STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn. SUKLS123616/2014

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Vyřizuje: Mgr. Renáta Kadlčíková

Datum: 30.1.2015

Č. j. sukl16443/2015

Vyvěšeno dne: 30. 1. 2015

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku OLYSIO 150 MG: Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0210009

OLYSIO 150 MG

POR CPS DUR 28X150MG

podané dne 21. 7. 2014 společností Janssen-Cilag International N.V., IČ: 461607459 Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgické království Zastoupena: Janssen-Cilag s.r.o., IČ: 27146928 Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5 (dále jen jako „žadatel“) po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b a § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. stanovuje léčivému přípravku Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0210009

OLYSIO 150 MG


F-CAU-003-36N/20.03.2014

Strana 1 (celkem 45)

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v návaznosti na ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 225 885,20 Kč 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0210009

OLYSIO 150 MG


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle s ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 203 991,37 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 4, 34 odst. 1 písm. b) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W/ GIT, INF P: Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C: a) s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K; b) s infekcí vyvolanou genotypem HVC1b. Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.: SUKLS123616/2014, s těmito účastníky řízení:

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Janssen-Cilag International N.V., IČ: 461607459 Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgické království Zastoupena: Janssen-Cilag s.r.o., IČ: 27146928 Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví , IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Odůvodnění Dne 21. 7. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Janssen-Cilag International N.V., IČ: 461607459 Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgické království Zastoupena: Janssen-Cilag s.r.o., IČ: 27146928 Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku OLYSIO 150 MG: Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0210009

OLYSIO 150 MG


Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku OLYSIO 150 MG, které Ústav vede pod sp. zn.: SUKLS123616/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Ústav obdržel tato podání: Dne 30.7.2014 Ústav založil do spisu podání žadatele ze dne 30.7.2014. Žadatel doplnil další indikaci, pro kterou navrhuje stanovit úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to v tomto znění: „Přípravek OLYSIO je hrazen v kombinaci se sofosbuvirem (přípravek SOVALDI) s nebo bez současně podávaného ribavirinu, u pacientů dosud neléčených nebo již dříve léčených, s infekcí HCV, genotypem 1, kterým nelze podat režimy obsahující pegylovaný interferon. Délka hrazené léčby je 12 týdnů.“ Žadatel předložil pro uvedenou indikaci podklady včetně farmakoekonomického hodnocení. Žadatel nepožádal o změnu obsahu podání. Dne 31.7.2014 Ústav založil do spisu cenové reference a podklady pro výpočet maximální ceny a výše úhrady předmětného přípravku. Dne 5.8.2014 Ústav založil do spisu podání žadatele ze dne 5.8.2014. Žadatel nesouhlasil s cenami předmětného přípravku zjištěnými Ústavem v Holandsku, Belgii a Portugalsku. F-CAU-003-36N/20.03.2014


K tomu Ústav uvádí, že vyjádření žadatele ohledně cen v Holandsku a Belgii má charakter čestného prohlášení, které bez dalšího neprokazuje nesprávnost Ústavem zjištěných cenových referencí (ke dni 24.7.2014) dle ustanovení § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pro rozporování Ústavem zjištěných cenových referencí je nezbytné, aby účastník řízení předložil validní důkaz, který by prokazoval opak zjištění Ústavu dle ustanovení § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Takovým důkazem může být např. dodací list, faktura, prohlášení místní autority atd. Účastníci řízení mají možnost rozporovat nalezené ceny, pro rozhodnutí ve věci však jsou důkazy týkající se cenových referencí nebo dostupnosti rozhodné pouze za předpokladu, že vyvrátí správnost zjištěných cenových referencí k datu jejich zjištění Ústavem. Příslib faktury, kterou se účastník zavazuje dodat při prvním prodeji léčivého přípravku v Holandsku, není v tomto případě s ohledem na výše uvedené relevantní. V případě, že přípravek není obchodovaný, je nutné doložit přezkoumatelný důkaz o neobchodování přípravků, a to například IMS data. Účastník řízení nedoložil potřebné důkazy k tomu, aby rozporoval ceny nalezené Ústavem, jak je specifikováno výše, a proto Ústav vyjádření účastníka nezohlednil. Ústav na základě upozornění účastníka řízení na cenu v Portugalsku ověřil skutečnost v portugalské databázi a zjistil, že cena ve výši 9976,68 EUR je platná ode dne 27.5.2014. Ústav však uvádí, že zohlednění této ceny nemá na stanovení maximální ceny ani základní úhrady vliv, protože je vyšší než 3 nejnižší ceny zjištěné pro účely stanovení maximální ceny v Holandsku, Belgii a Dánsku, resp. je vyšší než 3 nejnižší ceny zjištěné pro účely stanovení základní úhrady v Holandsku, Belgii a Lucembursku. Dne 7.8.2014 Ústav založil do spisu žádost o změnu obsahu podání ze dne 7.8.2014, spočívající v doplnění další indikace, pro kterou žadatel navrhuje stanovit úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to v tomto znění: „Přípravek OLYSIO je hrazen v kombinaci se sofosbuvirem (přípravek SOVALDI) s nebo bez současně podávaného ribavirinu, u pacientů dosud neléčených nebo již dříve léčených, s infekcí HCV, genotypem 1, kterým nelze podat režimy obsahující pegylovaný interferon. Délka hrazené léčby je 12 týdnů.“ Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 15,23 mil. Kč za rok. Újma byla kalkulována následovně: 23 pacientů indikovaných k terapii v roce 1, úhrada předmětného přípravku dle návrhu žadatele 220 718 Kč, 3 balení zapotřebí k terapii jednoho pacienta, tj. 23*220718*3 = 15,23 mil. Kč). Ústav dne 19.8.2014 vydal usnesení sp. zn.: SUKLS123616/2014, č. j.: sukl139382/2014, kterým povolil změnu obsahu podání dle žádosti ze dne 7.8.2014. Dne 24.10.2014 Ústav založil do spisu žádost o změnu obsahu podání ze dne 24.10.2014. Žadatel nadále nepožaduje stanovení úhrady pro přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem (přípravek SOVALDI) s nebo bez současně podávaného ribavirinu, u pacientů dosud neléčených nebo již dříve léčených, s infekcí HCV, genotypem 1, kterým nelze podat režimy obsahující pegylovaný interferon. Žádost o změnu obsahu podání je odůvodněna tím, že sofosbuvir dosud nemá stanovenou výši a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění, tudíž hrozí neúměrné prodloužení správního řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady přípravku OLYSIO (žadatel odhaduje prodloužení o dobu 6 měsíců). Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 25 mil. Kč. Újma byla kalkulována z předložené analýzy dopadu na rozpočet, která uvažuje 50 pacientů indikovaných k terapii F-CAU-003-36N/20.03.2014


simeprevirem + PEG-IFN + RBV v roce 1, přičemž celkové náklady na léčbu jsou cca 50 mil. Kč za rok. V případě stanovení úhrady simepreviru s 6timěsíčním zpožděním vznikne tedy žadateli újma cca 50/2 = 25 mil. Kč. Ústav dne 7.11.2014 vydal usnesení sp. zn.: SUKLS123616/2014, č. j.: sukl185409/2014, kterým povolil změnu obsahu podání dle žádosti ze dne 24.10.2014. Žadatel tedy aktuálně navrhuje indikační omezení v totožném znění jako v původní žádosti ze dne 21.7.2014, tj. takto: „Přípravek OLYSIO je hrazen spolu s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C, s genotypem 1b a u pacientů s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K. Simeprevir je hrazen po dobu nejdéle 12 týdnů. Léčba simeprevirem je přerušena, pokud v týdnu 4 je HCV RNA ≥ 25 IU/ml“. Dne 19.12.2014 Ústav vydal hodnotící zprávu. Dne 19.12.2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.: SUKLS123616/2014, č.j.: sukl211128/2014 ze dne 19.12.2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ústav obdržel tato podání: Dne 5.1.2015 Ústav založil do spisu vyjádření účastníků řízení České průmyslové zdravotní pojišťovny, IČ: 47672234, Jeremenkova 11, 70300 Ostrava – Vítkovice, Oborové zdravotní pojišťovny zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321, Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4, Revírní bratrské pokladny, zdravotní pojišťovny, IČ: 47673036, Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava, Vojenské zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: 47114975, Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9, Zaměstnanecké pojišťovny Škoda, IČ: 46354182, Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav a Zdravotní pojišťovny ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304, Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10, všichni společně zastoupení: Ing. Marcelou Malinovou, Polní 331, 273 53 Hostouň (dále také jako „Svaz“) ze dne 5.1.2015. Svaz se vyjádřil k následujícím bodům: 1) stanovení základní úhrady Ústav v hodnotící zprávě na str. 21 uvedl, že referenčním přípravkem je léčivý přípravek OLYSIO 150MG POR CPS DUR 28X150 MG obchodovaný v Belgii. Na str. 22 hodnotící zprávy bylo uvedeno, že základní úhrada vychází z ceny výrobce léčivého přípravku OLYSIO 150MG POR CPS DUR 28X150 MG obchodovaného v Holandsku. Svaz žádá o vyjasnění a jednoznačné uvedení země referenčního přípravku. K tomu Ústav uvádí, že základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG obchodovaného v Holandsku, jak bylo uvedeno na str. 22 hodnotící zprávy a jak je zřejmé z dokumentu označeného „FU-OLYSIO-sukls123616_2014.pdf“, založeného do spisu dne 31.7.2014 pod č.j.: sukl129772/2014, který byl uveden v seznamu referencí v hodnotící zprávě pod č. 17. Nesprávné uvedení referenční země na str. 21 je pouze chybou v přepisu, která byla v tomto rozhodnutí opravena. 2) hodnocení nákladové efektivity Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je výrazně snížena u pacientů infikovaných virem hepatitidy C genotypu 1a s polymorfismem NS3 Q80K. Proto dle SPC léčivého přípravku OLYSIO 150 MG se při zvažování léčby simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem má u pacientů s genotypem HCV1a provést před zahájením léčby testování na NS3 Q80K polymorfismus. Toto testování se provádí finančně nákladnou genetickou analýzou. Ústav náklady na testování této mutace do výpočtu nákladové efektivity nezahrnul. Dle Svazu je nutné posuzovat F-CAU-003-36N/20.03.2014


nákladovou efektivitu zvlášť pro genotyp HCV1a, kde je nutné testování, a genotyp HCV1b, kde se testování neprovádí. Poté je nutné vyhodnotit nákladovou efektivitu se započtením nákladů na testování mutace Q80K. Svaz požaduje doplnění této části hodnocení nákladové efektivity. K tomu Ústav uvádí, že náklady na testování mutace Q80K byly do analýzy nákladové efektivity zahrnuty, viz str. 20 v dokumentu označeném „3.9._Analyza_nakladove_efektivity_Olysio.pdf“, založeného do spisu dne 21.7.2014 pod č.j.: sukls123616/2014, a str. 25 hodnotící zprávy, kde v části „Nákladová efektivita“ je popsáno, že žadatel uvažoval náklady na hodnocení mutace Q80K. Ústav k tomu dále uvádí, že k použití simepreviru u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a se vyjádřily odborné společnosti. Dle vyjádření ČHS ČLS JEP ze dne 30.12.2014 (viz níže) není v současné době v České republice stanovení přítomnosti mutace Q80K u pacientů s infekcí vyvolanou subtypem HCV1a běžně dostupné. V důsledku této skutečnosti (při navrhovaném znění indikačního omezení) nebudou pacienti infikovaní tímto subtypem léčeni simeprevirem. Rovněž dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 6.1.2015 a ze dne 7.1.2015 (viz níže) není stanovení přítomnosti mutace Q80K v současné době v České republice dostupné. Ústav konstatuje, že u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a je vyloučení mutace Q80K nutnou podmínkou pro zahájení léčby simeprevirem, jak je zřejmé z SPC posuzovaného přípravku OLYSIO 150 MG (1) a z českých (2) i evropských (7) doporučených postupů pro léčbu HCV. Dokud nebude dostupné testování na přítomnost mutace Q80K, nebudou pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a v běžné klinické praxi léčeni simeprevirem; dostupnou alternativu léčby pro tyto pacienty představuje trojkombinace boceprevir + PEG-INF + RBV anebo telaprevir + PEG-IFN + RBV. Vzhledem k tomu, že náklady stanovení přítomnosti mutace Q80K u pacientů s infekcí vyvolanou subtypem HCV1a byly do analýzy nákladové efektivity zahrnuty a lze předpokládat, že v budoucnu bude testování na přítomnost mutace Q80K dostupné i v České republice, Ústav nepovažuje za vhodné omezit úhradu simepreviru pouze na pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b, neboť bylo prokázáno, že léčba simeprevirem je u pacientů s infekcí HCV1a bez polymorfismu Q80K srovnatelně účinná s léčbou pacientů s infekcí HCV1b (viz výsledky studií QUEST1 a QUEST2 popsané v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“). 3) podmínky úhrady Dle hodnocení Ústavu není simeprevir v zásadě terapeuticky zaměnitelný s boceprevirem ani s telaprevirem. Svaz se domnívá, že v takovém případě by uvedené léčivé látky neměly mít prakticky stejné podmínky úhrady. Měly by být specifikovány odlišné skupiny pacientů, kterým má být léčba simeprevirem, boceprevirem resp. telaprevirem hrazena. Z hodnocení nákladové efektivity dle stanoviska Ústavu vyplývá, že simeprevir je nákladově efektivní ve srovnání s použitými komparátory, kromě použití bocepreviru u již dříve léčených pacientů. Tato skutečnost se ale nepromítla do Ústavem navržených podmínek úhrady. Svaz požaduje upravit indikačního omezení takto: „Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b. Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4. týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml. Léčba není hrazena u předléčených pacientů, pokud tito pacienti mohou být adekvátně léčeni boceprevirem.“ (změny oproti Ústavem navrhovanému indikačnímu omezení jsou zvýrazněny tučně). K tomu Ústav uvádí, že důvodem terapeutické nezaměnitelnosti simepreviru s boceprevirem a telaprevirem je odlišné klinické využití. Simeprevir (v kombinaci s PEG-IFN A RBV) je dle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP (2) i dle guidelines EASL (7) doporučen v první linii léčby pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, zatímco použití trojkombinace boceprevir/telaprevir + PEG-IFN + RBV je akceptovatelné pouze v případě, že není dostupná žádná varianta léčby se simeprevirem, sofosbuvirem nebo daclatasvirem. Z toho je zřejmé, že simeprevir, boceprevir a telaprevir jsou používány u stejné skupiny pacientů, ale v odlišných liniích léčby. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Tato skutečnost není zohledněna v aktuálně platných podmínkách úhrady bocepreviru a telapreviru, neboť léčivým přípravkům VICTRELIS 200 MG a INCIVO 375 MG byly výše a podmínky úhrady stanoveny dříve než léčivému přípravku OLYSIO 150 MG. Úhrada bocepreviru, resp. telapreviru tudíž nemohla být omezena na použití v druhé linii léčby, když léčba první linie ještě nebyla dostupná (neměla stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění). K hodnocení nákladové efektivity simepreviru ve srovnání s boceprevirem ve 2. linii léčby Ústav uvádí, že při výpočtu hodnoty ICER vycházel Ústav z důkazů předložených ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku VICTRELIS 200 MG vedeném pod sp.zn. sukls240271/2011, a to z průměrné délky podávání bocepreviru 21,7 týdnů. Dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28. 1. 2015 je v klinické praxi boceprevir ve 2. linii podáván delší dobu (v průměru asi 36,6 týdnů), než jakou uvažoval Ústav ve svém výpočtu. Ústav proto svůj výpočet aktualizoval podle údajů z klinické praxe předložených odbornou společností a dospěl k závěru, že použití simepreviru lze považovat za nákladově efektivní ve všech scénářích, tj. včetně scénáře s boceprevirem ve 2. linii (viz část „Hodnocení nákladové efektivity“). Vzhledem k tomu Ústav návrh Svazu na doplnění indikačního omezení o podmínku „léčba není hrazena u předléčených pacientů, pokud tito pacienti mohou být adekvátně léčeni boceprevirem“ nezohlednil, neboť takové omezení není nijak odborně ani farmakoekonomicky odůvodněno. K Svazem navrhovanému omezení úhrady simepreviru na pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b (tj. nestanovení úhrady pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a) se Ústav vyjadřuje výše v bodě č. 2. Dne 5.1.2015 Ústav založil do spisu stanovisko ČHS ČLS JEP ze dne 3.1.2015. ČHS ČLS JEP souhlasí s hodnotící zprávou , upozorňuje na skutečnost, že v České republice není t.č. běžně dostupné stanovení přítomnosti mutace Q80K u subtypu HCV1a. V důsledku této skutečnosti (při navrhovaném znění indikačního omezení) nebudou pacienti infikovaní tímto subtypem léčeni simeprevirem. Racionální alternativou simepreviru v tomto případě tedy zůstává telaprevir, jehož účinnost a dávkovací režim je se simeprevirem srovnatelný. Rozdíl je ve větším počtu nežádoucích reakcí. K tomu Ústav uvádí, že vzal stanovisko ČHS ČLS JEP na vědomí. Ústav podotýká, že srovnatelná účinnost simepreviru a telapreviru nebyla prokázána (např. head-to-head studií, meta-analýzou klinických studií apod.) Na základě kombinovaného srovnání přímé a nepřímé evidence provedeného v tomto správním řízení existuje trend ve vyšší účinnosti a bezpečnosti simepreviru oproti telapreviru (i bocepreviru). Jelikož výsledky ve srovnání s telaprevirem (i boceprevirem) nebyly statisticky významné, nelze vyslovit přesvědčivý závěr o stejné nebo odlišné (vyšší) účinnosti simepreviru oproti telapreviru (bocepreviru). Ústav doplňuje, že u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a je vyloučení mutace Q80K nutnou podmínkou pro zahájení léčby simeprevirem, jak je zřejmé z SPC posuzovaného přípravku OLYSIO 150 MG (1) a z českých (2) i evropských (7) doporučených postupů pro léčbu HCV. Do budoucna lze předpokládat, že testování na přítomnost mutace Q80K bude dostupné i v České republice a proto Ústav nepovažuje za vhodné měnit podmínky úhrady oproti hodnotící zprávě. Do doby, než bude testování dostupné, však budou pacienti s mutací Q80K léčeni telaprevirem. Dne 5.1.2015 Ústav založil do spisu vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: 41197518, Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 (dále jen „VZP“) ze dne 5.1.2015. VZP se vyjádřila k následujícím bodům: 1) analýza nákladové efektivity Ústav uvedl, že intervenci se simeprevirem je možné považovat za nákladově efektivní intervenci ve srovnání s používanými komparátory, kromě scénáře s boceprevirem ve 2. linii. Ústav tuto skutečnost nijak nezohlednil v podmínkách úhrady. Dle hodnotící zprávy by terapie simeprevirem měla být F-CAU-003-36N/20.03.2014


upřednostňována. VZP žádá o podrobnější rozvedení srovnání ve vztahu ke komparátoru boceprevir a o definování skupiny pacientů, u nichž lze pokládat použití bocepreviru za přínosnější oproti simepreviru. K hodnocení nákladové efektivity simepreviru ve srovnání s boceprevirem ve 2. linii léčby Ústav uvádí, že při výpočtu hodnoty ICER vycházel Ústav z důkazů předložených ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku VICTRELIS 200 MG vedeném pod sp.zn. sukls240271/2011, a to z průměrné délky podávání bocepreviru 21,7 týdnů. Dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015 je v klinické praxi boceprevir ve 2. linii podáván delší dobu (v průměru asi 36,6 týdnů), než jakou uvažoval Ústav ve svém výpočtu. Ústav proto svůj výpočet aktualizoval podle údajů z klinické praxe předložených odbornou společností a dospěl k závěru, že použití simepreviru lze považovat za nákladově efektivní ve všech scénářích (viz část „Hodnocení nákladové efektivity“), přičemž intervence se simeprevirem byla ve srovnání s boceprevirem a telaprevirem dominantní (účinnější a méně nákladná). 2) analýza dopadu do rozpočtu Dle VZP není jasné, proč Ústav uvažuje, že většina pacientů bude léčena dvojkombinací pegylovaného interferonu s ribavirinem. Takový předpoklad je zcela nereálný. Sám Ústav v hodnotící zprávě uvádí, že léčba simeprevirem bude preferována před ostatními možnými terapiemi. VZP požaduje doplnění scénáře s vyšší penetrací simepreviru až ke 100 %. K tomu Ústav uvádí, že v analýze dopadu na rozpočet byl uvažován scénář, kdy od 1. do 5. roku postupně klesne podíl pacientů léčených dvojkombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu ze 71 % na 10 %, s ohledem na spotřeby léčivých přípravků VICTRELIS 200 MG a INCIVO 375 MG (viz část „Hodnocení dopadu na rozpočet“), které do nabytí právní moci rozhodnutí ze dne 12.12.2014 a dne 10.12.2014 byly hrazeny pouze ve 2. linii léčby, přičemž je odhadováno, že 70 % (asi 441 pacientů) je léčeno v 1. linii – tedy bez léčiv ze skupiny inhibitorů proteázy. Podle Ústavu lze tedy předpokládat, že bude docházet k postupnému nasycení trhu přípravky VICTRELIS 200 MG, INCIVO 375 MG a OLYSIO 150 MG. Ústav dále podotýká, že účastník VZP disponuje individuálními daty pacientů a má-li důkazy o jiném procentuálním rozdělení jednotlivých intervencí, které by mohly úvahu v popsaném hodnocení dopadu na rozpočet rozporovat, měl tak učinit v zákonné lhůtě. I v takovém případě by však bylo možné použít scénář pro 5. (nebo jiný) rok analýzy s vyšší (až 90%) penetrací léčiv ze skupiny inhibitorů proteázy, který byl představen v části „Hodnocení dopadu na rozpočet“. Dne 7.1.2015 Ústav založil do spisu podání SIL ČLS JEP ze dne 6.1.2015. SIL ČLS JEP uvedla, že stanovení přítomnosti mutace Q80K není v současné době v České republice dostupné. SIL ČLS JEP upozornila na překlep v hodnotící zprávě v části „Podmínky úhrady“, kde místo simepreviru byl uveden sofosbuvir. K tomu Ústav uvádí, že vzal stanovisko SIL ČLS JEP na vědomí. Mylně uvedený název léčivé látky v části „Podmínky úhrady“ (sofosbuvir místo simeprevir) byl opraven. Ústav podotýká, že v závěru hodnotící zprávy byly podmínky úhrady uvedeny správně (v témže znění, jako jsou stanoveny v tomto rozhodnutí). Dne 8.1.2015 Ústav založil do spisu stanovisko SIL ČLS JEP ze dne 7.1.2015. SIL ČLS JEP souhlasí s hodnotící zprávou, pouze upozorňuje na překlep na str. 36 hodnotící zprávy, kde je namísto simepreviru uveden sofosbuvir, a dále na skutečnost, že stanovení přítomnosti mutace Q80K není v současné době v České republice dostupné. K tomu Ústav uvádí, že vzal stanovisko SIL ČLS JEP na vědomí. Mylně uvedený název léčivé látky v části „Podmínky úhrady“ (sofosbuvir místo simeprevir) byl opraven. Ústav podotýká, že v závěru hodnotící zprávy byly podmínky úhrady uvedeny správně (v témže znění, jako jsou stanoveny v tomto rozhodnutí). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dne 9.1.2015 Ústav založil do spisu podání žadatele ze dne 9.1.2015. Toto podání bylo učiněno po uplynutí lhůty pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí stanovené ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Žadatel uvádí, že podání učinil na základě jednání s VZP ze dne 8.1.2015. Žadatel se vyjádřil k námitkám Svazu a VZP ohledně nákladové efektivity simepreviru ve srovnání s boceprevirem ve 2. linii léčby a dále k námitce VZP ohledně analýzy dopadu do rozpočtu. Žadatel uvedl, že podávání bocepreviru v délce 21,7 týdnů není reálné. Žadatel se podle svého tvrzení obrátil na ČHS ČLS JEP, která uvedla, že boceprevir je v české klinické praxi podáván po dobu 44 týdnů. Toto tvrzení odborné společnosti žadatel nijak nedokládá. K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření žadatele na vědomí. Ústav dne 28.1.2015 obdržel vyjádření SIL ČLS JEP, která uvedla, že dle údajů infektologických a hepatologických pracovišť bylo v předchozím období indikováno ke 44týdenní léčbě boceprevirem 38 % pacientů a ke 32týdenní léčbě 62 % pacientů. Ústav k tomu dodává, že v průměru byl tedy boceprevir podáván pod dobu asi 36,6 týdnů. Tyto údaje se týkají použití bocepreviru v druhé linii léčby, tj. u dříve léčených pacientů, neboť úhrada léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG pro pacienty naivní (stanovená ve správním řízení sp. zn.: SUKLS178517/2013) je pravomocně vykonatelná až od 1.1.2015 (19). Dne 29.1.2015 Ústav založil do spisu podání SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015. Odborná společnost poskytla údaje ohledně délky léčby boceprevirem v klinické praxi v České republice, které Ústav využil v analýze nákladové efektivity (viz část „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“).

Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1) Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [Online]. Česká republika: SÚKL, 2014, Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2) URBÁNEK, P. et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). [Online]. 2014 [Cit. 2014-12-12]. Dostupné z: http://www.ceshep.cz/file/316/guidelines-hcv-2014-29oct2014.pdf 3) HUSA, P. Virová hepatitida C. Klin Farmakol Farm. [Online]. 2009, 23(1), s. 30-34 [Cit. 2014-0922]. Dostupné z: http://www.klinickafarmakologie.cz/pdfs/far/2009/01/06.pdf 4) URBÁNEK, P. Sofosbuvir. Remedia. [Online]. 2014, 24(3), s. 220-222 [Cit. 2014-09-22]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-2014/3-2014/Sofosbuvir/e-1AD-1Gb1Gr.magarticle.aspx 5) ESTEBAN, J. I. et al. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. Journal of Hepatology. [Online]. 2008, 48, s.148-162 [Cit. 2014-11-05]. Dostupné z: http://www.journal-ofhepatology.eu/article/S0168-8278(07)00573-9/pdf 6) SZÚ. Vybrané infekční nemoci v ČR v letech 2004-2013 – absolutně [Online]. [Cit. 2014-11-05]. Dostupné z: http://www.szu.cz/publikace/data/vybrane-infekcni-nemoci-v-cr-v-letech-20032012-absolutne 7) PAWLOTSKY J. et al. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. [Online]. April 2014 [Cit. 2014-09-22]. Dostupné z: http://files.easl.eu/easl-recommendations-on-treatment-ofhepatitis-C.pdf

F-CAU-003-36N/20.03.2014


8) HUSA, P. Nová antivirotika v léčbě hepatitidy C. Prakt. lékáren. [Online]. 2014, 10 (2), s. 50-51 [Cit. 2014-10-31]. Dostupné z: http://www.praktickelekarenstvi.cz/pdfs/lek/2014/02/02.pdf 9) FEENEY, E. R. a R. T. CHUNG. Antiviral treatment of hepatitis C. BMJ. 2014, 349, g3308. 10) NICE consults on draft guidance on the drug simeprevir (Olysio) for treating hepatitis C. [Cit. 2014-10-17]. Dostupné z: https://www.nice.org.uk/news/press-and-media/nice-consults-ondraft-guidance-on-the-drug-simeprevir-olysio-for-treating-hepatitis-c?print=True 11) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP). Assessment report EMA/CHMP/285947/2014. [Online]. European Medicines Agency. 2014 [Cit. 2014-10-09]. Dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002777/WC500167870.pdf 12) JACOBSON, I. M. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Published online June 4, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60494-3 13) MANNS, M. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Published online June 4, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60538-9 14) FORNS, X. et al. Simeprevir With Peginterferon and Ribavirin Leads to High Rates of SVR in Patients With HCV Genotype 1 Who Relapsed After Previous Therapy: A Phase 3 Trial. Gastroenterology. 2014; 146:1669-1679. 15) BACON, B. R et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1207-17. 16) ZEUZEM, S. et al. Telaprevir for Retreatment of HCV Infection. N Engl J Med. 2011; 364:2417-28. 17) Podklady ke stanovení maximální ceny a úhrady, založené do spisu dne 31.7.2014 pod č.j. sukl129772/2014 18) Rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku INCIVO 375 MG, vedeném pod sp. zn.: SUKLS19726/2014, které nabylo právní moci dne 10.12.2014 19) Rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG, vedeném pod sp. zn.: SUKLS178517/2013, které nabylo právní moci dne 12.12.2014 Použité zkratky: CHC HCV HIV SVR

NR SOF

chronická hepatitida C virus hepatitidy C virus lidské imunodeficience setrvalá virologická odpověď: negativní sérová HCV RNA metodou PCR s detekčním limitem < 15 IU/ml ve 12. (SVR12) nebo 24. týdnu po skončení terapie (SVR24); SVR12 i SVR24 jsou akceptovaná kritéria vyléčení HCV infekce, jejich shoda je kolem 99 %; dlouhodobé studie rovněž ukázaly, že SVR skutečně znamená trvalou eliminaci HCV infekce ve více než 99 % případů rezistence, null response: pokles HCV RNA ve 12. týdnu o < 2log10 proti výchozím hodnotám sofosbuvir

F-CAU-003-36N/20.03.2014


PEG-IFN IFN-free RBV PR PI BOC TVR SOC DAA RGT ČHS ČLS JEP SIL ČLS JEP NICE EASL ICER QALY MTC HTA

pegylovaný interferon terapie bez použití interferonu ribavirin pegylovaný interferon + ribavirin proteázový inhibitor boceprevir telaprevir kombinace pegylovaného interferonu s ribavirinem přímo působící virostatika (Directly Acting Antivirals) léčba vedená podle odpovědi (Response Guided Therapy) Česká hepatologická společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně Společnost infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně National Institute for Health and Care Excellence European Association for the Study of the Liver poměr inkrementálních nákladů a přínosů (incremental cost-effectiveness ratio) rok života v perfektní kvalitě (quality-adjusted life-year) kombinované srovnání přímé a nepřímé evidence (mixed-treatment comparison) hodnocení zdravotnických technologií (health technology assessment)

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) genotypu 1, u dospělých pacientů. Stanovisko Ústavu: Dle SPC je přípravek OLYSIO indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů (1). Dle SPC lze přípravek OLYSIO použít u infekce vyvolané genotypem HCV1 nebo 4 (1). Žadatel navrhuje úhradu pouze pro léčbu pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, návrh žadatele je tedy užší než indikace předmětného přípravku dle SPC. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Diagnóza chronické HCV infekce je založena na pozitivním průkazu sérové HCV RNA i anti-HCV protilátek v přítomnosti známek chronické hepatitidy, tj. elevaci sérové hladiny ALT nebo histologických známek chronické hepatitidy. V případech akutní HCV infekce prakticky nedochází k eliminaci viru po více než 4-6 měsících od přenosu, proto může být pro definici chronické HCV infekce užit i tento časový parametr (2). -

(2).

HCV se vyskytuje v 6 různých genotypech (genotypy 1-6) a několika desítkách subtypů označovaných malými písmeny abecedy. Celosvětově, i v ČR, je nejčastější infekce typem 1, resp. subtypem 1b (3) . Infekce HCV genotypu 2 a 3 je v ČR mnohem méně častá (4). Ve střední Evropě se odhaduje podíl infekce genotypem HCV1 na cca 75 % všech případů CHC (cca 60 % přitom připadá na subtyp HCV1b a 15 % na subtyp HCV1a) (5). Dle hlášení EPIDAT se počet případů HCV infekce v ČR v letech 2004-2013 pohyboval F-CAU-003-36N/20.03.2014


mezi 700-1000 pacienty/rok, tj. cca 420-600 pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b a 105-150 pacientů s infekcí vyvolanou HCV1a (6). HCV infekce je nejčastější příčinou jaterních onemocnění ve vy o přirozeném průbě -25 let k rozvoji jaterní chronické HCV infekci mají riziko rozvoje end-stage-liver disease hepatocelulárního karcinomu (1-2 % ročně). Faktory asociované s progresí jaterního postižení při chronické HCV infekci jsou přenos infekce ve vyšším věku (riziko narůstá po 40. - 45. roce věku), konzumace alkoholu ≥ 50 g denně, obezita a jaterní steatóza z jakéhokoliv jiného důvodu, koinfekce HCV/HBV a HCV/HIV a vyšší stupeň jaterního postižení nežli portální fibróza v iniciální jaterní biopsii (METAVIR ≥ 2 a Ishak ≥ 3). Chronická HCV infekce je rovněž asociována s celou radou tzv. extrahepatálních manifestací. Nejdůležitějším stavem z této skupiny je smíšená kryoglobulinémie. Symptomatická smíšená kryoglobulinémie je indikací k protivirové léčbě bez ohledu na stupeň fibrózy jaterního postižení (2). Všichni pacienti s chronickou HCV infekcí dosud protivirově neléčení, v minulosti léčení neúspěšně (tj. bez dosažení SVR), kteří léčeni chtějí být a nemají žádnou kontraindikaci léčby, jsou kandidáty protivirové terapie. Léčba by měla být upřednostněna u pacientů s pokročilou fibrózou (METAVIR F3-F4) a u pacientů s vážnými projevy mimojaterního postižení (symptomatická kryoglobulinémie nebo HCVasociovaná imunokomplexová nefropatie). Léčba je indikována i u pacientů s méně pokročilou fibrózou (METAVIR F2). Léčba pacientů s minimální fibrózou (METAVIR F0-F1) může být odložena. Odložení léčby by nicméně mělo být s pacientem diskutováno a finální rozhodnutí by mělo jeho názor zohlednit. Pacienti s odloženou léčbou by měli být sledováni v pravidelných intervalech za účelem včasného zachycení významné progrese onemocnění a diskuze o zahájení léčby s ohledem na rychlý vývoj a rozšiřování terapeutických možností. U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou lze v současné době uvažovat o zahájení protivirové léčby některým z bezinterferonových režimů, ideálně i režimů bez ribavirinu. Přestože literární data o účinnosti a bezpečnosti protivirové léčby u těchto pacientů jsou velmi limitovaná, představují tito pacienti skupinu osob, u kterých je v případě dosažení SVR efekt léčby patrný ve velmi krátké době. Léčba těchto pokročilých pacientů by měla být přísně centralizována a měla by u nich být zvážena indikace k transplantaci jater (2). Cílem terapie je zabránit rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV infekce, včetně pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy, dekompenzované cirhózy a hepatocelulárního karcinomu – HCC, což je podmíněno dosažením eradikace infekce. Eradikací infekce je myšleno dosažení SVR. U osob se SVR dochází k významnému snížení jaterní morbidity i mortality. Pacienti s jaterní cirhózou, u nichž bylo dosaženo eradikace HCV infekce, mají významně snížené riziko dekompenzace cirhózy a HCC. Minimální riziko rozvoje HCC však trvá, proto je u těchto osob indikována standardní surveillance HCC (2). Dle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně (dále také jako „ČHS a SIL ČLS JEP“) z října 2014 (2) byla v osledních 10-12 letech standardní terapie chronické infekce HCV založena na podání kombinace pegylovaných interferonů alfa (PEG-IFN) s ribavirinem (RBV). V roce 2011 vstoupila léčba virové hepatitidy C do zcela nového období, které je charakterizováno rychlým průnikem tzv. přímo působících virostatik (DAA, Directly Acting Antivirals) do terapeutických kombinací HCV infekce. Přímo působící virostatika mají svůj název odvozen od mechanismu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV. V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Posledním krokem procesu je uvolnění RNA polymerázy, která je klíčovým enzymem celé replikace. DAA jsou látky inhibující F-CAU-003-36N/20.03.2014


nejčastěji buď právě proteázu (produkt NS3/4 oblasti virového genomu) či RNA polymerázu (produkt NS5B). Prvními preparáty skupiny DAA, které se dostaly do běžné praxe, byly boceprevir a telaprevir. Boceprevir a telaprevir představují první generaci virostatik, nebo také tzv. „první vlnu první generace“. Používají se pouze a zásadně v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem. Tato první virostatika mají účinek pouze u HCV genotypu 1, u ostatních genotypů mají efekt buď nulový, nebo velice slabý s vysokým rizikem vzniku virologické rezistence. Jejich účinnost (% dosažení SVR) v trojkombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem se u genotypu HCV 1 pohybuje kolem 65-70 %. V průběhu roku 2013 a 2014 byly schváleny k užití u chronické HCV infekce i další preparáty, především sofosbuvir, simeprevir a daclatasvir. Jednoznačným trendem léčby chronické HCV infekce je preference tzv. bezinterferonových režimů, ideálně i režimů bez podání ribavirinu. Tyto režimy však v současné době představují ekonomicky nejnáročnější variantu terapie. Právě pro svou ekonomickou náročnost si starší léčebné varianty postavené na podání pegylovaných interferonů, ribavirinu, bocepreviru a telapreviru ponechávají v ČR své určité postavení i v současnosti. A to i přes jednoznačně dokázanou skutečnost, že nové varianty léčby jsou účinnější a bezpečnější (2). Posuzovaný přípravek OLYSIO obsahuje léčivou látku simeprevir (ATC kód: J05AE14) (1). Jedná se o novou léčivou látku, která dosud není obsažena v žádném léčivém přípravku hrazeném v ČR z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Není tedy ani uvedena v žádné referenční skupině dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Simeprevir je specifický inhibitor HCV NS3/4A serinové proteázy, která je zásadní pro replikaci viru (1). Někdy bývá označován jako virostatikum „druhé vlny první generace“ DAA (2). Simeprevir je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě CHC u dospělých. Simeprevir se nesmí podávat formou monoterapie. Léčba simeprevirem musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi s léčbou CHC (1). Při zvažování léčby simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se má u pacientů s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus. Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je výrazně snížena u pacientů infikovaných virem hepatitidy C genotypu 1a s polymorfismem NS3 Q80K na počátku léčby ve srovnání s pacienty s hepatitidou C genotypu 1a bez polymorfismu Q80K. U pacientů infikovaných HCV genotypu 1a s polymorfismem Q80K nebo v případech, kdy testování není dostupné, má být zvážena alternativní terapie (1). Účinnost simepreviru nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6; proto nemá být simeprevir používán u těchto pacientů (1). Tab. č. 1: Doporučení pro podávání simepreviru dle SPC (1) Populace pacientů Dosud neléčení pacienti a pacienti s předchozím relapsem nesoucí genotyp HCV 1 nebo 4

Léčba simeprevir + PEG-IFN + RBV

Trvání léčby 24 týdnů*

Pacienti, kteří nereagovali na léčbu (včetně částečných a nulových responderů)

simeprevir + PEG-IFN + RBV

Léčba simeprevirem musí být zahájena v kombinaci s PEG-IFB a RBV a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 12 týdny léčby PEG-IFN a RBV. 48 týdnů

F-CAU-003-36N/20.03.2014

Léčba simeprevirem musí být Strana 14 (celkem 45)

nesoucí genotyp HCV 1 nebo 4

zahájena v kombinaci s PEG-IFN a RBV a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby PEG-IFN a RBV. Pacienti s genotypem HCV simeprevir + sofosbuvir** ± RBV 12 týdnů 1 nebo 4, bez ohledu na (RBV lze přidat na základě předchozí léčbu, kteří nesnášejí klinického posouzení každého léčbu interferonem nebo pro ni jednotlivého pacienta) nesplňují podmínky a přitom vykazují urgentní potřebu léčby * Dosud neléčení pacienti a pacienti s předchozím relapsem s cirhózou, kteří jsou současně infikováni virem HIV, mají dostávat léčbu trvající 48 týdnů. Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby peginterferonem alfa a ribavirinem. ** Léčivý přípravek s obsahem sofosbuviru není aktuálně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Probíhá správní řízení na žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku SOVALDI 400 MG POR TBL FLM 28X400MG, kód SÚKL 0194770, vedené pod sp. zn.: SUKLS89711/2014. Neexistují žádné údaje podporující současné podání simepreviru a telapreviru nebo bocepreviru. Předpokládá se, že tyto inhibitory HCV proteázy vykazují zkříženou rezistenci a současné podání se nedoporučuje (1). Není pravděpodobné, že pacienti s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby dosáhnou SVR, a proto je u těchto pacientů doporučeno ukončit léčbu (1). Tab. č. 2: Pokyny pro ukončení léčby simeprevirem + PEG-IFN + RBV dle SPC (1) HCV RNA 4. týden léčby: ≥ 25 IU/ml 12. týden léčby: detekovatelná

24. týden léčby: detekovatelná

aktivita ukončit podávání simepreviru, PEG-IFN i RBV ukončit podávání PEG-IFN a RBV (léčba simeprevirem je ve 12. týdnu ukončena standardně) ukončit podávání PEG-IFN i RBV

Neexistují žádná pravidla na ukončení virologické léčby, která by se týkala kombinace simepreviru a sofosbuviru (1). Simeprevir je dobře snášen (7). Nejčastější nežádoucí účinky simepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV jsou dyspnoe, nauzea, zácpa, vyrážka, pruritus, fotosenzitivní reakce a zvýšení hladiny bilirubinu (1), (3), (8), (9). Léčivý přípravek OLYSIO podléhá dalšímu sledování, za účelem rychlého získání nových informací o bezpečnosti (1). Simeprevir je metabolizován primárně enzymem CYP3A4. Podání simepreviru současně s induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A4 není doporučeno, neboť může dojít k významnému snížení/zvýšení plazmatické expozice. Při léčbě simeprevirem je kontraindikováno podání řady léčivých látek, např. ze skupin antikonvulziv, antibiotik, systémově podávaných antimykotik a antiretrovirotik (1). Z důvodu tohoto potenciálu lékových interakcí je proto potřeba v rizikových případech zkontrolovat podávanou medikaci se seznamem kontraindikovaných a rizikových látek, který je součástí SPC léčivého přípravku OLYSIO (2). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Lékovou formou předmětného přípravku jsou tvrdé tobolky pro perorální podání. Doporučená dávka dle SPC je jedna 150 mg tobolka denně s jídlem po dobu 12 týdnů (1). Doporučení pro použití simepreviru v klinické praxi: Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) se v doporučení ohledně podání simepreviru shoduje s guidelines EASL (viz dále). Guidelines EASL pro léčbu hepatitidy C z dubna 2014 (7) doporučují podání simepreviru v následujících případech: Tab. č. 3: Guidelines EASL pro podávání simepreviru Genotyp HCV HCV 1

HCV 4

Terapeutický režim s PEG-IFN

Terapeutický režim bez PEG IFN („IFNfree“) simeprevir + PEG-IFN + RBV (A1) – není simeprevir + sofosbuvir ± RBV (B1) doporučeno u pacientů s infekcí subtypem HCV1a s polymorfismem NS3 Q80K (A2) simeprevir + PEG-IFN + RBV (B1) simeprevir + sofosbuvir ± RBV (B2), nicméně klinických dat je nedostatek

V závorce je vždy uveden stupeň důkazu a doporučení používaný EASL (7). Tab. č. 4: Stupeň důkazu a doporučení používaný EASL (7): Stupeň důkazu: vysoce kvalitní data

další výzkum velmi pravděpodobně nepovede ke změně A očekávaného účinku středně kvalitní data další výzkum může mít důležitý dopad na očekávaný účinek a B může vést ke změně očekáváného účinku data s nízkou a velmi další výzkum velmi pravděpodobně bude mít důležitý dopad na C nízkou kvalitou očekávaný účinek a pravděpodobně povede ke změně očekávaného účinku, očekávaný účinek je nejistý Stupeň doporučení: silné doporučení kvalitní klinická data, klinická a nákladová efektivita 1 slabší doporučení méně kvalitní klinická data, větší nejistota ohledně klinické a 2 nákladové efektivity Ústav konstatuje, že EASL doporučuje simeprevir u infekce vyvolané genotypem HCV1 (u pacientů s infekcí genotypem HCV1a bez polymorfismu Q80K) a u infekce vyvolané genotypem HCV4. Simeprevir není nikdy používán v monoterapii. Je možné jej kombinovat s PEG-IFN a RBV, nebo podávat v rámci IFNfree režimů společně se sofosbuvirem ± ribavirinem (7). Draft guidance NICE ze září 2014 (10) doporučuje použití simepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1. NICE nedoporučuje použití simepreviru + PEG-IFN + RBV u infekce vyvolané genotypem HCV4 a dále nedoporučuje ani kombinaci simeprevir + sofosbuvir ± RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 ani HCV4. Konečný draft guidance NICE z ledna 2015 (dostupný z: http://www.nice.org.uk/news/press-and-media/nice-recommends-simeprevir-olysio-incombination-with-peginterferon-alfa-and-ribavirin-for-treating-hepatitis-c-in-final-draft-guidance) doporučuje použití simepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 a rovněž u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV4. Doporučení ohledně kombinace F-CAU-003-36N/20.03.2014


simepreviru se sofosbuvirem bude předmětem samostatného guidance NICE, který dosud není k dispozici. Žadatel požaduje stanovení úhrady pro přípravek OLYSIO pro použití pouze u vybraných skupin pacientů s CHC. Žadatel požaduje stanovit přípravku OLYSIO úhradu v kombinaci s PEG-IFN + RBV u pacientů s chronickou hepatitidou C, s genotypem 1b a u pacientů s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K. Simeprevir je hrazen po dobu nejdéle 12 týdnů. Léčba simeprevirem je přerušena, pokud v týdnu 4 je HCV RNA ≥ 25 IU/ml. Ústav k použití simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou infekcí vyvolanou genotypem HCV1 uvádí následující: Infekce vyvolaná genotypem HCV1 (resp. subtypem HCV1b) je v České republice i celosvětově nejčastější (3). Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) i guidelines EASL uvádí u infekce vyvolané genotypem HCV1 následující možností léčby (7): sofosbuvir + PEG-IFN + RBV (A1): tento režim je považován za nejúčinnější a nejsnáze použitelný, bez rizika selekce rezistentních virů v případě selhání simeprevir + PEG-IFN + RBV (A1) daclatasvir + PEG-IFN + RBV (B1) IFN-free režim simeprevir + sofosbuvir ± RBV (B1) IFN-free režim sofosbuvir + daclatasvir ± RBV (B1) IFN-free režim sofosbuvir + RBV je suboptimální a měl by být vyhrazen pro případy, kdy jiná možnost IFN-free léčby není možná (B2) PEG-IFN + RBV + telaprevir/boceprevir: tento režim je akceptovatelný v případě, není-li dostupná žádná z výše uvedených možností léčby V České republice je aktuálně pro dosud neléčené pacienty s chronickou infekcí vyvolanou genotypem HCV 1 hrazená léčba dvojkombinací PEG-IFN + RBV. Dne 10.12.2014 nabylo právní moci rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku INCIVO 375 MG, sp. zn.: SUKLS19726/2014, ve kterém byla stanovena úhrada i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené. Dne 12.12.2014 nabylo právní moci rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG, sp. zn.: SUKLS178517/2013, ve kterém byla stanovena úhrada i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené. Tato rozhodnutí jsou vykonatelná k 1.1.2015. U pacientů s HCV1, kteří byli aspoň jednou neúspěšně léčeni (PEG-IFN + RBV), je hrazeno použití trojkombinaci PEG-IFN + RBV + boceprevir nebo telaprevir. Dle SPC lze simeprevir v kombinaci s PEG-IFN + RBV použít u pacientů s infekcí vyvolanou HCV1 dosud neléčených a s přechozím relapsem (délka léčby 12 týdnů simeprevir + PEG-IFN + RBV a následně 12 týdnů PEG-IFN + RBV) a také u částečných a nulových respondérů (délka léčby 12 týdnů simeprevir + PEG-IFN + RBV a následně 36 týdnů PEG-IFN + RBV) (1). Účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s infekcí vyvolanou HCV1 byla hodnocena v následujících studiích: Tab. č. 5: Studie C206 (ASPIRE) Cíle studie C206 bylo definovat optimální dávkovací režim simepreviru pro studie fáze 3 klinického hodnocení a dále hodnotit účinnost a bezpečnost u pacientů s infekcí vyvolanou HCV1, u kterých selhala přechozí léčba zahrnující PEG-IFN + RBV (včetně pacientů s předchozím relapsem, s přechozí částečnou F-CAU-003-36N/20.03.2014


odpovědí nebo bez předchozí odpovědi) (1), (11). Design randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2b klinického hodnocení se 7 rameny Populace pacientů n = 462 pacienti infikovaní HCV1 (41 % HCV1a a 58 % HCV1b) – 27 % pacientů s infekcí HCV1a mělo ve výchozím stavu polymorfismus Q80K dříve léčení pacienti – s přechozí částečnou odpovědí (n = 137) nebo bez předchozí odpovědi (n = 101) Léčba 100 mg a 150 mg simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV po dobu 12, 24 nebo 48 týdnů + PEG-IFN + RBV po dobu 48 týdnů kontrola: placebo + PEG-IFN + RBV 48 týdnů Výsledky – účinnost

primární cíl: dosažení SVR12 pacienti s předchozí částečnou odpovědí: simeprevir 100 mg: 58,8 % (40/68) simeprevir 150 mg: 75,4 % (52/69) kontrola: 8,7 % (2/23) pacienti bez předchozí odpovědi: simeprevir 100 mg: 46,0 % (23/50) simeprevir 150 mg: 51,0 % (26/51) kontrola: 18,8 % (3/16)

Výsledky – bezpečnost

Podíl pacientů, kteří ukončili veškerou léčbu v důsledku nežádoucí příhody, byl 5 % v obou léčebných skupinách zahrnujících 150 mg simepreviru po dobu 12 týdnů a placebo. Ve studii C206 nebyly pozorovány žádné rozdíly související s léčbou závažnosti únavy hlášené pacientem. Únava se zvýšila v podobném rozsahu a vrátila k původní úrovni po 48. týdnu u všech léčebných ramen.

Studie ASPIRE prokázala statisticky významně vyšší účinnost simepreviru v dávce 150 mg denně kombinaci s PEG-IFN + RBV oproti léčbě dvojkombinací PEG-IFN + RBV v dosažení SVR12 u pacientů s předchozí částečnou odpovědí (p < 0,001) i u pacientů bez předchozí odpovědi (p = 0,001) (1). Tab. č. 6: Studie C208 (QUEST1) a C216 (QUEST2) Cílem studií QUEST1 a QUEST2 bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem (alfa-2a nebo alfa-2b) a s ribavirinem v léčbě dosud neléčených pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 (1), (11), (12), (13). Design randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie fáze 3 klinického hodnocení se 2 rameny Populace pacientů – souhrnně n = 785 pro obě studie pacienti infikovaní HCV1 (48 % HCV1a a 51 % HCV1b) – 34 % pacientů s infekcí HCV1a mělo ve výchozím stavu polymorfismus Q80K dosud neléčení F-CAU-003-36N/20.03.2014


Léčba

1. rameno (n = 521) 150 mg simepreviru denně + PEG-IFN2a (studie C208 a C216)/PEGIFN2b (studie C216) + RBV 12 týdnů a následně 12-36 týdnů (RGT) dvojkombinace PEG-IFN + RBV 2. rameno (n = 264) placebo + PEG-IFN2a (studie C208 a C216)/PEG-IFN2b (studie C216) + RBV 12 týdnů a následně 12-36 týdnů dvojkombinace PEG-IFN + RBV

Výsledky – účinnost souhrnně pro obě studie

– primární cíl: dosažení SVR12 1. rameno: 80 % 2. rameno: 50 % selhání během léčby: 1. rameno: 8 % 2. rameno: 33 % virový relaps: 1. rameno: 11 % 2. rameno: 23 %

Výsledky – bezpečnost souhrnně pro obě studie

– Podíl pacientů, kteří ukončili veškerou léčbu v důsledku nežádoucí příhody, byl 2 % v léčebné skupině se simeprevirem v porovnání s 1 % v léčebné skupině s placebem. V obou studiích nezvýšilo přidání simepreviru k PEG-IFN a RBV závažnost únavy hlášené pacientem, depresivní příznaky nebo poruchy v práci a denních aktivitách mimo těch, které byly pozorovány u pacientů léčených samotným PEG-IFN + RBV.

Studie QUEST1 a QUEST2 prokázaly statisticky významně vyšší účinnost simepreviru v kombinaci s PEGIFN + RBV oproti léčbě dvojkombinací PEG-IFN + RBV v dosažení SVR12 (p < 0,001) (1), (12), (13). Pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b dosáhli SVR v 85 % případů (228/267). Pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a bez polymorfismu Q80K dosáhli SVR v 84 % případů (138/165), pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a s polymorfismem Q80K dosáhli SVR pouze v 58 % případů (49/84). 85 % pacientů léčených simeprevirem ve studii QUEST 1 a 91 % pacientů léčených simeprevirem ve studii QUEST 2 bylo léčeno pouze po dobu 24 týdnů (tj. 12 týdnů kombinací simeprevir + PEG-IFN + RBV a následně 12 týdnů kombinací PEG-IFN + RBV) (12), (13). Tab. č. 7: Studie HPC3007 (PROMISE) Cílem studie PROMISE bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2a a s ribavirinem v léčbě pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě zahrnující interferon (1), (14). Design randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 klinického hodnocení se 2 rameny Populace pacientů n = 393 pacienti infikovaní HCV1 (42 % HCV1a a 58 % HCV1b) – 31 % pacientů s infekcí HCV1a mělo ve výchozím stavu polymorfismus Q80K F-CAU-003-36N/20.03.2014


s relapsem po přechozí léčbě zahrnující interferon Léčba

1. rameno (n = 260) 150 mg simepreviru denně + PEG-IFN + RBV 12 týdnů a následně 12-36 týdnů (RGT) dvojkombinace PEG-IFN + RBV 2. rameno (n = 133) placebo + PEG-IFN + RBV 12 týdnů a následně 12-36 týdnů dvojkombinace PEG-IFN + RBV

Výsledky – účinnost

primární cíl: dosažení SVR12 1. rameno: 79 % 2. rameno: 37 % selhání během léčby: 1. rameno: 3 % 2. rameno: 27 % virový relaps: 1. rameno: 19 % 2. rameno: 48 %


Podíl pacientů, kteří ukončili veškerou léčbu v důsledku nežádoucí příhody, byl 0,4 % v léčebné skupině se simeprevirem v porovnání s žádným pacientem v léčebné skupině s placebem. Zvýšení závažnosti únavy hlášené pacientem, depresivních příznaků a poruchách v práci a denních aktivitách srovnatelné v obou léčebných skupinách. Zvýšené trvalo déle u pacientů léčených samotným PEG-IFN a RBV.

Studie PROMISE prokázala statisticky významně vyšší účinnost simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV oproti léčbě dvojkombinací PEG-IFN + RBV v dosažení SVR12 (p < 0,001) (1), (14). Pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b dosáhli SVR v 85,9 % případů (128/149). Pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a bez polymorfismu Q80K dosáhli SVR v 78,5 % případů (62/79), pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a s polymorfismem Q80K dosáhli SVR pouze v 46,7 % případů (14/30). Většina pacientů léčených simeprevirem (92,7 %) byla léčená pouze po dobu 24 týdnů (tj. 12 týdnů kombinací simeprevir + PEG-IFN + RBV a následně 12 týdnů kombinací PEG-IFN + RBV) (14). Tab. č. 8: Studie C212 Cílem studie C212 je zhodnotit účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2a a s ribavirinem v léčbě pacientů s koinfekcí HCV1 a HIV-1, kteří nebyli dříve léčeni nebo u kterých selhala předchozí léčba HCV zahrnující PEG-IFN a RBV (1). Design probíhající, otevřená studie fáze 3 klinického hodnocení s 1 ramenem Populace pacientů n = 106 pacienti infikovaní HCV1 (82 % HCV1a a 17 % HCV1b) a HIV-1 – 34 % pacientů s infekcí HCV1a mělo ve výchozím stavu polymorfismus Q80K dříve neléčení i dříve léčení, u kterých selhala předchozí léčba HCV zahrnující PEG-IFN + RBV F-CAU-003-36N/20.03.2014


Léčba

dosud neléčení pacienti bez cirhózy a pacienti s předchozím relapsem: 150 mg simepreviru denně + PEG-IFN + RBV 12 týdnů a následně 12-36 týdnů (RGT) dvojkombinace PEG-IFN + RBV předchozí non-respondéři a pacienti s cirhózou: 150 mg simepreviru denně + PEG-IFN + RBV 12 týdnů a následně 36 týdnů dvojkombinace PEG-IFN + RBV

Výsledky – účinnost

primární cíl: dosažení SVR12 dosud neléčení pacienti (n = 53): 79 % pacienti s předchozím relapsem (n = 15): 87 % pacienti s přechozí částečnou odpovědí (n = 10): 70 % pacienti bez přechozí odpovědi (n = 28): 57 %


Podíl pacientů, kteří ukončili veškerou léčbu v důsledku nežádoucích příhod, byl 5 %.

Studie C212 prokázala statisticky významně vyšší účinnost simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV oproti historické kontrole PEG-IFN + RBV u dosud neléčených pacientů (p < 0,001) a u pacientů bez předchozí odpovědi (p< 0,001) (1). Souhrn hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou infekcí vyvolanou genotypem HCV1: Účinnost simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV u pacientů s HCV genotypu 1 byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 u dosud neléčených pacientů (studie C208 a C216), jedné studii fáze 3 u pacientů s relapsem po předchozí léčbě zahrnující interferon (studie HPC3007), jedné studii fáze 2b u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba zahrnující PEG-IFN + RBV včetně pacientů s předchozím relapsem, částečných a nulových responderů (studie C206) a jedné studii fáze 3 u pacientů s HCV genotypu 1 a současnou infekcí HIV-1, kteří dosud nebyli léčeni pro HCV nebo u kterých selhala předchozí léčba HCV (studie C212) (1). U pacientů dosud neléčených a pacientů s přechozím relapsem byla účinnost a bezpečnost simepreviru v dávce 150 mg denně + PEG-IFN + RBV potvrzena v randomizovaných studiích fáze 3 klinického hodnocení (12), (13), (14). Ústav podotýká, že pacienti s předchozí částečnou odpovědí nebo bez předchozí odpovědi („null response“) byly zahrnuti pouze v randomizované studii fáze 2b klinického hodnocení C206. Léčba trojkombinací simeprevir v dávce 150 mg denně + PEG-IFN + RBV vedla u těchto pacientů k statisticky významně vyšší míře dosažení SVR12 ve srovnání s terapií PEG-IFN + RBV (p < 0,001 u pacientů s předchozí částečnou odpovědí a p = 0,001 u pacientů bez předchozí odpovědi) (1). Data získaná u skupiny pacientů s předchozí částečnou odpovědí a bez předchozí odpovědi ve studii fáze 2b C206 a také ve studii fáze 3 C212 (pacienti koinfikovaní HCV1/HIV-1) lze považovat za adekvátní pro použití simepreviru u pacientů s přechozí částečnou odpovědí nebo bez předchozí odpovědi. Přítomnost Q80K polymorfismu ve výchozím stavu je jasně spojena s nižší mírou dosažení SVR, tzn. s nižším klinickým přínosem terapie simeprevirem, ve srovnání s pacienty bez polymorfismu Q80K. Jak je uvedeno v SPC předmětného přípravku, u pacientů infikovaných HCV genotypu 1a s polymorfismem Q80K nebo v případech, kdy testování není dostupné, má být zvážena alternativní terapie CHC (1). Přidání simepreviru ke dvojkombinační terapii PEG-IFN + RBV zvyšuje riziko jakýchkoliv nežádoucích příhod spojených s léčbou (rozdíl oproti terapii PEG-IFN + RBV je dle souhrnných výsledků klinického hodnocení = 11,7 %). Incidence nežádoucích příhod stupně 3 a 4, závažných nežádoucích příhod, F-CAU-003-36N/20.03.2014


nežádoucích příhod vedoucích k ukončení terapie a nežádoucích příhod s fatálními důsledky se nicméně jeví obdobná jako v případě léčby PEG-IFN + RBV. U pacientů léčených simeprevirem + PEG-IFN + RBV se častěji objevují zejména poruchy tkáně a podkožní tkáně – pruritus a vyrážka (48,5 % vs. PEG-IFN + RBV 38 %), dále gastrointestinální poruchy – nauzea, snížení chuti k jídlu, insomnie a poruchy krve a lymfatického systému. Simeprevir se celkově zdá být dobře snášený s akceptovatelnými a zvládnutelnými nežádoucími účinky (11). Pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené je terapie dvojkombinací PEG-IFN + RBV v ČR aktuálně k datu vydání hodnotící zprávy jedinou hrazenou variantou. K 1.1.2015 budou pravomocně vykonatelná správní řízení sp. zn.: SUKLS19724/2014 a sp. zn.: SUKLS178517/2013, ve kterých byla stanovena úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro telaprevir + PEG-IFN + RBV, resp. boceprevir + PEG-IFN + RBV i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené. Ve studiích C208 a C216 byla u dosud neléčených pacientů zjištěna statisticky významně vyšší účinnost simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV oproti léčbě dvojkombinací PEG-IFN + RBV v dosažení SVR12: 80 % vs. 50 % (p < 0,001) při zachování obdobné bezpečnosti a snášenlivosti (12), (13), přičemž doba léčby 24 týdnů (12 týdnů trojkombinace simeprevir + PEG-IFN + RBV, následováno 12 týdny PEG-IFN + RBV) je výrazně kratší ve srovnání s léčbou dvojkombinací PEG-IFN + RBV, která je podávána 48 týdnů, případně až 72 týdnů. Pro pacienty, kteří byli aspoň jednou neúspěšně léčeni (PEG-IFN + RBV), je v ČR hrazeno použití trojkombinace PEG-IFN + RBV + boceprevir nebo telaprevir. Ústavu nebylo v tomto řízení předloženo přímé srovnání simepreviru s boceprevirem/telaprevirem, nicméně na základě nepřímého srovnání Ústav konstatuje, že: u pacientů s relapsem po předchozí terapii byla ve studii HPC3007 dosažena SVR u 79 % pacientů léčených trojkombinací simeprevir + PEG-IFN + RBV a u 37 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (p < 0,001) (14); ve studii RESPOND-2 byla SVR dosažena u 69 % pacientů s léčbou BOC + PEG-IFN + RBV vedenou podle odpovědi (RGT), u 75 % pacientů s léčbou BOC + PEG-IFN + RBV o fixním trvání 48 týdnů a u 29 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (15); ve studii REALIZE byla SVR dosažena u 83 % pacientů s léčbou TVR + PEG-IFN + RBV (bez lead-in fáze), u 88 % pacientů s léčbou TVR + PEG-IFN + RBV (s lead-in fází 4 týdnů léčby PEG-IFN + RBV) a u 24 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (16); léčba simeprevirem v kombinaci s PEG-IFN + RBV se u pacientů s relapsem po předchozí terapii jeví při nepřímém srovnání jako obdobně účinná s trojkombinací BOC/TVR + PEG-IFN + RBV; výhodou simepreviru je kratší doba léčby – 24 týdnů (12 týdnů trojkombinace simeprevir + PEG-IFN + RBV, následováno 12 týdny PEG-IFN + RBV), zatímco léčbu BOC + PEG-IFN + RBV je třeba podávat 36-48 týdnů a léčbu TVR + PEG-IFN + RBV po dobu 48 týdnů (1), (15), (16); u pacientů s předchozí částečnou odpovědí byla ve studii C206 dosažena SVR u 75,4 % pacientů léčených trojkombinací simeprevir (v dávce 150 mg denně) + PEG-IFN + RBV a u 8,7 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (p < 0,001) (1); ve studii REALIZE byla SVR dosažena u 29 % pacientů s léčbou TVR + PEG-IFN + RBV (bez lead-in fáze), u 33 % pacientů s léčbou TVR + PEG-IFN + RBV (s lead-in fází 4 týdnů léčby PEG-IFN + RBV) a u 5 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (16); ve studii RESPOND nebyli pacienti s přechozí částečnou odpovědí zahrnuti (15); léčba simeprevirem v kombinaci s PEG-IFN + RBV se u pacientů s předchozí částečnou odpovědí jeví při nepřímém srovnání jako účinnější než trojkombinace TVR + PEG-IFN + RBV, přičemž délka léčby je shodná – 48 týdnů (1), (15), (16); u pacientů bez předchozí odpovědi byla ve studii C206 dosažena SVR u 51 % pacientů léčených trojkombinací simeprevir (v dávce 150 mg denně) + PEG-IFN + RBV a u 18,8 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (p = 0,001) (1); ve studii RESPOND-2 byla SVR dosažena u 40 % pacientů s léčbou BOC + PEG-IFN + RBV vedenou podle odpovědi (RGT), u 52 % pacientů s léčbou F-CAU-003-36N/20.03.2014


BOC + PEG-IFN + RBV o fixním trvání 48 týdnů a u 7 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (15); ve studii REALIZE byla SVR dosažena u 59 % pacientů s léčbou TVR + PEG-IFN + RBV (bez lead-in fáze), u 54 % pacientů s léčbou TVR + PEG-IFN + RBV (s lead-in fází 4 týdnů léčby PEG-IFN + RBV) a u 15 % pacientů léčených dvojkombinací PEG-IFN + RBV (16); léčba simeprevirem v kombinaci s PEG-IFN + RBV se u pacientů bez předchozí odpovědi jeví při nepřímém srovnání jako obdobně účinná s trojkombinací BOC/TVR + PEG-IFN + RBV, přičemž délka léčby je shodná – 48 týdnů (1), (15), (16). V předložených studiích C206, C208, C216 a HPC3007 bylo zahrnuto celkem 1640 pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, mírně převažovali pacienti se subtypem HCV1b. Studie C206, C208, C216 a HPC3007 jsou randomizované, placebem kontrolované klinické studie, a s výjimkou studie C206 se jedná o studie fáze 3 klinického hodnocení, které potvrzují účinnost a bezpečnost simepreviru na populaci podobné populaci cílové. Guidelines EASL (7) klasifikují doporučení pro použití simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b stupněm doporučení A1 (vysoce kvalitní data, jistota ohledně očekávaných přínosů), u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a je doporučeno provést testování na přítomnost mutace Q80K. Léčba simeprevirem je doporučena pouze po vyloučení mutace Q80K (stupeň doporučení A2 – vysoce kvalitní data, větší nejistota ohledně klinické a nákladové efektivity). NICE doporučuje použití trojkombinace simeprevir + PEG-IFN + RBV pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 (10) a dle final guidance z ledna 2015 (http://www.nice.org.uk/news/press-andmedia/nice-recommends-simeprevir-olysio-in-combination-with-peginterferon-alfa-and-ribavirin-fortreating-hepatitis-c-in-final-draft-guidance) i u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV4. S ohledem na výše uvedené Ústav považuje použití simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem k léčbě pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b a k léčbě pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K za dostatečně dobře podložené. Léčba simeprevirem v kombinaci s PE-IFN + RBV má být dle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP (2) monitorována v týdnu 4, 12 a 24 (konec léčby u pacientů dosud neléčených a předchozích relapsérů), resp. v týdnu 48 (konec léčby u předchozích částečných respondérů a nulových respondérů) a následně 12 a/nebo 24 týdnů po skončení. Léčba trojkombinací simeprevir + PEG-IFN + RBV by z důvodu minimální/nulové pravděpodobnosti dosažení SVR měla být předčasně ukončena v případě, je-li HCV RNA ≥ 25 IU/ml v týdnu 4, 12 nebo 24 (2). Závěr hodnocení terapeutické zaměnitelnosti: Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnou simepreviru s ostatními v současné době hrazenými léčivy pro terapii CHC a konstatuje, že: simeprevir je v zásadě terapeuticky nezaměnitelný s proteázovými inhibitory boceprevirem a telaprevirem, neboť simeprevir (v kombinaci s PEG-IFN A RBV) je dle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP (2) i dle guidelines EASL (7) doporučen v první linii léčby, zatímco použití trojkombinace boceprevir/telaprevir + PEG-IFN + RBV je akceptovatelné pouze v případě, že není dostupná žádná varianta léčby se simeprevirem, sofosbuvirem nebo daclatasvirem; simeprevir je v zásadě terapeuticky nezaměnitelný s pegylovaným interferonem a ribavirinem, neboť tato léčiva jsou podávána v kombinaci, monoterapie simeprevirem není možná (1);

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Referenční indikací je léčba chronické infekce vyvolané genotypem HCV1. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaného přípravku OLYSIO a zohledňuje navrhované použití v klinické praxi. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG, kód SÚKL 0210009 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Nejedná se o vysoce inovativní léčivý přípravek. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky F-CAU-003-36N/20.03.2014


významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav v tomto správním řízení neposuzuje inovativnost léčivého přípravku OLYSIO, jelikož držitel rozhodnutí o registraci nepožadoval stanovení dočasné úhrady v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků ani stanovení trvalé úhrady postupem podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a pro stanovení trvalé úhrady podle § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění není posouzení inovativnosti nutné, pokud je dostatečným způsobem prokázána nákladová efektivita posuzovaného léčivého přípravku. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 150 mg. Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky simeprevir je stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle SPC posuzovaného přípravku OLYSIO (1), které není odlišné od dávkování použitého ve studiích fáze 3 klinického hodnocení (12), (13), (14) a dávkování doporučeného ČHS a SIL ČLS JEP (2) i guidelines EASL (7). ODTD je stanovena v referenční indikaci léčba chronické infekce vyvolané genotypem HCV1. Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

simeprevir

J05AE14

150,0000

Frekvence dávkování

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC (1)

1x denně

není stanovena

150 mg 1x denně

DDD není WHO stanovena. Dle SPC se simeprevir podává v dávce 150 mg jednou denně (1). V klinických studiích 3 fáze (12), (13), (14) byla podávána dávka 150 mg simepreviru 1x denně. S ohledem na výše uvedené Ústav stanovil obvyklou denní terapeutickou dávku simepreviru ve výši 150,0000 mg, podávaných 1x denně. Základní úhrada Návrh žadatele: Žadatel navrhuje základní jádrovou úhradu za ODTD ve výši 7 882,78 Kč, a základní jádrovou úhradu za balení ve výši 220 717,85 Kč. Stanovisko Ústavu: Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky číslo 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem předmětné léčivé látky nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části „stanovení ODTD“. Ceny výrobce léčivých přípravků o síle v rámci intervalu (tj. polovina až dvojnásobek síly výchozí pro ODTD) byly vyděleny počtem ODTD v balení. V případě sil určených výhradně k titraci, u přípravků dávkovaných podle tělesných parametrů, u PZLÚ, přípravků s flat price a u parenterálních lékových forem, u kterých se k aplikaci nespotřebuje celý obsah léčivé látky v balení nebo je k aplikaci využito vyššího počtu balení přípravku, byly počtem ODTD v balení vyděleny všechny zjištěné ceny. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG obchodovaný v Holandsku. Léčivá látka

ODTD

LP

Síla

Simeprevir

150 mg

OLYSIO 150 150 mg MG POR CPS DUR 28X150MG

Velikost balení 28 kapslí

Cena výrobce* 203.991,36683278 Kč

Počet ODTD/balení 28,00000000

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy – simeprevir (ODTD 150 mg) Frekvence dávkování: 1x denně Interval: od 75 mg do 300 mg 150 mg (ODTD) 7.285,4060 Kč (203.991,36683278 Kč/28,00000000) Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení §16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) nejsou splněny. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu na ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná v Belgii je o 10,55 % nižší od průměru druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení §16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna a Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení §16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. neupravil. Léčivá látka simeprevir je zařazena do skupiny číslo 96 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (systémová antivirotika pro léčbu herpetických, cytomegalovirových infekcí a některých dalších virových infekcí, perorální podání). V této skupině je zajištěn aspoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu. Jedná se například o léčivý přípravek HERPESIN 400 POR TBL NOB 25X400MG. Z cenového srovnání byl vyřazen přípravek HEPSERA POR TBL NOB 30X10MG z důvodu nahlášení ukončení dodávek. Ústav ke dni vydání rozhodnutí ověřil, že je zajištěn plně hrazený přípravek ve skupině č. 96 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jedná se o léčivý přípravek HERPESIN 400 POR TBL NOB 25X400MG, který je dle Seznamu hrazených přípravků k 13.1.2015 (SCAU150113) plně hrazen (MFC = 331,71 Kč, UHR1 = 462,73 Kč). Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení §39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada: 7.285,4060 Kč za ODTD Základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG (cena výrobce 203991,36683278 Kč) obchodovaného v Holandsku. Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené v Holandsku byla odečtena DPH ve výši 6,00 % a marže distributora 7,50 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (04/2014 – 06/2014). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. b) téhož zákona, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků ve veřejném zájmu. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla uzavřena dohoda o úhradě. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto:

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

UHR1 v SCAU

OLYSIO 150 MG


0210009

234.199,93 Kč

Tento informativní přepočet již zohledňuje změnu DPH (z 15 % na 10 %) účinnou ke dni 1.1.2015. Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje další zvýšenou úhradu. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu.

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1.

Nákladová efektivita Stanovisko žadatele: a. Cíl analýzy Žadatel předložil analýzu nákladové efektivity pro podskupinu pacientů naivních na léčbu a podskupinu pacientů dříve léčených pro chronickou HCV infekci. Cílem analýzy bylo prokázat nákladovou efektivitu trojkombinace simepreviru + PEG-IFN + RBV ve srovnání s možnými komparátory. b. Cílová populace Cílovou populací byly dvě subpopulace pacientů s chronickou hepatitidou C: 1. s genotypem 1 dosud neléčených (scénář GT1-N) 2. s genotypem 1 již dříve léčených, kteří nedostatečně odpověděli na léčbu 1. linie (scénář GT1-L)

Populace pacientů zahrnovala pacienty s genotypem 1a po vyloučení pozitivních mutací Q80K a s genotypem 1b. Charakteristiky populací vycházely z literatury a dřívějších zahraničních HTA hodnocení. c. Komparátor a jeho popis Srovnávanými intervencemi byly telaprevir v kombinaci s PEG-IFN a RBV, boceprevir v kombinaci s PEGIFN a RBV a dvojkombinace PEG-IFN a RBV. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Současně hrazenými režimy jsou telaprevir/boceprevir + PEG-IFN + RBV ve 2. linii u pacientů, kteří neodpověděli na 1. linii léčby, a PEG-IFN + RBV v 1. linii léčby. Správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady telapreviru a bocepreviru v trojkombinaci v 1. linii nebyla ke dni žádosti pravomocně rozhodnuta. Žadatel přesto tyto scénáře pro úplnost uvádí. d. Základní design analýzy Pro potřeby analýzy nákladové efektivity byl adaptován farmakoekonomický model, simulující průběh onemocnění chronické HCV infekce. Model sestává ze dvou částí: antivirové léčby (72 týdnů), která simuluje výsledky klinických studií, a druhá část pak simuluje přirozený vývoj onemocnění. Druhá (dlouhodobá) část modelu sestává z 11 stavů. Při zahájení léčby vstupují pacienti do modelu podle odpovědi na léčbu a jejich stavu (rozdělení podle METAVIR skóre). Při nedosažení SVR přecházejí postupně pacienti do závažnějších stavů jaterního poškození, včetně dekompenzované cirhózy, hepatocelulárního karcinomu nebo transplantace jater. Absorpčním stavem je úmrtí, přičemž pacienti v závažnějších stádiích mají vyšší pravděpodobnost, že do tohoto stavu přejdou. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. Délka cyklu v Markovově modelu byla 1 rok. e. Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. f. Časový horizont Žadatel zvolil celoživotní časový horizont modelace. g. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roků života v perfektní kvalitě (QALY). Dalšími ukazateli přínosu byly klinické cíle: zvýšení pravděpodobnosti dosažení SVR a procento pacientů v jednotlivých stavech. h. Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Z důvodu absence přímé evidence mezi jednotlivými komparátory bylo provedeno kombinované srovnání (mixed-treatment comparison, MTC). Zahrnuty byly randomizované, kontrolované studie. Z dostupné přímé evidence srovnávající telaprevir, boceprevir a simeprevir s PEG-IFN + RBV bylo provedeno srovnání (nepřímé přes PR) i mezi režimy TVR – BOC – SMV. Výstupem MTC byly poměry šancí (odds ratio, OR) dosažení SVR, při použití fixed effect modelu. Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života telapreviru a bocepreviru pocházely z HTA hodnocení agentur ve Velké Británii a Německu, pro simeprevir byly použity údaje z klinických studií. Dále žadatel použil dekrement utilit během terapie z důvodu vyššího výskytu některých nežádoucích účinků aktivní terapie. Výsledky jednocestné analýzy naznačily, že ve většině případů utility a dekrementy neovlivňují významně výsledek analýzy. i. Náklady (costing) Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady, tzn. náklady na medikaci a náklady spojené s jednotlivými stavy onemocnění. Náklady se shodují s těmi, které byly součástí SŘ vedených pod sp.zn. SUKLS178517/2013. Navíc žadatel uvažoval náklady na hodnocení mutace Q80K. Náklady na simeprevir vycházely z žadatelova návrhu maximální úhrady ze zdravotního pojištění ve výši 274 456,92 Kč za 28tabletové balení přípravku OLYSIO. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ostatní náklady na léčivé přípravky vycházejí z číselníku SCAU k červnu 2014. j. Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba, ve výsledcích žadatel představil také scénář s 0% sazbou. k. Výsledek Při použití kombinace simepreviru s pegylovaným interferonem a ribavirinem u podskupiny naivních pacientů bylo získáno ve všech scénářích více QALY a tato intervence byla zároveň nákladnější (kromě srovnání s telaprevirem), z důvodu vyšších pořizovacích nákladů na LP. Výsledná hodnota ICER tak činila 271–512 tisíc Kč/QALY, v porovnání s telaprevirem byl simeprevir dominantní (levnější a účinnější terapií). Tab. č. 9: Výsledky modelace v základních scénářích Scénář GT1-N Náklady QALY Intervence 1 161 398 16,04 SMV + PR TVR + PR BOC + PR PR Bez léčby

1 199 582

15,92

1 077 967

15,88

752 793

15,13

592 729

13,95

Rozdíl Náklady

QALY ICER

−38 183 0,12 SMV + PR dominantní 83 432 0,16 512 004 408 606 0,91 450 309 568 670 2,10 271 341

Pozn.: Náklady jsou uvedeny v Kč, ICER v Kč/QALY.

U podskupiny již dříve léčených pacientů bylo v ramenu simepreviru získáno ve všech scénářích více QALY a tato intervence byla ve dvou scénářích nákladnější oproti dvojkombinaci a režimu bez léčby. Výsledná hodnota ICER činila 301–344 tisíc Kč/QALY, v porovnání s telaprevirem a boceprevirem byl simeprevir dominantní (levnější a účinnější terapií). Tab. č. 10: Výsledky modelace v základních scénářích Scénář GT1-L Náklady QALY Intervence 1 366 104 14,24 SMV + PR TVR + PR BOC + PR PR

1 376 899

14,17

1 441 817

14,10

963 696

12,91

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Rozdíl vs. SMV + PR Náklady QALY ICER

−10 795 0,07 SMV + PR dominantní −75 714 0,15 SMV + PR dominantní 402 409 1,34 301 387

Bez léčby

645 395

12,37

720 708

1,88 383 977

Pozn.: Náklady jsou uvedeny v Kč, ICER v Kč/QALY.

l. Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení parametrické a metodické nejistoty byly provedeny analýzy senzitivity. Z jednocestné analýzy senzitivity vyplynulo, že výsledky analýzy v uvažovaných scénářích jsou nejcitlivější zejména na změnu parametru OR odpovědi SVR. V probabilistické analýze senzitivity se podle žadatele zisky QALY telapreviru, bocepreviru a simepreviru překrývají, výsledky se liší hlavně v generování nákladů. Z křivek CEAC u naivních pacientů vyplývá, že simeprevir lze považovat za nákladově efektivní při hranici ochoty platit 1 milion Kč/QALY s pravděpodobností 70 %, u předléčených pacientů pak s pravděpodobností asi 63 %. m. Závěr Žadatel konstatoval, že použití simepreviru je u naivních pacientů dominantní intervencí oproti telapreviru a oproti bocepreviru jeho použití lze považovat za vysoce nákladově efektivní. Oproti dosud jediné hrazené intervenci PR činí ICER asi 450 tisíc Kč/QALY, což lze také považovat za vysoce nákladově efektivní výsledek. Závěrem žadatel uvedl, že při srovnání použití simepreviru v 1. a 2. linii bylo dosaženo lepšího výsledku v 1. linii, která generuje nižší náklady a více QALY. Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval globální zdravotně-ekonomický model na podmínky ČR. Model je svou strukturou srovnatelný s těmi, které byly předloženy v jiných správních řízeních ve stejné diagnóze. Model umožňuje projekci výsledků klinické studie v léčbě chronické HCV infekce v dlouhodobějším časovém horizontu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b) Cílová populace Charakteristiky pacientů s chronickou HCV infekcí vycházely z publikované literatury. Rozložení pacientů podle stupně fibrózy použil žadatel z údajů Velké Británie. Podíl pacientů podle dřívější odpovědi vycházel ze studie ASPIRE a demografické parametry ze studie QUEST-1. Ústav použité vstupní charakteristiky pacientů akceptuje. c) Komparátor V současné době je u pacientů ve 2. linii léčby používána trojkombinace boceprevir/ telaprevir + PEG-IFN + RBV. Dne 10. 12. 2014 nabylo právní moci rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku INCIVO 375 MG, sp. zn.: SUKLS19726/2014, ve kterém byla stanovena úhrada telapreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené (tj. v 1. linii léčby). Dne 12. 12. 2014 nabylo právní moci rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG, sp. zn.: SUKLS178517/2013, ve kterém byla stanovena úhrada bocepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené (tj. v 1. linii léčby). Ústav proto souhlasí s výběrem uvedených komparátorů.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


d) Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně, a odpovídá metodice Ústavu. e) Časový horizont Neléčenou chronickou HCV infekci lze považovat za celoživotní onemocnění, jehož následky mohou ovlivnit zdravotní stav pacientů v dlouhodobém horizontu. Zvolený celoživotní horizont je tak s ohledem na chronický průběh onemocnění akceptovatelný. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Chronická HCV infekce prokazatelně ovlivňuje kvalitu i délku života pacientů. Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je tedy preferována a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu. g) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Žadatel provedl syntézu dostupné evidence pomocí MTC, které popsal v předložené analýze. Jednotlivé klinické studie jsou podrobně komentované v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“. Výsledek MTC je očekávatelný s ohledem na výsledky jednotlivých klinických studií a Ústav k němu nemá větších výhrad. Z důvodu variability v dávkování a dalším nastavení klinických studií (např. SVR12 vs. SVR24) jsou také variabilní výsledky OR, resp. jeho intervalů spolehlivosti pro jednotlivá srovnání. Žadatel nejistotu diskutoval v analýze senzitivity. Ústav dále uvádí, že podle provedeného MTC existuje trend ve vyšší účinnosti a bezpečnosti simepreviru oproti telapreviru/bocepreviru, a vyšší účinnosti a stejné bezpečnosti ve srovnání s kombinací PEG-IFN + RBV. Jelikož výsledky ve srovnání s telaprevirem/boceprevirem nebyly statisticky významné, nelze vyslovit přesvědčivý závěr o stejné nebo odlišné (vyšší) účinnosti simepreviru oproti těmto PI. Ústav také konstatuje, že simeprevir je indikován pro pacienty s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K a pro pacienty s genotypem 1b. Podle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) i podle doporučení EASL pro léčbu hepatitidy C z dubna 2014 (7) je u pacientů s genotypem 1 doporučováno zahájení režimu zahrnující telaprevir/boceprevir v případě, že není dostupné použití sofosbuviru nebo simepreviru. Léčba simeprevirem se z dostupného MTC a také doporučených postupů jeví jako účinnější a preferovanější než léčba režimy zahrnující boceprevir/telaprevir. Z tohoto pohledu tedy nelze tyto 3 režimy považovat automaticky za zaměnitelné. Údaje o kvalitě života Žadatel vycházel při stanovování hodnot utilit a disutilit zejména ze zahraničních HTA reportů. Nejistota plynoucí s použitých hodnot je diskutována v analýzách senzitivity. Žadatelem použité hodnoty utilit byly již Ústavem akceptovány v jiných správních řízeních týkající se stejné diagnózy (sp.zn. SUKLS178517/2013, SUKLS19726/2014, SUKLS84044/2012 a SUKLS240271/2011). Ústav použité utility akceptuje. h) Náklady (costing) Žadatel vycházel při kalkulaci farmaceutických nákladů z délky léčby jednotlivými přípravky. Výsledná délka léčby se však výrazně liší oproti předloženým analýzám ve správních řízeních vedených pod sp.zn. sukls84044/2012 a sukls19726/2014 s LP INCIVO, a dále sukls240271/2011 a sukls178517/2013 s LP F-CAU-003-36N/20.03.2014


VICTRELIS, ve kterých se vycházelo přímo z individuálních klinických studií. Délka léčby má zásadní vliv na celkové náklady dané intervence (daného komparátoru). Žadatel uvádí, že z provedeného MTC vyplývá, že odds ratio (OR) vychází hůře v případě RGT než fixního režimu, a proto použil fixní délku podávání bocepreviru. Ústav k tomu uvádí, že z předložené části k MTC vyplývá, že žadatel vycházel při kalkulaci OR sumárně pro všechny stupně fibrózy, ačkoliv sám upozorňuje na skutečnost, že dosažení SVR ve vyšších stupních fibrózy je obtížnější. Na provedené MTC je tedy třeba nahlížet s jistou mírou obezřetnosti, což mj. dokládá také šíře intervalu spolehlivosti OR např. pro srovnání dosažení SVR simepreviru vs. bocepreviru, který nabývá hodnot 0,55–2,72 (průměr 1,26), což způsobuje značnou nejistotu v hodnotě ICER, která se může lišit oproti výchozímu scénáři až o 3−8 milionů Kč/QALY. Ústav nezpochybňuje kvalitu provedeného MTC jako takovou, upozorňuje však na skutečnost, že některé závěry je třeba prezentovat s opatrností. Dále žadatel aplikoval ukončení léčby při splnění tzv. futility rules. I přes jejich použití se však délka podávání značně liší oproti údajům z klinických studií a předložených analýz nákladové efektivity s boceprevirem a telaprevirem v jejich správních řízeních, viz tabulka níže. Tab. č. 11: Porovnání délky léčby BOC, TVR, SMV a PR v jednotlivých správních řízeních SŘ/LP

Linie léčby

Toto SŘ

Naivní pacienti (1. linie)

sukls19726/2014 INCIVO


sukls178517/2013 VICTRELIS


Toto SŘ

Již léčení pacienti (2. linie)

sukls84044/2012 INCIVO


sukls240271/2011 VICTRELIS


Ukazatel Délka PI

Boceprevir/PR Telaprevir/PR 26,7 11,9

PR –

Délka PR

35,3

34,7

48,0

Délka PI

–

10,7

–

Délka PR

–

26,8

36,9

Délka PI

23,4

–

–

Délka PR

32,2

–

39,0

Délka PI

34,1

11,7

–

Délka PR

43,2

41,8

48,0

Délka PI

–

11,3

–

Délka PR

–

37,8

28,6

Délka PI

21,7/36,6*

–

–

Délka PR

32,3

–

26,0

* Dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015 bylo v předchozím období indikováno k 44týdenní léčbě boceprevirem 38 % pacientů a k 32týdenní léčbě 62 % pacientů

Ústav uvádí, že přípravku OLYSIO stanovuje nižší výši úhrady asi o 14,7 % oproti navrhované výši maximální úhrady uvažované žadatelem v analýze. Ústav z důvodů uvedených výše provedl informativní přepočet hodnot ICER. i) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba, která odpovídá metodice Ústavu i směrnici ČFES. Diskontní sazba byla jedním ze vstupů jednocestné analýzy senzitivity, čímž byla dostatečně diskutována parametrická nejistota.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


j) Výsledek K prezentovaným výsledkům Ústav uvádí, že žadatel uvažoval víceméně maximální očekávatelnou délku podávání ostatních léčivých přípravků, i když v jiných správních řízeních byly uvažovány kratší doby podávání vycházející z přímé klinické evidence. Ústav z tohoto důvodu upravil přímé farmaceutické náklady podle předchozích správních řízení s boceprevirem a telaprevirem (a z vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015), aby ověřil citlivost výsledku analýzy přípravku OLYSIO na změnu délky podávání. Z vyjádření žadatele na str. 13 je přitom zřejmé, že k přijetí odlišných dob podávání došlo arbitrárně podle výsledků MTC. K uvedenému MTC Ústav poznamenává, že s ohledem na to, že nebyly uvažovány výsledky účinnosti podle závažnosti onemocnění (METAVIR skóre), mohlo dojít ke zkreslení výsledků takového srovnání, neboť z výsledků podskupin pacientů F0−2 a F3−4 vyplývá, že dosažení SVR u pacientů s vyšším stupněm fibrózy je obtížnější, což sám žadatel konstatuje na stejné straně 13. V některých srovnáních jsou však uvažovány pravděpodobnosti ve shodné výši. Ústav nezpochybňuje kvalitu provedeného MTC jako takovou, upozorňuje však na skutečnost, že některé závěry je třeba prezentovat s opatrností. Ústav použil jednotkové týdenní náklady na PI a PR ve stejné výši jako žadatel v předložené analýze, kromě nákladů na simeprevir, které snížil o 14,7 % (rozdíl stanovované úhrady Ústavem a uvažované úhrady žadatelem v analýze, uvedené procento již zahrnuje změnu výše uplatňované DPH). Vzhledem k tomu, že jsou všechny farmaceutické náklady na inhibitory proteáz i peg-interferon a ribavirin uplatňovány během 1. roku, nebyly tyto diskontovány. Ústav dále uvádí, že v rozhodnutích ze dne 21. a 19.11.2014 přípravků VICTRELIS 200 MG a INCIVO 375 MG, která nabyla právní moci dne 12. a 10.12.2014, byla stanovena nižší výše úhrady, než s jakou počítal žadatel v tomto správním řízení. Z tohoto důvodu použil Ústav úhrady za balení ve výši: 78 877,24 Kč pro přípravek VICTRELIS 200 MG a 230 175,13 Kč pro přípravek INCIVO 375 MG. Ostatní výše nákladů nebyly měněny. Ústav dále uvádí, že většina farmaceutických nákladů se uplatňuje během 1. roku analýzy a nejsou proto diskontovány. Pouze v případě bocepreviru by se náklady vzniklé po 12. měsíci diskontovaly sazbou 3 %. Ústav diskontaci nákladů na boceprevir ve svém výpočtu neuvažoval, neboť by výsledek ovlivnila jen nepatrně. Vypočtené hodnoty ICER jsou uvedeny níže (dle SŘ a vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015) společně s hodnotami vypočtenými žadatelem. Ústav dodává, že dospěl k obdobným hodnotám z důvodu nižší úhrady simepreviru o 14,7 %. Tab. č. 12: Upravené výsledky podle doby podávání u naivních pacientů (GT1-N) SMV/PR

TVR/PR

BOC/PR

PR

dle žádosti

dle SŘ

dle žádosti

dle SŘ

dle žádosti

dle SŘ

PI (měs.)

11,7

11,9

10,7

27,0

23,4

0,0

0,0

PR (měs.)

23,2

34,7

26,8

35,3

32,2

48,0

38,0*

PI (Kč)

683 278

723 931

615 718

588 199

461 432

0

0

PR (Kč)

184 322

275 637

217 083

280 363

260 824

381 748

307 805

Ostatní (Kč)

176 315

Celkem (Kč)

1 043 915

200 014 1 199 582

209 405

1 032 815

371 045

1 077 967

931 661

752 793

678 850

ICER (Kč/QALY) – dominantní 92 499 512 004 * Průměr z hodnot 39,0 (SŘ s boceprevirem) a 36,9 (SŘ s telaprevirem).

701 590

450 309

401 171

Tab. č. 13: Upravené výsledky podle doby podávání u již léčených pacientů (GT1-L) SMV/PR

TVR/PR

BOC/PR

PR

dle žádosti

dle SŘ

dle žádosti

dle SŘ

dle žádosti

dle SŘ

PI (měs.)

11,2

11,7

11,3

34,1

36,6**

0,0

0,0

PR (měs.)

34,3

41,8

37,8

43,2

32,3

48,0

27,3*

F-CAU-003-36N/20.03.2014


PI (Kč)

655 174

710 770

650 245

742 292

720 938

0

0

PR (Kč)

272 756

332 475

306 185

343 478

261 634

381 748

221 133

Ostatní (Kč)

325 221

Celkem (Kč)

1 253 151

333 654 1 376 899

1 290 084

356 047 1 441 817

1 338 619

581 948 963 696

803 081

ICER (Kč/QALY) – dominantní dominantní dominantní dominantní 301 387 335 873 * Průměr z hodnot 26,0 (SŘ s boceprevirem) a 28,6 (SŘ s telaprevirem). ** Dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015 bylo v předchozím období indikováno k 44týdenní léčbě boceprevirem 38 % pacientů a k 32týdenní léčbě 62 % pacientů

k) Nejistota a analýza senzitivity Žadatel diskutoval nejistotu přehledně v analýzách senzitivity (OWSA a PSA) v souladu s metodikou Ústavu. Největší nejistotu spatřuje Ústav v použitém předpokladu o dávkování bocepreviru a telapreviru, kterou žadatel nedostatečně diskutoval. Ústav provedl vlastní výpočet, když uvažoval dobu podávání těchto léčiv v souladu s předchozími SŘ vedenými s přípravky VICTRELIS a INCIVO ve 2. a 1. linii. Ústav postrádá diskusi ohledně kvality a závěrů předloženého MTC. Z výsledků jak MTC, tak následné analýzy senzitivity plyne, že zejména při srovnání s boceprevirem jsou tyto výsledky velmi variabilní a nejisté. l) Závěr Ústav uvádí, že z výsledků prezentovaných žadatelem vyplývá, že co se týče přínosů intervencí SMV, TVR a BOC, byly tyto obdobné. Intervence se však lišily po nákladové stránce, a to zejména z důvodu vyšších pořizovacích nákladů na simeprevir, které (po ukazateli OR pro dosažení SVR) ovlivňují výsledek nejvíce. Ústav provedl vlastní výpočet, kdy uvažoval délku podávání jednotlivých přípravků z jiných správních řízení a z vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015. Dále upravil náklady na simeprevir v souladu s Ústavem stanovovanou výší úhrady. Výsledky analýzy ukázaly, že intervenci se simeprevirem je možné považovat za nákladově efektivní intervenci ve srovnání s používanými komparátory. 2.

Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele a) Počty pacientů Žadatel vychází při kalkulaci počtu pacientů z údajů Státního zdravotního ústavu (SZÚ), ze kterých vyplývá, že počet osob s hepatitidou C kolísal kolem 700–1 000 ročně v letech 2004–2013, přičemž v posledních pěti letech se tento počet pohyboval okolo 800 případů. Dále žadatel uvažoval, že většina z těchto pacientů má genotyp 1 (79,3 %), který je dominantním v ČR. Celkový počet pacientů se tak bude pohybovat kolem 630. Z důvodu zavádění nových přípravků umožňující léčbu pacientů bez interferonu, předpokládá se postupný pokles počtu pacientů léčených režimy s interferonem. Žadatel dále předpokládá, že 70 % pacientů je dosud neléčeno a 30 % již bylo léčeno. Se zaváděním účinnějších intervencí lze přepokládat, že podíl pacientů ve 2. linii bude postupně klesat. b) Komparátor (terapeutický mix) Jako vhodné komparátory byly uvažovány režimy založené na kombinaci s PEG-IFN a RBV s inhibitory proteázy nebo bez nich.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


c) Náklady a jejich kalkulace Náklady vycházely z analýzy nákladové efektivity. d) Výsledek Očekávatelný dopad na rozpočet dle žadatele činí maximálně 9 milionů Kč ročně (kumulativně 19 milionů Kč za 5 let). Tab. č. 14: Výsledek analýzy dopadu na rozpočet Rok Výsledný dopad na rozpočet

1

2

3

4

5

8,7

4,4

0,3

2,9

3,1

Náklady v milionech Kč.

e) Analýza senzitivity V analýze senzitivity představil žadatel scénáře, ve kterých uvažoval rozdílné počty pacientů a náklady na simeprevir v rozmezí +/− 10 %. Nejvyššího dopadu na rozpočet bylo dosaženo při vyšším počtu pacientů i nákladů o 10 %, a to celkem 14–16 milionů Kč v 1–5. roce. Za takových podmínek by kumulativní dopad činil 68 milionů Kč. Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů Ústav přezkoumal uvedené odvození ročního počtu pacientů a uvádí, že uvedený počet pacientů považuje za maximální, neboť dle doporučených postupů ČHS a SIL ČLS JEP přejde onemocnění do chronicity u 55–85 % pacientů. Nejistota plynoucí z velikosti léčené kohorty je diskutována v analýze senzitivity. Žadatel dále uvažoval odlišné rozdělení pacientů podle dřívější odpovědi na léčbu v 1. linii léčby oproti analýze nákladové efektivity. Tab. č. 15: Srovnání podílů pacientů podle dřívější odpovědi v obou analýzách Analýza nákladové efektivity

Analýza dopadu na rozpočet

Pacienti s relapsem

40 %

24 %

Pacienti s částečnou odpovědí

35 %

35 %

Pacienti bez odpovědi

25 %

41 %

Ústav ve svém výpočtu použil údaje z nákladové efektivity, neboť se více přibližují údajům z klinických studií. Podle zjištění Ústavu bylo spotřebováno v roce 2013 celkem 700 balení přípravku VICTRELIS (19 600 DDD) a 127 balení přípravku INCIVO (3 556 DDD). Žadatelem uvažované počty pacientů (44 telaprevir a 88 boceprevir) odpovídají uvažované, téměř maximální době podávání inhibitorů proteázy. Ústav provedl přepočet z údajů ve správních řízeních pro 2. linii léčby chronické HCV infekce. Pro srovnání je počet pacientů uveden v tabulce ve dvou scénářích: podle délky léčby uvažované žadatelem a podle ostatních SŘ. Uvedené počty mají vliv na podíl jednotlivých léčivých přípravků na trhu.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Tab. č. 16: Srovnání počtu pacientů podle podání žadatele a jiných SŘ v dané indikaci Počet balení 2013

Počet DDD

Délka léčby v týdnech

Počet pacientů

VICTRELIS

700

19 600

34,1

82

INCIVO

127

3 556

11,7

43

VICTRELIS

700

19 600

21,7

129

INCIVO

127

3 556

11,3

45

Podle žadatele

Podle jiných SŘ

Žadatel dále uvažoval postupné snižování podílu pacientů léčených režimy s interferony. Ústav k tomu uvádí, že dosud není žádný IFN-free režim hrazený, a proto ho ve svém scénáři neuvažuje. b) Komparátor Podle Ústavu byly zvoleny správné komparátory. c) Náklady a jejich kalkulace Žadatel použil náklady na jednotlivé režimy v téměř maximální době podávání. Stejně jako v analýze nákladové efektivity lze podle Ústavu přepokládat, že pacienti budou léčeni kratší dobu v souladu s dostupnou evidencí (jednotlivé klinické studie, případně správní řízení). Žadatel tuto nejistotu v analýze nediskutoval. Ústav z tohoto důvodu provedl přepočet nákladů a dopadu na rozpočet. Ústav dále postrádá diskuzi, z jakého důvodu žadatel uvažoval, že v 5. roce bude stále ještě 38 % pacientů léčených pouze dvojkombinací PEG-IFN a RBV. Podle doporučených postupů jsou preferována nově vstupující léčiva, a proto Ústav uvažoval jejich rychlejší penetraci na trh oproti úvaze žadatele. Náklady na monitoring a léčbu nežádoucích účinků ve svém scénáři Ústav neuvažuje, neboť z tabulek 52 a 53 analýzy dopadu na rozpočet vyplývá, že jejich výše je obdobná v obou scénářích (bez simepreviru nebo s ním). d) Výsledek Ústav z důvodu ověření prezentovaného dopadu na rozpočet provedl přepočet, ve kterém uvažoval dobu podávání jednotlivých léčiv v souladu s předchozími správními řízeními (viz také analýza nákladové efektivity), v nichž byla řešena otázka nákladů a přínosů bocepreviru a telapreviru ve stejných indikacích, jako se žádá pro simeprevir. Dále Ústav konstatuje, že rozdělení pacientů podle dřívější odpovědi se významně odlišuje od té, která byla prezentována v analýze nákladové efektivity. Ústav vycházel z výpočtu uvedeného v hodnocení analýzy nákladové efektivity výše (nižší úhrada simepreviru o 14,7 %, doba podávání, nižší výše úhrady bocepreviru a telapreviru). Vzhledem k tomu, že při kalkulaci nákladové efektivity jsou výsledkem náklady na jednoho průměrného pacienta, neuvažuje dále Ústav rozdělení podle dřívější odpovědi, neboť toto je již zahrnuto v nákladech na 1 průměrného pacienta ve stanovisku Ústavu k nákladové efektivitě. Výchozí počet pacientů činil 630, přičemž v 1. linii bylo uvažováno 70 % pacientů. Podle Ústavu by maximální očekávatelný dopad na rozpočet mohl činit 8–24 milionů Kč/rok v prvním až pátém roce. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Tab. č. 17: Výsledek analýzy dopadu na rozpočet podle Ústavu 1

2

3

4

5

Počet pacientů 1. linie

441

441

441

441

441

Počet pacientů 2. linie

189

189

189

189

189

SMV/PR

0

0

0

0

0

TVR/PR

7%

15%

23%

40%

45%

BOC/PR

20%

30%

35%

40%

45%

PR

73%

55%

42%

20%

10%

SMV/PR (Kč)

0

0

0

0

0

TVR/PR (Kč)

38 362 147

82 204 601

127 873 823

219 212 268

246 613 802

BOC/PR (Kč)

89 767 693

134 651 539

157 093 462

179 535 385

201 977 309

PR (Kč)

129 601 384

97 644 878

73 973 393

35 507 228

17 753 614

Celkem (Kč)

257 731 223

314 501 018

358 940 678

434 254 882

466 344 725

SMV/PR

3%

10%

20%

30%

40%

TVR/PR

6%

12%

15%

25%

25%

BOC/PR

20%

23%

23%

25%

25%

PR

71%

55%

42%

20%

10%

SMV/PR (Kč)

16 739 717

55 799 056

111 598 112

167 397 167

223 196 223

TVR/PR (Kč)

32 881 840

65 763 680

82 204 601

137 007 668

137 007 668

BOC/PR (Kč)

89 767 693

103 232 847

103 232 847

112 209 616

112 209 616

PR (Kč)

126 050 661

97 644 878

74 565 180

35 507 228

17 753 614

265 439 911

322 440 461

371 600 738

452 121 679

490 167 121

7 708 687

7 939 443

12 660 061

17 866 797

23 822 396

Scénář se simeprevirem

Scénář bez simepreviru

Rok

Celkem (Kč) Čistý dopad na rozpočet (Kč)

e) Analýza senzitivity Žadatel uvažoval v analýze senzitivity změnu obou vstupních parametrů – počet pacientů a náklady na simeprevir. Ústav postrádá zejména diskusi nad vysloveným předpokladem, že pacienti nebudou ukončovat léčbu v souladu s RGT režimem, zejména u bocepreviru. Z tohoto důvodu provedl Ústav vlastní výpočet. Z prezentovaných výsledků je zřejmé, že kromě délky léčby mají vliv na výsledek také podíly jednotlivých léčivých přípravků na trhu. V případě zvýšení penetrace simepreviru na 50 % (na úkor telapreviru a bocepreviru – oba 20 %) by dopad činil 30 milionů Kč/rok v 5. roce. Při zvýšení počtu pacientů i nákladů o 10 % by dosahoval dopad na rozpočet 10–51 milionů Kč/rok. Při průměrném podávání bocepreviru v délce 36,6 týdnů (dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne 28.1.2015) by dopad činil po ustálení penetrace asi 13 milionů Kč/rok. f) Doložení důkazy Žadatel čerpal údaje z publikované literatury a veřejně dostupných zdrojů. Ústav považuje předložené důkazy za přezkoumatelné. g) Závěr Ústav naleznul některé nedostatky předložené analýzy. Aby ověřil správnost prezentovaných výsledků, provedl vlastní výpočet a dospěl k závěru, že čistý dopad na rozpočet po ustálení pravděpodobně nepřesáhne 24 milionů Kč za rok. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav považuje uvedený dopad na rozpočet za akceptovatelný. Podmínky úhrady Návrh žadatele: W P: Přípravek OLYSIO je hrazen spolu s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C, s genotypem 1b a u pacientů s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K. Simeprevir je hrazen po dobu nejdéle 12 týdnů. Léčba simeprevirem je přerušena, pokud v týdnu 4 je HCV RNA ≥ 25 IU/ml. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG, kód SÚKL 0210009 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) téhož zákona, a proto mu Ústav stanovil tyto podmínky úhrady: W/ GIT, INF P: Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C: c) s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K; d) s infekcí vyvolanou genotypem HVC1b.

Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml. Podmínky úhrady byly stanoveny v souladu s ustanovením § 33 odst. 4, 34 odst. 1 písm. b) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Odůvodnění podmínek úhrady: PRESKRIPČNÍ OMEZENÍ Žadatel navrhoval stanovit preskripční omezení ve znění „W“. Symbol „W“ stanovuje, že úhrada předmětného přípravku je s ohledem na účinnost a bezpečnost nebo s ohledem na veřejný zájem podmíněna schválením revizním lékařem zdravotní pojišťovny. Ústav stanovil preskripční omezení ve znění „W/GIT, INF“, tzn. úhrada předmětného přípravku je podmíněna schválením revizním lékařem zdravotní pojišťovny, popřípadě jím pověřeným lékařem se specializovanou způsobilostí „GIT“ (gastroenterologie, dětská gastroenterologie a hepatologie) nebo „INF“ (infekční lékařství). Ústav s ohledem na účinnost a bezpečnost stanovil preskripční omezení simepreviru ve stejném znění, jako mají stanovené proteázové inhibitory boceprevir (léčivý přípravek VICTRELIS 200 MG) a telaprevir (léčivý přípravek INCIVO 375 MG), rovněž hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikaci chronická hepatitida C, tj. „W/ GIT, INF“, neboť simeprevir bude v souladu se stanoveným indikačním omezením v klinické praxi používán u obdobných skupin pacientů jako boceprevir, resp. telaprevir, tj. u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 vždy v rámci režimu zahrnujícího pegylovaný interferon a ribavirin. Rovněž náklady na léčbu trojkombinací simeprevir + PEG-IFN + RBV jsou obdobné jako náklady na léčbu trojkombinací boceprevir + PEG-IFN + RBV, resp. trojkombinací telaprevir + PEG-IFN + RBV, jak je uvedeno v tab. č. 12 a 13 v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. F-CAU-003-36N/20.03.2014


INDIKAČNÍ OMEZENÍ Žadatel navrhoval indikační omezení ve znění: „Přípravek OLYSIO je hrazen spolu s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C, s genotypem 1b a u pacientů s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K. Simeprevir je hrazen po dobu nejdéle 12 týdnů. Léčba simeprevirem je přerušena, pokud v týdnu 4 je HCV RNA ≥ 25 IU/ml.“ Ústav stanovil indikační omezení takto: „Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C: a) s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K; b) s infekcí vyvolanou genotypem HVC1b.

Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml.“ Dle SPC je simeprevir indikován pouze u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C. U pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 je doporučeno podání simepreviru 150 mg 1x denně v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem. U pacientů, kteří nesnášejí léčbu interferonem nebo pro ni nesplňují podmínky a přitom vykazují urgentní potřebu léčby, lze použít simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem ± ribavirinem. Simeprevir se v žádném případě nesmí podívat formou monoterapie. Při zvažování kombinované léčby simeprevirem + pegylovaným interferonem alfa + ribavirinem se má u pacientů s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus. Délka léčby je 12 týdnů trojkombinace simeprevir + PEG-IFN + RBV, následováno 12 týdny dvojkombinace PEG-IFN + RBV (u dosud neléčených pacientů a pacientů s předchozím relapsem), resp. 36 týdny dvojkombinace PEG-IFN + RBV (u pacientů, kteří nereagovali na předchozí léčbu, včetně částečných a nulových respondérů). Dle SPC má u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby terapie ukončena: ve 4 týdnu léčby, je-li HCV RNA ≥ 25 IU/ml (ukončí se podávání simepreviru i PEG-IFN i RBV); ve 12 týdnu léčby, je-li HCV RNA detekovatelná (ukončí se podávání PEGIFN i RBV, léčba simeprevirem je ve 12. týdnu ukončena standardně; ve 24 týdnu léčby, je-li HCV RNA detekovatelná (ukončí se podávání PEG-IFN i RBV) (1). Účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV byla prokázána ve studiích fáze 3 klinického hodnocení C208 (12), C216 (13) a HPC3007 (14) (podrobný popis studií viz část „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“). Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) i guidelines EASL jednoznačně doporučují u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 trojkombinaci simeprevir 150 mg 1x denně + PEG-IFN + RBV (stupeň doporučení A1). U pacientů s infekcí subtypem HCV1a s polymorfismem NS3 Q80K není léčba simeprevirem doporučena (stupeň doporučení A2). Doba léčby je 12 týdnů trojkombinace simeprevir + PEG-IFN + RBV, následováno 12 týdny dvojkombinace PEG-IFN + RBV (u dosud neléčených pacientů a pacientů s předchozím relapsem, včetně pacientů s cirhózou), resp. 36 týdny dvojkombinace PEG-IFN + RBV (u pacientů, kteří nereagovali na předchozí léčbu, včetně částečných a nulových respondérů, včetně pacientů s cirhózou). V průběhu léčby je doporučeno monitorování hladiny HCV RNA. Léčba by měla být ukončena, je-li HCV RNA ve 4, 12 nebo 24 týdnu ≥ 25 IU/ml (7). NICE použití trojkombinace simeprevir + PEG-IFN + RBV pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 doporučuje (10). S ohledem na výše uvedené Ústav navrhuje v indikačním omezení specifikovat, že simeprevir je u pacientů s chronickou hepatitidou C vyvolanou genotypem HCV1 hrazen: F-CAU-003-36N/20.03.2014


-

v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem

Ve studiích fáze 3 klinického hodnocení byla prokázána účinnost a bezpečnost simepreviru u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem C208 (12), C216 (13) a HPC3007 (14). O úhradu v jiných kombinacích žadatel nežádá. S ohledem na výše uvedené Ústav navrhuje v souladu s návrhem žadatele stanovit úhradu simepreviru v kombinaci s PEG-IFN + RBV. -

pouze u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C

Ústav navrhuje limitaci úhrady na dospělé pacienty, což je v souladu s SPC předmětného přípravku OLYSIO (1). -

u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K a u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b

Účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem byla prokázána ve studiích fáze 3 klinického hodnocení C208 (12), C216 (13) a HPC3007 (14) u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, resp. subtypy HCV1a i HCV1b. Dle SPC předmětného přípravku OLYSIO se při zvažování kombinované léčby simeprevirem + pegylovaným interferonem alfa + ribavirinem má u pacientů s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus. U pacientů infikovaných HCV genotypu 1a s polymorfismem Q80K nebo v případech, kdy testování není dostupné, má být zvážena alternativní terapie (1). Rovněž standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) ani guidelines EASL u pacientů s infekcí subtypem HCV1a s polymorfismem NS3 Q80K léčbu simeprevirem + PEG-IFN + RBV nedoporučují (7). -

maximální délka hrazené léčby simeprevirem je 12 týdnů

Maximální délka 12 týdnů léčby simeprevirem (v kombinaci s PEG-IFN a RBV) je doporučena v SPC předmětného přípravku OLYSIO (1), ve standardním diagnostickém a terapeutickém postupu chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) i v guidelines EASL (7). Následuje 1236 týdnů léčby dvojkombinací PEG-IFN + RBV (12 týdnů u dosud neléčených pacientů a pacientů s předchozím relapsem, včetně pacientů s cirhózou, a 36 týdnů u pacientů, kteří nereagovali na předchozí léčbu, včetně částečných a nulových respondérů, včetně pacientů s cirhózou) (1), (7). -

léčba kombinací simepreviru, pegylovaného interferonemu a ribavirinu je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml

Kritérium pro ukončení léčby simeprevirem (HCV RNA ≥ 25 IU/ml ve 4 týdnu léčby trojkombinací simeprevir + PEG-IFN + RBV) je v souladu s SPC předmětného přípravku OLYSIO (1), se standardním diagnostickým a terapeutickým postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) i s guidelines EASL (7). Je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml, ukončuje se podávání simepreviru, pegylovaného interferonu i ribavirinu, tzn. nelze pokračovat v léčbě kombinací pouze pegylovaného interferonu a ribavirinu (1), (2), (7). Podmínky úhrady byly stanoveny v souladu s ustanovením § 33 odst. 4, § 34 odst. 1 písm. b) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a F-CAU-003-36N/20.03.2014


1. stanovil léčivému přípravku Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0210009

OLYSIO 150 MG


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 225 885,20 Kč. Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro posuzovaný přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Holandsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši 6,00 % a marže distributora 7,50 %. Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Belgii (EUR) byla odečtena DPH ve výši 6 %, degresivní marže lékárny a degresivní marže distributora. Od velkoobchodní ceny nalezené v Dánsku (DKK) byla odečtena marže distributora 6,50 %. ` Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (04/2014 – 06/2014). Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Holandsko (203991,37 Kč), Belgie (227393,32 Kč), Dánsko (246270,92 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0210009

Název LP OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG

Maximální cena 225 885,20 Kč

návrh žadatele 235 000,00 Kč

Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG, kód SÚKL 0210009, je nižší než návrh žadatele (235 000 Kč) a pro výši maximální ceny tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. F-CAU-003-36N/20.03.2014


2. léčivý přípravek Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0210009

OLYSIO 150 MG


nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 203 991,37 Kč Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG, kód SÚKL 0210009 je nižší než návrh žadatele (220 717,85 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 4, 34 odst. 1 písm. b) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovil podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W/ GIT, INF P: Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C: a) s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K; b) s infekcí vyvolanou genotypem HVC1b. Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml.

Farmakologické vlastnosti předmětného léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a proto mu Ústav stanovil podmínky úhrady, jak je popsáno v části „Podmínky úhrady“.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka

Mgr. Helena Skácelová v.r. Vedoucí sekce cenové a úhradové regulace Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 13.2.2015 Vyhotoveno dne 13.2.2015 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-36N/20.03.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents