STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Sp. zn. SUKLS121399/2014

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka Ing. Ondřej Němeček

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 10. 9. 2015

Č. j. sukl158978/2015

Vyvěšeno dne: 10. 9. 2015

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39i odst. 1 písm. b), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením § 68 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Ústav na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0168373

Název léčivého přípravku PRADAXA 150 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 60X1X150MG

podané dne 16. 7. 2014 společností Boehringer Ingelheim International GmbH IČ: HRB21063 Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo Zastoupen: Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. IČ: 48025976 Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1 (dále též „žadatel“) po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b a § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění

F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 55)

1. Zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0168373



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem léčivé látky dabigatran, rivaroxaban a apixaban hrazených v indikaci fibrilace síní („gatrany a xabany vyšší síly“), na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že nově činí: 1398,50 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 3, § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/INT, NEU, KAR, HEM, ORT, CHI P: 1. Přípravek předepisuje internista, neurolog, kardiolog a angiolog a hematolog v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: - nemožnost pravidelných kontrol INR - nežádoucí účinky při léčbě warfarinem - nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí - rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolii), b) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA, věk vyšší nebo rovný 75 let, diabetes mellitus, hypertenze. 2. Přípravek předepisuje internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog, ortoped, chirurg v indikaci léčby a sekundární prevence hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie: a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě „sekundární trombózy“, např. po operaci, po úrazu, po porodu,

F-CAU-003-06N/25.04.2014


b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde‐li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV). Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS121399/2014, s těmito účastníky řízení: Boehringer Ingelheim International GmbH IČ: HRB21063 Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo Zastoupen: Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. IČ: 48025976 Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň F-CAU-003-06N/25.04.2014


Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Odůvodnění Dne 16. 7. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Boehringer Ingelheim International GmbH IČ: HRB21063 F-CAU-003-06N/25.04.2014


Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo Zastoupena: Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. IČ: 48025976 Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1 o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

0029328 0168376 0168373 0168374 (dále též „PRADAXA“).

PRADAXA 110 MG PRADAXA 110 MG PRADAXA 150 MG PRADAXA 150 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 60X1X110MG POR CPS DUR 180(3X60X1)X110MG POR CPS DUR 60X1X150MG POR CPS DUR 180(3X60X1)X150MG

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS121399/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. V této lhůtě Ústav obdržel tato podání účastníků řízení: Dne 28. 7. 2014 Ústav obdržel podání žadatele. Žadatel předložil Ústav doporučené postupy České angiologické společnost pro management akutní žilní trombózy vydané v roce 2014. K tomu Ústav uvádí, že doporučené postupy předložené žadatelem (reference č. 57) doporučují podání dabigatranu (léčivá látka obsažená v přípravcích PRADAXA) v prevenci tromboembolické nemoci po operaci velkých kloubů a dále v léčbě hluboké žilní trombózy. Ústav na základě posouzení důkazů uvedeném v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ rozšířil v souladu s návrhem žadatele úhradu léčivého přípravku PRADAXA o indikaci léčby hluboké žilní trombózy, neboť byla prokázána účinnost, bezpečnost i nákladová efektivita těchto přípravků. K rozšíření úhrady přípravku PRADAXA o indikaci prevence tromboembolické nemoci po operaci velkých kloubů Ústav nepřistoupil, neboť takové rozšíření nebylo žadatelem požadováno. Dne 23. 9. 2014 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl158151/2014 cenové reference ke stanovení základní úhrady. Dne 1. 12. 2014 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl198342/2014 odborné podklady o účinnosti a bezpečnosti přípravků PRADAXA v posuzovaných indikacích. Ústav se k těmto podkladům podrobněji vyjadřuje v další části tohoto dokumentu.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 3. 6. 2015 Ústav obdržel podání žadatele, ve kterém tento účastník řízení uvedl, že v tomto správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014, jakožto i v hloubkové revizi referenční skupiny č. 13/2, sp. zn. SUKLS215786/2013 již uplynula lhůta pro vydání rozhodnutí. V důsledku těchto skutečností dochází k situaci, kdy léčivé přípravky PRADAXA mají stanovené odlišné podmínky úhrady jako přípravky XARELTO, se kterými jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné, a které již jsou hrazeny v indikaci léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Žadatel se domníval, že v důsledku námitek zejména ze strany konkurenčního držitele registrace dochází ke zcela nedůvodným průtahům v řízení, které mají za následek zejména přetrvávání nedůvodných rozdílů v podmínkách úhrady jednotlivých léčivých přípravků. Uvedená situace je především proti zájmu pacientů, kterým není umožněn výběr nejvhodnější možné léčby. Žadatel dále uvedl, že zákon o veřejném zdravotním pojištění stanoví v ustanovení § 39g odst. 2 závaznou lhůtu pro vydání rozhodnutí, která v případě řízení o stanovení výše a podmínek úhrady činí 75 dnů od zahájení správního řízení, v případě společného řízení o stanovení maximální ceny a o stanovení výše a podmínek úhrady tato lhůta činí 165 dnů od zahájení správního řízení. Nadto je otázka lhůt pro vydání rozhodnutí řešena i právním řádem Evropské unie. Evropské právo stanoví celkovou lhůtu pro vydání a oznámení rozhodnutí o stanovení úhrady v ustanovení článku 6 odst. 1 směrnice Rady EHS č. 89/105/EHS, o průhlednosti opatření upravujících tvorbu cen u humánních léčivých přípravků a jejich začlenění do oblasti působnosti vnitrostátních systémů zdravotního pojištění, a to v délce 90 dnů. Tato lhůta pro rozhodnutí, uvedená v čl. 6 odst. 1, je lhůta závazná, nikoli pouze orientační a vnitrostátní orgány nemají právo lhůtu překročit. Žadatel v této souvislosti odkázal na rozsudek Soudního dvora Evropské Unie ze dne 20. 1. 2005 ve věci C-296/03 GlaxoSmithKline, a také na rozsudek ze dne 20. 1. 2005 ve věci C-245/03 Merck, Sharp & Dohme BV. Dále odkázal na rozsudek Soudního dvora Evropské Unie ze dne 26. 10. 2006 ve věci C-317/05 G. Pohl-Boskamp, který přiznává ustanovení článku 6 směrnice Rady EHS č. 89/105/EHS přímý účinek. Ve spojení se shora uvedeným rozsudkem Soudního dvora Evropské Unie ze dne 20. 1. 2005 ve věci C-296/03 GlaxoSmithKline byl žadatel přesvědčen, že postup Ústavu představuje porušení nejen právního řádu České republiky, ale rovněž práv garantovaných právním řádem Evropské Unie. Tímto postupem, kdy léčivé přípravky, které Ústav posuzuje jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné, mají zcela bezdůvodně odlišné podmínky úhrady, dochází k nedůvodné diskriminac i léčivých přípravků. Žadatel na základě výše uvedeného požadoval, aby Ústav vydal neprodleně rozhodnutí v předmětném správním řízení. K tomu Ústav uvádí, že skutečnost, že ve správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 nebylo vydáno rozhodnutí ve lhůtě 75 dnů od zahájení, je způsobena komplikovaností tohoto správního řízení a rozsahem shromážděných důkazů. Ústav posuzoval účinnost, bezpečnost, klinické použití i nákladovou efektivitu posuzovaného přípravku, nelze proto souhlasit s tvrzením o nedůvodných průtazích v řízení, které nepřímo plyne z vyjádření žadatele. Jelikož jednotlivé důkazy již byly posouzeny, Ústav přistoupil dne 30. 7. 2015 k vydání hodnotící zprávy v tomto správním řízení. K námitkám žadatele týkajícím se nedůvodných průtahů ve správním řízení, sp. zn. F-CAU-003-06N/25.04.2014


SUKLS215786/2013 (hloubková revize referenční skupiny č. 13/2: léčiva k terapii nebo k profylaxi tromboembolických onemocnění, perorální - přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu) se zde Ústav nevyjadřuje, neboť se jedná o jiné správní řízení (ve kterém budou tyto námitky také náležitě vypořádány). Dne 23. 7. 2015 Ústav obdržel podání žadatele obsahující zpětvzetí žádosti v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivých přípravků PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0168376 a PRADAXA 150 MG, kód SÚKL 0168374 ze zdravotního pojištění. Dne 27. 7. 2015 Ústav usnesením, č. j. sukl127796/2015 dle ustanovení § 66 odst. 1 písm. a) správního řádu zastavil správní řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivých přípravků PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0168376 a PRADAXA 150 MG, kód SÚKL 0168374 ze zdravotního pojištění. Předmětné správní řízení tak pokračovalo v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivých přípravků PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0029328 a PRADAXA 150 MG, kód SÚKL 0168373 ze zdravotního pojištění. Dne 30. 7. 2015 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl130712/2015 cenové reference pro stanovení základní úhrady vyhledané dle ustanovení § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. po uplynutí celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno uvedené správní řízení. Dne 30. 7. 2015 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu a další podklady a ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl130729/2015 ze dne 30. 7. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel tato podání: Dne 2. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České hematologické společnosti, která neměla k hodnotící zprávě Ústavu zásadní námitky. Dle odborné společnosti určitým problémem zůstává, jak blíže definovat skupinu nemocných, kteří mají trvalé rizikové faktory a kteří určitě potřebují pokračovat v léčbě přímými inhibitory trombinu dlouhodobě. K tomu Ústav uvádí, že vzal souhlasné stanovisko České hematologické společnosti na vědomí. Dne 5. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České neurologické společnosti, ve kterém odborná společnost nevznáší žádné připomínky směrem k rozšíření úhrady na léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolie, indikaci sekundární prevence CMP u pacientů s fibrilací síní, která zůstává beze změn a drobné úpravě textu v oblasti primární prevence CMP u pacientů s fibrilací síní. K tomu Ústav uvádí, že vzal souhlasné stanovisko České neurologické společnosti na vědomí.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 7. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České společnosti pro trombózu a hemostázu, ve kterém odborná společnost sdělila, že v praxi setkává s tím, že pacientům léčeným novými perorálními antikoagulancii (NOAC) (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) pro recidivu tromboembolické nemoci (hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) je zdravotními pojišťovnami odmítána úhrada delší než 12 měsíců. Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti z roku 2014 je dlouhodobá a neohraničená antikoagulační léčba (nad 12 měsíců) doporučena v přítomnosti opakovaných recidiv tromboembolické nemoci a vážných hereditárních nebo získaných trombofilních stavů (např. při deficienci přirozených inhibitorů koagulace, pozitivitě lupus antikoagulans, homozygotní formě mutací faktoru V Leiden aj.). V případě, že dochází k tzv. kontraindikaci warfarinu tj.: a) nemožnost pravidelných kontrol INR, b) nežádoucí účinky při léčbě warfarinem, c) nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí, d) rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg, by měla být i dlouhodobá (delší než 12 měsíců) antikoagulační léčba s NOAC (apixaban, dabigatran a rivaroxaban) hrazena i u nemocných s recidivou tromboembolické nemoci, nebo při perzistenci závažné trombofilie, podobně jako při dlouhodobé víceleté prevenci u nemocných s fibrilací síní. Vzhledem k tomu, že se vždy při indikaci této dlouhodobé antikoagulační léčby postupuje individuálně (při zvážení výše rizika krvácení proti riziku opakování tromboembolické příhody po vysazení antikoagulační léčby u léčeného pacienta) a je vyžadována kontrola léčby v 3 měsíčních intervalech s vyhodnocením dalšího postupu, doporučovala tato odborná společnost, aby posouzení vhodnosti úhrady léčby NOAC (apixabanem, rivaroxabanem nebo dabigatranem) delší než 12 měsíců proběhlo u těchto nemocných ve spádovém trombotickém centru, kde by měli být i dále dispensarizováni. Souhlas s předmětným stanoviskem České společnosti pro trombózu a hemostázu uvedla Česká hematologická společnost ve svém stanovisku ze dne 11. 8. 2015. K tomu Ústav uvádí, že správní řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 je vedeno jako řízení na žádost o změnu výše a podmínek úhrady dle ustanovení § 39i odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Žadatelem je držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku PRADAXA. Žadatel navrhoval v podané žádosti stanovit předmětnému léčivému přípravku úhradu v sekundární prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie maximálně po dobu 12 měsíců (viz část „Podmínky úhrady“: „návrh žadatele“). Pokud by Ústav stanovil léčivému přípravku PRADAXA úhradu v předmětné indikaci pro dlouhodobé až celoživotní podání, postupoval by nad rámec předložené žádosti. Ústav dále dodává, že pro dlouhodobé až celoživotní podání přípravků PRADAXA s obsahem dabigatranu, stejně tak jako přípravků s obsahem rivaroxabanu (přípravky XARELTO) a apixabanu (přípravky ELIQUIS), které jsou s přípravky PRADAXA terapeuticky zaměnitelné, v sekundární prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie, není v současné době dostatek důkazů. Registrační studie těchto léčiv (RE-MEDY a RE-SONATE pro dabigatran, EINSTEIN-EXTENSION pro rivaroxaban a AMPLIFY-EXT pro apixaban)49-54 trvaly v průměru 6 až 12 měsíců po dokončení počáteční antikoagulační léčby (studie RE-MEDY trvala až 36 měsíců). Není proto možné se vyjádřit k otázce dlouhodobé účinnosti těchto léčiv s ohledem na případné riziko krvácivých nežádoucích účinků. Navíc (i v případě, že by odborné důkazy pro takovéto rozšíření existovaly), není možné k takovému rozšíření přistoupit, neboť není dostatečně podloženo farmakoekonomickou analýzou. Takováto farmakoekonomická analýza nebyla F-CAU-003-06N/25.04.2014


předložena žádným z účastníků řízení. Ústav dále dodává, že aktuální doporučené postupy neuvádějí jasná doporučení ohledně dlouhodobého až celoživotního podání dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie, resp. zdůrazňují nutnost individuálního posouzení u jednotlivých pacientů se zohledněním přínosů a rizik této léčby57,60 . K návrhu České společnosti pro trombózu a hemostázu na dispenzarizaci nemocných s recidivou tromboembolické nemoci ve spádovém trombotickém centru, Ústav uvádí, že stanovené podmínky úhrady (preskripční omezení „E“ na specialisty v managementu tromboembolických onemocnění („INT, NEU, KAR, HEM, ORT, CHI“) a indikační omezení „P“) nejsou překážkou pro to, aby pacient indikovaný k léčbě přípravkem PRADAXA byl vyšetřen ve spádovém trombotickém centru, kde by příslušní specialisté posoudili vhodnost léčby tímto přípravkem (a kde by byl pacient i poté dispenzarizován). Naopak uvedené podmínky úhrady toto posouzení přímo vyžadují, když podmiňují úhradu tohoto léčiva v indikaci sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie právě posouzením rizikových faktorů recidivy (od čehož se potom odvíjí délka úhrady 3, 6 nebo 12 měsíců). Z podání České společnosti pro trombózu a hemostázu neplyne, že by stanovené podmínky úhrady byly v rozporu s klinickou praxí, nebo by znemožňovaly odpovídající léčbu (lege artis) pacientů s diagnózou tromboembolické nemoci. Z výše uvedených důvodů shledal Ústav úpravu podmínek úhrady přípravku PRADAXA navrženou touto odbornou společností za nadbytečnou a zachoval podmínky úhrady uvedeného přípravku dle hodnotící zprávy. Dne 7. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České gerontologické a geriatrické společnosti, ve kterém odborná společnost žádá, aby Ústav zařadil geriatrii (tedy odbornost 106) mezi odbornosti oprávněné k předepisování nových perorálních antikoagulancií. Odborná společnost argumentuje tím, že tato skupina léčiv je starším multimorbidním nemocným předepisována často, zejména z důvodu nemožnosti udržet stabilní hodnotu INR při warfarinizaci a pro četné lékové interakce warfarinu. Možnost předepsání NOAC geriatrem by znamenala zjednodušení právě pro starší polymorbidní nemocné a z hlediska nákladovosti by se zcela jistě nejednalo o nárůst, protože rozhodnutí o zavedení terapie je v drtivé většině případů záležitostí hospitalizace. Následně Ústav obdržel stanoviska dalších odborných společností, které se vyjadřovaly k návrhu České gerontologické a geriatrické společnosti na rozšíření preskripce uvedených přípravků pro geriatry. Jedná se konkrétně o tato stanoviska: Dne 7. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České společnosti pro trombózu a hemostázu, ve kterém odborná společnost doporučuje vyhovět návrhu České gerontologické a geriatrické společnosti ze dne 7. 8. 2015, neboť některých nemocných je obtížné dodržet kontrolu INR při léčbě s warfarinem. Odborná společnost dále doporučuje sladit podmínky úhrady s příslušnými doporučeními dle SPC přípravků. Vhodné je také postupovat dle vydaného Doporučení k bezpečné léčbě s NOAC publikované ve Vnitřním lékařství 2015, 61(6): 537-546, které odborná společnost přiložila v příloze svého stanoviska. Dne 9. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České kardiologické společnosti, ve kterém tato odborná společnost souhlasila s rozšířením preskripce nových perorálních antikoagulancií na odbornost geriatra. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 11. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko Společnosti všeobecného lékařství, ve kterém tato odborná společnost podporovala žádost České gerontologické a geriatrické společnosti o rozšíření preskripčního omezení na odbornost geriatrie a zároveň žádala, aby bylo umožněno také praktickým lékařům pro dospělé indikovat a předepisovat na úhradu zdravotních pojišťoven NOAC. Důvody jsou identické s těmi, které uvádí Česká gerontologická a geriatrická společnost, neboť geriatr má ve své péči pouze zlomek populace multimorbidních s eniorů. Zároveň platí, že tato skupina léčiv je starším multimorbidním nemocným předepisována často, zejména z důvodu nemožnosti udržet stabilní hodnotu INR při warfarinizaci a pro četné lékové interakce warfarinu a možnost předepsání NOAC praktickým lékařem pro dospělé by znamenala zjednodušení právě pro starší polymorbidní nemocné. Dne 23. 8. 2015 Ústav obdržel stanovisko České hematologické společnosti (založeno do spisu dne 24. 8. 2015), ve kterém také tato odborná společnost souhlasila s rozšířením preskripce nových perorálních antikoagulancií na odbornost geriatra. K výše uvedeným stanoviskům odborných společností obsahujícím návrh na rozšíření preskripce nových perorálních antikoagulancií (včetně přípravku PRADAXA) pro geriatry a pro praktické lékaře, Ústav uvádí, že tomuto návrhu nevyhověl z těchto důvodů. Držitel rozhodnutí o registraci přípravku PRADAXA, který je zároveň žadatelem, nenavrhoval v podané žádosti rozšíření preskripčního omezení uvedeného přípravku o odbornost „GER“ (geriatr). Odbornost geriatra není uvedena ani v textu preskripčního omezení léčivých přípravků s obsahem apixabanu (přípravky ELIQUIS) a rivaroxabanu (přípravky XARELTO), které jsou s přípravkem PRADAXA terapeuticky zaměnitelné. Navíc odborná společnost není účastníkem řízení, a proto i v případě, že by se Ústav s vyjádřením odborné společnosti v rámci správního řízení zcela nevypořádal, což ani není tento případ, nejednalo by se o rozpor se správním řádem, neboť ten stanovuje správnímu orgánu v ustanovení § 68 odst. 3 povinnost uvést způsob, jakým se správní orgán vypořádal s návrhy a námitkami účastníků a jejich vyjádřením k podkladům rozhodnutí. Vyjádření odborné společnosti je zde další skutečností a podkladem, který správní orgán při rozhodnutí využívá. Ústav dále dodává, že návrhy na rozšíření preskripce nových perorálních antikoagulancií (včetně přípravků PRADAXA) pro geriatry a pro praktické lékaře obdržel také ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 13/2, sp. zn. SUKLS215786/2013. Účelem hloubkové revize systému úhrad je dle ustanovení § 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění mj. zhodnotit soulad stanovené výše a podmínek úhrad léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely s tímto zákonem, a to zejména splnění očekávaných výsledků a důvodů farmakoterapie, účelnost stanovení referenčních skupin, výše základní úhrady, podmínek úhrady, hodnocení klinické a nákladové efektivity a porovnání s původními cíli farmakoterapie. Ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 13/2, sp. zn. SUKLS215786/2013 bude problematika doplnění odbornosti geriatra do textu preskripčního omezení nových perorálních antikoagulancií (a také otázka uvolnění preskripce těchto léčiv pro praktického lékaře) náležitě posouzena s ohledem na účel hloubkové revize, kterým je sjednocení výše a podmínek úhrady všech v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Takovéto sjednocení nemůže být v individuálním správním řízení s ohledem na podstatu tohoto správního F-CAU-003-06N/25.04.2014


řízení (řízení vedené dle ustanovení § 39f nebo § 39i zákona o veřejném zdravotním pojištění) provedeno. Dne 13. 8. 2015 Ústav obdržel podání žadatele obsahující zpětvzetí žádosti v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0029328 ze zdravotního pojištění. Ústav uvedené žádosti vyhověl, jak je uvedeno níže. Dne 14. 8. 2015 Ústav obdržel podání účastníka řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, všechny zastoupené Ing. Marcelou Malinovou, bytem Polní 331, Hostouň, (dále též „Svaz zdravotních pojišťoven“), ve kterém tento účastník řízení uvedl, že Ústav nově stanovuje léčivým přípravkům PRADAXA úhradu v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie. V hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Ústav uvedl, že „poměr nákladů a přínosů bude u všech přípravků obdobný a hodnocení analýzy nákladové efektivity v tomto případě není nezbytné. Totéž platí pro hodnocení dopadu na rozpočet, neboť nelze předpokládat, že stanovení úhrady přípravků PRADAXA v indikacích fibrilace síní a hluboké žilní trombózy a plicní embolie povede k navýšení dopadu na rozpočet ve srovnání s přípravky XARELTO, které jsou v těchto indikacích již hrazeny ze zdravotního pojištění.“ Účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven s tímto tvrzením nesouhlasil, neboť léčivý přípravek XARELTO není v indikaci plicní embolie hrazen. Dále účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven upozornil, že v letech 2013, resp. 2014 došlo u vyšších sil dabigatranu v roce 2013 ke zvýšení nákladů zdravotních pojišťoven sdružených ve Svazu zdravotních pojišťoven o 130 %, resp. v roce 2014 k dalšímu navýšení oproti roku 2013 o 25 %. Vzhledem k narůstající spotřebě přípravků o vyšších silách a díky navrhovanému rozšíření podmínek úhrady upozornil účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven na nejistotu týkající se dopadu na rozpočet z důvodu absence hodnocení předpokládaného počtu pacientů, kteří budou nově léčeni v indikaci plicní embolie. V návaznosti na výše uvedené požadoval, aby Ústav řádně odůvodnil rozšíření podmínek úhrady o indikaci plicní embolie. Jelikož k rozšíření podmínek úhrady léčivých přípravků ELIQUIS došlo bez dostatečného posouzení dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění, považoval tento účastník řízení takové rozšíření za nepřezkoumatelné a v rozporu s platnou legislativou. K tomu Ústav uvádí, že léčivé přípravky XARELTO, na které odkazoval účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven, mají v současné době stanovené podmínky úhrady v tomto znění: „E/ INT, NEU, HEM, KAR, ORT, CHI“ „P: Přípravek je hrazen: 1. v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: - nemožnost pravidelných kontrol INR, - nežádoucí účinky při léčbě warfarinem,

F-CAU-003-06N/25.04.2014


- nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 ‐ 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí, - rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolizaci) b) v primární prevenci u pacientů s dvěma nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší a diabetes mellitus. 2. v indikaci léčby a sekundární prevence hluboké žilní trombózy: a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě „sekundární trombózy“, např. po operaci, po úrazu, po porodu, b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde‐li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV)“. Uvedené podmínky úhrady léčivých přípravků XARELTO byly stanoveny ve správním řízení, sp. zn. SUKLS55153/2012, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne 13. 9. 2012. Z výše uvedeného znění podmínek úhrady plyne, že léčivé přípravky XARELTO mají v bodu č. 2 indikačního omezení uvedenou pouze indikaci hluboké žilní trombózy, a nikoliv indikaci plicní embolie. Hluboká žilní trombóza je společně s plicní embolií klinickým projevem žilního tromboembolismu. Obě klinické jednotky (jak hluboká žilní trombóza, tak plicní embolie) mají obdobnou etiologii i obdobné klinické projevy s tím, že plicní embolie je obvykle závažnější a může vést až k úmrtí pacienta. S ohledem na charakter onemocnění (plicní embolie má obdobný patogenetický podklad jako hluboká žilní trombóza, resp. může se jednat o komplikaci hluboké žilní trombózy) je zřejmé, že indikační omezení nevylučuje úhradu těchto přípravků také pro pacienty s diagnózou plicní embolie. Ústav dále dodává, že hluboká žilní trombóza a plicní embolie jsou dvě základní manifestace žilního tromboembolismu - tromboembolické nemoci (TEN). Dochází-li totiž ke koagulaci uvnitř žilního řečiště, pak obvykle nikoliv izolovaně v jedné konkrétní cévě, ale uvolněné tromby cestují do určitého místa, respektive míst. Jedná se obecně známé skutečnosti, které plynou také z aktuálních doporučení pro léčbu tromboembolických onemocnění 57,60 . Ústav proto trvá na svém vyjádření uvedeném v hodnotící zprávě, že s ohledem na obdobný charakter hluboké žilní trombózy a plicní embolie a obdobné klinické přínosy nových perorálních antikoagulancií (přípravky PRADAXA, XARELTO, ELIQUIS) v léčbě obou onemocnění, má Ústav za to, že lze očekávat také obdobný poměr nákladů a přínosů těchto léčiv v léčbě obou onemocnění. Totéž platí pro hodnocení dopadu na rozpočet, neboť nelze předpokládat, že stanovení úhrady přípravku PRADAXA v indikacích fibrilace síní a hluboké žilní trombózy a plicní embolie povede k F-CAU-003-06N/25.04.2014


navýšení dopadu na rozpočet ve srovnání s přípravky XARELTO, které jsou v těchto indikacích již hrazeny ze zdravotního pojištění. Ústav dále dodává, že se zabýval také údaji o výskytu plicní embolie se závěrem, že incidence tohoto onemocnění je přibližně 100 případů na 100 tisíc obyvatel za rok. Symptomatických nefatálních plicních embolizací se vyskytuje přibližně 20 na 100 tisíc obyvatel za rok, jak uvádějí autoři českých doporučení pro léčbu tromboembolických onemocnění 57. Závěry uvedených doporučení jsou v souladu s odborným článkem Ručka, 2013, dle kterého je odhadováno, že v České republice onemocní touto chorobou cca 10 tisíc pacientů za rok 59. V předmětném odborném článku je dále uvedeno, že plicní embolie je časté a vážné onemocnění, přičemž neléčená akutní plicní embolie vykazuje mortalitu až 30%. Jelikož plicní embolie je obvykle symptomatické, život ohrožující onemocnění, je zcela vyloučeno, že by toto onemocnění bylo neléčeno. Jak plyne z aktuálních doporučení pro léčbu tromboembolických onemocnění 57,60 , standardem antikoagulační léčby plicní embolie je podání nízkomolekulárních heparinů s následným přechodem na perorální antikoagulancia, případně s prodlouženou aplikací nízkomolekulárních heparinů. Současně platná výše úhrady nízkomolekulárních heparinů nižší síly (indikace prevence tromboembolických onemocnění) stanovená ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 12/1, sp. zn. SUKLS74966/2013 činí 54,8120 Kč za ODTD, současně platná výše úhrady nízkomolekulárních heparinů vyšší síly (indikace léčba tromboembolických onemocnění) stanovená ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 12/2, sp. zn. SUKLS74982/2013 činí 122,9323 Kč za ODTD. Ústav pro úplnost uvádí, že druhé hloubkové revize referenčních skupin č. 12/1 a 12/2 jsou zatím v odvolacím řízení (tj. jsou předběžně vykonatelné), výše úhrady referenčních skupin č. 12/1 a 12/2 stanovená v první hloubkové revizi je ještě vyšší (první hloubková revize referenční skupiny č. 12/1, sp. zn. SUKLS118067/2009: základní úhrada (ve výši úhrady pro konečného spotřebitele) stanovená ve výši 89,4852 Kč za ODTD, což odpovídá základní úhradě (jádrové) ve výši 62,0485 Kč za ODTD) (první hloubková revize referenční skupiny č. 12/2, sp. zn. SUKLS118073/2009: základní úhrada (ve výši úhrady pro konečného spotřebitele) stanovená ve výši 208,9545 Kč za ODTD, což odpovídá základní úhradě (jádrové) ve výši 151,9091 Kč za ODTD). Denní náklady systému veřejného zdravotního pojištění na prevenci i léčbu plicní embolie (nebo obecně tromboembolické nemoci) jsou tak u nových perorálních antikoagulancií (včetně přípravku PRADAXA) nižší ve srovnání s nízkomolekulárními hepariny. Navíc, jak již Ústav uvedl výše, s ohledem na obdobný charakter hluboké žilní trombózy a plicní embolie a obdobné klinické přínosy nových perorálních antikoagulancií (přípravky PRADAXA, XARELTO, ELIQUIS) v léčbě obou onemocnění, má Ústav za to, že lze očekávat také obdobný poměr nákladů a přínosů těchto léčiv v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie bez nárůstu dopadu na prostředky zdravotního pojištění. Účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven považoval Ústavem navržené podmínky úhrady za velmi komplikované a v praxi obtížně kontrolovatelné a navrhoval je stanovit v tomto znění: „E/INT, NEU, KAR, HEM, ORT, CHI“ „P: Přípravek je hrazen 1. v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: - nemožnost pravidelných kontrol INR F-CAU-003-06N/25.04.2014


- nežádoucí účinky při léčbě warfarinem - nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí - rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolii) b) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA, věk vyšší nebo rovný 75 let, diabetes mellitus, hypertenze. 2. v terapii a sekundární prevenci hluboké žilní trombózy: a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě „sekundární trombózy“, např. po operaci, po úrazu, po porodu, b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde‐li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV)“. K tomu Ústav uvádí, že návrhu účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven spočívajícímu v odstranění odborností lékařů z textu indikačního omezení nevyhověl z těchto důvodů. Ústav stanovil léčivému přípravku PRADAXA podmínky úhrady tak, že odbornosti lékařů oprávněné k preskripci uvedl nejen v rámci preskripčního omezení (symbol „E“), ale také v rámci indikačního omezení (symbol „P“). Tato formulace podmínek úhrady byla provedena za účelem rozlišení odborností oprávněných k preskripci přípravku PRADAXA, když pro indikaci fibrilace síní bude tyto přípravky předepisovat jiné spektrum odborností (internista, neurolog, kardiolog, angiolog a hematolog) než pro indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie (internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog, ortoped, chirurg). Uvedení odborností oprávněných k preskripci pouze v rámci symbolu „E“ by takovéto rozlišení neumožňovalo. Navíc účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven navrhl vyškrtnout z textu indikačního omezení indikaci plicní embolie, což Ústav nepovažuje za důvodné, neboť byla prokázána účinnost a bezpečnost předmětného léčivého přípravku v léčbě i sekundární prevenci tohoto potenciálně život ohrožujícího onemocnění, jak je uvedeno dále v částech „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ a „Podmínky úhrady“ tohoto dokumentu. Účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven závěrem uvedl, že rozšíření podmínek úhrady o indikace hluboké žilní trombózy a plicní embolie se řeší i v rámci hloubkové revize vedené pod. sp. zn. SUKLS215786/2013. Dle názoru tohoto účastníka řízení nelze současně vést řízení o stejné věci F-CAU-003-06N/25.04.2014


(tedy stanovení výše a podmínek úhrady ve stejné indikaci u stejného přípravku) ve dvou řízeních, takový postup je v rozporu se zásadami vedení řízení dle správního řádu. Z uvedeného důvodu Ústav postupuje nezákonně, pokud nezastavil v dané věci později zahájené řízení. K tomu Ústav uvádí, že překážka litispendence je pro uvedená správní řízení (individuální správní řízení na žádost, sp. zn. SUKLS121399/2014 a hloubková revize systému úhrad, sp. zn. SUKLS215786/2013) vyloučena přímo ex lege na základě ustanovení § 39l odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dle tohoto ustanovení platí, že „…hloubkovou revizi lze samostatně zahájit a vést i o těch léčivých přípravcích nebo potravinách pro zvláštní lékařské účely, u kterých je vedeno řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady, nebo zkrácená revize.“ Zákonodárce tak předešel případné litispendenci hloubkové revize a správního řízení o změně výše a podmínek úhrady přímo jejím vyloučením v zákoně. Dále Ústav dodává, že vzhledem k tomu, že zákon o veřejném zdravotním pojištění je lex specialis ke správnímu řádu, obecná právní úprava ohledně litispendence ze správního řádu se neuplatní. Podpůrně argumentuje Ústav ustálenou soudní judikaturou (např. rozsudek Nejvyššího správního soudu 6 Ads 139/2012 - 58 ze dne 13. června 2013), ze které vyplývá, že z podstaty věci nemohou být individuální správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění (tedy řízení na žádost) a hloubková revize systému úhrad (tedy řízení z moci úřední) litispendenční. Překážka litispendence je definována v ustanovení § 48 odst. 1 správního řádu jako: „Zahájení řízení u některého správního orgánu brání tomu, aby o téže věci z téhož důvodu bylo zahájeno řízení u jiného správního orgánu.“ Dále dle ustanovení § 66 odst. 1 písm. e) správního řádu správní orgán „Řízení o žádosti správní orgán usnesením zastaví, jestliže zjistí překážku řízení podle § 48 odst. 1“. Dále dle vyjádření Nejvyššího správního soudu (např. rozsudek č. j. 4 As 16/2013 - 36 ze dne 16. 5. 2013) platí, že: „Překážku litispendence dle § 48 odst. 1 správního řádu z roku 2004 je nutno vykládat tak, že zahájení nového řízení v téže věci brání nejen řízení zahájené dříve u jiného správního orgánu, ale i řízení zahájené dříve u téhož správního orgánu.“ Závěrem citovaného rozsudku Nejvyšší správní soud shrnuje, že „překážka litispendence podle ustanovení § 48 odst. 1 správního řádu, vedoucí k zastavení správního řízení podle § 66 odst. 1 písm. e) správního řádu, je dána pouze tehdy, pokud jsou kumulativně naplněny dvě podmínky, a to, že jde o řízení „v téže věci“, a dále, že jde o řízení „z téhož důvodu“. Pokud je vedeno řízení z moci úřední, pak řízení o žádosti účastníka v téže věci není řízením vedeným z téhož důvodu, a proto toto řízení o žádosti účastníka v téže věci nemůže být zastaveno pro naplnění překážky litispendence.“ Vzhledem k výše uvedenému tak skutečnost, že rozšíření podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA o indikaci plicní embolie posuzované v rámci správního řízení vedeného pod sp. zn. SUKLS121399/2014 je rovněž řešeno v revizním správním řízení z moci úřední referenční skupiny č. 13/2, vedeného pod sp. zn. SUKLS215786/2013, nevyvolává překážku litispendence, neboť není naplněna podmínky vedení správních řízení „z téhož důvodu“ a Ústav tak není povinen zastavit později zahájené správní řízení, tedy správní řízení sp. zn. SUKLS121399/2014. Dne 18. 8. 2015 Ústav usnesením, č. j. sukl141470/2015 dle ustanovení § 66 odst. 1 písm. a) správního řádu zastavil správní řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0029328 ze zdravotního F-CAU-003-06N/25.04.2014


pojištění. Předmětné správní řízení tak pokračuje v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA 150 MG, kód SÚKL 0168373 ze zdravotního pojištění. Dne 24. 8. 2015 obdržel Ústav vyjádření žadatele, kterým reagoval na vyjádření účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven ze dne 13. 8. 2015. Vzhledem k zásadě koncentrace řízení, která ovládá toto správní řízení, Ústav uvádí, že nemá ze zákona povinnost se tímto podáním zabývat, neboť bylo učiněno po lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí (pokud se nejedná o nový důkaz ve věci) a žadatel ani nepodal žádost o prominutí zmeškání úkonu dle ustanovení § 41 odst. 2 správního řádu. V návaznosti na to tak Ústav přesto zkoumal, zdali podání učiněné po lhůtě neobsahuje nový relevantní důkaz nebo novou stěžejní skutečnost podstatnou pro rozhodnutí Ústavu a došel k závěru, že neobsahuje. Nad rámec svých zákonných povinností však v tomto případě považuje Ústav za vhodné uvést argumentaci žadatele. Žadatel uvedl, že tvrzení účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven o nehrazení léčivého přípravku XARELTO v indikaci plicní embolie je zavádějící, a to dokonce z řady důvodů: Žadatel za prvé podotkl, že hluboká žilní trombóza (HŽT) a akutní plicní embolie (PE) jsou dvě základní manifestace žilního tromboembolismu - tromboembolické nemoci (TEN). Dochází-li totiž ke koagulaci uvnitř žilního řečiště, pak obvykle nikoliv „izolovaně“ v jedné konkrétní cévě, ale uvolněné tromby cestují do určitého místa, respektive míst. Trombóza žilního řečiště se obvykle dělí na bércovou (distální) nebo popliteální, femorální či ilickou (proximální). Proto je souběh hluboké žilní trombózy a plicní embolie relativně častý. V této souvislosti žadatel odkázal na následující citaci: „TEN označována též jako venózní tromboembolismus (VTE) zahrnuje hlubokou žilní trombózu (HŽT) a plicní embolii (PE). Je považována za jednu chorobu, neboť obě podjednotky spolu úzce patofyziologicky souvisejí a u části pacientů s manifestní jednou podjednotkou je možno zjistit asymptomatickou podjednotku druhou,“(citováno z práce Kessler P: Interní indikace antikoagulační léčby. Practicus 2011; 3: 20-24 (viz příloha č. 1 podání žadatele)). V této práci je dále uvedeno: „U hospitalizovaných interních pacientů s HŽT byla současna PE zjištěna v 22,2 %, zatímco u hospitalizovaných chirurgických pacientů s HŽT byl výskyt PE u 15,5 % pacientů.“. Je tedy zřejmé, že hluboká žilní trombóza (HŽT) a plicní embolie (PE) jsou považovány za jednu chorobu - tromboembolickou nemoc (TEN) a tvrzení o nehrazení léčivého přípravku XARELTO v indikaci plicní embolie je nesprávné. Žadatel dále uvedl, že základní lékové intervence v ČR používané k terapii hluboké žilní trombózy zahrnují logicky též plicní embolii. Donedávna byly takovými intervencemi pouze nízkomolekulární hepariny (LMWHs), neboť od užívání nefrakcionovaného heparinu se us tupuje (ustoupilo) a fondaparinux v potřebné síle (7,5 mg) nebyl v ČR uveden na trh. Novou intervencí se stalo podávání rivaroxabanu, který ale v době podání žádosti o úhradu měl v registrační studii zařazeny pacienty pouze s hlubokou žilní trombózou, nikoliv plicní embolií. Právě proto byla v podmínkách úhrady stanovena pouze hluboká žilní trombóza. V současné době již rivaroxaban má k dispozici důkazy i pro pacienty s plicní embolií (stejně jako apixaban i dabigatran). F-CAU-003-06N/25.04.2014


Žadatel uvedl, že plicní embolie je v drtivé většině případů symptomatické, život ohrožující onemocnění a je zcela vyloučeno, že by toto onemocnění bylo neléčeno. Standardním přístupem je podávání LMWHs s následným přechodem na p.o. antikoagulancia, případně s prodlouženou aplikací LMWHs. Indikaci hluboká žilní trombóza (nikoliv však plicní embolie) měl jako první z nových perorálních antikoagulancií rivaroxaban a jeho prodeje (pouze síly 20 mg) vzrostly mezi roky 2013 a 2014 ze 158,8 mil. Kč na 386,8 mil. Kč, tedy na 244 %, přičemž tato informace ve vyjádření účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven zcela chybí. Značná část pacientů s plicní embolií přitom byla rivaroxabanem léčena, neboť tito pacienti měli současně hlubokou žilní trombózu. Je zcela nepředstavitelné, aby jakákoliv léková intervence byla nákladově efektivní v případě hluboké žilní trombózy, a aby současně nebyla nákladově efektivní v případě plicní embolie, která je jednou z hlavních příčin úmrtí pacientů s TEN a zcela jednoznačně se tak jedná o život ohrožující onemocnění. Žadatel uvedl, že denní náklady systému veřejného zdravotního pojištění na LMWHs činí více než 100 Kč (138,57 - 230,94 Kč dle režimu terapie a tělesné hmotnosti pacienta), zatímco v případě rivaroxabanu činí 65,09 Kč a v případě dabigatranu by byly ještě o 7 % nižší. Na základě všech shora uvedených skutečností byl žadatel přesvědčen, že námitka účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven týkající se úhrady nových perorálních antikoagulancií v indikaci plicní embolie je nedůvodná. Žadatel považoval návrh účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven na úpravu podmínek úhrady léčivých přípravků PRADAXA za nesprávný a v rozporu s veřejným zájmem, neboť v podmínkách úhrady navržených účastníkem řízení Svaz zdravotních pojišťoven nebyla uvedena indikace plic ní embolie. Žadatel uvedl, že toto tvrzení účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven o litispendenci individuálního správního řízení na žádost, sp. zn. SUKLS121399/2014 a hloubkové revize systému úhrad, sp. zn. SUKLS215786/2013, je ve zřejmém rozporu s úpravou překážky litispendence uvedenou v ustanovení § 39l odst. 4 věty druhé zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tento návrh je rovněž v rozporu s právy garantovanými právním řádem Evropské unie, konkrétně s právem uvedenými v ustanovení článku 6 Rady EHS č. 89/105/EHS, o průhlednosti opatření upravujících tvorbu cen u humánních léčivých přípravků a jejich začlenění do oblasti působnosti vnitrostátních systémů zdravotního pojištění. K tomu Ústav uvádí, že vyjádření žadatele k námitkám účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven ze dne 13. 8. 2015 je v souladu s vyjádřením Ústavu k námitkám účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven ze dne 13. 8. 2015, na které Ústav tímto odkazuje. Žadatel závěrem uvedl, že dne 3. 6. 2015 upozornil Ústav ve svém vyjádření na skutečnost, že v řízení o žádosti již došlo k překročení zákonné lhůty pro vydání rozhodnutí. Tímto prodlením, kdy nedošlo k vydání rozhodnutí v zákonem stanovené lhůtě, je žadateli způsobována velmi významná škoda, která se neustále zvyšuje. Tato škoda vyplývá ze skutečnosti, F-CAU-003-06N/25.04.2014


že žadatel řízení není schopen uvést na trh léčivý přípravek PRADAXA v indikaci léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie za situace, kdy trh nových perorálních antikoagulancií v této indikaci zcela ovládá konkurent účastníka řízení, a to již od července roku 2014 a tím dochází k nerovnému postavení na trhu. S ohledem na skutečnosti uvedené shora žadatel žádal, aby Ústav vydal neprodleně rozhodnutí, a přitom se s námitkami Svazu zdravotních pojišťoven vypořádal v tomto rozhodnutí a nevydával již novou hodnotící zprávu. K tomu Ústav uvádí, že skutečnost, že ve správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 nebylo vydáno rozhodnutí ve lhůtě 75 dnů od zahájení, je způsobena komplikovaností tohoto správního řízení a rozsahem shromážděných důkazů. Obdobnou námitku vznesl žadatel již ve svém vyjádření ze dne 3. 6. 2015 a Ústav na její vypořádání tímto odkazuje. Ústav v souladu s návrhem žadatele přistupuje k vydání rozhodnutí v tomto správním řízení, neboť nebyly shledány relevantní důvody pro vydání nové hodnotící zprávy. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC posuzovaných léčivých přípravků, dostupné z WWW: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2. ATC/DDD Index 2015, dostupné z WWW: http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/ 3. Rozhodnutí ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 13/2, vydané pod sp. zn. SUKLS212708/2010 dne 26. 5. 2011, které nabylo právní moci dne 31. 5. 2011 4. Karetová D. et al., Prevence a léčba tromboembolické nemoci 2011, Interní Medicína, 2011, 13(12): 470 - 475 5. Ytter F.Y. et al., Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients, Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, CHEST 2012, 141(2)(Suppl):e278S - e325S 6. National Clinical Guideline Centre, Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing, 2012 7. NICE technology appraisal guidance 157, Dabigatran etexialte for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement surgery in adults, 2008 8. NICE technology appraisal guidance 170, Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement surgery in adults, 2008 9. NICE technology appraisal guidance 245, Apixaban for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement in adults, 2012 10. Doporučení k profylaxi žilní trombózy nebo plicní embolie po provedení totální endoprotézy (TEP) kyčelního nebo kolenního kloubu, novelizace 2012, http://www.csth.cz/pdf/doporucenizt.pdf 11. Pecka M., Laboratorní monitorování antikoagulační léčby, Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP, 2006 12. Kessler P., Prevence žilní tromboembolické nemoci v ortopedii, Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP, 2006

F-CAU-003-06N/25.04.2014


13. Eriksson B.I. et al., Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5: 2178-2185 14. Eriksson B.I. et al., Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial, Lancet 2007; 370: 949-956 15. Lassen M.R. et al., Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Total Knee Arthroplasty, New England Journal of Medicine, 2008, 358: 2776-27736 16. Eriksson B.I. et al., Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthroplasty, New England Journal of Medicine, 2008,358:2765-2767 17. Lassen M.R. et al., Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial, Lancet 2010; 375: 807-815 18. Lassen M.R. et al., Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Replacement, New England Journal of Medicine, 2010,363:2487-2498 19. Čihák R., Fibrilace síní, Doporučené postupy České kardiologické společnosti, Cor et Vasa 2011, 53 (suppl 1), 27 - 52 20. Fuster V. et al., ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, Europace, 2006, 8, 651 - 745 - Fuster V. et al., 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the ACC/AHA/ESC 2006, Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation, 2011, 123:e269-e367 21. Camm AJ. et al., Guidelines for the management for atrial fibrillation, European Heart Journal, 2010, 31, 2369 - 2429 22. Wann LS et al., ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating on dabigatran), J Am Coll Cardiol 2011,15 23. NICE technology appraisal guidance 249, Dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation, 2012 24. NICE technology appraisal guidance 256, Rivaroxaban for the prevention of stroke and systemic embolism in people with atrial fibrillation, 2012 25. NICE technology appraisal guidance 275, Apixaban for preventing stroke and systemic embolism in people with nonvalvular atrial fibrillation, 2013 26. Weitz J.I. Et al., New Antithrombotic Drugs, Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e120S-e151S 27. Connolly J.S. et al., Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, New England Journal of Medicine, 361, 12: 1139-1151 28. Patel R.M. et al., Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation, New England Journal of Medicine, 2011, 365:883-891 29. Connolly J.S. et al., Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation, New England Journal of Medicine, 2011, 364: 806-817

F-CAU-003-06N/25.04.2014


30. Granger B.Ch. et al., Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, New England Journal of Medicine, 2011, 365: 981-992 31. Alotaibi G. Et al., Dabigatran, rivaroxaban and apixaban for extended thromboembolism treatemnt: networ meta-analysis, International Angiology, 2014, 33, 301 - 308 32. Hradec J., Apixaban (Eliquis) byl koncem roku 2012 regis trován také v indikaci prevence cévních mozkových příhod a systémových embolií u nemocných s fibrilací síní, Advertorial, 2013 33. Rozhodnutí v individuálním správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků PRADAXA, vydané pod sp. zn. SUKLS165923/2011 dne 11. 4. 2012, které nabylo právní moci dne 14. 4. 2012 34. Rozhodnutí v individuálním správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků ELIQUIS, vydané pod sp. zn. SUKLS122621/2011 dne 15. 11. 2011, které nabylo právní moci dne 16. 12. 2011 35. Rozhodnutí ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 12/1, vydané pod sp. zn. SUKLS118067/2009 dne 29. 7. 2010, které nabylo právní moci dne 31. 8. 2010 36. Rozhodnutí v individuálním správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků XARELTO, vydané pod sp. zn. SUKLS55153/2012 dne 11. 9. 2012, které nabylo právní moci dne 13. 9. 2012 37. Rozhodnutí v individuálním správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků ELIQUIS, vydané pod sp. zn. SUKLS39409/2013 dne 6. 8. 2013, které nabylo právní moci dne 27. 8. 2012 38. Gumulec J. et al., Prevence žilní tromboembolické nemoci: obecně platná pravidla, Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti, 2006 39. Přerovský I., Akutní žilní trombóza, Doporučené postupy České angiologické společnosti, 2002, reg.č. o/089/243 40. Daněk T. et al., Embolie a trombózy tepen dolních končetin, Doporučené postupy České chirurgické společnosti, 2001, reg.č. a/019/027 41. Čepelák V., Ambulantní antikoagulační léčba, Doporučené postupy České angiologické společnosti, 2002, reg.č. o/089/242 42. Chlumský J., Studie EINSTEIN, rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy, Remedia, 2011, 21: 198 - 199 43. Nízkomolekulární hepariny, jejich význam pro ambulantní praxi, Farmakoterapeutické informace 7-8, 2005 44. Aktuální bezpečnostní informace u přípravku PRADAXA, http://www.sukl.cz/pradaxa-aktualni-bezpecnostni-informace-o-riziku-krvaceni 45. Kessler P. et al., Zásady léčby heparinem, nízkomolekulárními hepariny a warfarinem, Lékařské listy 4/2010, http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/zasady-lecby-heparinemnizkomolekularnimi-hepariny-a-warfarinem-449919 46. Stanovisko České angiologické společnosti k možnosti léčby hluboké žilní trombózy a sekundární prevenci její rekurence přímým inhibitorem faktoru Xa rivaroxabanem ze dne 30. 5. 2012

F-CAU-003-06N/25.04.2014


47. Býma S. et al., Prevence kardiovaskulárních onemocnění, Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře, novelizace 2013 48. Laňková J. et al., Antitrombotická prevence a léčba v primární péči, Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře, novelizace 2013 49. Agnelli G. et al., Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism, New England Journal of Medicine, 2013, 369, 799 - 808 50. Agnelli G. et al., Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism, New England Journal of Medicine, 2013, 368, 699 - 708 51. The EINSTEIN Investigators, Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism, New England Journal of Medicine, 2010, 363, 2499 - 2510 52. The EINSTEIN Investigators, Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism, New England Journal of Medicine, 2012, 1 - 11 53. Schulman S. et al., Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism, New England Journal of Medicine, 2009, 361, 1 - 11 54. Schulman S. et al., Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism, New England Journal of Medicine, 2013, 368, 709 - 718 55. NICE technology appraisal guidance 261, Rivaroxaban for the treatment of deep vein thrombosis and prevention of recurrent deep vein thrombosis and pulmonary embolism, 2012 56. NICE technology appraisal guidance 261, Rivaroxaban for treating pulmonary embolism and preventing recurrent venous thromboembolism, 2013 57. Akutní žilní trombóza 2014, současný stav prevence, diagnostiky a léčby, Doporučený postup České angiologické společnosti, 2014 58. Widimský J. et al., Doporučení diagnostiky, léčby a prevence plicní embolie, Česká kardiologická společnost, verze 2007 59. Ručka D., Léčba plicní embolie: ambulantní nebo za hospitalizace, Medicína pro praxi, 3/2013 60. Konstantinides V.S. et al., 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism, European Heart Journal, 2014, 35, 3033 - 3080 61. Zondag W. et al., Outpatient versus inpatient treatment in patients with pulmonary embolism: a meta-analysis, European Respiratory Journal, 2013, 42, 134 - 144 62. NICE technology appraisal guidance 327, Dabigatran etexilate for the treatment and secondary prevention of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism, 2014 63. NICE technology appraisal guidance 341, Apixaban for the treatment and secondary prevention of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism, 2015 64. Rozhodnutí v individuálním správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků ELIQUIS, vydané pod sp. zn. SUKLS207881/2013 dne 10. 4. 2014, které nabylo právní moci dne 1. 5. 2014 65. Clemens A. et al., Comparative Efficacy and Safety Of Dabigatran Etexilate and Rivaroxaban For The Treatment Of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism, Blood October 21, 2013 vol. 122 no. 21/4807 66. Cenové reference ke stanovení základní úhrady vložené do spisu ke dni vydání hodnotící zprávy

F-CAU-003-06N/25.04.2014


65. Clemens A. et al., Comparative Efficacy and Safety Of Dabigatran Etexilate and Rivaroxaban For The Treatment Of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism, Blood October 21, 2013 vol. 122 no. 21/4807 66. Cenové reference ke stanovení základní úhrady vložené do spisu dne 30. 7. 2015 pod č. j. sukl130728/2015 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to:





Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), s jedním nebo více rizikovými faktory jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze, věk 75 let a více, srdeční selhání (NYHA třída II a více), diabetes mellitus, hypertenze. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE u dospělých pacientů. Stanovisko Ústavu: Indikace navrhované žadatelem jsou v souladu s SPC 1 léčivého přípravku PRADAXA. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek PRADAXA (léčivá látka dabigatran), který je předmětem posouzení v tomto správním řízení, je již v současné době hrazen v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Úhrada tohoto přípravku byla stanovena ve správním řízení, sp. zn. SUKLS165923/2011, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne 14. 4. 2012. Předmětem žádosti ve správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 je tedy rozšíření úhrady přípravku PRADAXA o indikaci léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých pacientů. Dabigatran, společně s rivaroxabanem a apixabanem patří mezi přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu. Dabigatran je mocným kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu, a je hlavním účinným činitelem v plazmě. Protože trombin umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje také volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci krevních destiček. Perorálně podané proléčivo dabigatran etexilát je metabolizováno na aktivní substanci s rychlým nástupem účinku (maximální efekt za 2 hodiny po podání), s dlouhou dobou působení (plazmatický poločas 12 až 17 hodin), která umožňuje dabigatran v jedné či dvou denních dávkách. Biologická dostupnost dabigatranu je nízká a pohybuje se okolo 6,5%. Ačkoliv biokonverze proléčiva na aktivní substanci probíhá také v játrech, není zprostředkována isoenzymy cytochromu P450. Interakce jsou tak vzácné a byly popsány pouze při současné aplikaci verapamilu, amiodaronu a zejména chinidinu. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Eliminace dabigatranu probíhá převážně renální cestou 1. Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější metabolické cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trombocyty. Jeho předností je velká selektivita, prediktabilní efekt, účinek při perorální aplikaci a dlouhé působení (plazmatický poločas je kolem 9 hodin), což umožňuje jeho aplikaci 1x či 2x denně. Potrava neovlivňuje jeho absorpci, po podání má vysokou biologickou dostupnost (> 80 %). Většinová eliminace rivaroxabanu je zajištěna mateřskou substancí cestou renální, zbytek po biotransformaci kombinovaně ledvinami a žlučí 1. Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Biologická dostupnost apixabanu ej vysoká a činí okolo 50%. Jeho výhodou je dlouhá doba působení (plazmatický poločas je 8 až 14 hodin), proto je podáván 1x až 2x denně, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 3 hodinách. Nástup účinku je stejný jako u rivaroxabanu, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo po 3 až 4 hodinách. Apixaban je částečně metabolizován systémem CYP3A4, aniž by indukoval či inhiboval CYP enzymy, částečně je metabolizován v játrech mimo tento systém a vylučován stolicí, parciálně je eliminován také ledvinami. Apixaban i rivaroxaban jsou substráty jak CYP3A4, tak i P-glykoproteinu, dabigatran-etexilát je substrátem P-glykoproteinu a není substrátem CYP3A4, přičemž účinný metabolit dabigatran-etexilatu (dabigatran) substrátem CYP3A4 ani P-glykoproteinu není 1. Bezpečnost léčby dabigatranem, rivaroxabanem a apixabanem je obdobná, nejčastějším nežádoucím účinkem terapie je krvácení. Mezi další nežádoucí účinky léčby patří poruchy krve a lymfatického systému (anémie, trombocytopenie), cévní (hematomy), gastrointestinální (krvácení z rekta, nausea, hyperbilirubinémie, elevace aminotransferáz), kožní (hematomy), neurologické (cefalea) respirační (epistaxe) a urologické poruchy (hematurie). Po celou dobu terapie dabigatranem, rivaroxabanem i apixabanem se doporučuje pečlivý klinický dohled a to zvláště v situacích, které mohou zvýšit riziko krvácení. Jsou to například onemocnění spojená se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou vrozené nebo získané poruchy srážení krve, trombocytopenie nebo funkční defekty krevních destiček, aktivní vředová choroba v gastrointestinální oblasti, nedávná biopsie nebo rozsáhlejší poranění, nedávné intrakraniální krvácení nebo chirurgický výkon v oblasti mozku, míchy nebo oka a bakteriální endokarditida. Podrobné sledování je potřebné také u pacientů s nízkou tělesnou hmotností a u starších pacientů1. Dabigatran, rivaroxaban a apixaban jsou indikovány v prevenci tromboembolických onemocnění (operace velkých kloubů, fibrilace síní, hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie), jednotlivé síly těchto léčiv se svou účinností a klinickým použitím odlišují, jak plyne z odborného posouzení uvedeného v dalších částech tohoto dokumentu. a) Indikace prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (dále též „fibrilace síní“) Indikace fibrilací síní: základní přehled

F-CAU-003-06N/25.04.2014


V indikaci fibrilace síní jsou v současné době registrovány léčivé přípravky s obsahem dabigatranu o síle 110 mg a 150 mg, rivaroxabanu o síle 15 mg a 20 mg a apixabanu o síle 2,5 mg a 5 mg. V uvedené indikaci nejsou hrazeny všechny léčivé přípravky s obsahem léčivých látek o silách uvedených výše, neboť v individuálních správních řízeních nebylo držiteli registrace o stanovení úhrady žádáno. V indikaci fibrilace síní jsou tak společně s posuzovanými přípravky v současné době hrazeny tyto léčivé přípravky: Tabulka č. 1 (přehled hrazených přípravků v indikaci fibrilace síní) Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0029328 PRADAXA 110 MG POR CPS DUR 60X1X110MG 0168373 PRADAXA 150 MG POR CPS DUR 60X1X150MG 0168897 XARELTO 15 MG POR TBL FLM 28X15MG 0168898 0168899 0168903 0168904 0193741 0193747 0193745

XARELTO 15 MG XARELTO 15 MG XARELTO 20 MG XARELTO 20 MG ELIQUIS 2,5 MG ELIQUIS 5 MG ELIQUIS 5 MG

POR TBL FLM 42X15MG POR TBL FLM 98X15MG POR TBL FLM 28X20MG POR TBL FLM 98X20MG POR TBL FLM 168X2.5MG POR TBL FLM 168X5MG POR TBL FLM 60X5MG

Žádný z výše uvedených léčivých přípravků není v současné době hrazen v indikaci prevence žilních tromboembolií u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, kterou Ústav zvolil jako referenční pro zařazení do referenční skupiny č. 13/2 v první hloubkové revizi této referenční skupiny, sp. zn. SUKLS212708/2010. Tuto referenční indikaci Ústav nadále zachovává, neboť nenalezl relevantní důvody pro její změnu. Ústav posuzuje ve správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 léčivé přípravky uvedené v tabulce č. 1 jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné v indikaci fibrilace síní, neboť uvedené léčivé přípravky vykazují v této indikaci obdobnou účinnost, bezpečnost a obdobné klinické použití (a jsou v této indikaci zároveň hrazeny ze zdravotního pojištění). Indikace fibrilace síní: aktuální doporučení Fibrilace síní je nejčastější setrvalou poruchou srdečního rytmu. Jedná se o supraventrikulární arytmii charakterizovanou rychlou nekoordinovanou akcí síní. Na elektrokardiografic kém záznamu nejsou patrny jasné vlny P, někdy lze rozpoznat vlnění izoelektrické linie či rychlé fibrilační vlnky o frekvenci > 300/min, a to zejména ve svodu V1. Vlnky se mohou místy do určité míry zpravidelnit a zvětšit (tzv. hrubovlnná FS, zaměňovaná někdy za flutter síní či síňové tachykardie nebo nesprávně popisovaná jako fibrilo-flutter síní). Jako fibrilace síní se označují epizody trvající ≥ 30 sekund, za určitých okolností mohou mít význam i arytmie kratší, naopak klinický význam mívají většinou a ž delší epizody. Pro stanovení diagnózy fibrilace síní jsou tedy důležitá následující kritéria: nepravidelná akce komor s nepravidelnými intervaly R-R, absence jednoznačných a pravidelných vln P, fibrilační vlnky jsou nejlépe hodnotitelné ve svodu V1, frekvence fibrilačních vlnek > 300/min (< 200 ms), arytmie trvá minimálně 30 sekund. Fibrilace síní je diagnostikována u 1 až 2 % F-CAU-003-06N/25.04.2014


populace a její výskyt stále roste. Provází ji zvýšená morbidita a mortalita, například riziko cévní mozkové příhody je pětinásobné. To je důvodem stálého hledání optimální léčby pacientů s touto diagnózou19. Doporučené postupy u pacientů s fibrilací síní byly publikovány v letech 2001 a 2006. Šlo o společná guidelines Evropské kardiologické společnosti a amerických kardiologických asociací 20. Od té doby bylo prezentováno mnoho důležitých studií a vyvstala potřeba inovace. V srpnu 2010 byla zveřejněna nová evropská guidelines, vypracovaná jen Evropskou kardiologickou společností 21. Pro americký kontinent bylo na přelomu roku 2010 a 2011 zahájeno vydávání zatím jen velmi mírných aktualizací guidelines z roku 2006 22. V České republice byla v roce 2011 vydána nová doporučení pro léčbu pacientů s fibrilací síní 19. Léčba fibrilace síní je zaměřena na léčbu a prevenci onemocnění, která k fibrilaci vedou, na prevenci tromboembolických příhod a vlastní léčbu fibrilace. Tou rozumíme dva směry, obnovení a udržení sinusového rytmu a optimalizaci srdeční frekvence. Všechna schémata rizikové stratifikace cévní mozkové příhody nebo tromboembolismu rozdělují nemocné do tří rizikových skupin - nízce riziková, středně riziková a vysoce riziková. Dle míry rizika se doporučovala warfarinizace pro vysoce rizikovou skupinu a kyselina acetylsalicylová pro nízce rizikovou skupinu. Nejjednodušším schématem pro hodnocení rizik je skóre CHADS2. CHADS2 je zkratka vytvořená z prvních písmen názvů rizikových faktorů (srdeční selhání - cardiac failure, hypertenze, věk - age, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda - stroke, dvojnásobná váha). Skóre je index rizika vyvinutý na základě kritérií zjištěných při výzkumu fibrilace síní a prevence cévní mozkové příhody. Je založen na bodovém systému, v němž se za cévní mozkovou příhodu nebo transitorní ischemickou ataku v anamnéze přidělují dva body a po jednom bodu pak za každý z ostatních rizikových faktorů: věk vyšší než 75 let, vysoký krevní tlak v anamnéze, diabetes mellitus nebo nedávné srdeční selhání. Na základě mnoha studií byla v posledních pěti letech zjištěna větší nehomogennost rizikových faktorů pro vznik cévní mozkové příhody či tromboembolismu, než se předpokládalo. Ukázalo se, že existují možnosti přesnější predikce jejich rizika než dosud užívané skóre CHADS2. To vše vedlo k potřebě obnovy doporučení pro antitrombotickou léčbu nemocných s fibrilací síní19. Modifikace přístupu hodnocení rizikových faktorů tromboembolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní lze vyjádřit zkratkou CHA2DS2-VASc (městnavé selhání srdce - chronic heart failure, hypertenze, věk ≥ 75 let - age, dvojnásobná váha, diabetes mellitus, mozková příhoda v anamnéze - stroke, dvojnásobná váha, cévní choroba - vascular disease, věk 65-74 let - age a ženské pohlaví sex category). Toto schéma je založeno na bodovacím systému, v němž se dva body přidělují za CMP či transitorní ischemickou ataku v anamnéze a za věk nad 75 let. Po jednom bodu se pak přiděluje za věk v rozmezí 65-74 let a předchozí výskyt hypertenze, diabetu, nedávného srdečního selhání, cévní choroby (infarktu myokardu, komplikovaného plátu v aortě a onemocnění periferních tepen, včetně předchozí revaskularizace, amputace zaviněné onemocněním periferních tepen či angiograficky prokázaného onemocnění apod.) a ženské pohlaví. Schéma charakterizované zkratkou CHA2DS2-VASc tedy rozšiřuje skóre CHADS2. Za rizikový faktor se pokládá neléčená hypertenze > 160/95 mm Hg nebo hypertenze korigovaná léčbou. Přítomnost závažnější systolické dysfunkce levé komory při echokardiografickém vyšetření (ejekční frakce levé F-CAU-003-06N/25.04.2014


komory EFLK ≤ 40 %) se ukázala jako jasný nezávislý rizikový faktor CMP. Riziko tromboembolismu u srdečního selhání při zachované systolické funkci levé komory není zatím přesně definováno. Také přítomnost aterosklerotického cévního onemocnění představuje zvýšené riziko CMP. Závažnost jednotlivých cévních onemocnění však není stejná. Prodělaný infarkt myokardu zvyšuje riziko CMP či tromboembolismu, ale diagnóza samotné anginy pectoris je nespolehlivá, jelikož část těchto nemocných nemusí mít sklerotické postižení koronárních tepen. Fibrilace síní značí špatnou prognózu také u pacientů s onemocněním periferních tepen. Nezávislým rizikovým faktorem pro cévní mozkovou příhodu a tromboembolii je přítomnost komplikovaného plátu v sestupné části aorty zjištěná jícnovou echokardiografií. Analýza četných studií a registrů nově stanovila, že ženy mají vyšší riziko tromboembolismu, jako je tomu u rizikových faktorů věku a hypertenze. Při jícnovém echokardiografickém vyšetření jsou nezávislými indikátory hrozící cévní mozkové příhody a tromboembolická sraženina v levé síni (relativní riziko RR 2,5), komplikované pláty v aortě (RR 2,1), spontánní echokontrast (RR 3,7) a nízké rychlosti průtoku v oušku levé srdeční síně (< 20 cm/s). Jsou-li přítomny rizikové faktory u pacientů s paroxysmální fibrilací síní, mělo by u nich být riziko cévní mozkové příhody stejné jako při formě perzistující. Při sledování dalších onemocnění u nemocných s fibrilací síní byly zjištěny i další faktory, které představují zvýšené riziko tromboembolismu. Je to např. chronické onemocnění ledvin. Nedávná analýza naznačuje, že proteinurie zvyšuje riziko tromboembolie o 54 %, přičemž zvýšené riziko cévní mozkové příhody nastává u odhadované úrovně glomerulární filtrace < 45 ml/min. Dalšími riziky mohou být hypertyreóza, hypertrofická kardiomyopatie, amyloidóza a řada dalších. Tyto faktory však současně zvyšují mortalitu a krvácivé komplikace a nebyly prospektivně sledovány, proto jejich závažnost ve vztahu k tromboembolii není stanovena19. Evropské guidelines pro management pacientů s fibrilací síní 21 doporučují, aby se lékaři při stratifikací rizika cévní mozkové příhody či tromboembolie nadále zpočátku řídili dle skóre CHADS2. Tento návrh odůvodňují jednoduchostí a dobrou zapamatovatelností již vžitého skórovacího systému. Schéma hodnocení rizika tromboembolie CHADS2 by mělo být používáno jako jednoduchý výchozí a snadno zapamatovatelný nástroj pro odhad rizika cévní mozkové příhody, zejména pro praktické lékaře. U pacientů, kteří mají skóre CHADS2 v rozpětí 0-1, se doporučuje použít komplexnější bodovací systém, skóre CHA2DS2-VASc. Nová stratifikace rizika skóre CHA2DS2-VASc není proti původní stratifikaci rizika dle CHADS2 výrazněji složitější, ale má podstatně větší prediktivní hodnotu pro stanovení rizika cévní mozkové příhody nebo tromboembolie. Nové schéma velmi dobře identifikuje nemocné s fibrilací síní, kteří jsou skutečně v nízkém riziku (CHA2DS2-VASc = 0), u nichž není nutná žádná prevence tromboembolie, popř. se u nich podává kyselina acetylsalicylová. Nové skóre také dobře vymezuje skupinu nemocných se středním rizikem tromboembolizace (CHA2DS2-VASc = 1). V daném případě lze volit mezi antikoagulační léčbou warfarinem či novými antitrombotiky a antiagregační léčbou kyselinou acetylsalicylovou, přičemž preferenční je léčba antikoagulační. Pacientů v tomto středním riziku s možností volby léčby je podle skóre CHA2DS2-VASc 15 %, tedy daleko méně než dřívějších 62 % podle skóre CHADS2. U ostatních pacientů se skóre CHA2DS2-VASc ≥ 2 je doporučena antikoagulační léčba warfarinem či novými antitrombotiky. Za účinnou a optimální antikoagulační léčbu warfarinem v prevenci F-CAU-003-06N/25.04.2014


cévní mozkové příhody a tromboembolie lze pokládat udržení hodnot INR v rozmezí 2,0–3,0. Celkový počet hodnot v terapeutickém rozmezí by měl být co nejvyšší 19. Guidance NICE rovněž doporučují podávat dabigatran, rivaroxaban a apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u rizikových dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní 23,24,25 .

Indikace fibrilace síní: klinické studie (účinnost, bezpečnost) Účinnost a bezpečnost dabigatranu o síle 110 mg a 150 mg v uvedené indikaci byla prokázána výsledky multicentrické, mezinárodní randomizované studie RE-LY. V uvedené studii byly srovnávány dvě dávky dabigatranu (110 mg a 150 mg 2x denně) podávané zaslepeným způsobem s otevřeným podáním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda dabigatran není horší (je non-inferiorní) než warfarin ve snížení výskytu složeného cílového parametru, cévní mozkové příhody a systémové embolie. Bylo také analyzováno, zda je dabigatran účinnější (statistická superiorita). Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Studie RE-LY prokázala, že dabigatran v dávce 110 mg 2x denně není horší (je non-inferiorní) než warfarin v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka 150 mg 2x denně významně snížila riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem. Výskyt závažného krvácení byl u této dávky srovnatelný s warfarinem. Výskyt infarktu myokardu byl ve srovnání s warfarinem mírně zvýšený u dabigatranu 110 mg 2x denně, respektive dabigatranu 150 mg 2x denně. Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatranu v porovnání s warfarinem snižovaly. Výskyt krvácivých komplikací byl při dávce dabigatranu 2x150 mg ve studii RE-LY srovnatelný, při dávce 2x110 mg nižší. Při použití obou dávek tohoto léčiva byl nižší výskyt závažných mozkových krvácení 1,27 . Evropská agentura pro léčivé přípravky vydala v srpnu 2011 doporučení pro užívání dabigatranu v prevenci cévní mozkové příhody a tromboembolie u nemocných s fibrilací síní bez chlopenní vady. Doporučeno je dlouhodobé podávání dabigatranu v dávce 2x150 mg denně, nižší dávka 2x110 mg je nutná u osob ve věku ≥ 80 let a u pacientů užívajících současně verapamil. Nižší dávku je třeba zvážit také u nemocných ve věku 75 až 80 let, u nemocných se středně závažnou poruchou funkce ledvin, u nemocných s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem nebo u ostatních nemocných se zvýšeným rizikem krvácení. U nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dabigatran kontraindikován. Evropská léková agentura uzavřela přehodnocení rizika krvácivých komplikací u pacientů léčených dabigatranem se závěrem, že poslední dostupné údaje jsou v souladu se známým rizikem krvácení a bezpečnostní profil dabigatranu zůstává nezměněný. Součástí aktualizace informace o těchto přípravcích je doporučení zhodnotit funkce ledvin u všech pacientů před zahájením léčby, u pacientů starších 75 let jednou ročně v průběhu léčby a vždy, když vznikne podezření na snížení funkce ledvin. Předepisující lékaři by měli pamatovat na potřebu dodržovat všechna nezbytná bezpečnostní opatření v souvislosti s rizikem krvácení, včetně hodnocení funkce ledvin před léčbou u všech

F-CAU-003-06N/25.04.2014


pacientů, během léčby v případě, že je podezření na poruchu funkce ledvin a včetně potřeby snížení dávky u výše uvedených skupin pacientů1,19. Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu o síle 15 mg a 20 mg v uvedené indikaci byla prokázána výsledky randomizované klinické studie ROCKET-AF. V této studii bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) nebo warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců. 34,9% pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4% bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy III, včetně amiodaronu. V porovnání s warfarinem dosáhl přípravek non-inferiority co do primárního kompozitního cílového ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující centrální nervový systém. Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel, závažné a klinicky významné méně závažné krvácivé příhody, byla pro obě léčebné skupiny podobná 1,28. Účinnost a bezpečnost apixabanu o síle 2,5 mg a 5 mg v uvedené indikaci byla prokázána výsledky randomizovaných klinických studií ARISTOTLE a AVERROES. Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u pacientů s nevalvulární fibrilací síní za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná váha ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru ≥ 1,5 mg/dl) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0), střední doba expozice pacientů studijnímu léku byla 20 měsíců. Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v pri márním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie. Statisticky významná superiorita apixabanu ve srovnání s warfarinem byla dosažena rovněž u klíčových sekundárních cílových parametrů, jak závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin. Se zlepšeným monitorováním INR se pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin zmenšily. Výskyt závažných krvácivých komplikací byl u obou sledovaných intervencí obdobný1,30 . Ve studii AVERROES bylo zahrnuto celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro warfarin, randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u pacientů s nevalvulární fibrilací síní za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná váha ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru ≥ 1,5 mg/dl) nebo k léčbě kyselinou acetylsalicylovou. Kyselina acetylsalicylová byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %, 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni apixabanu po střední dobu 14 měsíců. Důvody nevhodnosti pro terapii warfarinem ve studii AVERROES byly nemožnost či nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), odmítnutí léčby warfarinem ze strany pacienta (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a nedoporučení léčby warfarinem ze strany lékaře (21,3 %), nemožnost se spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro medikaci warfarinem (15 %) a očekávané nebo reálné potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %). Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat vzhledem k jasným důkazům o poklesu cévních mozkových příhod a embolií s přijatelným bezpečnostním profilem. V předmětné klinické studii F-CAU-003-06N/25.04.2014


dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a kyselinou acetylsalicylovou žádný statisticky významný rozdíl 1,29 .

Indikace fibrilace síní: souhrn Ústav zachovává úhradu léčivého přípravku PRADAXA, který je předmětem posouzení v tomto správním řízení, v indikaci fibrilace síní, neboť byla prokázána účinnost a bezpečnost tohoto přípravku v uvedené indikaci. Předmětný léčivý přípravek je v této indikaci hrazen již v současné době, a není proto nezbytné pro tuto indikaci předkládat farmakoekonomickou analýzu. Z výše uvedeného dále vyplývá, že léčivý přípravek PRADAXA, který je předmětem posouzení v tomto správním řízení, je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití v zásadě terapeuticky zaměnitelný v indikacích, pro které je stanovena úhrada s léčivými přípravky s obsahem dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu hrazenými v indikaci fibrilace síní. Ústav proto vyhodnotil tyto léčivé přípravky jako skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných, která není uvedena mezi referenčními skupinami ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“), a posuzuje je společně. Referenční indikací je prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných přípravků a zohledňuje jejich terapeutické vlastnosti. Stejnou referenční indikaci pro tuto skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Ústav stanovil také v individuálních správních řízeních, ve kterých vstupovaly výše uvedené léčivé přípravky (tj. přípravky v tabulce č. 1) do systému úhrad (sp. zn.: SUKLS165923/2011 33, SUKLS55153/201236, SUKLS39409/201337, SUKLS207881/201364). Tuto referenční indikaci Ústav nadále zachovává, neboť nenalezl relevantní důvody pro její změnu. b) Indikace léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých pacientů (dále též „hluboká žilní trombóza a plicní embolie“) Indikace hluboká žilní trombóza a plicní embolie: základní přehled V indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie jsou v současné době registrovány léčivé přípravky s obsahem dabigatranu o síle 110 mg a 150 mg, rivaroxabanu o síle 15 mg a 20 mg a apixabanu o síle 2,5 mg a 5 mg. V uvedené indikaci jsou v současné době hrazeny pouze léčivé přípravky s obsahem rivaroxabanu o síle 15 mg a 20 mg (přípravky XARELTO 15 MG s kódy SÚKL 0168897, 0168898, 0168899 a XARELTO 20 MG s kódy SÚKL 0168903, 0168904). Současné platné indikační omezení limituje úhradu přípravků XARELTO pro léčbu a prevenci hluboké žilní trombózy, nicméně s ohledem na charakter onemocnění (plicní embolie má obdobný patogenetický podklad

F-CAU-003-06N/25.04.2014


jako hluboká žilní trombóza, resp. může se jednat o komplikaci hluboké žilní trombózy) je zřejmé, že nevylučuje úhradu těchto přípravků také pro pacienty s diagnózou plicní embolie. Žadatel navrhl ve správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 rozšířit úhradu přípravku PRADAXA o indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie, a to jak pro léčbu, tak pro prevenci těchto stavů. Indikace hluboká žilní trombóza a plicní embolie: aktuální doporučení Tromboembolická nemoc, klinicky manifestní jako hluboká žilní trombóza a plicní embolie představuje vedle srdečního infarktu a cévních mozkových příhod třetí nejčastější příčinu úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Tromboembolická nemoc je často spojena s pozdními komplikacemi, mezi které patří chronická plicní hypertenze a posttrombotický syndrom13. Algoritmy prevence a léčby tromboembolické nemoci jsou zakotveny v ACCP guidelines (American College of Chest Physicians) z roku 201226. Existují také česká doporučení pro prevenci a léčbu akutní žilní trombózy39,57 , doporučení pro prevenci a léčbu trombózy a embolie tepen dolních končetin40 či doporučení pro ambulantní antikoagulační léčbu41. Výše uvedená doporučení jsou svými závěry týkajícími se prevence a léčby tromboembolické nemoci obdobná. Guidance NICE rovněž doporučují podávat dabigatran, rivaroxaban a apixaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie 55,56,62,63 . Dle obecně platných pravidel pro prevenci žilní tromboembolické nemoci 38 musí být správně zvolený profylaktický režim adekvátní stupni rizika hluboké žilní trombózy a současně nesmí nepřiměřeně zvyšovat riziko krvácení. Z praktických důvodů je obecně přijímána zjednodušená varianta, která je využívaná v chirurgických oborech. Rozlišuje čtyři rizikové skupiny - mírné, střední, vysoké a nejvyšší riziko vzniku hluboké žilní trombózy podle charakteru operačního zákroku (malý vs. velký), věku pacienta (do 40 let, 40-60 let a nad 60 let) a přídatných rizik (např. rakovina, trombofilie nebo anamnéza prodělané žilní trombózy apod.) 5,38. Např. v prevenci tromboembolické nemoci po vysoce rizikových ortopedických operacích (endoprotéza kyčelního kloubu) je doporučeno podávání nízkomolekulárních heparinů po dobu 28 až 35 dnů, alternativou je po 7 dnech léčby nízkomolekulárními hepariny převedení na warfarin a jeho další podávání po dobu 6-8 týdnů po operaci s cílovým INR 2,0-3,0, pokud jsou zajištěny podmínky pro řádné vedení antikoagulační léčby21. Dle českých doporučení pro prevenci a léčbu akutní žilní trombózy39 se primární prevence tromboembolické nemoci dělí na fyzikální a farmakologickou. Mezi metody fyzikální prevence patří např. časné vstávání a časná rehabilitace po operacích, antitrombotické punčochy či postupně se nafukující vaky. Farmakologická prevence zahrnuje podání nefrakcionovaného heparinu nebo nízkomolekulárních heparinů, které jsou dávkovány dle hmotnosti pacienta. Kombinace fyzikální a medikamentózní prevence (antitrombotické punčochy, cvičení) zvyšuje efektivitu prevence. Je nutné začít podávat malé dávky heparinu již před operací, jelikož podávání antikoagulancií až po operaci je méně účinné. V sekundární prevenci tromboembolické nemoci jsou obvykle podávány perorální antikoagulancia, např. warfarin. Po skončení léčby heparinem se doporučuje pokračovat v léčbě perorálními antikoagulanciemi po dobu 2-3 měsíců u trombóz, u kterých přestaly působit vyvolávající faktory. Po plicní embolizaci se doporučuje pokračovat s prevencí po dobu 6 měsíců, u opakovaných F-CAU-003-06N/25.04.2014


trombóz a emboliích ještě déle. Nemocný by pak měl být vyšetřen na trombofilii (antitrombin III, protein C a S a hlavně na Leidenský faktor). Při pozitivním nálezu je nemocný odkázán na dlouhodobou antikoagulační prevenci. Nemocný, který prodělal jednou prokázanou žilní trombózou, je vysoce rizikový a je třeba vždy před operací provádět příslušnou prevenci. Stejně tak je třeba provádět aktivní prevenci u nemocných s vrozenou trombofilií, jestliže je nemocný vystaven klinickému rizikovému faktoru 39. V léčbě hluboké žilní trombózy se používají např. nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny a perorální antikoagulancia - warfarin8. Doba podávání nefrakcionovaného heparinu je většinou 5 až 7 dní, u rozsáhlých žilních trombóz 8 až 10 dní. Při léčbě akutní trombózy se dávkování heparinu řídí v závislosti na velikosti aPTT odebraného uprostřed intervalu mezi injekcemi tak, aby se pohyboval v rozmezí 1,5-2,5 kontrol. Odběry krve na aPTT se zpočátku provádějí v 6ti hodinových intervalech do doby dosažení a stabilizace uvedeného terapeutického rozmezí. Dále se kontroly aPTT nabírají 1x denně, pokud se nemění dávkování. Případný přechod na perorální antikoagulancia by měl být proveden tak, aby nedošlo k přerušení účinné antikoagulační léčby. Perorální antikoagulans je proto podáváno souběžně s heparinem, a ten je vysazován až po dosažení terapeuticky účinných dávek perorálního antikoagulancia, což vyžaduje obvykle 3-4 dny současného podávání 1,8. Další možností léčby je podání nízkomolekulárních heparinů (LMWH), k dispozici je celá řada přípravků lišících se molekulovou hmotností i účinkem a jejich dávky jsou udávány v mezinárodních jednotkách nebo v mg. Obvyklá doba podávání nízkomolekulárních heparinů v léčbě hluboké žilní trombózy je nejméně 5 až 10 dní. Podle potřeby by měla být zahájena terapie perorálními antikoagulancii a terapie nízkomolekulárními hepariny by měla pokračovat až do dosažení terapeutického účinku antikoagulancia 39. Monitorování antikoagulačního účinku nízkomolekulárních heparinů není obecně nutné, mělo by však být zváženo u specifické populace pacientů, jako jsou např. pediatričtí pacienti, pacienti s renálním selháním, příliš štíhlí nebo naopak nadměrně obézní pacienti, těhotné ženy, pacienti se zvýšeným rizikem krvácení nebo opakované trombózy. Pro laboratorní monitorování hladin anti-Xa se doporučuje použití metod používajících chromogenní substrát. Aktivovaný parciální protrombinový čas nebo trombinový čas by neměly být používány, protože tyto testy jsou vůči LMWH poměrně necitlivé 11. V sekundární prevenci hluboké žilní trombózy jsou používány kumarinové deriváty (antagonisté vitamínu K) aplikované perorálně - warfarin. Na počátku léčby warfarinem obvykle poklesne hladina proteinu C a tím je navozený přechodný stav hyperkoagulace. Proto je třeba i při začátku léčby warfarinem současně podávat několik dnů heparin (nejlépe nízkomolekulární heparin), dokud INR dva dny po sobě nepřevýší hodnotu 2,0. Mechanizmus metabolické transformace kumarinových derivátů je podmíněn geneticky, což je hlavní příčinou interindividuální variability dávkování těchto léčiv. U téhož jedince je účinek kumarinových derivátů ovlivňován průvodním onemocněním, současně podávanými léčivy i potravou. Cílové hladiny INR u pacientů léčených warfarinem jsou mezi 2 až 3, vyšší hladiny se doporučují např. u pacientů s náhradou srdeční chlopně. Dalšími možnostmi v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy jsou nízkomolekulární hepariny a fondaparinux. Doporučená délka tromboprofylaxe závisí od přítomnosti rizikových faktorů (např. u recidivujících trombóz či vrozených trombofilií je doporučeno zvážit celoživotní antikoagulační léčbu) 39,57,58 . F-CAU-003-06N/25.04.2014


Plicní embolie je jedním z klinických projevů žilního tromboembolismu a zahrnuje přibližně jednu třetinu jeho celkového počtu, zbývající dvě třetiny se týkají pacientů se žilní trombózou. Závažnost problematiky ukázala studie zabývající se dopadem žilního tromboembolismu v evropských zemích odhadující, že celkový počet symptomatických případů v EU za rok je vyšší, než 1,5 milionu a z nich více než 500 tisíc představuje fatální případy. Plicní embolie je nejzávažnější komplikací akutního stadia žilní trombózy. Jedná se o třetí nejčastější příčinu úmrtí u hospitalizovaných osob a její incidence je přibližně 100 případů na 100 tisíc obyvatel za rok. Symptomatických nefatálních plicních embolizací se vyskytuje přibližně 20 na 100 tisíc obyvatel za rok 57. V mnohých případech je diagnóza plicní embolie jasnou indikací k hospitalizaci. Jedná se např. o nemocné s masivní a submasivní plicní embolií, kteří potřebují monitoraci klinického stavu a v případě hemodynamické nestability i trombolytickou léčbu. Jelikož Ústav je dle platné legislativy oprávněn rozhodovat o úhradě léčiv ze zdravotního pojištění používaných v ambulantní péči (o úhradě za hospitalizace Ústav nerozhoduje), zaměřil se Ústav na posouzení, zda je možné pacienty s plicní embolií léčit ambulantně. Ústav dospěl k závěru, že ambulantní léčba plicní embolie je možná, a to zejména s ohledem na výsledky retrospektivních analýz a registrů, dle kterých není ambulantní léčba tohoto onemocnění zatížena zvýšeným rizikem recidivy žilní tromboembolické nemoci, úmrtí nebo rizikem závažného krvácení, a to u pacientů s nízkým rizikem61. Mezi pacienty s nízkým rizikem patří zejména pacienti s malou plicní embolií, kteří js ou hemodynamicky stabilní, nevykazují dilataci a selhání pravé komory při echokardiografii a mají negativní laboratorní vyšetření 59. Aktuální doporučené postupy pro léčbu plicní embolie obsahují skórovací systémy pro účely stratifikace rizika plicní embolie. Mezi nejčastěji používané skórovací systémy patří systém PESI, který při stratifikaci rizika plicní embolie zohledňuje např. věk, pohlaví, přítomnost nádorového onemocnění, chronické srdeční selhání, chronické plicní onemocnění, počet pulzů, systolický krevní tlak, počet vdechů za minutu, tělesnou teplotu, saturaci hemoglobinu kyslíkem a mentální stav pacienta. Pacienti jsou podle počtu získaných bodů rozděleni do 5 tříd, od třídy I s velmi nízkým rizikem úmrtí (skóre menší nebo rovné 65 bodům) až po třídu V s velmi vysokým rizikem úmrtí (skóre vyšší než 125 bodů). Existují také další systémy pro určení rizika mortality u pacientů s plicní embolií, tyto systémy však zatím nebyly dostatečně validovány (např. zjednodušený systém PESI, Hestia kritéria, určení hladiny N-terminálního mozkového natriuretického peptidu) 60. Strategie léčby a sekundární prevence plicní embolie závisí zejména od závažnosti onemocnění a od klinického stavu pacienta. U pacientů s akutní masivní plicní embolií je indikována hospitalizace. U pacientů s normálním krevním tlakem a nízkým minutovým výdejem srdečním lze použít jako podpůrnou léčbu dobutamin a dopamin. Jak dopamin, tak dobutamin zvyšují minutový srdeční výdej, aniž ovlivňují tepovou frekvenci, systémový krevní tlak a tlak v plícnici. U pacientů s hypotenzí lze jako podpůrnou léčbu použít noradrenalin do překlenutí doby kauzální léčby. Vhodná je současná inhalace kyslíku nasální cestou. Pokud je třeba mechanické ventilace, je třeba se pečlivě snažit omezit její negativní hemodynamické důsledky. Pozitivní nitrohrudní tlaky vyvolané mechanickou ventilací snižují žilní návrat a zhoršují pravostranné srdeční selhání. Metodou volby u pacientů s akutní masivní plicní embolií je trombolýza, mezi kontraindikace této léčby patří zejména aktivní vnitřní krvácení a nedávné spontánní intrakraniální krvácení. V

F-CAU-003-06N/25.04.2014


naléhavých případech připadá v úvahu embolektomie, a to u kritických nemocných, u nemocných zhoršujících se při trombolytické léčbě nebo u nemocných s kontraindikací k trombolytické lé čbě. V současnosti se jeví nadějná též perkutánní mechanická trombektomie (PMT) sraženiny katétrem s či bez následné trombolýzy, která umožňuje rychlou rekanalizaci centrálních plicních artérií. Vhodnější je kombinace PMT a lokální trombolýzy, umožňující podání nižší dávky trombolytika u nemocných se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací. Mechanická léčba katétrem je indikována u pacientů s hypotenzí nebo kardiogenním šokem s kontraindikací k trombolytické léčbě a u pacientů, u nichž je chirurgická embolektomie kontraindikována nebo není dostupná. U akutní plicní embolie, která není provázena známkami akutního cor pulmonale nebo kardiogenního šoku, postačuje léčba heparinem. Léčba nízkomolekulárními hepariny je stejně účinná jako léčba nefrakcionovaným heparinem, přičemž výhodou nízkomolekulárních heparinů je skutečnost, že ve většině případů není potřeba laboratorního monitorování léčby. V sekundární prevenci plicní embolie je indikováno podání kumarinových derivátů - warfarinu. Warfarin je nasazován první den při léčbě heparinem a heparin je vysazován poté, co hodnota INR bude po 2-3 dny v terapeutickém rozmezí. Tzv. terapeutické rozmezí INR ohraničuje meze předpokládané terapeutické účinnosti a zároveň bezpečnosti léčby. Warfarin má dlouhý poločas účinku a není třeba ho rozdělovat do více denních dávek. Na předpokládaný antikoagulační efekt warfarinu má vliv řada vnějších a vnitřních faktorů, které mohou působit kolísání hladiny INR. Kolísání INR může paradoxně působit protromboticky, protože antagonisté vitaminu K blokují i přirozené inhibitory koagulace (protein C a protein S)58. Doporučená délka tromboprofylaxe závisí od přítomnosti rizikových faktorů. Dle evropských doporučení pro management plicní embolie je u pacientů se sekundární („vyprovokovanou“) plicní embolií doporučena tromboprofylaxe warfarinem po dobu 3 měsíců. Delší doba tromboprofylaxe zde není s ohledem na absenci dat její o účinnosti a riziku indikována. Doporučená délka tromboprofylaxe warfarinem u pacientů s „nevyprovokovanou“ plicní embolií je minimálně 3 měsíce. Po uplynutí této doby je možné zvážit prodlouženou tromboprofylaxí warfarinem, a to zejména u pacientů s první „nevyprovokovanou“ plicní embolií a s přítomností jednoho nebo několika rizikových faktorů (např. hereditární trombofilie, nádorové onemocnění). Optimální délka tromboprofylaxe závisí od poměru rizika rekurence tromboembolické příhody a rizika krvácení a může se tak u jednotlivých pacientů lišit. U pacientů s druhou „nevyprovokovanou“ plicní embolií je doporučeno zvážit celoživotní tromboprofylaxi warfarinem60. Výše uvedená doporučení jsou v souladu s českými doporučeními pro akutní žilní trombózu (tato doporučení zahrnují obecně také další tromboembolické stavy, včetně plicní embolie)57, dle kterých je minimální dobou následné antikoagulační léčby (tj. tromboprofylaxe) doba 3 měsíce. Takto jsou léčeny zejména sekundární trombózy, se známým vyvolávajícím faktorem, pokud jeho působení pominulo. Delší antikoagulační léčba (6 až 12 měsíců) je doporučena u idiopatických flebotrombóz, u recidivy tromboembolické nemoci, při trvání rizikového vyvolávajícího faktoru, u komplikovaného průběhu (rozsáhlá flebotrombóza, komplikace symptomatickou plicní embolizací), u trombofilních stavů s menším rizikem rekurence (nejčastěji při heterozygotní mutaci faktoru V nebo faktoru II). Dlouhodobá a neohraničená antikoagulační léčba (nad 12 měsíců) je doporučena v přítomnosti opakovaných recidiv tromboembolické nemoci, vážných hereditárních nebo získaných trombofilních stavů (např. při deficienci antikoagulačních proteinů, pozitivitě lupus antikoagulans), v případě detekce plicní F-CAU-003-06N/25.04.2014


hypertenze jako následku plicní embolizace). Při úvaze o délce tromboprofylaxe je potřeba zvážit také stupeň rekanalizace žíly, případně výší D-dimerů po vysazení medikace60. Novou možnost v léčbě i v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie představují dabigatran, rivaroxaban a apixaban. Dle výsledků síťové metaanalýzy Alotaibi, 2014 nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v riziku výskytu rekurentní venózní tromboembolie, závažného krvácení ani úmrtí z jakékoliv příčiny mezi těmito léčivy. Léčba apixabanem byla spojena s nižším výskytem klinicky relevantního nezávažného krvácení ve srovnání s dabigatranem a rivaroxabanem31. Dle výsledků systematické review Clemens, 2013 nebyl zaznamenán statisticky významné rozdíly v účinnosti léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie mezi dabigatranem a rivaroxabanem (apixaban v této review nebyl sledován), bylo zde zaznamenáno nižší riziko velkého krvácení ve prospěch dabigatranu65. Nebylo však prokázáno, že rozdíly v bezpečnosti mezi těmito léčivy jsou klinicky významné. Délka tromboprofylaxe by měla být stanovena individuálně po zhodnocení přínosu léčby a rizika krvácení. Krátkodobé podání (nejméně 3 měs íce) by mělo být indikováno na základě přechodných rizikových faktorů (např. operace prodělaná v nedávné době, úraz, imobilizace) a dlouhodobé podání (obvykle 6 měsíců až 12 měsíců) by mělo být indikováno na základě trvalých rizikových faktorů nebo idiopatické hluboké žilní trombózy či plicní embolie 1. Obdobná kritéria pro délku podání antikoagulační léčby v případě sekundární prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců) jsou uvedena ve stanovisku České angiologické společnosti ze dne 30. 5. 201246. Pro dlouhodobé až celoživotní podání dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie není v současné době dostatek důkazů. Registrační studie těchto léčiv (RE-MEDY a RE-SONATE pro dabigatran, EINSTEIN-EXTENSION pro rivaroxaban a AMPLIFY-EXT pro apixaban)4954 trvaly v průměru 6 až 12 měsíců po dokončení počáteční antikoagulační léčby (studie RE-MEDY trvala až 36 měsíců). Není proto možné se vyjádřit k otázce dlouhodobé účinnosti těchto léčiv s ohledem na případné riziko krvácivých nežádoucích účinků. Aktuální doporučené postupy neuvádějí jasná doporučení ohledně dlouhodobého až celoživotního podání dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie, resp. zdůrazňují nutnost individuálního posouzení u jednotlivých pacientů se zohledněním přínosů a rizik této léčby57,60 . Indikace hluboká žilní trombóza a plicní embolie: klinické studie (účinnost, bezpečnost) Účinnost a bezpečnost dabigatranu o síle 110 mg a 150 mg v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie byla prokázána výsledky randomizovaných klinických studií RE-COVER a RE-COVER II. Tyto studie srovnávaly dabigatran v dávce 150 mg 2x denně s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0) u pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že je dabigatran non-inferiorní k warfarinu ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl složený z rekurence symptomatické hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a s ní spojenými úmrtími během 6-měsíčního léčebného období. V souhrnu studií RECOVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5153 pacientů a 5107 z nich bylo léčeno. Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174 dní bez monitorování koagulace. U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %. Studie F-CAU-003-06N/25.04.2014


ukázaly, že léčba dabigatranem v dávce 150 mg 2x denně není horší než léčba warfarinem. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení či ukončení léčby se vyskytli častěji u pacientů léčených dabigatranem než u pacientů léčených warfarinem (nejčastěji se jednalo o krvácení), rozdíl však nebyl statisticky významný1,53 . Účinnost a bezpečnost dabigatranu o síle 110 mg a 150 mg v prevenci rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie byla prokázána výsledky randomizovaných klinických studií RE -MEDY a RE-SONATE. Studie RE-MEDY byla warfarinem kontrolovaná studie zahrnující pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby. Celkem bylo randomizováno 2866 pacientů a 2856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatranem se pohybovalo v rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 534 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v terapeutickém rozmezí 64,9 %. Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatranem je non-inferiorní k warfarinu v primárním parametru účinnosti, kterým byla rekurence symptomatické hluboké žilní trombózy a úmrtí ve spojitosti s venózní tromboembolií. Výskyt rozsáhlého či klinicky významného krvácení byl častější u pacientů léčených warfarinem než u pacientů léčených dabigatranem, rozdíl dosáhl statistické významnosti. Studie RE-SONATE byla placebem kontrolovaná studie zahrnující 1343 pacientů již léčených po dobu 6 až 18 měsíců inhibitory vitaminu K. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců dabigatranu 2x denně bez potřeby monitorace. Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran byl statisticky účinnější oproti placebu v prevenci rekurencí symptomatických příhod hluboké žilní trombózy a plicní embolie zahrnujících nevysvětlená úmrtí. Uvedená studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení podávání studijní medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční léčebný účinek dabigatranu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Výskyt závažného či klinicky významného krvácení byl statisticky významně častější u pacientů léčených dabigatranem než u pacientů léčených placebem1,54 . Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu o síle 15 mg a 20 mg v uvedené indikaci byla prokázána výsledky randomizovaných klinických studií EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE a EINSTEIN EXTENSION. Ve studii EINSTEIN DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Ve studii EINSTEIN PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby v obou studiích byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní léčbě akutní hluboké žilní trombózy trvající 3 týdny byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg 2x denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Srovnávaný léčebný režim v obou studiích zahrnoval enoxaparin podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR, které bylo ve výši 2,0 až 3,0. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Dle výsledků klinických studií EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE prokázal rivaroxaban v primárním parametru účinnosti non-inferioritu proti enoxaparinu a antagonistům vitamínu K. Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele definovaného jako závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody ve studii F-CAU-003-06N/25.04.2014


EINSTEIN DVT byl obdobný v obou léčených skupinách a ve studii EINSTEIN PE byl mírně nižší ve skupině léčené rivaroxabanem než ve skupině léčené enoxaparinem a antagonisty vitaminu K 1,51,52. Ve studii EINSTEIN EXTENSION bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban v dávce 20 mg 1x denně byl srovnáván s placebem. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Dle výsledků klinické studie EINSTEIN EXTENSION byl rivaroxaban statisticky významně lepší než placebo v primárním parametru účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele definovaného jako závažné krvácivé příhody byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem ve srovnání s placebem1. Účinnost a bezpečnost apixabanu o síle 2,5 mg a 5 mg v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie byla prokázána výsledky randomizované klinické studie AMPLIFY. Celkem 5 395 pacientů bylo randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg 2x denně perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg 2x denně perorálně po dobu 6 měsíců, nebo enoxaparinem 1 mg/kg 2x denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní a warfarinem po dobu 6 měsíců. Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli posuzované rekurentní symptomatické venózní tromboembolie (nefatální hluboká žilní trombóza nebo nefatální plicní embolie) nebo smrti spojené s venózní tromboembolií. Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem. Účinnost a bezpečnost apixabanu o síle 2,5 mg a 5 mg v prevenci rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie byla prokázána výsledky randomizované klinické studie AMPLIFY-EXT. Celkem 2 482 pacientů bylo randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg 2x denně perorálně, apixabanem 5 mg 2x denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (cca jedna třetina) před zapojením do studie AMPLIFY EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli symptomatické, rekurentní venózní tromboembolie (nefatální hluboká žilní trombóza nebo nefatální plicní embolie) a smrti ze všech příčin. Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii se četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba 1,49,50 . Indikace hluboká žilní trombózy a plicní embolie: souhrn Ústav rozšiřuje úhradu léčivého přípravku PRADAXA, který je předmětem posouzení v tomto správním řízení, o indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie (prevence i léčba), neboť byla prokázána účinnost a bezpečnost tohoto přípravku v uvedené indikaci. Ústav pro úplnost uvádí, že v současné době jsou v léčbě hluboké žilní trombózy a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy (nikoliv však plicní embolie) hrazeny léčivé přípravky XARELTO s obsahem rivaroxabanu o síle 15 mg a 20 mg. Hluboká žilní trombóza je společně s plicní embolií klinickým projevem žilního tromboembolismu. Obě klinické jednotky (jak hluboká žilní trombóza, F-CAU-003-06N/25.04.2014


tak plicní embolie) mají obdobnou etiologii i obdobné klinické projevy s tím, že plicní embolie je obvykle závažnější a může vést až k úmrtí pacienta. S ohledem na obdobný charakter hluboké žilní trombózy a plicní embolie a obdobné klinické přínosy přípravků XARELTO v léčbě obou onemocnění, má Ústav za to, že lze očekávat také obdobný poměr nákladů a přínosů přípravků XARELTO v léčbě obou onemocnění. Léčivé přípravky XARELTO (síla 15 mg a 20 mg) vykazují dle výsledků klinických studií AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, RECOVER, RE-COVER II, RE-MEDY a RE-SONATE49,50,53,54 v indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie (prevence i léčba), obdobnou účinnost a bezpečnost jako léčivé přípravky PRADAXA (síla 110 mg a 150 mg) a ELIQUIS (síla 2,5 mg a 5 mg). Ústav k tomu dále dodává, že přípravky PRADAXA o síle 110 mg (podané 2x denně v celkové dávce 220 mg) jsou dle SPC 1 určeny pro specifické podskupiny pacientů s plicní embolií, u kterých není vhodné podávat tyto přípravky ve standardní dávce (2x denně po 150 mg v celkové dávce 300 mg). Jedná se o pacienty ve věku 80 let nebo vyšším a pacienty, kteří současně užívají verapamil. Pro pacienty ve věku 75-80 let, pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin, pacienty s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem a pro ostatní pacienty se zvýšeným rizikem krvácení, je potřeba individuálně posoudit, zda podat nižší či vyšší dávku (220 mg vs. 300 mg). Uvedené doporučení je založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzác h přípravku PRADAXA. Z výše uvedeného plyne, že jak přípravky PRADAXA o síle 110 mg, tak přípravky PRADAXA o síle 150 mg jsou pro zajištění řádné farmakoterapie pacientů s hlubokou žilní trombózou a plicní embolií nezbytné (nižší síly jsou indikovány např. tam, kde vyšší síly těchto léčiv nelze s ohledem na bezpečnost použít). K farmakoekonomickému hodnocení přípravků PRADAXA v indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie (prevence i léčba) se Ústav vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“ tohoto dokumentu. K volbě referenční indikace v tomto správním řízení (prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní) se Ústav vyjadřuje v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti (bod a)“, a na toto vyjádření Ústav tímto odkazuje. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazený do referenční skupiny.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídají skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky dabigatran, rivaroxaban a apixaban hrazenými v indikaci fibrilace síní („gatrany a xabany vyšší síly“), s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, a proto přípravky PRADAXA do této skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků zařazuje. Jedná se o skupinu léčivých F-CAU-003-06N/25.04.2014


přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných, která není uvedena mezi referenčními skupinami ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., jak je podrobněji uvedenou v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ tohoto dokumentu. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40% / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40% / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40% / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivé přípravky PRADAXA nelze považovat za inovativní, neboť nesplňují žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Maximální cena Léčivý přípravek PRADAXA podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena uvedeného léčivého přípravku byla stanovena ve správním řízení sp. zn. SUKLS165923/2011 ve výši 1713,00 Kč za balení. Ústav ve správním řízení, sp. zn. SUKLS121399/2014 neposuzuje změnu maximální ceny léčivého přípravku PRADAXA. Stanovení ODTD  Návrh žadatele: Žadatel navrhoval stanovit posuzovanému přípravku ODTD ve výši 2 denních dávek. 

Stanovisko Ústavu:

dabigatran

Obvyklá denní ATC terapeutická dávka B01AE07 300 mg

rivaroxaban apixaban

B01AF01 B01AF02

Léčivá látka

20 mg 10 mg

Frekvence dávkování

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC

2x denně

220 mg

2x denně jedna tobolka po 150 mg

1x denně 2x denně

10 mg 5 mg

1x denně 20 mg 2x denně jedna tableta po 5 mg

Léčivé přípravky zařazené do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu hrazených v indikaci fibrilace síní zatím neprošly hloubkovou revizí systému úhrad. Výše a podmínky úhrady předmětných léčivých přípravků byly stanoveny v těchto individuálních správních řízeních: - přípravky PRADAXA, sp. zn. SUKLS165923/201133 - přípravky XARELTO, sp. zn. SUKLS55153/201236 - přípravky ELIQUIS, sp. zn. SUKLS39409/201337 a SUKLS207881/201364 ODTD skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu hrazených v indikaci fibrilace síní byly stanoveny v této referenční indikaci, je zdůvodněno v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ tohoto dokumentu. Definovaná denní dávka dabigatranu dle WHO 2 je 220 mg. Doporučené dávkování dabigatranu dle SPC11 je 2x denně jedna tobolka po 150 mg, což odpovídá celkové denní dávce 300 mg. U následujících skupin pacientů je doporučená denní dávka přípravku dabigatranu 220 mg, užívaná 2x denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg: pacienti ve věku 80 let nebo vyšším či pacienti, kteří současně užívají verapamil. Pro následující skupiny pacientů by měla být zvolena denní dávka dabigatranu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie nebo F-CAU-003-06N/25.04.2014


rizika krvácení: pacienti ve věku 75 až 80 let, pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin, pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem nebo ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení. Při přechodu léčby z antagonistů vitamínu K na dabigatran platí, že je podávání antagonistů vitamínu K potřeba ukončit. Dabigatran lze podat, pokud je hodnota INR < 2,0. Při přechodu léčby z dabigatranu na antagonisty vitamínu K, je terapie zahájena podle renálních funkcí tímto způsobem: clearance kreatininu ≥ 50 ml/min: zahájit podávání antagonistů vitamínu K 3 dny před vysazením dabigatranu, clearance kreatininu ≥ 30 - < 50 ml/min: zahájit podávání antagonistů vitamínu K 2 dny před vysazením dabigatranu. Protože dabigatran může přispívat ke zvýšení INR, vyšetření INR by nemělo být provedeno dříve, než nejméně po 2 dnech od ukončení podávání dabigatranu. Při přechodu léčby z parenterální antikoagulační léčby na dabigatran je třeba dabigatran podat 0-2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka při alternativní léčbě, nebo v čase ukončení léčby v případě pokračující léčby. Při přechodu léčby z dabigatranu na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje počkat 12 hodin od poslední dávky dabigatranu. Dle aktuálních doporučení pro fibrilaci síní19 by se dávkování dabigatranu u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní mělo řídit platným SPC tohoto léčiva. Ústav stanovuje ODTD dabigatranu v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. podle doporučeného dávkování dle SPC 1, které je odlišné od definované denní dávky dle WHO 2 a totožné s obvyklým dávkováním tohoto léčiva v klinické praxi 19. Stanovená ODTD dabigatranu je ve výši 300 mg, frekvence dávkování 2x denně (po 150 mg). Definovaná denní dávka rivaroxabanu dle WHO 2 je 10 mg. Doporučené dávkování rivaroxabanu dle SPC 1 je 1x denně 20 mg, což je také doporučená maximální dávka. U pacientů se středně závažnou renální insuficiencí (clearence kreatininu 30 - 49 ml/min) je potřeba zvážit podání rivaroxabanu v dávce 1x denně 15 mg. Při přechodu léčby z antagonistů vitamínu K na rivaroxaban by měly být antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba rivaroxabanem by měla být zahájena při INR <= 3,0. U této skupiny pacientů, budou po užití rivaroxabanu hladiny INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto by neměl být používán. Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace a měla by proto být zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace. Rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR. U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté podáváni současně, dokud není INR >= 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze přechodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban tak antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku rivaroxabanu. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce. U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, by měla být léčba rivaroxabanem zahájena v rozmezí 0 až 2 hodiny před dalším plánovaným podáním parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. nefrakcionovaný heparin). Při přechodu z rivaroxabanu na parenterální antikoagulancia je F-CAU-003-06N/25.04.2014


potřebné podat první dávku parenterálního antikoagulancia v době, kdy by měla být užita další dávka rivaroxabanu. Dle aktuálních doporučení pro fibrilaci síní 19 by se dávkování rivaroxabanu u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní mělo řídit platným SPC tohoto léčiva. Ústav stanovuje ODTD rivaroxabanu v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. podle doporučeného dávkování dle SPC 1, které je odlišné od definované denní dávky dle WHO 2 a totožné s obvyklým dávkováním tohoto léčiva v klinické praxi 19. Stanovená ODTD rivaroxabanu je ve výši 20 mg, frekvence dávkování 1x denně. Definovaná denní dávka apixabanu dle WHO 2 je 5 mg. Doporučené dávkování apixabanu dle SPC 1 je 2x denně 5 mg, odpovídá celkové denní dávce 10 mg. Doporučená denní dávka apixabanu je poloviční, tj. 2,5 mg podaných 2x denně u pacientů s nevalvulární fibrilací síní za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná váha ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru ≥ 1,5 mg/dl. Při přechodu léčby z antagonistů vitamínu K na apixaban platí, že je podávání antagonistů vitamínu K potřeba ukončit. Apixaban lze podat, pokud je hodnota INR < 2,0. Při přechodu léčby z apixabanu na antagonisty vitamínu K, je potřeba pokračovat v podání apixabanu nejméně po dobu 2 dnů od zahájení léčby antagonisty vitamínu K. Po dvou dnech společného podávání apixabanu a antagonisty vitamínu K je potřeba zjistit INR před další plánovanou dávkou apixabanu. Společné podávání těchto léčiv je indikováno, dokud nebude INR ≥ 2,0. Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na apixaban a naopak může být provedeno v následující plánované dávce. Dle aktuálních doporučení pro fibrilaci síní 19 by se dávkování apixabanu u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní mělo řídit platným SPC tohoto léčiva. Ústav stanovuje ODTD apixabanu v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. podle doporučeného dávkování dle SPC 1, které je odlišné od definované denní dávky dle WHO 2 a totožné s obvyklým dávkováním tohoto léčiva v klinické praxi 19. Stanovená ODTD apixabanu je ve výši 10 mg, frekvence dávkování 2x denně (po 5 mg). Základní úhrada  Návrh žadatele: Žadatel navrhoval stanovit uvedenému přípravku úhradu ve výši 1503,51 Kč za balení.  Stanovisko Ústavu: Základní úhrada byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada ve výši 46,6165 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku ELIQUIS 5 MG POR TBL FLM 60X5MG (cena výrobce 1398,49393598 Kč) zjištěné na Kypru. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků (dále jen „posuzovaná skupina“) byly zařazeny léčivé přípravky (dále jen „přípravky“) F-CAU-003-06N/25.04.2014


dostupné v České republice ve smyslu ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení § 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. ve 2. čtvrtletí 2015, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení § 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen „DDD“). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes ODTD. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen „DNC“), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí každých 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy ke dni 1. 7. 2015 Ceny byly zjišťovány u přípravků dostupných se silou v rámci intervalu. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. ODTD byly stanoveny způsobem popsaným v části „stanovení ODTD“. Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené na Kypru (EUR) byla odečtena DPH ve výši 5,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a marže distributora 14,35 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je ELIQUIS 5 MG POR TBL FLM 60X5MG zjištěný na Kypru.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Léčivá látka apixaban

ODTD 10 mg

LP

Síla

Velikost balení 60 tablet

Cena výrobce*

Počet ODTD/balení 30,00000000

ELIQUIS 5 5 mg 1398,49393598 MG Kč POR TBL FLM 60X5MG * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy - apixaban (ODTD 10 mg) Frekvence dávkování: 2x denně Interval: od 2,5 mg do 10 mg 10 mg (ODTD) 46,6165 Kč (1398,49393598 Kč/30,00000000) 5 mg (výchozí pro ODTD) 23,3083 Kč (46,6165 Kč/2) 2,5 mg 11,6542 Kč (23,3083/5*2,5) Základní úhrada za jednotku lékové formy - dabigatran (ODTD 300 mg) Frekvence dávkování: 2x denně Interval: od 75 mg do 300 mg 300 mg (ODTD) 46,6165 Kč 150 mg (výchozí pro ODTD) 23,3083 Kč (46,6165 Kč/2) 110 mg 17,0928 Kč (23,3083 Kč/150*110) Základní úhrada za jednotku lékové formy - rivaroxaban (ODTD 20 mg) Frekvence dávkování: 1 x denně Interval: od 10 mg do 40 mg 20 mg (ODTD) 46,6165 Kč 15 mg 34,9624 Kč (46,6165 Kč/20*15) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení § 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná na Kypru je o 10,39 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku

F-CAU-003-06N/25.04.2014


zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) nebo b) téhož zákona. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), b) nebo c) téhož zákona. Snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění Žádná z léčivých látek v posuzované skupině není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku PRADAXA 150 MG s kódem SÚKL 0168373 (1398,50 Kč za balení) je nižší než návrh žadatele (1503,51 Kč za balení), a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: F-CAU-003-06N/25.04.2014


Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad (Kč)

0168373

PRADAXA 150 MG

POR CPS DUR 60X1X150MG

1 891,17

Úprava úhrady oproti základní úhradě  Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení bonifikace ani malifikace léčivého přípravku PRADAXA oproti základní úhradě.  Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě dle vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o ni žadatel nežádal. Další zvýšená úhrada  Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení jedné další zvýšené úhrady léčivého přípravku PRADAXA.  Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Navíc o stanovení jedné další zvýšené úhrady přípravku PRADAXA žadatel nežádal, a Ústav proto jednu další zvýšenou úhradu nestanovuje. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet  Stanovisko žadatele: Žadatel předložil hodnocení nákladové efektivity i analýzu dopadu na rozpočet přípravku PRADAXA v indikaci léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých pacientů.  Stanovisko Ústavu: Ústav uvádí, že situace, kdy Ústav hodnotí nákladovou efektivitu a dopad na rozpočet při stanovení výše a podmínek úhrady jasně vymezuje ustanovení § 15 odst. 8 a § 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dle ustanovení § 15 odst. 8 věty třetí zákona o veřejném zdravotním pojištění se hodnocení nákladové efektivity vyžaduje u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, které nejsou zařazeny do referenční skupiny podle § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, nebo u kterých je navrhováno preskripční nebo indikační omezení odlišně od v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků nebo F-CAU-003-06N/25.04.2014


potravin pro zvláštní lékařské účely, anebo u kterých je požadováno stanovení další zvýšené úhrady podle § 39b odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění, popřípadě u kterých je požadováno zvýšení úhrady léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely oproti základní úhradě. Dle ustanovení § 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění se při stanovení výše a podmínek úhrady u léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely posuzují účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění způsobeného užíváním léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely, s vyjádřením nákladů na 1 pacienta a odhadovaný počet pacientů léčených za rok, a to v případech stanovení nebo změny výše a podmínek úhrady nebo hloubkové nebo zkrácené revize u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, u kterých je požadováno rozšíření podmínek úhrady vedoucí ke zvýšení počtu léčených pacientů, zvýšení úhrady oproti základní úhradě nebo 1 další zvýšená úhrada oproti stávajícímu stavu nebo oproti ostatním léčivým přípravkům nebo potravinám pro zvláštní lékařské účely v referenční skupině. Ústav uvádí, že vypočetl výši úhrady postupem podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, tedy ve výši nejnižší ceny výrobce připadající na denní terapeutickou dávku v rámci posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Výše úhrady za balení léčivého přípravku PRADAXA stanovená v tomto správním řízení vychází z jádrové úhrady ve výši 46,62 Kč za ODTD /denní dávka dabigatranu 300 mg pro indikaci fibrilace síní i pro indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie/ (odpovídá úhradě pro konečného spotřebitele ve výši 63,04 Kč za ODTD). Současně platná výše úhrady za balení léčivých přípravků XARELTO, které jsou s přípravky PRADAXA terapeuticky zaměnitelné, byla stanovena ve správním řízení, sp. zn. SUKLS55153/2012 vychází z jádrové úhrady ve výši 50,49 Kč za ODTD /denní dávka rivaroxabanu v předmětných indikacích: 20 mg/ (odpovídá úhradě pro konečného spotřebitele ve výši 65,09 Kč za ODTD). Ústav rovněž stanovil léčivému přípravku PRADAXA obdobné podmínky úhrady, jaké mají v současné době stanovené přípravky XARELTO, které jsou s tímto přípravkem v zásadě terapeuticky zaměnitelné (a to jak v indikaci fibrilace síní, tak v indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie). Ačkoliv léčivé přípravky XARELTO mají v současné době v indikačním omezení uvedenou pouze indikaci hluboké žilní trombózy (a nikoliv indikaci plicní embolie), s ohledem na charakter onemocnění (plicní embolie má obdobný patogenetický podklad jako hluboká žilní trombóza, resp. může se jednat o komplikaci hluboké žilní trombózy) je zřejmé, že indikační omezení nevylučuje úhradu těchto přípravků také pro pacienty s diagnózou plicní embolie. Hluboká žilní trombóza je společně s plicní embolií klinickým projevem žilního tromboembolismu. Obě klinické jednotky (jak hluboká žilní trombóza, tak plicní embolie) mají obdobnou etiologii i obdobné klinické projevy s tím, že plicní embolie je obvykle závažnější a může vést až k úmrtí pacienta. Účinnost a bezpečnost přípravků XARELTO o síle 15 mg a 20 mg v léčbě plicní embolie je dle výsledků studií EINSTEIN PE (plicní embolie) a EINSTEIN DVT (hluboká žilní trombóza) obdobná jako účinnost a bezpečnost v léčbě hluboké žilní trombózy. V obou studiích byl rivaroxaban stran účinnosti non-inferiorní a stran bezpečnosti byl mírně lepší ve srovnání s komparátorem (enoxaparin/antagonisté vitamínu K). Následně byla provedena poolovaná analýza studií EINSTEIN F-CAU-003-06N/25.04.2014


PE a EINSTEIN DVT, která prokázala terapeutický přínos těchto přípravků v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie jako celku. Rovněž účinnost a bezpečnost přípravků XARELTO o síle 15 mg a 20 mg v prevenci recidivující plicní embolie je obdobná jako účinnost a bezpečnost v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy, což plyne z výsledků studie EINSTEIN EXTENSION, kde byli zařazeni jak pacienti s hlubokou žilní trombózou, tak pacienti s plicní embolií, bez zaznamenaných statisticky významných rozdílů mezi těmito podskupinami pacientů (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)1,51,52 . Dle výsledků síťové metaanalýzy Alotaibi, 2014 a systémové review Clemens, 2013 nebyly prokázány statisticky významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti (parametry riziko výskytu rekurentní tromboembolie, mortalita ze všech příčin, velké krvácivé příhody) mezi přípravky PRADAXA a XARELTO 31,65 . Metaanalýza Alotaibi, 2014 zahrnovala také přípravky ELIQUIS, rovněž s obdobnou účinností a bezpečností jako u přípravků PRADAXA a XARELTO (pouze s nižším výskytem klinicky nezávažného krvácení ve prospěch přípravků ELIQUIS) 31. S ohledem na obdobný charakter hluboké žilní trombózy a plicní embolie a obdobné klinické přínosy přípravků XARELTO a PRADAXA v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie, má Ústav za to, že lze očekávat také obdobný poměr nákladů a přínosů těchto léčiv v léčbě daných onemocnění. Vzhledem k tomu, že Ústav shledal léčivé přípravky PRADAXA v indikacích fibrilace síní a hluboká žilní trombóza a plicní embolie obdobně účinné a bezpečné jako přípravky XARELTO (viz hodnocení terapeutické zaměnitelnosti) a tyto přípravky byly zahrnuty do cenové reference, která je podkladem pro stanovení základní úhrady předmětného přípravku předpokládá Ústav, že poměr nákladů a přínosů bude u všech těchto přípravků obdobný a hodnocení analýzy nákladové efektivity v tomto případě není nezbytné a Ústav se proto k farmakoekonomické analýze přípravku PRADAXA předložené žadatelem dále nevyjadřuje. Totéž platí pro hodnocení dopadu na rozpočet, neboť nelze předpokládat, že stanovení úhrady přípravku PRADAXA v indikacích fibrilace síní a hluboké žilní trombózy a plicní embolie povede k navýšení dopadu na rozpočet ve srovnání s přípravky XARELTO, které jsou v těchto indikacích již hrazeny ze zdravotního pojištění. Podmínky úhrady  Návrh žadatele: E/INT, NEU, KAR, HEM, ORT, CHI P: Přípravek je hrazen: 1. v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: - nemožnost pravidelných kontrol INR, - nežádoucí účinky při léčbě warfarinem, - nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0-3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí, - rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolizaci)

F-CAU-003-06N/25.04.2014


b) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: ejekční frakce levé komory < 40%, symptomatické srdeční selhání třídy 2 či vyšší podle klasifikace NYHA, věk nad (nebo rovno) 75 let, věk 65-74 let pokud pacient trpí diabetem mellitem, ischemickou chorobou srdeční nebo hypertenzí. 2. v indikaci léčby a sekundární prevence hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie: a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě "sekundární trombózy", např. po operaci, po úrazu, po porodu, b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde-li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidi vy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV).  Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti uvedených léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) téhož zákona a ustanovení § 33 odst. 3, § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto jim Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady (změny oproti současným podmínkám úhrady jsou podtrženy): E/INT, NEU, KAR, HEM, ORT, CHI P: 1. Přípravek předepisuje internista, neurolog, kardiolog, angiolog a hematolog v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: - nemožnost pravidelných kontrol INR - nežádoucí účinky při léčbě warfarinem - nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí - rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolii), b) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA, věk vyšší nebo rovný 75 let, diabetes mellitus, hypertenze. 2. Přípravek předepisuje internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog, ortoped, chirurg v indikaci léčby a sekundární prevence hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie: F-CAU-003-06N/25.04.2014


a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě „sekundární trombózy“, např. po operaci, po úrazu, po porodu, b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde‐li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV). Odůvodnění: Posuzovaný léčivý přípravek je v současné době hrazen v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s těmito podmínkami úhrady: „E/INT, NEU, KAR“ „P: Přípravek je hrazen v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: a) nemožnost pravidelných kontrol INR b) nežádoucí účinky při léčbě warfarinem c) nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí d) rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to: 1) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolizaci) 2) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více následujících rizikových faktorů: ejekční frakce levé komory < 40%, symptomatické srdeční selhání třídy 2 či vyšší podle klasifikace NYHA, věk nad (nebo rovno) 75 let, věk 65 – 74 let pokud pacient trpí diabetem mellitem, ischemickou chorobou srdeční nebo hypertenzí“. Žadatel, jakožto držitel rozhodnutí o registraci navrhl zachovat úhradu léčivého přípravku PRADAXA v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a rozšířit úhradu tohoto přípravku v indikaci léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých pacientů. V nově požadované indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie jsou již v současné době hrazeny přípravky XARELTO, jejichž úhrada byla stanovena ve správním řízení, sp. zn. SUKLS55153/2012 (vyjma indikace plicní embolie, která sice není v podmínkách úhrady přípravků XARELTO přímo uvedena, nicméně podmínky úhrady podání tohoto přípravku v indikaci plicní embolie, která je podmnožinou tromboembolické nemoci, nevylučují). Uvedení nových odborností „HEM“, „ORT“ a „CHI“ (společně se zachováním stávajících odborností „INT“, „NEU“, „KAR“) F-CAU-003-06N/25.04.2014


v rámci preskripčního omezení přípravku PRADAXA je způsobeno právě rozšířením úhrady tohoto přípravku o indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Stanovení úhrady léčivého přípravku PRADAXA v indikacích fibrilace síní a hluboké žilní trombózy a plicní embolie (včetně stanovení preskripčního omezení „INT“, „NEU“, „KAR“, „HEM“, „ORT“ a „CHI“) je rovněž v souladu s návrhem žadatele (tj. např. výše uvedené odbornosti „INT“, „NEU“, „KAR“, „HEM“, „ORT“ a „CHI“ jsou v žádosti žadatele výslovně vyjmenovány). K problematice stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA Ústav dále uvádí následující: Ústav zachovává léčivému přípravku PRADAXA úhradu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Předmětné léčivé přípravky jsou v této indikaci hrazeny v současné době při kontraindikaci warfarinu (nemožnost pravidelných kontrol INR, nežádoucí účinky při léčbě warfarinem, nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 ‐ 3,0, rezistence na warfarin) a Ústav toto omezení zachovává, protože nedisponuje relevantními důkazy, které by prokazovaly, že toto omezení je v rozporu s klinickou praxí. Ústav přistupuje k formulační úpravě indikačního omezení v části týkající se primární prevence u fibrilace síní spočívající v odstranění kritéria ejekční frakce levé komory pod 40 % a kritéria věku vyššího nebo rovného 65 let spojeného s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze, neboť uvedená kritéria již nejsou v souladu s principy medicíny založené na důkazech. Indikační omezení léčivého přípravku PRADAXA v této části vychází z registrační studie RE-LY27, ve které byli zařazeni rizikoví dospělí pacienti s nevalvulární fibrilací síní, přičemž zvýšené riziko bylo definováno následovně: prodělaná cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolie, symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA, věk vyšší nebo rovný 75 let, diabetes mellitus, hypertenze (tj. CHADS2 skóre vyšší nebo rovné 1). V registrační studii RE-LY byly jako rizikový faktory rekurence venózní tromboembolie stanoveny také ejekční frakce levé komory pod 40 % a vek vyšší nebo rovný 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze. D le výsledků této studie bylo u uvedených podskupin pacientů bez ohledu na léčbu pozorováno nejvyšší absolutní riziko infarktu myokardu, a to s podobným relativním rizikem. Z tohoto důvodu došlo v průběhu roku 2014 k aktualizaci SPC léčivého přípravku PRADAXA, dle kterého je uvedený léčivý přípravek indikován pro pacienty s nevalvulární fibrilací síní, s jedním nebo více rizikovými faktory jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze, věk 75 let a vyšší, srdeční selhání (NYHA třída II nebo vyšší), diabetes mellitus, hypertenze. Ejekční frakce levé komory pod 40 % a vek vyšší nebo rovný 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze, již nejsou v SPC léčivých přípravků s obsahem dabigatranu jako rizikové faktory rekurence venózní tromboembolie uvedeny, a Ústav je z tohoto důvodu nezahrnul ani do indikačního omezení uvedeného léčivého přípravku. Protože uvedená změna nepovede k rozšíření podmínek úhrady spojeného s nárůstem počtu pacientů, není nezbytné ji dokládat farmakoekonomickou analýzou. Stanovené indikační omezení

F-CAU-003-06N/25.04.2014


předmětného léčivého přípravku v indikaci fibrilace síní je v souladu s SPC 1 tohoto přípravku i s aktuálními doporučeními pro management fibrilace síní19. Léčivý přípravek PRADAXA bude s ohledem na účinnost a bezpečnost léčby fibrilace síní předepisován lékaři se specializací v oboru internista, neurolog, kardiolog, angiolog a hematolog bez možnosti přenositelnosti preskripce na jiné lékařské odbornos ti (symbol „E“). Ústav v souladu se stanoviskem České hematologické společnosti ze dne 23. 12. 2013 rozšiřuje preskripci uvedeného léčivého přípravku v dané indikaci o odbornost hematologa, který rovněž zajišťuje zdravotní péči o pacienty s fibrilací síní. Hematolog je svou erudicí pro management takovýchto stavů srovnatelný s internistou, neurologem, kardiologem a angiologem. Protože stanovení úhrady v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní je striktně vymezeno indikačním omezením (přítomnost rizikových faktorů, kontraindikace warfarinu atd.), má Ústav za to, že rozšíření preskripce o hematologa nepovede k nárůstu počtu léčených pacientů a není nezbytné ho dokládat farmakoekonomickou analýzou. Obdobné preskripční omezení v indikaci fibrilace síní (vyjma odbornosti hematologa) stanovil Ústav v individuálním správním řízení pro přípravky PRADAXA, sp. zn.SUKLS165923/2011 33. Ústav na rozdíl od předmětného individuálního správního řízení přistupuje ke změně zápisu podmínek úhrady tak, že odbornosti lékařů oprávněné k preskripci uvedl nejen v rámci preskripčního omezení (symbol „E“), ale také v rámci indikačního omezení (symbol „P“). Ústav tuto změnu provedl za účelem rozlišení odborností oprávněných k preskripci přípravku PRADAXA, když pro indikaci fibrilace síní bude tento přípravek předepisovat jiné spektrum odborností (internista, neurolog, kardiolog, angiolog a hematolog) než pro indikaci hluboké žilní trombózy a plicní embolie (internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog, ortoped, chirurg). Uvedení odborností oprávněných k preskripci pouze v rámci symbolu „E“ by takovéto rozlišení neumožňovalo. Ústav nově stanovuje léčivému přípravku PRADAXA úhradu v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Stanovené indikační omezení je v souladu s designem registračních studií tohoto přípravku (studie RE-COVER, RECOVER II, RE-MEDY a RE-SONATE53,54 ) a o aktuální doporučení 57,60 . Délka úhrady předmětného léčivého přípravku v uvedené indikaci: 3 měsíce, pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul, 6 měsíců, pokud se jedná o idiopatickou trombózu a 12 měsíců, pokud se jedná o významnou trombofilii, dále při recidivě flebotrombózy a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu, vychází ze stanoviska České angiologické společnosti ze dne 30. 5. 201246. Pro dlouhodobé až celoživotní podání těchto léčiv v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie není v současné době dostatek důkazů a proto Ústav v této indikaci úhradu nestanovuje. Aktuální doporučené postupy neuvádějí jasná doporučení ohledně dlouhodobého až celoživotního podání dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie, resp. zdůrazňují nutnost individuálního posouzení u jednotlivých pacientů se zohledněním přínosů a rizik této léčby 57,60 .

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Uvedený léčivý přípravek budou s ohledem na účinnost a bezpečnost léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie předepisován lékaři se specializací v oboru internista, neurolog, kardiolog a angiolog, hematolog, ortoped a chirurg bez možnosti přenositelnosti preskripce na jiné lékařské odbornosti. Vzhledem k charakteru hluboké žilní trombózy a plicní embolie je zřejmé, že toto onemocnění léčí právě výše uvedení specialisté. Ústav za účelem odlišení možnosti preskripce posuzovaného léčivého přípravku v jeho hrazených indikacích zahrnul specializace lékařů oprávněné předepisovat posuzovaný přípravek v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie, kromě preskripčního omezení (symbol „E“), také přímo do textu indikačního omezení (symbol „P“). Stejným způsobem postupoval Ústav při specifikaci preskripčního omezení také u dalších hrazených indikací tohoto přípravku (fibrilace síní). K farmakoekonomickému hodnocení uvedeného léčivého přípravku pro pacienty s hlubokou žilní trombózou a plicní embolií se Ústav vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“ tohoto dokumentu. K výroku 1 Ústav léčivý přípravek: Kód SÚKL 0168373



zařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem léčivé látky dabigatran, rivaroxaban a apixaban hrazených v indikaci fibrilace síní („gatrany a xabany vyšší síly“). Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky dabigatran, rivaroxaban a apixaban hrazených v indikaci fibrilace síní („gatrany a xabany vyšší síly“), s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, a proto uvedený přípravek v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do této skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků zařadil. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že nově činí: 1398,50 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, nebyla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové F-CAU-003-06N/25.04.2014


formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (1398,50 Kč) je nižší než návrh žadatele (1503,51 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 3, § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/INT, NEU, KAR, HEM, ORT, CHI P: 1. Přípravek předepisuje internista, neurolog, kardiolog, angiolog a hematolog v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: - nemožnost pravidelných kontrol INR - nežádoucí účinky při léčbě warfarinem - nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí - rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolii), b) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA, věk vyšší nebo rovný 75 let, diabetes mellitus, hypertenze. 2. Přípravek předepisuje internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog, ortoped, chirurg v indikaci léčby a sekundární prevence hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie: a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě „sekundární trombózy“, např. po operaci, po úrazu, po porodu, b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde‐li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV). Odůvodnění: Ústav stanovil uvedenému léčivému přípravku úhradu v indikacích prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie F-CAU-003-06N/25.04.2014


s podmínkami úhrady, jak je podrobněji zdůvodněno v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabyl o právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné

F-CAU-003-06N/25.04.2014


vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka

Mgr. Dana Vosáhlová v.r. Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 1.10.2015. Vyhotoveno dne 5.10.2015 Za správnost vyhotovení: Bc. Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents