STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn. SUKLS58379/2014 Č. j. sukl111146/2015

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka Mgr. Tatiana Kožuchová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 30. 6. 2015

Vyvěšeno dne: 30. 6. 2015

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků Kód SÚKL 0194290 0194291 0194292 0194293

Název léčivého přípravku IMNOVID 1 MG IMNOVID 2 MG IMNOVID 3 MG IMNOVID 4 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 21X1MG POR CPS DUR 21X2MG POR CPS DUR 21X3MG POR CPS DUR 21X4MG

podané dne 3. 4. 2014 společností Celgene Europe Limited IČ: 04372569 1 Longwalk Road, Stockley Park, UB11 1DB Uxbridge, Middlesex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Celgene s.r.o IČ: 28172264 Novodvorská 994/138, 14200 Praha 4 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b a § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL 0194290

Název léčivého přípravku IMNOVID 1 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 21X1MG

maximální cenu ve výši 226 211,67 Kč F-CAU-003-36N/20.03.2014

Strana 1 (celkem 53)

2. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL 0194291



maximální cenu ve výši 229 764,63 Kč 3. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL 0194292



maximální cenu ve výši 233 317,68 Kč 4. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL 0194293



maximální cenu ve výši 236 868,95 Kč 5. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0194290



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 208 872,25 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S F-CAU-003-36N/20.03.2014


P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a

refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

6. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0194291



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 212 148,23 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a




F-CAU-003-36N/20.03.2014



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 215 422,59 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a





na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 218 696,77 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a

refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS58379/2014, s těmito účastníky řízení: Celgene Europe Limited IČ: 04372569 1 Longwalk Road, Stockley Park, UB11 1DB Uxbridge, Middlesex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Celgene s.r.o IČ: 28172264 Novodvorská 994/138, 14200 Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň F-CAU-003-36N/20.03.2014


Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Odůvodnění Dne 3. 4. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Celgene Europe Limited IČ: 04372569 1 Longwalk Road, Stockley Park, UB11 1DB Uxbridge, Middlesex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupené: Celgene s.r.o IČ: 28172264 Novodvorská 994/138, 14200 Praha 4 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL 0194290 0194291 0194292 0194293

Název léčivého přípravku IMNOVID 1 MG IMNOVID 2 MG IMNOVID 3 MG IMNOVID 4 MG

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Doplněk názvu POR CPS DUR 21X1MG POR CPS DUR 21X2MG POR CPS DUR 21X3MG POR CPS DUR 21X4MG

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS58379/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne 8. 4. 2014 Ústav obdržel podání žadatele, společnosti Celgene Europe Limited, IČ: 04372569, 1 Longwalk Road, Stockley Park, UB11 1DB Uxbridge, Middlesex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupeného: Celgene s.r.o, IČ: 28172264, Novodvorská 994/138, 14200 Praha 4 (dále jen jako „účastník Celgene“), označené jako doplnění žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Imnovid, v rámci kterého předložil Ústavu vyjádření České hematologické společnosti ze dne 10. 2. 2014. Česká hematologická společnost (ČHS) ve svém vyjádření poukazuje na vysokou účinnost léčivé látky pomalidomid u pacientů, kteří jsou refrakterní k léčbě lenalidomidem a bortezomibem, pro které je to zároveň jediná možná léčba. Na základě výsledků registrační studie fáze 2 MM-002 a MM-003 byl pomalidomid schválen FDA, resp. Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). K účastníkem předloženému vyjádření odborné společnosti Ústav uvádí následující: z vyjádření vyplývá, že pomalidomid bude novou účinnou záchranou terapií v případě vyčerpání a rezistence pacientů na režimy založené na bortezomibu a lenalidomidu. Ústav bere na vědomí skutečnost, že terapie pomalidomidem je zakotvena v doplňku k diagnostice a léčbě mnohočetného myelomu (Hájek, 2014)9. Dne 7. 4. 2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené dne 25. 6. 1965, bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 4. 2014 do 30. 6. 2014. Uvedené plné moci byly dne 9. 4. 2014 vloženy do spisu. Dne 7. 7. 2014 Ústav opět obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od 1. 7. 2014 na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. Uvedené plné moci byly vloženy do spisu dne 9. 7. 2014. Dne 23. 4. 2014 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl70559/2014 cenové reference a metodiky pro stanovení maximální ceny a úhrady. Dne 7. 5. 2014 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Celgene, ve kterém účastník prohlašuje, že ceny výrobce zjištěné Ústavem v Dánsku nejsou uvedeny správně, jelikož zjištěné ceny jsou cenami výrobce a nepodléhají odečtení marže ve výši 6,5 %. Účastník své tvrzení dokládá prohlášením distributora Nomeco A/S a fakturou z data 14. 4. 2014. K tomu Ústav uvádí, že posoudil účastníkem předložené vyjádření o ceně v Dánsku a navržené důkazy v souladu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu. Ústav konstatuje, že účastníkem navržený důkaz obsahující vyjádření dánské distribuční firmy Nomeco ze dne 5. 5. 2014 má charakter čestného prohlášení, které v souladu s ustanovením § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění bez dalšího neprokazuje opak zjištění Ústavu ze dne 17. 4. 2014. Faktura, navržená účastníkem jako další důkaz, byla vystavena distribuční firmou Nomeco a výše ceny léčivého přípravku IMNOVID 4 MG POR CPS DUR 21X4MG uvedená na faktuře se shoduje se zjištěním F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústavu, přičemž Ústav v dánské databázi zjišťuje ceny léčivých přípravků na úrovni ceny distributora. Uvedená faktura je datována ke dni 14. 4. 2014, přičemž k uvedenému datu prokazuje výši ceny, za kterou byl předmětný léčivý přípravek distributorem dodán do lékárny. Navržená faktura tedy neprokazuje, že by se jednalo o cenu výrobce. Vzhledem k uvedenému Ústav konstatuje, že vyhodnotil účastníkem navržené důkazy jako nedostatečné. Dne 18. 6. 2014 Ústav obdržel vyjádření účastníka Celgene, ve kterém účastník doplňuje své podání ze dne 7. 5. 2014 a opět přikládá prohlášení distributora Nomeco A/S a faktury dokládající cenu posuzovaného léčivého přípravku Imnovid v Dánsku. Dne 17. 7. 2014 Ústav dále obdržel vyjádření účastníka Celgene, ke kterému účastník přikládá potvrzení Dánské agentury pro zdravotnictví a léčiva, že ani v dánském zákoně, ani uvedenou agenturou není stanovena povinná marže (6,5 % marže) pro distribuci/velkoobchod. Účastník řízení navazuje na své předchozí podání ze dne 7. 5. 2014 ohledně cen výrobce v Dánsku a dokládá další faktury ze dne 21. 3. 2014 a 13. 5. 2014 prokazující cenu přípravku IMNOVID 4 MG ve výši 66358,00 DKK. Účastník uvádí, že faktura ke dni vyhledání cenových referencí, tj. 17. 4. 2014, nemohla být předložena z důvodu neobchodování v tento konkrétní den, protože se jedná o orphan drug, přičemž z přiloženého prohlášení distributora Nomeco ze dne 13. 6. 2014 vyplývá, že se ceny přípravků Imnovid v rozhodném období nezměnily. Dne 17. 7. 2014 účastník doložil potvrzení Danish Health and Medicines Autority (dále jen „DHMA“) ze dne 14. 7. 2014 o tom, že marže ve výši 6,5 % není dánským právem ani dánskou agenturou pro distributory mandatorně stanovena. Doložené potvrzení zároveň potvrzuje ceny léčivých přípravků Imnovid v rozhodném období. K tomu Ústav uvádí, že důkazy dodané účastníkem řízení neprokazují ceny na úrovni ceny výrobce léčivých přípravků Imnovid v Dánsku. Z prohlášení distributora Nomeco je patrné, že cena AIP zahrnuje i určitou velkoobchodní marži. Doložená faktura však svědčí o prodejní ceně distributora (nákupní cena lékárny AIP), nikoliv o nákupní ceně distributora Nomeco. Faktura tedy nijak nevypovídá o ceně výrobce. Rovněž z obecného prohlášení DHMA nevyplývá, že marže není v tomto konkrétním případě 6,5 %. Účastník řízení navrženými důkazy neprokázal skutečnou výši uplatněné marže ani cenu výrobce, proto Ústav vyjádření účastníka řízení nezohlednil. Dne 30. 7. 2014 Ústav prostřednictvím výzvy k odstranění vad žádosti vydané pod č. j. sukl129059/2014 účastníka Celgene vyzval na základě ustanovení § 39f odst. 6 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění k předložení analýzy nákladové efektivity, k čemuž mu v souladu s ustanovením § 45 odst. 2 správního řádu stanovil lhůtu 10 dní od doručení usnesení č. j. sukl129059/2014. Zároveň Ústav správní řízení v souladu s ustanovením § 64 odst. 1 písm. a) správního řádu přerušil do doby odstranění nedostatku podání, nejdéle však do uplynutí lhůty stanovené pro odstranění tohoto nedostatku. Dne 11. 8. 2014 obdržel Ústav od účastníka Celgene informaci o probíhajícím shromažďování bezpečnostních údajů při léčbě přípravky s obsahem léčivé látky pomalidomid v České republice: od 1. 8. 2013 do 31. 7. 2014 bylo v ČR léčeno pomalidomidem celkem 18 pacientů, pacienti byli léčeni na základě žádostí lékařů o schválení léčby. Pro dovážené léčivé přípravky (Pomalyst a později Imnovid) byly vypracovány Plány minimalizace rizik. Ústav bere informaci účastníka o probíhající léčbě pomalidomidem v České republice na vědomí. Dne 11. 8. 2014 Ústav rovněž obdržel žádost účastníka Celgene o prodloužení lhůty stanovené Ústavem ve výzvě k odstranění vad žádosti, vydané dne 30. 7. 2014 pod č. j. sukl129059/2014, o 30 dní s odůvodněním, že opatření požadované analýzy nákladové efektivity si vyžádá delší čas. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dne 13. 8. 2014 Ústav usnesením č. j. sukl136053/2014 lhůtu prodloužil do 15. 9. 2014 a v souladu s ustanovením § 64 odst. 1 písm. a) správního řádu přerušil předmětné správní řízení do dne odstranění vad žádosti, nejdéle však do 15. 9. 2014. Dne 29. 8. 2014 Ústav obdržel podání účastníka Celgene, jehož součástí byly: - požadovaná analýza nákladové efektivity - odborné stanovisko České myelomové skupiny ze dne 25. 8. 2014 - fulltext publikace Mark (2014)1 Preclinical and clinical results with pomalidomide in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma - fulltext přehledového článku Offidani (2014)2 Pomalidomide for the treatment of relapsed-refractory multiple myeloma K předložené analýze nákladové efektivity se Ústav vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“, na tomto místě považuje pouze za vhodné konstatovat, že analýza nesplňuje nároky Ústavu na kvalitu a přezkoumatelnost analýzy nákladové efektivity dle metodiky SP-CAU-028 . Ústav nicméně doplňuje, že hodnocení nákladové efektivity není při stanovení dočasné úhrady vysoce inovativních přípravků rozhodující pro přiznání nebo nepřiznání úhrady a proto ani nesprávně provedená analýza není důvodem k nepřiznání úhrady posuzovaných přípravků. K předloženému odbornému stanovisku Ústav uvádí, že z něho vyplývá náhled lékařů České myelomové skupiny na pomalidomid jakožto nový vysoce účinný a unikátní lék pro velmi předléčené pacienty s mnohočetným myelomem (i přesto, že 80% pacientů léčených na základě individuálních schválených žádostí dostala dosud méně než 3 cykly léčby). Z dosavadních zkušeností je v podání uvedeno, že pouze 1 pacient z 18 léčených (5,5%) byl nucen léčbu před 3. cyklem ukončit z důvodu progrese, ostatní na léčbu zareagovali a v terapii pokračují. Z důvodu nežádoucích účinků nebyla léčba přerušena u žádného z pacientů. K tomuto Ústav dále uvádí, že výsledky je nutné považovat za velmi předběžné a informativní, nicméně že vypovídají o tom, že pomalidomid je jakožto léčba vysoce předléčených pacientů („nejméně třemi léčebnými režimy“) lékaři České myelomové skupiny považován za velmi přínosný nástroj v terapii („Pomalidomid se tak stává jednou z nejdůležitějších současných možností léčby relabovaného refrakterního mnohočetného myelomu ve stavu, kdy pacienti nemají jinou účinnou léčebnou alternativu“). K publikaci Offidani (2014) 2: review přehledným způsobem shrnuje výsledky studií I-III fáze provedených s pomalidomidem, stručně shrnuje jeho (ve srovnání se zavedenými imunomodulačními látkami /“IMiDs“/ lenalidomidem a thalidomidem) příznivý profil toxicity: hematotoxicita – závislá na dávce a dobře zvládnutelná, únava a infekce (zejména pneumonie) – hlavní nehematologický nežádoucí účinek, k vysazení terapie nebo smrti však vedly vzácně, nízký výskyt tromboembolických komplikací, vyrážky... K publikaci Mark (2014)1: jedná se o soubornou publikaci zaměřenou na mechanizmus účinku a klinický profil pomalidomidu (shrnutí výsledků dosud provedených klinických studií). Závěr publikace vyznívá obdobně jako závěr review Offidani (2014)2, a sice, že pomalidomid je u pacientů s refrakterním mnohočetným myelomem účinnou možností léčby. Dne 11. 9. 2014 Ústav vydal pod č. j. sukl152282/2014 vyrozumění o pokračování správního řízení ode dne 29. 8. 2014. Dne 22. 10. 2014 Ústav požádal odbornou společnost (Českou hematologickou společnost a Českou myelomovou skupinu) o stanovisko k otázce současných alternativ léčby refrakterního a relabujícího mnohočetného myelomu u pacientů předléčených režimy s lenalidomidem a bortezomibem, které jsou užívány v české klinické praxi. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dne 3. 11. 2014 Ústav obdržel stanovisko České hematologické společnosti vypracované předsedou České myelomové skupiny prof. MUDr. Romanem Hájkem. Ve stanovisku je zdůrazněna účinnost pomalidomidu, je zmíněn současný stav úhrady (hrazen na základě individuální žádosti dle § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění), jsou poskytnuty informace o pacientech léčených v České republice (v r. 2014 léčeno 24 nemocných, z nich 83 % zareagovalo na léčbu, progrese byla zastavena u 80 % pacientů, lék byl dobře tolerován). Ústav byl rovněž upozorněn na doplnění terapeutických doporučení k léčbě mnohočetného myelomu (doplněk č. 1/2014), kde je uvedena i indikace použití pomalidomidu v relapsu onemocnění. K alternativám léčby pomalidomidem, které Ústav dohledal v doporučení NCCN a které by teoreticky mohly být komparátory pomalidomidu (vysokodávkovaný cyklofosfamid nebo kombinační režimy DCEP nebo DT-PACE) odborná společnost uvedla, že jejich použití je zcela minimální. Podle odborné společnosti se vysokodávkovaný cyklofosfamid používá (spolu s růstovými faktory) v rámci stimulačních režimů při sběru periferních krvetvorných buněk, režim DCEP (dexamethason, cyklofosfamid, etoposid a cisplatina) se dříve užíval jako konsolidace po primoléčbě nyní se neužívá téměř vůbec, režim DT-PACE (dexamethason, thalidomid, cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid a etoposid) se užívá výjimečně v primoléčbě, navíc režimy DCEP a DT-PACE se neužívají z důvodů významné toxicity. K dotazu Ústavu na obvyklý algoritmus odborná společnost odkazuje na Terapeutické postupy z roku 2012. Ke stanovisku odborné společnosti Ústav uvádí, že z něho vyrozuměl, že v postupech NCCN uvedené alternativy se v našich podmínkách téměř neužívají (a nejsou tedy relevantními komparátory), ať už z toho důvodu, že se jedná o režimy před sběrem krvetvorných buněk (s výhledem na provedení autologní transplantace), jako je vysokodávkovaný cyklofosfamid, nebo z důvodu jejich vysoké toxicity (DCEP, DTPACE). Ústav dále konstatuje, že v terapeutických postupech (na které odborná společnost odkazuje) uvedené alternativy kombinační léčby se dle těchto postupů týkají pouze primoléčby a léčby prvního relapsu, přičemž pomalidomid je určený k léčbě nejméně druhého relapsu (jelikož podmínkou je předchozí léčba bortezomibem a rovněž lenalidomidem, což znamená minimálně dvě absolvované linie léčby a tedy minimálně druhý relaps). Dále, jelikož se jedná o pacienty, kteří musejí být předléčeni lenalidomidem (který je hrazen „... v kombinaci nejméně s dexamethazonem k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu, a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo jsou pro transplantaci kostní dřeně nevhodní“), je možné předpokládat, že se po selhání lenalidomidu stále jedná o pacienty již po transplantaci a nevhodné k další transplantaci. Uvedené zjištění je i v souladu s designem pivotní studie San Miguel, 20133, ve které není uvažována transplantace jako možnost následné léčby. Z výše uvedeného Ústav vyvozuje, že pomalidomid určený k léčbě pacientů, u kterých již byly vyčerpány léčebné možnosti režimů na bázi bortezomibu nebo lenalidomidu, je jedinou účinnou léčebnou alternativou. V takovémto případě by podle názoru Ústavu přicházela jako alternativa pomalidomidu pouze léčba podpůrná, přičemž použití vysokodávkovaného dexametazonu je v souladu s SPC a je v této indikaci i hrazeno. S ohledem na závěr, který Ústav vyvodil z podání odborné společnosti a doporučených postupů ohledně v české klinické praxi užívaných režimů v terapii nejméně druhého relapsu refrakterního a relabujícího mnohočetného myelomu, vydal Ústav dne 10. 11. 2014 pod č. j. sukl185884/2014 výzvu k součinnosti poskytování informací adresovanou účastníku Celgene, kde požaduje předložení scénáře analýzy dopadu na rozpočet, ve kterém jako komparátor bude použita jiná prokazatelně hrazená léčba v České republice, přičemž prokazatelně hrazena je „podpůrná“ léčba vysokodávkovaným dexametazonem.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


K poskytnutí podkladů uvedených ve výzvě k součinnosti Ústav stanovil lhůtu 10 dní ode dne doručení usnesení č. j. sukl185884/2014. Dne 24. 11. 2014 Ústav obdržel reakci účastníka Celgene na výzvu k součinnosti ze dne 10. 11. 2014. Součástí podání je též vyjádření České myelomové skupiny, ve kterém odborná společnost nesouhlasí s konstatováním, že komparátorem je monoterapie vysokodávkovaným dexametazonem: „Žádný expert na léčbu mnohočetného myelomu si nedovolí použít pro třetí léčebnou linii, tj. léčbu druhé progrese onemocnění, monoterapii dexametazonem. Výjimečně používáme vysokodávkovaný dexamethazon v monoterapii u zcela beznadějných případů mladšího věku, kdy je prognóza kratší než 3 měsíce. Takových nemocných v druhé progresi je však 5 %. ... Jinými slovy, například myelom vstupně refrakterní na bortezomib u nemocného s novou diagnózou může být v druhém relapsu na bortezomib dobře citlivý. To v reálné praxi znamená, že téměř nikdy v druhé progresi jako třetí linii nepoužijete monoterapii čehokoliv (včetně dexametazonu), ale kombinovanou léčbu poskládanou z léků, které nemocný ještě buď a) vůbec neměl nebo b) je neměl právě v předchozí léčbě. Tato léčebná strategie je opakovaně úspěšná. Podle podané předchozí léčby může být takovou kombinací např. lenalidomid a nízká dávka dexametazonu nebo režimy s bortezomibem.“ K vyjádření Ústav uvádí, že výzva byla vydána z toho důvodu, že mezi vypracovanou analýzou nákladové efektivity a analýzou dopadu do rozpočtu Ústav spatřoval jisté nesrovnalosti ohledně volby komparátorové terapie, jelikož jiný komparátor byl uvažován v analýze nákladové efektivity a jiné komparátory v analýze dopadu na rozpočet. Analýza nákladové efektivity vycházela (dle názoru Ústavu zcela oprávněně) ze studie San Miguel (2013)3 kde byla srovnávána účinnost a bezpečnost pomalidomidu s dexametazonem na straně jedné s vysokodávkovaným dexamethazonem na straně druhé u pacientů s refrakterním/relabujícím mnohočetným myelomem, u kterých selhaly nejméně dva režimy s bortezomibem a lenalidomidem („failed at least two previous treatments of bortezomib and lenalidomide“. Do studie přitom byli zařazováni výrazně předléčení pacienti: V mediánu pacienti absolvovali před zařazením do studie 5 režimů, rozptyl činil od 2 do okolo 15 režimů, 95 % pacientů bylo refrakterní k lenalidomidu, 79 % refrakterní k bortezomibu, 75 % bylo refrakterní k oběma režimům). Ve studii tedy byli léčeni pacienti nejméně ve 3. linii terapie (tj. nejméně po 2. relapsu), ve většině byli vyhodnoceni jako refrakterní k oběma režimům. Z uvedeného Ústav vyvodil, že se jedná o pacienty, u kterých už není opakované podávání lenalidomidu nebo bortezomibu vhodné (ať už je důvodem nemožnosti opětovného podávání režimu, který nebyl tím posledním použitým a na kterém došlo k progresi, toxicita nebo jeho opakované podání a v nedávné anamnéze popsaná rezistence). Na tomto místě považuje Ústav za vhodné doplnit, že indikační omezení následných terapií relabujícího myelomu (tj. bortezomibu a lenalidomidu) není omezeno určitou konkrétní linií, jejich místo v algoritmu léčby je vhodně vymezeno polouzavřeným intervalem „... k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu“ tak, aby nebylo lékařům bezdůvodně zabraňováno v opakovaném použití těchto terapií (méně nákladných než pomalidomid), o kterých se podle předchozích výsledků léčby a intervalu od jejího ukončení do relapsu a případně dalších skutečností důvodně domnívají, že bude u pacientů účinná. Z vyjádření odborné společnosti je zřejmé, že v reálné klinické praxi budou před použitím pomalidomidu v algoritmu terapie odborníci stále zvažovat použití levnějších alternativ (bortezomibu a lenalidomidu), pokud budou očekávat jejich účinnost. Z tohoto vyjádření tedy vyplývá, že situace, kdy v klinické praxi připadá v úvahu už jen buď použití pomalidomidu nebo (při jeho nedostupnosti) použití podpůrné léčby vysokodávkovaným dexametazonem, nastane až u pacientů, u kterých nebude opětovné podání bortezomibu a lenalidomidu vhodné (ať už z hlediska jejich intolerance pacientem nebo v situaci, kdy nebude pravděpodobný léčebný efekt jejich opětovného použití). Bude se tedy jednat skutečně o pacienty, pro které bude terapie pomalidomidem jediným vhodným účinným režimem, jeho alternativou F-CAU-003-36N/20.03.2014


pak bude už jen paliativní léčba vysokodávkovaným dexametazonem. Pro takové vysoce předléčené pacienty byla rovněž doložena účinnost pomalidomidu ve studii San Miguel (2013) 3. Ve stručnosti, uvedená studie, na základě které účastník žádá o přiznání statutu vysoce inovativního léčivého přípravku a na základě které vypracoval i analýzu nákladové efektivity, zahrnovala pacienty předléčené několika (nejméně 2, v mediánu 5) liniemi terapie a účinnost pomalidomidu prokázala právě ve srovnání s vysokodávkovaným dexametazonem. Podle názoru Ústavu byl tedy studií prokázán status VILP a přínos pomalidomidu právě u pacientů, u kterých bylo (s ohledem na vyjádření odborné společnosti že u některých pacientů užívá opět režimy na bázi bortezomibu nebo lenalidomidu) opětovné podání lenalidomidu/bortezomibu nevhodné, jednalo se o takovou cílovou skupinu pacientů, u kterých jako jediná alternativa přicházel v úvahu vysokodávkovaný dexametazon. Aby Ústav mohl přijmout předloženou studii (San Miguel, 2013)3 jako dostatečný průkaz účinnosti a dostatečný podklad pro přiznání statutu VILP a rovněž přijmout na jejím základě vypracovanou analýzu nákladové efektivity, pak považuje (s ohledem na vyjádření odborné společnosti) za nezbytné jasněji specifikovat cílovou skupinu pacientů v indikačním omezení podmínek úhrady tak, aby bylo zřejmé, že se jedná o pacienty, u kterých již není vhodné další podání lenalidomidu nebo bortezomibu (podrobnější odůvodnění viz v části „Podmínky úhrady“). Uvedená podmínka specifikuje k léčbě pomalidomidem vhodné pacienty (v souladu s vyjádřením odborné společnosti) na ty, u kterých by jako alternativa skutečně nebyl vhodný ani režim s bortezomibem, ani režim s lenalidomidem. Pokud bude tedy jasně vymezeno, že pomalidomid bude podáván u pacientů, kde nepřichází v úvahu opětovné podání bortezomibu nebo lenalidomidu, pak bude komparátor vysokodávkovaný dexametazon namístě jak v analýze nákladové efektivity (tak, jak jej správně účastník v předložené analýze uvažoval), tak i v analýze dopadu na rozpočet. Ústav dále uvádí, že ani žadatel, ani Ústav nedisponuje podklady, které by prokazovaly splnění statusu vysoce inovativního léčivého přípravku oproti opakované léčbě režimem na podkladě bortezomibu/lenalidomidu, přičemž právě splnění statusu vysoce inovativního léčivého přípravku oproti relevantnímu komparátoru je nutnou podmínkou pro stanovení dočasné úhrady dle § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění. K aktualizované a účastníkem předložené analýze dopadu na rozpočet se Ústav vyjadřuje níže, v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne 10. 12. 2014 Ústav obdržel žádost účastníka Celgene o poskytnutí informace o průběhu řízení (SUKLS58379/2014) a o tom, kdy bude vydáno rozhodnutí. Na uvedenou žádost Ústav odpověděl sdělením ze dne 19. 12. 2014. Dne 15. 12. 2014 bylo Ústavu doručeno vyjádření České myelomové skupiny, ve které odborná společnost reaguje na výzvu Ústavu ze dne 10. 11. 2014. Vyjádření odborné společnosti je totožné s vyjádřením, které jako přílohu svého podání ze dne 24. 11. 2014 předložil účastník Celgene. K uvedenému vyjádření se Ústav již vyjádřil výše v rámci reakce na podání účastníka ze dne 24. 11. 2014. Dne 14. 1. 2015 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl6589/2015 aktualizované cenové reference a metodiky pro výpočet maximální ceny. Ve dnech 26. 1., 30. 1., 2. 2. a 9. 2. 2015 Ústav obdržel podání účastníka Celgene, ve kterých účastník uvádí námitky proti Ústavem vyhledaným aktualizovaným cenovým referencím a předkládá řadu důkazů.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Důkazy navržené účastníkem řízení dne 26. 1. 2015 (č. j. sukl13396/2015), dne 30. 1. 2015 (č. j. sukl16783/2015), dne 2. 2. 2015 (č. j. sukl17699/2015) a dne 9. 2. 2015 (č. j. sukl21691/2015) Ústav posoudil v souladu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu a uvádí následující: Dánsko Účastník řízení navazuje na svá předchozí podání ohledně cen výrobce přípravků IMNOVID v Dánsku a uvádí, že od nalezené ceny byla chybně odečtena obchodní marže ve výši 6,5 %. Svoje tvrzení dokládá prohlášením distributora Nomeco ze dne 20. 1. 2015 a fakturami distributora Nomeco ze 14., 15., 16., 19. 1. 2015, 21. 3. 2014 a 14. 4. 2014. Účastník uvádí, že faktury ke dni vyhledání cenových referencí, tj. 13. 1. 2015, nemohly být předloženy z důvodu neobchodování v tento konkrétní den, protože se jedná o orphan drug, přičemž z přiloženého prohlášení distributora Nomeco ze dne 20. 1. 2015 vyplývá, že se ceny přípravků IMNOVID od roku 2013 nezměnily. V dalším podání účastník řízení opakovaně upozorňuje, že Ústav chybně odečetl marži ve výši 6,5 % od cen nalezených v Dánsku, a uvádí, že v Dánsku neexistuje cenová kategorie cena výrobce a přirážka ve výši 6,5 % není v Dánsku povinná. Svoje tvrzení účastník dokládá potvrzením dánské lékové agentury ze dne 28. 1. 2015, kde je uvedeno, že v období od 5. do 18. 1. 2015 byly platné ceny AIP odpovídající cenám výrobce a že výše marže 6,5 % není povinná. Dále účastník řízení uvádí, že společnost Celgene nevyužívá velkoobchodníka pro dodávání LP Imnovid pacientům v Dánsku a ve Švédsku, místo toho využívá poskytovatele logistických služeb, kterým se za službu dodání produktu platí, společnost Nomeco se tedy nestává vlastníkem léčiv, a nemůže tak uplatňovat žádnou marži, což však účastník nijak nedokládá. Dále účastník přikládá prohlášení společnosti Celgene o cenách výrobce a souhrnnou fakturu společnosti za měsíc únor 2015 s vysvětlením, že léčivé přípravky IMNOVID jakožto orphan drug nejsou fakturovány denně. Dále je v prohlášení uvedeno, že léčivý přípravek IMNOVID v síle 1 MG zatím nebyl obchodován, a tudíž není k dispozici faktura. K tomu Ústav uvádí, že z dodaných faktur distributora Nomeco není bez dalšího patrná úroveň cen léčivých přípravků IMNOVID v Dánsku. Souhrnná faktura společnosti Celgene prokazuje ceny výrobce léčivých přípravků IMNOVID v Dánsku, přičemž výše cen odpovídají cenám z potvrzení dánské lékové agentury i cenám z veřejně dostupné databáze, které nalezl Ústav. Ústav uvádí, že z potvrzení dánské lékové agentury i z doložené faktury společnosti Celgene vyplývá, že ceny výrobce byly ke dni vyhledání cenových referencí Ústavem (13. 1. 2015) v odlišné výši, než jak vypočetl Ústav, a proto Ústav s přihlédnutím ke všem dodaným podkladům zohlednil ceny výrobce, které prokázal účastník řízení. Švédsko Dále účastník řízení upozorňuje, že Ústav chybně odečetl marži ve výši 2,7 % od cen nalezených ve Švédsku, a uvádí, že stejně jako v Dánsku neexistuje ve Švédsku cenová kategorie cena výrobce, přičemž cena AIP v přiloženém rozhodnutí o úhradě ze Švédska odpovídá ceně výrobce. Svoje tvrzení účastník dokládá rozhodnutím Dental and Pharmaceutical Benefits Agency ze dne 18. 6. 2014. Dále účastník přikládá prohlášení společnosti Celgene o cenách výrobce a souhrnnou fakturu společnosti za měsíc únor 2015 s vysvětlením, že léčivé přípravky IMNOVID jakožto orphan drug nejsou fakturovány denně. Dále je v prohlášení uvedeno, že léčivý přípravek IMNOVID v síle 1 MG zatím nebyl obchodován, a tudíž není k dispozici faktura. K tomu Ústav uvádí, že z rozhodnutí Dental and Pharmaceutical Benefits Agency jsou patrné ceny AIP, jejichž výše odpovídají cenám uvedeným na souhrnné faktuře společnosti Celgene za únor roku 2015. Faktura společnosti Celgene prokazuje ceny výrobce léčivých přípravků IMNOVID ve Švédsku, přičemž výše cen odpovídají cenám z veřejně dostupné databáze, které nalezl Ústav. Ústav uvádí, že z dodaných podkladů vyplývá, že ceny výrobce byly ke dni vyhledání cenových referencí Ústavem (13. 1. 2015) v odlišné výši, než jak vypočetl Ústav, a proto Ústav s přihlédnutím ke všem dodaným podkladům zohlednil ceny výrobce, které prokázal účastník řízení. Ústav uvádí, že dodané důkazy svědčí ve prospěch tvrzení F-CAU-003-36N/20.03.2014


účastníka o neuplatnění marže i pro přípravek IMNOVID 1 MG, a proto i v tomto případě Ústav zohlednil cenu výrobce prokázanou účastníkem řízení. Dne 27. 2. 2015 Ústav vydal hodnotící zprávu, ve které navrhoval stanovit posuzovanému přípravku dočasnou úhradu jako vysoce inovativnímu léčivému přípravku na dobu 24 měsíců. Dne 27. 2. 2015 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS58379/2014, č.j. sukl34877/2015 ze dne 27. 2. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 16. 3. 2015 Ústav obdržel vyjádření účastníka Celgene, jehož součástí jsou faktury dokládající ceny výrobce v Dánsku platné v dubnu r. 2014. Ve svém vyjádření účastník uvádí, že nesouhlasí s Ústavem navrhovanou výší úhrady (u všech sil posuzovaného léčivého přípravku) a prohlašuje, že výše úhrady byla stanovena na úrovni ceny výrobce v Dánsku, zatímco výše maximální ceny jako průměr tří nejnižších cen výrobce (ve Švédsku, Řecku a Dánsku), přičemž nejnižší cena výrobce byla zjištěna ve Švédsku. Účastník též namítá na skutečnost, že do spisu nebyl vložen dokument „ZU – Stanovení úhrady“ a proto není patrné, co Ústav vedlo ke stanovení úhrady na úrovni ceny výrobce v Dánsku. Nesprávnost Ústavem vyhledané ceny platné v dubnu 2014 spočívající v nesprávném odečtení marže ve výši 6,5% účastník dokládá přiloženou fakturou. K tomu Ústav uvádí, že stanovil úhradu posuzovaným léčivým přípravkům na základě cenových referencí vyhledaných ke dni 17. 4. 2014. Dne 7. 5. 2014 se k těmto referencím vyjádřil účastník Celgene, ale důkazy, které předložil, Ústav vyhodnotil jako nedostatečné – a cena vyhledaná v Dánsku byla uznána jakožto nejnižší cena. Dne 13. 1. 2015 byly Ústavem aktualizovány cenové reference pouze pro maximální cenu (v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ... „Ve správním řízení o stanovení maximální ceny přípravku, který obsahuje léčivou látku, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění, se zjišťování cen výrobce provádí znovu každým uplynutím celých 2 kalendářních čtvrtletí, a to ve lhůtě 21 dnů.“). Účastník Celgene opět namítal nesprávnost Ústavem zjištěných referencí v Dánsku a Švédsku a doložil relevantní faktury, které Ústav vyhodnotil jakožto dostačující a proto námitkám účastníka vyhověl. K tomu Ústav připomíná, že k Ústavem vyhledaným referencím pro stanovení úhrady účastník žádné odpovídající faktury až do vydání Hodnotící zprávy (ze dne 27. 2. 2015) nedoložil. Proto zůstala pro stanovení úhrady nejnižší cena přípravku v Dánsku, zatímco pro stanovení maximální ceny byla po uznání důkazů účastníka (faktur) nejnižší cena vyhledána ve Švédsku. Jelikož ke dni 8. 4. 2015 byly Ústavem aktualizovány cenové reference pro stanovení úhrady, není účastníkem přiložený doklad (faktura dokládající cenu léčivého přípravku v Dánsku v dubnu 2014) již relevantní. Účastník nesouhlasí s indikačním omezením navrhovaným Ústavem, které úhradu pomalidomidu omezuje na konkrétní cílovou skupinu pacientů „... u kterých není vhodné podání alternativního režimu na bázi lenalidomidu/bortezomibu (tj. nelze předpokládat účinnost opětovného podání těchto režimů, není vhodné opakování těchto režimů s ohledem na nepřijatelnou toxicitu nebo je takové opakované podávání kontraindikované) a u kterých se neuvažuje o myeloablativní léčbě s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.“ a odvolává se na znění SPC léčivého přípravku, které podle něho striktně vymezuje indikační omezení a skupinu pacientů. Uvádí, že omezení navrhované Ústavem nemá oporu ani v registrační studii ani ve stanovisku odborníků ani v klinické praxi v České F-CAU-003-36N/20.03.2014


republice. Účastník požaduje, aby bylo maximálně respektováno SPC přípravku i rozhodnutí evropských autorit o registraci. Účastník trvá na svém návrhu indikačního omezení, které uvedl v žádosti. Součástí podání účastníka Celgene je rovněž vyjádření České myelomové skupiny a myelomové sekce České hematologické společnosti, ve kterém odborná společnost upozorňuje na to, že obecně se v historii schvalování ukázalo jako poměrně nešťastné, pokud došlo k většímu omezení použití léku, než je popsáno v SPC nebo registračním povolení EU – proto odborná společnost doporučuje vždy, kde to lze, se držet schválené indikace (proto odborná společnost doporučuje výše uvedenou formulaci zrušit). K tomu odborná společnost vysvětluje, že argumentace (viz stanovisko odborné společnosti předložené účastníkem Celgene v podání ze dne 24. 11. 2014: „To v reálné praxi znamená, že téměř nikdy v druhé progresi jako třetí linii nepoužijete monoterapii čehokoliv (včetně dexametazonu), ale kombinovanou léčbu poskládanou z léků, které nemocný ještě buď a) vůbec neměl nebo b) je neměl právě v předchozí léčbě. Tato léčebná strategie je opakovaně úspěšná. Podle podané předchozí léčby může být takovou kombinací např. lenalidomid a nízká dávka dexametazonu nebo režimy s bortezomibem)“ zde byla použita zcela nesprávně a zamezí přístupu účinného léku k nemocným, kteří z něho mohou mít největší profit (tj. nemocným ve třetí linii léčby). Podobnou výhradu má odborná společnost i k formulaci „a u kterých se neuvažuje o myeloablativní léčbě s následnou transplantací krvetvorných buněk“. Odborná společnost zmiňuje, že jsou situace, kdy je transplantace použita jako poslední krok, jelikož po léčbě novými léky má větší naději – postup se používá dílem i k rekonstrukci rezervy krvetvorby, která je po předchozí léčbě minimální (k tomu odborná společnost doplňuje, že ze spektra pacientů indikovaných k pomalidomidu se může jednat např. o 5 – 10 % nemocných). Proto odborná společnost navrhuje tuto formulaci vypustit a navrhuje, aby znění indikačního omezení bylo v plné shodě s indikacemi uvedenými v SPC léčivého přípravku Imnovid. K námitce na indikační omezení Ústav uvádí, že bylo formulováno tak, aby léčivý přípravek s obsahem pomalidomidu neměl u skupiny pacientů specifikované tímto omezením alternativu a aby mu tedy mohl být přiznán status vysoce inovativního léčivého přípravku (jelikož pro pacienty, u kterých je možné ještě opakovaně užít účinné režimy na bázi bortezomibu či lenalidomidu, studie přínos pomalidomidu ve srovnání s relevantními komparátory nehodnotila a tedy ani neprokázala). V opačném případě, kdy by Ústav plně vyhověl návrhu indikačního omezení dle žadatele, přípravek by již nemohl být vyhodnocený jako vysoce inovativní. K tomu Ústav přikročil na základě následující dedukce: je možné zopakovat alternativní režim na bázi Bor/Len (na kterém neselhali)

nelze přijmout výsledky studie s komparátorem vysokodávkovaným dexamethasonem, jelikož pro takové pacienty je nutné komparativní účinnost prokázat právě ve vztahu k alternativnímu režimu (na bázi Bor/Len)

komparativní účinnost pro takové pacienty nebyla ve studii (s ohledem na použití nevhodného komparátoru) prokázána, není tedy ani možné na základě přínosu doloženého studií konstatovat status VILP

Pro takovéto pacienty je vysokodávkovaný dexametazon vhodný komparátor a účinnost

LP nemá alternativu, jelikož vysokodávkovaný dexamethason lze

cílová skupina: pacienti předléčení bortezomibem (Bor) + lenalidomidem (Len) není možné zopakovat režim na bázi Bor/Len

F-CAU-003-36N/20.03.2014


(na kterém neselhali)*

lenalidomidu je studií dostatečně doložena

považovat za best supportive care (a je možné mu přiznat status VILP) * např. z důvodu progrese na obou režimech nebo velmi krátkého odstupu mezi režimy

Co se týče formulace „a u kterých se neuvažuje o myeloablativní léčbě s následnou transplantací krvetvorných buněk“, v tomto případě dává Ústav za pravdu odborné společnosti v tom, že v registrační studii (San Miguel, 2013) není možnost následné myeloablace a transplantace zmiňována a není tedy ani primárně vyloučena. Ústav tuto podmínku navrhl zařadit do indikačního omezení zejména z toho důvodu, že z aktuálních terapeutických doporučení nevyplývalo, že by následná myeloablace po zaléčení opakovaného (nejméně druhého) relapsu onemocnění nebo v případě refrakterního onemocnění byla běžnou alternativou – i odborná společnost uvádí, že takováto možnost se vztahuje odhadem na 5 – 10% pacientů indikovaných k pomalidomidu. K tomu Ústav doplňuje, že pacienti nebyli v momentě zařazení do studie indikováni k myeloablativní léčbě a následné transplantaci (pokud by tomu tak bylo, jednalo by se o pacienty, u kterých by bylo možné v čase vstupu do studie volit mezi pomalidomidem a myeloablativní léčbou s transplantací a myeloablace s transplantací by pak byla nutným komparátorem). Ústav však uznává, že momentální stav pacienta vyhodnoceného v určitém časovém bodě jako „neindikovaného k myeloablaci a následné transplantaci“ nemůže předjímat následující vývoj situace, kdy v budoucnosti (jak uvádí odborná společnost) může být transplantace indikovaným postupem (např. po dosažení alespoň částečné remise po léčbě další linie). Proto Ústav navrhuje formulaci změnit (v souladu s níže uvedeným návrhem účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: 41197518, se sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika, dále též účastník VZP ze dne 16. 3. 2015) na formulaci: „a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“. Dne 16. 3. 2015 Ústav obdržel vyjádření účastníka Všeobecné zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518, se sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika (dále též účastník VZP). Podle názoru účastníka by navrhované podmínky úhrady měly zcela jasně vymezit cílovou populaci, která odpovídá přiznání statusu vysoce inovativního léčivého přípravku, tj. pacientům, pro které je jedinou možností léčby vysokodávkovaný dexamethason. Účastník proto navrhuje následující změny v Ústavem navrhované formulaci indikačního omezení (nahrazený text Ústav znázornil dvojitým přeškrtnutím, navržený text podtržením): „... hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii a u kterých není vhodné podání alternativního režimu na bázi lenalidomidu/bortezomibu (tj. nelze předpokládat účinnost opětovného podání těchto režimů, není vhodné opakování těchto režimů s ohledem na nepřijatelnou toxicitu nebo je takové opakované podávání kontraindikované) a u kterých se neuvažuje o myeloablativní léčbě s následnou transplantací krvetvorných buněk a při poslední terapii (do 60 dnů od jejího skončení) vykazovali progresi onemocnění a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. ...“ K mechanizmu úhrady léčivého přípravku Imnovid s obsahem pomalidomidu, tak jak v současné klinické praxi probíhá, pak účastník doplňuje, že dle návrhu odborné společnosti byla kritéria pro indikaci pacientů oproti SPC zpřísněna a že se jedná obvykle o indikace ve čtvrté linii u refrakterních nemocných: „1. Očekávané přežití nejméně 12 měsíců 2. Nemocný je po předchozí léčbě režimy na bázi bortezomibu, lenalidomidu, thalidomidu, alkylační látky (melfalan, cyklofosfamid) nebo po léčbě kombinovanými režimy s těmito léky (nejméně vždy 4 cykly, ledaže je důvodem přerušení léčby toxicita léku či progrese onemocnění). Současně musí být nemocný F-CAU-003-36N/20.03.2014


prokazatelně refrakterní (léčebná odpověď stable disease nebo progrese nebo časná progrese do 6 měsíců od ukončení léčby) na poslední použitý léčebný režim. Výjimkou jsou nezpochybnitelné kontraindikace léků (např. polyneuropatie st. 2 bez bolesti není absolutní kontraindikací, zatímco polyneuropatie st. 2 s bolestí a 3- 4 je absolutní kontraindikací podání thalidomidu a bortezomibu). 3. Léčba je při progresi ukončena okamžitě. Další pokračování léčby (max. 12 měsíců) je podmíněno dosažením léčebné odpovědi (pokles paraproteinu o 25% hodnoty před zahájením léčby) po 4 cyklech léčby.“ K tomu účastník doplňuje, že indikační kritéria pro povolování přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou výrazně přísnější než indikační omezení navržené Ústavem, a že z tohoto důvodu není tvrzení žadatele o možných výrazných úsporách správné. Proto účastník požaduje, aby indikační omezení odpovídalo přiznání úhrady v režimu VILP, případně aby Ústav indikační omezení upravil dle podmínek úhrady podle § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění, jak byly navrženy odbornou společností. Dále účastník požaduje, aby po stanovení úhrady byla limitace dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění zajištěna prostřednictvím smlouvy o sdílení rizik a aby byl důkladně verifikován odhad počtu léčených pacientů v souladu s podmínkami úhrady, které odpovídají přiznání úhrady v režimu VILP. K požadavku účastníka VZP na změnu formulace indikačního omezení Ústav uvádí, že úmyslem Ústavu bylo podmínky indikačního omezení jednoznačně formulovat tak, aby tím byla charakterizována cílová skupina pacientů vyhovující statutu VILP (tj. pacientů, pro které již nelze použít žádnou účinnou alternativu). Jelikož právě režimy na bázi bortezomibu nebo lenalidomidu jsou jedinými doposud hrazenými účinnými režimy v požadované indikaci (viz podání odborné společnosti ze dne 24. 11. 2014), alkylační látky se užívají v kombinaci s nimi a thalidomid není v současné době ze zdravotního pojištění hrazen, považuje Ústav návrh účastníka VZP na použití formulace „u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem“ pouze za formální změnu, která nic nemění na faktickém obsahu indikačního omezení. Z podání účastníka Ústav vyvozuje, že účastník považuje svou navrhovanou formulaci za jasněji formulovanou a jednoznačnější. Podle názoru Ústavu je tedy možné předpokládat, že účastníkem navržená formulace je z hlediska zdravotních pojišťoven a jimi prováděných revizí srozumitelnější, a proto je možné a vhodné ji zohlednit. Rovněž návrh účastníka VZP na změnu formulace z Ústavem původně navrhovaného znění „u kterých se neuvažuje o myeloablativní léčbě s následnou transplantací krvetvorných buněk“ na formulaci „u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“ považuje Ústav za přesnější (jelikož pacient v daném momentě není k myeloablaci a následné transplantaci indikován, v budoucnosti ji však není možné a priori vyloučit) a proto jej v navrhovaném indikačním omezení též zohledňuje. Dále, též doplnění „(do 60 dnů od jejího skončení)“ vážící se na progresi po poslední terapii je plně v souladu s enrollment kritérii registrační studie „... had developed progressive disease on or within 60 days after completing their last treatment“, a proto je možné je do indikačního omezení zahrnout. Ústav místo navrhované formulace „s progresí onemocnění při poslední terapii a při poslední terapii (do 60 dnů od jejího ukončení) vykazovali progresi onemocnění“, navrhuje formulaci „s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení)“, aby byla odstraněna zbytečná duplicita „s progresí ... při poslední terapii a při poslední terapii ...“. Aktuální navrhované znění indikačního omezení je tedy následující: „Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení) a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou F-CAU-003-36N/20.03.2014


transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.“ K tomu Ústav dále doplňuje, že při stanovování podmínek úhrady primárně vychází z registrační studie (dokládající účinnost a bezpečnost léčby pro zvolenou „eligible“ populaci pacientů) a na jejím základě formuluje navrhované podmínky úhrady. Proto nepovažuje za vhodné vycházet z účastníkem zmíněných podmínek uplatňovaných při schvalování úhrady přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (i s ohledem na skutečnost, že nosnými a hrazenými léčivy terapie jsou právě bortezomib a lenalidomid, ke kterým se mohou v rámci kombinačních režimů přidávat též alkylační látky). Pokud jde o požadavek účastníka, aby byla po stanovení úhrady posuzovanému léčivému přípravku, uzavřena smlouva o sdílení rizik, Ústav uvádí, že uzavření takového ujednání je v kompetenci žadatele o stanovení úhrady a pojišťoven. V této souvislosti Ústav nicméně odkazuje na své závěry uváděné v rámci hodnocení nákladové efektivity na straně 36 tohoto rozhodnutí, kde Ústav vzhledem k vysoké hodnotě ICER doporučuje žadateli pro účely stanovení trvalé úhrady posuzovaného léčivého přípravku do budoucna jednat s plátci o případném sdílení rizik. K požadavku účastníka na provedení důkladné verifikace odhadu počtu pacientů (léčených v souladu s podmínkami úhrady) se Ústav podrobně vyjadřuje níže ve vypořádání námitky účastníka Svaz. Dne 16. 3. 2015 Ústav obdržel rovněž vyjádření účastníka řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, všechny zastoupené Ing. Marcelou Malinovou, bytem Polní 331, Hostouň, (dále též „Svaz“) k podkladům pro rozhodnutí. Námitky účastníka Svaz směřují proti provedení analýzy nákladové efektivity metodou CEA za použití parametru LYG, pokud jsou dostupná data o kvalitě života a hodnocení pomocí QALY a požaduje zpracování analýzy nákladové efektivity metodou CUA s použitím zahraničních utilit. Dále účastník konstatuje, že kalkulace předpokládaného počtu pacientů dle žadatele - 67 – 150 pacientů v 1. - 5. roce se velmi liší od odhadu odborné společnosti, která uvádí, že alternativu nemá 5 % pacientů - z celkového počtu 302 pacientů, což je 15 pacientů ročně. Není proto zcela jasné, zda žadatel do odhadu započítal pouze pacienty, kteří nemají alternativu, jak uvádí Ústav v odůvodnění podmínek úhrady, nebo zda se jedná o širší okruh pacientů dle původní žádosti. Pro plátce je nezbytné upřesnit odhadovaný počet pacientů, kteří mají být léčeni pomalidomidem dle navrhovaných podmínek úhrady. Účastník zmiňuje, že náklady dle Ústavu mohou dosáhnout výše 98 resp. 125 mil. Kč ročně, jejich výši účastník považuje za neobyčejně vysokou, a proto žádá o jasně odůvodněný počet pacientů a k tomu kalkulaci předpokládaných nákladů. Dále účastník požaduje, aby do navrhovaného indikačního omezení byla doplněna podmínka, že léčba bude hrazena pouze pacientům, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 60 dnů po ukončení poslední terapie (dle zahraničního doporučení NCCN, což vychází z účinnostních dat pivotní studie San Miguel, 2013). Vzhledem k navrhované výši úhrady 1MG - 4MG, která se pohybuje mezi 250 - 262 tis. Kč za balení účastník požaduje do indikačního omezení doplnit též větu „Léčba je prováděna pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle“. Uvedené doplnění účastník považuje za důležité z hlediska nákladové efektivity terapie posuzovaným přípravkem a dodržení odhadovaného dopadu do rozpočtu. K podání účastníka svaz Ústav uvádí následující: 1/ k účastníkem zmiňované nevhodné volbě typu analýzy nákladové efektivity Ústav uvádí, že v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“ se zabýval zvoleným typem analýzy a shledal, že nebyl zvolen správně s ohledem na dostupné informace publikované v odborné literatuře a v hodnoceních zahraničních agentur. Dále Ústav uvedl, že analýzu v této a dalších částech považuje za nedostatečnou, pročež její výsledek nelze správně interpretovat. Ústav doplňuje, že i v případě stanovení F-CAU-003-36N/20.03.2014


první nebo druhé dočasné úhrady požaduje po žadatelích předložení analýzy nákladové efektivity, neboť v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky ve vlastním provedení analýzy nákladové efektivity, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové podkladové evidenci, načež Ústav doporučí jejich odstranění. Takový přístup zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě, napomáhá správnímu orgánu i účastníkům řízení při identifikaci údajů, které je vhodné v klinické praxi hodnotit a lze upozornit na nedostatečné nastavení samotné analýzy v dostatečném předstihu. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v části „Posouzení inovativnosti“ jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav v závěru hodnocení upozornil, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Ústav tedy nepovažuje tuto námitku účastníka za relevantní. 2/ k odhadu počtu pacientů léčených v souladu s indikačním omezením Ústav uvádí, že žadatel žádal o širší znění indikačního omezení, než jaké stanovuje Ústav (viz např. část „Podmínky úhrady“), čemuž podle Ústavu odpovídal také vyšší počet uvažovaných pacientů. Dále Ústav konstatuje, že v části „Hodnocení dopadu na rozpočet“ se podrobně zabýval identifikací cílové populace a počtu pacientů, kteří by v ČR mohli být pomalidomidem léčeni. Podle údajů CMG byla žadatelem i Ústavem identifikovaná skupina 302 pacientů, ze kterých bylo 27 % pacientů léčených režimem nezahrnující lenalidomid, bortezomib ani thalidomid. Ústav tuto skupinu 27 % pacientů léčených chemoterapií považoval za výchozí pro svou kalkulaci a zvolil terapii vysokodávkovaného dexamethasonu jako jednoho „zástupce“ z možných chemoterapeutik. Následně dospěl Ústav k počtu 65 pacientů léčených pomalidomidem (při penetraci 80 %). Účastníkem namítaný podíl 5 % se podle vyjádření odborné společnosti vztahuje na „zcela beznadějné případy ve 2. progresi“. Ústav však důrazně upozorňuje, že podle klinické studie MM-003 (San Miguel, 2013, tabulka 1), byli pacienti před léčbou pomalidomidem předléčeni 2–14 léčebnými schématy. Ústav proto předpokládá, že odpovídá-li 15 pacientů předléčení 2 režimy, celkový počet pacientů bude nutně vyšší – také stanovované indikační omezení obsahuje podmínku předléčení alespoň dvěma léčebnými schématy (tzn. bez uvedení horní hranice). Ústav jen na okraj dodává, že podle vyjádření České myelomové skupiny ze dne 25. 8. 2014, bylo v období leden-červenec 2014 celkem léčeno 18 pacientů pomalidomidem v ČR. Z vyjádření odborné společnosti ze dne 30. 10. 2014 dále plyne, že k říjnu 2014 bylo léčeno 24 pacientů a z vyjádření ze dne 21.11.2014 plyne, že k listopadu 2014 bylo léčeno 27 pacientů. Průměrně se tedy již nyní zvyšuje počet pacientů o 3 každý měsíc, a to navzdory skutečnosti, že pomalidomidu dosud nebyla Ústavem stanovena úhrada ze zdravotního pojištění a dle vyjádření odborné společnosti je „§ 16 využíván jen jako akutní řešení“. I když není jasné, zda všichni pacienti odpovídají stanovovanému indikačnímu omezení, je zřejmé, že počet pacientů bude značně vyšší než namítaných 5 % (tj. 15 ročně). Ústav na závěr uvádí, že prostudoval předložené podklady a dospěl k názoru, který prezentuje v části „Hodnocení dopadu na rozpočet“, tedy že pacientů léčených pomalidomidem podle stanovovaného indikačního omezení (zejména s ohledem na podmínky předléčenosti a jediné možné alternativy dexamethasonu) bude ročně asi 65, jak odůvodňuje také výše. 3/ K účastníkem požadovaným navrhovaným úpravám indikačního omezeni: a) v souladu s požadavky účastníka VZP, Svaz i v souladu s registrační studií Ústav do indikačního omezení začleňuje podmínku progrese „během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení“ (zdůvodnění viz výše – odpověď Ústavu na podání účastníka VZP). b) požadavek na včlenění podmínky provedení léčby pouze 1 dávkou v odpovídající síle je dle názoru Ústavu poněkud neobvyklý, ale s ohledem na malé rozdíly v úhradě balení o různých silách tablet (tj. např. výše úhrady pro konečného spotřebitele za 1 balení tablet po 1 mg– cca 250 tis. Kč, za 1 balení tablet po 4 mg - cca 262 tis. Kč) by v případě preskripce denních dávek ve výši 4 mg tabletami o menší F-CAU-003-36N/20.03.2014


síle docházelo k násobnému a nedůvodnému zvyšování nákladů na terapii. S ohledem na uvedené se Ústav rozhodl požadavku účastníka Svaz vyhovět a zahrnout do indikačního omezení rovněž podmínku „Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle“. Dne 24. 4. 2015 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl66131/2015 aktualizované cenové reference a metodiky. Dne 14. 5. 2015, Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Celgene ve kterém účastník namítá nesprávnost cenových referencí vyhledaných Ústavem. Účastník řízení navazuje na svá předchozí podání ohledně cen výrobce přípravků IMNOVID v Dánsku a ve Švédsku a uvádí, že od nalezených cen byla chybně odečtena obchodní marže ve výši 6,5 % v Dánsku a 2,7 % ve Švédsku. Svoje tvrzení dokládá prohlášením držitele registrace o cenách a souhrnnými fakturami za březen a duben roku 2015. Účastník dále uvádí, že v dubnu byl v Dánsku obchodován pouze léčivý přípravek IMNOVID o síle 4 MG a ve Švédsku pouze 3 MG a 4 MG, proto účastník přiložil i faktury za březen, síla 1 MG nebyla obchodována ani v předchozích obdobích. Účastník uvádí, že léčivé přípravky IMNOVID jsou určeny pro léčbu vzácných onemocnění (orphan drug), proto jsou obchodovány nepravidelně, nejnižší síly pouze výjimečně. Ústav uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne 14. 5. 2015 (č. j. sukl81653/2015) posoudil v souladu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu. Ústav konstatuje, že souhrnné faktury společnosti Celgene za březen a duben 2015 prokazují ceny výrobce léčivých přípravků IMNOVID v Dánsku a ve Švédsku, přičemž výše cen odpovídají cenám z veřejně dostupných databází, které nalezl dne 8. 4. 2015 Ústav. Vzhledem k tomu, že účastník řízení již v průběhu správního řízení prokázal, že se u cen v Dánsku a ve Švédsku neuplatňuje marže distributora, a s přihlédnutím ke skutečnosti, že se ani ceny ve veřejně dostupných databázích nezměnily, zohlednil Ústav ceny výrobce, které prokázal účastník řízení. Ústav uvádí, že dodané důkazy svědčí ve prospěch tvrzení účastníka o neuplatnění marže i pro přípravek IMNOVID 1 MG v Dánsku a ve Švédsku, a proto i v tomto případě Ústav zohlednil ceny výrobce prokázané účastníkem řízení. Dne 12. 6. 2015 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS58379/2014, č. j. sukl99659/2015 ze dne 12. 6. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ve stanovené lhůtě Ústav neobdržel žádná podání.

Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Mark TM, Coleman M, Niesvizky R. Preclinical and clinical results with pomalidomide in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Leuk Res. 2014 May;38(5):517-24. doi: 10.1016/j.leukres.2014.02.008. Epub 2014 Mar 13. 2. Offidani M, Corvatta L, Caraffa P, Leoni P, Pautasso C, Larocca A, Palumbo A. Pomalidomide for the treatment of relapsed-refractory multiple myeloma. Expert Rev Anticancer Ther. 2014 May;14(5):499-510. doi: 10.1586/14737140.2014.906904. Epub 2014 Apr 17. 3. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, Lacy M, Song K, Delforge M, Karlin L, Goldschmidt H, Banos A, Oriol A, Alegre A, Chen C, Cavo M, Garderet L, Ivanova V, Martinez-Lopez J, Belch A, Palumbo A, F-CAU-003-36N/20.03.2014


Schey S, Sonneveld P, Yu X, Sternas L, Jacques C, Zaki M, Dimopoulos M. Pomalidomide plus lowdose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Oct;14(11):1055-66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2. Epub 2013 Sep 3. 4. SPC léčivých přípravků, dostupná na: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 5. Multiple Myeloma Disease Overview. Multiple Myeloma Research Foundation, 2012 dostupné na: http://www.themmrf.org/assets/mmrf-disease-overview.pdf 6. Survival rates by stage for multiple myeloma, 2014. Dostupné na: http://www.cancer.org/cancer/multiplemyeloma/detailedguide/multiple-myeloma-survivalrates 7. Rohatgi N, DU XL, Coker AL, Moye LL, Wanf M. Chemotherapy and Survival for Patients With Multiple Myeloma: Findings From a Large Nationwide and Population-Based Cohort (Am J Clin Oncol 2007;30: 540–548). Dostupné na: http://uknowledge.uky.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1139&context=crvaw_facpub 8. Masopust, Transfuze a hematologie dnes Supplementum 1, září, ročník 18/2012. Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu. Souhrn doporučení 2012. 9. Hájek, Transfuze a hematologie dnes Supplementum listopad 2014. Doplněk č. 1 k doporučení z 9/2012 „Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu“. 10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Multiple Myeloma v 2. 2015 11. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, Irwin D, Stadtmauer E, Facon T, Harousseau JL, BenYehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Miguel JS, Bladé J, Boccadoro M, Cavenagh J, Alsina M, Rajkumar SV, Lacy M, Jakubowiak A, Dalton W, Boral A, Esseltine DL, Schenkein D, Anderson KC. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007 Nov 15;110(10):3557-60. Epub 2007 Aug 9. 12. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer EA, Siegel D, Borrello I, Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, Lonial S, Yu Z, Patin J, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2133-42. 13. Hodnocení Skotské agentury pro léčiva (Scottish Medicines Consortium, SMC). Dostupné na: http://www.scottishmedicines.org.uk/SMC_Advice/Advice/972_14_pomalidomide_Imnovid/po malidomide_Imnovid 14. Hodnocení HAS (Haute Autirité de Santé(. Dostupné na: http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-06/imnovid_en_ct13215_val.pdf 15. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AX 16. stanovisko České myelomové skupiny České hematologické společnosti ze dne 16.4.2004, podané do spisu sp. zn. SUKLS157419/2013 17. https://trials.cba.muni.cz/trialdb2/interface_forms/myeloma_dictionary.pdf 18. OECD (2012), “Life expectancy and healthy life expectancy at age 65”, inHealth at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing. http://dx.doi.org/10.1787/9789264183896-5-en

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které byla navrhována úhrada  Návrh žadatele:

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění.  Stanovisko Ústavu: Účastníkem navržené indikace plně odpovídají terapeutickým indikacím uvedeným v SPC4 léčivého přípravku Imnovid: Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posouzení závažnosti onemocnění Mnohočetný myelom je druhou nejběžnější hematologickou malignitou (po Hodgkinově lymfomu) a představuje přibližně 1% malignit a asi 2% úmrtí na malignity5. Prevalence onemocnění závisí na pohlaví, věku a rase či etnickém původu. U mužů je mnohočetný myelom běžnější než u žen, jeho výskyt roste se stoupajícím věkem a u lidí černé pleti se vyskytuje zhruba dvakrát častěji než u bílé rasy. Přežití u pacientů s mnohočetným myelomem6 závisí na stádiu onemocnění v době diagnózy, pro stádium I se medián celkového přežití udává v délce 62 měsíců, pro stádium II 44 měsíců, a pro stádium III 29 měsíců. Vliv okolností, jako je věk pacienta, pohlaví, rasa, použití léčby radioterapií a komorbidit na mortalitu pacientů podrobněji sledovala např. publikace Rohatgi, 2007 7. Závěr: V tomto řízení je posuzována žádost o stanovení úhrady v indikaci refrakterního a relabujícího mnohočetného myelomu, přičemž vliv léčby pomalidomidem právě u pacientů s refrakterním a relabujícím mnohočetným myelomem na přežití pacientů (PFS i OS) byl hodnocen ve studii MM-003 (San Miguel, 20133). Údaj o celkovém přežití u takovýchto pacientů poskytuje kontrolní rameno – medián celkového přežití u pacientů s refrakterním a relabujícím mnohočetným myelomem, u kterých připadá v úvahu již jen paliativní léčba vysokodávkovaným dexamethasonem při průměrném věku 65, zdokumentovaný ve studii, činil 7,8 měsíců. S ohledem na skutečnost, že pro Evropu byla popsaná očekávaná délka života pro obyvatele Evropské unie ve věku 65 let řádově 1,5 až 2 dekády (16,5 roku pro muže a 20,1 let pro ženy, viz OECD (201218), je možné usoudit, že onemocnění refrakterním a relabujícím mnohočetným myelomem prokazatelně splňuje kritérium dané zněním § 2 odst. f) vyhlášky 376/2011 Sb. podle kterého se rozumí „vysoce závažným onemocněním ... onemocnění, která zkracují předpokládanou délku života více než o 20%“. Postavení v terapii dle doporučených postupů Podle českých doporučení (Masopust, 2012)8 je pomalidomid zmíněn pouze okrajově (viz např. str. 28 doporučení): „Nověji jsou zkoumané další inhibitory proteosomu (carfilzomib, perorálni varianty) a další imunomodulační léky (pomalidomid) s cílem zlepšit či udržet léčebný efekt a snížit počet nežádoucích účinků. ... Nyní považujeme optimalizaci použiti thalidomidu a bortezomibu za téměř ukončenou a právě probíhá optimalizace použiti lenalidomidu... Z logiky věci vyplývá, že je optimalizace použití účinných léků nekončící proces, který v různém rozsahu čeká každý nový účinný lék. V krátké budoucnosti například zmiňovaný carfilzomib a pomalidomid a bendamustin.“ V doplnění z listopadu 2014 (Hájek, 2014)9 je již pro pomalidomid, mimo jiné, uvedeno konkrétní doporučení svým rozsahem odpovídající indikaci uvedené v SPC (Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným F-CAU-003-36N/20.03.2014


myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1b)), se specifikací dávkování (ve dnech 1-21 v 28-denním cyklu). Postavení pomalidomidu v terapii mnohočetného myelomu dle zahraničního doporučení NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines. Multiple Myeloma v 2.2015) 10: pomalidomid je v současnosti jednou z alternativ „preferovaných režimů“ léčby již předléčeného mnohočetného myelomu. Dalšími alternativami jsou zopakování primární indukční terapie (pokud k relapsu došlo později než za 65 měsíců), režimy s bortezomibem, lenalidomidem, thalidomidem, vysokodávkovaný cyklofosfamid, kombinace s cyklofosfamidem (DCEP: dexametazon + cyklofosfamid + etoposid + cisplatina, nebo DT-PACE: dexametazon + thalidomid + cisplatina + doxorubicin + cyklofosfamid + etoposid), nebo carfilzomib /v české republice není hrazen/ (viz str. 16/71). Panel NCCN zahrnul léčbu pomalidomidem mezi terapeutické alternativy pro pacienty, kteří byli již léčeni alespoň dvěma terapeutickými režimy zahrnujícími lenalidomid a bortezomib, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 60 dnů po ukončení poslední terapie.

Shrnutí Ústavu k postavení pomalidomidu v terapii: S ohledem na znění českých (Hájek, 2014)9 i zahraničních (NCCN, 2015)10 doporučení je zřejmé, že pomalidomid je v klinické praxi doporučován pro pacienty s relabujícím mnohočetným myelomem refrakterním k terapii režimy zahrnujícími lenalidomid a bortezomib, u kterých došlo k progresi nejpozději do 60 dnů po ukončení poslední terapie (NCCN, 2015) 10. Dále, s ohledem na vyjádření České myelomové skupiny České hematologické společnosti ze dne 21. 11. 2014, a na design pivotní studie San Miguel (2013)3 Ústav došel k názoru, že pomalidomid je určen významně předléčeným pacientům, u kterých již nepřipadá v úvahu opětovné podání režimů na bázi bortezomibu a (ani) lenalidomidu a kteří by (v případě nedostupnosti pomalidomidu) mohli být léčeni pouze „paliativní“ terapií vysokodávkovaným dexamethasonem. Jedině pro takovéto pacienty byl ve studii (San Miguel, 2013)3 dostatečně průkazně doložen přínos pomalidomidu, na základě kterého Ústav vyhodnocuje léčivý přípravek Imnovid jako vysoce inovativní. Posuzované klinické studie Základní klinickou studií vedoucí k začlenění pomalidomidu do doporučení NCCN jakožto terapeutické alternativy k léčbě předléčených pacientů s mnohočetným myelomem byla studie MM-003 (San Miguel, 2013)3. Jednalo se o randomizovanou nezaslepenou studii fáze III srovnávající účinnost a bezpečnost kombinace pomalidomid + dexametazon (Pom/dex: dávkování pomalidomidu 4 mg denně ve dny 1-21 28-denního léčebného cyklu, dexametazonu 40 mg ve dny 1, 8, 15, a 22 u pacientů mladších 75 let a 20 mg v téže dny u pacientů starších 75 let) s léčbou vysoko dávkovaným dexametazonem (HDex: dávkování dexametazonu 40 mg ve dny 1-4, 9-12 a 17-20 28-denního léčebného cyklu, nebo 20 mg ve stejné dny u pacientů nad 75 let) u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem předléčených alespoň dvěma terapeutickými režimy, které musely zahrnovat lenalidomid a bortezomib (alespoň 2 podané cykly), a u kterých došlo během posledního použitého režimu k progresi onemocnění. Mezi kritéria pro zařazení do studie patřila i předléčenost alkylačními činidly (alespoň 6 cyklů nebo progrese po alespoň 2 podaných cyklech, např. cyklofosfamid, melfalan, bendamustin). Překážkou zařazení do studie byla přítomnost periferní neuropatie stupně závažnosti 2 a více, závažné srdeční onemocnění, nízký počet neutrofilů, trombocytů, nízký hemoglobin, pokud byl pacient kandidátem autotransplantace, apod. Do studie byli zařazeni pacienti o stavu výkonnosti 0-3 dle ECOG (cca 80% ECOG 0-1). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, mezi stratifikační faktory patřily věk (≤75 let a >75 let), stav onemocnění (refrakterní versus refrakterní a relabující versus s intolerancí k bortezomibu), a počet předchozích terapií (dvě versus tři a více, většina pacientů /cca 95%/ byla předléčena více než dvěma režimy). Jako komparátor byl zvolen vysokodávkovaný dexamethason obdobně, jako v registrační studii pro bortezomib a lenalidomid v léčbě relabujícího mnohočetného myelomu (Richardson, 2007 11 a Weber, 200712). Primárním sledovaným parametrem byl čas přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), hlavním sekundárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití, mezi další sekundární parametry patřilo procento dosažení celkové odpovědi (overall response rate, ORR: procento pacientů, kteří dosáhli alespoň částečné odpovědi), čas do progrese, trvání dosažené odpovědi, bezpečnost a kvalita života. V tabulce níže jsou uvedeny některé z dosažených výsledků pro hodnocení účinnosti po mediánu sledování 10,0 měsíců: Pomalidomid – Dexametazon dexametazon (n=153) (n= 302) 4,0 měsíců 1,9 měsíců (HR= 0,48, 95% CI: 0,39-0,60, p<0,0001) 4,7 měsíců 2,1 měsíců (HR= 0,46, 95% CI: 0,36-0,59, p<0,0001) 12,7 měsíců 8,1 měsíců (HR= 0,74, 95% CI: 0,56-0,97, p=0,0285)

medián přežití bez progrese (PFS) medián času do progrese (TTP) medián celkového přežití (OS) odpověď na léčbu (ORR), tj. dosažení alespoň částečné odpovědi Trvání odpovědi (u pacientů, kteří dosáhli alespoň částečné odpovědi) ORR u podskupiny pacientů refrakterních na lenalidomid ORR u podskupiny pacientů nesnášejících bortezomib ORR u podskupiny pacientů refrakterních na lenalidomid + bortezomib

31% 10% (odds ratio= 4,22 [2,35-7,58] p<0,0001) 7,0 měsíců 6,1 měsíců (HR= 0,52, 95% CI: 0,25-1,05, p=0,0631) 30% 9% (odds ratio= 4,16 [2,23-7,77] p<0,0001) 31% 13% (odds ratio= 3,01 [0,77-11,82] p=0,1423) 28% 12% (odds ratio= 3,06 [1,60-5,84] p=0,0003)

K výsledkům týkajícím se bezpečnosti (profilu pozorovaných nežádoucích účinků) publikace San Miguel (2013)3 uvádí, že profil nežádoucích účinků byl po stratifikaci dle rizikových faktorů v obou skupinách podobný:

Nejběžnější hematologické nežádoucí účinky (stupeň 3-4): neutropenie febrilní neutropenie anemie trombocytopenie Nejběžnější nehematologické nežádoucí účinky (stupeň 3-4): pneumonie F-CAU-003-36N/20.03.2014

Pomalidomid – dexametazon (n= 302)

Dexametazon (n=153)

48% 10% 33% 22%

16% <1% 37% 26%

13%

8%

závažné

závažné


bolest kostí únava Závažné nežádoucí účinky (stupně 5, vyžadující hospitalizaci nebo s následkem invalidity či neschopnosti)

7% 5% 61%

5% 6% 53%

Úmrtí přisuzované léčbě

4%

5%

Výsledky hodnocení kvality života nebyly v publikaci uvedeny. Závěr Ústavu: Studie San Miguel (2013)3 dostatečným způsobem dokládá významný přínos kombinační terapie pomalidomid + dexametazon ve srovnání s komparátorem vysokodávkovaným dexametazonem (se kterým se historicky srovnávaly lenalidomid a bortezomib v terapii relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu, [Richardson, 200711 a Weber, 200712]). Přínos byl prokázán u cílové skupiny pacientů, u kterých není vhodné opětovné podání režimů s lenalidomidem či bortezomibem (jelikož na tom z nich, který byl použit naposledy, byla /do 60 dnů po jeho ukončení/ pozorována progrese a pro druhý alternativní režim nelze důvodně předpokládat jeho účinnost /došlo k progresi do 6 měsíců po jeho ukončení – viz San Miguel, 20133/ nebo jej není možné podat z hlediska toxicity, zejména závažné polyneuropatie).

Další skutečnosti Ve svém hodnocení ze dne 6. 6. 2014 Skotská agentura pro léčiva (Scottish Medicines Consortium, SMC)13 nedoporučuje úhradu Imnovidu (v indikaci léčby dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni alespoň dvěma předchozími léčebnými režimy zahrnujícími lenalidomid a bortezomib a u kterých došlo na poslední terapii k progresi) s odůvodněním, že nebyla předložena dostatečně robustní farmakoekonomická analýza, a že odůvodnění nákladů léčby ve vztahu k jejím přínosům nebylo dostačující. Francouzská agentura pro zdravotnictví (Haute Autorité de Santé, HAS)14, schválila Imnovid jakožto záchrannou terapii u pacientů významně předléčených, kteří již byli léčeni bortezomibem a lenalidomidem a doporučila jeho zápis do seznamu léčiv schválených k použití v nemocnicích. Vzhledem ke skutečnostem uvedeným výše volí Ústav i referenční indikaci pro stanovení obvyklé denní terapeutické dávky a úhrady. Referenční indikací je léčba dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem. Uvedená referenční indikace je v souladu s indikací uvedenou v platném SPC4 posuzovaného léčivého přípravku Imnovid. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Žadatel nežádá o zařazení léčivého přípravku Imnovid do referenční skupiny, požaduje stanovení dočasné úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku. 

Stanovisko Ústavu:

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídají žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky IMNOVID 1 MG kód SUKL 0194290, IMNOVID 2 MG kód SUKL 0194291, IMNOVID 3 MG kód SUKL 0194292 a IMNOVID 4 MG kód SUKL 0194293 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Žadatel žádá o stanovení dočasné úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek Imnovid je inovativním léčivým přípravkem, jelikož splňuje kritérium § 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.: „Za vysoce inovativní lze označit přípravek, jestliže dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož dosud není znám dostatek údajů i nákladové efektivitě nebo o výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle § 27 odst. 2 obdobně“.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


a kritéria § 27 odst. 2 písm. a) („snížení úmrtnosti pacientů alespoň o 20 %“) a b) („prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientů, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců“) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Odůvodnění: V pivotní studii (San Miguel, 2013)3 bylo prokázáno statisticky významné prodloužení mediánu celkového přežití pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s nízkodávkovaným dexametazonem ve srovnání s pacienty léčenými vysokodávkovaným dexametazonem z 8,1 měsíců na 12,7 měsíců (na 12,7/0,081=156,79 %, tj. o 56,79 %) a průměrný poměr rizik úmrtí byl u pacientů léčených pomalidomidem statisticky významně nižší než v kontrolní skupině (HR=0,74, 95% CI 0,56-0,97, p=0,0285) a odpovídal snížení rizika úmrtí o 26 % (1,00-0,74=0,26, což vyjádřeno v procentech činí 26 %). Uvedený přínos byl ve studii prokázán pro cílovou skupinu dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii (do 60 dnů od jejího ukončení) vykazovali progresi onemocnění, a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem (tj. nelze u nich předpokládat účinnost podání alternativního režimu na bázi lenalidomidu/bortezomibu, na kterém nedošlo k progresi v poslední podané linii nebo tento alternativní režim nelze podat s ohledem na závažnou toxicitu, např. polyneuropatii). Z uvedených důvodů Ústav konstatuje, že posuzovaný léčivý přípravek Imnovid je (právě a pouze) pro výše specifikovanou cílovou skupinu pacientů vysoce inovativním léčivým přípravkem. Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat charakteristiky léčených pacientů (věk, pohlaví, čas od prvního stanovení diagnózy, stav výkonnosti dle ECOG, odhadovanou očekávanou délku života, clearance kreatininu, počet a specifikaci již absolvovaných linií léčby (včetně specifikace, zda byla v minulosti provedena autologní transplantace), informaci na jakém posledním režimu došlo k progresi, informaci o refrakteritě ke konkrétním režimům [k bortezomibu, lenalidomidu, nebo k oběma], intoleranci bortezomibu), zdůvodnění proč nemohl být použit režim alternativní. Co se týče účinnosti, konkrétně se jedná o následující parametry: přežití bez progrese (nejlépe medián PFS i medián času do progrese TTP), medián celkového přežití, procento dosažení odpovědi na léčbu (ORR, tj. dosažení alespoň částečné odpovědi), doporučeno je i sledování v kolika případech (%) bude dosaženo kompletní odpovědi / částečné odpovědi / stabilizace onemocnění / progrese onemocnění, trvání odpovědi u pacientů kteří dosáhnou alespoň částečné odpovědi. Ústav dále doporučuje žadateli sledovat náklady asociované s mnohočetným myelomem, nebo čerpané zdroje (viz část hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet). Dále je nutné zaznamenávat údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby (o nutnosti hospitalizace či medikace pro závažný nežádoucí účinek, případně o nutnosti přerušení terapie nebo snížení dávky, apod.) Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii.

Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude F-CAU-003-36N/20.03.2014


právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Stanovení ODTD  Návrh žadatele: Účastník výši ODTD nenavrhuje.  Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky pomalidomid byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) a § 15 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z dávkování pomalidomidu uvedeném v SPC4 léčivého přípravku Imnovid pro referenční indikaci terapie dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem. Definovaná denní dávka dosud nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO)15 stanovena. Podle platného SPC léčivého přípravku Pomalidomid je dávkování následující: „Doporučená počáteční dávka přípravku Imnovid je 4 mg jednou denně perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů“. Ústav tedy dávku 4 mg vynásobil počtem dní, kdy je pomalidomid podáván (4*21=84) a přepočetl na 1 den terapie následovně: 84/28=3,00 mg ODTD: 3,00 mg

Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

pomalidomid

L04AX04

3,0000

Dávkování Doporučené doporučené pro DDD dle Frekvence dávkování dle klinickou praxi 15 dávkování WHO 4 (Hájek, 2014, str. SPC 9 30) Pomalidomid se 4 mg jednou podává perorálně cyklické, ve denně perorálně v ve startovací 28denních nestanovena 1. až 21. den dávce 4 mg cyklech opakovaných jednou denně ve 28denních cyklů dnech 1-21 v 28denním cyklu.

Zařazení do skupiny přílohy 2: Ústav nezařazuje posuzovaný léčivý přípravek s obsahem pomalidomidu do žádné skupiny přílohy č. 2, jelikož jako „jiné imunosupresivum“ neodpovídá žádné z existujících skupin přílohy 2. Nelze jej zařadit ani do skupiny č. 125, imunosupresivní léčiva - inhibitory m-TOR, perorální podání (jelikož se nejedná o mTOR inhibitor), ani do skupiny č. 126, imunosupresivní léčiva – inhibitory kalcineurinu (nejedná se o inhibitor kalcineurinu), ani do skupiny č. 127, imunosupresivní léčiva – inhibitory TNF alfa (nejedná se o inhibitor TNF alfa).

Základní úhrada  Návrh žadatele: Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0194290 0194291

IMNOVID 1 MG IMNOVID 2 MG

POR CPS DUR 21X1MG POR CPS DUR 21X2MG

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Výše jádrové úhrady – návrh účastníka 254 875,10 Kč 258 875,21 Kč

0194292 0194293 

IMNOVID 3 MG IMNOVID 4 MG

POR CPS DUR 21X3MG POR CPS DUR 21X4MG

262 874,10 Kč 266 872,90 Kč

Stanovisko Ústavu:

Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek

Síla

Velikost balení

Cena výrobce*

IMNOVID 1 1 MG 21 tvrdých MG POR tobolek CPS DUR 21X1MG IMNOVID 2 2 MG 21 tvrdých MG POR tobolek CPS DUR 21X2MG IMNOVID 3 3 MG 21 tvrdých MG POR tobolek CPS DUR 21X3MG IMNOVID 4 4 MG 21 tvrdých MG POR tobolek CPS DUR 21X4MG * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Země

212148,23 Kč

10102,2969 Kč

Kypr

215422,59 Kč

10258,2187 Kč

Kypr

218696,77 Kč

10414,1319 Kč

Kypr

Kypr

a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi

Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: IMNOVID 1 MG POR CPS DUR 21X1MG IMNOVID 2 MG POR CPS DUR 21X2MG IMNOVID 3 MG POR CPS DUR 21X3MG IMNOVID 4 MG POR CPS DUR 21X4MG F-CAU-003-36N/20.03.2014

208872,25 Kč

Cena výrobce/jednotku lékové formy 9946,2978 Kč

208 872,25 Kč 212 148,23 Kč 215 422,59 Kč 218 696,77 Kč


Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Kypru (EUR) byla odečtena DPH ve výši 5 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a marže distributora 14,35 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (1/2015–3/2015). Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení. Léčivá látka pomalidomid není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Kód SÚKL 0194290 0194291 0194292 0194293

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

UHR1 v SCAU

IMNOVID 1 MG

POR CPS DUR 21X1MG

239 783,65 Kč

IMNOVID 2 MG

POR CPS DUR 21X2MG

243 531,38 Kč

IMNOVID 3 MG

POR CPS DUR 21X3MG

247 277,24 Kč

IMNOVID 4 MG

POR CPS DUR 21X4MG

251 022,90 Kč

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Nákladová efektivita  Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy - Cílem je prezentovat zdravotně ekonomické hodnocení, které žadatel dokládá i přes to že mu to dle názoru žadatele neukládají zákonné požadavky. b) Komparátor a jeho popis - Byla zvolena nejlepší poskytovaná péče na podkladě panelu expertů z hematoonkologických center. Jde o sadu různých schémat – lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem, bortezomib v kombinaci s dexamethasonem a ostatní schémata – melphalan s prednisonem a thalidomidem, cyklofosfamid s thalidomidem a dexamethasonem, bendamustin s prednisonem, dexamethason ve vysokých dávkách či paliativní péče. Mix těchto schémat odráží stávající klinickou praxi v ČR i zahraničí. c) Základní design analýzy - Nákladová efektivita je hodnocena v Markovově kohortovém modelu vyvinutém v programu Excel, který predikuje náklady a přínosy. Pro modelaci byla zvolena týdenní délka cyklu kvůli rychlému vývoji MM (progrese, úmrtí) a je také dostatečně dlouhá k zachycení všech efektů léčby. Pacienti se v modelu pohybují mezi 3 stavy – stable disease, progressive disease a stavu smrti. Léčba je podávána do progrese onemocnění. Základní design modelu je zachycen na následujícím schématu.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


d) Perspektiva analýzy – Byla zvolena perspektiva zdravotního pojištění ČR. e) Cílová populace – Cílová populace zahrnuje registrovanou indikaci, tj. dospělí pacienti s relabujícím a refrakterním MM, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění. f) Časový horizont – Byl zvolen 14 letý časový horizont, kdy zemře 99% pacientů (jde tedy o celoživotní časový horizont). g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu – Byla využita analýza typu costeffectiveness (CEA) s parametrem LYG, nebyla zvolena analýza typu CUA s parametrem QALY, neboť údaje o kvalitě života nebyly publikovány. Zdrojová data analýzy - Údaje o celkovém přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a doby do selhání (TTF) byly odvozeny z klinické studie MM-003 (San Miguel, 2013)3. Křivky byly extrapolovány v čase z údajů k březnu 2013 na podkladě optimálního modelu podle bootstrap křížové validace IBS, klinické věrohodnosti extrapolace a vizuálního pozorování. Žadatel postup při výběru křivky extrapolace shrnul v příloze č. 1 a 2. Jelikož pacienti léčení ve studii MM-03 mohli být v kontrolním ramenu převedeni na pomalidomid v monoterapii, mohlo dojít k ovlivnění přínosů na straně celkového přežití. Tento crossover byl proto adjustován za pomoci two-stage Weibullovy metody. Údaje o nežádoucích účincích léčby byly rovněž odvozeny z dat studie MM003, pokud se vyskytly alespoň u 2 % pacientů. Pro účely analýzy bylo předpokládáno, že údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou pro všechny komparátory shodné s údaji z dexamethasonového ramene v podkladové studii. Dle žadatele nejsou k disposici údaje o účinnosti pro ostatní komparátory v cílové populaci. Tento postup byl dle žadatele akceptován i v hodnocení SMC. h) Náklady (costing) – Pomocí panelu expertů a s využití dat ze studie MM-003 byly odvozeny náklady asociované s onemocněním. Jde o náklady na léčbu (pomalidomid + nízkodávkovaný dexamethason vs. léčebný mix), náklady na i.v. podání, monitorační náklady, náklady na konkomitantní léčbu, náklady na nežádoucí účinky, náklady na terminální péči a následnou léčbu. Jednotlivé čerpané zdroje byly oceněny dle vyhlášky MZ 428/2013 Sb. a Seznamu cen a úhrad LP/PZLÚ k 1.8.2014 a číselníku VZP z července 2014 (pro zdravotnické prostředky). Náklady na léčbu pomalidomidem byly stanoveny jako vážený průměr jednotlivých sil, které byly aplikovány pacientům (dávka 4mg je základní, dávky 1-3mg jsou aplikovány v případě vzniku NÚ). Náklady na nízkodávkovaný dexamethason vychází z dávkování v průběhu léčebných cyklů podkladové studie. Náklady na léčbu terapeutickým mixem byly odvozeny od podílu léčených pacientů dle panelu expertů, průměrné dávky vysokodávkovaného dexamethasonu pak vychází z podkladové studie. Ostatní náklady byly odvozeny od expertního odhadu a jsou součástí příloh F-CAU-003-36N/20.03.2014


i) j)

k)

l)

č.5-8. Z hlediska následné léčby je podávána nejlepší podpůrná léčba zahrnující opět lenalidomid/bortezomib s dexamethasonem a ostatní schémata. Diskontace – Náklady a přínosy byly diskontovány sazbou 3 %. Výsledek - Během celoživotního časového horizontu je při léčbě pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s terapeutickým mixem získáno 0,965 LYG a spotřebováno navíc 1,27 mil. Kč. ICER tedy činí cca 1,32 mil. Kč/LYG Nejistota a analýza senzitivity - Byla provedena deterministická i probabilistická analýza senzitivity. Detailní popis nastavení probabilistické analýzy senzitivity byl předložen a je součástí spisu. Se 100% pravděpodobností je léčba pomalidomidem v kombinaci s nízkodávkovaným dexamethasonem v kvadrantu více účinné a nákladnější léčby. Žadatel ale nepředložil výsledky cost-effectiveness acceptability curve, výsledky probabilistické analýzy tak nelze interpretovat. Z hlediska deterministické analýzy měla největší vliv na výsledek analýzy změna v parametru celkového přežití v rámci 95% intervalu spolehlivosti – až 1,7 mil. KČ/LYG (koeficienty distribuční křivky pro OS). Žadatel dále analyzoval různé scénáře, kdy byl měněn jeden nebo více parametrů. Největší vliv na výsledek měla změna distribuce celkového přežití (2,24 mil. Kč/LYG u Weibullovy distribuce) a délka časového horizontu (zkrácení na 10 let vedlo k ICER 1,42 mil. Kč/LYG a zkrácení na 5 let vedlo k ICER 1,84 mil. Kč/LYG). Závěr – Žadatel opakuje výsledky provedené analýzy a konstatuje, že se výsledky základního scénáře zdají být robustní.

 Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy – Ústav souhlasí s použitým modelem i jeho strukturou, která odpovídá klasické struktuře modelů v (hemato)onkologii paliativní léčby. b) Komparátor – Ústav uvádí, že diskutabilní je použití thalidomidu, neboť tento komparátor není hrazen standardním mechanismem, ale přes §16 (viz stanovisko České myelomové skupiny České hematologické společnosti ze dne 16.4.2004, podané do spisu sp. zn. SUKLS157419/2013)6. Ústav nesouhlasí s provedením modelace oproti komparátorům (režimy s bortezomibem/lenalidomidem), kdy je uvažováno, že tyto způsoby léčby mají efekt v úrovni vysokodávkovaného dexamethasonu. S ohledem na omezení podmínek úhrady z důvodu prokázání vysoké inovativnosti pouze u užší skupiny pacientů je však tato skutečnost již irelevantní, neboť přípravek nebude hrazen v situacích, kdy lze pacientovi podat opakovaný režim na podkladě bortezomibu nebo lenalidomidu (a tedy tyto režimy nemohou být komparátorem pro pomalidomid). Otázka komparátorů byla opakovaně předmětem dotazování Ústavu u České hematologické společnosti (ČHS) a dále byly Ústavu poskytnuty i odpovědi a reakce České myelomové skupiny. Z jednotlivých odpovědí vyplynulo, že terapie vysokodávkovaným dexamethasonem je v případě skupiny pacientů dle navrhovaného indikačního omezení jedinou trvale hrazenou a používanou léčbou. Na dotazy Ústavu ohledně používání režimů DCEP, DT-PACE nebo vysokodávkovaného cyklofosfamidu (které jsou uvedeny v NCCN guidelines) ČHS odpověděla, že jejich použití je v našich podmínkách minimální, nebo se nepoužívají téměř vůbec. Tyto režimy mají významnou toxicitu a vedou ke komplikacím z důvodu použití platiny. Zpravidla se podává jen jeden cyklus za účelem rychlého zklidnění jako doplněk jiné léčby novými léky. Není tedy např. možné podat nemocnému 8x DT-PACE režim. Ústav má proto za to, že tyto režimy se používají velmi omezeně, pokud vůbec a jejich postavení v praxi je jiné – doplňují podávání jiných léčiv a používají se krátkodobě. Tyto způsoby léčby tak nepředstavují přímo alternativu k pomalidomidu. Z hlediska skutečně používaných komparátorů odborná společnost odkázala na doporučené postupy z roku 2012. V reakci na výzvu k součinnosti Ústav dále obdržel reakci od České myelomové skupiny (ČMS) ze dne 21.11.2014 (vloženo do spisu dne 15. 12. 2014), ve které prof. Hájek uvedl, že požadovat, aby vysokodávkovaný dexamethason byl komparátorem pomalidomidu je nedorozumění a F-CAU-003-36N/20.03.2014


nepochopení patogeneze a léčebné strategie u MM. Pro třetí léčebnou linii je monoterapeutické podávání dexamethasonu vyhrazeno pro léčbu beznadějných případů s prognózou kratší než 3 měsíce. Takových nemocných je v druhé progresi 5%. Ostatní nemocní profitují z dostupných léčebných možností. Např. myelom vstupně refrakterní na bortezomib u nemocného s novou diagnózou může být v druhém relapsu na bortezomib dobře citlivý. To v reálné praxi znamená, že jako třetí linie léčby se nepoužije monoterapie, ale kombinovaná léčba z léků, které nemocný ještě neměl nebo je neměl v předchozí léčbě. Taková strategie je opakovaně úspěšná. Podle podané předchozí léčby může být takovou kombinací např. lenalidomid a nízkodávnovaný dexamethason, nebo režimy s bortezomibem. Proto nelze vysokodávkovaný dexamethason v monoterapii považovat za optimální léčbu druhé progrese onemocnění. Jde ale o vhodnou paliativní léčbu, jejíž místo je někde v 5. - 6. linii léčby, nikoli však třetí. Závěrem prof. Hájek konstatuje, že léčba pomalidomidem je nenahraditelná a nezaměnitelná pro pacienty, kteří již absolvovali režimy s bortezomibem a lenalidomidem. K tomu Ústav uvádí, že postavení pomalidomidu v terapii chápe, v souladu s registrační studií (San Miguel, 2013) i v souladu s vyjádřením odborné společnosti, jako poslední možnost účinné léčby u vysoce předléčených pacientů, u kterých byly již ostatní možnosti účinné léčby (režimy na bázi bortezomibu a lenalidomidu) vyčerpány. U takovýchto vysoce předléčených pacientů tedy připadá v úvahu skutečně pouze paliativní léčba (vysokodávkovaným dexamethasonem). Snahou Ústavu byla identifikace vhodných komparátorů pro pomalidomid v klinické praxi i s ohledem na odůvodnění vysoké inovativnosti tohoto přípravku. Z vyjádření ČMS přitom vyplynulo, že po 2. relapsu je běžně používanou strategií opakování režimu s bortezomibem nebo lenalidomidem, způsobem, jaký je uveden výše. Vzhledem k tomu, že se jedná o trvale hrazenou alternativu, která je dle stanoviska ČMS i účinná, muselo by být pro posouzení pomalidomidu jako vysoce inovativního přípravku prokázáno, že je významně výše účinný nebo bezpečný než toto opakované podávání, což prokázáno nebylo. Ústav se odkazuje na relevantní část výše („hodnocení inovativnosti“). Jelikož vysoká inovativnost byla prokázána pouze pro skupinu pacientů, u kterých již opakované podání režimů s bortezomibem/lenalidomidem není vhodné, nelze tyto alternativy použít ani v analýze nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, neboť podávání pomalidomidu bude určeno pro výrazně užší skupinu pacientů. Ústav dále uvádí, že v klinické studii MM-003 (San Miguel, 2013)3 se jednalo o skupinu relabovaných a refrakterních pacientů po alespoň 2 předchozích léčbách bortezomibem a lenalidomidem, přičemž z hlediska podaných linií předchozí léčby jich v mediánu bylo podáno 5; více než 2 předchozí linie léčby byly podány u cca 95% pacientů. Dle názoru Ústavu tak populace pacientů v této klinické studii byla ve skutečnosti více předléčená, než je uvažované postavení pomalidomidu dle stanoviska ČMS (třetí linie léčby). Ústav má proto za to, že skupina pacientů, pro které bude stanovena úhrada, odpovídá skutečně pacientům jinak indikovaným k paliativní léčbě, pro jakou ČMS uvažuje jako vhodný komparátor vysokodávkovaný dexamethason. Ústav proto považuje komparátor vysokodávkovaný dexamethason za správný a odmítá jiné alternativní postupy, které nejsou hrazeny pro stejnou skupinu pacientů, než ve které bude hrazen pomalidomid dle Ústavem navrhovaného indikačního omezení. c) Perspektiva analýzy – Perspektiva analýzy odpovídá metodice Ústavu. d) Cílová populace – Ústav uvádí, že cílová populace, pro kterou bude stanovena úhrada, byla s ohledem na průkaz vysoké inovativnosti omezena na skupinu pacientů, u kterých není opakovaná léčba režimů s bortezomibem/lenalidomidem vhodná. Ústav má nicméně za to, že tato skupina pacientů se shoduje s populací pacientů dle podkladové studie (San Miguel, 20133). Komparátorem v této studii navíc byla přímo léčba vysokodávkovaným dexamethasonem. e) Časový horizont – Ústav považuje volbu časového horizontu za částečně nejistou. Na konci sledování v podkladové studii sice přežívalo ještě více než 25% pacientů léčených pomalidomidem, nicméně je otázka, na kolik pravděpodobné je dlouhodobé přežívání pacientů F-CAU-003-36N/20.03.2014


nad rámec klinické studie. Faktorem, který hovoří pro dlouhodobější přežívání je skutečnost, že cca 31% pacientů léčených pomalidomidem dosáhlo odpovědi ORR, přičemž medián doby odpovědi byl 7 měsíců. Dle designu klinické studie je plánováno sledovat pacienty až po dobu 5 let od randomizace, posouzení vhodnosti časového horizontu tak bude s ohledem na sběr dat v klinické praxi a případné aktualizované výsledky podkladové studie možné provést až v řízení o stanovení trvalé úhrady. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu – Ústav nemůže souhlasit s volbou parametru LYG a opomenutím volby parametru QALY. Jak plyne z hodnocení např. agentury SMC, tak i z podkladové studie, údaje o kvalitě života jsou dostupné, žadatel se tedy měl pokusit o modelaci i v parametru QALY s metodikou CUA. Ústav proto analýzu v této části považuje za nedostatečnou. g) Zdrojová data analýzy – Ústav souhlasí s volbou podkladové studie a podrobněji se k ní vyjadřuje dále. Ústav dále uvádí, že je mu známo (viz stanovisko České myelomové skupiny a České hematologické společnosti (ČHS a ČMS) ze dne 30.10.2014), že v klinické praxi probíhá sběr dat o účinnosti a bezpečnosti léčby jednotlivými režimy v terapii mnohočetného myelomu. Bylo by proto vhodné pro potřeby stanovení trvalé úhrady doplnit analýzu nákladové efektivity o výsledky léčby i z předmětného registru v ČR, tedy minimálně diskutovat účinnost jednotlivých typů léčby v porovnání s pokladovou studií, jak pro pomalidomid, tak pro kontrolní větev. Z hlediska extrapolace dat nad rámec podkladové studie Ústav uvádí, že výběr vhodného způsobu extrapolace bude dále předmětem hodnocení Ústavu s ohledem na aktualizovaná data jak z běžné klinické praxe, tak z podkladové studie. K výběru metody pro adjustaci crossoveru Ústav uvádí, že by uvítal širší diskusi nad důvody pro výběr této metody a doplnění stávající metody např. metodou RPSFT (viz hodnocení SMC) 13. K použití účinnosti vysokodávkovaného dexamethasonu jako proxy jiných způsobů léčby (režimy s bortezomibem, lenalidomidem apod.) Ústav uvádí, že takovýto klíčový předpoklad nepovažuje za odůvodněný zejména s ohledem na výše uvedené vyjádření ČMS, která po 2. progresi považuje tyto režimy za účinné. K odkazu na hodnocení SMC Ústav uvádí, že žadatel nesprávně interpretuje hodnocení této agentury, která naopak uvedla, že jde o jeden z hlavních problémů ekonomické analýzy a je její limitací. Ústav má za to, že údaje o účinnosti alternativních režimů mohou být obsaženy např. již v citovaném registru dle vyjádření ČHS a ČMS. Co se týče bezpečnosti, je možné údaje o výskytu nežádoucích účinků převzít i z jiných studií s bortezomibem/lenalidomidem u MM a diskutovat případná bias v přenášení těchto údajů na více předléčenou populaci pacientů. Tento postup by byl rozhodně správnější, než uvažovat bez dalšího stejnou bezpečnost jakou má vysokodávkovaný dexamethason, jak provedl žadatel. Ústav proto tento metodický postup odmítá. Nicméně s ohledem na skutečnost, že jako komparátor vzhledem k podmínkám úhrady navrhovaným Ústavem přichází v úvahu pouze vysokodávkovaný dexamethason, je provedení analýzy nákladové efektivity oproti terapeutickému mixu nevyhovující. h) Náklady (costing) – Ústav uvádí, že pro budoucí analýzu nákladové efektivity bude nutné část nákladů přizpůsobit srovnání jen s jedním komparátorem, jak je uvedeno výše. Hodnocení této části je tak zatím irelevantní. Co se týče nákladů na následnou léčbu, tato léčba vzhledem k navrhovaným podmínkám úhrady bude muset být opět aktualizována, přičemž Ústav považuje za vhodné blíže diskutovat vliv takové následné léčby na přínosy zjištěné v podkladových studiích, kde následná léčba mohla být jiná, resp. vliv crossoveru byl již adjustován. S ohledem na kalkulaci řady nákladů přes panel expertů Ústav doporučuje, aby náklady, které mohou mít velký vliv na výsledek, byly zaznamenávány i během sběru dat v klinické praxi po dobu trvání dočasné úhrady, čímž bude v řízení o stanovení trvalé úhrady snížena nejistota daná odhadovanými náklady. Těmito jsou zejména náklady a čerpání péče na:  samotný pomalidomid při zohlednění délky jeho podávání (v klinické praxi) F-CAU-003-36N/20.03.2014


   

monitorování a jednotlivá vyšetření pacienta podání transfuze konkomitantní (podpůrnou) léčbu počet léčených pacientů (pro analýzu dopadu na rozpočet)

i) Diskontace – Diskontace a diskontní sazba odpovídá metodice Ústavu. j) Výsledek – S ohledem na zjištěné vady v provedené analýze a zúžení cílové skupiny pacientů, Ústav nemůže předložený výsledek považovat za správný. k) Nejistota a analýza senzitivity – Ústav uvádí, že nemůže interpretovat výsledky probabilistické analýzy, neboť žadatel nepředložil křivku CEAC. Pro stanovení trvalé úhrady by proto žadatel měl předložit i tuto část probabilistické analýzy. l) Závěr – Ústav uvádí, že předložená analýza nesplňuje nároky Ústavu na kvalitu a přezkoumatelnost analýzy nákladové efektivity dle metodiky SP-CAU-028. Ústav uvádí, že i v případě stanovení první dočasné úhrady požaduje po žadatelích, aby předkládali analýzu nákladové efektivity založenou na dostupné evidenci, neboť v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky ve vlastním provedení analýzy nákladové efektivity, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové podkladové evidenci, a tak lze doporučit, jaké údaje by bylo vhodné sbírat a předložit při stanovení trvalé úhrady, aby veškeré podstatné nedostatky a nejistoty byly odstraněny. Stejně tak vytknutí konkrétních metodických nedostatků provedené analýzy mohou být pro žadatele vodítkem při designování analýzy nákladové efektivity pro potřebu trvalé úhrady. Takový přístup tedy zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě, napomáhá správnímu orgánu i účastníkům řízení při identifikaci údajů, které je vhodné v klinické praxi hodnotit a je tak v souladu s principem ekonomie správního řízení. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v části „Posouzení inovativnosti“ jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění, přičemž aktuální výše ICER překračuje obecně doporučovanou hodnotu 3xHDP/hlavu/rok (tj. cca 1,1 mil. Kč). Snížení výsledku ICER je možné např. dosažením lepších výsledků v klinické praxi během sběru dat, možností uzavřít dohodu o sdílení rizik s plátci, nebo jiným způsobem snížit náklady na léčbu předmětným přípravkem, které mají ve výpočtu ICER zásadní vliv na jeho výši. Ústav proto doporučuje, aby žadatel se zdravotními pojišťovnami jednal. Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Žadatel předložil jako součást žádosti analýzu dopadu na rozpočet, ve které provedl srovnání dopadu na rozpočet se stavem, kdy by léčivý přípravek Imnovid byl hrazen prostřednictvím ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění u všech pacientů. Výsledkem je úspora prostředků zdravotního pojištění, neboť výše úhrady, která by mohla být přípravku přiznána v tomto správním je nižší, než výše úhrady, která je dle žadatele realizována přes ustanovení § 16 předmětného zákona. V rámci analýzy senzitivity dále žadatel uvedl, že výsledek (v základním scénáři) je pak nejvíce senzitivní na počet léčených pacientů, kterým je léčba hrazena prostřednictvím ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění v letech 2015-2018. Žadatel na podporu svého tvrzení přiložil vyjádření České myelomové skupiny ze dne 25. 8. 2014, ze kterého plyne, že v období leden-červenec 2014 bylo celkem léčeno 18 pacientů pomalidomidem v ČR. Z vyjádření odborné společnosti ze dne 30. 10. 2014 dále plyne, že k říjnu 2014 je léčeno již 24 pacientů. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav obecně k této problematice uvádí, že dle ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se nákladová efektivita hodnotí oproti jinému léčivému přípravku, potravině pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu, přičemž musí jít v každém případě o péči hrazenou z prostředků zdravotního pojištění. Zákon o veřejném zdravotním pojištění neupravuje, co by jako srovnávaná terapie mělo být zvoleno v případě hodnocení dopadu na rozpočet, nicméně dle konstantní rozhodovací praxe Ústavu a metodiky hodnocení dopadu na rozpočet zdravotního pojištění SP-CAU-027 (dostupná na http://www.sukl.cz/leciva/sp-cau-027) by komparátor měl korespondovat s komparátorem nebo komparátory v analýze nákladové efektivity. V analýze nákladové efektivity, kterou žadatel doložil na podkladě výzvy k odstranění vad žádosti, byla jako srovnávací větev zvolena nejlepší poskytovaná péče. Tato péče zahrnuje dle vyjádření expertů lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem, bortezomib v kombinaci s dexamethasonem, melphalan s prednisonem nebo i thalidomidem, bendamustin s prednisonem, dexamethason ve vysokých dávkách či paliativní péče. Žadatel navrhuje stanovit indikační omezení přípravků Imnovid ve znění: Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění. Z výše uvedených informací plyne, že v klinické praxi je používána řada terapeutických postupů a není jisté, zda 24 pacientů, kteří jsou dle vyjádření České myelomové skupiny léčeni nebo byli léčeni pomalidomidem jsou všichni pacienti, kteří budou indikováni k léčbě po stanovení dočasné úhrady v tomto správním řízení, ani že půjde o totožnou skupinu pacientů, která bude odpovídat i indikačním kritériím stanoveným Ústavem. Ústavu dále nebyl předložen žádný důkaz o reálných nákladech na léčbu hrazenou prostřednictvím ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění a nebylo ani prokázáno, že byla vůbec léčba těchto pacientů touto formou realizována, nebo bude běžně realizována v budoucnu (dle názoru Ústavu je ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění mimořádný mechanismus úhrady). Stejně tak není jasné, zda by byla léčba přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění proplácena všem pacientům, jak uvažoval žadatel a ne jen části z indikovaného počtu pacientů, jak vyplývá z výše uvedeného vyjádření expertů. Z podání České myelomové skupiny ze dne 21. 11. 2014 navíc plyne, že používaná terapie se mění s ohledem na předléčenost pacientů a vývoj MM. Je tedy otázkou, zda schvalování přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (pokud k němu vůbec dochází) není realizováno pouze pro pacienty, kteří jsou výrazně více předléčeni a není tak pro ně dostupná jakákoli jiná alternativa. Ústav měl za to, že existuje velká nejistota v analýze dopadu na rozpočet, který byl žadatelem předložen, a proto shledal, že tuto nejistotu by měl žadatel odstranit. Proto dne 10. 11. 2014 vydal výzvu k součinnosti poskytování informací, ve které žadatele vyzval k předložení analýzy dopadu na rozpočet, která bude reflektovat současné hrazené možnosti v navrhované indikaci (Ústav zmínil vysokodávkovaný dexamethason). Dne 24. 11. 2014 Ústav obdržel reakci žadatele na uvedenou výzvu k součinnosti, jejíž součástí byla i analýza dopadu na rozpočet, kterou podrobněji Ústav popisuje níže. 

Stanovisko žadatele:

a) Počty pacientů – Počty pacientů jsou odvozeny z registru CMG z let 2012-2013, ve kterém bylo léčeno více než 425-429 pacientů farmakoterapií a kteří prodělali více než 2 linie léčby rrMM. 152 z těchto pacientů bylo refrakterních a nevykazovali neutropenii stupně 2 a více (KI podávání pomalidomidu) a dále 150 pacientů, kteří relabovali na své onemocnění a nevykazovali neutropenii stupně 2 a vyšší. Hypoteticky tak může být léčeno až 302 pacientů. Stávající počet pacientů, kteří jsou léčeni současnou terapií, je dle žadatele neměnný a odpovídá 38% pacientů léčených lenalidomidem + KS, 23% pacientů léčených bortezomibem + KS, 12% pacientů léčených thalidomidem (+ KS) a ostatní jsou léčeni chemoterapií a kortikoidy (27%). Tyto údaje opět pocházejí z registru pro podskupinu relabovaných a refrakterních pacientů (vážený průměr). F-CAU-003-36N/20.03.2014


b)

c)

d)

e)



Žadatel dále uvažoval penetraci na trh, která se bude měnit dle jednotlivých terapeutických alternativ. (tabulka č. 5 v podání žadatele). Celkem tak žadatel uvažuje pro léčbu pomalidomidem 67, 101, 121, 133 a 150 pacientů v 1.-5.roce. Komparátor (terapeutický mix) – Žadatel nesouhlasí s výběrem komparátoru vysokodávkovaný dexamethason, který Ústav navrhl ve výzvě k součinnosti ze dne 10.11.2014 a uvádí, že bortezomib i lenalidomid jsou v navrhované indikaci hrazeny, neboť dle stanovených indikačních omezení je hrazená léčba vymezena jen počtem předchozích linií léčby. Tato omezení tak umožňují opětovné podání v sekvenční léčbě mnohočetného myelomu, což je i v souladu s terapeutickou praxí v ČR. Ústav dále podle žadatele interpretoval nesprávně vyjádření ČMS, protože k opakovanému podání existují odborné důvody (posun v genetickém profilu nádorových buněk, etická potřeba). Na opakované podání poukazují i data z registru CMG. Náklady a jejich kalkulace – Z hlediska nákladů byly uvažovány pouze náklady na farmakoterapii, které byly odvozeny ze Seznamu cen a úhrad SÚKL a z navrhované ceny pro konečného spotřebitele. Průměrný počet cyklů byl stanoven jako 4 pro pomalidomid, thalidomid a jinou chemoterapii a 6,0 pro lenalidomid a thalidomid. Náklady na kortikosteroidy nejsou v analýze uvažovány, protože tato část představuje zanedbatelnou položku. Výsledek – Žadatel odhaduje dopad na rozpočet v úrovni 31,2, 48,0, 57,9, 63,9 a 72,1 mil. Kč v 1.5.roce po vstupu přípravku do systému úhrad. Náklady na samotný pomalidomid činí 66,3-167,1 mil. Kč. Analýza senzitivity – Byla provedena analýza senzitivity s různými scénáři v parametrech penetrace na trh, počet cyklů pomalidomidu a počet cyklů alternativní terapie. Výsledek shrnuje následující tabulka:

Stanovisko Ústavu:

a) Počty pacientů – Ústav obecně nemá připomínek proti kalkulaci počtu pacientů na podkladě reálných údajů z registru v České republice. Celkový počet pacientů (302) byl navíc i zjištěn z dotazování z panelu expertů, jak je uvedeno v původní analýze dopadu na rozpočet (soubor pomalidomid_BIA_27-03-2014). S ohledem na zúžení indikačního omezení Ústavem lze očekávat, že pomalidomid bude penetrovat do populace pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kortikoidy s chemoterapií nebo bez ní. Dle předloženého rozdělení počtu pacientů v registru jich je cca 27% z celkového počtu. To i odpovídá zhruba počtu pacientů léčených v 5. a vyšší linii léčby, tj. celkem 26% (viz tabulka č. 1 v analýze dopadu na rozpočet z 21.11.2014). Z hlediska použití dalších terapeutických režimů, které ale nejsou trvale hrazeny, přichází v úvahu ještě režimy s thalidomidem, nicméně je otázka, zda tyto režimy připadají u navrhované skupiny pacientů stále v úvahu, neboť dle České myelomové skupiny je vhodnou paliativní léčbou právě vysokodávkovaný dexamethason a odborná společnost režimy s thalidomidem přímo nezmiňuje. Použití thalidomidu je navíc častější v kombinaci s bortezomibem a thalidomid není standardně hrazen. Ústavu je ale známa úhrada přes §16 – F-CAU-003-36N/20.03.2014


viz SUKLS157419/201316. Ústav tuto část pacientů (cca 12%) zahrnul do analýzy senzitivity. S ohledem na nedostupnost novějších terapeutických režimů a významně vyšší účinnost pomalidomidu oproti vysokodávkovanému dexamethasonu má Ústav za to, že penetrace bude vyšší, než uvedl žadatel, nicméně nelze očekávat, že by byla indikována celá skupina pacientů, s ohledem na nákladnost léčby a existenci pacientů v celkově horším stavu, nebo netolerantních/kontraindikovaných k pomalidomidu, kteří nebudou moci být pomalidomidem léčeni vůbec. Ústav proto bude v základním scénáři počítat s penetrací 80% a v analýze senzitivity s 50-100%. Ústav předpokládá okamžitou penetraci na trh (nikoli pozvolnou), i s ohledem na skutečnost, že dle vyjádření odborné společnosti je již řada pacientů léčena a tito pacienti tak budou pravděpodobně převedeni na hrazenou léčbu v rámci dočasné úhrady (pokud budou splňovat indikační kritéria). Ústav dále uvádí, že nemůže s ohledem na nedostatek dat u takto předléčené skupiny pacientů přesněji predikovat počty pacientů, tyto údaje tak budou upřesněny až během sběru dat v klinické praxi, kdy bude znám počet pacientů, kterým byl přípravek s obsahem pomalidomidu indikován. b) Komparátor (terapeutický mix) – Ústav se k výběru komparátorů podrobněji vyjadřuje v relevantní části hodnocení nákladové efektivity c) Náklady a jejich kalkulace – S ohledem na zúžení navrhovaného indikačního omezení Ústav považuje za irelevantní kalkulovat náklady na farmakoterapii režimy s bortezomibem/lenalidomidem, stejně tak Ústav považuje za irelevantní kalkulovat náklady na chemoterapii, neboť se dle odborné společnosti používá jen omezenou dobu, pokud je použita vůbec. Dávkování HD dexamethasonu bylo konzervativně uvažováno jako 480 mg měsíčně po dobu 2 měsíců (odpovídá mPFS) a náklady na Fortecortin 4 mg x 20 tbl. vycházely z konečné úhrady přípravku v SCAU k 1.1.2015 s uplatněnou výší DPH 10% (344 Kč/balení). V rámci analýzy senzitivity byly náklady na HD dexamethason měněny +/-50%. Průměrné náklady na pomalidomid byly kalkulovány dle váženého průměru (podle použití jednotlivých balení) a Ústavem navrhované úhrady jako cca 259 280 Kč. Náklady na pomalidomid a LD dexamethason odvozeny z průměrných nákladů v analýze nákladové efektivity a poníženy o 8% (aby byla dosažena nižší úroveň úhrady stanovené Ústavem a změny DPH), přičemž bylo uvažováno, že tyto náklady jsou vynakládány v rámci každého (jednoho) roku a nepřesahují tedy do dalších let. I když se jedná o diskontované náklady, Ústav má za to, že tyto náklady budou vynakládány především v období, kdy se diskontace neprovádí (během 1. roku). To potvrzuje i analýza senzitivity v analýze nákladové efektivity, kdy odstranění diskontace (0%) vede jen k malé změně v rámci inkrementálních nákladů. Dále byly analogicky uvažovány náklady na monitoraci a nežádoucí účinky, kdy lze jejich rozdílné využití očekávat spíše v rámci 1. roku, neboť s ohledem na progresi onemocnění lze očekávat, že ve druhém roce bude většina pacientů po progresi, a tak monitorování pacienta bude probíhat shodně a nežádoucí účinky léčby již nebudou relevantní, protože léčba bude ukončena. Ostatní náklady byly vzhledem k jejich malému rozdílu mezi komparátory nebo jejich nerelevanci (např. náklady na podání u pomalidomidu+LD vs. HD dexamethasonu jsou stejné, neboť podání je p.o.) zanedbány. V rámci analýzy senzitivity byly náklady na pomalidomid+LD zvýšeny a sníženy o 20%. V rámci scénáře s thalidomidem byly použity náklady 16 000 Kč, dle předpokladu žadatele v analýze dopadu na rozpočet z 10.11.2014 a náklady na dexamethason - 1368 Kč (zahrnuje náklady na 2 měsíce v nízké dávce) Vstupy do analýzy stran nákladů: Typ nákladu Pomalidomid+LD dexamethason (Kč) Náklady na medikaci 1 393 154 Kč (1514298*0,92) F-CAU-003-36N/20.03.2014

HD dexamethason 4 128 Kč


Náklady na monitoraci Náklady na léčbu nežádoucích účinků Celkem

101 040 Kč 166 703 Kč

52 504 Kč 94 073 Kč

1 660 897 Kč

150 705 Kč

d) Výsledek - Výsledek základního scénáře shrnuje následující tabulka. Dopad na rozpočet je v rozmezí nákladů na pomalidomid dle žadatele a pohybuje se okolo 100 mil. Kč. Období Celkem pacientů V současnosti léčeno DEX+/-CHT Penetrace na trh s HD DEX Počet pacientů k léčbě Náklady na POM+ LD DEX Náklady na HD DEX Rozdíl Dopad na rozpočet

2015 2016 2017 2018 2019 302 302 302 302 302 27% 27% 27% 27% 27% 80% 80% 80% 80% 80% 65 65 65 65 65 1 660 897 1 660 897 1 660 897 1 660 897 1 660 897 150 705 150 705 150 705 150 705 150 705 1 510 192 1 510 192 1 510 192 1 510 192 1 510 192 98 162 480 98 162 480 98 162 480 98 162 480 98 162 480

e) Analýza senzitivity – V rámci analýzy senzitivity byl nejprve kalkulován alternativní scénář s thalidomidem+dexamethasonem: Období 2015 2016 2017 2018 2019 302 302 302 302 302 Celkem pacientů V současnosti léčeno DEX+/-CHT 27% 27% 27% 27% 27% Penetrace na trh s HD DEX 80% 80% 80% 80% 80% V současnosti léčeno Thali+DEX 12% 12% 12% 12% 12% Penetrace na trh s Thali+DEX 50% 50% 50% 50% 50% Počet pacientů k léčbě HD DEX 65 65 65 65 65 Počet pacientů k léčbě Thali+Dex 18 18 18 18 18 Náklady na POM+ LD DEX 1 660 897 1 660 897 1 660 897 1 660 897 1 660 897 Náklady na Thali+dex 163 945 163 945 163 945 163 945 163 945 Náklady na HD DEX 150 705 150 705 150 705 150 705 150 705 Dopad na rozpočet 125 mil. Kč 125 mil. Kč 125 mil. Kč 125 mil. Kč 125 mil. Kč

a dále další scénáře v různých parametrech a rozmezích (vždy uvedeno pro jeden rok): Parametr a rozmezí Nižší rozmezí Vyšší rozmezí Penetrace 50-100 % 61,6 mil. Kč 123,8 mil. Kč Náklady na rameno 76,6 mil. Kč 119,8 mil. Kč s pomalidomidem +/-20 % Náklady na rameno 93,3 mil. Kč 103,1 mil. Kč s HD DEX +/-50 %

f) Závěr – S ohledem na Ústavem navrhované indikační omezení lze očekávat jiný dopad na rozpočet, který bude ovlivněn sice menším počtem pacientů, ale zato nižšími náklady na komparátor. V základním scénáři je očekávaný dopad na rozpočet cca 100 mil. Kč, přičemž nejvíce citlivý je dopad na rozpočet na parametr penetrace na trh a zahrnutí širší cílové populace (pacienti léčení thalidomidem) a dále náklady na pomalidomid. Změna nákladů na komparátor HD DEX nemá na výsledek analýzy příliš velký vliv. Dopad na rozpočet bude dále F-CAU-003-36N/20.03.2014


zpřesněn během sběru dat v klinické praxi s ohledem na průměrné podané dávky pomalidomidu a dobu jeho podávání (má podstatný vliv na náklady), stejně tak bude upřesněn počet léčených pacientů. S ohledem na možnou úhradu pomalidomidu přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění v současné době je navíc možné, že inkrementální dopad na rozpočet bude snížen, neboť je pravděpodobné, že zdravotní pojišťovny již nyní náklady na pomalidomid hradí.

Podmínky úhrady  Návrh žadatele: S/HEM, ONK P: Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění.  Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku Imnovid v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) téhož zákona, a proto mu Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Imnovid vycházejí z doporučení odborné společnosti a s SPC4 posuzovaného léčivého přípravku, pouze úže specifikují cílovou skupinu pacientů, u které lze přípravek považovat za vysoce inovativní. Z vyjádření České myelomové skupiny, které Ústav obdržel jako součást podání účastníka Celgene dne 24. 11. 2014 vyplývá, že u pacientů jsou opětovně po druhém (a možná i dalších relapsech onemocnění) podávány režimy s bortezomibem nebo lenalidomidem. Z uvedeného je zřejmé, že ve studii San Miguel (2013)3, kde byla srovnávána kombinační terapie pomalidomid+nízkodávkovaný dexametazon s terapií vysokodávkovaným dexametazonem, byl prokázán významný přínos pro přežití a významné snížení úmrtnosti právě pro skupinu pacientů, která by (v případě nedostupnosti pomalidomidu) musela být léčena pouze vysokodávkovaným dexametazonem – u cílové skupiny pacientů je tedy jedinou alternativu léčby pomalidomidem právě léčba vysokodávkovaným dexamethasonem. (Přínos pomalidomidu oproti opakovanému použití aktivních režimů s bortezomibem nebo lenalidomidem ve studii prokázán nebyl.) Proto Ústav v souladu s návrhem účastníka VZP ze dne 16. 3. 2015 použil v indikačním omezení následující formulaci: „u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem“. Dále, jelikož v registrační studii nebyli hodnoceni pacienti, u kterých by byla v čase vstupu do studie alternativou léčby vysokodávkovaná myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací kostní dřeně, zahrnuje Ústav do indikačního omezení též formulaci „u kterých není indikována myeloablativní F-CAU-003-36N/20.03.2014


léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“. K tomu Ústav dodává, že uvedená formulace nevylučuje skutečnost, že pacient může být v budoucím průběhu onemocnění k myeloablativní léčbě a následné transplantaci indikován (jak plyne též z vyjádření odborné společnosti Ústavu předloženého dne 16. 3. 2015 v rámci podání účastníka Celgene). Podmínka relapsu na poslední terapii v jejím průběhu nebo do 60 dnů po jejím ukončení i podávání (zde úhrada) léčby do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity rovněž vycházejí z registrační studie San Miguel (2013)3. Podmínka „Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle.“ byla včleněna do indikačního omezení na základě podnětu účastníka Svaz (viz podání ze dne 16. 3. 2015), ve kterém účastník upozornil na skutečnost, že při obdobné výši úhrady tablet o různých silách by terapie kombinací tablet za účelem dosažení cílové denní dávky vedla k výraznému navyšování nákladů na terapii pomalidomidem. Cílem tedy je, aby pacient byl léčen vždy pouze jednou tabletou v odpovídající dávce. Stanovení symbolu „S“ omezuje podání léčivého přípravku s obsahem pomalidomidu na specializovaná centra, čímž je zajištěna racionální preskripce. Jelikož se jedná (pro výše specifikovanou cílovou skupinu pacientů) o vysoce inovativní léčivý přípravek, vychází použití symbolu „S“ ze zákona o veřejném zdravotním pojištění. Omezením preskripce přípravků na specializovaná centra je náležitě zajištěna odborná preskripce a není tedy nutné uvádět výčet relevantních specializací v indikačním omezení. Ústavem stanovené podmínky úhrady jsou stanoveny v souladu s ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a K výroku č. 1 Ústav stanovil léčivému přípravku Kód SÚKL 0194290



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 226 211,67 Kč Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Při výpočtu maximální ceny byly jako rozhodné zohledněny cenové reference ve Švédsku (SEK) a v Dánsku (DKK) poskytnuté účastníkem řízením. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za F-CAU-003-36N/20.03.2014


kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém uplynuly každé 3 kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy za období 1. čtvrtletí 2015. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Švédsko (213877,68 Kč), Řecko (229773,95 Kč), Dánsko (234983,38 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0194290

Název LP IMNOVID 1 MG POR CPS DUR 21X1MG

Maximální cena 226 211,67 Kč

Návrh žadatele 254 875,10 Kč

Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální cenu ve výši zjištěné Ústavem.

K výroku č. 2 Ústav stanovil léčivému přípravku Kód SÚKL 0194291



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 229 764,63 Kč Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Při výpočtu maximální ceny byly jako rozhodné zohledněny cenové reference ve Švédsku (SEK) a v Dánsku (DKK) poskytnuté účastníkem řízením. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém uplynuly každé 3 kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy za období 1. čtvrtletí 2015. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Švédsko (217237,93 Kč), Řecko (233379,43 Kč), Dánsko (238676,54 Kč). Při F-CAU-003-36N/20.03.2014


stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0194291








na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 233 317,68 Kč Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Při výpočtu maximální ceny byly jako rozhodné zohledněny cenové reference ve Švédsku (SEK) a v Dánsku (DKK) poskytnuté účastníkem řízením. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém uplynuly každé 3 kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy za období 1. čtvrtletí 2015. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Švédsko (220595,23 Kč), Řecko (236991,82 Kč), Dánsko (242366,00 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0194292








na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 236 868,95 Kč Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Při výpočtu maximální ceny byly jako rozhodné zohledněny cenové reference ve Švédsku (SEK) a v Dánsku (DKK) poskytnuté účastníkem řízením. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém uplynuly každé 3 kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy za období 1. čtvrtletí 2015. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Švédsko (223955,47 Kč), Řecko (240595,92 Kč), Dánsko (246055,46 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Kód SÚKL 0194293





K výroku č. 5 Ústav nezařadil léčivý přípravek Kód SÚKL 0194290



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 208 872,25 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku IMNOVID 1 MG, doplněk názvu POR CPS DUR 21X1MG, kód SUKL 0194290 (208 872,25 Kč), je nižší než návrh žadatele (254 875,10 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci F-CAU-003-36N/20.03.2014


pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odůvodnění: Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Imnovid vycházejí z doporučení odborné společnosti a z SPC4 posuzovaného léčivého přípravku, pouze úže specifikují cílovou skupinu pacientů, u které lze přípravek považovat za vysoce inovativní. Z vyjádření České myelomové skupiny, které Ústav obdržel jako součást podání účastníka Celgene dne 24. 11. 2014 vyplývá, že u pacientů jsou opětovně po druhém (a možná i dalších relapsech onemocnění) podávány režimy s bortezomibem nebo lenalidomidem. Z uvedeného je zřejmé, že ve studii San Miguel (2013)3, kde byla srovnávána kombinační terapie pomalidomid+nízkodávkovaný dexametazon s terapií vysokodávkovaným dexametazonem, byl prokázán významný přínos pro přežití a významné snížení úmrtnosti právě pro skupinu pacientů, která by (v případě nedostupnosti pomalidomidu) musela být léčena pouze vysokodávkovaným dexametazonem – u cílové skupiny pacientů je tedy jedinou alternativu léčby pomalidomidem právě léčba vysokodávkovaným dexamethasonem. (Přínos pomalidomidu oproti opakovanému použití aktivních režimů s bortezomibem nebo lenalidomidem ve studii prokázán nebyl.) Proto Ústav v souladu s návrhem účastníka VZP ze dne 16. 3. 2015 použil v indikačním omezení následující formulaci: „u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem“. Dále, jelikož v registrační studii nebyli hodnoceni pacienti, u kterých by byla v čase vstupu do studie alternativou léčby vysokodávkovaná myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací kostní dřeně, zahrnuje Ústav do indikačního omezení též formulaci „u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“. K tomu Ústav dodává, že uvedená formulace nevylučuje skutečnost, že pacient může být v budoucím průběhu onemocnění k myeloablativní léčbě a následné transplantaci indikován (jak plyne též z vyjádření odborné společnosti Ústavu předloženého dne 16. 3. 2015 v rámci podání účastníka Celgene). Podmínka relapsu na poslední terapii v jejím průběhu nebo do 60 dnů po jejím ukončení i podávání (zde úhrada) léčby do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity rovněž vycházejí z registrační studie San Miguel (2013)3. Podmínka „Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle.“ byla včleněna do indikačního omezení na základě podnětu účastníka Svaz (viz podání ze dne 16. 3. 2015), ve kterém účastník upozornil na skutečnost, že při obdobné výši úhrady tablet o různých silách by terapie kombinací tablet za účelem dosažení cílové denní dávky vedla k výraznému navyšování nákladů na terapii pomalidomidem. Cílem tedy je, aby pacient byl léčen vždy pouze jednou tabletou v odpovídající dávce. Stanovení symbolu „S“ omezuje podání léčivého přípravku s obsahem pomalidomidu na specializovaná centra, čímž je zajištěna racionální preskripce. Jelikož se jedná (pro výše specifikovanou cílovou skupinu pacientů) o vysoce inovativní léčivý přípravek, vychází použití symbolu „S“ ze zákona o veřejném zdravotním pojištění. Omezením preskripce přípravků na specializovaná centra je náležitě zajištěna odborná preskripce a není tedy nutné uvádět výčet relevantních specializací v indikačním omezení. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí.

K výroku č. 6 F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav nezařadil léčivý přípravek Kód SÚKL 0194291



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 212 148,23 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku IMNOVID 2 MG, doplněk názvu POR CPS DUR 21X2MG, kód SUKL 0194291 (212 148,23 Kč), je nižší než návrh žadatele (258 875,21 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odůvodnění: Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Imnovid vycházejí z doporučení odborné společnosti a z SPC4 posuzovaného léčivého přípravku, pouze úže specifikují cílovou skupinu pacientů, u které lze přípravek považovat za vysoce inovativní. Z vyjádření České myelomové skupiny, které Ústav obdržel jako součást podání účastníka Celgene dne 24. 11. 2014 vyplývá, že u pacientů jsou opětovně po druhém (a možná i dalších relapsech onemocnění) podávány režimy s bortezomibem nebo lenalidomidem. Z uvedeného je zřejmé, že ve studii San Miguel (2013)3, kde byla srovnávána kombinační terapie pomalidomid+nízkodávkovaný dexametazon s terapií vysokodávkovaným dexametazonem, byl prokázán významný přínos pro přežití a významné snížení úmrtnosti právě pro skupinu pacientů, která F-CAU-003-36N/20.03.2014


by (v případě nedostupnosti pomalidomidu) musela být léčena pouze vysokodávkovaným dexametazonem – u cílové skupiny pacientů je tedy jedinou alternativu léčby pomalidomidem právě léčba vysokodávkovaným dexamethasonem. (Přínos pomalidomidu oproti opakovanému použití aktivních režimů s bortezomibem nebo lenalidomidem ve studii prokázán nebyl.) Proto Ústav v souladu s návrhem účastníka VZP ze dne 16. 3. 2015 použil v indikačním omezení následující formulaci: „u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem“. Dále, jelikož v registrační studii nebyli hodnoceni pacienti, u kterých by byla v čase vstupu do studie alternativou léčby vysokodávkovaná myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací kostní dřeně, zahrnuje Ústav do indikačního omezení též formulaci „u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“. K tomu Ústav dodává, že uvedená formulace nevylučuje skutečnost, že pacient může být v budoucím průběhu onemocnění k myeloablativní léčbě a následné transplantaci indikován (jak plyne též z vyjádření odborné společnosti Ústavu předloženého dne 16. 3. 2015 v rámci podání účastníka Celgene). Podmínka relapsu na poslední terapii v jejím průběhu nebo do 60 dnů po jejím ukončení i podávání (zde úhrada) léčby do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity rovněž vycházejí z registrační studie San Miguel (2013)3. Podmínka „Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle.“ byla včleněna do indikačního omezení na základě podnětu účastníka Svaz (viz podání ze dne 16. 3. 2015), ve kterém účastník upozornil na skutečnost, že při obdobné výši úhrady tablet o různých silách by terapie kombinací tablet za účelem dosažení cílové denní dávky vedla k výraznému navyšování nákladů na terapii pomalidomidem. Cílem tedy je, aby pacient byl léčen vždy pouze jednou tabletou v odpovídající dávce. Stanovení symbolu „S“ omezuje podání léčivého přípravku s obsahem pomalidomidu na specializovaná centra, čímž je zajištěna racionální preskripce. Jelikož se jedná (pro výše specifikovanou cílovou skupinu pacientů) o vysoce inovativní léčivý přípravek, vychází použití symbolu „S“ ze zákona o veřejném zdravotním pojištění. Omezením preskripce přípravků na specializovaná centra je náležitě zajištěna odborná preskripce a není tedy nutné uvádět výčet relevantních specializací v indikačním omezení. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí.




na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá F-CAU-003-36N/20.03.2014


žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 215 422,59 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku IMNOVID 3 MG, doplněk názvu POR CPS DUR 21X3MG, kód SUKL 0194292 (215 422,59 Kč), je nižší než návrh žadatele (262 874,10 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odůvodnění: Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Imnovid vycházejí z doporučení odborné společnosti a z SPC4 posuzovaného léčivého přípravku, pouze úže specifikují cílovou skupinu pacientů, u které lze přípravek považovat za vysoce inovativní. Z vyjádření České myelomové skupiny, které Ústav obdržel jako součást podání účastníka Celgene dne 24. 11. 2014 vyplývá, že u pacientů jsou opětovně po druhém (a možná i dalších relapsech onemocnění) podávány režimy s bortezomibem nebo lenalidomidem. Z uvedeného je zřejmé, že ve studii San Miguel (2013)3, kde byla srovnávána kombinační terapie pomalidomid+nízkodávkovaný dexametazon s terapií vysokodávkovaným dexametazonem, byl prokázán významný přínos pro přežití a významné snížení úmrtnosti právě pro skupinu pacientů, která by (v případě nedostupnosti pomalidomidu) musela být léčena pouze vysokodávkovaným dexametazonem – u cílové skupiny pacientů je tedy jedinou alternativu léčby pomalidomidem právě léčba vysokodávkovaným dexamethasonem. (Přínos pomalidomidu oproti opakovanému použití aktivních režimů s bortezomibem nebo lenalidomidem ve studii prokázán nebyl.) Proto Ústav v souladu s návrhem účastníka VZP ze dne 16. 3. 2015 použil v indikačním omezení následující formulaci: „u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem“. Dále, jelikož v registrační studii nebyli hodnoceni pacienti, u kterých by byla v čase vstupu do studie alternativou léčby vysokodávkovaná myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací kostní dřeně, zahrnuje Ústav do indikačního omezení též formulaci „u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“. K tomu Ústav dodává, že uvedená formulace nevylučuje skutečnost, že pacient může být v budoucím průběhu onemocnění k myeloablativní léčbě a F-CAU-003-36N/20.03.2014


následné transplantaci indikován (jak plyne též z vyjádření odborné společnosti Ústavu předloženého dne 16. 3. 2015 v rámci podání účastníka Celgene). Podmínka relapsu na poslední terapii v jejím průběhu nebo do 60 dnů po jejím ukončení i podávání (zde úhrada) léčby do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity rovněž vycházejí z registrační studie San Miguel (2013)3. Podmínka „Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle.“ byla včleněna do indikačního omezení na základě podnětu účastníka Svaz (viz podání ze dne 16. 3. 2015), ve kterém účastník upozornil na skutečnost, že při obdobné výši úhrady tablet o různých silách by terapie kombinací tablet za účelem dosažení cílové denní dávky vedla k výraznému navyšování nákladů na terapii pomalidomidem. Cílem tedy je, aby pacient byl léčen vždy pouze jednou tabletou v odpovídající dávce. Stanovení symbolu „S“ omezuje podání léčivého přípravku s obsahem pomalidomidu na specializovaná centra, čímž je zajištěna racionální preskripce. Jelikož se jedná (pro výše specifikovanou cílovou skupinu pacientů) o vysoce inovativní léčivý přípravek, vychází použití symbolu „S“ ze zákona o veřejném zdravotním pojištění. Omezením preskripce přípravků na specializovaná centra je náležitě zajištěna odborná preskripce a není tedy nutné uvádět výčet relevantních specializací v indikačním omezení. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí.




na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 218 696,77 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku IMNOVID 4 MG, doplněk názvu POR CPS DUR 21X4MG, kód SUKL 0194293 (218 696,77 Kč), je nižší než návrh žadatele (266 872,90 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odůvodnění: Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Imnovid vycházejí z doporučení odborné společnosti a z SPC4 posuzovaného léčivého přípravku, pouze úže specifikují cílovou skupinu pacientů, u které lze přípravek považovat za vysoce inovativní. Z vyjádření České myelomové skupiny, které Ústav obdržel jako součást podání účastníka Celgene dne 24. 11. 2014 vyplývá, že u pacientů jsou opětovně po druhém (a možná i dalších relapsech onemocnění) podávány režimy s bortezomibem nebo lenalidomidem. Z uvedeného je zřejmé, že ve studii San Miguel (2013)3, kde byla srovnávána kombinační terapie pomalidomid+nízkodávkovaný dexametazon s terapií vysokodávkovaným dexametazonem, byl prokázán významný přínos pro přežití a významné snížení úmrtnosti právě pro skupinu pacientů, která by (v případě nedostupnosti pomalidomidu) musela být léčena pouze vysokodávkovaným dexametazonem – u cílové skupiny pacientů je tedy jedinou alternativu léčby pomalidomidem právě léčba vysokodávkovaným dexamethasonem. (Přínos pomalidomidu oproti opakovanému použití aktivních režimů s bortezomibem nebo lenalidomidem ve studii prokázán nebyl.) Proto Ústav v souladu s návrhem účastníka VZP ze dne 16. 3. 2015 použil v indikačním omezení následující formulaci: „u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexametazonem“. Dále, jelikož v registrační studii nebyli hodnoceni pacienti, u kterých by byla v čase vstupu do studie alternativou léčby vysokodávkovaná myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací kostní dřeně, zahrnuje Ústav do indikačního omezení též formulaci „u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk“. K tomu Ústav dodává, že uvedená formulace nevylučuje skutečnost, že pacient může být v budoucím průběhu onemocnění k myeloablativní léčbě a následné transplantaci indikován (jak plyne též z vyjádření odborné společnosti Ústavu předloženého dne 16. 3. 2015 v rámci podání účastníka Celgene). Podmínka relapsu na poslední terapii v jejím průběhu nebo do 60 dnů po jejím ukončení i podávání (zde úhrada) léčby do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity rovněž vycházejí z registrační studie San Miguel (2013)3. Podmínka „Ze zdravotního pojištění je hrazena léčba prováděná pouze 1 denní dávkou v odpovídající síle.“ byla včleněna do indikačního omezení na základě podnětu účastníka Svaz (viz podání ze dne 16. 3. 2015), ve kterém účastník upozornil na skutečnost, že při obdobné výši úhrady tablet o různých silách by terapie kombinací tablet za účelem dosažení cílové denní dávky vedla k výraznému navyšování nákladů na terapii pomalidomidem. Cílem tedy je, aby pacient byl léčen vždy pouze jednou tabletou v odpovídající dávce. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Stanovení symbolu „S“ omezuje podání léčivého přípravku s obsahem pomalidomidu na specializovaná centra, čímž je zajištěna racionální preskripce. Jelikož se jedná (pro výše specifikovanou cílovou skupinu pacientů) o vysoce inovativní léčivý přípravek, vychází použití symbolu „S“ ze zákona o veřejném zdravotním pojištění. Omezením preskripce přípravků na specializovaná centra je náležitě zajištěna odborná preskripce a není tedy nutné uvádět výčet relevantních specializací v indikačním omezení. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nuncia. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová v.r. Vedoucí Oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 21.7.2015 Vyhotoveno dne 24.7.2015 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-36N/20.03.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents