STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn. SUKLS105862/2014 Č. j. sukl40596/2015

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka Mgr. Tatiana Kožuchová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 10. 3. 2015

Vyvěšeno dne: 10. 3. 2015

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0182633

Název léčivého přípravku Doplněk názvu TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ INJ SUS 10X1ML/20MG SUSPENZE

podané dne 20. 6. 2014 společností Intrapharm Laboratories Ltd., IČ: 03393686 The Granary Courtyard Barns, Choke Lane, SL6 6PT Berkshirte, Maidenhead, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Angelini Pharma Česká republika s.r.o., IČ: 18824706 Páteřní 7, 635 00 Brno po provedeném správním řízení v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b a § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL 0182633

Název léčivého přípravku Doplněk názvu TRISPAN 20MG/ML INJ SUS 10X1ML/20MG INJEKČNÍ SUSPENZE

držitele rozhodnutí o registraci společnosti F-CAU-003-36N/20.03.2014

Strana 1 (celkem 26)

Riemser Pharma GmbH, An der Wiek 7, 174 93 Greifswald – Insel Riems Německo Zastoupena: Angelini Pharma Česká republika s.r.o. IČ: 18824706 Páteřní 7, 635 00 Brno 1. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0182633 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG maximální cenu ve výši 1597,60 Kč Toto platí i pro léčivý přípravek: kód SÚKL: název: 0203637 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE

doplněk názvu: INJ SUS 10X1ML/20MG

2. zařazuje ho na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do referenční skupiny č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 v návaznosti na ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 788,45 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b), a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 36 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: A Toto platí i pro léčivý přípravek: kód SÚKL: název: 0203637 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE

doplněk názvu: INJ SUS 10X1ML/20MG

Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS105862/2014, s těmito účastníky řízení: Riemser Pharma GmbH, An der Wiek 7, 174 93 Greifswald – Insel Riems Německo Zastoupena: Angelini Pharma Česká republika s.r.o. IČ: 18824706 F-CAU-003-36N/20.03.2014


Páteřní 7, 635 00 Brno Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví , IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová F-CAU-003-36N/20.03.2014


Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Odůvodnění Dne 20. 6. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Intrapharm Laboratories Ltd., IČ: 03393686 The Granary Courtyard Barns, Choke Lane, SL6 6PT Berkshirte, Maidenhead, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Angelini Pharma Česká republika s.r.o., IČ: 18824706 Páteřní 7, 635 00 Brno o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC H02AB08

Kód SÚKL 0182633

Název léčivého přípravku Doplněk názvu TRISPAN 20MG/ML INJ SUS 10X1ML/20MG INJEKČNÍ SUSPENZE

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS105862/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení správního řízení. Dne 18. 7. 2014 Ústav do spisu pod č. j. sukl122854/2014 vložil cenové reference. Dne 7. 7. 2014 Ústav obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, narozené 25. 6. 1965, bytem Polní 331, Hostouň, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od 1. 7. 2014 na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti byly úkony ve správním řízení činěny i nadále vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu dne 9. 7. 2014.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dne 27. 8. 2014 došlo k převodu registrace předmětného léčivého přípravku ze společnosti Intrapharm Laboratories Ltd., IČ: 03393686, The Granary Courtyard Barns, Choke Lane, SL6 6PT Berkshirte, Maidenhead, Spojené království Velké Británie a Severního Irska na společnost Riemser Pharma GmbH, An der Wiek 7, 174 93 Greifswald – Insel Riems, Německo (dále jen „Riemser Pharma“). V důsledku uvedené skutečnosti jedná od uvedeného data Ústav se společností Riemser Pharma jako s účastníkem předmětného správního řízení. Dne 3. 12. 2014 Ústav obdržel vyjádření České revmatologické společnosti (založeno duplicitně do spisové dokumentace dne 11. 12. 2014 pod č. j. sukl206978/2014), ve kterém z pohledu klinické praxe jednoznačně popisuje přínos a doporučení zařazení léčivého přípravku TRISPAN do systému úhrad. Podrobnější informace jsou uvedeny v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. Ústav vzal vyjádření odborné společnosti v potaz a zohlednil ho při posouzení přípravku pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku TRISPAN. Dne 21. 1. 2015 byly do spisu pod č. j. sukl10541/2015 vloženy cenové reference pro stanovení maximální ceny, neboť podle ustanovení § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav u přípravků s obsahem léčivé látky, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění, každým uplynutím celých 2 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, zjistí ceny výrobce znovu, a to ve lhůtě 21 dnů. Na základě nově zjištěných cenových referencí, Ústav v hodnotící zprávě provedl přepočet maximální ceny. Dne 12. 2. 2015 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS105862/2014 č. j. sukl24470/2015 ze dne 12. 2. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 3. 3. 2015 obdržel Ústav vyjádření České onkologické společnosti, která k vydané hodnotící zprávě nemá žádné připomínky. Ústav vzal vyjádření odborné společnosti v potaz a zohlednil ho v předmětném správním řízení tak, že přistoupil k vydání rozhodnutí.

Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ – SPC léčivého přípravku TRISPAN, DEPOMEDROL a DIPROPHOS. Česká republika: SÚKL, 2015. Dostupný z www: . 2. DDD léčivých látek methylprednisolone, betamethasone a triamcinolone hexacetonid, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index 2015. [online]. 2015. Dostupný z WWW:. 3. Rozhodnutí ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 49/2, vydané pod sp. zn. SUKLS105449/2013 dne 28. 2. 2014, které nabylo právní moci dne 21. 3. 2014. 4. Glukokortikoidy na WikiSkripta, editováno 23.3.2013, dostupné z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Glukokortikoidy F-CAU-003-36N/20.03.2014


5. Marek J., Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Doporučené postupy pro praktické lékaře – Léčba kortikoidy 6. Doggrell S.,A. et al: Triamcinolone, Journal of Drug Evaluation; 2003; 1, 8; ProQuest Health & Medical Complete pg. 255 7. Webové stránky Fibromyalgik, článek 450 druhů revmatických onemocnění, dostupné z http://fibromyalgik.webnode.cz/news/a450-druhu-revmatickych-onemocneni3/ 8. Přehled teoretických poznatků – Artróza, dostupné z : http://is.muni.cz/th/51120/lf_b/9a_dal.txt 9. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. 2010, dostupné z: http://www.revmatologicka-spolecnost.cz/dokumenty/doporuceni_RA.pdf 10. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu ankylozující spondylitidy – ankylozující spondylitida, dostupné z: http://www.revmatologickaspolecnost.cz/dokumenty/Doporuceni_CRS_ankylozujici_spondylitida.pdf 11. Doplněk standardních léčebných postupů u AS, Pavelka K., Štolfa J., Venkovský J., dostupný z: http://www.revma.cz/crs/ankspond.htm 12. Doporučení ASAS a EULAR pro péči o nemocné s ankylozující spondylitidou, dostupné z www http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/doporuceni-asas-a-eular-pro-peci-o-nemocne-sankylozujici-spondy-171752 13. Doporučení postupy České revmatologické společnosti - Ankylozující spondylitida, dostupné z http://www.revmatologicka-spolecnost.cz/ankylozujici-spondylitida 14. Doporučení postupy České revmatologické společnosti – Systémový lupus erythematodes, dostupné z http://www.revmatologicka-spolecnost.cz/systemovy-lupus-erythematodes 15. Marek J.: Farmakoterapie vnitřních nemocí. Grada 2010, str. 386-393 16. Dostál C., Doležal T.: Methylprednisolonum, Remedia 2004;14:33–44. 17. Lincová, D., Farghali, H. at al. Glukokortikoidy. Základní a aplikovaná farmakologie. Galén 2002, 2005, str. 372-378. 18. Programový sborník, Třeboňské revmatologické dny pořádané 9.-11.1. 2013 , Česká revmatologická společnost ČLS JEP 19. Deighton Ch. et al.: Management of rheumatoid arthritis: summary of NICE guidance, BMJ 2009;338:b702 doi: 10.1136/bmj.b702 (Published 16 March 2009) 20. Lavelle W. et al.: Intra-Articular Injections, Anesthesiology Clin, 25 (2007) 853–862, dostupné z http://www.med.nyu.edu/pmr/residency/resources/injections%20and%20procedures/clinics%20anes_i ntra-articular%20injections.pdf 21. Caldwell J., R.: Intra-articular Costicosteroids, Guide to Selection and Indications for Use, Drugs 1996, Oct;52 (4):507-514 22. Vogelgesang S.: JOINT/SOFT-TISSUE ASPIRATION AND INJECTION : The Knee and Shoulder, Division of Rheumatology Department of Internal Medicine University of Iowa 23. Doležalová P. et al.: Chronická artritida dětí a dospívajících: Juvenilní idiopatická artritida, Postgraduální medicína, 07/2010, dostupné z http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualnimedicina/chronicka-artritida-deti-a-dospivajicich-juvenilni-idiopaticka-artritida-454097 24. Lékařské listy – Revmatologie, 05/2014, dostupné z www.zdravky.cz, ISSN 0044–199625. Olejárová M.: Lokální léčba osteoartrózy, Postgraduální medicína, 05/2011, dostupné z http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/lokalni-lecba-osteoartrozy-459657 26.Pyne D. et al.: Intra-articular steroids in knee osteoarthritis: a comparative study of triamcinolone hexacetonide and methylprednisolone acetate, Clin Rheumatol (2004) 23: 116–120, dostupné z http://media.proquest.com/media/pq/classic/doc/2418613501/fmt/pi/rep/NONE?hl=intra%2Carticular %2Cintra%2Carticular%2Csteroid%2Csteroids%2Csteroid%2Csteroids%2C2004%2C2004&cit%3Aauth=Py ne%2C+Debasish%3BIoannou%2C+Yiannakis%3BMootoo%2C+Ramesh%3BBhanji%2C+Asgar&cit%3Atitl e=IntraF-CAU-003-36N/20.03.2014


articular+steroids+in+knee+osteoarthritis%3A+a+comparative+study+...&cit%3Apub=Clinical+Rheumato logy&cit%3Avol=23&cit%3Aiss=2&cit%3Apg=116&cit%3Adate=Apr+2004&ic=true&cit%3Aprod=ProQue st+Health+%26+Medical+Complete&_a=ChgyMDE1MDEyMTEyMjMwMjA1ODo4MzY0MTASBTY5Njg5Gg pPTkVfU0VBUkNIIgo0Ni4zMC44OC43KgYzMjYzNTEyCTg4MTM4MzYxNToNRG9jdW1lbnRJbWFnZUIBMFI GT25saW5lWgJGVGIDUEZUagoyMDA0LzA0LzAxcgoyMDA0LzA0LzMwegCCASlQLTEwMDcwNjctMzU1Nz MtQ1VTVE9NRVItMTAwMDAxNTUtMTEzMDUxOJIBBk9ubGluZcoBP01vemlsbGEvNS4wIChjb21wYXRpYm xlOyBNU0lFIDkuMDsgV2luZG93cyBOVCA2LjE7IFRyaWRlbnQvNS4wKdIBElNjaG9sYXJseSBKb3VybmFsc5o CB1ByZVBhaWSqAihPUzpFTVMtUGRmRG9jVmlld0Jhc2UtZ2V0TWVkaWFVcmxGb3JJdGVtsgImMjAxNTAx MjExMjIzMDIwNTg6ODM2NDEwOjE0MjE4NDMwMDkyMDm6AilQLTEwMDcwNjctMzU1NzMtQ1VTVE9 NRVItMTAwMDAxNTUtMTEzMDUxOMoCD0FydGljbGV8RmVhdHVyZdICAVniAgDyAgA%3D&_s=iPpWLau 2e6BzTGnfNqXdgxsUzIM%3D#statusbar=1&zoom=110 27. Healthwise.org, Medications A-Z » Corticosteroids (Intra-Articular) for Osteoarthritis, dostupné z http://www.healthlinkbc.ca/medications/content.asp?hwid=hw125512 28. Ostergaard M., Halberg P.: Intra-articular glucocorticoid injections in joint diseases, dostupné z http://europepmc.org/abstract/med/9989192 29. Rozhodnutí revizního správního řízení přípravků zařazených do referenční skupiny 49/1 vedené Ústavem pod sp. zn. SUKLS202319/2013, které nabylo právní moci dne 24.6.2014 30. Neustadt D., H.: Intra-articular injections for osteoarthritis of the knee, cleveland Clinic Journal of Medicine, Volume 73, Number 10, Octrober 2006 31. Barclay L.: Use of Corticosteroid Injections for Musculoskeletal Disease Reviewed, http://www.medscape.org/viewarticle/582329 32. Hunter J., A. et al: A Risk-Benefit Assessment of Intra-Articular Corticosteroids in Rheumatic Disorders (Abstrakt), Drug Safety, Volume 21, Issue 5, p. 353-365 33. Furtado R., N., V. et al.: Intra-articular injections of triamcinolonehexacetonide in rheumatoid arthritis: shortand long-term improvement predictor, Revista Brasileira de Reumatologia, 2014, p. 7 34. Courtney F. et al.: Intra-articular corticosteroid injection for osteoarthritis, Int. J. Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 621–625 35. Hrba J.: Doporučené postupy pro praktické lékaře – Revmatoidní artritida, Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, 2002 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada  Návrh žadatele: Přípravek TRISPAN je indikován k intraartikulárnímu, intrasynoviálnímu nebo periartrikulárnímu podání jako symptomatická léčba subakutního a chronického zánětlivého onemocnění kloubů u dospělých a dospívajících včetně:  revmatoidní artritidy,  juvenilní idiopatické artritidy (JIA),  osteoartrózy a posttraumatické artritidy,  synovitity, tendinitidy, burzitidy a epikondylitidy. Přípravek TRISPAN může být formou intraartikulární injekce podáván také dětem ve věku od 3 do 12 let trpícím juvenilní idiopatickou artritidou.  Stanovisko Ústavu: Navrhované indikace odpovídají indikacím uvedeným v SPC přípravku TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE (1). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posuzovaný léčivý přípravek TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE obsahuje léčivou látku triamcinolon-hexacetonid (ATC kód H02AB08), která není v současné době uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. Triamcinolon hexacetonid (TH) je syntetický glukokortikoid s výrazným protizánětlivým a depotním účinkem. Ester hexacetonidu je ve formě mikrokrystalické suspenze téměř nerozpustný ve vodě. Navíc nemá triamcinolon prakticky žádný mineralokortikoidní účinek, takže nedochází k retenci sodíku. Ester hexacetonidu je téměř nerozpustný ve vodě, takže se léčivý přípravek rozpouští pomalu a jeho účinek na tkáň v místě vpichu injekce je dlouhodobý od několika týdnů až po několik měsíců. Účinek přípravku TRISPAN nastupuje obvykle 24 hodin po podání a běžně trvá 4 až 6 týdnů. Triamcinolonhexacetonid se hydrolyzuje v lidském séru in vitro (po 24 hodinách je ho hydrolyzováno 43 %), po intraartikulární injekci ale nedochází k disperzi látky in situ. Vysoká lipofilie této substance zaručuje dlouhé setrvání v místě injekce, z toho vyplývá nízká systémová cirkulace a následkem toho méně systémových vedlejších účinků a dále dlouhodobý účinek na tkáň v místě aplikace trvající od několika týdnů až po několik měsíců. Podle platného SPC je léčivý přípravek TRISPAN indikován k intraartikulárnímu, intrasynoviálnímu nebo periartrikulárnímu podání jako symptomatická léčba subakutního a chronického zánětlivého onemocnění kloubů u dospělých a dospívajících včetně: - revmatoidní artritidy, - juvenilní idiopatické artritidy (JIA), formou intraartikulární injekce lze podat také dětem ve věku od 3 do 12 let - osteoartrózy a posttraumatické artritidy, - synovitity, tendinitidy, burzitidy a epikondylitidy Bezprostředně po injekci je třeba snížit zátěž zejména u namáhaných kloubů, aby nebyly přetěžovány. Opakované injekce mohou kloub poškodit. Při opakovaném dlouhodobém podávání injekcí do kloubu hrozí těžké poškození kloubu s nekrózou kosti. Nežádoucí účinky je možné zmírnit podáváním nejnižší účinné dávky po minimální dobu. K nastavení vhodné dávky podle aktivity onemocnění jsou nutná častá kontrolní vyšetření. Nežádoucí účinky závisí na dávce a délce léčby. Systémové nežádoucí účinky jsou vzácné, ale mohou se projevit jako důsledek opakovaných injekcí do prostoru kolem kloubu. Stejně jako u léčby jinými steroidy podávanými přímo do kloubu byla během prvního týdne po injekci pozorována snížená tvorba hormonů kůry nadledvinek. Tento účinek ještě umocňuje souběžné podávání kortikotropinu nebo perorálně užívaných steroidů. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří lokální reakce v místě vpichu např. sterilní abscesy, erytém, bolest, otok nebo nekróza. Podávání nadměrných dávek nebo příliš častá aplikace injekcí do téhož místa může způsobit lokální subkutánní atrofii. Jestliže k tomu dojde, může hojení kvůli dlouhodobému účinku léčivého přípravku trvat i několik měsíců. (1, 6) Podle WHO (World Health Organisation, Světová zdravotnická organizace) jsou revmatické choroby definovány jako onemocnění pohybového aparátu spojené se sníženou pohyblivostí a většinou i bolestí. Tento pojem zahrnuje revmatické postižení svalů, šlach, vazů a kloubů. Revmatické choroby však mohou postihovat i další orgány. Revmatická onemocnění se dělí do několika kategorií, kam spadá celá řada nemocí (současná medicína rozlišuje asi 450 různých revmatických onemocnění), které se liší svými projevy, závažností, trváním, rozsahem či způsoby léčby. Ve srovnání s jinými nemocemi, postihují revmatické nemoci více lidí a způsobují více nemocnosti. Přibližně jedna polovina obyvatel trpí některou formou revmatického onemocnění. V průměru jsou revmatické nemoci častější u žen než u mužů. Léčba F-CAU-003-36N/20.03.2014


zánětlivých revmatických onemocnění spočívá především v nasazení vhodných léků, které tlumí probíhající zánět. Po jeho zklidnění je většinou nutná rehabilitační léčba, která pomáhá k zachování co největšího rozsahu pohybu. Ten je u nemocného kloubu často výrazně omezen, což může vést až k invaliditě. Proto se tolik klade důraz na nutnost pohybu u všech, kteří těmito onemocněními trpí. (7) Kortikosteroidy pro systémové podání mají protizánětlivý a imunosupresivní účinek. Snižují produkci synoviálního výpotku, zmírňují bolest a zlepšují funkci kloubu. Účinky kortikosteroidů mohou být přímé, vyplývající z aktivace steroidních receptorů v cílových tkáních, či nepřímé, které jsou důsledkem odpovědí zprostředkovaných především inzulinem a glukagonem. (8) Dle SPC léčivých přípravků jsou indikovány pro léčbu akutních a chronických onemocnění reagujících na léčbu glukokortikoidy jako doplněk konvenční léčby, nikoliv jako její náhrada. V léčbě onemocnění muskuloskeletálního aparátu a měkkých tkání jsou často využívány v léčbě revmatoidní artritidy (dále jen “RA“) z důvodu ovlivnění nejvíce postižených kloubů buď na začátku onemocnění, nebo při prudkých vzplanutích choroby. Ústav kortikoidy pro systémové a intraartikulární podání považuje za v zásadě terapeuticky nezaměnitelné z důvodu odlišného použití přípravků v klinické praxi. Intraartikulární léčba glukokortikoidy je obecně indikována k ovlivnění zánětlivých iritačních příznaků při větší intenzitě obtíží a k jejím zásadám patří zejména přísně aseptické podmínky aplikace, vyloučení infekce na kůži v okolí vstupu a aktivního nebo chronického celkového infekčního onemocnění, dobrá znalost intraartikulární aplikace. Glukokortikoidy by měly být aplikovány zásadně jen do kloubů s přítomnou synovialitidou (výpotek, teplejší kloub) a pro počet aplikací by mělo platit pravidlo, čím méně, tím lépe (maximum 2-3x do roka). (15) Intraartikulární glukokortikoidy jsou v současné době zařazeny do referenční skupiny č. 49/2 kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální - depotní, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., kde jsou uvedeny následující léčivé látky: betamethason (H02AB01) methylprednisolon (H02AB04) v depotních lékových formách pro parenterální podání. Léčivé látky referenční skupiny č. 49/2 – betamethason a methylprednisolon - jsou syntetické kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním a pouze nepatrným mineralokortikoidním účinkem ovlivňující většinu fyziologických funkcí organismu. Obě účinné látky jsou terapeuticky využívány především pro silné protizánětlivé a imunosupresivní účinky, díky kterým způsobují inhibici jak časné manifestace zánětu (vazodilatace, zvýšení teploty, bolest, exsudace), tak pozdních proliferativních příznaků chronického zánětu. Blokují odpovědi způsobené patogeny, chemickými a fyzikálními noxami nebo neadekvátní odpovědí imunitního systému při hypersenzitivitě nebo autoimunních onemocněních (4, 5). Glukokortikoidy jsou používány jak v léčbě substituční, tak u celé řady neendokrinních onemocnění (5). Frekvence výskytu očekávaných nežádoucích účinků zahrnujících potlačení osy hypotalamus - hypofýza nadledvina odpovídá dávce, síle přípravku, dávkování a délce léčby. Nežádoucí účinky glukokortikoidů všeobecně jsou obdobné a vyplývají z mechanismu účinku. Jedná se zejména o sníženou schopnost kůry nadledvin syntetizovat hormony (útlum osy hypofýza, hypothalamus, nadledviny), dále o sníženou odpověď na infekci nebo tkáňové poškození (dáno imunosupresivním účinkem glukokortikoidů), vznik iatrogenního Cushingova syndromu, tendence k hyperglykémii, možnosti inhibice růstu u dětí, kožní atrofie, úbytek svalové hmoty a svalovou slabost, F-CAU-003-36N/20.03.2014


osteoporózu s rizikem fraktur, vyšší incidenci katarakty, exacerbace glaukomu, zvýšení intrakraniálního tlaku a řadu méně často se vyskytujících nežádoucích účinků (4, 5). Algoritmus léčby glukokortikoidy musí vycházet z dlouhodobého opakovaného klinického sledování pacienta a podle možností musí být používány takové režimy, při kterých je podle skutečnosti méně pravděpodobný výskyt těchto nežádoucích vedlejších účinků. (5) Z důvodu prevence nežádoucích účinků se dle doporučení primárně využívá především lokálního podání tj. inhalačního, rektálního, glukokortikoidů s nízkým vstřebáváním, intraartikulární aplikace apod., nebo se celkové podané množství glukokortikoidu dá snížit kombinací s jinými léky, např. imunosupresivy. Léčivá látka betamethason v depotní lékové formě pro parenterální podání je obsažena v léčivém přípravku DIPROPHOS. Nejedná se o čistě depotní preparát, ale o kombinaci dobře rozpustné sodné soli betamethason fosfátu, jež zajišťuje okamžitý účinek a betamethason dipropionátu, který je ve vodě hůře rozpustný a je nositelem účinku přetrvávajícího až několik týdnů. Přípravek DIPROPHOS je možno podat jak systémově formou intramuskulární injekce, tak lokálně – přímo do postižené měkké tkáně, formou intraartikulární nebo periartikulární injekce při artritidě, přímo do léze při různých dermatologických onemocněních nebo ve formě lokální injekce při zánětlivých a cystických onemocnění nohou. Dle platného SPC jsou indikace přípravku DIPROPHOS (1) kromě alergických onemocnění, dermatologických onemocnění, onemocnění kolagenu, a mnoha dalších onemocnění následující: Postižení muskuloskeletálního aparátu a měkkých tkání: Revmatoidní artritida; osteoartróza; bursitida; ankylózující spondylitida; epikondylitida; radikulitida; kokcydynie; ischias; lumbago; tortikolitida; gangliové cysty; exostóza; fasciitida. Léčivá látka methylprednisolon v depotní lékové formě pro parenterální podání je obsažena v přípravku DEPO-MEDROL, a to ve formě methylprednisolon acetátu, který díky své nižší rozpustnosti ve vodě vykazuje prodloužený účinek. Přípravek DEPO-MEDROL je možno podat jak systémově formou intramuskulární injekce, tak lokálně – přímo do lézí, do synovií nebo měkkých tkání včetně periartikulárních a intrabursálních prostorů, nebo do konečníku. Dle platného SPC jsou indikace přípravku DEPO-MEDROL (1) mimo aplikaci do lézí a konečníku následující: A. PRO INTRAMUSKULÁRNÍ APLIKACI mimo endokrinní poruchy, dermatologická onemocnění, alergické stavy, oční onemocnění, a mnoho dalších indikován také u Revmatických onemocnění - jako adjuvantní terapie pro krátkodobé podávání (k převedení pacienta přes akutní epizodu nebo exacerbaci) u následujících stavů: post-traumatická osteoartritis, synovitis při osteoartritidě, revmatoidní artritida, včetně juvenilní revmatoidní artritidy (vybrané případy mohou potřebovat udržovací terapii nízkými dávkami), akutní a subakutní bursitida, epikondylitida, akutní nespecifická tendosynovitida, akutní dnavá artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida 3. Poruchy tvorby kolagenu - během exacerbace nebo jako udržovací terapie ve vybraných případech: systémový lupus erythematodes, systémové dermatomyositidy (polymyositidy), akutní revmatické karditidy B. PRO APLIKACI DO SYNOVIÍ NEBO MĚKKÝCH TKÁNÍ (včetně periartikulárních a intrabursálních prostorů) DEPO-MEDROL je indikován jako adjuvantní léčba pro krátkodobé podávání (k převedení pacienta přes akutní epizodu nebo exacerbaci) při následujících stavech: synovitis při artritidě, revmatoidní artritida, F-CAU-003-36N/20.03.2014


akutní a subakutní bursitida, akutní dnavá artritida, epikondylitida, akutní nespecifická tendosynovitida, post-traumatická osteoartritida. Obě léčivé látky (betamethason a methylprednisolon, parenterální, depotní) jsou z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazeny v ambulantním režimu v celém spektru indikací uvedených v platných SPC. V současné klinické praxi není léčba glukokortikoidy sama o sobě přísně standardizovaná. Dávkovací schémata glukokortikoidů jsou individualizována tak, aby bylo dosaženo v co nejkratší době maximálního léčebného účinku za minimalizace nežádoucích vedlejších projevu. Zvýšení dávky a časté podávání zvyšují protizánětlivou aktivitu i vzestup nežádoucích účinků. (16) Doporučené postupy pro léčbu kortikoidy neuvádějí větší rozdíly mezi jednotlivými glukokortikoidy a jejich použitím v klinické praxi. Zatímco hydrokortison má krátkou dobu účinku, prednison, metylprednisolon a prednisolon mezi glukokortikoidy se střední, triamcinolon s dlouhou a dexamethason a betamethason s velmi dlouhou dobou účinku. Kortikoidy s dlouhou a velmi dlouhou dobou účinku snáze a více suprimují osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinová kůra a tím i tvorbu endogenního kortizolu (nejvíce dexamethason). (5, 17). Podle Doporučených postupů pro léčbu ankylozující spondylitidy (10) jsou depotní kortikosteroidy indikovány v léčbě akutní a chronické periferní synovitidy, a to v dávce přiměřené velikosti kloubu. Intraartikulární aplikaci kortikosteroidu do jednoho kloubu možno opakovat nejdříve za 6 týdnů a maximálně 3x do roka. Intraartikulární léčba triamcinolonem hexacetonidem je komentována např. v rámci přehledu léčby glukokortikoidů u zánětlivých revmatických onemocnění, publikovaného Dr. Šlégrovou na Třeboňských revmatologických dnech v roce 2013. V přehledu je zmiňováno, že i.a. aplikace glukokortikoidů patří mezi často používané postupy především tam, kde se jedná o aktivitu jednoho nebo menšího množství kloubů, přičemž nejvíce klinických dat je pro použití u pacientů s revmatoidní artritidou, ale dostupná klinická data jsou i pro aplikaci u pacientů se spondyloartritidami a juvenilní revmatoidní artritidou. Efekt přitom závisí na řadě faktorů (typ kloubu, přístupnost pro aplikaci, zátěž kloubu, aktivita onemocnění, délka postižení, apod.) K i.a. aplikaci se doporučuje používat především krystalické depotní glukokortikoidy, které působí dlouhodoběji a snižují riziko fibrózních změn v kloubu. (18) Podle NICE doporučených postupů pro léčbu revmatoidní artritidy z roku 2009 se glukokortikoidy rapidně zlepšují symptomy onemocnění (ale pouze za předpokladu, že pacient neužívá kortikoidy v rámci komplexní léčby). (19) Podle článku Lavelle et al. (2007) zabývajícím se intraartikulárně podanými injekcemi, používají lékaři kortikoidy ve formě injekcí rutinně již od roku 1950. S ohledem na chemickou strukturu by trvání účinku jednotlivých přípravků mělo být nepřímo úměrné rozpustnosti kortikosteroidu. Ve většině případů se volba kortikosteroidu vztahuje k osobní preferenci lékaře, přičemž při průzkumu provedeném společností American College of Rheumatology v roce 1994 přibližně třetina respondentů dávala přednost methylprednisolonu, třetina triamcinolonu hexacetonidu a pětina triamcinolonu acetonidu. (20) Obdobné poznatky shrnuje dokument – Intra-Articular Corticosteroids - Guide to Selection and Indications for Use (1996), který se zabývá obecnou charakteristikou této skupiny léčiv. Triamcinolon hexacetonid vykazoval ze všech kortikosteroidů nejdelší dobu trvání účinku. Autoři závěrem uvádějí, že i.a. kortikosteroidy (zahrnující jak triamcinolon, tak methylprednisolon a betamethason) jsou dlouhotrvajícím, účinným a dobře tolerovaným prostředkem v léčbě revmatických onemocnění. (21) Management aplikace steroidních injekcí a jejich vlastnosti je zmiňován např. v návodu JOINT/SOFTTISSUE ASPIRATION AND INJECTION : The Knee and Shoulder. (22), ve kterém je uvedeno použití intraartikulárních kortikosteroidů do různých částí struktur, přičemž triamcinolon hexacetonid je z F-CAU-003-36N/20.03.2014


důvodu farmakokinetických vlastností (nejméně rozpustný kortikosteroid) doporučován zejména pro aplikaci do kolenního kloubu. V publikovaném review American Family Physician (31) se uvádí, že konkrétní volba kortikosteroidu a četnosti injekcí u muskuloskeletárních onemocnění by se měla řídit zejména pacientovou diagnózou a zkušenostmi lékaře s různými terapeutickými prostředky. Jelikož je jen málo systematické evidence pro výběr konkrétního přípravku, je většina doporučení pro výběr intraartikulárních kortikosteroidů založena na osobních preferencích specialisty, avšak neméně důležité jsou znalosti o mechanismu působení jednotlivých léčivých látek. Nejčastěji používaným kortikoidem ve Spojených Státech je methylprednisolon a následně triamcinolon hexacetonid, který je preferován z důvodu nízké rozpustnosti a delší době trvání účinku. Injekce betamethasonu je naopak preferována v případě podání do měkkých tkání z důvodu vysoké rozpustnosti léčivé látky a kratší doby působení. Dávkování a délka léčby glukokortikoidy jsou závislé na charakteru, intenzitě a průběhu základní choroby, přičemž účinek nezávisí pouze na dávce, ale současně na individuální citlivosti pacienta. Glukokortikoidy se navzájem liší intenzitou svého působení, avšak díky technologii lékových forem s ohledem na ekvipotenci jednotlivých účinných látek vykazují obdobnou glukokortikoidní účinnost. Rozdílný však zůstává biologický poločas a tím i trvání účinku (15). Žadatel předložil následující podklady prokazující účinnost a bezpečnost triamcinolonu hexacetonidu: -studie Zulian et al. (2004) – předložena za účelem průkazu bezpečnosti, demonstrováno na populaci dětských pacientů trpících juvenilní idiopatickou artritidou Jedná se o dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii (probíhající v letech 1998-2002), která srovnávala účinnost intraartikulárně podaných různých solí triamcinolonu triamcinolonu hexacetonidu (TH) v dávce 20mg/ml a triamcinolonu acetonidu (TA) ve dvojnásobné dávce 40mg/ml u 37 dětských pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou. Oba přípravky byly symetricky aplikovány v dávce 1mg/kg TH a 2mg/kg TA (TH max 20mg, TA max. 40 mg) do kloubů u jednoho pacienta. V rámci studie bylo hodnoceno celkem 86 kloubů, primárním endpointem bylo klinické hodnocení zánětu včetně analýzy synoviální tekutiny před aplikací léčivé látky a následně ve 3., 6., 9., 12., 18. a 24. týdnu po aplikaci nebo v případě relapsu. Při hodnocení se posuzovaly zejména následující skutečnosti: otoky kloubu, omezení rozsahu pohybu, bolest při pasivním pohybu, teplo při dotyku hodnocené pomocí závažnosti číselnou hodnotou 0,1,2,3. Kromě klinického hodnocení byla u každého kloubu vyšetřována synoviální tekutina, u které se měřila přítomnost prozánětlivých faktorů (IL-1β, IL-6, TNFα, IL-2, IL-10). Účinnost léčby byla vyjádřena jako procento pozitivních výsledků v každé skupině. Odpověď na léčbu byla charakterizovaná absencí synovitidy nebo snížením měřených parametrů alespoň o více než 60 % původních hodnot. Zlepšení bylo prokázáno u obou léčivých látek, avšak v případě TA došlo u 21 kloubů (53,8%) k relapsu v porovnání se 6 klouby (15,4%) v případě TH. Procentuální zastoupení kloubů, u kterých došlo k remisi, bylo vyšší v případě TH (80 % vs. 47,5 % po 12 měsících; 63,6% vs. 32,4% po 24 měsících; p=0,003). Výsledky studie prokázaly, že TH je oproti TA účinnější, i když je TA podáván ve dvojnásobné dávce. Výsledky tak potvrdily dřívější domněnky z retrospektivních studií provedených na dospělých pacientech a prokázaly bezpečnost léčby triamcinolonem u dětských pacientů. Žádné zásadní nežádoucí účinky nebyly v obou skupinách pozorovány. Autoři závěrem uvádějí, že TH se jeví jako ideální i.a. kortikosteroid pro léčbu juvenilní idiopatické artritidy. - studie Balogh et al. (1988) – předložena za účelem průkazu dlouhodobého účinku intraartikulární injekce triamcinolonu hexacetonidu

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Jedná se o dvojitě zaslepenou studii srovnávající délku trvání účinku intraartikulárně podaného triamcinolonu hexacetonidu a betamethasonu u 23 pacientů průměrného věku 10,3 let s juvenilní idiopatickou artritidou. Hodnocení bylo prováděno před aplikací a následně 1., 3., 7. a 42. den po aplikaci, přičemž ve všech případech byl u postižených kolenních kloubů sledován obvod (cm) a pohyblivost (flexe kloubu ve stupních), účinnost byla měřena pomocí dotazníku sestávajícího z popisu stavu pacienta pomocí čísel 1-4 (od nejlepšího po nejhorší). Rozdíly v obvodu kloubu byly v obou skupinách statisticky signifikantní v 7. i 42. dnu (p<0,01). Statisticky signifikantní byly rovněž rozdíly ve flexi kloubu, avšak v případě betamethasonu bylo zlepšení pozorováno 7. den s postupným snižováním účinku, kdežto v případě triamcinolonu byl účinek přetrvávající i 42. den po aplikaci (p<0,01 vs. p<0,005). Výsledky pomocí bodové škály byly v 7. a 42. dnu po aplikaci výrazně lepší ve skupině triamcinolonu (p<0,01). Žádné výrazné nežádoucí účinky nebyly v obou skupinách pozorovány, pouze u jednoho pacienta v rameni triamcinolonu byla pozorována atrofie kůže v místě vpichu injekce. - Cheng et al. (2012) – předloženo za účelem průkazu účinnosti a postavení v klinické praxi (kortikosteroid volby v léčbě artrózy) Jedná se o systematické review dostupné evidence použití intraartikulárních injekcí (kostikosteroidů, kyseliny hyaluronové, radioizotopů a dalších léčivých látek) do artritického kolenního kloubu. Vstupní data byly identifikovány vyhledáváním elektronických databází (PUBMED/MEDLINE a Cochrane databáze) Review podporuje použití intraartikulárních injekcí kortikosteroidů v indikaci revmatoidní artritidy síla doporučení (1A+ level), osteoartrózy (1A+ level) a juvenilní idiopatické artritidy (2C+ level). Úleva od bolesti a funkční zlepšení byly signifikantní po dobu od jednoho měsíce až jednoho roku od aplikace injekce. Podle autorů nabízí triamcinolon hexacetonid výhodu oproti triamcinolonu acetonidu z důvodu lepších farmakokinetických vlastností a měl by být léčivem volby, síla doporučení (2C+ level). Žadatel zároveň navrhuje zařadit léčivou látku triamcinolon hexacetonid do referenční skupiny č. 49/2 - kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální - depotní. Dne 3. 12. 2014 Ústav obdržel vyjádření České revmatologické společnosti (založeno duplicitně do spisové dokumentace dne 11.12.2014 pod č.j. sukl206978/2014), ve kterém uvádí, že léčivá látka triamcinolon hexacetonid patří spolu s betamethasonem (LP DIPROPHOS) a metylprednisolonem (LP DEPO-MEDROL) mezi kortikosteroidy, které jsou již od 60. let minulého století používány k lokální terapii bolestivých kloubů. Mají výhodu místního účinku nad systémovým. Hlavní indikací pro intraartikulární aplikaci kortikosteroidů je bolest způsobená převážně zánětem a/nebo degenerativními změnami kloubů. Proto jsou používány jak u osteoartrózy a dnavé artritidy, tak u celé řady zánětlivých autoimunitních revmatických onemocnění, jako je revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida, ankylozující spondylartritida, psoriatická artritida a další. Kromě intraartikulární aplikace je možná i aplikace periartikulární k ovlivnění synovitid, tenosynovitid, burzitid a epikondylitid. Aplikován může být do všech velkých, středních, ale i malých kloubů, nicméně nejčastěji opichovanými klouby jsou klouby kolenní. Odborná společnost poukazuje, že kompletní absopce triamcinolon hexacetonidu (TH) a také triamcinolon acetonidu (TA) z kolenního kloubu byla pozorována za více než 2-3 týdny po aplikaci. Průměrný čas setrvání různých intraartikulárních přípravků v kolenním kloubu byl 6; 3,8; 2,8; a 2,6 dní pro TH, TA, betamethason acetát a methylprednisolon acetát. S tímto průměrným časem dobře koreluje trvání klinického účinku jednotlivých intraartikulárních přípravků. U pacientů s revmatoidní artritidou intraartikulární injekce TH vykazují signifikantně lepší výsledky v ovlivnění bolesti, otoku, či ranní ztuhlosti než systémové podání TA. Výborných výsledků je dosaženo též u pacientů s juvelnilní idiopatickou artritidou, u nichž je velmi častý mono či oligoartikulární typ postižení. TH vykazuje mnohem větší a dlouhodobější účinnost oproti TA. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Odborná společnost dále uvádí, že v systematickém přehledu pacientů s osteoartrózou (Cheng 2012), kde byl triamcinolon srovnáván s betamethasonem a methylprednisolonem byla zjištěna vyšší délka účinnosti a i ovlivňování bolesti ve prospěch triamcinolonu. Lepší účinnost TH než betamethasonu ve smyslu snížení bolesti trvající déle než 4 týdny po aplikaci kortikosteroidů do kolenního kloubu publikoval také Bellamy et al. 2009 v Cochranské databázi. V současné době je dle odborné společnosti nejčastěji používaným intraartikulárním kortikosteroidem v klinické praxi ČR methylprednisolon (LP Depo-Medrol) a betamethason (LP Diprophos). Triamcinolon hexacetonid (LP Lederlon) a triamcinolon acetonid (LP Triam), jsou pouze na mimořádný dovoz. Nicméně trimacinolon hexacetonid má oproti ostatním přípravkům pro svou dlouhodobější účinnost a tím i nižší potřebu opakované aplikace, významnou úlohu v lokální terapii celé řady revmatických onemocnění u dospělých i dětských pacientů. Jelikož je v současné době TH dovážen do České republiky pouze na mimořádný dovoz, omezuje to a komplikuje jeho dostupnost v ambulantní praxi. Proto odborná společnost jednoznačně doporučuje zařadit trimacinolon hexacetonid do systému zdravotního pojištění. K tomu Ústav uvádí, že triamcinolon v parenterální lékové formě je efektivní kostikosteroid, který byl zaveden do terapie již v polovině 20. století. Poznatky o efektivitě a bezpečnosti léčby pak vychází z mnoholetých zkušeností s podáním látky v terapii. Triamcinolon hexacetonid je přípravkem u kterého lze usuzovat dlouhodobé dobré zkušenosti s podáním, jedná se o látku s lepší účinností a blízkou bezpečností při shodné výši úhrady za den terapie ve srovnání s léčivým látkami zařazenými do referenční skupiny č. 49/2. Ústav proto akceptuje pro posouzení vstupu přípravku do systému úhrad kvalitu i kvantitu předložených důkazů, neboť podání léčivé látky lze považovat za ověřené praxí. Ústav dále souhlasí s vyjádřením odborné společnosti, že triamcinolon hexacetonid je lékem volby u juvenilní idiopatické artritidy (JIA), která je nejčastějším revmatickým onemocněním v dětském věku. Podle článku Doc Doležalové et al. (2010) je projevem všech forem JIA chronický zánět kloubu u osob mladších 16 let. Hranice 16 let pro diagnózu JIA je arbitrární, stanovená mezinárodním konsenzem, ale nemá žádné biologické opodstatnění. V terapii jsou na prvním místě nesteroidní antirevmatika spolu s lokálním ošetřením postižených kloubů depotním kortikosteroidem po aspiraci kloubního výpotku. Efekt intraartikulární kortikoterapie je lepší při časném podání, kdy může navodit dlouhodobou, někdy i trvalou remisi onemocnění. Lokální podání depotního kortikosteroidu formou nitrokloubní injekce po aspiraci kloubního výpotku je v současné době nejčastější formou kortikoterapie u JIA. Je léčbou 1. volby zejména u oligoartritidy, u polyartikulárně probíhající JIA může být použito jako alternativa celkově podaných kortikosteroidů (KS) k přemostění období před nástupem účinku dlouhodobé léčby nebo v případě funkčně významných kloubních kontraktur. K nitrokloubní aplikaci je nejvhodnější triamcinolon hexacetonid v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti u velkých kloubů (koleno, rameno, kyčel, do max. dávky 40 mg) a 0,5 mg/kg u menších kloubů (zápěstí, hlezno, loket). Podle autorů jsou zpravidla poněkud méně účinnými alternativami dostupné preparáty metylprednisolon acetát a betamethason. Celkové podávání KS se zahajuje při systémových projevech JIA nezvládnutelných podáváním nesteroidních antiflogistik (po vyloučení malignity), při těžké invalidizující polyartritidě. Lze použít pulsní i. v. metylprednisolon 20– 30 mg/kg/dávka/den (max. 1 g) alespoň 3krát, v případě potřeby možno opakovat v týdenních intervalech. (23,24) Intraartikulární injekce glukokortikoidů jsou podle OARSI (Osteoarthritis Research Society International) indikovány u symptomatické osteoartrózy kolenních nebo kyčelních kloubů, jež nereaguje na perorální terapii a je spojena s projevy sekundárního zánětu (klidová bolestivost, zvýšená teplota nad kloubem, otok, výpotek). Malé dávky se osvědčily též v léčbě osteoartrózy drobných ručních kloubů. Účinnost i. a. glukokortikoidů byla hodnocena v desítkách srovnávacích, dvojitě slepých klinických studií u gonartrózy. (25) F-CAU-003-36N/20.03.2014


Závěr: Depotní glukokortikoidy mají delší biologický poločas než hydrokortison, nicméně i u nich dochází téměř okamžitě ke vstřebávání účinné látky do oběhu a uplatnění přirozených systémových účinků glukokortikoidu. Nežádoucí účinky intraartikulární aplikace glukokortikoidů nejsou časté. Bezprostředně po injekci se může objevit lokální bolestivá reakce, někdy i se zarudnutím, jež je způsobena reakcí na přítomnost krystalů účinné látky. Lokální antiflogistický a imunosupresivní účinek může také usnadnit usídlení infekčního agens, jež může být do kloubu vpraveno přímo vlastní injekcí nebo se může do kloubu dostat ze vzdáleného ložiska hematogenní cestou. Dlouhodobá a opakovaná léčba injekcemi glukokortikoidu v tříměsíčních intervalech je tedy bezpečná i klinicky účinná. Na základě těchto výsledků se doporučuje injekce do kloubu provádět maximálně 4krát do roka s intervalem mezi injekcemi alespoň 6 týdnů. (26) Svými mnohočetnými účinky ovlivňují glukokortikoidy většinu fyziologických funkcí organismu. Terapeuticky se u kortikosteroidů s převažujícím glukokortikoidním účinkem využívá především jejich silného protizánětlivého a imunosupresivního působení.

Ústav na základě výše uvedeného konstatuje, že léčivý přípravek s obsahem triamcinolonu hexacetonidu podání v registrovaných indikacích ověřeno klinickou praxí, podání přípravku je součástí doporučených postupů pro léčbu revmatických onemocnění a dle vyjádření odborné společnosti ze dne 3. 12. 2014 je díky své dlouhodobější účinnosti, a tím i nižší potřebě opakované aplikace, významným prostředkem v lokální terapii celé řady revmatických onemocnění u dospělých i dětských pacientů. Účinnost triamcinolonu hexacetonidu je prokázána v symptomatické léčbě revmatoidní artritidy, osteoartrózy, juvenilní idiopatické artritidy a dalších krátkodobých bolestí pohybového aparátu. Triamcinolon hexacetonid vykazuje s ohledem na chemickou strukturu a mechanismus účinku obdobnou bezpečnost jako ostatní intraartikulárně aplikované glukokortikoidy, jejichž výhodou je rychlý efekt, který je ale poměrně krátkodobý (2-4 týdny). K nevýhodám se řadí katabolické působení na kloubní chrupavku, které může vyústit až v destrukci kloubních struktur. Z tohoto důvodu jsou intraartikulární glukokortikoidy podávány výhradně u zánětlivých komplikací s otokem a palpační bolestivostí. Údaje ze studií Zulian (2004), či přehledové články Neustadt (2006), Caldwell (1996), Lawelle (2007) apod. potvrzují plně přijatelné posouzení přínosů a rizik u pacientů všech věkových kategorií. Dostupná literatura neuvádí žádné zásadní nežádoucí účinky, než výčet těch, které jsou již standardně známé u systémově podaných glukokortikoidů, které jsou součástí SPC léčivého přípravku TRISPAN. Rizika v případě intraartikulárních injekcí vychází především ze způsobu aplikace a zahrnují diskomfort pacienta, možný výskyt lokalizované bolesti, či atrofie tkáně v místě vpichu. (31) K léčbě revmatických onemocnění je zapotřebí přistupovat individuálně, neboť se jedná o heterogenní onemocnění s různou progresí. Terapie je dlouhodobá a musí být vždy komplexní. Ústav považuje posuzovaný léčivý přípravek TRISPAN s obsahem léčivé látky triamcinolon hexacetonid ve formě intraartikulární injekce terapeuticky zaměnitelný s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 49/2, neboť jde o kortikosteroid s převažujícím glukokortikoidním účinkem, ve formě depotní intraartikulární injekce tj. stejné cesty aplikace i lékové formy, s obdobnou účinností i bezpečností vycházející z chemické struktury a mechanismu účinku glukokortikoidů. Jedná se o léčivou látku s výraznou protizánětlivou aktivitou, indikovanou k intraartikulárnímu, intrasynoviálnímu nebo periartrikulárnímu podání jako symptomatická léčba subakutního a chronického zánětlivého onemocnění kloubů, která se v celém svém spektru indikací shoduje s hrazenými indikacemi léčivého přípravku DIPROPHOS s obsahem betamethasonu a DEPO-MEDROL s obsahem methylprednisolonu a v klinické praxi je používána ve stejné linii léčby u stejné skupiny pacientů. Ústav proto na základě současných poznatků a výše uvedených podkladů považuje léčivý přípravek TRISPAN s obsahem triamcinolonu hexacetonidu za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými F-CAU-003-36N/20.03.2014


přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální – depotní a navrhuje ho do uvedené skupiny zařadit. Referenční indikací je léčba zánětlivých onemocnění různé etiologie. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaného přípravku, zohledňuje jeho terapeutické vlastnosti a vychází z klinického použití předmětného přípravku dle aktuálních doporučených postupů revmatických onemocnění v České republice. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Přípravek je zařazen do referenční skupiny č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG, kód SÚKL 0182633 do referenční skupiny č. 49/2 kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní zařazuje. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo F-CAU-003-36N/20.03.2014


možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG, kód SÚKL 0182633 nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení ODTD  Návrh žadatele: ODTD= 0,714 mg  Stanovisko Ústavu: Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) v referenční skupině č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní, byly stanoveny v předchozím revizním správním řízení, vedeném pod sp. zn. sukls105449/2013 (3), které nabylo právní moci dne 21. 3. 2014 pro referenční indikaci léčbu zánětlivých onemocnění různé etiologie. Referenční skupina

Léčivá látka

betamethason (ve formě dipropionátu) 49/2

ATC

H02AB01

methylprednisol H02AB04 on (ve formě acetátu) triamcinolon hexacetonid

H02AB08

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

DDD dle WHO

0,4 mg

0,4 mg (depotní betamethason pro parenterální podání)

8,0 mg

20 mg (methylprednisolon pro parenterální podání)

0,7142 mg

7,5 mg (triamcinolon pro parenterální podání)

Doporučené dávkování dle SPC 5-10 mg opakovaných dle potřeby (dle klinické studie po 3 týdnech) 40-120mg podaných 1xtýdně (dle SPC) 2-20 mg s frekvencí opakovaného podání v odstupu nejméně 3-4 týdnů

Dávkování léčivých látek referenční skupiny č. 49/2 je zcela individuální a závisí na indikaci, cestě podání a předpokládané délce terapie. Ústav při stanovení obvyklých denních terapeutických dávek vycházel z dávkování látek betamethasonu (parent., depotní), methylprednisolonu (parent., depotní) a triamcinolonu hexacetonidu (parent., depotní) při jejich systémovém (intraartikulárním) podání u zánětlivých onemocnění. Vzhledem k širokému dávkovacímu rozmezí těchto látek Ústav při stanovení ODTD vycházel z dávek spíše nižších, neboť ty více odpovídají reálnému použití glukokortikoidů při dlouhodobější léčbě, pro kterou je depotní forma přípravků předpokládána (5).

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Definovaná denní dávka dle Světové zdravotnické organizace (dále WHO) je stanovena pouze pro methylprednisolon parenterální, bez rozlišení formy depotní a formy pro jednorázovou injekční nebo infuzní aplikaci, a to i přes fakt, že tyto formy se používají v různých indikacích, u různých onemocnění a patologických stavů a tedy i v různých dávkách. Dle platného SPC přípravku s obsahem methylprednisolonu v depotní lékové formě pro parenterální podání (DEPO-MEDROL) se obvyklá dávka pro většinu indikací při systémovém podání pohybuje v rozmezí 40-120 mg methylprednisolonu podaných 1x týdně. Vzhledem ke skutečnosti, že depotní injekční methylprednisolon je používán převážně pro dlouhodobější léčbu chronických stavů, přiklonil se Ústav při výpočtu ODTD k matematickému přepočtu obvyklé denní terapeutické dávky pro perorální podání, u kterého je také dán předpoklad dlouhodobějšího (nikoliv pouze jednorázového) podávání. Při stanovení ODTD tímto způsobem se ODTD nalézá v intervalu uvedeném v SPC přípravku DEPO-MEDROL. Potřebnou dávku lze přepočítat z dávky podávané perorálně a její sedminásobek podávat intramuskulární injekcí 1x týdně. ODTD methylprednisolonu stanovená Ústavem pro perorální formu je 8 mg (29). Vycházíme-li pro výpočet depotní parenterální dávky z ODTD dávky perorální, potom bychom při použití obvyklé denní terapeutické dávky podali parenterálně 56 mg methylprednisolonu s frekvencí 1x týdně. Jelikož uvedené dávkování je v souladu s dávkováním uvedeným v SPC léčivého přípravku DEPO-MEDROL, Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku methylprednisolonu v depotních lékových formách pro parenterální podání ve výši obvyklé denní terapeutické dávky, tedy 8 mg. Obvyklá denní terapeutická dávka vychází z aplikace 56 mg methylprednisolonu podávaných 1x týdně. Takto stanovená ODTD je v souladu s vyjádřením České revmatologické společnosti v rámci předchozího správního řízení SUKLS171198/2009 a odráží reálný poměr účinnosti léčivých látek referenční skupiny č. 49/2. Terapie léčivou látkou betamethason v depotní lékové formě pro parenterální podání se dle platného SPC přípravku DIPROPHOS při systémovém (intramuskulárním) podání zahajuje dávkou 1-2 ml, která se opakuje podle potřeby. V rámci klinických studií bylo dosaženo u významného počtu pacientů prodloužené remise symptomů na dobu 3 týdnů po podání intramuskulární injekce předmětného přípravku. 1 ml léčivého přípravku DIPROPHOS obsahuje 5 mg betamethasonu ve formě betamethason dipropionátu, který je nositelem prodlouženého účinku, a 2 mg betamethasonu ve formě sodné soli betamethason fosfátu, jenž zodpovídá za okamžitý účinek přípravku a téměř kompletně je vyloučen z organismu během prvního dne po podání. Vzhledem k povaze posuzované referenční skupiny Ústav při stanovení obvyklé denní terapeutické dávky zohlednil pouze obsah betamethason dipropionátu v přípravku. Definovaná denní dávka dle WHO pro depotní formu betamethasonu pro parenterální podání je 0,4 mg (2). Tato denní dávka by odpovídala aplikaci 8,4 mg betamethasonu ve formě betamethason dipropionátu (tedy 1,68 ml léčivého přípravku DIPROPHOS) v intervalu 3 týdnů. Ekvipotentní poměr dávek glukokortikoidů pro perorální podání je 6,67 (dávce 0,6 mg betametasonu odpovídá dávka 4 mg methylprednisolonu a 4 mg triamcinolonu) (6). Jelikož však Ústavu není zřejmé, zda lze ekvipotentní poměr perorálních přípravků aplikovat v rámci depotních injekčních glukokortikoidů, stanovil Ústav ODTD betamethasonu na základě obvyklého dávkování v běžné klinické praxi ve výši 0,4 mg, která odráží reálný poměr účinnosti léčivých látek zařazených do referenční skupiny č. 49/2. Obvyklá denní terapeutická dávka vychází z aplikace 8,4 mg betamethasonu 1x každé 3 týdny. Stanovené ODTD je rovněž v souladu s denní doporučenou dávkou dle WHO a s dávkováním uvedeným v SPC přípravku DIPROPHOS. Výše uvedené ODTD léčivých látek methylprednisolon a betamethason, parenterální, depotní byly pravomocně stanoveny ve druhé hloubkové revizi, vedené pod sp. zn. sukls105449/2013, která nabyla právní moci dne 21. 3. 2014. (3) F-CAU-003-36N/20.03.2014


Definovaná denní dávka triamcinolonu pro parenterální podání dle WHO je stanovena na 7,5 mg. (2) Podle platného SPC přípravku s obsahem triamcinolonu hexacetonidu (TRISPAN) se dávkování Intraartikulární injekce u dospělých a dospívajících u všech indikací pohybuje v rozmezí 2 mg až 20 mg, přičemž dávka je určována individuálně podle velikosti kloubu a množství tekutiny v kloubu. Velké klouby (např. kyčelní, kolenní nebo ramenní) obvykle vyžadují dávku 10 až 20 mg (0,5 až 1 ml), středně velké 5 až 10 mg (0,25 až 0,5 ml) a menší klouby 2 až 6 mg (0,1 až 0,3 ml). Je-li v kloubu velké množství tekutiny, je možné ji před podáním přípravku odsát. Protože má přípravek TRISPAN dlouhodobý účinek, nedoporučuje se podávat injekce do jednotlivých kloubů častěji než v odstupu 3 až 4 týdnů. Podle vyjádření České revmatologické společnosti ze dne 3. 12. 2014 se triamcinolon hexacetonid nejčastěji používá pro aplikaci do kolenního kloubu. Obdobné poznatky jsou uvedeny např. v návodu JOINT/SOFT-TISSUE ASPIRATION AND INJECTION: The Knee and Shoulder (22), zabývajícím se použitím intraartikulárních kortikosteroidů do různých částí struktur, kde je triamcinolon hexacetonid autorem zmiňován jako kortikosteroid volby pro aplikaci do kolenního kloubu v dávce 20-40 mg. Dávku 40 mg lze dle údajů uvedených v SPC považovat za dávku stanovenou nad hranicí doporučeného intervalu dávkování. Stejné dávkovací rozmezí 20-40 mg uvádí přehledové články Neustadt (2006) a Caldwell (21,30). Ústav v návaznosti na dostupné na údaje o dávkování v klinické praxi a SPC považuje dávku 20 mg triamcinolonu hexacetonidu v intervalu 4 týdnů za obvyklou v terapii zánětlivých onemocnění různé etiologie (20, 21,30). Další dávka a počet injekcí závisí na dalším vývoji klinického stavu. Vyšší dávky se pro první aplikaci nedoporučují skrz možný výskyt nežádoucích účinků. Účinek nastupuje obvykle 24 hodin po podání a běžně trvá 4 až 6 týdnů. Obvyklá denní terapeutická dávka triamcinolonu hexacetonidu vychází z aplikace 20 mg 1x za 4 týdny a je stanovena ve výši 0,7142 mg (28 dní/20mg). Stanovené ODTD je rovněž v souladu s dávkováním uvedeným v SPC léčivého přípravku TRISPAN. Zařazení do skupiny přílohy č. 2 Léčivá látka triamcinolon-hexacetonid pro parenterální podání (H02AB08) v současné době není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav léčivou látku triamcinolon hexacetonid zařadil do skupiny č. 79 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť se jedná o parenterální kortikosteroid, který svým mechanismem účinku a klinickým použitím zcela odpovídá názvu této skupiny. Skupina dle Název skupiny přílohy 2 79

ATC

kortikosteroidy pro celkové H02AB01 použití, parenterální aplikace H02AB02 H02AB04 H02AB07 H02AB09 H02AB08

Základní úhrada  Návrh žadatele:

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Název léčivé látky

betamethason dexamethason methylprednisolon prednison hydrokortison triamcinolon hexacetonid

Kód SÚKL 0182633



Název léčivého přípravku TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE

Doplněk názvu INJ SUS 10X1ML/20MG

Základní úhrada/ODTD 2,8159 Kč

Úhrada za balení 788,45 Kč

Stanovisko Ústavu:

Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS105449/2013 (3). Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne 21. 3. 2014 a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada jádrová: 2,8159 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č. 6.3.2.) takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy (1 ml) – triamcinolon hexacetonid (ODTD 0,7142 mg) Frekvence dávkování: 1x denně 0,7142 mg (ODTD) 2,8159 Kč 20 mg (1 ml) 78,8547 Kč (2,8159/0,7142 Kč*20) Výše úhrady za jednotku lékové formy byla stanovena v souladu s ustanovením § 18 a § 20 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že ve skupině č. 79 (kortikosteroidy pro celkové použití, parenterální aplikace) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zajištěn plně hrazený přípravek. Jedná se o HYDROCORTISON VUAB 100 MG INJ PLV SOL 1X100MG, kód SÚKL 0124067 (dle Seznamu cen a úhrad LP/PZLÚ platnému k 1. 3. 2015 – UHR1 48,74 Kč, MFC 48,74 Kč). Proto není nutné zabezpečit plnou úhradu jiného přípravku. Léčivý přípravek TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG obsahuje v 1 ml injekční suspenze 20 mg triamcinoloni hexacetonidum. Kód SÚKL 0182633


Úhrada za balení 788,55 Kč

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: F-CAU-003-36N/20.03.2014


Kód SÚKL 0182633


UHR1 v SCAU 1183,22 Kč

Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně jedné další zvýšené úhrady  Návrh žadatele: Žadatel nepožaduje úpravu úhrady oproti základní úhradě ani zvýšenou úhradu.  Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože žadatel o úpravu úhrady nežádal. Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Farmakoekonomické hodnocení léčivého přípravku TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG, kód SÚKL 0182633 v souladu s ustanovením § 39f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění není Ústavem požadováno, protože Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku vyšší úhradu ani méně omezující podmínky úhrady než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky, kterým již byly výše a podmínky úhrady stanoveny v rámci pravidelné revize vedené pod sp. zn. SUKLS105449/2013 (3). Posuzovaný léčivý přípravek TRISPAN je podáván ve stejných indikacích u revmatických onemocnění, tedy i stejné skupině pacientů jako jsou již v současné době podávány a v ambulantním režimu hrazeny léčivé přípravky referenční skupiny č. 49/2. Ústav při stanovení úhrady posuzovaného přípravku vycházel z pravomocně ukončené revize, a proto má za to, že nákladovou efektivitu není nutné hodnotit. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění Ústav stanovil základní úhradu léčivého přípravku TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG, kód SÚKL 0182633 na základě správního řízení z moci úřední vedeného pod sp. zn. SUKLS105449/2013. Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude neutrální, neboť úhrada posuzovaného léčivého přípravku je ve shodné výši, jaká byla stanovena v řízení z moci úřední a nedochází ani k rozšíření jeho podmínek úhrady oproti současnému stavu, resp. oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Podmínky úhrady  Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje žádné podmínky úhrady. 

Stanovisko Ústavu:

Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG, kód SÚKL 0182633 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální – depotní vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) téhož zákona, a proto Ústav předmětnému léčivému přípravku navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: F-CAU-003-36N/20.03.2014


A Odůvodnění: Podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku TRISPAN Ústav navrhuje ve znění, v jakém byly stanoveny v rámci pravidelné revize systému úhrad referenční skupiny č. 49/2. Při podávání tohoto přípravku je třeba dodržovat aseptické postupy. Před aplikací je třeba prohlédnout morfologii postiženého kloubu. K dosažení maximálního protizánětlivého účinku je nutno injekci aplikovat do synoviálního prostoru. Pokud je přítomen nitrokloubní výpotek, je třeba jej nejprve aspirovat a teprve poté aplikovat glukokortikoid. Injekce musí být provedena přísně intraartikulárně, jinak hrozí poškození periartikulárních tkání a struktur (atrofie až nekrózy). Jelikož podání přípravků v registrovaných indikacích není vázáno na konkrétní specializaci, Ústav přípravkům s obsahem triamcinolonu hexacetonidu stanovuje podmínky úhrady bez preskripčního omezení. Vzhledem k indikacím, frekvenci dávkování, lékové formě, nutnosti úpravy, způsobu aplikace a možným závažným nežádoucím účinkům nemohou být posuzované přípravky samoaplikovány pacientem v domácím prostředí, aplikace je možná pouze ambulantně. Symbol A stanovuje, že předmětné přípravky budou pojišťovně účtovány jako zvlášť účtované léčivé přípravky (ZÚLP) a to z toho důvodu, že jejich použití je možné právě pouze při výkonu ambulantní péče (pomineme-li použití při hospitalizaci, kdy ale Ústav o výši ani o podmínkách úhrady nerozhoduje). Podmínky úhrady byly stanoveny v souladu s ustanovením § 36 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a K výroku 1. Ústav stanovil léčivému přípravku: Kód SÚKL 0182633

Název léčivého přípravku Doplněk názvu TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 1597,60 Kč. Při stanovení maximální ceny Ústav nejprve zjišťoval v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše. Jelikož Ústav nezjistil dostatečné množství cenových referencí posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, zda posuzovaný přípravek nemá cenu výrobce obsaženou v písemném ujednání uzavřeném ve veřejném zájmu podle § 17 odst. 2 uvedeného zákona. Ústav takovou cenu nezjistil. Maximální cena tedy byla následně vypočtena v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. c) tohoto zákona na základě ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Ústav nejprve zjišťoval nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku v téže lékové formě, ve stejné síle a velikosti balení a jeho cenu v ČR. Jelikož přípravek splňující kritéria nebyl v ČR nalezen, vypočetl Ústav maximální cenu posuzovaného přípravku na základě ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku (jedná se o přípravek F-CAU-003-36N/20.03.2014


TRISPAN 20MG/ML SUSPENZIJA ZA INJICIRANJE INJ SUS 10X1ML/20MG) zjištěné na Slovinsku, jelikož jde o nejnižší cenu v zemích referenčního koše. Od velkoobchodní ceny nalezené v Slovinsku (EUR) byla odečtena degresivní obchodní přirážka distributora. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2014. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy. Následně byla vybrána nejnižší cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0182633

Název LP TRISPAN 20 MG/ML INJEKČN Í SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG

Maximální cena 1597,60 Kč

návrh žadatele 2000,00 Kč

Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek: Název LP TRISPAN 20 MG/ML SUSPENZIJA ZA INJICIRANJE INJ SUS 10X1ML/20MG

Cena 1597,60 Kč

přítomný v Slovinsku. Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální cenu ve výši zjištěné Ústavem. K totožnosti následujících léčivých přípravků: název: kód SÚKL: 0182633 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE 0203637 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE

doplněk názvu: INJ SUS 10X1ML/20MG INJ SUS 10X1ML/20MG

uvádíme následující: Jestliže změny v registraci výše uvedených léčivých přípravků nastaly do 1. 12. 2011, považuje Ústav uvedené léčivé přípravky v souladu s rozhodovací činností Ministerstva zdravotnictví pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou silou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. U uvedených kódů tak zůstává z hlediska zásad pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku zachována totožnost léčivého přípravku. Tento princip je vyjádřen ve výsledcích rozhodovací činnosti Ministerstva zdravotnictví ČR jako odvolacího orgánu (např. v rozhodnutí čj. MZDR39955/2008, sp. zn. SUKLS40298/2008 ). V případě, že změna rozhodnutí o registraci nebo převod registrace léčivého přípravku nabyly právní moci po 1. 12. 2011, nemá dle ustanovení § 39b odst. 9 zákona o veřejném zdravotním pojištění taková F-CAU-003-36N/20.03.2014


změna nebo převod vliv na stanovenou maximální cenu nebo výši a podmínky úhrady registrovaného léčivého přípravku, pokud se změnou registrace nebo převodem registrace nedošlo i ke změně, která může mít přímý vliv na maximální cenu nebo výši nebo podmínky úhrady. K výroku 2. Ústav zařadil léčivý přípravek: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0182633 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE INJ SUS 10X1ML/20MG na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 49/2 – kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím č. 49/2 - kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 49/2 - kortikosteroidy s převažujícím glukokortikoidním účinkem, parenterální, depotní zařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 v návaznosti na ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 788,45 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE, kód SÚKL 0182633, je vyšší (788,55 Kč) než návrh žadatele (788,45 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko žadatele. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 36 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: A Odůvodnění: Podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku TRISPAN Ústav navrhuje ve znění, v jakém byly stanoveny v rámci pravidelné revize systému úhrad referenční skupiny č. 49/2. Při podávání tohoto přípravku je třeba dodržovat aseptické postupy. Před aplikací je třeba prohlédnout morfologii postiženého kloubu. K dosažení maximálního protizánětlivého účinku je nutno injekci aplikovat do synoviálního prostoru. Pokud je přítomen nitrokloubní výpotek, je třeba jej nejprve aspirovat a teprve poté aplikovat glukokortikoid. Injekce musí být provedena přísně intraartikulárně, jinak hrozí poškození periartikulárních tkání a struktur (atrofie až nekrózy). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Jelikož podání přípravků v registrovaných indikacích není vázáno na konkrétní specializaci, Ústav přípravkům s obsahem triamcinolonu hexacetonidu stanovuje podmínky úhrady bez preskripčního omezení. Vzhledem k indikacím, frekvenci dávkování, lékové formě, nutnosti úpravy, způsobu aplikace a možným závažným nežádoucím účinkům nemohou být posuzované přípravky samoaplikovány pacientem v domácím prostředí, aplikace je možná pouze ambulantně. Symbol A stanovuje, že předmětné přípravky budou pojišťovně účtovány jako zvlášť účtované léčivé přípravky (ZÚLP) a to z toho důvodu, že jejich použití je možné právě pouze při výkonu ambulantní péče (pomineme-li použití při hospitalizaci, kdy ale Ústav o výši ani o podmínkách úhrady nerozhoduje). K totožnosti následujících léčivých přípravků: název: kód SÚKL: 0182633 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE 0203637 TRISPAN 20MG/ML INJEKČNÍ SUSPENZE

doplněk názvu: INJ SUS 10X1ML/20MG INJ SUS 10X1ML/20MG

uvádíme následující: Jestliže změny v registraci výše uvedených léčivých přípravků nastaly do 1. 12. 2011, považuje Ústav uvedené léčivé přípravky v souladu s rozhodovací činností Ministerstva zdravotnictví pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou silou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. U uvedených kódů tak zůstává z hlediska zásad pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku zachována totožnost léčivého přípravku. Tento princip je vyjádřen ve výsledcích rozhodovací činnosti Ministerstva zdravotnictví ČR jako odvolacího orgánu (např. v rozhodnutí čj. MZDR39955/2008, sp. zn. SUKLS40298/2008 ). V případě, že změna rozhodnutí o registraci nebo převod registrace léčivého přípravku nabyly právní moci po 1. 12. 2011, nemá dle ustanovení § 39b odst. 9 zákona o veřejném zdravotním pojištění taková změna nebo převod vliv na stanovenou maximální cenu nebo výši a podmínky úhrady registrovaného léčivého přípravku, pokud se změnou registrace nebo převodem registrace nedošlo i ke změně, která může mít přímý vliv na maximální cenu nebo výši nebo podmínky úhrady. U uvedených kódů tak zůstává z hlediska zásad pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku zachována totožnost léčivého přípravku. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého F-CAU-003-36N/20.03.2014


následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka

Mgr. Dana Vosáhlová v.r. Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 31.3.2015 Vyhotoveno dne 3.4.2015 Za správnost vyhotovení: Ing. Zdeňka Pohlreichová

F-CAU-003-36N/20.03.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents