STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn. SUKLS213040/2014 Č. j. sukl87163/2015

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka Mgr. Tatiana Kožuchová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum: 22. 5. 2015

Vyvěšeno dne: 22. 5. 2015

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0168973

Název léčivého přípravku ZELBORAF 240 MG

Doplněk názvu POR TBL FLM 56X420MG

podané dne 23. 12. 2014 společností ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626 Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: ROCHE s.r.o., IČ: 49617052 Dukelských hrdinů 52/567, 170 00 Praha 7

po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b a § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0168973


F-CAU-003-06N/25.04.2014


Strana 1 (celkem 37)

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 41 771,95 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Vemurafenib je hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS213040/2014, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626 Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: ROCHE s.r.o., IČ: 49617052 Dukelských hrdinů 52/567, 170 00 Praha 7 F-CAU-003-06N/25.04.2014


Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Odůvodnění

Dne 23. 12. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626 Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupené: ROCHE s.r.o., IČ: 49617052 Dukelských hrdinů 52/567, 170 00 Praha 7 o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0168973



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS213040/2014. V tomto řízení je posuzována žádost držitele rozhodnutí o registraci o stanovení druhé dočasné úhrady posuzovaného léčivého přípravku ZELBORAF v indikaci léčby dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, na dobu dalších 12 měsíců, jakožto vysoce inovativnímu léčivému přípravku. Posuzovanému přípravku již byla v uvedené indikaci stanovena jakožto vysoce inovativnímu léčivému přípravku jedna dočasná úhrada dle ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění na dobu 24 měsíců ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS228073/2012. Dočasná úhrada uplyne dnem 1. 7. 2015. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne 8. 1. 2015 Ústav vložil do spisu vyhledané cenové reference a platné metodiky pod č. j. sukl3157/2015. Dne 10. 2. 2015 Ústav obdržel podání účastníka ROCHE REGISTRATION LTD, se sídlem Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupeného společností ROCHE s.r.o., IČ: 49617052, se sídlem Dukelských hrdinů 52/567, 170 00 Praha 7 (dále jen účastník ROCHE), ve kterém účastník namítá nesprávné zjištění ceny léčivého přípravku Zelboraf ve Finsku a ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska. K ceně ve Velké Británii účastník prohlašuje, že Ústavem nalezená cena ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska je cenou výrobce a neměla by tudíž od ní být odečítána marže distributora ve výši 12,5 %. Své prohlášení účastník dále dokládá fakturou dokládající cenu ve Finsku z ledna 2015, dle F-CAU-003-06N/25.04.2014


které cena původce na finském trhu činila v rozhodném období 1512,49 EUR za balení. Ústav uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne 10. 2. 2015 (č. j. sukl21985/2015, sukl22409/2015) posoudil v souladu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu. Finsko Ústav konstatuje, že účastníkem předložená faktura, která se týkala objednávek z časového období od 1. – 18. 1. 2015, prokazuje výši ceny výrobce 1512,49 EUR léčivého přípravku ZELBORAF ve Finsku ke dni zjištění cenové reference Ústavem (6. 1. 2015). Z tohoto důvodu Ústav předložený důkaz akceptoval jako relevantní a při stanovení úhrady zohlednil cenu výrobce ve Finsku dle předložené faktury. Velká Británie K tomu Ústav uvádí, že posoudil vyjádření účastníka týkající se odečtení velkoobchodní přirážky ve Velké Británii, a konstatuje, že na základě podkladů předložených účastníkem a skutečností známých Ústavu z úřední činnosti neuplatnil odpočet obchodní přirážky distributora ve výši 12,5 % od nalezené ceny. Držitel rozhodnutí o registraci může ve Velké Británii dodávat léčivé přípravky na trh v režimu „direct to pharmacy“ a nepoužít klasickou cestu dodání léčivého přípravku přes distributora. Především se jedná o případy, kdy je u léčivého přípravku v britské databázi http://www.dmd.medicines.org.uk uvedeno „Discount not deducted“, což se týká i posuzovaného přípravku. Zároveň účastník žádá o změnu obsahu podání ve smyslu změny výše navrhované jádrové úhrady za balení z původních 41 344,15 Kč na nově navrhovanou výši jádrové úhrady za balení ve výši 41 771,95 Kč. Svou žádost účastník odůvodňuje tím, že v době podání žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ještě nedisponoval důkazem o ceně výrobce ve Finsku z rozhodného období, a proto jím navrhovaná výše úhrady odpovídala postupu, který Ústav standardně uplatňuje v případech, kdy jím nalezená cena je ponížena o známou maximální povolenou marži v dané zemi. Marže distributora nicméně není na finském trhu uplatňována v plné, regulací povolené výši, což doložil výše uvedenou fakturou. Zároveň žadatel předložil aktualizovanou analýzu nákladové efektivity a analýzu dopadu do rozpočtu. Nevyhověním žádosti o změnu požadovaných podmínek úhrady by dle podatele vznikla vážná újma ve výši 1 593 444,38 Kč plynoucí z rozdílu mezi původním a novým návrhem výše úhrady za balení (rozdíl ve výši 1 513,53 Kč) a z odhadu spotřeby za 12 měsíců (1052,8 ks balení), na které je žádáno o přiznání dočasné úhrady. Dne 19. 2. 2015 Ústav vydal pod č. j. sukl29215/2015 usnesení o povolení účastníkem požadované změny obsahu podání, kterým se mění původně navrhovaná výše jádrové úhrady za balení ve výši 41 344,15 Kč na nově navrhovanou výši jádrové úhrady za balení ve výši 41 771,95 Kč. Dne 6. 5. 2015 byla vydána hodnotící zpráva, ve které Ústav navrhoval stanovit posuzovanému přípravku druhou dočasnou úhradu, a současně byla navržena úprava indikačního omezení. Dne 6. 5. 2015 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS213040/2014, č. j. sukl76094/2015 ze dne 6. 5. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 21. 5. 2015 zaslal účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky (dále též „účastník VZP“) Ústavu vyjádření, ve kterém konstatuje, že nejzásadnější změnu v Ústavem navrhovaném znění podmínek úhrady spatřuje v bodu předléčenosti pacientů, kde byla formulace „kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní imuno(chemo)terapií“ nahrazena formulací „kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění“) a dále v otázce předpokládané délky života, kde Ústav odstranil podmínku předpokládané délky života pacienta alespoň 3 měsíce s odůvodněním, že očekávaná délka života se odvíjí od celkového stavu pacienta, a proto podmínka výkonnostního stavu dle ECOG 0-1 již dostatečným způsobem zajišťuje, že očekávaná délka života pacientů bude delší než 3 měsíce. Účastník požaduje diskuzi Ústavu nad tím, jak mohou uvedené změny ovlivnit již probíhající sběr dat, resp. zda soubor pacientů, který již byl získán, odpovídá navrženému indikačnímu omezení a zda soubor pacientů po případné změně podmínek úhrady bude vyhodnotitelný vůči registrační studii. K podání účastníka Ústav uvádí následující: 1) k možnosti vlivu změny podmínky předléčenosti: Jak vyplývá z doporučení uvedených v části „Postavení v terapii dle doporučených postupů“, v systémové léčbě pokročilého (inoperabilního či metastatického) onemocnění přicházejí v úvahu následující alternativy imunoterapie: ipilimumab (Modrá kniha5, ESMO7, NCCN8) a vysokodávkovaný interleukin (pouze doporučení NCCN8). K tomu je nutné dodat, že ipilimumab (LP Yervoy) je v současné době hrazen v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků až v další (tj. nikoli první) linii terapie „..u pacientů, kteří dostávali jedno nebo více léčiv ze skupiny chemoterapeutik či cytokinů předchozí volby ...“ a v současné době u nás není registrován ani hrazen žádný léčivý přípravek s obsahem interleukinu 2. Z uvedené situace vyplývá, že v klinické praxi by se teoreticky mohli najít pacienti imunoterapií předléčení, ale muselo by se jednat buď o pacienty léčené buď obsolentní (a nyní již nehrazenou) léčbou vysokodávkovaným interleukinem (takovéto případy nelze samozřejmě zcela vyloučit, ale lze předpokládat jejich ojedinělý výskyt) nebo o pacienty léčené ipilimumabem podávaným v první linii v rámci klinické studie. Podmínku nepředléčenosti ipilimumabem do indikačního omezení Ústav vložil spíše prospektivně pro případ, že ipilimumab bude hrazen rovněž v první linii terapie (v takovémto případě by pak byla možná sekvence dvou nákladných terapií: imunoterapie ipilimumabem a následně terapie tyrozinkinázovým inhibitorem. Pro stanovení úhrady vemurafenibu po předchozí léčbě ipilimumabem ale není v současné době dostatek odborných důvodů, jelikož klinické studie Chapman, 2011 a Mc Arthur, 2014 zahrnovaly pouze pacienty nepředléčené). S ohledem na uvedené i na poměrně krátkou dobu vedení registru lze předpokládat, že uvedená formulační změna nepovede k žádným významnějším změnám, co se týče pacientů do registru zařazovaných, a v současné době se spíše jeví jako „pojistka“ proti užívání sekvencí nových terapií, jejichž účinnost a nákladová efektivita není dosud náležitě vyhodnocena. 2) k možnosti vlivu odstranění podmínky předpokládané očekávané délky života delší než 3 měsíce: Co se týče předpokládané délky života, v tomto ohledu se ošetřující lékař (který indikuje terapii) vždy musí řídit celkovým stavem pacienta zejména s ohledem na pokročilost nádoru (a rozsah metastatického postižení) a na komorbidity, které by mohly významným způsobem ovlivnit pacientovo přežívání (zejména závažné kardiovaskulární choroby, apod.). Jedná se vždy jen o odhad vycházející z momentálního posouzení stavu pacienta. Pokud vycházíme s definice stavu ECOG 0-1 (což je stav pacientů, pro které má být vemurafenib hrazen), pak s ohledem na stav F-CAU-003-06N/25.04.2014


výkonnosti ECOG 1, který se vztahuje na pacienty omezené ve fyzicky namáhavé práci, ale chodící a schopné vykonávat lehkou či sedavou práci, tak je zřejmé, že se nemůže jednat o natolik postižené pacienty (ať už vlivem pokročilosti nádoru nebo komorbidit), u kterých by přicházelo v úvahu přežití pouze do 3 měsíců. Z uvedených důvodů má Ústav za to, že soubor pacientů dosud do registru VILP zařazených a indikovaných k terapii dosud platným indikačním omezením až na možné (ale ne moc pravděpodobné) výjimky odpovídá souboru, který bude do registru nadále zařazován na základě nové formulace indikačního omezení. Obdobně, ani „vyhodnotitelnost“ souboru vůči registrační studii se nezmění. V souvislosti s tímto Ústav dále doplňuje, že právě srovnání podmínek klinické praxe s „regulovanými“ podmínkami zařazení do registrační studie je smyslem vedení registrů a vyhodnocování získaných dat. Přitom odlišnosti populace hodnocené v registru od populace zahrnuté do studie mohou být velmi výrazné (pro ilustraci lze uvést příklad terapií vstupujících do posledních linií léčby, kde nejsou terapeutika ani počet podaných linií léčby jasně definována, studií kde je komparátorem „treatment of investigator’s choice“, studií s různými možnostmi následných terapií, apod.) a právě údaje z registru mohou upozornit na vlivy dalších faktorů ovlivňujících výsledek léčby a vést k jejich následnému objasnění. Jinými slovy, jedním ze základních úkolů registru je odpovědět na otázku, zda právě v podmínkách české klinické praxe je léčbou vemurafenibem možné dosáhnout obdobných výsledků, jaké byly popsány v registrační studii. Není tedy cílem registru zařazovat pacienty zcela shodné jako v registrační studii, nicméně základní vstupní charakteristiky by měly odpovídat (indikační omezení rovněž z registrační studie vychází) a toto je dle názoru Ústavu splněno i pro účely dalšího sledování účinnosti vemurafenibu po navržené změně indikačního omezení.

Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS228073/2012 ze dne 29. 4. 2013, které nabylo právní moci dnem 23. 6. 2014, o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady LP Zelboraf 2. SPC léčivého přípravku Zelboraf, dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 3. Erdei E, Torres SM, A new understanding in the epidemiology of melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2010 November ; 10(11): 1811–1823. doi:10.1586/era.10.170. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3074354/pdf/nihms263920.pdf 4. Úmrtnostní tabulky za ČR 2012, dostupné na: http://www.czso.cz/csu/2013edicniplan.nsf/t/6B004115CC/$File/40021301.pdf a http://www.czso.cz/csu/2014edicniplan.nsf/t/D30024CE75/$File/1300631402.pdf 5. Modrá kniha České onkologické společnosti (20. vydání, platné od 1.3.2015) 6. Lakomý R, Poprach A, Koukalová R. Současné možnosti léčby pokročilého a metastatického maligního melanomu. Onkologie 2013; 7(2): 65–68. Dostupné na: http://www.onkologiecs.cz/pdfs/xon/2013/02/03.pdf 7. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keiholz U, Pentheroudakis G, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii86–vii91, 2012. Dostupné na: http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_7/vii86.full.pdf+html 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Melanoma. Version 3.2015 F-CAU-003-06N/25.04.2014


9. Schilling B, Sondermann W, Zhao F, Griewank KG, Livingstone E, Sucker A, Zelba H, Weide B, Trefzer U, Wilhelm T, Loquai C, Berking C, Hassel J, Kähler KC, Utikal J, Al Ghazal P, Gutzmer R, Goldinger SM, Zimmer L, Paschen A, Hillen U, Schadendorf D; DeCOG. Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patients' lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Ann Oncol. 2014 Mar;25(3):747-53. doi: 10.1093/annonc/mdt587. Epub 2014 Feb 6. 10. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS34673/2014 ze dne 19. 11. 2014, které nabylo právní moci dnem 10. 12. 2014, o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady LP Tafinlar 11. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS261987/2011 ze dne 20. 6. 2013, které nabylo právní moci dnem 18. 3. 2014, o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady LP Yervoy 12. Pomocné číselníky XLS.zip, soubor typu zip, dostupné na: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-cen-a-uhrad-lp-pzlu-k-1-4-2015 13. Sosman JA. Patient information: Melanoma treatment; advanced or metastatic melanoma (Beyond the Basics) dostupné na: http://www.uptodate.com/contents/melanoma-treatment-advanced-or-metastaticmelanoma-beyond-the-basics 14. Stanovisko České dermatovenerologické společnosti z listopadu 2012 k léčbě maligního melanomu (poskytnuté do správního řízení SUKLS228073/2012) 15. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. Jun 30 2011; 364:2507-2516 16. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, Ribas A, Hogg D, Hamid O, Ascierto PA, Garbe C, Testori A, Maio M, Lorigan P, Lebbé C, Jouary T, Schadendorf D, O'Day SJ, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dréno B, Sosman JA, Flaherty KT, Yin M, Caro I, Cheng S, Trunzer K, Hauschild A. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended followup of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323-32. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70012-9. Epub 2014 Feb 7. 17. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McArthur GA, Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT, Hersey P, Kefford R, Lawrence D, Puzanov I, Lewis KD, Amaravadi RK, Chmielowski B, Lawrence HJ, Shyr Y, Ye F, Li J, Nolop KB, Lee RJ, Joe AK, Ribas A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012 Feb 23;366(8):707-14. doi: 10.1056/NEJMoa1112302. 18. NICE technology appraisal guidance TA269: Vemurafenib for treating locally advanced or metastatic BRAF V600 mutation-positive malignant melanoma 19. SMC No. (792/12) Zelboraf 20. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS61322/2014 o změně maximální ceny (na žádost) ze dne 19. 6. 2014, které nabylo právní moci dnem 10. 7. 2014 21. DDD dle WHO. Dostupné na: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L01XE 22. March 2014 Newsletter. Mok, „President’s Corner“ dostupné na: https://www.iaslc.org/membership/newsletters/march-2014-newsletter 23. podání České onkologické společnosti ze dne 1. 10. 2014 ke správnímu řízení s LP Tafinlar SUKLS34673/2014 24. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P, Blank CU, Miller WH Jr, Kaempgen E, Martín-Algarra S, Karaszewska B, Mauch C, Chiarion-Sileni V, Martin AM, Swann S, Haney P, Mirakhur B, Guckert ME, Goodman V, Chapman PB. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65. doi: 10.1016/S01406736(12)60868-X. Epub 2012 Jun 25. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada  Návrh žadatele: Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF  Stanovisko Ústavu: Účastníkem navržené indikace plně odpovídají terapeutickým indikacím uvedeným v SPC2 léčivého přípravku ZELBORAF: „Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF“ Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posouzení závažnosti onemocnění Maligní melanom3 je šestým nejčastěji diagnostikovaným zhoubným nádorem v USA u obou pohlaví. Důležitým charakteristickým znakem melanomu je, že jeho incidence je nejvyšší u pacientů světlé pleti. Melanom je jednou z nejzhoubnějších malignit. Tento nádor postihuje pacienty zejména ve středním věku (medián 52 let), téměř o dekádu dříve než většina solidních nádorů. Časná detekce a chirurgická léčba časných stádií onemocnění může ve většině případů zabránit progresi, ale u pacientů s primárními tumory zasahujícími do hloubky nebo metastazujícími do spádových lymfatických uzlin dochází většinou k vývoji distálních metastáz. Medián přežití po vzniku distálních metastáz dosahuje pouze 6-9 měsíců, 5 leté přežití je nižší než 5%. Očekávaná délka života (viz Úmrtnostní tabulky UZIS)4 ve věku 52 let je u žen cca 30 let, u mužů cca 25 let. Ve věku, ve kterém byli pacienti s metastatickým melanomem zařazení do registrační studie, kde medián věku v rameni s vemurafenibem činil 56 let, je očekávaná délka života u žen cca 26 let a u mužů cca 22 let. Očekávaná délka života tedy mnohonásobně převyšuje medián celkového přežití popsaný ve studii v kontrolním rameni léčeném dakarbazinem (9,7 měsíců). Maligní melanom je tedy vysoce závažné onemocnění, které zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 %. Charakteristika léčivé látky Vemurafenib je perorálně dostupný inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF o nízké molekulové váze. Mutace genu BRAF na pozici aminokyseliny valin 600 vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů, které by byly normálně pro proliferaci nutné. Vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600. Postavení v terapii dle doporučených postupů Modrá kniha (20. aktualizace, platná od 1. 3. 2015)5 Standardem léčby pokročilého maligního melanomu se stává cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib a trametinib u nemocných s mutací BRAF V600) a moderní imunoterapie (ipilimumab).

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích prokázáno prodloužení přežití při podání inhibitorů BRAF nebo ipilimumabu, a to v první i dalších liniích léčby. Vemurafenib, dabrafenib a trametinib jsou registrovány pro 1. a další linii systémové léčby, podmínkou je u obou přítomnost mutace genu BRAF V600. Ipilimumab má registraci pro 1. a další linii léčby, úhrada ze zdravotního pojištění pro první linii léčby ale nebyla zatím stanovena (v současné době je však pod sp. zn. SUKLS180419/2014 vedeno správní řízení o stanovení trvalé výše a podmínek úhrady LP Yervoy s obsahem ipilimumabu v indikaci léčby 1. linie pokročilého melanomu). Léčivému přípravku Tafinlar s obsahem dabrafenibu byla ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS34673/201410 pravomocně přiznána dočasná úhrada z prostředků zdravotního pojištění. Léčivé přípravky s obsahem trametinibu nejsou v současné době hrazeny a o jejich úhradě není v současné době Ústavem vedeno správní řízení. U pacientů, kteří nejsou vhodní k cílené léčbě a moderní imunoterapii (medicínské důvody, indikační omezení úhrady) je nadále indikována paliativni chemoterapie. Na rozdíl od předchozích preparátů jsou všechny režimy cytotoxické chemoterapie účinné jen omezeně a nebyl zde prokázán benefit v prodloužení celkového přežití. Příklady paliativních schémat: vysokodávkovaný dakarbazin (DTIC), CVD (cisplatina, vinblastin, DTIC), kombinace bleomycin, vinkristin, dakarbazin (DTIC), lomustin (CCNU), nebo fotemustin.

Podle publikace „Současné možnosti léčby pokročilého a metastatického maligního melanomu“6 je současný léčebný algoritmus terapie maligního melanomu následující:

V publikaci je dále uvedeno, že ze skupiny cílených preparátů se zatím ukazují jako nejvíce perspektivní selektivní BRAF inhibitory (vemurafenib, dabrafenib) a MEK inhibitor trametinib.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Četnost léčebných odpovědí u BRAF inhibitorů se pohybuje kolem 50–60 %, u MEK inhibitorů kolem 20–25 %, malé je zastoupení kompletních remisí (3–5 %). Nástup účinku léčby je rychlý, medián času do odpovědi u vemurafenibu i dabrafenibu je cca 6 týdnů. Efekt léčby je pravděpodobně dočasný (medián PFS u BRAF inhibitorů kolem 6 měsíců, u MEK inhibitorů kolem 4 měsíců). Byla potvrzena účinnost i u mozkových metastáz. U BRAF inhibitorů dominují kožní NÚ – hyperkeratóza, papilomatóza, spinocelulární karcinomy (nejvíce během prvních 8 týdnů léčby), fotosenzitivita, bolesti hlavy, kloubů, únava. U vemurafenibu je častější kožní toxicita (včetně fotosenzitivity) a hepatotoxicita, u dabrafenibu teploty reagující na kortikosteroidy. Doporučení ESMO7: Doporučují pro léčbu lokalizovaného onemocnění chirurgický přístup (excizi s bezpečnostními okraji). Pro léčbu lokoregionálního onemocnění je v případě metastáz do izolované lokoregionální uzliny (v rizikových situacích s postoperační radioterapií) i izolované metastázy do parenchymatózních orgánů rovněž doporučován chirurgický přístup. U neresekabilních in-tranzit metastáz nebo inoperabilních primárních tumorů je zmiňována izolovaná perfuze končetiny (melfalanem a/nebo TNF-alfa), jako alternativa je uváděna radiační terapie (pro kterou však nejsou k dispozici údaje potvrzující vliv na některý ze sledovaných parametrů). Pro léčbu systémového metastatického onemocnění jsou uváděny nové strategie, jako imunoterapie ipilimumabem nebo anti-PD1 protilátkami, léčba selektivními BRAF inhibitory (vemurafenibem, dabrafenibem), c-Kit inhibitory a inhibitory MAPK/ERK kinázy. Doporučován je screening mutací (BRAF, NRAS, c-Kit, GNA 11, GNAQ), na základě kterého může být pacient zahrnut do vhodné klinické studie a na základě kterého může být v delším časovém horizontu vyhodnocena prognostická relevance mutací. Selektivní BRAF inhibitory jsou doporučovány v případě, kdy pacient trpí symptomatickými nebo objemnými metastázami melanomu s pozitivní mutací BRAF V600, jelikož v takovýchto případech je pravděpodobnost rychlé odpovědi (i se zlepšením kvality života) vysoká. Doporučení NCCN (NCCN Guidelines. Melanoma. Version 3.2015)8: Mezi preferovanými alternativami s nejvyšší váhou doporučení (kategorie 1) pro léčbu pokročilého (metastatického nebo inoperabilního) onemocnění s mutací BRAF V600 jsou uvedeny: kombinace dabrafenib + trametinib (preferovaná volba – u nás však není trametinib hrazen ze zdravotního pojištění) – tato kombinace je doporučována u pacientů, u kterých se předpokládá stabilní stav (přežití >12 týdnů) i u pacientů s předpokládaným klinickým zhoršením (s perspektivou ≤12 týdnů). Mezi alternativami pro pacienty s předpokládanou rychlou progresí jsou uvedeny (s váhou doporučení 1) tyto alternativy monoterapie: vemurafenib, dabrafenib (u nás hrazen v režimu dočasné úhrady VILP), nivolumab (u nás není hrazen), a (s váhou doporučení 2A) pembrolizumab (u nás není hrazen), jako další alternativa je uveden i vysokodávkovaný interleukin-2 (kategorie 2B, určený pouze pro pacienty s dostatečnou orgánovou rezervou, dobrým stavem výkonnosti, pro léčbu je možné dle doporučení zvážit pacienty s malými mozkovými metastázami bez peritumorálního edému, v současné době u nás není registrován ani hrazen). Ipilimumab (u nás hrazený v režimu VILP) je určen jiné cílové skupině pacientů, a sice pacientům bez ohledu na stav mutace BRAF a těm s mutací, u kterých se předpokládá pomalá progrese onemocnění.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Shrnutí Ústavu: Ze znění uvedených terapeutických doporučení vyplývá, že pro pacienty s V600 mutací genu BRAF jsou se stejnou vahou z u nás hrazených alternativ (monoterapií) doporučovány vemurafenib a dabrafenib, u kterých je tedy vhodné uvažovat o obdobném klinickém užití. Ústav k tomuto uvádí, že je k dispozici publikace prezentující zjištění z německé klinické praxe (Schilling, 2014)9, kde autoři u pacientů léčených dabrafenibem a vemurafenibem konstatují obdobné přežití bez progrese i celkové přežití (viz tabulka níže). Jednalo se o srovnání 277 pacientů léčených vemurafenibem a 65 pacientů léčených dabrafenibem, pozorovaný medián přežití bez progrese (PFS) činil 21,3 a 21,0 týdnů (p=0,98), pozorovaný medián celkového přežití (OS) činil 44,1 a 46,3 týdnů (p=0,85). Pacienti léčení v observační studii se od pacientů v původních registračních studiích sice liší předléčeností (BREAK-3 24 [dabrafenib ] připouštěla pouze předléčení interleukinem-2, BRIM-3 16,17 [vemurafenib ] hodnotila pouze chemo/imunoterapií nepředléčené pacienty), medián užitých režimů je však v obou skupinách shodný (1 terapie) a dle klinické praxe lze předpokládat předléčení interleukinem nebo dabrafenibem – v tomto výjimečném případě a s ohledem na nepřítomnost jiných důkazů a protidůkazů se Ústavu i tato odlišnost od klinických studií jeví jako přípustná (jelikož „zatěžuje“ obě srovnávané skupiny obdobnou měrou).

K nalezené publikaci Ústav doplňuje, že byla primárně zaměřena na sledování možných příčin vzniku rezistence k terapii a dosažení déletrvajících odpovědí na léčbu. Uvedená studie však podle názoru Ústavu přináší přijatelný důkaz dokládající velmi obdobnou účinnost vemurafenibu a dabrafenibu dosaženou v reálné klinické praxi v Německu, což je stát u kterého se dá předpokládat klinická praxe velmi obdobná praxi v České republice, a proto i přenositelnost výsledků získaných v reálné klinické praxi. K tomu Ústav doplňuje, že léčivý přípravek s obsahem dabrafenibu (LP Tafinlar), je v současné době hrazen jakožto vysoce inovativní přípravek (VILP) v režimu dočasné úhrady na dobu 24

F-CAU-003-06N/25.04.2014


měsíců, viz rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS34673/2014) 10. Dočasná úhrada dabrafenibu skončí dne 1. ledna 2017. S ohledem na to, že oba přípravky (Zelboraf i Tafinlar) jsou dosud hrazeny pouze v režimu dočasné úhrady, bylo by předčasné se v průběhu tohoto řízení definitivně vyjadřovat k terapeutické zaměnitelnosti vemurafenibu a dabrafenibu. Co se týče léčivého přípravku Yervoy (s obsahem ipilimumabu), tento léčivý přípravek je také hrazen v režimu dočasné úhrady (viz rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS261987/2011, dočasná úhrada skončí dne 1. 8. 2015)11 u předléčených pacientů (alespoň jedním z režimů: dakarbazin, interleukin-2, fotemustin, karboplatina nebo temozolomid), bez ohledu na přítomnost mutace V600 genu BRAF, podmínkou však je absence aktivních mozkových metastáz. S ohledem na uvedenou skutečnost Ústav došel k názoru, že ipilimumab není za podmínek dočasné úhrady (ve druhé linii, u předléčených pacientů) určen stejné cílové skupině pacientů jako vemurafenib (který je určen pro nepředléčené pacienty) a nepředstavuje proto alternativu s obdobným klinickým užitím. Ústav doplňuje, že v současné době probíhá správní řízení SUKLS180419/2014 o stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku YERVOY, ve kterém je předmětem řízení stanovení výše a podmínek úhrady pro 1. linii léčby u pacientů s maligním melanomem bez ohledu na výskyt mutace proteinu BRAF (je žádáno o úhradu také pro populaci pacientů, na kterou cílí léčba vemurafenibem, tj. i populaci pacientů s mutací BRAF). Toto správní řízení však ještě nebylo rozhodnuto a proto Ústav nepovažuje v současné době ipilimumab ani za vhodný komparátor k vemurafenibu. K dalším možným alternativám terapie: kód ATC

léčivá látka

L01AX04

dakarbazin

indikační omezení bez indikačního omezení

1

znění SPC Léčba maligních onemocnění, zvláště maligního melanomu, malig. lymfogranulomu (m. Hodgkin) a sarkomů měkkých tkání.

Z tabulky je patrné, že jedinou alternativou uváděnou v českých nebo zahraničních doporučeních (Modrá kniha5 nebo NCCN8) a současně použitelnou a trvale hrazenou v české klinické praxi (SPC2, DetIND12) v indikaci maligního melanomu je terapie dakarbazinem (1. i další linie). Též podle stanoviska České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP z listopadu 201214 (ke správnímu řízení SUKLS228073/2012) byla za posledních více než 30 let za standard první linie léčby metastatického melanomu považována léčba dakarbazinem, jejíž léčebné výsledky však nebyly uspokojivé. Z uvedeného důvodu Ústav vyhodnotil léčbu dakarbazinem (což byla užitá komparátorová terapie v registrační studii BRIM-3)15,16 jako vhodný komparátor pro analýzu nákladové efektivity léčivého přípravku Zelboraf (s obsahem vemurafenibu). Posuzované klinické studie Účinnost léčivé látky vemurafenib byla hodnocena v multicentrické randomizované studii fáze III BRIM3, kde pacienti (n=675) dříve neléčení s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem F-CAU-003-06N/25.04.2014


(stádium IIIC nebo IV)15,16 s pozitivní mutací V600E genu BRAF byli randomizováni (v poměru 1:1) k léčbě vemurafenibem (960 mg dvakrát denně, n=337) nebo dakarbazinem (1000 mg/m 2 v den 1 každé 3 týdny, n=338). Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS), sekundárním sledovaným cílem byla četnost odpovědí na léčbu, trvání odpovědi a bezpečnost. Do studie byli zahrnuti pacienti starší 18 let, s očekávanou délkou života alespoň 3 měsíce, vykazující performance status (PS) 0 a 1, s adekvátní hematologickou funkcí a funkcí jater a ledvin. Nebyla povolena žádná konkomitantní léčba. Medián věku činil 56 let ve skupině léčené vemurafenibem a 52,5 roku ve skupině s dakarbazinem. Stav výkonnosti byl v obou skupinách obdobný, u 68 % pacientů se jednalo o stav výkonnosti 0 dle ECOG, u 32 % o stav výkonnosti 1. V primární analýze bylo dosaženo mediánu PFS pro vemurafenib 5,3 měsíce oproti 1,6 měsíci v rameni dakarbazinu, HR= 0,26 (95 % CI 0,20 až 0,33; p<0,001). K odpovědi na léčbu v rameni s vemurafenibem došlo u 48,4 % (95 % CI 41,6 až 55,2) pacientů vs. 5,5 % (95 % CI 2,8 až 9,3) v rameni dakarbazinu. Podle doporučení DSMB (Data Safety Monitoring Board), jehož výsledky byly uveřejněny v lednu 2011, byla studie modifikovaná a pacientům užívajícím dakarbazin bylo umožněno přejít na léčbu vemurafenibem. Poté byly provedeny post-hoc analýzy přežití. Výsledkem bylo 6-ti měsíční OS 84 % (95 % CI 78 až 89) pro vemurafenib a 64 % (95 % CI 56 až 73) pro dakarbazin. Při vyhodnocení v prosinci 2010 byl poměr rizik pro celkové přežití 0,37 (95 % CI 0,26 až 0,55; p<0,001). Medián celkového přežití byl 13,2 měsíce v rameni vemurafenibu vs. 9,6 měsíce v rameni s dakarbazinem. Při vyhodnocení v únoru 2012 činil cenzurovaný medián OS 13,6 měsíce vs. 9,7 měsíce; HR 0,70 (95 % CI 0,57 až 0,87), pro necenzurovaná data 13,6 vs. 10,3 měsíce HR 0,76 (95 % CI 0,63 až 0,93), medián PFS dosahoval 6,9 měsíce vs. 1,6 měsíce; HR 0,39 (95 % CI 0,33 až 0,47; p<0.0001).

Název studie typ studie:

15, 16

BRIM-3 fáze 3, randomizovaná, nezaslepená

Intervence

vemurafenib

dakarbazin

N

337 (1:1)

338

Mutace

BRAF+

BRAF+

Věk* (medián)

56

52

Dávka

2 × 960 mg

1000 mg i.v.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


á 3 týdny ECOG 0*

68 %

68 %

ECOG 1*

32 %

32 %

Stadium IIIc

6%

4%

Stadium IV

94 %

96 %

M1 kůže

10 %

12 %

M2 plíce

18 %

19 %

M3 viscerální

66 %

65 %

PS 0

68 %

68 %

PS 1

32 %

32 %

Zvýšená LDH

42 %

42 %

ORR ITT

57 %

8,6 %

McArthur Lancet 2014 PFS ITT

6,9 měs. (6,1;7,0)

23

1,6 měs. (1,6;2,1)

HR 0,39 (95% IS: 0,33; 0,47) p<0,0001 McArthur Lancet 2014 Cross over OS ITT

medián doby sledování*

-

84 pac. 24 %

13,6 měs. 9,7 měs. (95% IS: 12; 15,2) (95% IS: 7,9; 12,8) HR 0,7 (95% IS: 0,57; 0,87) p<0,0008 McArthur Lancet 2014 12,5 měs.

9,5 měs.

Co se týče údajů o bezpečnosti, léčba musela být ukončena z důvodu nežádoucích účinků u 7 % pacientů léčených vemurafenibem a 2 % pacientů léčených dakarbazinem. Nejběžnějšími závažnými nežádoucími účinky (stupně 3-4), které se objevovaly u pacientů s vemurafenibem, zahrnovaly kožní skvamocelulární (dlaždicobuněčný) karcinom, zvýšené hladiny jaterních testů keratoakantomy a bolesti kloubů. K nežádoucímu účinku stupně ≥ 4 došlo u 8 % pacientů léčených vemurafenibem (zvýšené hodnoty jaterních testů v 1 % a neutropenie u <1 %) a u 11 % pacientů léčených dakarbazinem (neutropenie v 3 %). Nežádoucí účinek stupně 5 se vyskytl v obdobném počtu případů v obou ramenech (2 % a 2 %). U osmi pacientů (2 %) léčených vemurafenibem došlo k novému výskytu primárního melanomu.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Závěr Ústavu: Výsledky registrační studie dokládají statisticky i klinicky významný přínos terapie vemurafenibem pro přežití pacientů bez progrese i pro jejich celkové přežití. Co se týče bezpečnosti, za nejvýznamnější závažný nežádoucí účinek Ústav považuje výskyt spinocelulárního karcinomu (u 19 % léčených pacientů – ve srovnání <1 % u léčených dakarbazinem), dále výskyt významného zvýšení jaterních testů (11 % versus 2 %). Z uvedeného vyplývá, že se jedná o relativně toxickou terapii, která však prokázala významný přínos pro přežití pacientů. Z uvedeného důvodu Ústav hodnotí profil toxicity vemurafenibu ještě za přijatelný. K dalším účastníkem předloženým studiím s léčivou látkou vemurafenib: Účastník, mimo jiné, předložil publikaci Sosman, 201217, pojednávající o multicentrické studii 2. fáze s předléčenými pacienty (n=132) s metastatickým melanomem a s mutací BRAF V600. Primárním sledovaným parametrem bylo dosažení odpovědi, sekundárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití. Medián celkového přežití dosáhl 15,9 %. Nejběžnějšími nežádoucí účinky (stupně 1-2) byly artralgie, vyrážka, fotosenzitivní reakce, únava, alopecie. Dlaždicobuněčný karcinom (většinou keratoakanthom) byl diagnostikován u 26 % pacientů. Jelikož tato předložená studie nemá přímou relevanci k tomuto řízení (jehož předmětem je stanovení výše a podmínek úhrady vemurafenibu v terapii melanomu v první linii), její uvedení je pouze informativní. Pro doplnění Ústav uvádí závěry hodnocení zahraničních agentur: 1. Posouzení agentury NICE18: „Vemurafenib is recommended as an option for treating BRAF V600 mutation positive unresectable or metastatic melanoma only if the manufacturer provides vemurafenib with the discount agreed in the patient access scheme. ... The patient experts said that vemurafenib improves people's quality of life by alleviating symptoms within days or weeks, that it has more manageable side effects, and is easier and more convenient to use than dacarbazine because of its oral formulation. As a result, F-CAU-003-06N/25.04.2014


vemurafenib offers some people the opportunity to return to work and resume a normal life. The Committee heard from the clinical specialists, and accepted, that vemurafenib is a step change in the management of advanced malignant melanoma and that there is a significant need for effective therapies in this patient population.“ (7) 2. Posouzení agentury SMC (2013)19: „vemurafenib (Zelboraf®) is accepted for restricted use within NHS Scotland. Indication review: as monotherapy for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma. SMC restriction: for use in the first-line treatment of BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma. Vemurafenib significantly increases overall survival and progression-free survival compared with a current standard chemotherapy for patients with previously untreated unresectable stage IIIC or stage IV melanoma with V600 BRAF mutation. This SMC advice takes account of the benefits of a Patient Access Scheme (PAS) that improves the cost-effectiveness of vemurafenib. This SMC advice is contingent upon the continuing availability of the Patient Access Scheme in NHS Scotland or a list price that is equivalent or lower.“

Referenční indikací pro stanovení ODTD a úhrady je neresekovatelný nebo metastatický melanom s mutací V600 genu BRAF. Zvolená referenční indikace odpovídá platnému SPC2 léčivého přípravku Zelboraf i důkazům popsaným v klinických studiích15, 16. Vemurafenib není z důvodu odlišné bezpečnosti a účinnosti (viz výše) v zásadě terapeuticky zaměnitelný s dakarbazinem. Přípravek Tafinlar s obsahem dabrafenibu je v současné době hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní, nejedná se o terapii s trvalou úhradou (viz Rozhodnutí v řízení sp. zn. SUKLS34673/2014)10. Z výše uvedeného plyne, že léčivý přípravek Zelboraf je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití terapeuticky nezaměnitelný s přípravky s obsahem jiných léčivých látek trvale hrazenými z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je v tomto správním řízení posuzován samostatně. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: žadatel nenavrhuje zařazení léčivého přípravku do referenční skupiny  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek

F-CAU-003-06N/25.04.2014


ZELBORAF 240 MG, doplněk názvu POR TBL FLM 56X420MG, kód SUKL 0168973 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Dle názoru žadatele splňuje přípravek ZELBORAF 240 MG i nadále podmínky ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/ 2011 Sb. pro přiznání statutu vysoce inovativního přípravku a přiznání dočasné úhrady na období dalších 12 měsíců. Přípravek ZELBORAF 240 MG nemá v ČR terapeutickou alternativu trvale hrazenou z veřejného zdravotního pojištění. Přípravek YERVOY 5 MG/ML má v současné době přiznánu dočasnou úhradu. Zároveň se liší populace vhodné k léčbě vemurafenibem, respektive ipilimumabem, definované platnými podmínkami úhrady. Přípravek TAFINLAR 50 MG a TAFINLAR 75 MG má přiznánu pouze dočasnou úhradu. Přetrvávají i další důvody, dle kterých lze, v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., považovat ZELBORAF 240 MG za vysoce inovativní léčivý přípravek. ZELBORAF 240 MG je indikován k terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF, který dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje z registračních studií prokazují klinicky významně vyšší účinnost oproti dakarbazinu, který byl považován za standard léčby tohoto onemocnění. U pacientů s pozitivní mutací V600 genu BRAF prokázal ZELBORAF 240 MG v přímém srovnání ve studii fáze III významně vyšší účinnost než dakarbazin. V klinické studii fáze III, BRIM3, v indikaci léčby pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600E bylo dle výsledků z prosince 2012 dosaženo u vemurafenibové kohorty snížení rizika úmrtí o 22,5 % v porovnání s kohortou léčenou dakarbazinem (HR 0,775; 95% CI 0,638 až 0,943; p < 0,01). Prodloužení mediánu přežití činilo při cenzorování v momentě cross-overu 3,9 měsíce (9,7 měsíce v rameni léčeném dakarbazinem versus 13,6 měsíce v rameni léčeném vemurafenibem), což je cca o 40,2 % více oproti větvi léčené dakarbazinem. V případě využití RPSFTM algoritmu k odhadu celkového přežití bez zkreslení cross-overem přežívali pacienti na vemurafenibu průměrně o 5,4 měsíce déle (průměrná doba přežití činila 11,33 měsíce na dakarbazinu versus 16,37 měsíce na vemurafenibu, což znamená prodloužení průměrné doby přežití o 44,5 %) a riziko úmrtí bylo redukováno o 32 % (HR 0,678; 95 % CI 0,563-0,818; p < 0,0001). Rozdíl v mediánu přežití činil 3,9 měsíce (9,72 měsíce versus 13,63 měsíce), což odpovídá prodloužení mediánu přežití o 40,2 %. ZELBORAF 240 MG lze tudíž označit jako přípravek s významně vyšší účinností podle ustanovení § 27 odst. 2 písm. a) a písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť snižuje úmrtnost pacientů alespoň o 20 % a zároveň dosahuje klinicky významné prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientů, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u F-CAU-003-06N/25.04.2014


kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav uvádí, že léčivý přípravek ZELBORAF je vysoce inovativní, jelikož odpovídá ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jde o přípravek s klinicky vyšší účinností (prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientů, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců a snížení úmrtnosti pacientů alespoň o 20 %) oproti stávající trvale hrazené možnosti léčby. Ústav se ztotožňuje s názorem žadatele, že neresekovatelný nebo metastazující maligní melanom lze považovat za vysoce závažné onemocnění dle definice vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 % (viz část Posouzení závažnosti onemocnění). V klinické studii fáze III BRIM3 (McArthur, 201416) bylo prokázáno, že v indikaci léčby pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600E a V600K bylo dosaženo snížení rizika úmrtí v mediánu o 30 %; HR 0,70 (95 % CI 0,57 - 0,87; p<0.001), jedná se o data získaná při vyhodnocení v únoru 2012, kdy činil cenzurovaný medián OS 13,6 měsíců versus 9,7 měsíců. Prodloužení mediánu přežití tak činilo 3,9 měsíce, což je cca o 40,2 % více oproti větvi léčené dakarbazinem. Předložené údaje sebrané v registru pacientů léčených vemurafenibem: Celkem bylo do registru zařazeno 56 pacientů (s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF), u jednoho z nich však ke dni uzávěrky sběru dat (14. 11. 2014) nebyla doposud započata léčba, proto mohlo být do analýzy zahrnuto pouze 55 pacientů (29 mužů, 26 žen). U sledovaných pacientů od prvotního stanovení diagnózy do zahájení léčby vemurafenibem uplynulo v mediánu 2,9 měsíců (min. –max.: 0 až 169 měs.), jednalo se o pacienty ve stavu výkonnosti dle ECOG 0-1. Před zahájením léčby bylo pouze 18,2% pacientů bez metastáz. Přehled lokalizace metastáz: počet postižených pacientů (%)

F-CAU-003-06N/25.04.2014


mízní uzliny plíce játra kůže GIT kostní dřeň CNS jiné bez metastáz

26 21 15 14 13 2 1 2 10

(47,3%) (38,2%) (27,3%) (25,5%) (23,6%) (3,6%) (1,8%) (3,6%) (18,2%)

U 29 pacientů byla léčba již ukončena, většinou k ukončení léčby došlo z důvodu progrese onemocnění - u 20 pacientů (66,7%), dále z důvodu nežádoucího účinku u 6 pacientů (20%), 2 pacienti zemřeli (6,7%), z důvodu zhoršení stavu bez progrese u 1 pacienta (3,3%), z jiného důvodu (u 1 pacientky pro gynekologický výkon). Nasazená dávka 2 × 960 mg (použitá u 92,7% pacientů) byla v průběhu léčby redukována u 18 (32,7%) pacientů, na dávku nižší (720 mg u 14 pacientů, na 480 mg u 2 pacientů nebo na 240 mg také u 2 pacientů). V průběžném hodnocení k datu 14. 11. 2014 v databázi ZELBORAF mělo z 55 vyhodnotitelných pacientů 48 pacientů (87,3 %) zaznamenanou nejlepší odpověď na léčbu a u 30 (54.5 %) je uvedeno datum ukončení léčby. 15,16

údaje z registru

Název studie typ studie:

BRIM-3 fáze 3, randomizovaná, nezaslepená

Intervence

vemurafenib

dakarbazin

337 (1:1)

338

N

55

Mutace

BRAF+ (BRAF V600E v 69,1%, BRAF V600K v 7,3%)

Věk (medián)

66,0 (min. 20, max. 83)

56

52

Dávka při zahájení léčby

2 × 960 mg (u 92,7% pacientů)

2 × 960 mg

1000 mg i.v. á 3 týdny

ECOG 0

85,5 %

68 %

68 %

ECOG 1

14,5 %

32 %

32 %

Stadium IIIc

27,3 %

6%

4%

Stadium IV

72,7 %

94 %

96 %

Zvýšená LDH

14,5 %

42 %

42 %

BRAF+ (BRAF V600E 91%, BRAF V600K 9%)

McArthur Lancet 2014 7,3 měs. (5,9;9,8)

PFS

6,9 měs. (6,1;7,0)

23

1,6 měs. (1,6;2,1)

HR 0,39 (95% IS: 0,33; 0,47) p<0,0001 McArthur Lancet 2014 Míra objektivní odpovědi

(N=55) CR – 1 pacient (1,8 %) PR – 14 pacientů (25,5 %) SD – 20 pacientů (36,4 %) PD – 6 pacientů (10,9 %) nehodotitelné/neznámo/neuvedeno – 14

F-CAU-003-06N/25.04.2014


(N=337) CR – 19 pacient (6 %) CR + PR – 192 pacientů (57 %)

pacientů (25,4%) Trvání odpovědi OS

(N=32) průměr: 2,98 měs. medián: 2,20 měs. (min.-max.: 0 – 12,2) 11,8 měsíce (95% IS: 8,1; 16,9)

6,7 měs.** 13,6 měs. 9,7 měs. (95% IS: 12; 15,2) (95% IS: 7,9; 12,8) HR 0,7 (95% IS: 0,57; 0,87) p<0,0008 McArthur Lancet 2014

Medián doby neuveden sledování* * Medián délky léčby byl 3,8 měsíců, průměr 4,4 měsíců. 19 ** Dle hodnocení SMC

12,5 měs.

9,5 měs.

K datu uzávěrky sběru údajů žilo 69,1 % pacientů, zemřelo 27,3 % pacientů (ve všech případech na nádorové onemocnění a jeho komplikace), pouze u 2 pacientů není stav znám (1 ztracen ze sledování, u 1 není údaj uveden). Co se týče bezpečnosti vemurafenibu podle výskytu nežádoucích účinků pozorovaných v registru, pak závažný nežádoucí účinek se projevil u 16,7 % pacientů. Terapie nežádoucích účinků byla buď chirurgická (excize v případě keratoakantomu) nebo medikamentózní (medikamentózní léčba byla použita u 57,4 % pacientů). Výskyt pozorovaných závažných nežádoucích účinků (stupně ≥ 3): typ závažného NÚ výskyt – počet postižených pacientů (%) vyrážka 4 (7,3 %) artralgie 1 (1,8 %) fotosenzitivita 1 (1,8 %) F-CAU-003-06N/25.04.2014


hyperkeratóza keratoakantom pruritus alopecie nauzea průjem zvýšené jaterní testy jiné

2 (3,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 1 (1,8 %) 1 (1,8 %) 5 (9,1 %)

K výskytu nežádoucích účinků je uveden komentář, že celkem se vyskytlo 54 nežádoucích účinků u 35 pacientů, ve třech případech se jednalo o NÚ ohrožující/omezující život pacienta, u 8 pacientů o neohrožující závažný NÚ, u 20 pacientů se vyskytly středně závažné NÚ a u 10 pacientů mírné NÚ. Následná terapie po vemurafenibu byla zahájena u 54,5 % pacientů. Mezi použitými léčivy byl dakarbazin v monoterapii (12,7 %), ipilimumab (5,5 %), jiný léčivý přípravek (v poměrně velkém procentu pacientů 23,6 % - převážně se jednalo o podpůrnou a symptomatickou léčbu), u 9,1 % nebylo uvedeno, u 3,6 % uvedeno „žádný“. Závěr Ústavu: Data z registru pacientů (vlivem omezené doby trvání registru a v důsledku toho i omezeného počtu léčených pacientů) dosud neposkytují spolehlivé údaje, které by naznačovaly odlišnost přínosů, kterých je s léčivým přípravkem s obsahem vemurafenibu možné dosáhnout v klinické praxi, od přínosů pozorovaných v registrační studii. Ústav doporučuje žadateli pokračovat v dosavadním sběru dat z registru. Kompletnější údaje o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR a o nežádoucích účincích terapie, průběhu léčby, předléčenosti i následné terapii pacientů pak budou vyhodnoceny v následném hodnocení o stanovení trvalé úhrady. Uvedené údaje bude též nutno zohlednit v předložených farmakoekonomických analýzách. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 12 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena byla posuzovanému léčivému přípravku pravomocně změněna v revizním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS61322/201420, a činí 55 687,97 Kč F-CAU-003-06N/25.04.2014


Stanovení ODTD  Návrh žadatele: 1920 mg  Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky vemurafenib byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v platném SPC2 léčivého přípravku Zelboraf. Uvedené dávkování se shoduje s dávkováním doporučovaným pro českou terapeutickou praxi (Modrá kniha). Definovaná denní dávka dosud nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO)21 stanovena.

Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

vemurafenib L01XE15

1920 mg

Frekvence dávkování

DDD dle 21 WHO

Doporučené 2 dávkování dle SPC

Dávkování doporučené pro terapeutickou praxi (Modrá 5 kniha)

-

960 mg (4 tablety po 240 mg) dvakrát denně (odpovídá celkové denní dávce 1920 mg)

960 mg p.o., 2x denně, denně do progrese

2

Doporučená dávka dle SPC je 960 mg (4 tablety po 240 mg) dvakrát denně. Tato dávka odpovídá i dávce v registrační studii. Ústav tedy stanovuje ODTD ve výši 1920 mg s frekvencí dávkování 2x denně. Dávka výchozí pro ODTD je 240 mg. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy 2 Léčivá látka vemurafenib je perorálně dostupný inhibitor kinázy BRAF o nízké molekulové váze. BRAF kináza patří mezi tyrosinkinázy22.

116. cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání

F-CAU-003-06N/25.04.2014


L01XE01 L01XE02 L01XE03 L01XE04 L01XE05 L01XE06 L01XE07 L01XE08 L01XE11 L01XE13 L01XE15 L01XE16 L01XE17 L01XE18 L01XE21

imatinib gefitinib erlotinib sunitinib sorafenib dasatinib lapatinib nilotinib pazopanib

L01XE23

dabrafenib

L01XE31

nintedanib

afatinib vemurafenib

crizotinib axitinib ruxolitinib regorafenib

Léčivá látka vemurafenib je zařazena do skupiny číslo 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání), protože vemurafenib je inhibitorem BRAF tyrozinkináz, přípravek Zelboraf je určen k perorálnímu podávání. Proto Ústav zařazuje posuzovaný léčivý přípravek Zelboraf do skupiny č. 116 přílohy č. 2 s názvem „cytostatika inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání ”. Základní úhrada  Návrh žadatele: Kód Název léčivého SÚKL přípravku 0168973 ZELBORAF 240 MG


Výše jádrové úhrady za balení – návrh žadatele 41 771,95 Kč

 Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek

Síla

ZELBORAF 240 mg 240 MG POR TBL FLM 56X240MG

Velikost balení

Cena výrobce*

56 tablet

41.771,95 Kč

Cena Země výrobce/jednotku lékové formy 745,9277 Kč Finsko

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: POR TBL FLM 56X240MG 41.771,95 Kč Ve Finsku (EUR) byla zohledněna cena výrobce prokázaná účastníkem řízení. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (07/2014 – 09/2014). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Léčivá látka vemurafenib je zařazena do skupiny číslo 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání). V této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu. Jedná se např. o TARCEVA 100 MG POR TBL FLM 30X100MG. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

UHR1 v SCAU

ZELBORAF 240 MG

POR TBL FLM 56X240MG

0168973

48 620,91

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1. Nákladová efektivita  Stanovisko žadatele: a. Cíl analýzy Cílem analýzy bylo provést farmakoekonomické hodnocení vemurafenibu (VMF) u dospělých pacientů s neresekovatelným melanomem s mutací V600 genu BRAF na základě výsledků registrační studie BRIM-3 ve srovnání s dakarbazinem (DCIT). b. Komparátor a jeho popis Žadatel předložil srovnání s terapií založenou na DCIT. c. Základní design analýzy Pro potřeby analýzy nákladové efektivity byl adaptován farmakoekonomický model sestávající ze tří stavů: život bez progrese onemocnění, po progresi onemocnění a smrt. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. Délka cyklu byla 1 týden. d. Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. e. Cílová populace Cílovou populací byli dospělí pacienti s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF, kteří podstoupí léčbu monoterapií VMF v 1. linii léčby, definováni inclusion a exclusion kritérii klinické studie BRIM-3, která je podrobněji popsaná v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


f. Časový horizont Žadatel zvolil horizont modelace v délce 30 let, dokud se pacienti v modelu nepřesunou do absorpčního stavu úmrtí. g. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY) a cost-effectiveness s parametry přínosu vyjádřenými ve formě získaného roku života (LYG). h. Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Pro srovnání přežití bez progrese (PFS) intervencí VMF a DTIC vycházel žadatel z analýzy studie BRIM-3 k prosinci 2012 a tyto výsledky extrapoloval. Způsob extrapolace je podrobně popsán v technickém dokumentu k modelu, který je součástí spisu. Vzhledem ke skutečnosti, že v klinické studii BRIM-3 byl povolen cross-over (převedení pacientů léčených DTIC na léčbu VMF po progresi onemocnění), zabýval se žadatel podrobně několika možnými postupy, jak spolehlivě simulovat průběh onemocnění u pacientů léčených DTIC, kteří by nepřecházeli na léčbu hodnocenou intervencí. K posouzení vhodnosti použití jednotlivých metod a doplnění chybějících údajů byla použita další dostupná evidence (studie Robert et al., 2012 a Xing et al., 2010). Žadatel také přistoupil k „očištění“ vlivu překřížení studie metodou RPSFT. Základní scénář vycházel z extrapolace provedené funkcí gamma, další scénáře byly prezentovány v analýze senzitivity a výsledky se mezi sebou významně nelišily. Údaje o kvalitě života Hodnoty utility pro jednotlivé stavy jsou odvozeny ze studie Beusterien 2009, do které bylo zahrnuto 140 osob z VB a Austrálie, hodnoty utilit byly získány metodou standard gamble. Pro analýzu nákladové efektivity byly použity hodnoty UK mean. Pro stav PFS byly hodnoty odvozeny na základě celkové odpovědi dosažené ve studii BRIM3 k prosinci 2012. U pacientů ve stavu po progresi onemocnění, kteří ale přežívali déle než 5 let, byly uvažovány utility na úrovni hodnot při stabilizaci choroby (stable disease). Stav/skupina pacientů

Hodnota utilit

Kompletní nebo částečná odpověď

0,85

Stabilizace choroby

0,77

Progrese onemocnění

0,59

i. Náklady (costing) Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady, tzn. náklady na medikaci a její podání, náklady spojené s diagnostikou mutace V600, náklady na léčbu po progresi, náklady spojené s terminální fází života a s nežádoucími účinky. Náklady na přípravek ZELBORAF vycházely z částky 47 107,38 Kč/balení (56 × 240 mg) a dávkování ze studie BRIM-3. Ve studii bylo umožněno snižování dávek s ohledem na výskyt nežádoucích účinků. j. Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba pro náklady i přínosy. V analýze senzitivity je zohledněna 0% a 5% diskontní sazba. F-CAU-003-06N/25.04.2014


k. Výsledek Při použití intervence zahrnující VMF bylo ve 30letém horizontu získáno více QALY o 0,73 a o 0,87 LYG ve srovnání s dakarbazinem a použití VMF generovalo vyšší náklady o 2,1 milionů Kč. Výsledná výše ICER činila 3,0 miliony Kč/QALY a 2,5 milionů Kč/LYG. Hodnocená intervence vemurafenib 2 253 052

Srovnávaná intervence dakarbazin 110 421

2 142 631

Přínosy (QALY)

2,35

1,63

0,73

Přínosy (LY)

3,18

2,31

0,87

Náklady (Kč)

ICER (Kč/QALY)

Rozdíl

2 956 582

l. Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení nejistoty provedl žadatel jednocestnou analýzu senzitivity, ve které prezentoval scénáře s 0% a 5% diskontní sazbou, s různými způsoby extrapolace klinických údajů, s možným plýtváním při podávání vemurafenibu, s odlišnými náklady na jednotlivé stavy a s kratším časovým horizontem. V jednotlivých scénářích se lišila hodnota ICER v rozmezí asi 2,9–3,3 milionů Kč/QALY. Dále byla provedena probabilistická analýza senzitivity. Intervenci vemurafenibem je podle křivky CEAC možné považovat za nákladově efektivní s pravděpodobností alespoň 75 % při hranici blížící se 3,5 milionů Kč/QALY.  Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval zdravotně-ekonomický model na podmínky ČR, jehož struktura je typická pro rakovinná onemocnění. Model umožňuje projekci výsledků klinický studií v léčbě neresekovatelného nebo metastatického melanomu v dlouhodobějším časovém horizontu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b) Komparátor Ústav uvádí, že jak se již vyjadřoval výše v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ a „Posouzení vysoké inovativnosti“, považuje zvolený komparátor DTIC za správně určený. Ústav nicméně upozorňuje, že v současné době probíhá správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku YERVOY vedené pod sp.zn. SUKLS184119/2014, ve kterém je předmětem řízení stanovení podmínek na 1. linii léčby u pacientů bez ohledu na výskyt mutace proteinu BRAF (tzn. Je žádáno o úhradu také pro populaci pacientů, na kterou cílí léčba vemurafenibem, tj. pacientům bez ohledu na stav mutace genu BRAF). Ústav proto doporučuje žadateli, aby situaci monitoroval a analýzu nákladové efektivity aktualizoval, tak aby při podání žádosti o stanovení trvalé úhrady analýza vyhovovala požadavkům Ústavu popsaných v metodice SP-CAU-028. c) Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně, a odpovídá metodice Ústavu.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


d) Cílová populace Cílová populace se shoduje s populací v navrhovaném indikačním omezení a s populací v klinické studii BRIM-3. Do této klinické studie byli zařazováni neléčení pacienti s pokročilým neresekovatelným melanomem (stadium IIIc) nebo metastatickým (stadium IV) s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Podmínkou zařazení do studie byl stav výkonnosti dle ECOG 0–1 a s hematologickou funkcí a funkcí jater, ledvin a srdce v mezích normy. Mezi vyřazovací kritéria patřily mozkové metastázy. e) Časový horizont Zvolený celoživotní horizont je s ohledem na průběh daného onemocnění akceptovatelný. V analýze senzitivity byla délka modelace zkrácena na 20 let. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je preferována a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu, neboť dané onemocnění ovlivňuje jak délku, tak kvalitu života pacientů. Žadatel dále představil výsledky analýzy typu cost-effectiveness s přínosy vyjádřenými parametrem LYG. g) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Žadatel čerpal údaje o účinnosti a bezpečnosti z klinické studie BRIM-3, kterou Ústav blíže popisuje v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. Podrobně byl popsán způsob výběru nejvhodnějšího proložení Kaplanových-Meierových křivek a jednotlivé metody extrapolace, včetně použití údajů o účinnosti DTIC po odstranění vlivu překřížení studie, byly vyhodnoceny v rámci analýzy senzitivity. Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života nebyly sbírané přímo v předmětné klinické studii, ale v rámci studie ve Velké Británii a Austrálii metodou Standard Gamble, přičemž použity byly pouze britské hodnoty. Ústav akceptuje použité výchozí hodnoty utilit, nicméně doporučuje žadateli, aby v jednom scénáři použil pro výpočet rozdělení pacientů podle odpovědi na léčbu vycházející z registru VILP ZELBORAF v ČR, neboť toto rozdělení má vliv na výpočet konečných hodnot utilit a liší se od rozdělení v klinické studii: Registr VILP ZELBORAF Odpověď (utilita)

BRIM-3

Počet

Procento

Počet

Procento

CR (0,85)

1

2,9 %

19

6,6 %

PR (0,85)

14

40,0 %

173

59,9 %

SD (0,77)

20

57,1 %

97

33,6 %

Ústav dále doporučuje, aby všechny hodnoty utilit zařadil ke zhodnocení v jednocestné analýze senzitivity. h) Náklady (costing) Byly identifikovány náklady, které je třeba zohlednit při zvolené perspektivě zdravotních pojišťoven. Žadatel vycházel ze stanovených maximálních úhrad LP k datu 13. 1. 2015 a platné legislativy. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav uvádí, že oproti nákladům na přípravek ZELBORAF 47 107,38 Kč/balení 56 × 240 mg, se kterými kalkuloval žadatel, dospěl Ústav v části „Základní úhrada“ k vyšší hodnotě maximální úhrady pro konečného spotřebitele (48 620,91 Kč/balení, tj. asi o 3 %). V průběhu tohoto správního řízení nabylo právní moci rozhodnutí v revizním správním řízení léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky dakarbazin (SUKLS213790/2013), ve kterém byla stanovena vyšší výše maximální úhrady 2 380,47 Kč/balení LP DACARBAZIN TEVA 200 MG oproti kalkulaci žadatele. Ústav konstatuje, že tyto změny by neměly významný vliv na výši ICER a na interpretaci výsledků analýzy nákladové efektivity. i) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba a v analýze senzitivity byla zohledněna ve výši 0 % a 5 %, což vyhovuje metodice Ústavu. j) Výsledek Ústav považuje předloženou analýzu za přezkoumatelnou a výslednou hodnotu ICER okolo 3 milionů Kč/QALY za očekávatelnou. Ústav uvádí, že uvedený výsledek analýzy mnohonásobně přesahuje doporučovanou hranici 3násobku HDP na obyvatele a QALY. k) Nejistota a analýza senzitivity Žadatel v jednocestné analýze senzitivity uvažoval změnu většiny parametrů, které mohou mít vliv na výsledek analýzy, navzdory tomu však Ústav postrádá zařazení nákladů na VMF, hodnot utilit a rozdělení pacientů podle odpovědi na léčbu mezi zkoumané parametry. l) Závěr Dle ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav rozhodne o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud dostupné údaje odůvodňují přínos tohoto přípravku pro léčbu. Ústav uvádí, že toto je splněno, neboť přípravek lze považovat za vysoce inovativní (viz část „Posouzení inovativnosti“). Ústav uvádí, že i v případě stanovení první a druhé dočasné úhrady požaduje od žadatelů předložení analýzy nákladové efektivity, neboť v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové evidenci, a při následném sběru údajů v běžné klinické praxi lze doporučit, jaké údaje by bylo vhodné sbírat a předložit při stanovení trvalé úhrady. Stejně tak vytknutí určitých metodických nedostatků provedené analýzy mohou být pro žadatele vodítkem při plánování analýzy nákladové efektivity pro potřebu trvalé úhrady. Takovýto přístup zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě a je tedy v souladu s principem ekonomie správního řízení. Ústav uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ukazuje výsledek 3 miliony Kč/QALY. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v části „Posouzení inovativnosti“ jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění, přičemž aktuální výše ICER několikanásobně překračuje hodnotu doporučovanou WHO, tj. 3× HDP/hlavu/rok/QALY (to odpovídá cca 1,1 mil. Kč/QALY). Snížení stávajícího výsledku je možné např. uzavřením dohody o sdílení rizik se zdravotními pojišťovnami, nebo snížením nákladů na léčbu předmětným přípravkem, které mají ve výpočtu

F-CAU-003-06N/25.04.2014


ICER zásadní vliv na jeho výši. Ústav proto doporučuje žadateli, aby se zdravotními pojišťovnami o formě dohody jednal. 2.

Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění  Stanovisko žadatele a) Počty pacientů Žadatel vycházel při kalkulaci počtu vhodných pacientů z odhadu ČOS, který podložil také počtem pacientů v registru ZELBORAF. Podle ČOS bude v dalším roce léčeno asi 80 pacientů s konstantním nárůstem o 10 pacientů ročně. V českém registru byl přípravek ZELBORAF během 17 měsíců první dočasné úhrady podán 55 pacientům. b) Komparátor (terapeutický mix) Komparátorem byla zvolena terapie dakarbazinem, která by byla u pacientů s mutací V600 genu BRAF vemurafenibem. c) Náklady a jejich kalkulace Do analýzy byly zahrnuty, podobně jako v analýze nákladové efektivity, pouze přímé náklady, konkrétně náklady na medikaci a její podání a náklady spojené s diagnostikou mutace V600. Náklady na léčbu VMF a DTIC vycházely z mediánu doby léčby a dávky na pacienta ze studie BRIM3. d) Výsledek Při počtu 80 pacientů činil odhadovaný dopad na rozpočet 49,7 milionů Kč/rok a postupně se s počtem pacientů navyšoval až k 74,6 milionům Kč/rok při léčbě 120 pacientů v 5. roce. e) Analýza senzitivity V analýze senzitivity byly představeny 4 scénáře, ve kterých byly měněny délka léčby, plocha těla (dávkování DTIC) a zastoupení pacientů s mutací BRAF V600. Nejvyšší hodnota dopadu na rozpočet činila 104,9 milionů Kč v 5. roce při použití průměrné doby léčby z registru ZELBORAF.  Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů Podle kapitoly č. 40 Číselné podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii Modré knihy ČOS je odhadováno, že v roce 2015 bude indikováno k léčbě vemurafenibem 202 pacientů v 1. linii (179–227), což je více, než uvažoval žadatel (80). Ústav uvádí, že obdobné údaje byly již predikovány v číselných podkladech pro rok 2013: 204 (186–224), tedy před zahájením tohoto správního řízení. Podle názoru Ústavu jsou však predikované údaje v Modré knize nadhodnocené, neboť ze spotřeb LP ZELBORAF vyplývá, že v roce 2014 bylo spotřebováno 1 173 balení. Podle analýzy nákladové efektivity bylo v klinické studii v průměru jednomu pacientovi podáno celkem 1 638 tablet během léčby, což odpovídá 29,25 balení na pacienta. Nejnižší počet pacientů by tak činil asi 40. S ohledem na možné snižování dávek a pomalejší spotřebě jednotlivých balení se tak jeví počet 80 pacientů, který uvažoval žadatel, za reálný. V registru VILP ZELBORAF bylo za dobu 1. dočasné úhrady zaznamenáno 55 léčených pacientů. b) Komparátor Ústav akceptuje zvolený komparátor DTIC. Dále Ústav uvádí, že v současné době je hrazen ve stejné indikaci v režimu dočasné úhrady LP TAFINLAR. Jelikož jsou na tento přípravek vynakládány F-CAU-003-06N/25.04.2014


prostředky veřejného zdravotního pojištění, měl by být představen také scénář zohledňující aktuální situaci na trhu a zahrnující léčbu pacientů dabrafenibem. Ústav upozorňuje, že v současné době probíhá správní řízení o stanovení podmínek úhrady léčivému přípravku YERVOY, a to stanovení úhrady v 1. linii léčby u pacientů bez ohledu na výskyt mutace proteinu BRAF (tzn. Je žádáno o stanovení úhrady pro stejnou populaci pacientů, na kterou cílí léčba vemurafenibem). Ústav proto doporučuje žadateli, aby situaci monitoroval a analýzu dopadu na rozpočet v budoucnu aktualizoval, tak aby při podání žádosti o stanovení trvalé úhrady analýza vyhovovala požadavkům Ústavu popsaných v metodice SP-CAU-027. c) Náklady a jejich kalkulace Zatímco v analýze nákladové efektivity vycházel žadatel při kalkulaci nákladů na medikaci z průměrné doby setrvání ve stavu bez progrese, které činilo 1,02 let (viz zisk LYG ve stavu bez progrese) při léčbě VMF, v analýze dopadu na rozpočet vycházel z mediánu pozorovaného ve studii, jehož délka byla významně kratší: 3,09 měsíců (0,26 let). Ústav také v současné době považuje za předčasné použití údajů z registru ZELBORAF, když u 20 pacientů z 50 (45 %) dosud nebyla ukončena léčba a průměr i medián se mohou prodloužit. Obdobně byly použity mediány dávek podaných v klinické studii BRIM-3, ačkoliv jsou dostupné průměrné hodnoty. V ekonomických analýzách je obecně preferovaným ukazatelem průměr, neboť oproti mediánu zohledňuje hodnoty v celé kohortě. Žadatel měl diskutovat diskrepanci v přístupu ke každé analýze, neboť v každé používal jiné statistické ukazatele. Ústav z důvodu uvedeného výše provedl vlastní výpočet dopadu na rozpočet. d) Výsledek Ústav v předložené analýze dopadu na rozpočet identifikoval nedostatek, který znemožnil validní interpretaci výsledku. Ústav proto provedl vlastní výpočet, ve kterém uvažoval 2 scénáře – použití VMF ve srovnání s použitím DTIC a použití VMF ve srovnání s DBF – a dále: − průměrnou denní dávku VMF 1 671,12 mg, průměrnou dávku na cyklus DTIC 1 836,44 mg − průměr doby do progrese pro VMF dle analýzy nákladové efektivity: 12 měsíců, průměrný počet dávek DTIC dle studie BRIM-3: 3,48, průměr doby do progrese pro DBF dle rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady vedeném pod sp.zn. SUKLS34673/2014 s LP TAFINLAR: 11,3 měsíců − náklady na léčiva: VMF 3,62 Kč/mg (viz část „Základní úhrada“), DTIC 1,19 Kč/mg a DBF 21,97 Kč/mg (průměr aktuálních úhrad), tzn. náklady na pacienta: VMF 2,2 milionů Kč, DBF 2,3 milionů Kč (nadhodnoceno z důvodu použití maximálního dávkování), DTIC 7 607 Kč − náklady na test mutace BRAF V600 ve výši 1 800 Kč, náklady na podání DTIC 527,20 Kč − časový horizont v délce 1 roku v souladu s délkou 2. dočasné úhrady Tabulka: Dopad na rozpočet podle výpočtu Ústavu během 2. dočasné úhrady Komparátor

VMF vs. DTIC

VMF vs. DBF

80

80

176 575 557

176 575 557

Náklady na dakarbazin celkem

755 298

–

Náklady na dabrafenib celkem

–

181 234 119*

175 820 260

−4 658 561*

Počet pacientů Náklady na vemurafenib celkem

Dopad na rozpočet

F-CAU-003-06N/25.04.2014


* Srovnání s DBF je pouze orientační. Zatímco pro VMF byla použita průměrná dávka zohledňující snižování dávky během léčby, u DBF bylo použito maximální dávky 150 mg 2x denně.

Podle Ústavu je při stanovení 2. dočasné úhrady přípravku ZELBORAF možné očekávat dopad na rozpočet ve výši maximálně 176 milionů Kč při zohlednění průměrné doby do progrese onemocnění prezentované v analýze nákladové efektivity a očekávatelného počtu 80 pacientů léčených vemurafenibem. Ústav uvádí, že rozdíl v dopadu na rozpočet oproti hodnotám prezentovaným žadatelem byl způsoben použitím průměru, který vycházel z analýzy nákladové efektivity, oproti mediánu nebo průměru použitých žadatelem z klinické studie a českého registru s omezenou dobou sledování. Očekávaná výše nákladů na léčbu 1 pacienta vemurafenibem činí 2,2 milionů Kč (při použití průměrné doby podávání). e) Analýza senzitivity Žadatel provedl analýzu senzitivity se zohledněním relevantních vstupních hodnot. Ústav doporučuje, aby byl zvolený základní scénář zohledňující průměrnou dobu setrvání pacienta ve stavu bez progrese, jak ji žadatel uvažoval v analýze nákladové efektivity. f) Doložení důkazy Žadatel čerpal údaje z publikované literatury, veřejně dostupných zdrojů a doporučených postupů. Ústav tyto zdroje považuje za přezkoumatelné. g) Závěr Předložená analýza dopadu na rozpočet nesplňuje minimální požadavky na kvalitu. Ústav provedl vlastní přepočet. S další žádostí o stanovení trvalé úhrady bude Ústav požadovat aktualizování analýzy dopadu na rozpočet podle dostupných údajů v čase podání žádosti.

Podmínky úhrady  Návrh žadatele: Účastník řízení současně navrhuje zpřesnění znění indikačního omezení tak, aby byla formulace podmínek úhrady obdobná jako u přípravků s obsahem léčivé látky dabrafenib: S P: Vemurafenib je hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Žadatel svůj návrh zdůvodňuje takto: Registrační studie vemurafenibu a dabrafenibu se neliší vstupními ani vylučovacími podmínkami. U nemocných s metastatickým melanomem je prognóza odhadována jedině na základě výkonnostního stavu a podmínka 3 měsíčního odhadovaného přežití se tak jeví jako redundantní. Dle protokolu studie mohli pacienti před zařazením podstoupit adjuvantní imunoterapii; stávající podmínky úhrady jsou v tomto bodě zavádějící.

F-CAU-003-06N/25.04.2014




Stanovisko Ústavu:

V předchozím správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku Zelboraf vedeném pod sp. zn. SUKLS228073/2012 byly posuzovanému léčivému přípravku pravomocně stanoveny tyto podmínky úhrady (rozdílné formulace a formulace navíc jsou znázorněny podtržením): S P: Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě pacientů starších 18-ti let s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, potvrzenou validním testem, kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní chemo(imuno)terapií. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života v době zahájení terapie je alespoň 3 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz; d) pacient má normální krevní, jaterní a ledvinové funkce. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku Zelboraf v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) téhož zákona, a proto mu Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: S P: Vemurafenib je hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Navrhované podmínky úhrady léčivého přípravku Zelboraf jsou v souladu s SPC2 posuzovaného léčivého přípravku („...v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF“), s mezinárodními i českými doporučenými postupy (Modrá kniha, ESMO, NCCN – zde jsou podmínkou podání mutace V600, uváděno je pouze podání v monoterapii), se stanoviskem odborné společnosti (viz podání České onkologické společnosti ze dne 1. 10. 2014 ke správnímu řízení s LP Tafinlar SUKLS34673/2014)23 ze kterého jasně vyplývá, že interpretace vstupních kritérií uváděných v registračních studiích s dabrafenibem i vemurafenibem (McArthur, 2014: „adequate haematological, hepatic, and renal function“) není možné interpretovat jako „normální“ orgánové funkce, a proto tuto podmínku Ústav v indikačním omezení nezachovává. Ústav se rovněž ztotožňuje s názorem žadatele, že očekávaná délka života se odvíjí od celkového stavu pacienta, a proto podmínka výkonnostního stavu dle ECOG 0-1 již dostatečným způsobem zajišťuje, že očekávaná délka života pacientů bude delší než 3 měsíce. Dále Ústav považuje za vhodnější použití termínu „je hrazen“ místo původního „je indikován“, jelikož indikační omezení nesuplují terapeutická doporučení, ale pouze stanoví podmínky, za kterých je léčivý přípravek hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Použití formulace „u dospělých pacientů“ namísto původní formulace „pacientů starších 18-ti let“ je pouze kosmetickou změnou, jelikož význam obou formulací je totožný. F-CAU-003-06N/25.04.2014


K navrhovanému použití formulace „kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění“ místo původní formulace „kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní chemo(imuno)terapií“: Tento rozdíl vycházel z mírně rozdílných vylučovacích kritérií ve studiích s dabrafenibem (Hauschild, 2012), kde byla povolena imunoterapie interleukinem 2 („No previous antitumour therapy for unresectable or metastatic melanoma was allowed other than interleukin 2.“) a s vemurafenibem (Chapman, 2011 a Mc Arthur, 2014), podle kterých se jednalo o dosud neléčený „previously untreated“ metastatický melanom stádia IIIC a IV). S ohledem na skutečnost, že terapie vemurafenibem i dabrafenibem (které jsou hrazeny v současnosti v režimu dočasné úhrady vysoce inovativních léčivých přípravků) se Ústavu jeví jako terapie s obdobnou účinností (viz Schilling, 2014)9, a klinickým užitím (NCCN8, ESMO7, Modrá kniha5), a na to, že tedy bude žádoucí srovnat výsledky obou terapií podávaných v podmínkách české klinické praxe pacientům se stejnými charakteristikami (tj. na základě stejného indikačního omezení) i s ohledem na skutečnost, že imunoterapie vysokodávkovaným interleukinem 2 již není uváděna v současných tuzemských terapeutických doporučeních (Modrá kniha) a lze tedy předpokládat pouze malý počet jím léčených pacientů, Ústav vyhovuje návrhu žadatele a volí formulaci „kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění“. Tyto změny pouze zajistí, aby ve výběru pacientů k léčbě vemurafenibem a dabrafenibem nemusely být činěny v klinické praxi žádné nedůvodné rozdíly (podmíněné indikačním omezením formulovaným pouze na základě rozdílných enrollment kritérií registračních studií), a údaje získané z klinické praxe (pacientských registrů) budou tedy vzájemně srovnatelné. Soustředění preskripce do specializovaných center je vhodné s ohledem na náročnost léčby a na hospodárnost užití léčivého přípravku na co nejvyšší odborné úrovni. Stanovení podmínky úhrady „S“ je rovněž požadováno z toho důvodu, že přípravek je hodnocen jako VILP. Podmínky úhrady jsou stanoveny v souladu s ustanoveními § 34 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a: K výroku 1. léčivý přípravek Kód SÚKL 0168973



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. nezařadil do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 41 771,95 Kč Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena na základě jeho nejnižší ceny v EU. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku ZELBORAF 240 MG, doplněk názvu POR TBL FLM 56X420MG, kód SUKL 0168973, je ve stejné výši jako návrh žadatele (41 771,95 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Vemurafenib je hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Odůvodnění: Ústavem stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Zelboraf jsou v souladu s SPC2 posuzovaného léčivého přípravku („...v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF“), s mezinárodními i českými doporučenými postupy (Modrá kniha, ESMO, NCCN – zde jsou podmínkou podání mutace V600, uváděno je pouze podání v monoterapii), se stanoviskem odborné společnosti (viz podání České onkologické společnosti ze dne 1. 10. 2014 ke správnímu řízení s LP Tafinlar SUKLS34673/2014)23 ze kterého jasně vyplývá, že interpretace vstupních kritérií uváděných v registračních studiích s dabrafenibem i vemurafenibem (McArthur, 2014: „adequate haematological, hepatic, and renal function“) není možné interpretovat jako „normální“ orgánové funkce, a proto tuto podmínku Ústav v indikačním omezení nezachovává. Ústav se rovněž ztotožňuje s názorem žadatele, že očekávaná délka života se odvíjí od celkového stavu pacienta, a proto podmínka výkonnostního stavu dle ECOG 0-1 již dostatečným způsobem zajišťuje, že očekávaná délka života pacientů bude delší než 3 měsíce. Dále Ústav považuje za vhodnější použití termínu „je hrazen“ místo původního „je indikován“, jelikož indikační omezení nesuplují terapeutická doporučení, ale pouze stanoví podmínky, za kterých je léčivý přípravek hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Použití formulace „u dospělých pacientů“ namísto původní formulace „pacientů starších 18-ti let“ je pouze kosmetickou změnou, jelikož význam obou formulací je totožný. K navrhovanému použití formulace „kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění“ místo původní formulace „kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní chemo(imuno)terapií“: Tento rozdíl vycházel z mírně rozdílných vylučovacích kritérií ve studiích s dabrafenibem (Hauschild, 2012), kde byla povolena imunoterapie interleukinem 2 („No previous antitumour therapy for unresectable or metastatic melanoma was allowed other than interleukin 2.“) a F-CAU-003-06N/25.04.2014


s vemurafenibem (Chapman, 2011 a Mc Arthur, 2014), podle kterých se jednalo o dosud neléčený „previously untreated“ metastatický melanom stádia IIIC a IV). S ohledem na skutečnost, že terapie vemurafenibem i dabrafenibem (které jsou hrazeny v současnosti v režimu dočasné úhrady vysoce inovativních léčivých přípravků) se Ústavu jeví jako terapie s obdobnou účinností (viz Schilling, 2014)9, a klinickým užitím (NCCN8, ESMO7, Modrá kniha5), a na to, že tedy bude žádoucí srovnat výsledky obou terapií podávaných v podmínkách české klinické praxe pacientům se stejnými charakteristikami (tj. na základě stejného indikačního omezení) i s ohledem na skutečnost, že imunoterapie vysokodávkovaným interleukinem 2 již není uváděna v současných tuzemských terapeutických doporučeních (Modrá kniha) a lze tedy předpokládat pouze velmi malý počet jím léčených pacientů, Ústav vyhovuje návrhu žadatele a volí formulaci „kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění“. Tyto změny pouze zajistí, aby ve výběru pacientů k léčbě vemurafenibem a dabrafenibem nemusely být činěny v klinické praxi žádné nedůvodné rozdíly (podmíněné indikačním omezením formulovaným pouze na základě rozdílných enrollment kritérií registračních studií), a údaje získané z klinické praxe (pacientských registrů) budou tedy vzájemně srovnatelné. Soustředění preskripce do specializovaných center je vhodné s ohledem na náročnost léčby a na hospodárnost užití léčivého přípravku na co nejvyšší odborné úrovni. Stanovení podmínky úhrady „S“ je rovněž požadováno z toho důvodu, že přípravek je hodnocen jako VILP.

Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 12 měsíců̊ ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Odůvodnění stanovení délky dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku je uvedeno v odstavci „Posouzení inovativnosti“ v rámci odůvodnění tohoto rozhodnutí.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V F-CAU-003-06N/25.04.2014


důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě̌, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně̌. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně̌, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě̌ rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně̌ zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka

Mgr. Dana Vosáhlová v.r. vedoucí Oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 12.6.2015 Vyhotoveno dne 16.6.2015 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents