SÚKL 0149321



do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d v návaznosti na ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav stanovil tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 77.754,33 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady předmětného přípravku podle nejnižší ceny tohoto přípravku v EU. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (82.067,52 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 77.754,33 Kč, a proto je pro stanovení výše jádrové úhrady tohoto přípravku v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., Ústav mu stanovil podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Odůvodnění: Jelikož se jedná o vysoce inovativní přípravek s dočasnou úhradou, je stanoven symbol S v souladu s ustanovením § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Stanovené indikační omezení je v souladu s SPC přípravku Afinitor i s dalšími odbornými podklady, které jsou součástí spisu. 1,16,17,18 Ústav za účelem jasného a srozumitelného výkladu podmínek úhrady navrhuje nahradit slovní spojení „je indikován“, slovním spojením „je hrazen“, čímž nedochází k obsahové změně podmínek úhrady. Ústav navrhuje obsahově ponechat podmínky úhrady ve stávajícím znění, protože žadatel nežádal o jejich změnu.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky druhé dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 12 měsíců. K výroku 2: Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek Kód SÚKL 0149318



do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d v návaznosti na ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav stanovil tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 57.695,47 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady předmětného přípravku podle nejnižší ceny tohoto přípravku v EU. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (57.930,15 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 57.695,47 Kč, a proto je pro stanovení výše jádrové úhrady tohoto přípravku v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., Ústav mu stanovil podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Odůvodnění: Jelikož se jedná o vysoce inovativní přípravek s dočasnou úhradou, je stanoven symbol S v souladu s ustanovením § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Stanovené indikační omezení je v souladu s SPC přípravku Afinitor i s dalšími odbornými podklady, které jsou součástí spisu. 1,16,17,18 F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav za účelem jasného a srozumitelného výkladu podmínek úhrady navrhuje nahradit slovní spojení „je indikován“, slovním spojením „je hrazen“, čímž nedochází k obsahové změně podmínek úhrady. Ústav navrhuje obsahově ponechat podmínky úhrady ve stávajícím znění, protože žadatel nežádal o jejich změnu. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 12 měsíců.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od F-CAU-003-36N/20.03.2014


okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka

Mgr. Dana Vosáhlová v.r. vedoucí Oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 10.10.2014 Vyhotoveno dne 14.10.2014 Za správnost vyhotovení: Ing. Zdeňka Pohlreichová

F-CAU-003-36N/20.03.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents