STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn.: SUKLS90762/2015 Č. j. sukl235673/2016

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka: Mgr. Michaela Raichlová/928

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum: 23. 9. 2016

Vyvěšeno dne: 23. 9. 2016

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0210190

Název léčivého přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML

Doplněk názvu INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML

podané dne 28. 5. 2015 společností: NOVO NORDISK A/S IČ: 24256790 Novo Alle 1, DK-2880 Bagsvaerd Dánské království Zastoupena: Mgr. Pavel Holík Tolstého 1251/51, 400 03 Ústí nad Labem po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b a § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. stanovuje léčivému přípravku Kód SÚKL 0210190



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 3 199,53 Kč F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 65)

2. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0210190



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“), na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 2 449,00 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním a ustanovení § 33 odst. 3, § 34 odst. 1 písm. a) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: E/DIA, END, INT P: Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid je hrazena u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1C nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1C bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid není dále hrazena. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS90762/2015 s těmito účastníky řízení: NOVO NORDISK A/S IČ: 24256790 Novo Alle 1, DK-2880 Bagsvaerd Dánské království Zastoupena: Mgr. Pavel Holík Tolstého 1251/51, 400 03 Ústí nad Labem (dále jen „NOVO NORDISK“ nebo „žadatel“)

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Vinohradská 2577/178, Vinohrady, 130 00 Praha 3 F-CAU-003-06N/25.04.2014


Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Odůvodnění Dne 28. 5. 2015 byla Ústavu doručena žádost účastníka NOVO NORDISK o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0210190



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění výše uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS90762/2015. Účastníci řízení v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne 12. 6. 2015 Ústav obdržel pod č. j. sukl100287/2015 podání účastníka NOVO NORDISK, který předložil analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet v souvislosti s požadovaným stanovením úhrady léčivému přípravku XULTOPHY. Ústav se k předložené farmakoekonomické analýze vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. Dne 18. 6. 2015 Ústav založil do spisu pod č. j. sukl103130/2015 cenové reference pro stanovení maximální ceny a úhrady vyhledané ke dni 16. 6. 2015. Pro úplnost Ústav uvádí, že cenové reference vyhledané ke dni 16. 6. 2015 nejsou pro stanovení maximální ceny ani úhrady rozhodující, neboť v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 a § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. byly cenové reference pro stanovení maximální ceny znovu zjištěny ke dni 7. 7. 2016, založeno do spisu dne 18. 7. 2016 pod č. j. sukl187775/2016, a cenové reference pro stanovení úhrady ke dni 8. 4. 2016, založeno do spisu dne 11. 4. 2016 pod č. j. sukl113918/2016 (a dne 8. 9. 2016 pod č. j. sukl224225/2016). F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 26. 8. 2015 Ústav obdržel pod č. j. sukl147714/2015 vyjádření účastníka NOVO NORDISK k cenovým referencím založeným do spisu dne 18. 6. 2015. Účastník NOVO NORDISK přiložil e-mail se stanoviskem IMS dokazujícím, že v rozhodném období (21 dnů) nebyl léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML obchodován na švédském trhu. K tomu Ústav uvádí, že z potvrzení společnosti IMS ze dne 24. 6. 2015 vyplývá, že léčivý přípravek Xultophy 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML je ve Švédsku registrován od 18. 9. 2014, avšak na švédském trhu nebyla přítomna žádná konkrétní balení. Z dodaného potvrzení vyplývá, že léčivý přípravek Xultophy 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML nebyl v rozhodném období (ke dni 16. 6. 2015) dostupný na trhu ve Švédsku. Vzhledem k dodaným podkladům vyloučil Ústav cenu uvedeného léčivého přípravku zjištěnou ve Švédsku z cenové reference. Cenové reference vyhledané ke dni 16. 6. 2015 však nejsou pro stanovení maximální ceny a úhrady rozhodující, neboť cenové reference pro stanovení maximální ceny byly znovu vyhledány ke dni 7. 7. 2016 a cenové reference pro stanovení úhrady ke dni 8. 4. 2016. Dle žadatele by maximální cena léčivého přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML měla být stanovena v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění dle ceny výrobce léčivého přípravku XULTOPHY100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML SDR INJ SOL 5X3ML ve Velké Británii. K tomu Ústav uvádí, že léčivému přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML stanovil maximální cenu v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, a to na základě cenových referencí vyhledaných ke dni 7. 7. 2016. Postup stanovení maximální ceny je popsán v rámci odůvodnění k výroku č. 1 tohoto rozhodnutí. Ke stanovení výše úhrady účastník NOVO NORDISK uvádí, že léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML obsahuje léčivé látky degludek a liraglutid. Léčivou látku liraglutid obsahuje léčivý přípravek VICTOZA v současné době hrazený ze zdravotního pojištění, léčivou látku degludek neobsahuje žádný hrazený léčivý přípravek. Úhrada léčivého přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML by měla být stanovena podle ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Referenčním přípravkem by měl být léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML SDR INJ SOL 5X3ML s nejnižší cenou nalezenou ve Velké Británii. K tomu Ústav uvádí, že předmětné správní řízení bylo zahájeno na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady pro léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML, a nikoliv pro léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML SDR INJ SOL 5X3ML, který tak nemohl být zahrnut do cenové reference pro stanovení úhrady. Ústav posuzovanému léčivému přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML stanovil úhradu v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jak je podrobněji uvedeno v části „Základní úhrada“. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 26. 8. 2015 Ústav obdržel pod č. j. sukl147738/2015 dotaz účastníka NOVO NORDISK týkající se aktuálního stavu správního řízení sp. zn. SUKLS90762/2015. Účastník řízení NOVO NORDISK uvedl, že žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady byla podána dne 28. 5. 2015, cenové reference byly do spisu vloženy dne 18. 6. 2015, avšak od této doby je správní řízení ze strany Ústavu bez jakéhokoli dalšího správního úkonu. Dle zákona o veřejném zdravotním pojištění má Ústav povinnost rozhodnout nejpozději do 165 dnů ode dne, kdy bylo řízení zahájeno, tj. nejpozději 9. listopadu 2015. Vzhledem k tomu, že Ústav doposud (téměř 3 měsíce od zahájení) např. nevyzval účastníky řízení k součinnosti, nebo neoslovil odbornou společnost s žádostí o její stanovisko a ani nevydal hodnotící zprávu, má účastník řízení důvodné obavy, zda bude ze strany Ústavu dodržena zákonem stanovená lhůta. K tomu Ústav uvádí, že na předložený dotaz účastníka reagoval vydáním sdělení ze dne 28. 8. 2015, č. j. sukl149477/2015, ve kterém uvedl, že aktuálně posuzuje účinnost, bezpečnost a klinické využití předmětného léčivého přípravku. Ústav tedy v tomto správním řízení není nečinný. Ústav dále poznamenal, že s ohledem na komplikovanost tohoto správního řízení není možné sdělit, resp. určit přesný termín vydání hodnotící zprávy či následného rozhodnutí. Dne 21. 10. 2015 Ústav obdržel pod č. j. sukl189806/2015 podání účastníka NOVO NORDISK. Účastník uvedl, že cena přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML SDR INJ SOL 5X3ML (159,22 GBP), jež je publikována v britské databázi http://www.medicines.org.uk a kterou Ústav využívá jako referenční zdroj, je na úrovni ceny výrobce bez distribuční přirážky a DPH. Držitel rozhodnutí o registraci může ve Velké Británii dodávat léčivé přípravky na trh v režimu „direct to pharmacy“ a nepoužije klasickou cestu přes distributora. Především se jedná o případy, kdy u léčivého přípravku je v dotčené britské databázi uvedeno „Discount not deducted - automatic“, což se týká i dotčeného přípravku XULTOPHY. Účastník řízení proto žádá Ústav, aby pro stanovení maximální ceny výrobce uznal a použil publikovanou britskou cenu jako cenu výrobce bez DPH, tedy nepřistupoval k nesprávnému uplatnění odpočtu obchodní přirážky distributora ve výši 12,50 %. K tomu Ústav uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne 21. 10. 2015 (č. j. sukl189806/2015) posoudil v souladu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu. Ústav posoudil vyjádření účastníka týkající se odečtení velkoobchodní přirážky ve Velké Británii, a konstatuje, že na základě podkladů předložených účastníkem a skutečností známých Ústavu z úřední činnosti odpočet obchodní přirážky distributora ve výši 12,5 % od nalezené ceny neuplatnil. Držitel rozhodnutí o registraci může ve Velké Británii dodávat léčivé přípravky na trh v režimu „direct to pharmacy“ a nepoužít klasickou cestu dodání léčivého přípravku přes distributora. Především se jedná o případy, kdy je u léčivého přípravku v britské databázi http://www.dmd.medicines.org.uk uvedeno „Discount not deducted“, což se týká i posuzovaného přípravku. Dne 27. 10. 2015 Ústav obdržel pod č. j. sukl194369/2015 další podání účastníka NOVO NORDISK, který předložil výsledky ze studie DUAL V [9] v podobě abstraktů a posterů. Dle žadatele jsou výsledky srovnatelné s výsledky souhrnné analýzy, která byla předložena v rámci analýzy nákladové efektivity a potvrzují tak validitu a správné provedení nepřímého srovnání léčivého přípravku XULTOPHY a možných F-CAU-003-06N/25.04.2014


alternativních léčebných režimů, které lze považovat za vhodné komparátory při prokazování nákladové efektivity. K tomu Ústav uvádí, že studie DUAL V [9] je popsána v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. Dne 24. 11. 2015 Ústav obdržel od účastníka NOVO NORDISK pod č. j. sukl216141/2015 oficiální doporučení autority The All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) pro léčivý přípravek XULTOPHY s omezením pro pacienty s diabetem 2. typu, u nichž kombinace perorálních antidiabetik s bazálním inzulinem nevede k uspokojivé kompenzaci. Dle účastníka NOVO NORDISK se jedná o novou relevantní skutečnost, která podporuje adekvátnost žádosti. K tomu Ústav uvádí, že vzal oficiální doporučení autority The All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) pro léčivý přípravek XULTOPHY na vědomí. Dne 7. 1. 2016 Ústav vyzval účastníka NOVO NORDISK k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v doplnění předložené analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet za účelem stanovení úhrady léčivému přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML, kód SÚKL 0210190. Výzva k součinnosti, do spisu vložena pod č. j. sukl5575/2016, obsahovala následující body: 1. Zdůvodnění předpokladu pětiletého časového horizontu pro léčbu IDegLira uplatněného v základním scénáři analýzy nákladové efektivity. 2. Dle žadatele byly počáteční charakteristiky pacientů vstupujících do modelu čerpány ze studie Buse 2014 (dále též „DUAL II“) [2]. V předloženém znění studie však Ústav nedohledal údaje o předchozích kardiovaskulárních komplikacích, renálních komplikacích, retinopatii, neuropatii, ulceraci ani amputaci, které byly v modelu použity. Ústavu dále nebylo zřejmé, odkud žadatel čerpal údaje o vlivu hodnocené a srovnávané intervence na lipidové spektrum. V předloženém znění studie DUAL II [2] ani ve studii Garber 2012 [3] nejsou tyto údaje uvedeny. Ústav proto žádá o předložení chybějících důkazů. 3. Údaje o čerpání konkomitantní péče byly odvozeny z názoru expertů. Dle metodiky Ústavu SPCAU-028-Postup pro hodnocení nákladové efektivity, pokud byl použit panel expertů, autor farmakoekonomického hodnocení by měl pro zachování přezkoumatelnosti předložit jmenné složení odborného panelu, případně obsah vyjádření jednotlivých odborníků a měl by splňovat další kritéria uvedená v metodice SP-CAU-028-Postup pro hodnocení nákladové efektivity, konkrétně v bodě 6. 2. 1. („údaje o čerpání zdrojů“). 4. Ústavu nebylo z předložených podkladů zřejmé, zda pro vlastní modelaci nákladové efektivity bylo použito nepřímé srovnání fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid (dále též „IDegLira“) oproti volné kombinaci inzulin glargin + 3x denně inzulin aspart (dále též IGlar + 3x IAsp) nebo IGlar/IDeg + 3x IAsp (rozšířená poolovaná analýza – zahrnuje pacienty léčené IGlar nebo IDeg obojí v kombinaci s IAsp 3x denně), a žádal proto o objasnění. 5. Ústavu nebylo zřejmé, odkud byly čerpány uvažované náklady na screening mikroalbuminurie, proteinurie, screening očních onemocnění a na podiatrický screening a náklady na ukončení terapie ACE inhibitory z důvodu nežádoucích účinků. Dle údajů uvedených ve SCAU160101 lze F-CAU-003-06N/25.04.2014


dovodit, že roční náklady na nejméně nákladný léčivý přípravek s obsahem ACE inhibitoru činí 226,30 Kč, zatímco žadatel uvažuje 241,00 Kč. 6. Z předložených podkladů dle názoru Ústavu jednoznačně nevyplývalo, jaké alternativní disutility byly použity pro hypoglykemické příhody v analýze senzitivity. 7. Porovnatelnost dávek fixní kombinace IDegLira v ramenu hodnocené intervence a inzulinu v ramenu komparátoru. 8. Náklady na IGlar. 9. Popis průzkumu společnosti IMS Health Technology Solutions Czech Republic s.r.o. použitého pro odhad počtu pacientů s DMT2 selhávajících při léčbě bazálním analogem inzulinu (± perorální antidiabetika, dále též „PAD“). 10. Objasnění uvažované penetrace na trh. 11. Objasnění resp. oprava nákladů vstupujících do předložené analýzy dopadu na rozpočet. Dne 14. 1. 2016 Ústav pod č. j. sukl11998/2016 založil do spisu cenové reference pro výpočet maximální ceny vyhledané ke dni 6. 1. 2016 v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve lhůtě 21 dnů po uplynutí celých dvou kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, neboť léčivý přípravek XULTOPHY obsahuje kombinaci léčivých látek, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění. Pro úplnost Ústav uvádí, že cenové reference vyhledané ke dni 6. 1. 2016 nejsou pro stanovení maximální ceny rozhodující, neboť v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. byly znovu zjištěny ke dni 7. 7. 2016, založeno do spisu dne 18. 7. 2016 pod č. j. sukl187775/2016. Dne 22. 1. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl22208/2016 odpověď na výzvu k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 ze strany účastníka NOVO NORDISK a dále aktualizaci Doporučeného postupu péče o diabetes mellitus 2. typu ČDS (aktualizováno k 1. 1. 2016). Ústav uvádí, že vyjádřením účastníka NOVO NORDISK k bodům 1, 2, 7, 8, 9, 10 a 11 výzvy k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 se zabývá v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. Na tomto místě Ústav považuje za vhodné uvést vyjádření účastníka řízení NOVO NORDISK k bodům 3, 4, 5 a 6. K bodu 3 účastník NOVO NORDISK uvedl, že aby mohl vyhovět požadavkům metodiky SP-CAU-028 s ohledem na přezkoumatelnost a ověření zdrojů, přistoupil k provedení celkové aktualizace uvažovaných nákladů vstupujících do modelace. K tomu Ústav uvádí, že již původní analýza měla vyhovovat metodice Ústavu SP-CAU-028, kterou Ústav zveřejňuje na svých webových stránkách právě z toho důvodu, aby usnadnil hladký průběh správních řízení s ohledem na procesní ekonomii a zákonné lhůty ve veřejném zájmu i zájmu účastníků řízení. Účastník řízení tím, že nepostupoval podle metodiky při iniciální přípravě podkladů a následně v průběhu správního řízení provedl „celkovou aktualizaci“, postupoval v přesně opačném duchu. Ústav považuje předložené informace o panelu expertů za vyhovující. K bodu 4 účastník NOVO NORDISK uvedl, že pro vlastní modelaci nákladové efektivity byla použita data z rozšířené poolované analýzy, která zahrnovala též pacienty léčené IDeg + 3x IAsp. K použití rozšířené F-CAU-003-06N/25.04.2014


poolované analýzy bylo přistoupeno z důvodu posílení robustnosti analýzy a zvýšení spolehlivosti jejích výsledků díky rozšíření počtu pacientů. K tomu Ústav uvádí, že IDeg není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav však nemá námitek k postupu žadatele a považuje zařazení pacientů léčených IDeg + 3x IAsp do ramene komparátoru za akceptovatelné, neboť ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS61342/2014 byl IDeg vyhodnocen jako terapeuticky zaměnitelný (obdobně účinný a bezpečný) s IGlar. K bodu 5 účastník NOVO NORDISK uvedl, že stejně jako v případě bodu 3 i zde provedl aktualizaci. Pro úplnost účastník řízení NOVO NORDISK dodává, že náklady na konkomitatní léčbu jsou kalkulovány jako průměr adekvátních léčivých přípravků hrazených z veřejného zdravotního pojištění. Přístup Ústavu, kdy požaduje pro modelování vždy pouze nejlevnější (nejméně nákladná pro pojišťovny) léčiva, nepovažuje za správný postup, neboť v reálné klinické praxi jsou předepisovány a pojišťovnami hrazeny i ostatní (nákladnější) přípravky. Nicméně žadatel vyhověl požadavku Ústavu a do vlastní aktualizace nákladové efektivity použil pro roční náklady na léčbu inhibitory ACE hodnotu ve výši nejméně nákladného přípravku dle SCAU, tj. 226,30 Kč. K tomu Ústav uvádí, že se pouze dotazoval, jaký postup byl při výpočtu nákladů na léčbu inhibitory ACE použit. Ústav považuje doplnění analýzy nákladové efektivity v této části za vyhovující. K bodu 6 účastník NOVO NORDISK uvedl, že pro hypoglykemické příhody v analýze senzitivity byly použity disutility z Currie a spol. [18], jak je uvedeno (spolu s konkrétními hodnotami) na straně 41 předloženého CEA Reportu. Pro úplnost žadatel uvedl detailní postup výpočtu zaslaný týmem, který připravoval celou simulaci: „The calculations were done as follows: Severe hypoglycaemia resulted in 0.047 decrease in EQ5d score. Because the data was collected based on a 3 month recall period, this was then recalculated into an annual value: -0.047 x (3/12)=-0.0118 per event.; Each episode of nonsevere hypoglycaemia resulted in a decrease of 0.0142 in EQ5d score; this was also recalculated into an annual value: -0.0142 x (3/12)= -0.0035 per event.“ K tomu Ústav uvádí, že uvedené vyjádření vzal na vědomí a považuje je za dostačující. Aktualizaci Doporučeného postupu péče o diabetes mellitus 2. typu České diabetologické společnosti ČLS JEP (dále též „ČDS“) k 1. 1. 2016 [3] předloženou žadatelem vzal Ústav na vědomí a využil ji při přípravě hodnotící zprávy. Dne 27. 1. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl25631/2016 podání účastníka NOVO NORDISK. Toto podání obsahovalo vyjádření ČDS k předpokládané prevalenci terapie kombinací bazálního analoga inzulinu s jednou, dvěma či třemi dávkami krátkodobě účinného analoga inzulinu. ČDS uvedla, že nejčastější je režim se třemi dávkami krátkodobě účinného analoga, kterým je léčeno cca 85 % pacientů léčených kombinací bazálního a prandiálního inzulinového analoga. Režim se dvěma dávkami krátkodobě účinného analoga je uplatňován pouze u 1 – 2 % pacientů, protože logickou alternativou tohoto režimu je použití premixovaných analog, která zatěžují pacienta menším počtem vpichů. Režim s jednou dávkou F-CAU-003-06N/25.04.2014


krátkodobě účinného analoga (BazalPlus) je přechodným režimem uplatňovaným přibližně u 10 – 15 % pacientů. Režimem BazalPlus lze dle ČDS udržet přijatelné zlepšení kompenzace maximálně rok. K tomu Ústav uvádí, že stanovisko ČDS zohlednil při hodnocení nákladové efektivity posuzovaného léčivého přípravku XULTOPHY (viz podrobněji v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“). Dne 22. 3. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl91313/2016 podání účastníka NOVO NORDISK, které obsahovalo žádost o změnu obsahu podání a přepracovanou analýzu dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Účastník NOVO NORDISK žádal o změnu navrhované výše jádrové úhrady za balení z původně navrhovaných 3 344,77 Kč na nově navrhovaných 3 100,00 Kč a dále o změnu navrhovaného indikačního omezení z původního: „P: Fixní kombinace IDegLira je hrazena u diabetiků 2. typu, u nichž použití kombinace perorálních antidiabetik (zejména metformin; pioglitazon; sulfonylurea) s bazálním analogem (detemir; glargin) po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1C nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace IDegLira není dále hrazena.“ na nové znění: „P: Fixní kombinace IDegLira je hrazena u diabetiků 2. typu, u nichž použití kombinace perorálních antidiabetik (zejména metformin; pioglitazon; sulfonylurea) s bazálním analogem (detemir; glargin) v denní dávce alespoň 20 U, po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1C při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace IDegLira není dále hrazena.“ Účastník NOVO NORDISK uvedl, že nově nadefinovaná skupina pacientů odpovídá vstupním kritériím pro pacienty zařazené do podkladové klinické studie DUAL II i do dalších studií z klinického programu DUAL. Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 45,4 mil Kč v prvním roce způsobená oddálením vstupu léčivého přípravku XULTOPHY do systému úhrad, resp. oddálením vstupu předmětného léčivého přípravku na český trh. Vyčíslení újmy vychází z předpokládané maximální ceny výrobce ve výši 3296,82 Kč (dle úředního záznamu Ústavu o zjištění cen léčivých přípravků/potravin pro zvláštní lékařské účely pro účely stanovení maximální ceny ze dne 13. 1. 2016) a předpokládaného prodeje 13755 balení v prvním roce (kalkulováno z předpokládaného počtu 917 pacientů v prvním roce a denní dávky 37,63 U). Jelikož nově navrhované znění indikačního omezení ovlivňuje počty pacientů vhodných k terapii přípravkem XULTOFY, předložil žadatel přepracovanou analýzu dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 30. 3. 2016 Ústav vydal pod č. j. sukl101693/2016 usnesení, kterým povolil změnu obsahu podání dle návrhu žadatele ze dne 22. 3. 2016. K přepracované analýze dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění se Ústav vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. Dne 11. 4. 2016 Ústav pod č. j. sukl113918/2016 založil do spisu aktualizované cenové reference pro stanovení maximální ceny (vyhledané ke dni 6. 1. 2016 v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) a pro stanovení úhrady (vyhledané ke dni 8. 4. 2016 v souladu s ustanovením § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb.). Pro úplnost Ústav uvádí, že cenové reference vyhledané ke dni 6. 1. 2016 nejsou pro stanovení maximální ceny rozhodující, neboť v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. byly znovu zjištěny ke dni 7. 7. 2016, založeno do spisu dne 18. 7. 2016 pod č. j. sukl187775/2016. Dne 20. 4. 2016 Ústav vydal první hodnotící zprávu, č. j. sukl122617/2016, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl122618/2016 ze dne 20. 4. 2016. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel následující podání účastníka řízení: Dne 4. 5. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl135524/2016 žádost účastníka NOVO NORDISK o prodloužení lhůty k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí stanovené ve sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí ze dne 20. 4. 2016. Účastník uvedl, že se řídil doporučením Ústavu uvedeným v hodnotící zprávě ze dne 20. 4. 2016 a obratem kontaktoval všechny zdravotní pojišťovny s žádostí o pracovní setkání za účelem diskuze a nalezení konsensu, kterým by bylo možné eliminovat exitující určitou míru nejistoty ohledně navýšení dopadu na rozpočet plátců, na kterou v hodnotící zprávě Ústav poukázal. I přes opakovanou žádost ze strany účastníka NOVO NORDISK vůči Všeobecné zdravotní pojišťovně České republiky (dále též „VZP“) nedošlo k navázání spojení a k zahájení společných jednání. Účastník řízení však uvádí, že se Svazem zdravotních pojišťoven (dále též „Svaz“) již aktuálně probíhá diskuze, jejímž výsledkem bude, jak věří, nalezení společné shody. Jelikož nebylo možné uzavřít dohodu se všemi zdravotními pojišťovnami a konec lhůty pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí končí dne 5. 5. 2016, účastník NOVO NORDISK požádal o její prodloužení o 10 dnů. Tato doba, dle názoru účastníka NOVO NORDISK, je dostačující k tomu, aby bylo možné provést a dokončit jednání se všemi zdravotními pojišťovnami a předložit tak Ústavu finální dohodu o limitaci dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Dne 5. 5. 2016 Ústav vyhověl žádosti účastníka NOVO NORDISK ze dne 4. 5. 2016 a usnesením č. j. sukl135980/2016 prodloužil lhůtu pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí stanovenou ve sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí č. j. sukl122618/2016 ze dne 20. 4. 2016, a to do 15. 5. 2016. Dne 12. 5. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl142099/2016 žádost účastníka NOVO NORDISK o další prodloužení lhůty pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí stanovené ve sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí č. j. sukl122618/2016 ze dne 20. 4. 2016. Účastník NOVO NORDISK F-CAU-003-06N/25.04.2014


uvedl, že dne 12. 5. 2016 se setkal se zástupci VZP. Ze strany VZP byly prezentovány určité nedostatky v souvislosti s výběrem komparátoru a s klinickými důkazy. Současně též VZP poukázala na možná rizika zatížení rozpočtu v souvislosti se vstupem přípravku XULTOPHY do systému úhrad. Všechny diskutované okruhy je, dle účastníka NOVO NORDISK, proto nutné prozkoumat a analyzovat podrobněji. Vzhledem ke skutečnosti, že lhůta pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí měla končit již v pondělí 16. 5. 2016, žádal účastník NOVO NORDISK o prodloužení této lhůty o dalších 14 dnů. Dne 13. 5. 2016 Ústav obdržel od účastníka NOVO NORDISK pod č. j. sukl143499/2016 zpětvzetí žádosti o prodloužení lhůty pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí zaslané Ústavu dne 12. 5. 2016. Dne 16. 5. 2016 bylo Ústavu doručeno pod č. j. sukl144104/2016 vyjádření VZP k první hodnotící zprávě ze dne 20. 4. 2016. VZP nesouhlasila se stanovením úhrady léčivému přípravku XULTOPHY z důvodu očekávaného extrémního nárůstu nákladů z prostředků veřejného zdravotního pojištění. VZP uvedla, že vstoupila v jednání s držitelem rozhodnutí o registraci s cílem minimalizace rizik v souvislosti s dopadem do rozpočtu a žádala Ústav, aby postupoval v souladu se svou rozhodovací praxí a vyčkal s vydáním nové hodnotící zprávy do doby, než bude s držitelem rozhodnutí o registraci uzavřeno takové cenové ujednání, které zaručí neutrální dopad do rozpočtu. Po uzavření takového ujednání dodá VZP Ústavu neprodleně své vyjádření. VZP navrhovala stanovit léčivému přípravku XULTOPHY tyto podmínky úhrady: E/DIA, END, INT P: Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid je hrazena u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (detemir/glargin) po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c ≤ 60 mmol/mol. Zároveň nedojde-li k prokazatelnému poklesu hladiny HbA1c alespoň o 10 % bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid nebude dále hrazena. K tomu Ústav uvádí, že ve vyjádření doručeném Ústavu dne 10. 8. 2016 účastník VZP uvedl, že akceptuje vstup léčivého přípravku XULTOPHY do trvalé úhrady. Ústav zohlednil návrh VZP a upravil indikační omezení úhrady léčivého přípravku XULTOPHY tak, že přesněji vyspecifikoval skupinu pacientů, u kterých bude léčivý přípravek XULTOPHY hrazen. Jedná se o diabetiky 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu. Ústav považuje tento návrh účastníka VZP za opodstatněný, neboť zachovalá sekrece inzulinu je podmínkou účinného působení liraglutidu, který je součástí posuzované fixní kombinace. [3] Ústav s ohledem na obsah předložené žádosti ponechal v indikačním omezení úhrady přípravku XULTOPHY podmínku předléčenosti kombinací PAD s bazálním analogem inzulinu v denní dávce alespoň 20 U. Vynecháním této podmínky v indikačním omezení úhrady by došlo k rozšíření podmínek úhrady nad rámec návrhu žadatele. Ústav je návrhem žadatele vázán. Dne 16. 5. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl144131/2016 vyjádření Svazu. Účastník Svaz se neztotožňuje se závěrem první hodnotící zprávy ze dne 20. 4. 2016 z důvodu předpokládaného vysokého dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění a uvedl, že s držitelem rozhodnutí o registraci bylo zahájeno F-CAU-003-06N/25.04.2014


jednání o limitaci dopadu na rozpočet a zároveň probíhají jednání k upřesnění indikačního omezení k zajištění snadnější a účinné kontroly nad finančními výdaji veřejného zdravotního pojištění. Účastník Svaz uvedl, že s ohledem na probíhající jednání své vyjádření doplní do 14 dnů. K tomu Ústav uvádí, že ke dni vydání druhé hodnotící zprávy neobdržel žádné další podání účastníka Svaz. Po vydání první hodnotící zprávy, ke které se účastník Svaz vyjadřoval, došlo na žádost účastníka NOVO NORDISK ke snížení navrhované výše jádrové úhrady za balení přípravku XULTOPHY a tím ke snížení odhadovaného dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Účastník NOVO NORDISK v podání ze dne 31. 5. 2016 uvedl, že spolu s účastníkem Svaz dospěli k oboustranné dohodě (jádrová úhrada za balení ve výši 2 533,00 Kč, podmínky úhrady navrhované v hodnotící zprávě Ústavem zůstávají beze změny). V dalším průběhu správního řízení byla na žádost účastníka NOVO NORDISK navrhovaná výše jádrové úhrady za balení snížena na 2 449,00 Kč. Tím došlo k dalšímu snížení odhadovaného dopadu na rozpočet. Dne 16. 5. 2016 bylo Ústavu doručeno pod č. j. sukl144592/2016 podání účastníka NOVO NORDISK. Účastník uvedl, že nemá námitek vůči první hodnotící zprávě ze dne 20. 4. 2016 a že vstoupil se všemi plátci do jednání o limitaci dopadu na rozpočet v souvislosti se stanovením úhrady léčivému přípravku XULTOPHY. Účastník NOVO NORDISK byl přesvědčen, že finální dohoda o limitaci dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění bude Ústavu předložena nejpozději do 31. 5. 2016. K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření účastníka NOVO NORDISK na vědomí. K datu vydání druhé finální hodnotící zprávy dohoda o limitaci dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění nebyla Ústavu předložena, nicméně, na žádost účastníka NOVO NORDISK byla snížena navrhovaná výše jádrové úhrady za balení léčivého přípravku XULTOPHY, čímž došlo ke snížení odhadovaného dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Účastník VZP v podání doručeném Ústav dne 10. 8. 2016 uvedl, že vzhledem ke snížení nákladů na léčbu přípravkem XULTOPHY na srovnatelnou úroveň s volnou kombinací v České republice dostupných monokomponent – dlouhodobě působícího inzulinového analoga a liraglutidu, akceptuje vstup léčivého přípravku XULTOPHY do trvalé úhrady. Dne 31. 5. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl157247/2016 podání VZP. VZP uvedla, že během jednání nedošlo ke konsenzu mezi VZP a účastníkem NOVO NORDISK a nebylo uzavřeno cenové ujednání tak, aby došlo k eliminaci rizika velkého dopadu do rozpočtu. VZP nadále trvá na svém vyjádření ze dne 16. 5. 2016 a očekává i přes navrhované podmínky úhrady extrémní a negativní dopad do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění. Držitelem předložená analýza dopadu na rozpočet představuje pro VZP velkou nejistotu v objemu očekávaných nákladů do budoucna. VZP nesouhlasí se zvoleným komparátorem (IGlar + 3x IAsp) pro analýzu nákladové efektivity a s tvrzením Ústavu, že souběžnou terapii monokomponentními přípravky s obsahem dlouhodobě působícího inzulinového analoga a monokomponentními léčivými přípravky s obsahem GLP-1 agonisty nelze jako komparátor uvažovat, neboť léčba touto volnou kombinací není hrazena z prostředků zdravotního pojištění. VZP disponuje daty, která dokládají vykazování těchto monokomponent v reálné klinické praxi. Analýza byla provedena od počátku roku 2013 do března 2016. Z dat VZP jasně vyplývá, že volnou kombinací inzulinového analoga a liraglutidu bylo léčeno ve výše uvedeném období celkem 2656 F-CAU-003-06N/25.04.2014


pacientů. Doložená data pocházejí ze zdroje BAM a na vyžádání je VZP ochotna data pro potřeby správního řízení poskytnout. VZP uvedla, že současná léčba DMT2 se řídí individuálním stavem pacienta a používají se léčiva v monoterapii i v kombinacích. Dle VZP fixní kombinace dlouhodobě působícího inzulinového analoga a liraglutidu neprokázala vyšší účinnost a bezpečnost oproti volné kombinaci monokomponent. Volná kombinace monokomponent je proto jediným možným správným komparátorem a to jak pro farmakoekonomické hodnocení, tak pro posouzení účinnosti, bezpečnosti a významnosti klinického přínosu. Podle EPAR (European public assessment report) je fixní kombinace dlouhodobě působícího inzulinového analoga a GLP-1 agonisty stejně bezpečná, jako kombinace volná. Hodnocení NICE neupřednostňuje a ani neuvádí preferenci fixní kombinace před kombinací volnou. Agentura IQWIG hodnotí účinnost a benefit léčby přípravkem XULTOPHY jako nejasné a podkladové klinické studie DUAL jako nevhodné. K tomu Ústav uvádí, že v podání doručeném Ústavu dne 10. 8. 2016 účastník VZP uvedl, že vzhledem ke snížení nákladů na léčbu přípravkem XULTOPHY na srovnatelnou úroveň s volnou kombinací v České republice dostupných monokomponent – dlouhodobě působícího inzulinového analoga a liraglutidu, akceptuje vstup léčivého přípravku XULTOPHY do trvalé úhrady. Ke zvolenému komparátoru se Ústav vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. Ústav souhlasí s názorem účastníka VZP, že nebyla prokázána vyšší účinnost a bezpečnost fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid oproti volné kombinaci monokomponent (podrobněji v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“). K hodnocení jiných regulačních agentur (např. agentura IQWIG) Ústav uvádí, že výsledky zahraničního farmakoekonomického hodnocení jsou ze své podstaty obecně nepřenositelné. Nepřenositelné jsou zejména výchozí charakteristiky cílové populace (epidemiologické a mortalitní ukazatele), jednotkové nebo celkové náklady. Při případné adaptaci zahraničních hodnocení (která v tomto případě nebyla provedena) je nezbytné zohlednit charakter léčebné praxe, intenzitu čerpání zdrojů, výši nákladů, definici cílové populace a jiné klíčové předpoklady specifické pro prostředí běžné klinické praxe v České republice. Dne 31. 5. 2016 bylo Ústavu doručeno pod č. j. sukl157232/2016 podání účastníka NOVO NORDISK týkající se výsledků jednání se zdravotními pojišťovnami o limitaci dopadu na rozpočet. Účastník NOVO NORDISK jednal s VZP i se Svazem, přičemž bylo konstatováno, že nejvhodnějším způsobem pro všechny zainteresované by bylo snížení jádrové úhrady v rámci podání žádosti o změnu obsahu podání ze strany účastníka NOVO NORDISK. Se zástupci VZP nedošlo k oboustrannému ujednání ohledně konkrétní výše jádrové úhrady. Diskutována byla také možnost dohody o zastropování počtu pacientů. Ze strany VZP bylo, dle účastníka NOVO NORDISK, konstatováno, že tento nástroj není nezbytný, neboť odhad počtu pacientů prezentovaný v hodnotící zprávě nerozporují. Se zástupci Svazu byla diskutována otázka jak výše jádrové úhrady, tak podmínek úhrady. Svaz spolu s účastníkem NOVO NORDISK dospěli k oboustranné dohodě: - jádrová úhrada za balení ve výši 2533,00 Kč - podmínky úhrady navrhované v hodnotící zprávě Ústavem zůstávají beze změny

F-CAU-003-06N/25.04.2014


K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření účastníka NOVO NORDISK na vědomí. Ústav doplňuje, že v podání doručeném Ústav dne 10. 8. 2016 účastník VZP uvedl, že vzhledem ke snížení nákladů na léčbu přípravkem XULTOPHY na srovnatelnou úroveň s volnou kombinací v České republice dostupných monokomponent – dlouhodobě působícího inzulinového analoga a liraglutidu, akceptuje vstup léčivého přípravku XULTOPHY do trvalé úhrady. Vyjádření účastníka řízení Svaz obsahující souhlas se stanovenou výší a podmínkami úhrady přípravku XULTOPHY k datu vydání druhé hodnotící zprávy Ústav neobdržel. Dne 1. 6. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl157742/2016 další, tj. v pořadí druhou, žádost účastníka NOVO NORDISK o změnu obsahu podání spočívající ve změně navrhované výše jádrové úhrady za balení z 3 100,00 Kč na nově navrhovaných 2 533,00 Kč. V souvislosti s požadovanou změnou navrhované výše jádrové úhrady za balení prezentoval účastník NOVO NORDISK přepočet dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Navýšení dopadu na rozpočet by při navrhovaném snížení jádrové úhrady pokleslo z rozmezí 85 – 134 mil. na 43,5 – 93 mil. Kč v pátém roce. Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 44,3 mil Kč v prvním roce způsobená oddálením vstupu léčivého přípravku XULTOPHY do systému úhrad, resp. oddálením vstupu předmětného léčivého přípravku na český trh. Vyčíslení újmy vychází z předpokládané maximální ceny výrobce ve výši 3 222,39 Kč a předpokládaného prodeje 13 755 balení v prvním roce (kalkulováno z předpokládaného počtu 917 pacientů v prvním roce a denní dávky 37,63 U). Dne 9. 6. 2016 Ústav vydal pod č. j. sukl163808/2016 usnesení, kterým povolil změnu obsahu podání dle návrhu žadatele ze dne 1. 6. 2016. Navrhovaná výše jádrové úhrady za balení byla změněna z 3 100,00 Kč na nově navrhovaných 2 533,00 Kč. Dne 29. 6. 2016 bylo Ústavu doručeno pod č. j. sukl177991/2016 podání účastníka NOVO NORDISK o sdělení průběhu a výsledku jednání s VZP o limitaci dopadu na rozpočet. 1. pracovní setkání – 12. 5. 2016 Zástupci VZP uvedli, že správným komparátorem je tzv. volná kombinace monokomponentních přípravků. VZP hradí konkomitantní léčbu GLP-1 analogem a bazálním inzulinovým analogem přibližně dvěma tisícům pacientů. Účastník NOVO NORDISK byl zástupci VZP vyzván k předložení analýzy nákladové efektivity (dále též „CEA“) přípravku XULTOPHY oproti léčbě volnou kombinací. Účastník tentýž den zaslal emailem VZP publikace týkající se srovnání přípravku XULTOPHY s volnou kombinací ve Velké Británii a současně nechal vypracovat požadovanou CEA na základě stejné metodologie jako pro režim basal-bolus (na základě nepřímého srovnání pomocí tzv. poolované analýzy) a její výsledky zaslal emailem VZP dne 23. 5. 2016. V základním scénáři činil ICER 693 763 Kč. Byla provedena i simulace standardních analýz senzitivity, včetně simulace postupného snižování výše úhrady přípravku XULTOPHY. Již při snížení úhrady o 14 % (oproti navrhované výši jádrové úhrady v hodnotící zprávě) byla intervence léčivým přípravkem XULTOPHY náklady šetřící.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


2. pracovní setkání 30. 5. 2016 V rámci druhého jednání účastník NOVO NORDISK navrhnul další snížení jádrové úhrady, nicméně ani tato nabídka nebyla zástupci VZP akceptována. Pro úplnost účastník NOVO NORDISK uvedl, že ve stejný den se sešel také se zástupci Svazu, kde bylo dohodnuto snížení jádrové úhrady o 18,3 % (na základě této dohody dne 1. 6. 2016 účastník NOVO NORDISK požádal o povolení změny obsahu podání v části navrhované výše jádrové úhrady za balení). O dohodě se Svazem účastník NOVO NORDISK neprodleně telefonicky informoval zástupce VZP. 3. pracovní setkání 14. 6. 2016 Účastník NOVO NORDISK předložil další nabídku na snížení jádrové úhrady (JUHR 2449,00 Kč), která byla ze strany zástupců VZP akceptovatelná pod podmínkou, že účastník NOVO NORDISK uzavře s VZP smlouvu o limitaci rizik spojených s úhradou přípravku XULTOPHY na 5 let (3+2) spočívající v zastropování počtu léčených pacientů. S ohledem na tak významné snížení úhrady, kterým se zcela jistě docílí velmi podstatného omezení dopadu na rozpočet, účastník NOVO NORDISK již nemůže akceptovat další výše uvedené omezení. Navrhované počty pacientů ze strany VZP jsou nižší, než je kvalifikovaný odhad v hodnotící zprávě, viz tabulka níže.

Účastník NOVO NORDISK uvedl, že zašle Ústavu žádost o změnu obsahu podání spočívající ve snížení navrhované výše jádrové úhrady za balení. Jedná se o snížení jádrové úhrady o 21 % (oproti JUHR navrhované v první hodnotící zprávě), s předpokladem výrazné limitace dopadu na rozpočet plátců (v základním scénáři o více než 55 %). K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření účastníka NOVO NORDISK na vědomí. Součástí podání účastníka NOVO NORDISK byla analýza nákladové efektivity léčivého přípravku XULTOPHY oproti volné kombinaci bazální inzulinový analog + analog GLP-1 (konkrétně liraglutid v dávce 1,8 mg denně) včetně poolované analýzy [29] obsahující srovnání účinnosti a bezpečnosti výše uvedených terapeutických intervencí. K tomu Ústav uvádí, že volnou kombinaci bazální inzulinový analog + analog GLP-1 nepovažuje za vhodně zvolený komparátor (podrobněji v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“). Ústav dále podotýká, že liraglutid je v České republice v režimu další zvýšené úhrady (která byla uplatněna v předložené analýze nákladové efektivity) hrazen pouze v dávce do 1,2 mg denně, zatímco analýza nákladové efektivity byla provedena s dávkou 1,8 mg denně. Srovnáním účinnosti a bezpečnosti F-CAU-003-06N/25.04.2014


fixní kombinace IDegLira a volné kombinace bazální inzulinový analog + liraglutid se Ústav zabývá v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. Účastník NOVO NORDISK předložil poster pojednávající o nákladové efektivitě fixní kombinace IDegLira ve Velké Británii. K tomu Ústav uvádí, že výsledky zahraničního farmakoekonomického hodnocení nejsou v souladu s metodikou SP-CAU-028 bez adaptace na podmínky České republiky přenositelné. Dne 29. 6. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl178633/2016 další, tj. v pořadí třetí, žádost účastníka NOVO NORDISK o změnu obsahu podání spočívající ve změně navrhované výše jádrové úhrady za balení z 2533,00 Kč na nově navrhovaných 2 449,00 Kč. V souvislosti s požadovanou změnou navrhované výše jádrové úhrady za balení prezentoval účastník NOVO NORDISK přepočet dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Navýšení dopadu na rozpočet by při navrhovaném snížení jádrové úhrady pokleslo z rozmezí 85 – 134 mil. (dle první hodnotící zprávy) na 37,4 – 86,9 mil. Kč v pátém roce. Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 44,3 mil Kč v prvním roce způsobená oddálením vstupu léčivého přípravku XULTOPHY do systému úhrad, resp. oddálením vstupu předmětného léčivého přípravku na český trh. Vyčíslení újmy vychází z předpokládané maximální ceny výrobce ve výši 3 222,39 Kč a předpokládaného prodeje 13 755 balení v prvním roce (kalkulováno z předpokládaného počtu 917 pacientů v prvním roce a denní dávky 37,63 U). Téhož dne Ústav od účastníka NOVO NORDISK obdržel pod č. j. sukl178628/2016 přílohu k žádosti o změnu obsahu podání ze dne 29. 6. 2016. Jednalo se o přepočet dopadu na rozpočet zdravotního pojištění v souvislosti s nově navrhovanou výší jádrové úhrady za balení. Dne 1. 7. 2016 bylo Ústavu doručeno pod č. j. sukl179930/2016 vyjádření účastníka NOVO NORDISK reagující na vyjádření VZP ze dne 31. 5. 2016. Účastník NOVO NORDISK sdělil, že se před 31. 5. 2016 sešel dvakrát se zástupci VZP (12. a 30. 5. 2016). V rámci těchto jednání byly některé body z vyjádření VZP ze dne 31. 5. 2016 již prodiskutovány. -

Účinnost a bezpečnost oproti volné kombinaci  Fixní kombinace IDegLira ve srovnání s volnou kombinací přináší pro pacienty lepší výsledky v parametru snížení hodnoty HbA1c o 4 mmol/mol  Použití fixní kombinace je spjato s větší jednoduchostí léčebného režimu (použití jednoho aplikačního pera jednou denně, z čehož se dá usuzovat lepší adherence/kompliance k léčbě)  Pomalejší titrace liraglutidu ve fixní kombinaci vede k snížení výskytu nevolnosti jakožto obecně nežádoucího účinku GLP-1 agonistů  Pro dosažení stejných cílových hodnot byla dávka GLP-1 agonisty ve fixní kombinaci nižší při srovnatelné dávce bazálního inzulinového analoga v obou větvích

F-CAU-003-06N/25.04.2014


-

Volná kombinace jako komparátor pro farmakoekonomické hodnocení Účastník NOVO NORDISK sdělil, že na žádost VZP ze dne 12. 5. 2016 nechal vypracovat požadovanou CEA a její výsledky zaslal emailem VZP dne 23. 5. 2016. Ústavu byla dotčená CEA poskytnuta v rámci vyjádření ze dne 28. 5. 2016 (pozn. Ústavu: předmětná farmakoekonomická analýza byla Ústavu poskytnuta 29. 6. 2016). V rámci pracovních setkání byla diskutována též otázka obavy VZP z případného převádění pacientů léčených volnou kombinací na terapii přípravkem XULTOPHY. Dle účastníka NOVO NORDISK nebude možné takové pacienty převádět, protože se nejedná o pacienty selhávající na léčbě (pouze) PAD + bazální inzulinový analog.

-

Extrémní a negativní dopad do rozpočtu Dne 29. 6. 2016 účastník NOVO NORDISK požádal o změnu obsahu podání spočívající v dalším snížení navrhované výše jádrové úhrady za balení. Dle účastníka NOVO NORDISK se tímto sníží dopad na rozpočet zdravotního pojištění v základním scénáři o více než 55 %.

K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření účastníka NOVO NORDISK na vědomí. Ke srovnání účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace IDeg/Lira a volné kombinace bazální inzulinový analog + liraglutid se Ústav vyjadřuje v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“, k volbě komparátoru a k dopadu na rozpočet v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. Pro úplnost Ústav uvádí, že analýza nákladové efektivity fixní kombinace IDeg/Lira oproti volné kombinaci bazální inzulinový analog + liraglutid byla Ústavu předložena 29. 6. 2016. Dne 7. 7. 2016 Ústav vydal pod č. j. sukl181298/2016 usnesení, kterým povolil změnu obsahu podání dle návrhu žadatele ze dne 29. 6. 2016. Navrhovaná výše jádrové úhrady za balení byla změněna z 2 553,00 Kč na nově navrhovaných 2 449,00 Kč. Dne 18. 7. 2016 Ústav pod č. j. sukl187775/2016 založil do spisu cenové reference pro výpočet maximální ceny vyhledané ke dni 7. 7. 2016 v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve lhůtě 21 dnů po uplynutí dalších celých dvou kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, neboť léčivý přípravek XULTOPHY obsahuje kombinaci léčivých látek, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění. Dne 10. 8. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl204140/2016 podání účastníka VZP. Účastník VZP uvedl, že byl držitelem rozhodnutí o registraci osloven ve věci možnosti snížení nákladů na léčivý přípravek XULTOPHY. Na základě jednání došlo k postupnému snížení jádrové úhrady a snížení nákladů na léčbu přípravkem XULTOPHY na srovnatelnou úroveň s léčbou volnou kombinací v České republice dostupných monokomponent – dlouhodobě působícího inzulinového analoga a liraglutidu. Z tohoto důvodu účastník VZP akceptuje vstup přípravku XULTOPHY do trvalé úhrady. K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření účastníka VZP na vědomí.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 8. 9. 2016 Ústav vložil do spisu 2. hodnotící zprávu č. j. sukl224256/2016 (HZ2) a ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl224257/2016 ze dne 8. 9. 2016. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel tato podání účastníků řízení: Dne 16. 9. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl231275/2016 podání účastníka NOVO NORDISK, který vyjádřil souhlasné stanovisko s maximální cenou i výší a podmínkami úhrady ze zdravotního pojištění stanovenými v HZ2. Účastník současně požádal, aby Ústav, v případě vyjádření souhlasu s HZ2 ze strany všech zdravotních pojišťoven, přistoupil k vydání rozhodnutí bez dalšího odkladu. Dne 19. 9. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl231450/2016 podání Svazu, který souhlasí s maximální cenou i výší a podmínkami úhrady pro posuzovaný léčivý přípravek uvedenými v HZ2. Účastník řízení Svaz se vzdal práva na vyjádření k hodnotící zprávě. Dne 20. 9. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl233111/2016 podání VZP, která vyjádřila neměnnost postoje uvedeného v podání VZP ze dne 9. 8. 2016 (doručeno Ústavu dne 10. 8. 2016). Dne 21. 9. 2016 Ústav obdržel pod č. j. sukl234331/2016 podání VZP, ve kterém sděluje, že nemá další námitky proti podkladům pro rozhodnutí v tomto správním řízení. Dne 22. 9. 2016 Ústav pod č. j. sukl235436/2016 a č. j. sukl235435/2016 obdržel podání VZP, kterým se vzdává práva na vyjádření ke 2. hodnotící zprávě ze dne 8. 9. 2016. Totožné vzdání se práva obdržel Ústav i dne 23. 9. 2016 pod č. j. sukl235523/2016. K tomu Ústav souhrnně uvádí, že vzal výše uvedená podání účastníka NOVO NORDISK, Svazu i VZP na vědomí. Vzhledem k tomu, že se žádosti žadatele NOVO NORDISK vyhovuje a ostatní účastníci se vzdali práva vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí dle ustanovení § 36 správního řádu, přistupuje Ústav k vydání rozhodnutí. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. 2. 3. 4.

SPC léčivých přípravků XULTOPHY, VICTOZA, TRESIBA. DDD dle WHO, dostupné z: http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/ ČDS – Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, aktualizace k 1. 1. 2016. Inzucchi, S. E., Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140-149. 5. Haluzík, M., Inzulin degludec. Farmakoterapie 2013; 9(1):37-42. F-CAU-003-06N/25.04.2014


6. Garber, A. J., Insulin degludec, an ultra-logacting basal insulin, versus inulin glargine in basalbolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012; 379:1498-507 7. Gough, S. C. L., Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014. 8. Buse, J. B., Contribution of Liraglutide in the Fixed-Ratio Combination of Insulin Degludec and Liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014;37:2926-2933. 9. Buse, J. B., Insulin degludec/liraglutide (IDegLira) is superior to insulin glargine (IGlar) in HbA1c reduction, risk of hypoglycaemia and weight change: DUAL V study – abstract, poster. 10. Sovinová, H., Csémy, L., The use of tobacco and alcohol in the Czech Republic 2012. National Institute of Public Health, 2013. 11. Clarke, P., Gray, A., Holman, R., Estimating Utility Values for Health States of Type 2 Diabetic Patients Using the EQ-5D (UKPDS 62). Med Decis Making 2002;22:340-349. 12. Tengs, One Thousand Health-Related Quality-of-Life Estimates. Medical Care 38(6):583-637, June 2000. 13. Evans, M., Health-related quality of life associated with daytime and nocturnal hypoglycaemic events: a time trade-off survey in five countries. Health and Quality of Life Outcomes 2013, 11:90 14. Bagust, A., Beale, S., Modelling EuroQol health-related utility values for diabetic complications from CODE-2 data. Health Econ. 14: 217-230 (2005). 15. Palmer, A., J., The CORE Diabetes Model: Projecting Long-term Clinical Outcomes, Costs and Cost-effectiveness of Interventions in Diabetes Mellitus (Types 1 and 2) to Support Clinical and Reimbursement Decision-making. Current Medical Research and Opinion VOL. 20, SUPPL 1, 2004, S5-S26. 16. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. European Medicines Agency. Dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC50 0129256.pdf 17. Mathieu, C., A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADD-ON). Diabetes, Obesity and Metabolism 16:636-644, 2014. 18. Currie, C. J., Multivariate models of health related utility and the fear of hypoglycaemia inpeople with diabetes. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION, VOL. 22, NO. 8, 2006, 1523-1534 19. Scottish Medicines Consortium (SMC), exenatide, 5 micrograms & 10 micrograms, solution for injection, prefilled pen (Byetta), 04 May 2012. 20. Meneghini, L., Comparison of 2 intensification regimens with rapid-acting insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by once-daily insulin detemir and oral antidiabetes drugs: the step-wise randomized study. Endocr Pract. 2011 Sep-Oct;17(5):727-36 . 21. Rozhodnutí revizního správního řízení o stanovení a o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 9/5 – léčiva k terapii diabetu, léčiva ovlivňující inkretinový systém, SUKLS116330/2009, které v části nabylo právní moci dne 27. 1. 2011, v části 13. 7. 2012 a v části dne 5. 5. 2014. F-CAU-003-06N/25.04.2014


22. Rozhodnutí individuálního správního řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku VICTOZA, SUKLS215767/2012, které nabylo právní moci dne 12. 7. 2013. 23. Vyjádření České diabetologické společnosti ČLS JEP ze dne 7. 4. 2015 k pozici pioglitazonu v terapeutickém schématu diabetu 2. typu. 24. National Institute for Health and Care Excellence, Type 2 diabetes in adults: management, Clinical Guideline Update (NG28), Methods, evidence and recommendations, December 2015 25. Pratley, R. E., Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomized, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375:1447-56. 26. Nauck, M., Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes. Diabetes Care Volume 32, Number 1, January 2009. 27. Marre, M., Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabetic Medicine, 26, 268-278. 28. Ahmann, A., Efficacy and safety of liraglutide versus placebo added to basal insulin analogues (with or Without metformin) in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 1056-1064, 2015. 29. Freemantle, N., IDegLira Versus Alternative Intensification Strategies in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin Therapy. Diabetes Ther (20145) 6:573/591 30. FMC_XULTOPHY_SUKLS90762_2015.pdf., založeno do spisu pod č. j. sukl187775/2016. 31. FU_XULTOPHY_1q2016_SUKLS90762_2015.pdf., založeno do spisu pod č. j. sukl113918/2016 a sukl224225/2016 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada 

Návrh žadatele:

Přípravek XULTOPHY je určen k léčbě dospělých s diabetes mellitus 2. typu a slouží ke zlepšení kontroly hladiny glukózy v krvi v kombinaci s perorálními přípravky snižujícími hladinu glukózy, pokud tyto přípravky samotné nebo v kombinaci s bazálním inzulinem neposkytují dostatečnou kompenzaci hladiny glukózy. 

Stanovisko Ústavu:

Dle SPC je přípravek XULTOPHY určen k léčbě dospělých s diabetes mellitus 2. typu a slouží ke zlepšení kontroly hladiny glukózy v krvi v kombinaci s perorálními přípravky snižujícími hladinu glukózy, pokud tyto přípravky samotné nebo v kombinaci s agonisty receptoru GLP-1 či s bazálním inzulinem neposkytují dostatečnou kompenzaci hladiny glukózy. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Indikace uvedené žadatelem odpovídají znění SPC posuzovaného přípravku. [1] Žadatel nepožaduje úhradu léčivého přípravku XULTOPHY po předchozí aplikaci agonisty receptoru GLP-1. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Diabetes mellitus 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou vyznačující se v počátku onemocnění relativním nedostatkem inzulínu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy projevujícímu se hyperglykémií. Porucha má progredující charakter. Diabetes mellitus 2. typu vzniká při kombinaci porušené sekrece inzulínu a jeho působení v cílových tkáních, přičemž kvantitativní podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným předpokladem vzniku diabetu 2. typu je přítomnost obou poruch, na nichž se podílejí jak faktory genetické, tak i faktory zevního prostředí. Hyperglykémie je jedním z projevů metabolického syndromu. Nemocní s diabetem 2. typu mají současně další abnormity (dyslipidemii, arteriální hypertenzi, centrální obezitu, endoteliální dysfunkci, vyšší pohotovost k tvorbě trombů), které zvyšují jejich kardiovaskulární riziko. [3] Léčba hyperglykémie je u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují i léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity a dalších abnormalit. Pro konkrétního pacienta by měly být terapeutické cíle vždy stanoveny individuálně. Při léčbě hyperglykémie se snažíme dosáhnout cílových hodnot glykémií při nepřítomnosti závažných hypoglykémií a ideálně bez hmotnostních přírůstků (případně s hmotnostním úbytkem). Léčba by měla být agresivní, s kontrolou HbA1c každé 3 měsíce a opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo HbA1c pod 45 mmol/mol u osob s nízkým rizikem nežádoucích příhod (tj. bez závažných přidružených chorob a zejména u krátce trvajícího diabetu), kdežto u osob s přidruženými závažnými chorobami, u nichž hypoglykémie zvyšují riziko komplikací, postačuje cílová hodnota HbA1c do 60 mmol/mol. Po dosažení cílových hodnot HbA1c je minimální frekvence kontrol 1x za 6 měsíců. K osobám s nízkým rizikem se řadí pacienti s krátce trvajícím diabetem, bez cévních změn a s výchozími hodnotami glykovaného hemoglobinu do 70 mmol/mol. [3] Základ léčby diabetu 2. typu tvoří nefarmakologická léčba. Zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity, její součástí je i edukace diabetika v příslušných úpravách léčebného režimu. Cílem režimových opatření je přiblížit se k ideální hmotnosti. U obézních diabetiků se doporučuje dieta redukční.[3] Farmakologická léčba se zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu. Při volbě farmak dáváme přednost bezpečným antidiabetikům, zejména s nízkým rizikem hypoglykémií (metformin, gliptiny, agonisté GLP-1 receptorů, glifloziny). Lékem první volby je metformin (dále též „MET“), nevyžaduje-li závažnost poruchy glykoregulace nebo klinický stav pacienta použít zpočátku inzulin (inzulinová analoga). Pokud monoterapie nevede do 6 měsíců k dosažení požadované kompenzace, je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie perorálními antidiabetiky (MET+derivát sulfonylmočviny (dále též „SU“), MET+thiazolidindion (dále též „TZD“), MET+inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (dále též „DPP4“), MET+gliflozin, popřípadě MET+analog GLP-1 nebo MET+inzulin (dále též „INS“)). Hodnota HbA1c kolem 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba, zvyšují dávky antidiabetik nebo se upravuje jejich kombinace včetně inzulinu. Pokud zvolená kombinovaná léčba nevede do šesti měsíců k F-CAU-003-06N/25.04.2014


prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu (k poklesu HbA1c aspoň o 10 % výchozí hodnoty), je třeba změnit antidiabetikum nebo jeho dávkování. Alternativně lze zvážit možnost zahájení léčby dvojkombinací či trojkombinací perorálních antidiabetik (dále též „PAD“), obvykle pokud hodnota HbA1c přesahuje 60 mmol/mol. Inzulín se obvykle přidává k monoterapii či ke kombinaci PAD, ale zpravidla se doporučuje léčba inzulínem tehdy, pokud není uspokojivá kompenzace při dvojkombinaci či trojkombinaci PAD. Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení volby co nejnižší účinné dávky inzulínu. Obvykle se začíná podáváním inzulínu v jedné dávce denně (zejména při vysoké glykémii nalačno) v kombinaci s metforminem ev. s dalšími antidiabetiky včetně GLP-1 analog. Je možno použít dlouhodobě působící analog s aplikací kdykoli během dne nebo středně dlouho působící lidský inzulín na noc. Pokud se nedosahuje požadované kompenzace a dávka dlouze působícího inzulínu překročí 0,5 j na kg hmotnosti, použijí se krátce působící inzulíny (včetně analog) podané před hlavními jídly a to především v případech, kdy je vysoká postprandiální glykémie. Dávky krátce působícího inzulínu je možné přidávat postupně, tj. začít aplikací přídatné dávky k největšímu dennímu jídlu a dále postupovat podle potřeby. Intenzifikovaná léčba inzulínem (3 a více dávek denně) včetně inzulínových analog by měla vést k co nejlepší kompenzaci diabetu a k minimalizaci glykemických odchylek (tzv. glykemické variability) při použití co nejnižší účinné celkové dávky inzulínu. U části pacientů lze použít premixované inzulíny (včetně analog). Pokud to vyžaduje klinický stav nemocného (subjektivní obtíže, glykémie nad 15 mmol/l či HbA1c nad 75 mmol/mol), může být inzulín použit dočasně ke zlepšení kompenzace již při stanovení diagnózy diabetu s následným převedením na léčbu PAD. Zahájení léčby inzulínem, volbu inzulínového režimu a druhu preparátu má provádět diabetolog. Kardiovaskulární bezpečnost inzulínu byla ověřena intervenční studií. Léčba je vedena tak, aby se výsledky co nejvíce přiblížily cílovým hodnotám a to vždy s průměrnou dávkou farmak při monoterapii nebo jejich kombinaci a při respektování všech kontraindikací léčby. Při léčbě se klade důraz na bezpečnost farmak, tj. zejména riziko hypoglykémií, které jsou v přímém vztahu k riziku cévních příhod. Zvažujeme i další atributy antidiabetik, které by mohly mít vztah k dlouhodobé prognóze nemocného. Je to například vliv na hmotnost či na postprandiální glykémie, které významně ovlivňují dlouhodobou kompenzaci diabetu. Vedení léčby (volba opatření) vyžaduje tudíž jejich znalost. [3] Dle doporučených postupů ADA a EASD 2015, jestliže není ani přes intenzivní (trojkombinační) terapii dosaženo požadované hladiny HbA1c, stává se základní složkou léčebné strategie bazální inzulin obvykle v kombinaci s MET. Následuje přidání buď prandiálního inzulinu (preferována jsou krátkodobě působící inzulinová analoga) nebo analoga GLP-1. U pacientů, kteří dostatečně neodpovídají na léčbu (MET) + bazální inzulin+analog GLP-1 se přechází na (MET)+inzulinový režim bazál – bolus. [4] Léčivé přípravky XULTOPHY jsou složené léčivé přípravky obsahující fixní kombinaci léčivých látek inzulin degludek/liraglutid (A10AE56). Tato fixní kombinace není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. Inzulin degludek (dále též „IDeg“) se specificky váže na lidský inzulinový receptor a má stejné farmakologické účinky jako lidský inzulin. Účinek inzulinu na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a F-CAU-003-06N/25.04.2014


tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater. IDeg je bazální inzulin tvořící po subkutánní injekci rozpustné multihexamery vedoucí ke vzniku depotního úložiště, ze kterého se inzulin degludek postupně a pomalu absorbuje do krevního oběhu, což vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku na snížení hladiny glukózy. [1] Dalším mechanismem ovlivňujícím koncentrace IDeg v cirkulaci je jeho vazba na albumin, která působí jako pufrovací mechanismus vyrovnávající koncentrace tohoto inzulinu. Absorpce IDeg je poměrně nezávislá na prokrvení místa aplikace, což představuje další výhodu z hlediska predikovatelnosti účinku. [5] V klinických studiích byla potvrzena noninferiorita IDeg oproti inzulinu glarginu a inzulinu detemiru v parametru snížení HbA1c. [6] Ve správním řízení sp. zn. SUKLS61342/2014 byly léčivé přípravky s obsahem IDeg posouzeny jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 8/2 – dlouhodobě působící inzuliny, tj. s léčivými přípravky s obsahem inzulinu glarginu a inzulinu detemiru. Ačkoliv předmětné správní řízení bylo zastaveno, Ústav s ohledem na obdobnou účinnost, bezpečnost a obdobné klinické použití považuje léčivé přípravky s obsahem IDeg za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky s obsahem inzulinu glarginu a inzulinu detemiru z referenční skupiny č. 8/2. Inzulin degludek není obsažen v žádném léčivém přípravku hrazeném z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Liraglutid je analog glukagon-like peptidu 1 (dále též „GLP-1“). Stimuluje sekreci inzulinu v závislosti na koncentraci glukózy a současně snižuje nepřiměřeně vysokou sekreci glukagonu, rovněž v závislosti na koncentraci glukózy. Když je koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulinu a sekrece glukagonu je inhibována. Naopak, při hypoglykémii liraglutid snižuje sekreci inzulinu a nesnižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpomalení vyprazdňování žaludku. Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku mechanismem, který zahrnuje potlačení pocitu hladu a snížení příjmu energie. Účinek liraglutidu trvá 24 hodin, u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (dále též „DMT2“) zlepšuje kontrolu glykemie snížením hladiny glukózy v krvi nalačno i postprandiálně. V klinických studiích liraglutid snižoval systolický krevní tlak. Riziko hypoglykemie je nízké, v kombinaci se sulfonylureou nebo bazálním inzulinem se zvyšuje. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří gastrointestinální poruchy. [1] Liraglutid je dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. zařazen spolu se sitagliptinem, vildagliptinem, saxagliptinem, exenatidem a liraglutidem do referenční skupiny č. 9/5 – léčiva k terapii diabetu, léčiva ovlivňující inkretinový systém. V individuálních správních řízeních byly do referenční skupiny č. 9/5 pravomocně zařazeny také léčivé přípravky s obsahem linagliptinu, alogliptinu a lixisenatidu. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazen monokomponentní léčivý přípravek s obsahem liraglutidu – VICTOZA. Žadatel předložil následující klinické studie zabývající se účinností a bezpečností fixní kombinace IDegLira:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Gough 2014 Studie se zabývala srovnáním účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace IDegLira oproti jednotlivým monokomponentám této fixní kombinace (IDeg, Lira). Jedná se o 26 týdnů trvající otevřenou, randomizovanou studii, do které byli zařazeni pacienti s DMT2 (n=1663) s HbA1c 7 – 10 % a BMI 40 kg/m2 nebo méně léčení MET nebo MET v kombinaci s pioglitazonem (dále též „PIO“). Jednalo se o pacienty dosud neléčené inzulinem. Tito pacienti byli randomizováni do skupiny s IDegLira (n=834), IDeg (n=414) nebo Lira (1,8 mg denně; n=415). IDegLira a IDeg byl titrován k hodnotě lačné glykemie 4 – 5 mmol/L. Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c v týdnu 26. Hlavním cílem bylo posoudit noninferioritu IDegLira (95% CI 0,3%) oproti IDeg a superioritu IDegLira oproti Lira (95%CI 0%). Byla prokázána noninferiorita IDegLira oproti IDeg (-0,47 % [CI95% -0,58 až -0,36; p<0,0001] a superiorita IDegLira oproti Lira (-0,64% [95%CI -0,75 až -0,53; p<0.0001]). Glykemie na lačno se snížila o 3,6 mmol/L ve skupinách s IDegLira a IDeg (na 5,6 resp. 5,8 mmol/L) a o 1,8 mmol/L ve skupině s Lira (na 7,3 mmol/L). V týdnu 26 byla ve skupině s IDegLira průměrná dávka inzulinu o 28% nižší než ve skupině s IDeg (38 U [SD 13] vs. 53 U [28]). Ve skupině s IDegLira byl nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků (nauzea 8,8 %) než ve skupině s Lira (19,7 %), nejméně se gastrointestinální nežádoucí účinky vyskytovaly ve skupině s IDeg (3,6 %). Na pacienta a rok připadlo ve skupině s IDegLira 1,8 potvrzených hypoglykemických příhod, ve skupinách s Lira a IDeg to bylo 0,2 resp. 2,6 potvrzených hypoglykemických příhod. [7] IDegLira při průměrné dávce 38 U/den vedl k obdobnému snížení lačné glykemie jako IDeg při průměrné dávce 53 U/den. V parametru snížení HbA1c byla prokázána noninferiorita IDegLira oproti IDeg. Buse 2014 (DUAL II) Studie se zabývala srovnáním účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace IDegLira oproti IDeg. Jedná se o 26 týdnů trvající dvojitě zaslepenou studii, do které byli zařazeni pacienti s DMT2 (HbA1c 7,5 – 10 %; n=413) léčení alespoň 90 dní stabilní dávkou (20 – 40 U/den ± 10 %) bazálního inzulinu + MET s nebo bez SU resp. glinidů (léčba SU nebo glinidy byla ukončena v čase randomizace). Pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni buď do skupiny s IDegLira + MET nebo do skupiny s IDeg +MET. IDegLira a IDeg byl titrován k hodnotě lačné glykemie 4 – 5 mmol/L. Maximální povolená dávka byla 50 jednotek IDegLira (odpovídá 50 jednotek IDeg a 1,8 mg Lira) resp. 50 jednotek IDeg. Průměrná dávka IDeg samotného nebo ve fixní kombinaci s Lira na konci studie byla v obou skupinách obdobná (45 jednotek). Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c. V obou skupinách byl zaznamenán pokles hodnoty HbA1c: IDegLira o 1,9 %, IDeg o 0,9 %; rozdíl -1,1 % [95%CI -1,3 až -0,8]. Zatímco ve skupině s IDegLira bylo zaznamenáno průměrné snížení hmotnosti o 2,7 kg, ve skupině s IDeg se tělesná hmotnost nezměnila (p<0.0001). V týdnu 26 se glykemie na lačno snížila o 3,5 mmol/l ve skupině s IDegLira (na 6,2 mmol/l) a o 2,6 mmol/l ve skupině s IDeg (na 7 mmol/l), rozdíl -0,73 mmol/l [95% CI -1,19; -0,27], p = 0,0019. Výskyt hypoglykemických příhod byl v obou skupinách srovnatelný (24 % ve skupině s IDeg/Lira, 25 % ve skupině s IDeg). Výskyt nauzey byl v obou skupinách nízký (IDegLira 6,5 %, IDeg 3,5 %[8] Při léčbě IDegLira bylo dosaženo lepší glykemické kontroly než při léčbě IDeg samotným při ekvivalentních dávkách inzulinu bez vyššího rizika hypoglykemie. Příznivé je snížení hmotnosti při léčbě IDegLira. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Buse 2015 (DUAL V) Studie se zabývala srovnáním účinnosti a bezpečnosti IDegLira oproti IGlar u pacientů s DMT2 nedostatečně kompenzovaných při terapii IGlar (20 – 50 U) v kombinaci s MET. Jedná se o 26 týdnů trvající otevřenou studii, do které byli zařazeni pacienti s DMT2 (HbA1c 7 – 10 %; n=557), kteří byli randomizováni buď do skupiny s IDegLira 1x denně (n=278) nebo do skupiny s IGlar (n=279), obojí v kombinaci s MET. Počáteční dávky byly 16 dávkovacích jednotek IDegLira (16 U IDeg + 0,6 mg Lira, maximálně 50 dávkovacích jednotek) a dávka IGlar shodná s dávkou před vstupem do studie (průměrně 32 U, bez maxima). V obou ramenech byla dávka titrována k cílové hladině lačné glykemie 4,0 – 5,0 mmol/L. Průměrná hodnota HbA1c se snížila z 8,4 na 6,6 % (-1,81 % [1.08]) ve skupině s IDegLira a z 8,2 na 7,1 % (-1,13 % [0,98]) ve skupině s IGlar, rozdíl -0,59 [95%CI -0,74; -0,45]. Průměrná hodnota lačné glykemie poklesla obdobně v obou ramenech z 8,9 na 6,1 mmol/L. Ve skupině s IDeg/Lira se hmotnost snížila z 88,3 na 86,9 kg (-1,4 kg [3,5]) a ve skupině s IGlar vzrostla z 87,3 na 89,1 kg (1,8 kg[3,6]), rozdíl 3,20 kg [95%CI -3,77; -2,64], p<0,001. V týdnu 26 byla průměrná dávka inzulinu 41 U (41 dávkovacích jednotek) ve skupině s IDegLira a 66 U ve skupině s IGlar, p < 0.001. Ve skupině s IDegLira dosáhlo více pacientů cílové hodnoty HbA1c < 7 % (71,6 % vs. 47,0 %, EOR 3,45 [95%CI 2,36; 5,05]) a složených cílových parametrů HbA1c < 7 % bez hypoglykemie (54,3 vs. 29,4 %, EOR 3,24 [95%CI 2,24; 4,70 ]) a HbA1c < 7 % bez hypoglykemie a bez hmotnostního přírůstku 38,8 % vs. 12,2 %, EOR 5,53 [3,49; 8,77], pro všechny parametry p < 0,001. [9] Dle předložených podkladů IDegLira prokázal oproti IGlar superioritu v parametru snížení HbA1c při nižší dávce inzulinu a vedl ke snížení tělesné hmotnosti. Dle doporučených postupů ADA a EASD 2015 [4] lze kombinační terapii MET+ bazální inzulin + analog GLP-1 alternativně použít místo kombinační terapie MET+ bazální inzulin + prandiální inzulin. Žadatel předložil poolovanou analýzu studií srovnávající účinnost a bezpečnost terapií IDegLira, inzulinový režim bazál – bolus (IGlar 1x denně + IAsp 3x denně), GLP-1 analog přidaný k aktuální dávce bazálního inzulinu (IGlar nebo inzulin detemir (dále též „IDet“) + 1,8 mg liraglutidu) a titrace bazálního inzulinu (IGlar 1x denně). Do poolované analýzy bylo zařazeno 5 studií. Jednalo se o dokončené mezinárodní randomizované klinické studie fáze 3 nebo 4 vedené NOVO NORDISK. Zahrnuta byla tato léčebná ramena: IDegLira, inzulinový režim bazál – bolus, GLP-1 agonista přidaný k aktuální dávce bazálního inzulinu nebo titrace bazálního inzulinu. Zařazeni byli pouze pacienti, kteří byli při vstupu do studie léčeni bazálním inzulinem. Cílová plazmatická hladina glukózy na lačno byla 4,0 – 5,0 mmol/L. Vzhledem ke skutečnosti, že dle stanovených podmínek úhrady není žádný z monokomponentních léčivých přípravků s obsahem analoga GLP-1 hrazen v kombinaci s inzulinem, zabývá se Ústav dále především srovnáním účinnosti a bezpečnosti IDegLira a inzulinového režimu bazál – bolus. Do poolované analýzy bylo v rameni IDegLira zařazeno 199 pacientů (ze studie Buse 2014 - DUAL II) a v rameni IGlar + 3x IAsp 56 pacientů (ze studie Garber 2012), resp. v alternativní poolované analýze v rameni IGlar/IDeg + 3x IAsp 210 pacientů (ze studie Garber 2012). Studie Buse 2014 trvala 26 týdnů a zabývala se srovnáním účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace IDegLira + MET oproti IDeg + MET. Do studie byli zařazeni pacienti léčení alespoň 90 dní stabilní dávkou bazálního inzulinu v dávce 20 – 40 U/den (± 10 %, průměrně 29 U) v kombinaci s metforminem, 52 % pacientů bylo současně léčeno také sulfonylureou nebo glinidy (sulfonylurea nebo glinidy byly v čase randomizace vysazeny). F-CAU-003-06N/25.04.2014


Studie Garber 2012 trvala 52 týdnů a zabývala se srovnáním účinnosti IDeg +IAsp ± MET a/nebo PIO oproti IGlar +IAsp ± MET a/nebo PIO. Do této studie byli zařazeni pacienti, kteří byli alespoň 3 měsíce léčeni jakýmkoli inzulinovým režimem ± PAD (v rameni IGlar bylo 52 % pacientů léčeno jedním PAD, 11 % dvěma PAD a 3 % více než dvěma PAD, v rameni IDeg to bylo 46 %, 17 % a 2 % pacientů), přičemž dávka inzulinu nebyla omezena. V čase randomizace byla ukončena léčba PAD s výjimkou MET a PIO. Do poolované analýzy bylo zahrnuto 56 pacientů léčených v čase randomizace IGlar ± PAD resp. do rozšířené poolované analýzy 56 pacientů léčených IGlar ± PAD a 154 pacientů léčených IDeg ± PAD (v průběhu studie byl na základě výsledků titrace přidáván IAsp). Informace o doprovodné léčbě PAD právě u pacientů zařazených do poolované resp. rozšířené poolované analýzy není Ústavu k dispozici. Žadatel uvádí, že průměrná počáteční dávka inzulinu u pacientů léčených IGlar ± PAD byla 43 U/den, u pacientů léčených IDeg/IGlar ± PAD 46 U/den. Je tedy zřejmé, že počáteční dávka inzulinu byla vyšší u pacientů zařazených do ramene komparátoru (IGlar + 3x IAsp resp. IDeg/IGlar + 3x IAsp) poolované resp. rozšířené poolované analýzy než u pacientů zařazených do ramene IDegLira (43 - 46 U/den vs. 29 U/den). Z výsledků poolované analýzy předložené žadatelem vyplývá, že IDegLira vedl oproti IGlar + 3x IAsp ke statisticky významně většímu snížení HbA1c (-1,68 % vs. -1,39 %), statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti a BMI (-2,88 kg vs. +4,01 kg resp. -1,01 kg/m2 vs. +1,42 kg/m2), statisticky významně nižšímu výskytu potvrzených hypoglykemických příhod (events/100 PYE 121,88 [95%CI 89,90; 165,23] vs. 1056,31 [95%CI 675,44; 1651,96]), statisticky významně nižší dávce bazálního inzulinu na konci studie (37,8 U vs. 62,43 U). Výsledky srovnání IDegLira vs. IGlar/IDeg + 3x IAsp byly obdobné. IDegLira vedl oproti IGlar/IDeg + 3x IAsp ke statisticky významně většímu snížení HbA1c (-1,66 % vs. -1,33 %), statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti a BMI (-2,95 kg vs. +3,91 kg resp. -1,04 kg/m2 vs. +1,38 kg/m2), statisticky významně nižšímu výskytu potvrzených hypoglykemických příhod (events/100 PYE 125,05 [95%CI 94,68; 165,15] vs. 794,63 [95%CI 634,32; 995,44]), statisticky významně nižší dávce bazálního inzulinu na konci studie (37,27 U vs. 68,22 U). Dle názoru Ústavu však dávkování inzulinu v rameni hodnocené intervence a v rameni komparátoru není bez dalšího porovnatelné. Průměrná dávka inzulinu u pacientů zařazených do studie Garber 2012 a současně do předložené poolované analýzy byla na počátku studie vyšší, než průměrná dávka inzulinu u pacientů zařazených do studie Buse 2014. Ústav se proto domnívá, že do jednotlivých ramen poolované analýzy mohli být zařazeni pacienti s odlišnou potřebou inzulinu, tedy pacienti u kterých lze stejných glykemických cílů dosáhnout odlišnými dávkami inzulinu. Pro úplnost Ústav uvádí, že rozdíl ve snížení HbA1c v rameni IDegLira oproti inzulinovému režimu bazál – bolus byl na hranici klinické významnosti. Dle doporučených postupů Evropské lékové agentury (Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus) [16] lze terapeutickou intervenci považovat za noninferiorní oproti jiné terapeutické intervenci, není-li průměrné snížení HbA1c menší o více než 0,3 %, přičemž rozdíl ve snížení hladiny HbA1c při terapii IDeg/Lira oproti IGlar + 3x IAsp činil 0,29 % IGlar/IDeg + 3x IAsp činil 0,33 %. [16] Ústav dohledal studii:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Mathieu 2014 Studie trvala 26 týdnů, zabývala se srovnáním účinnosti a bezpečnosti volné kombinace IDeg + Lira a IDeg + IAsp v jedné denní dávce před největším jídlem. Jedná se o otevřenou, randomizovanou TTT (treat-to target) studii. Pacienti léčení IDeg + MET s HbA1c ≥ 7 % (≥ 53 mmol/mol), průměrná hodnota 7,7 % (61 mmol/mol), byli randomizováni buď do skupiny s IDeg + Lira (n = 88) nebo do skupiny IDeg + IAsp 1x denně (n = 89). Všichni pacienti současně pokračovali v léčbě MET. IDeg byl titrován k plazmatické hladině glukózy na lačno v rozmezí 4,0 – 4,9 mmol/l. V rameni IDeg + Lira byla v čase randomizace dávka IDeg snížena o 20 % za účelem snížení rizika hypoglykemie v důsledku přidání Lira, snížená dávka byla aplikována až do týdne 6. Lira byl zpočátku aplikován v dávce 0,6 mg/den, po 1 týdnu byla dávka zvýšena na 1,2 mg/den. Pokud v týdnu 5 byIa průměrná hodnota tří lačných glykemií ≥ 5 mmol/l, dávka Lira byla zvýšena na 1,8 mg/den. Od týdne 6 při hladině plazmatické glukózy na lačno ≥ 5 mmol/l mohla být zvýšena buď dávka Lira na 1,8 mg/den, nebo dávka IDeg. V rameni IDeg + IAsp byl zpočátku IAsp aplikován v dávce 4 U před největším jídlem. IAsp byl tirován 1x týdně. IDeg + Lira snížil HbA1c o 0,74 %, IDeg + IAsp o 0,39 %, rozdíl 0,32 % [95% CI 0,53; 0,12]; p = 0,0024. Mezi oběma rameny nebyl statisticky významný rozdíl v podílu pacientů, kteří na konci studie dosáhli HbA1c < 7 %. Více pacientů ve skupině IDeg + Lira (49,4 %) než ve skupině IDeg + IAsp (7,2 %) dosáhlo HbA1c < 7 % bez potvrzené hypoglykemie (plazmatická hladina glukózy < 3,1 mmol/l nebo závažná hypoglykemie) a bez zvýšení hmotnosti. U pacientů léčených IDeg + Lira bylo zaznamenáno méně potvrzených a potvrzených nočních hypoglykemických příhod a úbytek hmotnosti (-2,8 kg) v porovnání s IDeg + IAsp (+0,9 kg), rozdíl -3,75 kg [95% CI -4,7; -2,79]; p < 0,0001. Potvrzené hypoglykemické příhody se v rameni IDeg + Lira vyskytovaly s četností 1,00 a ve skupině s IDeg + IAsp s četností 8,15 hypoglykemických příhod na pacientorok. Ve skupině s IDeg + Lira bylo pozorováno více gastrointestinálních nežádoucích účinků. V rameni IDeg + Lira byla průměrná dávka IDeg v týdnu 0 0,70 U/kg/den, v týdnu 1 0,57 U/kg/den (zohledněno snížení dávky IDeg o 20 % při zahájení léčby Lira). V týdnu 26 byla dávka IDeg 0,65 U/kg, Lira byl u 32,2 % pacientů aplikován v dávce 1,2 mg/den a u 65,5 % pacientů v dávce 1,8 mg/den. V rameni IDeg + IAsp byla průměrná dávka IDeg v týdnu 0 0,66 U/kg/den a v týdnu 26 0,64 U/kg/den. Průměrná dávka IAsp byla na konci studie 0,21 U/kg/den. [17] IDeg + Lira vedl u pacientů s DMT2 nedostatečně kompenzovaných IDeg + MET k výraznějšímu zlepšení glykemické kontroly za současného úbytku tělesné hmotnosti a s nižším výskytem hypoglykemií oproti IDeg + IAsp. Ústav uvádí, že tato studie se nezabývala účinností a bezpečností posuzované fixní kombinace IDegLira, ale volné kombinace IDeg + Lira. Jedná se však o jediné přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti kombinace IDeg + Lira oproti kombinaci bazálního a prandiálního analoga inzulinu, proto Ústav považuje za správné k výsledkům této studie přihlédnout. Ústav uzavírá, že dle navrženého indikačního omezení bude IDegLira v klinické praxi terapeutickou alternativou inzulinového režimu bazal-bolus. Léčba IDegLira je oproti inzulinovému režimu bazalbolus doprovázena nižším výskytem hypoglykemických příhod, jedná se tedy o bezpečnější způsob léčby. Zatímco IDegLira vedl v klinických studiích k žádoucímu snížení tělesné hmotnosti, léčba inzulinovým režimem bazal-bolus byla spjata se zvýšením tělesné hmotnosti. Výhodou IDegLira je F-CAU-003-06N/25.04.2014


aplikace 1x denně. Vzhledem ke skutečnosti, že se jedná o fixní kombinaci, nelze odděleně titrovat dávku jednotlivých monokomponent. Referenční indikací je vzhledem k výše uvedenému terapie diabetu mellitu 2. typu. Ústav dodává, že s ohledem na specifický postup stanovení úhrady u složených přípravků není zaměnitelnost ani referenční indikace pro stanovení výše úhrady rozhodující. Pro úplnost se Ústav zabýval také srovnání účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace IDeg/lira a volné kombinace bazálního inzulinového analoga a analoga GLP-1 (konkrétně liraglutidu). Ústav však znovu podotýká, že výše uvedenou volnou kombinaci nelze považovat za trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění (podrobněji v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“). Ústav dohledal studii: Ahmann 2015 Jedná se o 26 týdnů trvající, dvojitě zaslepenou studii paralelních skupin zabývající se srovnáním účinnosti a bezpečnosti liraglutidu a placeba přidaných ke stávající léčbě bazálním inzulinovým analogem (IGlar nebo IDet ≥ 20 U/den) ± MET (≥ 1500 mg/den) u pacientů s DMT2 s hodnotou HbA1c 7,0 – 10,0 % (53 – 86 mmol/mol). Pacienti (n=451) byli randomizováni buď do skupiny s liraglutidem 1,8 mg 1x denně (n=226) nebo do skupiny s placebem (n=225). Po randomizaci nebyla povolena úprava dávky inzulinu tak, aby byla překročena dávka inzulinu aplikovaná před vstupem do studie. Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c. V týdnu 26 se hladina HbA1c snížila výrazněji ve skupině s Lira (-1,3 % tj. -14,2 mmol/mol) než ve skupině s placebem (-0,1 % tj. -1,2 mmol/mol), p < 0,0001, a to při mírně nižší dávce inzulinu (35,8 U vs. 40,1 U). Rovněž tělesná hmotnost (rozdíl oproti placebu -3,1 kg; p < 0,0001) a systolický krevní tlak (rozdíl oproti placebu -5,0 mmHg; p < 0,0001) se výrazněji snížily ve skupině s Lira. Přechodné gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea 22,2 % vs. 3,1 %) a nezávažné hypoglykemie (18,2 % vs. 12,4 %) byly častější při léčbě Lira. Tepová frekvence se ve skupině s Lira v porovnání s placebem zvýšila o 4,5/min. Nebyla zaznamenána žádná závažná hypoglykemická příhoda ani pankreatitida. [28] Přidání Lira k bazálnímu inzulinovému analogu ± MET vedlo oproti placebu ke zlepšení glykemické kontroly a snížení tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku. Gastrointestinální nežádoucí účinky a nezávažné hypoglykemie byly častější ve skupině s Lira. Do poolované analýzy [29] předložené žadatelem bylo v rameni bazální inzulin + GLP-1 analog zařazeno 255 pacientů právě ze studie Ahmann 2015 [28] (rameno IGlar/IDet + Lira). Dle předložené poolované analýzy bylo na konci sledování snížení hladiny HbA1c statisticky významně větší v rameni IDegLira (1,68 %; [95%CI -1,82 až -1,54] než v rameni bazální inzulin + GLP-1 analog (-1,33 % [95%CI -1,48 až 1,18], rozdíl -0,35 % [95%CI -0,56 až -0,14]. Ostatní sledované parametry (vliv na tělesnou hmotnost, BMI, systolický krevní tlak, celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceridy, hypoglykemické příhody) se mezi rameny IDegLira a bazální inzulin + GLP-1 analog statisticky významně F-CAU-003-06N/25.04.2014


nelišily. Dávka inzulinu byla na konci sledování v obou ramenech obdobná. Dávka GLP-1 analogu (Lira) byla vyšší v rameni bazální inzulin + GLP-1 analog (1,8 mg vs. 1,36 mg). K rozdílu v účinnosti IDegLira a volné kombinace bazální inzulin + GLP-1 analog Ústav uvádí, že ve studii Ahmann 2015 [28], ze které byly čerpány údaje pro rameno bazální inzulin + GLP-1 analog, nebylo možno během studie překročit dávku inzulinu aplikovanou před randomizací. Tím byla omezena možnost titrace bazálního inzulinu k požadovanému cíli, což je postup neodpovídající klinické praxi. Není zřejmé, zda by se rozdíl v účinnosti IDegLira a bazální inzulin + GLP-1 analog projevil i při odstranění výše uvedeného omezení uplatněného ve studii Ahmann 2015 [28] a zda a do jaké míry by odstraněním tohoto omezení byl ovlivněn výskyt hypoglykemických příhod. Pro úplnost Ústav uvádí, že rozdíl ve snížení HbA1c v rameni IDegLira oproti volné kombinaci bazální inzulin + GLP-1 analog byl na hranici klinické významnosti. Dle doporučených postupů Evropské lékové agentury (Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus) [16] lze terapeutickou intervenci považovat za noninferiorní oproti jiné terapeutické intervenci, není-li průměrné snížení HbA1c menší o více než 0,3 %, přičemž rozdíl ve snížení hladiny HbA1c při terapii IDegLira oproti volné kombinaci bazální inzulin + GLP-1 analog činil 0,35 %. [16] K vyšší dávce Lira v rameni bazální inzulin + GLP-1 analog Ústav uvádí, že ve studii Ahmann 2015 [28] byli plošně všichni pacienti randomizovaní do skupiny s Lira po počátečním postupném zvyšování dávky (1. týden 0,6 mg 1x denně → 2. týden 1,2 mg 1x denně → následně 1,8 mg 1x denně) léčeni dávkou 1,8 mg 1x denně. Dle SPC léčivého přípravku VICTOZA se z důvodu gastrointestinální snášenlivosti aplikuje počáteční dávka Lira 0,6 mg denně. Minimálně po jednom týdnu má být dávka zvýšena na 1,2 mg. Na základě klinické odpovědi lze u některých pacientů předpokládat přínos při zvýšení dávky z 1,2 mg na 1,8 mg. Proto pro další zlepšení kontroly glykemie se minimálně po jenom týdnu může zvýšit dávka na 1,8 mg. Denní dávky vyšší než 1,8 mg se nedoporučují. Dle SPC léčivého přípravku VICTOZA je tedy udržovací lávka Lira 1,2 nebo 1,8 mg 1x denně, přičemž přínos při zvýšení dávky z 1,2 mg na 1,8 mg 1x denně lze předpokládat pouze u některých pacientů. Ústav dále poukazuje na výsledky studií Nauck 2009 (studie LEAD-2) [26], Marre 2009 (studie LEAD-1 SU) [27] a Pratley 2010 [25]: Nauck 2009 (studie LEAD-2) Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, n=1091, zabývající se srovnáním účinnosti a bezpečnosti LIRA (v dávkách 1,8 mg, 1,2 mg a 0,6 mg 1x denně), glimepiridu a placeba, vše v kombinaci s MET. Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c v týdnu 26. Ve skupinách s LIRA 1,8 mg a 1,2 mg 1x denně byla v týdnu 26 zaznamenána stejná změna HbA1c -1,0 ± 0,1 %. Ve skupině s LIRA 1,8 mg dosáhlo statisticky významně více pacientů glykemického cíle HbA1c < 7 % (odpovídá 53 mmol/mol), 42,4 % vs. 35,3 %; p = 0,0265. [26] Marre 2009 (studie LEAD-1 SU) Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, n=1040, zabývající se srovnáním účinnosti a bezpečnosti LIRA (v dávkách 1,8 mg, 1,2 mg a 0,6 mg 1x denně), rosiglitazonu a placeba, vše v kombinaci F-CAU-003-06N/25.04.2014


s glimepiridem. Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c v týdnu 26. Ve skupinách s LIRA 1,8 mg a 1,2 mg 1x denně byla v týdnu 26 zaznamenána stejná změna HbA1c -1,1 %. [27] Ve studii Pratley 2010 [25] byla v týdnu 26 zaznamenána průměrná změna HbA1c ve skupině s LIRA 1,8 mg 1x denně -1,50 % [95%CI -1.63 až -1,37, n=218] a ve skupině s LIRA 1,2 mg -1,24 % [95%CI -1,37 až 1,11, n=221]. Ve studii Pratley 2010 tedy LIRA 1,8 mg vedl k mírně většímu průměrnému snížení HbA1c než LIRA 1,2 mg (p < 0.0013). Dle výsledků studií LEAD-2, LEAD-1 SU a Pratley 2010 lze považovat účinnost LIRA v dávce 1,8 mg 1x denně a 1,2 mg 1x denně za velmi blízkou. Není proto zřejmé, zda by výsledky studie Ahmann 2015 [28] nebyly obdobné také při použití Lira v dávce 1,2 mg 1x denně. Dávka 1,2 mg 1x denně byla ve studii Ahmann 2015 použita pouze při postupném zvyšování dávky Lira z počátečních 0,6 mg 1x denně na udržovací dávku 1,8 mg 1x denně. Předložená poolovaná analýza neprokazuje, že při použití fixní kombinace IDegLira bude v klinické praxi aplikována menší dávka Lira než při léčbě volnou kombinací bazální inzulin + GLP-1 analog. Vzhledem k výše uvedenému má Ústav za to, že nebyla prokázána vyšší účinnost a bezpečnost IDegLira ve srovnání s volnou kombinací bazální inzulin + GLP-1 analog (ve studii Ahmann 2015 nebylo možno během studie překročit dávku inzulinu aplikovanou před randomizací a byl zde podáván liraglutid v rámci volné kombinace bazální inzulin + liraglutid pouze v dávce 1,8 mg, a nikoliv v dávce 1,2 mg, chybí tak přímé srovnání fixní a volné kombinace bazální inzulin + GLP-1 analog v dávce liraglutidu 1,2 mg). Výhodou IDegLira je aplikace 1x denně, nevýhodou je nemožnost individuální titrace dávek jednotlivých monokomponent. Zařazení do referenční skupiny 

Návrh žadatele:

Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. 

Stanovisko Ústavu:

Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML, kód SÚKL0210190 do žádné referenční skupiny nezařazuje.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Posouzení inovativnosti 

Návrh žadatele:

Léčivý přípravek XULTOPHY není vysoce inovativní. 

Stanovisko Ústavu:

Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek XULTOPHY nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen „ODTD“) 

Návrh žadatele:

Žadatel nenavrhuje ODTD. 

Stanovisko Ústavu:

Definovaná denní dávka (dále jen „DDD“) fixní kombinace degludek/liraglutid nebyla stanovena. Dle SPC se přípravek XULTOPHY podává v dávkovacích jednotkách. 1 dávkovací jednotka obsahuje 1 jednotku inzulinu degludek a 0,036 mg liraglutidu. Předplněné pero umožňuje podat přípravek v dávce o velikosti 1 až 50 dávkovacích jednotek v jedné injekci v přírůstcích po jedné dávkovací jednotce. Maximální denní dávka léčivého přípravku XULTOPHY je 50 dávkovacích jednotek (50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu). Doporučená počáteční dávka je 10 dávkovacích jednotek (10 jednotek inzulinu degludek a 0,36 mg liraglutidu). Při přechodu z léčby bazálním inzulinem se doporučuje počáteční dávka přípravku XULTOPHY o velikosti 16 dávkovacích jednotek (16 jednotek inzulinu degludeku a 0,6 mg liraglutidu). Doporučená počáteční dávka nesmí být překročena. Během převedení a v následujících týdnech je doporučeno pečlivé monitorování hladiny glukózy. Aktuální doporučené postupy dávkovací režim fixní kombinace degludek/liraglutid neuvádí [3, 4, 16]. Ústav konstatuje, že stanovení úhrady složených léčivých přípravků, u kterých je alespoň jedna léčivá látka samostatně hrazena, se neřídí ustanovením § 39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ale ustanovením § 39b odst. 12 nebo 13, podle kterého má být každé kombinaci sil ve složeném přípravku stanovena úhrada zvlášť. Zákon o veřejném zdravotním pojištění již nepředpokládá, že bude stanovena jednotná výše základní úhrady pro všechny zaměnitelné složené léčivé přípravky. Proto Ústav posuzovanému léčivému přípravku ODTD nestanovil. ODTD liraglutidu byla stanovena v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS116330/2009 [21] a následně také v individuálním správním řízení sp. zn. SUKLS215767/2012 [22] ve výši 1,2 mg denně podaných v jedné denní dávce. Pro IDeg nebyla ODTD pravomocně stanovena. IDeg není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Základní úhrada 

Návrh žadatele:

Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0210190

XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML

INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Žadatelem navrhovaná výše jádrové základní úhrady za balení (Kč) 2 449,00



Stanovisko Ústavu:

Stanovení výše úhrady složených léčivých přípravků upravují ustanovení § 39b odst. 12 a 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML obsahuje 2 léčivé látky (inzulin degludek a liraglutid), přičemž jedna z nich (inzulin degludek) se nevyskytuje v samostatně hrazeném monokomponentním přípravku. Ústav proto postupoval dle ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Úhrada zjištěná podle jednotlivých písmen ustanovení § 39b odst. 13 byla porovnána a následně byla pro každou kombinaci léčivých látek a jejich obsahu byla vybrána nejnižší z nich, viz závěrečná tabulka. Dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada léčivých přípravků složených ze dvou a více léčivých látek, u kterých je pouze 1 léčivá látka samostatně hrazená stanoví ve výši ceny výrobce zjištěné v kterékoli zemi Evropské unie pro každý jednotlivý léčivý přípravek se stejnou kombinací léčivých látek a jejich obsahu. Do cenového srovnání byly v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazeny léčivé přípravky, které obsahují tutéž kombinaci léčivých látek a jejich obsahu jako léčivé přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byla vybrána nejnižší cena výrobce pro danou fixní kombinaci v přepočtu na jednotku lékové formy zjištěná v zemích Evropské unie. Léčivý přípravek Cena Fixní kombinace s nejnižší cenou v Cena výrobce* Země výrobce/jednotku EU XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + inzulin degludek/ 3 3 3,6 MG/ML INJ liraglutid předplněná 105,29943000 1 035,0998 Kč Maďarsko SOL 100UT/3,6MG/ML pera Kč 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Velikost balení

Úhrada dané fixní kombinace za jednotku lékové formy odpovídá podílu ceny výrobce přípravku s nejnižší cenou v EU a počtu jednotek lékové formy v balení, přepočtené na Kč. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Referenční přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML: V Maďarsku (HUF) byla nalezena cena výrobce přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML. Výsledná cena výrobce byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (01/2016 – 03/2016). Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení. Dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada složeného léčivého přípravku stanoví ve výši nejvyšší ceny výrobce obsažené v písemném ujednání podle § 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění (dohoda o ceně), je-li tato cena nižší, než je úhrada vypočtená podle písmene a). Jelikož takové písemné ujednání nebylo uzavřeno, není možno úhradu stanovit tímto způsobem. Dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada složeného léčivého přípravku stanoví ve výši úhrady obsažené v písemném ujednání podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění (dohoda o úhradě), je-li tato úhrada nižší, než je úhrada vypočtená podle písmen a) a b). Jelikož takové písemné ujednání nebylo uzavřeno, není možno úhradu stanovit tímto způsobem. Přehled výše úhrady stanovené podle jednotlivých ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění:

fixní kombinace

úhrada dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) (Kč)

inzulin degludek/ liraglutid 1 035,0998 Kč 100UT/3,6MG/ML

úhrada dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. b) (Kč)

úhrada dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. c) (Kč)

nejnižší úhrada/jednotku LF (Kč)

-

-

1 035,0998 Kč

Výsledná úhrada pro jednotlivé fixní kombinace a jejich obsah v balení je stanovena podle nejnižší hodnoty. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady (3 105,30 Kč) léčivého přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML, kód SÚKL 0210190, je vyšší než návrh žadatele (2 449,00 Kč) F-CAU-003-06N/25.04.2014


a pro výši úhrady tohoto přípravku je v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto:

Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0210190

XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML

INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML

UHR1 v SCAU (Kč) 3 244,85

Úprava úhrady oproti základní úhradě Úprava úhrady oproti základní úhradě  Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje žádnou úpravu úhrady oproti základní úhradě. 

Stanovisko Ústavu:

Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada 

Návrh žadatele:

Žadatel nepožaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady. 

Stanovisko Ústavu:

Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1. Nákladová efektivita 

Stanovisko žadatele:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


a) Cíl analýzy Cílem prezentovaného zdravotně - ekonomického hodnocení je posoudit nákladovou efektivitu a dopad na rozpočet úhrady léčivého přípravku s obsahem fixní kombinace IDegLira oproti intenzifikovanému inzulinovému režimu (IGlar + 3x IAsp). b) Komparátor a jeho popis Jako komparátor byl zvolen intenzifikovaný inzulinový režim (IGlar + 3x IAsp), proti kterému bylo provedeno nepřímé srovnání účinnosti a bezpečnosti, neboť přímé srovnání (head – to – head studie) není k dispozici. Poolovanou analýzu porovnávající účinnost a bezpečnost IDegLira oproti IGlar/IDeg + 3x IAsp Ústav popsal výše v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. c) Základní design analýzy K hodnocení nákladové efektivity byla provedena modelace založená na výsledcích nepřímého srovnání IDegLira vs. IGlar + 3xIAsp (viz výše) s využitím CORE Diabetes Modelu (IMS Health). CORE Diabetes model je validovaný internetový interaktivní počítačový model vyvinutý k dlouhodobým projekcím zdravotních výstupů a ekonomických dopadů léčby diabetu 1. a 2. typu. Jedná se o produktově nespecifický analytický nástroj umožňující provádět simulace v reálném čase. Model zohledňuje terapii diabetu, screening, léčebné strategie pro mikrovaskulární komplikace, léčebné strategie pro terminální komplikace a multifaktoriální intervence. Je tvořen řadou submodelů, které simulují nespecifickou mortalitu a komplikace diabetu (angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda, periferní cévní onemocnění, diabetická retinopatie, makulární edém, katarakta, hypoglykemie, ketoacidóza, laktátová acidóza, nefropatie a terminální selhání ledvin, neuropatie, ulcerace a amputace). V základním scénáři je uvažováno, že v rameni hodnocené intervence jsou pacienti 5 let léčeni IDegLira a následně převedeni na léčbu IGlar + IAsp, zatímco v rameni komparátoru jsou po celou dobu léčeni IGlar + IAsp. d) Perspektiva analýzy Byla zvolena perspektiva zdravotního pojištění. e) Cílová populace Modelace byla provedena pro skupinu pacientů s DMT2 nedostatečně kompenzovaných při terapii bazálním inzulinem. Vstupní charakteristika pacientů byla převzata ze studie DUAL II včetně podílu kuřáků. Pro počet cigaret na den a průměrnou týdenní konzumaci alkoholu byla použita data specifická pro Českou republiku. [10] f) Časový horizont V základním scénáři byl uplatněn celoživotní (50 let) časový horizont, aby byly zachyceny všechny relevantní dlouhodobé komplikace a s nimi spojené náklady a dopad na očekávanou délku a kvalitu života. V analýze senzitivity byl zkoumán vliv zkrácení časového horizontu na 10 a 20 let. Ve všech analýzách (základní scénář, analýzy senzitivity) je zohledněna mortalita vycházející z komplikací diabetu F-CAU-003-06N/25.04.2014


a přirozené mortality specifické pro Českou republiku. Přestože je tedy uplatněn časový horizont 50 let, nepředpokládá se, že pacienti celých 50 let přežívají. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Metodika analýzy je cost-utility s výsledným parametrem přínosu QALY. h) Zdrojová data analýzy Analýza je založena na nepřímém srovnání, které je popsáno v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. Předpokládá, že přínos ve snížení HbA1c přetrvává po celých 5 let, kdy je pacient léčen IDeg/Lira a ustupuje při přechodu na léčbu IGlar + 3x IAsp. Stejný přístup je uplatněn i pro parametr BMI a pro závažné a nezávažné hypoglykemické příhody (po přechodu z IDegLira na IGlar + 3x IAsp je výskyt závažných i nezávažných hypoglykemických příhod stejný jako v rameni IGlar + 3x IAsp). Pro systolický krevní tlak a sérové lipidy byl uplatněn algoritmus přirozené progrese dle CORE Diabetes Modelu. Hodnoty utility pro základní stav s DM a disutility pro infarkt myokardu, ischemickou chorobu srdeční, cévní mozkovou příhodu, srdeční selhání a amputaci byly odvozeny ze studie Clark 2002 [11], hodnoty utility pro periferní cévní onemocnění, hemodialýzu, peritoneální dialýzu a transplantaci ledvin z dokumentu Tengs 2000 [12], disutility pro závažné a nezávažné hypoglykemie ze studie Evans 2013 [13], hodnota disutility pro každou jednotku BMI nad 25 kg/m2 ze studie Bagust 2005 [14] a hodnoty utility pro proliferativní diabetickou retinopatii, makulární edém, neuropatii a vřed byly převzaty ze základního nastavení CORE Diabetes Modelu [15]. i) Náklady (costing) Uvažovány jsou náklady na farmakoterapii, komplikace diabetu a konkomitantní péči. Kalkulovány jsou náklady na průměrnou denní dávku IDegLira (182,64 Kč/37,27 U) a IGlar/IDeg (72,34 Kč/68,22 U) + 3x IAsp (32,73 Kč/57,88 U) dle výsledků souhrnné analýzy, dále v obou ramenech náklady na metformin v dávce 1500 mg denně a denní náklady na jehly, testovací proužky a lancety (po 1 v rameni IDegLira, po 4 v rameni IGlar + IAsp – se zohledněním maximálního počtu hrazeného zdravotními pojišťovnami). Čerpání další péče je odvozeno z názoru expertů, je shodné pro obě ramena a odpovídá péči o obecnou populaci pacientů s DMT2 v České republice. Zahrnuje konkomitantní medikaci (kyselina acetylsalicylová, statiny, ACE inhibitory), screening pro onemocnění ledvin, retinopatii, diabetickou nohu a péči po komplikacích – např. intenzivní inzulinoterapie po infarktu myokardu. Péčí o pacienty jsou ovlivněny jak klinické výstupy (ovlivnění rizika klinické události a následné mortality), tak náklady. Náklady na komplikace diabetu v prvním roce a dalších letech byly převzaty z předchozích analýz nákladové efektivity předložených v České republice. Dne 22. 1. 2016 v reakci na výzvu k součinnosti předložil účastník řízení NOVO NORDISK aktualizovanou analýzu nákladové efektivity, ve které byly v rameni komparátoru (IGlar + 3x IAsp) uplatněny náklady na IGlar vycházející z úhrady na úrovni pro konečného spotřebitele nejméně nákladného léčivého přípravku ABASAGLAR 100 JEDNOTEK/ML SDR INJ SOL 10X3ML, kód SÚKL 0210312 (62,12 Kč/68,22 U). Náklady na IDegLira byly kalkulovány z úhrady léčivého přípravku XULTOPHY na úrovni pro konečného spotřebitele ve výši 4239,28 Kč (175,49 Kč/37,27 U). Z důvodu přezkoumatelnosti účastník řízení NOVO NORDISK F-CAU-003-06N/25.04.2014


aktualizoval také náklady na management (konkomitantní terapii, screening) a náklady na komplikace diabetu (kardiovaskulární komplikace, renální komplikace, náklady na neuropatii, diabetický vřed, gangrénu a amputaci, oftalmologické komplikace a hypoglykemické události). j) Diskontace Byla provedena v úrovni 3 % pro náklady i přínosy. k) Výsledek Terapie IDegLira byla spojena s prodloužením očekávané délky života o 0,1 roku a s prodloužením očekávané délky života v perfektní kvalitě o 0,31 QALY oproti léčbě IGlar + 3x IAsp. Klinický přínos byl způsoben snížením výskytu komplikací diabetu v rameni IDegLira a to jak mikrovaskulárních tak makrovaskulárních. Čas do nástupu diabetických komplikací byl v rameni IDegLira prodloužen o 0,4 roku oproti IGlar + 3x IAsp. Průměrné náklady na pacienta byly v rameni IDegLira o 87 429 Kč vyšší než v rameni IGlar + 3x IAsp, to bylo způsobeno vyššími náklady na farmakoterapii v prvních pěti letech, což bylo následně částečně vyváženo nižšími náklady na komplikace diabetu – hypoglykemické příhody (průměrně -5461 Kč/pacienta), vřed/neuropatie (průměrně -4821 Kč/pacienta) a kardiovaskulární komplikace (průměrně 3399 Kč/pacienta). Léčba IDegLira tedy vedla k prodloužení očekávané délky života v perfektní kvalitě a nárůstu nákladů z perspektivy zdravotního pojištění, výše ICER dle této analýzy činila 279 772 Kč/QALY. Dle aktualizované analýzy předložené účastníkem řízení NOVO NORDISK dne 22. 1. 2016 činil rozdíl nákladů na hodnocenou intervenci (IDegLira) a srovnávanou intervenci (IGlar + 3x IAsp) 107 829 Kč, výše ICER činila 345 052 Kč/QALY. l) Nejistota a analýza senzitivity Byla provedena jednocestná analýza senzitivity a probabilistická analýza senzitivity (dále též „PSA“). V jednocestné analýze senzitivity bylo postupně uplatněno zkrácení časového horizontu na 20 a 10 let, diskontní sazba 0 % a 5 %, odstranění rozdílu v ovlivnění HbA1c, systolického krevního tlaku, lipidů, BMI nebo ve výskytu hypoglykemií mezi rameny, uplatnění pouze statisticky významných rozdílů, podržení přínosu pro parametr HbA1c, progrese HbA1c v průběhu trvání analýzy dle studie UKPDS, uplatnění horní a dolní hranice 95 % intervalu spolehlivosti pro změnu HbA1c v rameni IDegLira, podržení přínosu pro parametr BMI po změně léčby v rameni IDegLira, změna léčby po 3 a 7 letech, beze změny léčby, dále uplatnění nákladů na NPH Inzulin, DDD nebo dávek statisticky neupravených v rameni komparátoru, SMBG pouze 2x denně v rameni komparátoru, náklady na komplikace ± 10 %, alternativní disutility pro hypoglykemie, uplatnění pravděpodobnosti přechodů dle UKPDS 82. Výše ICER se v jednotlivých scénářích pohybovala od 204 021 Kč/QALY (podržení přínosu pro parametr HbA1c) do 482 270 Kč/QALY (uplatnění DDD inzulinu v rameni komparátoru, to znamená nižších dávek inzulinu než v základním scénáři) resp. dle aktualizované analýzy senzitivity ze dne 22. 1. 2016 od F-CAU-003-06N/25.04.2014


259 552 Kč/QALY (podržení přínosu pro parametr HbA1c) do 563 662 Kč/QALY (zanedbání rozdílu ve výskytu hypoglykemií). Průměrný výsledek PSA byl obdobný jako výsledek základního scénáře. Průměrný přírůstek očekávané délky života v perfektní kvalitě byl 0,34 QALY při zvýšení nákladů o 88 059 Kč (resp. o 106 281 Kč dle aktualizované analýzy ze dne 22. 1. 2016), výše ICER tak činila 256 583 Kč/QALY dle původní analýzy, dle aktualizované analýzy činí 309 676 Kč/QALY pro IDegLira vs. IGlar + 3x IAsp. Výsledek probabilistické simulace je v původní analýze nákladové efektivity znázorněn bodovým grafem nákladů a přínosů. Většina (97,1 %) bodů spadá do pravého horního kvadrantu, kdy je přírůstek QALY doprovázen nárůstem celkových nákladů pro IDegLira v porovnání s IGlar + 3x IAsp. Data z bodového grafu byla použita pro konstrukci křivky nákladové efektivity (cost-effectiveness acceptability curves - CEAC). Dle křivky CEAC je 93,4 % bodů pod hranicí 1,1 mil. Kč/QALY. m) Závěr Fixní kombinace IDegLira umožňuje využití komplementárního mechanismu účinku bazálního inzulinu a agonisty GLP-1 receptoru k dosažení glykemické kontroly při současném snížení rizika hypoglykemie a bez přírůstku tělesné hmotnosti. Dle prezentované dlouhodobé analýzy nákladové efektivity je léčba IDegLira v porovnání s léčbou IGlar + 3x IAsp spojena s nižším výskytem komplikací diabetu v průběhu života a současně s vyššími náklady, přičemž výše ICER činí dle původní analýzy nákladové efektivity 279 772 Kč/QALY. Dle aktualizované analýzy nákladové efektivity činí výše ICER 345 052 Kč/QALY. IDegLira představuje v porovnání s inzulinovým režimem bazal-bolus nákladově efektivní intervenci. 

Stanovisko Ústavu:

a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity použil CORE Diabetes model. Tento model umožňuje projekci výsledků klinický studií v léčbě diabetu pacientů s komorbiditami. Zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. Dne 7. 1. 2016 Ústav vyzval účastníka řízení NOVO NORDISK k objasnění předpokladu pětiletého časového horizontu pro léčbu IDegLira uplatněného v základním scénáři předložené analýzy nákladové efektivity. V podání ze dne 22. 1. 2016 v reakci na výzvu k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 účastník řízení NOVO NORDISK uvedl, že je velmi obtížné stanovit správné/přesné načasování, kdy bude pro pacienta nejvhodnější přejít na intenzifikovaný režim (resp. basal-bolus). Intenzifikovaný inzulinový režim je považován za inzulinovou léčbu nejvíce napodobující fyziologickou sekreci inzulinu. Je odůvodněné předpokládat, že většina pacientů nakonec bude převedena a doživotně léčena v režimu basal-bolus. Předpoklad pětiletého časového horizontu v základním scénáři byl též použit v nákladových analýzách pro IDegLira, které byly předloženy i jiným lokálním autoritám po celé Evropě, jež je akceptovaly. Byly uvažovány další 3 scénáře: převedení z IDegLira na režim basal-bolus po 3 letech, po 7 letech nebo F-CAU-003-06N/25.04.2014


doživotní léčba pomocí IDegLira. Ve všech uvažovaných scénářích zůstává IDegLira nákladově efektivní léčbou. S velmi vysokou jistotou je tak možné předpokládat, že teoretický časový horizont převedení léčby na komparátor neovlivňuje celkovou nákladovou efektivitu IDegLira. Ústav uvádí, že podmínkou účinného působení agonistů GLP-1 receptoru (tedy i liraglutidu obsaženého ve fixní kombinaci IDegLira) je zachovalá sekrece inzulinu, kterou stimulují v přítomnosti glukózy.[3] U pacientů v pozdějším stadiu diabetu liraglutid nebude účinný. Lze proto předpokládat, že tito pacienti budou převedeni z terapie IDegLira na inzulinový režim bazal-bolus. Ústav souhlasí s tvrzením účastníka řízení NOVO NORDISK, že délka terapie IDegLira bude individuální. Ústav dohledal hodnocení skotské agentury (Scottish Medicine consortium – dále též „SMC“) [19] týkající se nákladové efektivity kombinační terapie bazální inzulin + exenatid, který stejně jako liraglutid náleží mezi agonisty GLP-1 receptoru a je s liraglutidem terapeuticky zaměnitelný. Ve výše uvedeném hodnocení SMC byla akceptována terapie kombinací bazální inzulin + exenatid v délce trvání 3 roky, následovaná kombinací bazálního a prandiálního inzulinu. Léčba IDegLira v délce trvání 3 roky je uplatněna v účastníkem řízení NOVO NORDISK předložené analýze senzitivity a nevede k navýšení ICER oproti základnímu scénáři. Na základě výše uvedeného Ústav akceptuje pětiletý časový horizont pro léčbu IDegLira uplatněný v základním scénáři. b) Komparátor Ústav souhlasí s výběrem komparátoru. Inzulinový režim IGlar + IAsp je v terapii diabetu mellitu cílové skupiny pacientů obvyklým terapeutickým postupem a současně je trvale hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Dle doporučeného postupu péče o diabetes mellitus 2. typu ČDS [3] je třeba zahájit léčbu inzulinem v případě, že léčba perorálním antidiabetikem (dále též „PAD“) nebo kombinací nevede k uspokojivým výsledkům nebo je kontraindikována. Obvykle se začíná podáváním inzulinu v jedné dávce denně (zejména při vysoké glykémii nalačno) v kombinaci s metforminem ev. s dalšími antidiabetiky včetně GLP-1 analog. Je možno použít dlouhodobě působící analog s aplikací kdykoli během dne nebo středně dlouho působící lidský inzulin na noc. Pokud se nedosahuje požadované kompenzace a dávka dlouze působícího inzulinu překročí 0,5 j na kg hmotnosti, použijí se krátce působící inzulíny (včetně analog) podané před hlavními jídly a to především v případech, kdy je vysoká postprandiální glykémie. Dávky krátce působícího inzulínu je možné přidávat postupně, tj. začít aplikací přídatné dávky k největšímu dennímu jídlu a dále postupovat podle potřeby. Dle doporučeného postupu ADA (American Diabetes Association) a EASD (European Association for the Study of Diabetes) lze alternativně místo prandiálního inzulinu použít agonisty GLP-1 receptoru. [4] Dle doporučeného postupu ADA a EASD 2015 [1] se kombinace bazálního inzulinu a GLP-1 agonisty použije alternativně místo kombinace bazálního inzulinu a 1 až 3 dávek krátkodobě působícího inzulinového analoga denně, přičemž účastník řízení NOVO NORDISK uvažuje jako komparátor kombinaci bazálního inzulinu a 3 dávek krátkodobě působícího inzulinového analoga. Ve výzvě k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 Ústav žádal účastníka řízení NOVO NORDISK o předložení základního scénáře analýzy s jednou dávkou IAsp v rameni komparátoru. V podání ze dne 22. 1. 2016 v reakci na výzvu k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 účastník NOVO NORDISK uvedl, že v otevřené, randomizované klinické studii Meneghini 2011 [20] byla sledována intenzifikace léčby pomocí IAsp. U všech pacientů s hodnotou HbA1c 7 % (dle DCCT) nebo vyšší, byla zahájena F-CAU-003-06N/25.04.2014


intenzifikace přidáním jedné dávky IAsp (dávka byla upravována na týdenní bázi podle předem definovaného titračního algoritmu). Další intenzifikace IAsp byla provedena každých 12 týdnů na základě hodnoty HbA1c. Pokud po 12 týdnech hodnota HbA1c byla 7 % nebo vyšší, byla přidána druhá dávka IAsp. A pokud tomu tak bylo i po dalších 12-ti týdnech, byla pacientům, kteří již dostávali 2 dávky, přidána třetí dávka; a těm pacientům, kteří byli na jedné dávce, byla přidána druhá. Doba trvání této studie byla 48 týdnů. Na konci studie 75 % z 296 randomizovaných pacientů, kteří začali studii s jednou denní dávkou IAsp, si aplikovalo 3 denní dávky IAsp. Tato studie tedy dle účastníka NOVO NORDISK jasně prokazuje, že většina pacientů vyžaduje pro správnou kompenzaci intenzifikaci a zvyšování počtu dávek IAsp v perspektivě necelého jednoho roku. Dle žadatele je proto předpoklad tří aplikací IAsp u basalbolus režimu odůvodněný a správně zvolený. Účastník NOVO NORDISK dále prezentoval výsledky IMS průzkumu, ze kterých vyplývá, že z celkového počtu pacientů s DMT2 léčených analogy inzulinu v režimu bazál-bolus je 1,7 % léčeno bazálním inzulinem a jednou dávkou prandiálního inzulinu, 1,7 % bazálním inzulinem a dvěma dávkami prandiálního inzulinu. Zbylých 96,6 % tvoří pacienti léčení bazálním inzulinem a třemi dávkami prandiálního inzulinu. Dne 27. 1. 2016 Ústav obdržel další podání účastníka NOVO NORDISK. Toto podání obsahovalo vyjádření ČDS k předpokládané prevalenci terapie kombinací bazálního analoga inzulinu s jednou, dvěma či třemi dávkami krátkodobě účinného analoga inzulinu. ČDS uvedla, že nečastější je režim se třemi dávkami krátkodobě účinného analoga, kterým je léčeno cca 85 % pacientů léčených kombinací bazálního a prandiálního inzulinového analoga. Režim se dvěma dávkami krátkodobě účinného analoga je uplatňován pouze u 1 – 2 % pacientů, protože logickou alternativou tohoto režimu je použití premixovaných analog, která zatěžují pacienta menším počtem vpichů. Režim s jednou dávkou krátkodobě účinného analoga (BazalPlus) je přechodným režimem uplatňovaným přibližně u 10 – 15 % pacientů. Režimem BazalPlus lze dle ČDS udržet přijatelné zlepšení kompenzace maximálně rok. Ústav uvádí, že ze studie Meneghini 2011 [20] a ze stanoviska ČDS doručeného Ústavu dne 27. 1. 2016 vyplývá, že režim BazalPlus (bazální inzulin + 1 dávka prandiálního inzulinu) je přechodným režimem, kterým lze přijatelnou kompenzaci obvykle udržet nejdéle rok. Dle ČDS je režim BazalPlus v České republice používán maximálně u 10 – 15 % pacientů s DMT2 léčených kombinací dlouhodobě účinného a prandiálního analoga. Režim se dvěma dávkami prandiálního analoga je aplikován přibližně u 1 – 2 % pacientů. Dle průzkumu IMS, na který odkazuje žadatel, je z celkového počtu pacientů s DMT2 léčených kombinací dlouhodobě účinného a prandiálního analoga 1,7 % léčeno bazálním inzulinem a jednou dávkou prandiálního inzulinu, 1,7 % bazálním inzulinem a dvěma dávkami prandiálního inzulinu. Zbylých 96,6 % tvoří pacienti léčení bazálním inzulinem a třemi dávkami prandiálního inzulinu. Ani z průzkumu IMS ani ze stanoviska ČDS však není zřejmé, u jakého podílu pacientů následuje po selhání terapie dlouhodobě účinným inzulinovým analogem režim BazalPlus, tedy kombinace dlouhodobě účinného analoga a jedné dávky prandiálního analoga. Dle názoru Ústavu bude podíl pacientů léčených režimem BazalPlus ve skupině pacientů, u kterých je právě zahájena léčba prandiálním inzulinem, podstatně vyšší než 1,7 % resp. 10 -15 % uvedených v průzkumu IMS resp. ve stanovisku ČDS.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav žádal o zohlednění tohoto scénáře ve výzvě k součinnosti. Jelikož takový scénář nebyl předložen, odhadl Ústav vliv použití jedné dávky prandiálního inzulinu u pacientů během 1. roku léčby vlastním výpočtem. Pro úplnost Ústav uvádí, že v podání ze dne 31. 5. 2016 (založeno do spisu pod č. j. sukl157247/2016) účastník VZP uvedl, že nesouhlasí se zvoleným komparátorem (IGlar + 3x IAsp) pro analýzu nákladové efektivity a s názorem Ústavu, že souběžnou terapii monokomponentními léčivými přípravky s obsahem dlouhodobě působícího inzulinového analoga a monokomponentními léčivými přípravky s obsahem GLP1 agonisty nelze jako komparátor uvažovat, neboť léčba touto volnou kombinací není hrazena z prostředků zdravotního pojištění. Účastník VZP dále uvedl, že disponuje daty, která dokládají vykazování těchto monokomponent v současné klinické praxi. Analýza byla provedena od počátku roku 2013 do března 2016. Z dat VZP jasně vyplývá, že volnou kombinací inzulinového analoga a liraglutidu bylo léčeno ve výše uvedeném období celkem 2656 pacientů. K tomu Ústav uvádí, že dle indikačního omezení základní úhrady jsou analoga GLP-1 (včetně liraglutidu) hrazena v dvojkombinaci s metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindionem a v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. V režimu zvýšené úhrady jsou analoga GLP-1 dle indikačního omezení hrazena v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. Indikační omezení základní ani zvýšené úhrady tedy kombinaci analoga GLP-1 s inzulinem neuvádí. Nadto, analoga GLP-1 jsou z prostředků veřejného zdravotního pojištění dle stanovených podmínek úhrady hrazena po selhání léčby PAD, zatímco v případě léčivého přípravku XULTOPHY je žádáno o stanovení úhrady pro pacienty selhávající na léčbě kombinací PAD a inzulinu. Dle metodiky SP-CAU-028 má být komparátorem terapeutický postup trvale hrazený z prostředků zdravotního pojištění. Skutečnost, že volná kombinace inzulinového analoga a liraglutidu byla u určitého počtu pacientů uhrazena, nezajišťuje trvalou úhradu předmětné volné kombinace u všech indikovaných pacientů a z uvedeného ani nevyplývá, zda volná kombinace byla použita u stejné skupiny pacientů, pro jakou je žádáno o úhradu přípravku XULTOPHY. Ústav proto trvá na svém tvrzení, že souběžnou terapii monokomponentními léčivými přípravky s obsahem dlouhodobě působícího inzulinového analoga a monokomponentními léčivými přípravky s obsahem GLP-1 agonisty nelze jako komparátor uvažovat. c) Perspektiva analýzy Perspektiva odpovídá metodice SP-CAU-028. d) Cílová populace Žadatel žádá o úhradu IDegLira pro pacienty s DMT2 nedostatečně kompenzované při terapii kombinací perorálních antidiabetik s bazálním inzulinovým analogem. Modelace byla provedena pro pacienty nedostatečně kompenzované při terapii bazálním inzulinovým analogem. V rameni IDegLira se jednalo o pacienty léčené alespoň 90 dní stabilní dávkou bazálního inzulinu v dávce 20 – 40 U/den (± 10 %, průměrně 29 U) v kombinaci s metforminem, 52 % pacientů bylo současně léčeno také sulfonylureou nebo glinidy (sulfonylurea nebo glinidy byly v čase randomizace vysazeny). V rameni IGalr + 3x IAsp se jednalo o pacienty, kteří byli léčeni bazálním inzulinem alespoň 3 měsíce s nebo bez PAD, přičemž bližší informace o perorální léčbě těchto pacientů není Ústavu k dispozici. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Skupina pacientů, pro kterou byla provedena modelace, mohla být širší, než skupina pro kterou je žádáno o úhradu, neboť do modelu vstupovali i pacienti léčení inzulinem bez PAD. e) Časový horizont S ohledem na chronický charakter onemocnění byl zvolen celoživotní časový horizont v délce 50 let. Alternativně jsou výsledky analýzy uvedeny i pro kratší časové horizonty (10 a 20 let), což považuje Ústav za přínosné, neboť je zřejmé, že výsledek předložené analýzy není zkreslen příliš dlouhým časovým horizontem, když výsledky za kratší časové období se oproti základnímu scénáři zásadně neliší. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Ústav souhlasí s metodikou CUA a parametrem přínosu typu QALY, neboť diabetes mellitus ovlivňuje jak délku, tak kvalitu života nemocných. g) Zdrojová data analýzy Analýza vychází z nepřímého srovnání účinnosti a bezpečnosti IDegLira vs. IGlar/IDeg + 3x IAsp, neboť head – to – head studie není k dispozici. Zdrojem dat pro nepřímé srovnání byly studie Buse 2014 (DUAL II) a studie Garber 2012. Studie Buse 2014 trvala 26 týdnů a zabývala se srovnáním účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace IDegLira + MET oproti IDeg + MET, studie Garber 2012 trvala 52 týdnů a zabývala se srovnáním účinnosti IDeg ± MET a/nebo PIO oproti IGlar ± MET a/nebo PIO. Pro nepřímé srovnání bylo použito rameno IDegLira ze studie Buse 2014 a údaje o pacientech ze studie Garber 2012, kteří byli při vstupu do studie léčeni bazálním inzulinem (IDeg nebo IGlar) ± PAD. Dle výsledků nepřímého srovnání předloženého žadatelem vedl IDeg/Lira oproti IGlar/IDeg + 3x IAsp ke statisticky významně většímu snížení HbA1c, statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti a BMI, statisticky významně nižšímu výskytu potvrzených hypoglykemických příhod, statisticky významně nižší dávce bazálního inzulinu na konci studie. Ústav uvádí, že rozdíl ve snížení HbA1c v rameni IDeg/Lira oproti inzulinovému režimu bazál – bolus byl na hranici klinické významnosti. (Dle doporučených postupů Evropské lékové agentury (Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention o diabetes mellitus) [16] lze terapeutickou intervenci považovat za noninferiorní oproti jiné terapeutické intervenci, není-li průměrné snížení HbA1c menší o více než 0,3 %, přičemž rozdíl ve snížení hladiny HbA1c při terapii IDeg/Lira oproti IGlar/IDeg + 3x IAsp činil 0,33 %.) Toto je v souladu se zněním doporučených postupů ADA a EASD 2015 [4], kde je uvedeno, že ve většině studií byla prokázána stejná nebo mírně vyšší účinnost kombinace GLP-1 analoga s bazálním inzulinem oproti kombinaci prandiálního a bazálního inzulinu. Ústav proto považuje za správné, že žadatel v analýze senzitivity uvedl scénář, ve kterém je vliv hodnocené a srovnávané intervence na snížení HbA1c u cílové populace stejný. Při uplatnění této podmínky dochází k navýšení ICER z původního 279 772 Kč/QALY dle základního scénáře na 347 899 Kč/QALY dle analýzy doručené Ústavu dne 12. 6. 2015 a z původního 345 052 Kč/QALY na 419 898 Kč/QALY dle aktualizované analýzy ze dne 22. 1. 2016. Ústav dále uvádí, že pacienti v rameni IDegLira se od pacientů v rameni IGlar/IDeg + 3x IAsp lišili v počáteční dávce inzulinu. Zatímco do studie Buse 2014 (byl zde sledován režim IDegLira) vstupovali pacienti léčení stabilní dávkou inzulinu 20 – 40 U/den, průměrná dávka 29 U, při vstupu do studie F-CAU-003-06N/25.04.2014


Garber 2012 (byl zde sledován režim IGlar/IDeg +3xIAsp) nebyla dávka inzulinu nijak limitována. Průměrná dávka inzulinu v rameni IGlar/IDeg + 3x IAsp činila 46 U. Do studie Garber 2012 byli zařazeni pacienti s vyšší potřebou inzulinu, tedy pacienti, kteří k dosažení obdobné hodnoty HbA1c při vstupu do studie potřebovali vyšší dávku inzulinu, než pacienti zařazení do studie Buse 2014. Dle názoru Ústavu nejsou údaje o dávkování inzulinu na konci studie získané ze studií Buse 2014 a Garber 2012 vzájemně porovnatelné, přičemž právě na použitých dávkách je závislý rozdíl v nákladech na hodnocenou a srovnávanou intervenci, který ovlivňuje výsledek analýzy. Ve výzvě k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 Ústav žádal účastníka NOVO NORDISK o předložení základního scénáře analýzy, ve kterém bude použit poměr dávek IDeg + Lira a IGlar/IDeg + IAsp dle studie Mathieu 2014 (tato studie je popsána v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“). Účastník NOVO NORDISK v odpovědi na výzvu k součinnosti uvedl, že s cílem poskytnout robustní odhad/propočet očekávaných klinických výsledků byly rozdíly v individuálních výchozích parametrech pacienta (BMI, doba trvání diabetu a hodnoty HbA1c na počátku studie) upraveny/adjustovány pomocí mnohorozměrné statistické analýzy (multivariate statistical method). Dávka inzulinu před vstupem do studie nebyla přímo upravena, neboť se vycházelo z předpokladu, že dávka je v přímé korelaci s jinými vysvětlujícími proměnnými (explanatory variables), což jsou BMI, doba trvání diabetu a hodnota HbA1c na počátku studie a které již byly upraveny. Úprava rozdílů dávek inzulinu mezi pacienty z různých studií by znamenala druhý přepočet - duplicitní úpravu. Tímto způsobem je dle účastníka NOVO NORDISK zajištěno, že dávky na konci studií použité v analýze nákladové efektivity jsou odpovídající. Studii Mathieu 2014 účastník NOVO NORDISK nepovažuje za vhodný zdroj informací/podkladových dat pro dávkování krátkodobě působícího inzulinu z následujících důvodů: - Základním vstupním kritériem pro zařazení pacienta do této studie byla podmínka absolvování a dokončení klinické studie NN1250- 3579 a klinické studie NN1250-3643 (BEGIN ONCE LONGE a její extenze). Jde tedy svým způsobem vlastně o extenzi. Tito pacienti byli léčeni před vstupem do studie Mathieu et al. po dobu 2 let (104 týdnů) v rámci těchto dvou zmiňovaných klinických studií podle předem stanoveného protokolu, kdy hlavním cílem bylo léčit pacienty k cílovým hodnotám pouze (pokud to jen bylo možné) pomocí bazálního analoga (IDeg). Nejednalo se tak o sledování režimu basal-bolus. - Systematický výběr relevantních studií, které byly zařazeny do poolované analýzy byl definován na základě předem jasně stanovených následujících kritérií: o pouze základní studie (core studie) u diabetiků 2. typu léčených bazálním inzulinem při vstupu do studie, o pouze studie s podobnými titračními cíly (cílové hodnoty HbA1c a FBG) jako v případě studie DUAL II, o pouze studie s léčebným ramenem současného standardu intenzifikované inulinové terapie (bazál-bolus režim), o pouze studie fáze III nebo IV, randomizované kontrolované studie (RCT), o pouze studie kde byla použita IDegLira, IGlar, IDet nebo liraglutid jako intervenční lék, F-CAU-003-06N/25.04.2014


o pro zabránění zkreslení (bias) při výběru pacientů, byly eliminovány veškeré nástavbové studie (extenze), nebo studie využívající rerandomizované pacienty z bezprostředně předcházejících studií. Studie Mathieu et al. tato inclusion kritéria pro zařazení do poolované analýzy nesplňuje. Její výsledky (právě i v souvislosti s použitým dávkováním/počtem dávek IAsp), tak nelze použít pro poolovanou analýzu. Účastník NOVO NORDISK dále uvedl, že považuje použití dávkování IAsp, resp. poměr dávek ze studie Mathieu 2011 pro vlastní analýzu nákladové efektivity pro IDegLira (založené na výsledcích poolované analýzy) za metodologicky nevhodné. Ústav uvádí, že velikost dávky inzulinu není závislá jen na BMI, době trvání diabetu a počátečních hodnotách HbA1c, ale také na dalších proměnných, např. na míře inzulinové rezistence.[23] Potřebná dávka inzulinu k dosažení obdobné glykemické kontroly bude vyšší u pacientů s více vyjádřenou inzulinovou rezistencí. Z důvodu omezení maximální dávky inzulinu u pacientů vstupujících do studie Buse 2014 (max. 40 U/den) tak mohli být z této studie vyloučeni pacienti s více vyjádřenou inzulinovou rezistencí, u kterých byla potřebná dávka inzulinu vyšší. Naproti tomu do studie Garber 2012 pacienti s více vyjádřenou inzulinovou rezistencí vstupovat mohli, neboť dávka inzulinu při vstupu do studie nebyla omezena. Ústav proto stále zastává názor, že údaje o dávkování inzulinu na konci studie získané ze studií Buse 2014 a Garber 2012 nemusí být vzájemně porovnatelné. Ústav se dále zabýval srovnáním dávky IDegLira a bazálního inzulinu (IDeg resp. IGlar) na konci studií Gough 2014, Buse 2014 (DUAL II), Buse 2015 (DUAL V): IDegLira (U) Gough 2014 Buse 2014 (DUAL II) Buse 2015 (DUAL V) poolovaná analýza

38 45 41 37,27

bazální inzulin (U) IDegLira/bazální inzulin 53 45 66 68,22

0,72 1,00 0,62 0,55

Ve studii Gough 2014 [7] byla průměrná dávka bazálního inzulinu na konci studie v rameni IDegLira o 28 % nižší než průměrná dávka bazálního inzulinu v rameni komparátoru (IDeg). V ramenech IDegLira a IDeg bylo na konci studie dosaženo obdobné průměrné hodnoty lačné glykemie. Do studie Gough 2014 byli zařazeni pacienti dosud neléčení inzulinem. Ke studii Buse 2014 [8] Ústav uvádí, že dávka bazálního inzulinu v rameni komparátoru (IDeg) byla omezena maximální dávkou 50 U. Průměrná dávka bazálního inzulinu na konci studie byla v rameni IDegLira a v rameni komparátoru shodná. Průměrná hodnota lačné glykemie na konci studie byla nižší pro pacienty zařazené do ramene IDegLira než pro pacienty zařazené do ramene IDeg. V rameni IDeg/Lira tedy bylo při stejné dávce bazálního inzulinu dosaženo lepší kontroly lačné glykemie. Ve studii Buse 2015 [9] byla průměrná dávka bazálního inzulinu na konci studie v rameni IDegLira o 38 % nižší než průměrná dávka bazálního inzulinu v rameni komparátoru (IGlar). V ramenech IDegLira a IGlar bylo na konci studie dosaženo obdobné průměrné hodnoty lačné glykemie. Z tabulky je patrné, že poměr DegLira/bazální inzulin je nejnižší pro poolovanou analýzu, která je výchozím podkladem pro analýzu nákladové efektivity, kde průměrná dávka inzulinu v rameni IDegLira je o 45 % nižší než F-CAU-003-06N/25.04.2014


průměrná dávka bazálního inzulinu v rameni komparátoru (IDeg/IGlar + 3x IAsp). Toto zjištění podporuje dřívější tvrzení Ústavu, že do ramene komparátoru žadatelem předložené analýzy byli zařazeni pacienti s vyšší potřebou inzulinu než do ramene IDegLira. Pro úplnost Ústav uvádí, že dávkování IDegLira je omezeno maximální denní dávkou 50 U, zatímco dávka bazálního inzulinu omezena není. Poměr IDegLira/bazální inzulin bude proto vyšší ve studiích s pacienty s nižší potřebou inzulinu a nižší ve studiích s pacienty s vyšší potřebou inzulinu. Ke studii Mathieu 2014 [17] Ústav uvádí, že souhlasí s žadatelem, že tato studie není vhodná k zařazení do předložené poolované analýzy, neboť nesplňuje předem stanovená kritéria. Jedná se však o jediné přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti kombinační terapie IDeg + Lira s terapií dlouhodobě účinný + prandiální analog inzulinu. Ústav proto považuje za správné se touto studií zabývat a přihlédnout k jejím výsledkům. K předléčenosti pacientů zařazených do studie Mathieu 2014 [17] dlouhodobě účinným inzulinovým analogem IDeg Ústav uvádí, že rovněž dle navrhovaného indikačního omezení pro léčivý přípravek XULTOPHY s obsahem IDegLira bude léčba hrazena právě pacientům předléčeným dlouhodobě účinným inzulinovým analogem. Ústav považuje za pravděpodobné, že dávka bazálního inzulinu bude při léčbě IDegLira nižší než při léčbě IGlar/IDeg + 3x IAsp, neboť liraglutid snižuje nejen postprandiální, ale také lačnou glykemii [7, 8, 9, 1]. V analýze senzitivity žadatel prezentuje scénář, ve kterém jsou uplatněny nižší konečné dávky IGlar/IDeg a IAsp a to konkrétně ve výši DDD dle WHO (40 U pro IGar i IAsp). Konečná dávka IGlar/IDeg v rameni IGlar/IDeg + 3x IAsp se zde již příliš neliší od konečné dávky IDeg (cca 37 U) v rameni IDegLira. V tomto scénáři dochází k navýšení ICER na 482 270 Kč/QALY (základní scénář 279 772 Kč/QALY) dle analýzy doručené Ústavu dne 12. 6. 2015 a na 526 154 Kč/QALY (základní scénář 345 052 Kč/QALY) dle aktualizované analýzy doručené Ústavu dne 22. 1. 2016. Ústavu není zřejmé, odkud žadatel čerpal údaje o vlivu hodnocené a srovnávané intervence na lipidové spektrum. V předloženém znění studie DUAL II [2] ani ve studii Garber 2012 [3] nejsou tyto údaje uvedeny. Ústav proto ve výzvě k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 žádal účastníka řízení NOVO NORDISK o předložení chybějících důkazů. V podání ze dne 22. 1. 2016 v reakci na výzvu k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 účastník NOVO NORDISK uvedl, že použití nepublikovaných podrobnějších údajů/informací/charakteristik vstupujících do modelací je obecně přijímanou praxí, kdy zdrojem jsou tzv. „data on file“ nebo např. Final Clinical Trial Report (kdy se jedná o dokumenty obsahující až tisíce stran). Pokud by i nadále Ústav trval na doložení konkrétních dat/hodnot, pak je účastní řízení NOVO NORDISK připraven na žádost Ústavu o konkrétní specifická data požádat tým statistiků v Headquaters o vyselektování a přípravu relevantních podkladů. Ústav uvádí, že k doložení uvedených podkladů již účastníka NOVO NORDISK jednou žádal, a to právě ve výzvě k součinnosti ze dne 7. 1. 2016. Účastník NOVO NORDISK však Ústavem požadované důkazy nepředložil. Ústav proto považuje předloženou analýzu nákladové efektivity v této části za nedostatečně podloženou. Ústav dále uvádí, že se nejedná o zásadní vadu analýzy, neboť v analýzách senzitivity, které byly součástí analýz nákladové efektivity předložených Ústavu dne 12. 6. 2015 a 22. 1. 2016, byl F-CAU-003-06N/25.04.2014


uvažován scénář, ve kterém nebyl zohledněn rozdílný vliv hodnocené a srovnávané intervence na lipidové spektrum. V tomto scénáři došlo k navýšení hodnoty ICER z původních 279 772 Kč/QALY (základní scénář) na 290 025 Kč/QALY pro analýzu předloženou dne 12. 6. 2015 resp. z původních 345 052 Kč/QALY na 354 214 Kč/QALY. Zanedbání rozdílného vlivu hodnocené a srovnávané intervence na lipidové spektrum tedy výslednou hodnotu ICER významně neovlivnilo. Hodnoty utility a disutility byly převzaty ze základního nastavení CORE Diabetes Modelu s výjimkou disutilit pro závažné a nezávažné hypoglykemie které byly převzaty ze studie Evans 2013 [13], -0,0565 pro závažnou hypoglykemickou příhodu a -0,0041 pro nezávažnou hypoglykemickou příhodu. Core Diabetes Model uvažuje pouze závažné hypoglykemické příhody, kterým je přiřazena hodnota disutility 0,0052. [15] V rámci analýzy senzitivity byl použit alternativní zdroj disutilit z publikace Currie et al. [18], pro závažnou hypoglykemickou příhodu -0,0118, pro nezávažnou hypoglykemickou příhodu -0,0035. Použití těchto hodnot pro utility a disutility považuje Ústav za dostatečně odborně podložené a akceptuje ho. h) Náklady (costing) Náklady na IDegLira vychází v původní analýze nákladové efektivity ze dne 12. 6. 2015 z žadatelem navrhované výše úhrady za balení pro léčivý přípravek XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML, která byla přepočtena na úhradu pro konečného spotřebitele (4368,14 Kč), náklady na den terapie IGlar jsou kalkulovány ve výši 72,34 Kč. Ve výzvě k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 Ústav žádal o aktualizaci nákladů na IGlar. Ústav uvedl, že nejméně nákladným přípravkem s obsahem IGlar je léčivý přípravek ABASAGLAR 100 JEDNOTEK/ML SDR INJ SOL 10X3ML, kód SÚKL 0210312. Úhrada výše uvedeného léčivého přípravku je vykonatelná od 1. 8. 2015. Náklady na den terapie při uvažované dávce 68,22 U činí 62,11 Kč. Dne 22. 1. 2016 Ústav obdržel od účastníka řízení NOVO NORDISK odpověď na výzvu k součinnosti ze dne 7. 1. 2016. Účastník řízení NOVO NORDISK uvedl, že nesouhlasí s postojem Ústavu, aby do kalkulace pro komparátor byl použit vždy jen nejméně nákladný přípravek, neboť v reálné klinické praxi jsou předepisovány a pojišťovnami hrazeny i ostatní (nákladnější) přípravky. Snažil se však vyjít Ústavu vstříc a v aktualizaci nákladové efektivity použil nejméně nákladnou variantu IGlar, tj. 62,11 Kč na den. Ústav uvádí, že žadatel předložil srovnání pouze s jedním komparátorem, který podle Ústavu byl vhodně zvolený, a z tohoto důvodu považuje Ústav za správné použití nejméně nákladného přípravku jako srovnávané intervence. Podle metodiky Ústavu SP-CAU-028, která byla účastníkovi řízení dostupná před zahájením správního řízení na webových stránkách Ústavu, se má provést hodnocení nákladové efektivity vůči všem relevantním terapeutickým postupům, právě s ohledem na odlišnosti v nákladech, účinnosti a bezpečnosti, aby vliv případných rozdílů na výsledek byl dostatečně diskutován. Z tohoto důvodu žádal Ústav o scénář s nejméně nákladnou variantou, kterou považuje za vhodnou k použití v základním scénáři. V aktualizované analýze nákladové efektivity ze dne 22. 1. 2016 jsou náklady na IDegLira kalkulovány z úhrady na úrovni pro konečného spotřebitele léčivého přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 F-CAU-003-06N/25.04.2014


MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML ve výši 4 238,28 Kč a denní náklady na IGlar ve výši 62, 11 Kč. Dle SCAU160901 odpovídá dávce 68,22 U bazálního inzulinového analoga úhrada 58,48 Kč. Denní náklady na léčbu bazálními inzulinovými analogy jsou tedy v současné době nižší než denní náklady na bazální inzulinová analoga, které byly použity v předložené analýze nákladové efektivity. Rozdíl činí 3,64 Kč/den. Rovněž náklady na léčbu přípravkem XULTOPHY budou nižší než náklady uvažované v analýze nákladové efektivity, neboť v dalším průběhu správního řízení byla snížena výše navrhované jádrové úhrady za balení na 2 449,00 Kč (odpovídá úhradě na úrovni pro konečného spotřebitele ve výši 3 244,85 Kč), přičemž v analýze nákladové efektivity je kalkulováno s úhradou za balení na úrovni pro konečného spotřebitele ve výši 4238,28 Kč. Denní náklady na léčbu přípravkem XULTOPHY tak poklesly ze 175,49 Kč (4 238,28 Kč/900*37,27) na 134,37 Kč (3 244,85/900*37,27), tedy o 41,12Kč/den. Vzhledem ke skutečnosti, že k výraznějšímu snížení nákladů na den terapie došlo v rameni hodnocené intervence, než v rameni komparátoru, nebude překročena výsledná hodnota ICER 360–550 tisíc Kč/QALY (viz níže). Náklady na IAsp odpovídají aktuálním úhradám léčivých přípravků s obsahem příslušné léčivé látky na úrovni pro konečného spotřebitele dle SCAU160901, pro kalkulaci byla použita nejméně nákladná alternativa. Náklady na jehly, testovací proužky a lancety odpovídají úhradám dle číselníku VZP platného od 1. 7. 2016. V aktualizované analýze nákladové efektivity byly z důvodu přezkoumatelnosti aktualizovány mj. náklady na management (konkomitantní terapii, screening) a náklady na komplikace diabetu (kardiovaskulární komplikace, renální komplikace, náklady na neuropatii, diabetický vřed, gangrénu a amputaci, oftalmologické komplikace a hypoglykemické události). Ústav uvádí, že aktualizované náklady na hemodialýzu resp. peritoneální dialýzu jsou oproti původní verzi analýzy nákladové efektivity výrazně vyšší. V původním podání byly roční náklady na hemodialýzu a peritoneální dialýzu vyčísleny na 580 463 Kč. V aktualizované verzi žadatel vyčíslil roční náklady na 1 167 770 Kč a 1 127 323 Kč pro hemodialýzu resp. 674 405 Kč a 636 421 Kč pro peritoneální dialýzu v prvním a každém dalším roce. Náklady na hemodialýzu a peritoneální dialýzu žadatel extrahoval z kvalifikační práce Šatná T., Aplikace Health technology assessment v oblasti léčby renálního selhání, 2011, přičemž tento zdroj žadatel Ústavu nepřeložil v plném znění a Ústav tento zdroj ani nenalezl volně k dispozici. Z tohoto důvodu Ústav nepovažuje výši ročních nákladů na hemodialýzu a peritoneální dialýzu za plně přezkoumatelnou. Protože výskyt renálních komplikací vyžadujících hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu je u sledované (IDegLira) i srovnávané intervence (IGlar + IAsp) obdobný, nepovažuje Ústav tuto skutečnost za zásadní vadu analýzy. i) Diskontace Diskontace odpovídá metodice Ústavu. j) Výsledek Ústav uvádí, že proto, aby ověřil vliv podání jedné dávky prandiálního inzulinu u pacientů během prvního roku terapie v ramenu komparátoru na výsledek analýzy, vyzval žadatele o předložení takového scénáře. Žadatel v reakci na výzvu takový scénář nepředložil, umožnil však přístup do farmakoekonomického modelu IMS CORE Model. Ústav podrobněji popisuje úkony, které v modelu učinil v Protokolu, který je součástí podkladů pro rozhodnutí shromážděných Ústavem. Dne 2. 2. 2016 Ústav zadal v modelu F-CAU-003-06N/25.04.2014


požadavek na mikrosimulaci, která do 19. 2. 2016 nebyla provedena. Ústav proto přistoupil k vlastnímu přepočtu: V aktualizované analýze nákladové efektivity zohlednil podání prandiálního inzulinu (IAsp) v jedné dávce po dobu jednoho roku tak, že od nákladů v ramenu komparátoru odečetl náklady na 2 dávky prandiálního inzulinu o velikosti 25 U (zachována byla dávka IAsp podaná s hlavním jídlem, 15 U) ve výši 5 160,80 Kč/rok (úhrada LP NOVORAPID PENFILL 100 JEDNOTEK/ML 848,35 Kč, což odpovídá 1 500 U; 848,35 / 1 500 × 25 × 365 = 5 160,80 Kč/rok). Tabulka: Přehled výsledků analýzy Rozdíl nákladů Dle aktualizovaného podání žadatele Základní scénář 107 829 Použití 40U IGlar + 40 U IAsp 164 423 Dle přepočtu Ústavu (1. rok jedna dávka IAsp) Základní scénář 112 990 Použití 40U IGlar + 15–40 U 169 584 IAsp

Rozdíl QALY

ICER (Kč/QALY)

0,31 0,31

345 052 530 397

0,31

364 483

0,31

547 045

k) Nejistota a analýza senzitivity Dle aktualizované analýzy senzitivity předložené Ústavu dne 22. 1. 2016 je výsledná hodnota ICER nejnižší (259 552 Kč/QALY), pokud je pro hodnocenou intervenci (IDegLira) uvažováno podržení přínosu v parametru HbA1c. Nejvyšší je hodnota ICER (563 662 Kč/QALY) při zanedbání rozdílu ve výskytu hypoglykemií mezi hodnocenou intervencí (IDegLira) a komparátorem (inzulinový režim bazal-bolus). Pro tento scénář je výsledná hodnota ICER oproti základnímu scénáři vyšší o 63 %. Ústav dále poukazuje zejména na scénář, ve kterém byl zanedbán rozdílný vliv hodnocené a srovnávané intervence na výši hladiny HbA1c, neboť rozdíl ve snížení HbA1c byl mezi srovnávanými intervencemi na hranici klinické významnosti. Výsledná hodnota ICER pro tento scénář činí 419 898 Kč/QALY a je oproti základnímu scénáři vyšší přibližně o 22 %. Vzhledem k nejistotě týkající se poměru dávek IDegLira v rameni hodnocené intervence i inzulinu v rameni komparátoru (včetně zohlednění dávkování IAsp 1x denně v prvním roce po zahájení intenzifikace inzulinové léčby) by se dle názoru Ústavu měla výše ICER pro základní scénář pohybovat v rozmezí 364 483 – 547 045 Kč/QALY (viz tabulka „Přehled výsledků analýzy“ prezentovaná výše). l) Závěr Ústav konstatuje, že s ohledem na předpoklad o léčbě pacientů prandiálním inzulinem očekává, že by mohlo být dosaženo vyšší hodnoty ICER, a to přibližně 360–550 tisíc Kč/QALY. V dalším průběhu správního řízení došlo oproti nákladům použitým v aktualizované analýze nákladové efektivity ze dne 22. 1. 2016 ke snížení denních nákladů na farmakoterapii jak v rameni hodnocené intervence (snížení výše navrhované jádrové úhrady za balení léčivého přípravku XULTOPHY), tak v rameni komparátoru (snížení nákladů na IGlar). Vzhledem ke skutečnosti, že snížení nákladů je výraznější v rameni hodnocené intervence (konkrétně snížení úhrady činí cca 23 %), nebude uvedená hodnota ICER překročena.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


2. Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění (BIA) 

Stanovisko žadatele

a) Počty pacientů Analýza dopadu na rozpočet ze dne 12. 6. 2015 a 22. 1. 2016 Cílovou populaci představují pacienti s DMT2, kteří nejsou dostatečně kompenzováni při léčbě bazálním inzulinovým analogem. Nedostatečná kompenzace je definována hladinou HbA1c 60 mmol/mol a vyšší. Počet pacientů léčených přípravkem XULTOPHY v letech 2016 – 2020 byl odvozen z dat Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (dále též „ÚZIS“) a průzkumu expertů IMS Health Technology Solutions Czech Republic s. r. o. (dále též „HTCR“):

Žadatel odhaduje penetraci ve výši 4 % až 12 % v prvním až pátém roce, to odpovídá celkovému počtu pacientů 613 až 2 150 v prvním až pátém roce:

Ve výzvě k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 Ústav žádal účastníka NOVO NORDISK o předložení informací o průzkumu expertů IMS HTCR a o objasnění uvažované penetrace na trh ve výši 4 – 12 % v prvním až pátém roce. Dle názoru Ústavu je uvažovaná penetrace příliš nízká, a to vzhledem ke skutečnosti, že jedinou terapeutickou alternativou IDegLira je kombinace bazálního a krátkodobě působícího inzulinu. Terapie IDegLira má oproti terapii kombinací bazálního a krátkodobě působícího inzulinu určité výhody, především nižší riziko hypoglykemických příhod a příznivý vliv na tělesnou hmotnost. Ústav se proto domnívá, že terapie IDegLira bude v klinické praxi oproti kombinaci bazálního a krátkodobě působícího F-CAU-003-06N/25.04.2014


inzulinu spíše upřednostňována. Dle názoru Ústavu by tedy v pátém roce měla být uvažována penetrace na trh ve výši alespoň 50 %. Ústav dále žádal o objasnění resp. opravu nákladů vstupujících do předložené analýzy dopadu na rozpočet a podrobnější rozvedení postupu výpočtu tak, aby výsledek analýzy dopadu na rozpočet byl přezkoumatelný. V reakci na výše uvedenou výzvu k součinnosti účastník NOVO NORDISK uvedl, že pro kvalifikovaný odhad pacientů s DMT2 selhávajících při léčbě bazálním analogem inzulinu (± PAD) použil průzkum společnosti IMS HTCR, který vychází z dlouhodobé studie „Patient Database Survey“ (dále též „PDS“). PDS je syndikovanou studií, která je založena na sběru kazuistik; sledování vývoje preskripce ve vztahu k profilu pacienta (stadium choroby, laboratorní hodnoty, délka léčby, komorbidity,…) bez vazby na identifikaci pacienta; na písemném dotazování v elektronickém formátu (internetový formulář se zabezpečeným přístupem); na kvartálním zpracování. Na základě žadatelem zaslaného emailového dotazu, IMS vypracovalo a zpět zaslalo požadovaná data. Konkrétní postup/výpočet kvalifikovaného odhadu potenciálního počtu pacientů lze překontrolovat v předkládaném excelovém souboru pro modelaci dopadu na rozpočet. Účastník NOVO NORDISK dále uvedl, že zásadně nesouhlasí s názorem Ústavu, že z důvodu (možného) upřednostňování IDegLira v klinické praxi oproti kombinaci bazálního a krátkodobě působícího inzulinu by měla být v pátém roce uvažována penetrace trhu ve výši alespoň 50 % a to z následujících důvodů: - Předepisující lékaři nebudou ochotni předepisovat nákladný přípravek, neboť se budou obávat překročení svých nasmlouvaných limitů u zdravotních pojišťoven. - Na základě historických zkušeností s nově vstupujícími přípravky na trh je odůvodněné předpokládat, že lékaři budou přípravek používat až jako jednu z posledních alternativ u velmi špatně kompenzovaných pacientů. - Je zcela na rozhodnutí držitele na jaký trh a v jakém množství bude uvádět jeden každý konkrétní přípravek. Při přípravě podání žádosti o stanovení ceny a úhrady pro IDegLira, byly z centrály držitele zaslány právě pro potřeby analýzy dopadu na rozpočet konkrétní podklady a uvažované maximální množství, které je v dlouhodobém horizontu potenciálně určeno pro český trh s ohledem např. na interní plány a možnosti výroby. - Účastník NOVO NORDISK je připraven vyjednávat se zdravotními pojišťovnami o možném zastropování finančních výdajů na léčbu pomocí IDegLira. Žadatel považuje svůj kvalifikovaný odhad penetrace trhu za dostatečně obhájený a odůvodněný. Nicméně v rámci aktualizace analýzy dopadu na rozpočet zvýšil v základním scénáři předpokládanou penetraci trhu ve čtvrtém roce o 2 % a v pátém roce o 3 % což považuje za maximálně možnou penetraci. V reakci na výzvu k součinnosti aktualizoval žadatel s ohledem na přezkoumatelnost počty pacientů.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 21. 3. 2016 a 29. 6. 2016 Dne 21. 3. 2016 předložil účastník NOVO NORDISK přepracovanou analýzu dopadu na rozpočet. Výchozí populací pro definování cílové skupiny pacientů jsou dospělí pacienti s DMT2, kteří jsou léčeni inzulinem. Základním zdrojem pro určení cílové populace jsou stejně jako v analýze předložené dne 22. 1. 2016 data ÚZIS. Tabulka 1 uvádí projekci (na základě předchozího nárůstu v letech 2007 – 2013) počtu pacientů s DMT2 v horizontu následujících pěti let. Podrobný postup odhadu počtu pacientů žadatel předložil v excelovém souboru. Tabulka 1

Pro kvalifikovaný odhad počtu pacientů indikovaných k terapii přípravkem XULTOPHY žadatel stejně jako v analýze předložené dne 12. 6. 2015 vycházel z dlouhodobého marketingového výzkumného projektu PDS společnosti IMS HTCR, konkrétně z dat za rok 2014 a 2015. Z průzkumu PDS pro rok 2014 vyplývá, že z celkového počtu pacientů s DMT2 léčených inzulinem, je léčeno pouze 16 % pacientů bazálním inzulinovým analogem (IDet, IGlar) spolu s PAD (dále též „režim BOT“), z toho 52,8 % pacientů má hladinu HbA1c vyšší než 60 mmol/mol. Tabulka 2 uvádí odhady počtu pacientů v horizontu pěti let. Tabulka 2

V souvislosti se zúžením původně navrhovaného indikačního omezení na pacienty s denní dávkou bazálního inzulinového analoga alespoň 20 U, použil žadatel k definování cílové skupiny pacientů opět výzkumný projekt PDS. Dle výsledků PDS (pro rok 2014 a 2015) má ve skupině pacientů léčených v režimu BOT s hladinou HbA1c > 60 mmol/mol 41 % denní dávku bazálního analoga alespoň 20 U. Tabulka 3 uvádí kvalifikovaný odhad maximálního počtu pacientů indikovaných k terapii přípravkem XULTOPHY v souladu s nově navrhovaným indikačním omezením v horizontu pěti let.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Tabulka 3

Žadatel uvedl, že s přihlédnutím k nově přesněji definované cílové skupině pacientů, lze souhlasit s názorem Ústavu, že s ohledem na určité výhody terapie přípravkem XULTOPHY oproti srovnávané intervenci by měla být uvažována penetrace na trh ve výši alespoň 50 %. Ohledně uvažované penetrace pouze 15 % v prvém roce žadatel dodává, že předpokládá uvedení na trh nejdříve v srpnu/září 2016. V tabulce 4 je prezentován základní scénář odhadované penetrace přípravku v horizontu pěti let. Tabulka 4

b) Komparátor Jako komparátor byla použita stejná intervence jako v analýze nákladové efektivity, tj. intervence založená na volné kombinaci IGlar a IAsp. c) Náklady a jejich kalkulace Analýza dopadu na rozpočet ze dne 12. 6. 2015 a 22. 1. 2016 Náklady na fixní kombinaci IDegLira vychází z žadatelem původně (v žádosti) navrhované výše úhrady (3 344,77 Kč), která byla přepočtena na úhradu pro konečného spotřebitele. Náklady na IGlar (LANTUS 100 JEDNOTEK/ML SDR INJ SOL 5X3ML OPTICLIK, kód SÚKL 0028262) a IAsp (NOVORAPID PENFIL 100 U/ML SDR+IVN INJ SOL 5X3ML, kód SÚKL0026789) uplatněné v původní analýze nákladové efektivity ze dne 12. 6. 2015 byly převzaty ze Seznamu cen a úhrad LP/PZLÚ platného ke dni 1. 5. 2015 (SCAU150501). V reakci na výzvu k součinnosti ze dne 7. 1. 2016 účastník řízení NOVO NORDISK aktualizoval náklady na IGlar. Denní dávka IDegLira byla odvozena z klinických studií, denní dávky IGlar a IAsp jsou uvažovány ve výši DDD dle WHO. Při kalkulaci nákladů na lancety, testovací proužky a jehly žadatel vycházel z číselníku VZP. V případě lancet je hrazeno maximálně 100 kusů/rok do výše 300 Kč, v případě jehel k inzulinovým perům 200 kusů/rok do výše 530 Kč. V případě testovacích proužků je pacientům léčeným inzulinem, kteří si aplikují F-CAU-003-06N/25.04.2014


inzulin jednou denně hrazeno maximálně 400 kusů/rok do celkové výše 3 200 Kč a pacientům léčeným intenzifikovaným inzulinovým režimem (3 a více aplikací inzulinu denně) maximálně 1000 kusů/rok.

Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 21. 3. 2016 Žadatel provedl aktualizaci nákladů s ohledem na změnu navrhované výše jádrové úhrady přípravku XULTOPHY (3 100,00 Kč) a s ohledem na již vydané rozhodnutí ve správním řízení o zkrácené revizi systému úhrad léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 8/2 – dlouhodobě působící inzuliny vedené pod sp. zn. SUKLS3661/2016. V základním scénáři žadatel vychází pro stanovení ročních nákladů z dávek na konci podkladové studie.

Žadatel uvedl, že farmaceutické náklady jsou dominantním faktorem v analýze dopadu na rozpočet a lze proto předpokládat, že jejich změna bude mít podstatný vliv na výsledek. Vysoké denní dávky na konci podkladové studie jsou dány především samotným designem studie – léčba k cílovým hodnotám. Přestože žadatel trvá na své argumentaci, že s ohledem na vlastní metodiku poolované analýzy jsou adjustované dávky na konci podkladových studií relevantní, uvedl alternativní scénář, ve kterém přistoupil ke snížení denní dávky u srovnávané intervence a denní dávku přípravku XULTOPHY ponechal ve výši odpovídající podkladové studii. Dle žadatele v tomto alternativním scénáři, ke své tíži, vychází z teoretického předpokladu stejné účinnosti srovnávané intervence za použití podstatně nižší denní dávky oproti podkladové studii. Cílem alternativního scénáře je snaha identifikovat finanční nejistotu, která stoupá s případným snížením používané denní dávky u srovnávané intervence v reálné klinické praxi.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Náklady na zdravotnické prostředky (proužky, lancety, jehly) zůstávají beze změny. Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 29. 6. 2016 Žadatel provedl aktualizaci nákladů s ohledem na změnu navrhované výše jádrové úhrady přípravku XULTOPHY (2 449,00 Kč), přičemž kalkuloval s úhradou na úrovni pro konečného spotřebitele ve výši 3 243,16 Kč. d) Výsledek Analýza dopadu na rozpočet ze dne 22. 1. 2016 Dle žadatele bude celkový dopad na rozpočet v prvních pěti letech po zavedení IDegLira do systému úhrad následující:

Zahrnuty jsou všechny přímé náklady.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 21. 3. 2016. Základní scénář

Alternativní scénář

Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 29. 6. 2016 Základní scénář

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Alternativní scénář

e) Analýza senzitivity Analýza dopadu na rozpočet ze dne 22. 1. 2016 Účastník NOVO NORDISK uvedl, že předkládá Ústavu plně funkční model analýzy dopadu na rozpočet, kde lze simulovat různé (teoretické) úrovně penetrace trhu v rámci analýzy senzitivity. Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 21. 3. 2016. V analýze senzitivity žadatel uvažoval změnu penetrace (nižší o 10 %, vyšší o 20 %) a změnu metodiky odhadu výchozího počtu pacientů (lineární regrese). Odhad dopadu na rozpočet se dle prezentované analýzy senzitivity pohybuje od 69,2 mil. Kč (snížení penetrace o 10 %) do 115,3 mil. Kč (zvýšení penetrace o 20 %). f) Závěr Analýza dopadu na rozpočet ze dne 22. 1. 2016 Dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění bude v prvním až pátém roce činit 24 až 102 mil. Kč. Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 21. 3. 2016. Dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění bude v prvním až pátém roce činit 20,4 – 84,5 mil. Kč. Přípravkem XULTOPHY bude léčeno 900 – 3 800 pacientů. Přepracovaná analýza dopadu na rozpočet ze dne 29. 6. 2016 Dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění bude v prvním až pátém roce činit 9,0 – 37,4 mil. Kč. Přípravkem XULTOPHY bude léčeno 900 – 3800 pacientů. V alternativním scénáři pak 21,0 – 86,9 mil. Kč. 

Stanovisko Ústavu

Ústav se níže vyjadřuje k aktuální analýze dopadu na rozpočet předložené účastníkem NOVO NORDISK dne 29. 6. 2016.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


a) Počty pacientů Ústav uvažované výchozí počty pacientů a postup jejich výpočtu akceptuje. b) Komparátor Zvolený komparátor považuje Ústav za vhodný. c) Náklady a jejich kalkulace V základním scénáři přepracované analýzy dopadu na rozpočet ze dne 29. 6. 2016 účastník NOVO NORDISK vychází pro výpočet nákladů na komparátor (IGlar + IAsp) z dávek na konci podkladové studie (68,22 U pro IGlar, 57,88 U pro IAsp, viz poolovaná analýza). Dle názoru Ústavu však dávkování inzulinu v rameni hodnocené intervence a v rameni komparátoru není bez dalšího porovnatelné, jak již Ústav uvedl výše v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ a ve stanovisku k analýze nákladové efektivity. Žadatel prezentoval také alternativní scénář, ve kterém pro výpočet nákladů na komparátor použil nižší dávky IGlar a IAsp, konkrétně 40 U IGla a 40 U IAsp. Dle názoru Ústavu by se dávky IGlar a IAsp měly pohybovat v rozmezí dávek uplatněných v základním a alternativním scénáři. Ústav dále uvádí, že žadatelem navrhovaná jádrová úhrada 2 449,00 Kč za balení léčivého přípravku XULTOPHY odpovídá úhradě na úrovni pro konečného spotřebitele ve výši 3 244,85 Kč a nikoli úhradě na úrovni pro konečného spotřebitele ve výši 3 243,16 Kč, kterou žadatel uplatnil pro kalkulaci. Ústav předloženou analýzu dopadu na rozpočet přepočítal s využitím úhrady na úrovni pro konečného spotřebitele léčivého přípravku XULTOPHY ve výši 3 244,85 Kč a s využitím aktuální výše úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků s obsahem dlouhodobě působících inzulinových analog (referenční skupiny č. 8/2 – dlouhodobě působící inzuliny) dle SCAU160901. Ostatní použité náklady v analýze dopadu na rozpočet Ústav přezkoumal a jejich výši akceptuje. d) Výsledek Ústav odhaduje dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění v prvním roce 10,1 – 21,6 mil. Kč, v pátém roce 41,8 – 89,6 mil. Kč. e) Závěr Ústav konstatuje, že odhadovaný počet pacientů a dopad na rozpočet považuje za dostatečně podložený. S ohledem na širší možnosti terapie u pacientů s daným onemocněním však může podle Ústavu existovat určitá míra nejistoty ohledně počtu pacientů, u kterých bude zahajována léčba předmětným přípravkem, nicméně navýšení dopadu na rozpočet o 38–87 milionů Kč/rok se jeví jako reálné. Podmínky úhrady 

Návrh žadatele:

L/DIA, END, INT P: Fixní kombinace IDegLira je hrazena u diabetiků 2. typu, u nichž použití kombinace perorálních antidiabetik (zejména metformin; pioglitazon; sulfonylurea) s bazálním analogem (detemir; glargin) v denní dávce alespoň 20 U, po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k F-CAU-003-06N/25.04.2014


uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1C nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace IDegLira není dále hrazena.“ 

Stanovisko Ústavu:

Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku XULTOPHY 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6 MG/ML, kód SÚKL 0210190 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) téhož zákona a ustanovení § 33 odst. 3, § 34 odst. 1 písm. a) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: E/DIA, END, INT P: Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid je hrazena u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1C nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid není dále hrazena. Odůvodnění: Ústav stanovil posuzovanému léčivému přípravku XULTOPHY s obsahem fixní kombinace bazálního analoga inzulinu (inzulin degludek) a agonisty GLP-1 receptoru (liraglutid) preskripční omezení na odbornosti diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství bez možnosti přenositelnosti preskripce na jiného lékaře (E/DIA, END, INT). Stejné preskripční omezení mají stanoveny monokomponentní léčivé přípravky obsahující bazální analoga inzulinu (inzulin detemir, inzulin glargin), přičemž posuzovaný léčivý přípravek XULTOPHY bude z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen právě za předpokladu, že léčba inzulinem detemirem nebo glarginem v kombinaci s perorálními antidiabetiky nepovede k uspokojivé kompenzaci diabetu. Za této situace Ústav nepovažuje za vhodné umožnit přenositelnost preskripce léčivého přípravku XULTOPHY na jiné lékaře a stanovit volnější preskripční omezení než mají stanoveny monokomponentní léčivé přípravky obsahující bazální analoga inzulinu. Ústav proto nepřistoupil na návrh žadatele (L/DIA, END, INT). Dle SPC může být léčba přípravkem XULTOPHY zahájena i u pacientů dosud neléčených bazálním inzulinem, přípravek XULTOPHY lze přidat ke stávající léčbě perorálními antidiabetiky. Žadatel navrhl stanovit úhradu pouze pro pacienty léčené kombinací PAD s bazálním analogem inzulinu, a to v denní dávce alespoň 20 U. Žadatel rovněž navrhl uvést do podmínek úhrady podmínku předléčenosti alespoň 20 U bazálního analoga inzulinu z důvodu snížení počtu léčených pacientů a tím dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Rovněž do studie DUAL II, která je podkladovou studií pro analýzu nákladové efektivity, byli zařazeni pacienti předléčení alespoň 20 U bazálního analoga inzulinu. Ústav F-CAU-003-06N/25.04.2014


s ohledem na obsah předložené žádosti podmínil úhradu přípravku XULTOPHY ze zdravotního pojištění předléčeností kombinací PAD s bazálním analogem inzulinu v denní dávce alespoň 20 U. Ústav vypustil z žadatelem navrhovaného indikačního omezení část „(zejména metformin; pioglitazon; sulfonylurea)“, neboť pokud je před výčtem léčivých látek uvedeno slovo „zejména“ není vyloučena předléčenost pacientů perorálními antidiabetiky i s obsahem jiných než vyjmenovaných léčivých látek. Ústav proto považuje tuto část žadatelem navrhovaného indikačního omezení za nadbytečnou. Za účelem jednoznačného výkladu Ústav uvedl do indikačního omezení, že se jedná o kombinaci alespoň jednoho perorálního antidiabetika (lze tedy použít i kombinaci více než jednoho perorálního antidiabetika) s bazálním inzulinem. Uvedené omezení reflektuje evropská doporučení pro léčbu diabetu (agonista GLP-1 receptoru je přidáván do kombinace, pokud není dosaženo dostatečné kompenzace bazálním inzulinem obvykle v kombinaci s metforminem, případně dalšími PAD). [4] V souladu s návrhem účastníka VZP (podání ze dne 16. 5. 2016, založeno do spisu pod č. j. sukl144104/2016) Ústav přesněji vyspecifikoval skupinu pacientů, u kterých bude předmětná fixní kombinace hrazena. Jedná se o diabetiky 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu. Ústav považuje návrh účastníka VZP za opodstatněný, neboť zachovalá sekrece inzulinu je podmínku účinného působení liraglutidu. [3] Ústav dále podmínil možnost pokračování v hrazené léčbě léčivým přípravkem XULTOPHY zlepšením kompenzace diabetu 2. typu definovaným poklesem hladiny HbA1c po 6 měsících léčby alespoň o 10 %, nikoli pouze o 7 %, jak navrhl žadatel, a podmínit možnost pokračování v léčbě také tím, že po 6 měsících léčby nedošlo k vzestupu tělesné hmotnosti. V indikačním omezení úhrady pro další zvýšenou úhradu monokomponentních léčivých přípravků s obsahem agonistů GLP-1 receptoru (exenatid, liraglutid, lixiseatid) jsou uvedena shodná kritéria pro možnost pokračování v léčbě (snížení hladiny HbA1c alespoň o 10 % bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po 6 měsících léčby), přičemž zahájení léčby léčivým přípravkem XULTOPHY v podstatě znamená přidání liraglutidu ke stávající léčbě kombinací perorálního antidiabetika (perorálních antidiabetik) a bazálního analoga inzulinu. Ústav poukazuje také na doporučení NICE [24] které uvádí, že v léčbě kombinací GLP-1 analoga a inzulinu je vhodné pokračovat, pokud po 6 měsících léčby došlo ke snížení HbA1c alespoň o 11 mmol/mol (to odpovídá poklesu o cca 18 % v případě výchozí hladiny HbA1c 60 mmol/mol) a současně k poklesu tělesné hmotnosti alespoň o 3 %. Ústav si je vědom skutečnosti, že data ze zahraničních regulačních autorit nelze paušálně převést na zdravotnické prostředí České republiky, protože se od českého prostředí odlišují např. počtem pacientů, strukturou populace či jiným způsobem úhradové regulace léčiv. S ohledem na skutečnost, že zahájení léčby léčivým přípravkem XULTOPHY v podstatě znamená přidání liraglutidu ke stávající léčbě kombinací perorálních antidiabetik a bazálního analoga inzulinu, považuje Ústav kritéria pro pokračování v léčbě (o 10 % či vyšší pokles hladiny HbA1C bez současného vzestupu tělesné hmotnosti) za odborně podložená a racionální. Požadavek na provedení kontroly účinnosti léčby po 6 měsících je v souladu s aktuálními doporučeními [3]. Ústav dále poukazuje na výsledky registračních studií, dle kterých podání přípravku XULTOPHY vedlo k poklesu HbA1c i k poklesu či zachování tělesné hmotnosti u sledovaných pacientů (např. ve studii DUAL II byl po 26 týdnech léčby IDegLira zaznamenán pokles hodnoty HbA1c průměrně o 21 mmol/mol při výchozí hladině HbA1c 72 mmol/mol, tj. pokles cca o 29 %, a snížení hmotnosti o 2,7 kg, ve studii DUAL V byl zaznamenán pokles hodnoty HbA1c průměrně o 20 mmol/mol při výchozí F-CAU-003-06N/25.04.2014


hladině 68 mmol/mol, tj. rovněž pokles cca o 29 %, a snížení hmotnosti o 1,4 kg). Pokles HbA1c při alespoň zachování tělesné hmotnosti je tak indikátorem účinnosti léčby. K výroku 1. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovil léčivému přípravku Kód SÚKL 0210190



maximální cenu ve výši 3 199,53 Kč Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. V Maďarsku (HUF) byla nalezena cena výrobce. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Švédsku (SEK) byla odečtena marže distributora 2,70 %. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém uplynuly každé 3 kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy za období 1. čtvrtletí 2016. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Maďarsko (3 105,30 Kč), Švédsko (3 233,48 Kč), Řecko (3 259,82 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Kód SÚKL 0210190

Název LP Maximální cena XULTOPHY 3 199,53 Kč 100 JEDNOTEK/ML + 3,6 MG/ML INJ SOL 3X3MLX100UT/3,6MG/ML

Návrh žadatele 3 551,75 Kč

Návrh žadatele (3 551,75 Kč) není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem (3 199,53 Kč). Ústav stanovil maximální cenu ve výši zjištěné Ústavem. K výroku 2. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek Kód SÚKL 0210190



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část „terapeutická zaměnitelnost“) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 2 449,00 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku (3 105,30 Kč) je vyšší než návrh žadatele (2 449,00 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodný návrh žadatele. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 3, § 34 odst. 1 písm. a) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/DIA, END, INT F-CAU-003-06N/25.04.2014


P: Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid je hrazena u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1C nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1C bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid není dále hrazena. Odůvodnění: Ústav stanovil posuzovanému léčivému přípravku podmínky úhrady ze zdravotního pojištění způsobem, jak je blíže popsáno v části „Podmínky úhrady“ tohoto dokumentu. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku tohoto rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak F-CAU-003-06N/25.04.2014


účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv v z. Mgr. Jan Strnad v.r. pověřen na základě čl. 6.1.2. S-001 Aprobačního řádu Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 14.10.2016. Vyhotoveno dne 18.10.2016 Za správnost vyhotovení: Bc. Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents