STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne:

16. 12. 2013

Roche Registration Limited IČ: 3028626 Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupen: Roche s.r.o. Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7 Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 F-CAU-003-36N/13.04.2012

Strana 1 (celkem 33)

Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika SP. ZN.

VYŘIZUJE/LINKA

DATUM

SUKLS113183/2013 Č.jedn. sukl217956/2013

MUDr. Jana Mazelová, Ph.D. / 919

16.12.2013

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku SUKL kód

Název přípravku

Doplněk názvu

0193870

PERJETA 420 MG

INF CNC SOL 420MG/14ML

podané dne 22.6.2013 společností Roche Registration Limited, IČ: 3028626, se sídlem Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupenou: Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7, Česká republika, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9 písm. e), § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: SUKL kód

Název přípravku

Doplněk názvu

0193870

PERJETA 420 MG


F-CAU-003-36N/13.04.2012


držitele rozhodnutí o registraci Roche Registration Limited, IČ: 3028626, se sídlem Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupeného: Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7, Česká republika, 1. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) ve spojení s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 72 246,83 Kč 2. nezařazuje ho na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) ve spojení s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ve spojení s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 68 047,57 Kč a to na období 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) ve spojení s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. a) a b), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 až 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: P: Pertuzumab je hrazen v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění. Všichni léčení pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, nesmějí jevit klinické známky svědčící o přítomnosti mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50%. Po ukončení podávání docetaxelu je terapie kombinací pertuzumabu a trastuzumabu hrazena do progrese onemocnění. S Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS113183/2013, s těmito účastníky řízení: F-CAU-003-36N/13.04.2012


Roche Registration Limited IČ: 3028626 Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupen: Roche s.r.o. Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7 Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika F-CAU-003-36N/13.04.2012


Odůvodnění Dne 22.6.2013 byla Ústavu doručena žádost společnosti Roche Registration Limited IČ: 3028626 Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupené: Roche s.r.o. Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7 Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku SUKL kód

Název přípravku

Doplněk názvu

0193870

PERJETA 420 MG


Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS113183/2013. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne 25.6.2013 Ústav vydal vyrozumění o zahájeném správním řízení a výzvu k odstranění nedostatku žádosti. Ústav konstatoval, že nebyl předložen závazek podle § 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, kterým by žadatel prokázal, jakým způsobem zajistí: a) průběžné hodnocení terapie posuzovaným vysoce inovativním přípravkem, b) limitaci dopadu dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění, c) hodnocení nákladové efektivity, d) hrazení nákladů na doléčení pacienta vysoce inovativním přípravkem po uplynutí doby, na kterou byla stanovena dočasná úhrada, až do převedení pacienta na jinou terapii. Náležitosti závazku jsou dále stanoveny v § 41 vyhlášky č. 376/2011, kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav držitele registrace, společnosti Roche Registration Limited, se sídlem Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupené Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7, Česká republika (dále jen účastník Roche) žádal o o dodání závazku podle § 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a to v originále nebo úředně ověřené kopii. Zároveň Ústav usnesením správní řízení přerušil v souladu s § 64 odst. 1 písm. a) správního řádu do dne doručení doplnění, nejdéle však do uplynutí 30 dní ode dne doručení uvedeného usnesení. Vzhledem k tomu, že dne 30.07.2013 žadatel odstranil nedostatky podané žádosti, Ústav ode dne 30.07.2013 pokračuje ve výše uvedeném správním řízení. O této skutečnosti Ústav vyrozuměl účastníky řízení dne 31.7.2013.

Dne 9.8.2013 Ústav vložil do spisu dokumenty obsahující údaje o cenových referencích vyhledaných Ústavem dne 5.8.2013. Dne 22.8.2013 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení, držitele registrace, společnosti Roche Registration Limited, se sídlem Falcon Way, Shire Park 6, Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupené Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 567/52, 170 00 Praha 7, Česká republika (dále jen účastník Roche). Ve svém podání účastník namítá, že Ústav nevychází z cenových referencí poskytnutých držitelem registračního rozhodnutí. Účastník řízení doložil svou žádost čestným prohlášením ve smyslu ustanovení § 39f odst. 6 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, v němž uvádí ceny výrobce v zemích EU platné v rozhodném období. Navíc účastník doložil F-CAU-003-36N/13.04.2012


faktury prokazující výši cen výrobce v Dánsku a v Nizozemí. Dle účastníka řízení má čestné prohlášení povahu důkazu, jak vyplývá z ustanovení § 53 odst. 5 správního řádu. Dle účastníka řízení by bylo předložení čestného prohlášení ve smyslu ustanovení § 39f odst. 6 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, pokud by mu zákonodárce nezamýšlel přisoudit sílu důkazu, jednoznačně šikanózním ustanovením (ustanovení § 6 odst. 2 správního řádu), neboť by po žadateli vyžadovalo splnění povinnosti předložit čestné prohlášení pod sankcí zastavení řízení pro neúplnost žádosti ve smyslu ustanovení § 66 odst. 1 písm. c) správního řádu, aniž by této povinnosti byl přisouzen jakýkoli reálný dopad na řízení. Dle účastníka řízení se tak Ústav nezohledněním dodaných cen odchyluje nejen od zákona, ale i od své dlouhodobě zavedené praxe, neboť čestné prohlášení opakovaně označoval jako relevantní podklad pro rozhodnutí s odůvodněním, že držiteli registračního oprávnění jsou nejlépe známy ceny jeho přípravku. Dále účastník zmiňuje, že ustanovení § 39f odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění nedoznalo v této části změn odůvodňujících změnu výkladu. V souvislosti se změnou výkladu pak držitel odkazuje na právní názor Ústavního soudu publikovaný v nálezu I. ÚS 629/06, [11/2008 USn.]. Účastník žádá, aby Ústav na základě všech nově doložených podkladů rozhodl o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady tak, jak je navrhováno v žádosti. K tomu Ústav uvádí, že z povinnosti dle ustanovení § 39f odst. 6 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění doložit čestné prohlášení s uvedením výše cen výrobce léčivých přípravků nevyplývá, že Ústav bude při stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady z těchto skutečností bezpodmínečně vycházet, a to nejen s ohledem na ustanovení § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Podle ustanovení § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že Ústavem shromážděné cenové reference léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a údaje o jejich dostupnosti a přítomnosti se považují za správné, pokud účastníkem řízení není prokázán opak. V případě, že Ústav shromáždí cenové reference a ty jsou založeny do spisové dokumentace, od okamžiku založení těchto podkladů do spisu platí výše specifikovaná presumpce správnosti. Účastníci řízení mají možnost rozporovat nalezené ceny, pro rozhodnutí ve věci však jsou důkazy týkající se cenových referencí nebo dostupnosti rozhodné pouze za předpokladu, že vyvrátí správnost zjištěných cenových referencí k datu jejich zjištění Ústavem. V předmětném správním řízení účastník nedoložil potřebné důkazy k tomu, aby rozporoval ceny nalezené Ústavem (ke dni 5.8.2013). Dodané faktury prokazující výši cen výrobce v Dánsku a v Nizozemí (ze dne 6.5.2013 pro Dánsko a 4.7.2013 pro Holandsko) nejsou datovány ke dni nalezení cen Ústavem, tj. ke dni 5. 8. 2013. Ústav k tomuto doplňuje, že z databáze je pouze jasně patrné, že byl v této zemi hrazen. Z výše uvedených důvodů Ústav ceny dodané účastníkem řízení nezohlednil při stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady. Dne 14.10.2013 Ústav obdržel další vyjádření účastníka Roche. Ve svém podání účastník mimo jiné dokládá printscreen National Cancer Drug Fund List, což je britský veřejný fond sloužící pro úhradu léčivých přípravků neschválených NHS (dostupný na http://www.england.nhs.uk/wpcontent/uploads/2013/09/ncdf-list-sept.pdf), kde je léčivá látka pertuzumab uvedena. Z uvedeného je tedy možné dovodit, že pertuzumab je hrazen z veřejných prostředků i ve Velké Británii. Dne 24.10.2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS113183/2013, č.j. sukl184489/2013 ze dne 24.10.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 7.11.2013 Ústav obdržel stanovisko České onkologické společnosti k hodnotící zprávě ze dne 24.10. 2013. Ve svém podání odborná společnost upozorňuje na nejednoznačnost indikačního omezení podmínek úhrady a uvádí, že by mohlo dojít k nedorozuměním stran interpretace formulace „Pertuzumab je hrazen v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem“. Odborná společnost se domnívá, že by si plátci tuto formulaci mohli vysvětlovat v tom smyslu, že nebudou hradit trastuzumabu s pertuzumabem po ukončení léčby docetaxelem. Dále není dle odborné společnosti jasná interpretace podmínky „nesmí vykazovat přítomnost mozkových metastáz“, která bývá plátci při revizích interpretována jako požadavek F-CAU-003-36N/13.04.2012


vyšetření mozku pomocí zobrazovacích metod, přičemž podobná vyšetření v případě registračních studií nebyla vyžadována. K tomu odborná společnost dále uvádí, že přežití nemocných s neléčenými mozkovými metastázami se pohybuje kolem 3 měsíců, tedy drtivá většina mozkových metastáz vede velmi záhy k symptomům. Plošné vyšetřování nemocných před zahájením léčby na přítomnost mozkových metastáz bude málo výtěžné z hlediska záchytu postižení mozku, toto plošné vyšetřování však zatíží nemocné radiací a zejména zatíží poskytovatele, jejichž kapacita k těmto vyšetřením je často omezena. V textu úhradového omezení by bylo dobré definovat přítomnost metastáz jako klinicky manifestní. Proto odborná společnost navrhuje následující upřesnění formulace preskripčního omezení: “Pertuzumab je hrazen v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění. Všichni léčení pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, klinicky nevykazují přítomnost mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50%. Po ukončení podávání docetaxelu je je terapie kombinací pertuzumabu a trastuzumabu hrazena do progrese onemocnění.“. K uvedenému Ústav uvádí, že ze studie CLEOPATRA (Swain, 2013)4, která je součástí spisu, jasně vyplývá, že pertuzumab a trastuzumab byly podávány do progrese onemocnění nebo nezvládnutelných projevů toxicity, zatímco doporučení pro podávání docetaxelu bylo podat alespoň 6 cyklů, v některých případech zejména z důvodu toxicity přičítané docetaxelu to mohlo být i méně, přičemž terapie pertuzumabem a trastuzumabem pokračovala dále. Uvedené Ústav konstatuje rovněž v části „Hodnocení nákladové efektivity“ („b) určení nákladů“). Odborná společnost tedy zcela racionálně upozorňuje na fakt, že zatímco podávání pertuzumabu v souladu s dostupnými údaji evidence-based medicine není vázáno na pokračující podávání docetaxelu, Ústavem původně formulované podmínky úhrady to výslovně nekonstatují a ponechávají tak prostor k nejasné či chybné interpretaci. Navržené doplnění odborné společnosti „Po ukončení podávání docetaxelu je terapie kombinací pertuzumabu a trastuzumabu hrazena do progrese onemocnění.“ pak případné nejasnosti odstraňuje a bude zohledněno v podmínkách úhrady navrhovaných v této hodnotící zprávě. Co se týče mozkových metastáz, jak odborná společnost správně upozorňuje, ve studii Cleopatra (Baselga, 20128; Swain, 20134) nejsou zmiňovány konkrétní vyšetřovací metody zaměřené na detekci mozkových metastáz. Odborná společnost upozorňuje na skutečnost, že původní formulace podmínek úhrady by mohla být interpretována rovněž jako nutnost provedení specializovaných vyšetření, jako kontrastní MRI nebo alespoň kontrastní CT i u zcela asymptomatických pacientů bez klinických známek navozujících podezření na přítomnost intrakraniálních metastáz, což by vedlo ke zvýšení nákladů vynaložených na upřesnění diagnózy pacientů. S ohledem na uvedené Ústav považuje za účelné i v tomto ohledu zohlednit návrh odborné společnosti následovně: „Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, nesmějí jevit klinické známky svědčící o přítomnosti mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50%.“ Dne 8.11.2013 Ústav obdržel stanovisko účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky (dále také „účastník VZP“). Ve svém podání účastník uvádí, že považuje předloženou analýzu dopadu do rozpočtu za nepodloženou, jelikož není zdůvodněna penetrace 10% v 1. roce až 60% v 5. roce. Účastník uvádí, že v registru BREAST je v současnosti přípravkem Herceptin léčeno kolem 140 pacientů a že údaje, že v 1. roce se přípravkem Perjeta bude léčit právě 14 pacientů nejsou podloženy důkazem. Podle názoru účastníka je u léčivého přípravku se statusem VILP korektní analýza dopadu do rozpočtu zásadním bodem. Účastník rovněž zmiňuje, že nákladová efektivita nebyla prokázána ani v jiných dostupných hodnoceních zahraničních HTA agentur a požaduje, že penetraci by měl účastník řádně doložit např. i ochotou k jednání s plátci o uzavření risk-sharingové smlouvy na jím předkládaných objemech. K tomu Ústav uvádí, že jelikož před prvním vstupem vysoce inovativního léčivého přípravku na trh je zřejmé, že neexistují žádné údaje o tom, kolika pacientům bude v reálné klinické praxi F-CAU-003-36N/13.04.2012


léčivý přípravek podáván, je pouhý odhad tržního podílu pertuzumabu v této fázi na místě. Penetrace léčivého přípravku Perjeta bude ověřena sběrem dat v registru v dalších letech. Dále Ústav upozorňuje, že ve svém podání ze dne 11.11.2013 (do spisu vloženo pod č.j. sukl194997/2013) účastník Roche přikládá rovněž vyjádření České onkologické společnosti, ve které odborná společnost uvedla pro rok 2014 předpoklad, že kombinací docetaxel+trastuzumab+pertuzumab bude léčeno cca 156 nemocných (pro roky 2015-2017 je pak odhadovaný počet pacientů 160, 165 a 170). Na základě uvedeného odhadu odborné společnosti pak účastník provedl přepočet dopadu na rozpočet (na základě několika scénářů), který je podrobněji uveden v části Hodnocení dopadu na rozpočet. Dne 8.11.2013 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení, České průmyslové zdravotní pojišťovny, Oborové zdravotní pojišťovny zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrské pokladny, zdravotní pojišťovny, Vojenské zdravotní pojišťovny České republiky, Zaměstnanecké pojišťovny Škoda, Zdravotní pojišťovny ministerstva vnitra České republiky (dále jen Svaz zdravotních pojišťoven). Účastník uvádí, že nesouhlasí s přiznáním úhrady léčivému přípravku ani v případě dočasné úhrady, pokud je předložena analýza nákladové efektivity, kde nejsou zahrnuty všechny náklady na terapii, pokud lze tyto údaje dohledat a do analýzy zahrnout, konkrétně požaduje předložení farmakoekonomické analýzy typu CUA, jelikož jsou dostupná data, která lze pro tuto analýzu využít, zahrnutí nákladů na docetaxel a trastuzumab, které jsou vyšší ve skupině s pertuzumabem z důvodu delší doby podávání (prodloužení přežití bez progrese) a zahrnutí nákladů na léčbu nežádoucích účinků (zejména febrilní neutropenie - grade 3-4), neboť výskyt tohoto nežádoucího účinku byl v hodnocené skupině téměř dvojnásobný. Závěrem účastník uvádí, že i v případě stanovení dočasné úhrady je vhodné předložení adekvátní analýzy nákladové efektivity obzvláště v situaci, kdy jsou k dispozici nezbytná data pro takovouto analýzu a předpokládaný dopad na rozpočet na prostředky veřejného zdravotního pojištění i Ústav považuje za velmi vysoký. K vyjádření účastníka Ústav uvádí, že v průběhu řízení byla (dne 22.7.2013) účastníkem předložena rovněž analýza nákladové efektivity typu CUA, ke které se Ústav podrobněji vyjádří v části Hodnocení nákladové efektivity této hodnotící zprávy. Dne 11.11.2013 Ústav obdržel několik totožných vyjádření účastníka Roche, ve kterých účastník zasílá aktualizovanou analýzu dopadu do rozpočtu a zároveň fakturu ze dne 4.11.2013 prokazující cenu léčivého přípravku Perjeta v Holandsku. Účastník připomíná, že součástí spisu je i faktura ze dne 6.5.2013 uvádějící stejnou cenu přípravku v Holandsku. Účastník současně prohlašuje, že v období od 6.5.2013 do 4.11.2013 nedošlo ke změně výše ceny výrobce přípravku, což vyplývá i z předložené fakturace, čestného prohlášení přiloženého k žádosti i z certifikátu zaslaného ústředím společnosti v Basileji zaslaného do spisu dne 14.10.2013. Z obou doložených faktur rovněž vyplývá, že k ceně přípravku není připočítávána obchodní marže, neboť přípravek je prodáván pouze za cenu výrobce, ke které je připočtena DPH. Proto držitel žádá, aby nebyla od holandské ceny odečítána obchodní marže. K cenové referenci v Dánsku držitel registračního oprávnění prohlašuje, že přípravek je prodáván jako nemocniční přípravek, a proto k ceně výrobce není připočítávána obchodní marže. Proto držitel žádá, aby cena zjištěná v Dánsku byla v souladu s uvedeným přepočítána. K fakturám předloženým účastníkem v průběhu řízení Ústav uvádí následující: Cenové podklady předložené účastníkem řízení dne 22. 8. 2013 (faktury z Dánska a Holandska) byly vypořádány v HZ správně. Faktury nebyly datovány k datu nalezení cenových podkladů Ústavem, tedy 5. 8. 2013. Faktura z Dánska je navíc časově velmi vzdálena od rozhodného období. - Ústav posoudil účastníkem nově předložené podklady týkající se cenové reference v Holandsku a konstatuje, že předložená faktura uvádí výši ceny ke dni 4. 11. 2013, avšak nerozporuje Ústavem nalezenou cenovou referenci ze dne 5. 8. 2013 a svým datováním nespadá ani do rozhodného období 21 dní od zahájení správního řízení. Skutečnost, že tato faktura obsahuje stejnou cenu F-CAU-003-36N/13.04.2012


předmětného léčivého přípravku jako účastníkem dříve předložená faktura, neprokazuje nesprávnost Ústavem nalezené cenové reference, neboť tyto dokumenty jsou od sebe značně časově vzdáleny a cena se v časovém intervalu mohla změnit. Tato skutečnost by neplatila v případě, že by účastník řízení prokázal, že předmětný léčivý přípravek nebyl v termínu od 4. 7. do 4. 11. 2013 dodán na holandský trh, nebo by předložil faktury datované do rozhodného období. Toto však účastník řízení neučinil. - K dánské cenové referenci Ústav uvádí, že dle Metodiky přepočtu nalezené ceny na cenu referenční, jež je součástí spisové dokumentace, vychází z nalezené ceny distributora bez daně. Účastníkem dodané podklady neprokazují nesprávnou výši Ústavem nalezené cenové reference ke dni jejího zjištění ani nesprávnost přepočtu dle výše uvedené metodiky. Z uvedených důvodů Ústav nezohlednil výše uvedené podklady předložené účastníkem řízení. Dne 13.11.2013 Ústav obdržel další vyjádření účastníka Roche, které je odpovědí účastníka na podání Svazu zdravotních pojišťoven ze dne 8.11.2013. K požadavku předložení farmakoekonomické analýzy typu CUA účastník uvádí, že dne 22.7.2013 byla do spisu založena jím předložená analýza, jejíž výsledky byly prezentovány rovněž jako náklady na QALY. K zahrnutí nákladů na docetaxel a trastuzumab při léčbě pertuzumabem a zahrnutí nákladů na léčbu nežádoucích účinků účastník uvádí, že § 39d zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a změně a doplnění některých souvisejících zákonů, v platném znění neukládá v případě žádosti o dočasnou úhradu povinnost předložit analýzu nákladové efektivity a doplňuje, že připomínky Ústavu, které byly uvedeny v hodnotící zprávě, bere na vědomí a v další předkládané analýze je zohlední. K vyjádření účastníka Ústav uvádí, že k účastníkem zmiňovaným výsledkům nákladové efektivity ze dne 22.7.2013 se podrobněji vyjádří v části Hodnocení nákladové efektivity. K požadavku na předložení vyhovující farmakoekonomické analýzy pak Ústav doplňuje, že v případě léčivých přípravků, které splňují kritéria vysoce inovativních léčivých přípravků (daná ustanoveními §40 Vyhlášky č. 376/2011 Sb.), Ústav rozhodne v souladu se zněním § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby v klinické praxi. Podle své současné praxe Ústav požaduje, aby i u takovýchto přípravků byly předloženy farmakoekonomické analýzy, tj. analýza nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, a v průběhu řízení se k těmto farmakoekonomickým analýzám vyjadřuje, konstatuje, v čem jsou (případně) nevyhovující a doporučuje, jakým způsobem by měly být doplněny či přepracovány, stejně tak kde spatřuje nejistotu v dosavadní evidenci, která by měla být odstraněna sběrem dat v reálné klinické praxi. Jelikož se však jedná o vysoce inovativní léčivý přípravek (VILP), nejsou (ani závažné) nedostatky předložených farmakoekonomických hodnocení překážkou stanovení dočasné úhrady léčivého přípravku v režimu VILP, posouzení Ústavu má naopak žadatelům poskytnout návod na zlepšení předložených farmakoekonomických analýz v souladu s metodikou SÚKL s výhledem zejména na pozdější přechod posuzovaného léčivého přípravku do trvalé úhrady. Dne 19.11. 2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS113183/2013, č.j. sukl1200333/2013 ze dne 19.11. 2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 4.12.2013 Ústav obdržel stanovisko účastníka VZP. Ve svém podání účastník uvádí, že v současné době jedná se zástupcem držitele rozhodnutí o registraci léčivého přípravku Perjeta ve věci uzavření risksharingové smlouvy za účelem limitace dopadu na prostředky zdravotního pojištění. K podání účastníka VZP Ústav uvádí, že bere informaci o probíhajícím jednání na vědomí.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Dne 5.12.2013 Ústav obdržel stanovisko účastníka Roche, ve kterém účastník (v bodech I a II) nesouhlasí s Ústavem navrhovanou výší úhrady přípravku Perjeta a trvá na tom, že jím předložené důkazy jednoznačně prokazují účastníkem tvrzenou výši ceny výrobce v Holandsku a Dánsku a současně prokazují, že v obou uvedených zemích není uplatněna obchodní marže, neboť přípravek je prodáván přímo do nemocničních lékáren. Účastník Roche dále uvádí, že závěry Ústavu v druhé hodnotící zprávě týkající se právě cenových referencí jsou vnitřně rozporné a to následujících důvodů: bod III: Ústav v hodnotící zprávě uvádí, že pokud chtěl Účastník rozporovat ceny Ústavu, měl tak činit ke dni jejich zjištění (5/8/2013) tj. měl prokázat výši ceny přípravku právě k tomuto dni a to na základě předložených faktur. V předmětném správním řízení účastník doložil fakturu, prokazující cenu přípravku na úrovni ceny výrobce k 4.7.2013 a 4. 11. 2013. Účastník současně čestně prohlásil, že v období mezi uvedenými daty nebyl přípravek obchodován. Ústav sám na str. 3 2. hodnotící konstatoval, že i když léčivý přípravek nebyl obchodován, z databáze bylo jasně patrné, že byl v Holandsku hrazen. Přesto Ústav po účastníkovi požadoval, aby prokázal, že předmětný léčivý přípravek nebyl v termínu od 4. 7. do 4. 11. 2013 dodán na holandský trh, nebo aby předložil faktury datované do rozhodného období. Účastník ROCHE k tomu dále uvádí, že z webu, na který Ústav odkazuje v dokumentu ve spise označeném jako „Seznam referenčních zdrojů cen léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely,“ je z dostupných informací (viz příloha Overzicht _ Medicijnkosten Perjeta cena CKS v EUR.pdf) patrné, že koncová cena pro pacienta (= úhrada bez doplatku) je 3 172,79 EUR včetně 6% DPH. Cena bez daně (dle návodu na nizozemském webu http://www.medicijnkosten.nl/english.asp) je pak 2 993,20 EUR (= 3 172,79 EUR / 1,06) a marže distributora není uplatněna, neboť léčivý přípravek je dodáván přímo do lékárny (viz dodané faktury). Rozdíl v takto spočítané ceně bez daně a cenou výrobce na námi dodané faktuře i dříve uváděné ceně v čestném prohlášení 3 000 EUR činí 6,80 EUR, kterýžto poplatek je na stejné stránce zmiňován jako maximální možný „clawback“ (CLB). Nákupní cena lékárny – v tomto případě identická s cenou výrobce - je uvedena jako PPP = (CRP/1.06) + CLB, kde CRP představuje nalezenou cenu pro pacienta (= 2 993,20 EUR + 6,80 EUR = 3 000 EUR). Údaje na fakturách tak přímo korespondují s údaji nalezenými Ústavem a potvrzují výši ceny výrobce bez uplatnění marže distributora. Ze stejné stránky je pak rovněž patrné, že minimální a maximální zjištěné ceny jsou shodné s cenou uvedenou, tudíž platí pouze jedna cena na trhu a nemohla se ani v čase měnit. bod IV: Ústavu byla dodána faktura z Dánska ze dne 6/5/2013 a nově i potvrzení z dánské filiálky Roche o ceně výrobce ke dni 29/11/2013. V obou je konzistentně uvedeno, že prodejní cena výrobce je 20 636,05 DKK za balení. Dle účastníka Ústav nesprávně odečetl domnělou marži. bod V: Ústavem shromážděné cenové reference nejsou v úrovni ceny výrobce, ale v úrovni ceny velkoobchodní ceny v Dánsku a maloobchodní ceny v Holansku, což potvrzují, jak zahraniční cenové databáze, ze kterých Ústav v tomto konkrétním případě čerpal, tak i přehledná tabulka referenčních zdrojů publikovaná na webu Ústavu pod názvem Seznam referenčních zdrojů 12022013.pdf. Účastník zdůrazňuje, že Ústavem skutečně nalezené ceny v zahraničních databázích nerozporuje. Rozporuje výši obchodní marže odečtené od těchto nalezených cen, jež nebyla Ústavem nalezena a nebyla mezi Ústavem jak důkaz shromážděna. Nulovou výši obchodní marže prokazuje účastník fakturami. Ústav tedy pro tento konkrétní případ nedisponuje ani nalezenou obchodní marží ani nalezenou cenou výrobce v Holandsku a Dánsku. Účastník ROCHE namítá to, že presumpce správnosti ve smyslu § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění lze aplikovat pouze na vyhledání cen, nikoli již na jejich následný přepočet. bod VI: Účastník ROCHE závěrem uvádí, že i v jiných správních řízeních jsou jako relevantní brány důkazy účastníků řízení o zjištěných cenách, které neprokazují cenu k datu jejího zjištění Ústavem, ale k datu jinému, pokud z předložených důkazů, v jejich vzájemné souvislosti (zejm. z toho, že faktura je z období před a po datu zjištění cenových referencí) vyplývá, že cena výrobce je jiná než Ústavem zjištěná (např. řízení sp. zn. SUKLS91390/2013). Účastník žádá, aby v zájmu transparentnosti správních řízení byly i jím předložené důkazy vyhodnoceny ve vzájemných souvislostech, a aby Ústav jím předložená tvrzení bral za prokázaná. Z důkazů předložených účastníkem jednoznačně vyplývá, že přípravek byl v časovém období před a po 5.8.2013 prodáván za cenu výrobce uváděnou již od podání žádosti účastníkem ROCHE. Z jím předložených důkazů je zřejmá nejen výše ceny výrobce k uvedeným datům, ale zejména rozpor ve výpočtu ceny výrobce provedené Ústavem u tohoto konkrétního přípravku. Z předložených faktur lze mít za jednoznačně prokázané, že u tohoto přípravku není připočítávána výrobcem marže. Účastník ROCHE důrazně apeluje na to, aby Ústav při svém rozhodování postupoval v souladu s § 2 odst. 4 in fine (zás. transparentnosti), § 3 (zás. materiální pravdy) a § 6 odst. 2 (zás. procesní ekonomie) zák.č. 500/2004 Sb., správního řádu, ve znění pozdějších předpisů. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Závěrem účastník ROCHE žádá, aby přípravku Perjeta byla stanovena maximální cena a úhrada v účastníkem navrhované výši. Protože se nejedná o změnu v referencích, pouze ve výši marže (uplatněná nulová marže distributora) vstupující do výpočtu, navrhuje účastník ROCHE, aby v případě zohlednění jeho návrhů Ústav přistoupil k vydání rozhodnutí.

V bodech I-II účastník stručně shrnuje dosavadní průběh řízení a obecně vyjadřuje nesouhlas se stanovením výše úhrady léčivého přípravku Perjeta, jelikož konkrétní námitky účastník vyjadřuje v bodech III-V, vyjadřuje se Ústav k těmto bodům. K bodu III. K tomu Ústav uvádí, že trvá na svém vyjádření ohledně posouzení účastníkem předložených faktur z Holandska. Předložené důkazy neprokazovaly, že mezi daty 4. 7. 2013 a 4. 11. 2013 nedošlo ke změně výše ceny léčivého přípravku Perjeta 420 MG, INF CNC SOL 420MG/14ML v uvedené zemi. Prokazovaly pouze skutečnost, že cena výrobce byla v uvedená data ve výši 3000,00 EUR. Ústav uvádí, že účastník řízení ve svých vyjádřeních neuvádí, že by uvedený léčivý přípravek nebyl v mezidobí v Holandsku obchodován, ale pouze čestně prohlašuje, že se cena v mezidobí vydání zmíněných faktur nezměnila. Toto prohlášení však bez dalšího Ústav nemohl posoudit jako průkazné, neboť v uvedené zemi mohlo dojít k fluktuaci výše ceny předmětného léčivého přípravku. Skutečnost, že předmětný léčivý přípravek byl v Holandsku obchodován, je také prokázána fakturami, které ve svých vyjádřeních předložil sám účastník řízení. Ústav ke svému zjištění o neobchodovanosti v Holandsku uvádí, že skutečnost, že předmětný léčivý přípravek nebyl v Holandsku ke dni zjištění cenové reference Ústavem (5. 8. 2013) obchodován, veřejně dostupná holandská databáze neuvádí (tj. z databáze nelze ani prokázat, že přípravek skutečně obchodován byl). V holandské databázi je uvedena výše ceny předmětného léčivého přípravku a je z ní jasně patrné, že byl k uvedenému datu hrazen. Ústav dále uvádí, že Účastníkem uvedené vyjádření Ústavu se vztahuje pouze ke dni, ke kterému byla holandská cenová reference zjištěna. Toto vyjádření Ústavu tak není aplikovatelné na celé rozhodné období. Vzhledem k uvedenému je Ústav toho názoru, že pro rozporování Ústavem zjištěné ceny z Holandska bylo možné ze strany účastníka řízení doložit takové důkazy, které by prokázaly, že v uvedeném období byla skutečná výše cenové reference od zjištění Ústavu odlišná. Vzhledem k tomu, že účastník řízení dne 4. 12. 2013 dodal další fakturu z Holandska datovanou ke dni 29. 8. 2013, konstatuje Ústav, že s přihlédnutím k dříve dodaným důkazům prokazuje konstantní výši ceny výrobce předmětného léčivého přípravku v Holandsku v období od 4. 7. 2013 do 4. 11. 2013, a to 3000 EUR za balení. Vzhledem k tomu, že výše uvedené období se překrývá s rozhodným obdobím pro zjištění cenových referencí Ústavem, zohlednil Ústav v souladu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu uvedenou výši ceny z Holandska. K bodu IV. K tomu Ústav uvádí, že trvá na svém vyjádření ohledně posouzení účastníkem předložených důkazů z Dánska. Faktura předložená Ústavu účastníkem řízení dne 22. 8. 2013 byla datována ke dni 6. 5. 2013. K uvedenému datu prokazuje výši ceny výrobce, a to 20636,06 DKK. Bez dalšího důkazu však není možné dovodit výši ceny výrobce předmětného léčivého přípravku ke dni 5. 8. 2013, což je datum zjištění předmětné cenové reference Ústavem. Potvrzení dánské pobočky dodané účastníkem řízení, jež bylo Ústavu předloženo dne 4. 12. 2013, má charakter čestného prohlášení a je datováno ke dni 29. 11. 2013. Uvedené prohlášení účastníka řízení není datováno v rozhodném období a bez dalšího neprokazuje skutečnou výši ceny výrobce předmětného léčivého přípravku ke dni jejího zjištění Ústavem, tedy ke dni 5. 8. 2013. Skutečnost, že je na stránkách veřejně dostupné dánské databáze uvedena konstantní cena pro konečného spotřebitele od června 2013, svědčí ve prospěch skutečnosti, že se nezměnila cena distributora bez daně nalezená Ústavem, avšak neprokazuje konstantní výši ceny výrobce, jelikož obchodní přirážka distributora není pevně daná. Cena výrobce nebyla k období zjištění cenové reference Ústavem účastníkem řízení prokázána. K bodu V. K tomu Ústav uvádí, že při přepočtu postupoval v souladu s Metodikou přepočtu nalezené ceny na cenu referenční, jež je součástí spisu a zcela přezkoumatelně uvádí, jaký přepočet byl v dané zemi F-CAU-003-36N/13.04.2012


Ústavem aplikován pro zjištění ceny výrobce. Ustanovení § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění uvádí, že Ústavem shromážděné cenové reference léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a údaje o jejich dostupnosti a přítomnosti se považují za správné, pokud není účastníkem řízení prokázán opak. Uvedená presumpce správnosti se tak z logiky uvedeného vztahuje nejen na cenu nalezenou Ústavem v zahraniční databázi, ale i na cenu výrobce, která je z nalezené cenové reference následně přepočítána. Tento úkon pak nelze provézt bez uvedených přepočtů, jež jsou přezkoumatelně uvedeny ve spisové dokumentaci, a všichni účastníci řízení tak mají následně možnost se k uvedenému vyjádřit ve lhůtách k tomu určených. Ústav dále uvádí, že obecnou platnost přepočtů nalezených cen na cenu referenční uvedených v Metodice přepočtu nalezené ceny na cenu referenční nelze rozporovat jednou konkrétní fakturou či prohlášením účastníka řízení ke konkrétnímu datu. Takový důkaz je platný pouze v konkrétním případě a nemá obecnou platnost. Ústavu je známo, že v některých případech nemusí být u léčivých přípravků aplikovány přirážky distributorů a zdravotnických zařízení, avšak v těchto konkrétních případech je tuto skutečnost nutné prokázat. Pro rozporování výše obchodních přirážek a přepočtů Ústavem obecně aplikovaných v jednotlivých zemích referenčního koše by musel účastník řízení předložit např. potvrzení zahraniční autority dané země o tom, že je všeobecně aplikována jiná výše obchodní přirážky. Pro zohlednění v daném případě by pak musel takový důkaz prokázat platnost i v době nalezení cenové reference Ústavem. Toto však účastník řízení neprokázal. Vzhledem k výše uvedenému je Ústav toho názoru, že postupoval v souladu s ustanovením § 2 odst. 4 a § 6 odst. 2 správního řádu a § 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. K bodu VI. K tomu Ústav uvádí, že ve správním řízení SUKLS91390/2013, jež účastník řízení uvádí ve svém vyjádření, byly důkazy dodané účastníkem uvedeného řízení bez dalšího zohledněny, neboť svým datováním spadaly do rozhodného období a byly datovány ke dni 27. 5. 2013 a 3. 6. 2013, přičemž rozporovaná cenová reference z Finska byla nalezena Ústavem dne 31. 5. 2013. Jedná se tak o odlišnou situaci vzhledem k tomu, že předložené důkazy zahrnují velmi krátký časový interval ohraničující datum zjištění ceny Ústavem, a není tak pochybnost o tom, že by se výše ceny mohla v průběhu času měnit. Ústav postupoval ve správním řízení sp. zn. SUKLS113183/2013 v souladu s ustanovením § 2 odst. 4, § 3 a § 6 odst. 2 správního řádu. V bodě VII účastník žádá, aby přípravku Perjeta byla stanovena maximální cena a úhrada v účastníkem navrhované výši, což však (jak vyplývá z vyjádření výše) na základě dosud účastníkem předložených údajů není dosud možné plně zohlednit, jelikož účastníkem uváděná cena výrobce v Dánsku nebyla dle názoru Ústavu dostatečným a přezkoumatelným způsobem podložena, cena v Holandsku však dostatečným způsobem podložena byla a lze ji tedy zohlednit. Jak sám účastník uvádí, nejedná se (ani v tomto případě) o změnu v referencích, a proto Ústav přistupuje k vydání rozhodnutí. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. 2.

3.

Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987 Jan 9;235(4785):177-82. Cortés J, Fumoleau P, Bianchi GV, Petrella TM, Gelmon K, Pivot X, Verma S, Albanell J, Conte P, Lluch A, Salvagni S, Servent V, Gianni L, Scaltriti M, Ross GA, Dixon J, Szado T, Baselga J. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab: activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1594-600. doi: 10.1200/JCO.2011.37.4207. Epub 2012 Mar 5. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive

F-CAU-003-36N/13.04.2012


breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6. 4. Swain SM, Kim SB, Cortés J, Ro J, Semiglazov V, Campone M, Ciruelos E, Ferrero JM, Schneeweiss A, Knott A, Clark E, Ross G, Benyunes MC, Baselga J. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70130-X. Epub 2013 Apr 18. 5. Modrá kniha České onkologické společnosti verze 17, platnost od 1.8.2013 6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer (v 3.2013 7. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E; ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii11-9. 8. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, Roman L, Pedrini JL, Pienkowski T, Knott A, Clark E, Benyunes MC, Ross G, Swain SM; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19. doi: 10.1056/NEJMoa1113216. Epub 2011 Dec 7. 9. SPC léčivých přípravků, www.sukl.cz 10. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; www.whocc.no 11. Pertuzumab – NICE ERG 12. UZIS - Evropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posouzení závažnosti onemocnění Karcinom prsu je nejčastějším nádorovým onemocněním žen a je tedy závažným společenským problémem. V ČR je každoročně diagnostikováno více než 6000 nových případů karcinomu prsu (www.svod.cz), incidence má trvale stoupající trend. Dle predikcí České onkologické společnosti a Institutu biostatistiky a analýz MU v Brně, bude v roce 2013 zjištěno cca 7266 nových případů (Modrá kniha, www.linkos.cz). Ročně na toto onemocnění umírá kolem 2000 žen. I přes stoupající incidenci není pozorován nárůst mortality, počty zemřelých na karcinom prsu od devadesátých let stagnují. To je dáno jednak časnější detekcí onemocnění (skríningový program), ale současně i dostupností moderních a účinných cytostatik (antracykliny, taxany) a posléze i cílených léků pro adjuvantní léčbu. I přes tyto pokroky v diagnostice a primární léčbě dochází u části pacientek k relapsu nemoci, což vyžaduje další léčbu. Dle predikcí České onkologické společnosti a Institutu biostatistiky a analýz MU v Brně, bude v roce 2013 léčeno 1878 pacientek s pokročilým onemocněním. V roce 1985 byl identifikován gen HER2 (označovaný též jako neu nebo erb-B-2) a již v roce 1987 byl prokázán negativní prognostický význam pozitivity HER2: u žen s HER2 pozitivním nádorem docházelo častěji a rychleji k relapsu nemoci a přežití těchto pacientek bylo významně kratší než v případě nádoru HER2-negativního (Slamon, 1987)1.

Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, bezpečnosti, účinnosti Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka specificky cílená na mimobuněčnou dimerizační doménu bílkoviny faktoru HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), která brání na ligandech závislé heterodimerizaci HER2 s ostatními členy skupiny HER (včetně EGFR, HER3 a HER4). Tím dochází k inhibici nitrobuněčné signalizace dvěma hlavními signalizačními drahami: mitogenem aktivovanou proteinovou kinázou (MAP) a fosfoinositid 3-kinázou (PI3K). Inhibice těchto signálních drah může vést k zastavení buněčného růstu a apoptóze. Přípravek Perjeta kromě toho aktivuje na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu. Pertuzumab tímto doplňuje působení léčivé látky trastuzumab, která inhibuje signalizační aktivitu receptoru HER2, nedokáže však zabránit heterodimerizaci HER2 s dalším receptorem a následné signalizaci tohoto partnera F-CAU-003-36N/13.04.2012


v heterodimeru (na rozdíl od herceptinu však pertuzumab nedokáže zabránit homodimerizaci p95 fragmentu HER2, proto byl pertuzumab hodnocena v kombinaci s trastuzumabem a pro použití v této kombinaci je i registrován). Jelikož léčivá látka pertuzumab poskytuje dodatečný přínos pouze pokud je přidána jakožto add-on terapie ke kombinaci s chemoterapií (docetaxelem) a trastuzumabem a Ústavu není známa existence žádné jiné obdobné add-on terapie, je možné konstatovat, že alternativou je pouze dosavadní léčba trastuzumabem a chemoterapií. Léčba pertuzumabem tedy není terapeuticky zaměnitelná s terapií jinou léčivou látkou či jinými léčivými přípravky.

Posouzení účinnosti a bezpečnosti terapie pertuzumabem Studie BO17929 (Cortés, 2012)2 byla nerandomizovanou studií hodnotící účinnost pertuzumabu u pacientů s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, u kterých selhala terapie trastuzumabem. Do této nevelké studie bylo celkem zahrnuto 29 pacientů (k monoterapii pertuzumabem), pacienti byli léčeni do progrese či nepřijatelné toxicity. K progresi došlo u všech 29 pacientů, 17 z nich byl pak k terapii pertuzumabem opět přidán trastuzumab. Hlavním výsledkem studie bylo zjištění rozdílného přežití bez progrese u pacientek po progresi léčených kombinací pertuzumab+trastuzumab nežli u pacientek léčených pouze pertuzumabem v monoterapii (17,4 týdnů oproti 7,1 týdnům, v uvedeném pořadí). Účinnost kombinací pertuzumab+trastuzumab+docetaxel, trastuzumab+docetaxel, pertuzumab+docetaxel a pertuzumab+trastuzumab v neoadjuvanci byla srovnávána ve studii NeoSphere (Gianni, 2012)3. Jednalo se o otevřenou multicentrickou studii 2. fáze zahrnující 417 pacientek (ve 4 hodnocených ramenech bylo 107, 107, 107 a 96 pacientek). Ze všech hodnocených ramen bylo v nejvyšším procentu dosaženo kompletní či parciální odpovědi (v 88,1%) u pacientek léčených trojkombinací pertuzumab+trastuzumab+docetaxel, v ostatních skupinách bylo odpovědi dosaženo v 79,8% (trastuzumab+docetaxel), 71,4% (pertuzumab+docetaxel), 67,6% (pertuzumab+trastuzumab). Mezi kombinací pertuzumab+trastuzumab+docetaxel a dvoukombinací trastuzumab+ docetaxel byl významný rozdíl v procentu pacientek dosahujících kompletní odpovědi (45,8% versus 29,0%, p=0,0141). Registrační studií a zároveň stěžejní klinickou studií pro toto správní řízení byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná studie fáze III, CLEOPATRA (Swain, 2013)4. Do studie CLEOPATRA hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace pertuzumab+trastuzumab +docetaxel oproti kombinaci placebo+trastuzumab+docetaxel v první linii chemoterapie byly zařazovány pacientky s HER2-pozitivním metastatických karcinomem prsu (dalšími podmínkami byly stav výkonnosti dle ECOG 0-1, ejekční frakce levé komory ≥ 50%). Povolena byla předchozí léčba trastuzumabem v adjuvanci a jeden režim hormonální léčby. Celkem bylo randomizováno 808 pacientek: 402 k terapii s pertuzumabem, 406 k terapii s placebem. Pertuzumab a trastuzumab byly podávány do progrese (nebo nezvládnutelných projevů toxicity). Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese (dle nezávislého hodnocení), k sekundárním cílům patřily celkové přežití, přežití bez progrese (posuzované hodnotiteli), procento dosažení objektivní odpovědi a bezpečnost. V populaci zařazené k léčbě zemřelo k datu vyhodnocení údajů 38% pacientů ze skupiny léčené placebem a 28% pacientů ze skupiny léčené pertuzumabem. Medián sledování tehdy činil 30,1 měsíců. Medián přežití ve skupině léčené placebem činil 37,6 měsíců, ve skupině léčené pertuzumabem nebyl dosažen (poměr rizik pro dosažení parametru celkového přežití činil [HR] 0,66, p=0,0008 – z uvedeného tedy vyplývá snížení rizika úmrtí u pertuzumabem léčené skupiny o 34%). Údaje o celkovém přežití jsou vyhodnoceny interim analýzou a tak lze očekávat jejich další změnu. Pro potřebu vyhodnocení vysoké inovativnosti nicméně dostupné údaje stačí, Ústav bude další vyhodnocení ze studie Cleopatra požadovat v rámci stanovení trvalé úhrady. Ústav se k této části dále vyjadřuje v části posouzení inovativnosti. Medián přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení činil 12,4 měsíců ve skupině s placebem a 18,7 měsíců ve skupině s pertuzumabem (HR 0,69, interval spolehlivosti [CI 0,58-0,81]). Kaplan-Meierovy křivky zachycují časné oddělení průběhu přežití bez progrese (Fig.4) obou hodnocených skupin. Odhad celkového přežití v letech 1-3 činil 89,0 versus 94,4%, 69,4 versus 80,7% a 50,4 versus 65,8% (vždy pro placebo a pertuzumab). F-CAU-003-36N/13.04.2012


V subanalýze podskupiny pacientů již předléčených trastuzumabem (v neo/adjuvanci, celkem 88 pacientů) byl zjištěn poměr rizik pro celkové přežití rovný 0,68 (vzhledem k malému počtu pacientů však bez dosažení statistické významnosti). Rozdíl v procentu dosažené objektivní odpovědi 10,8% byl statisticky významný (p=0,0011). Dosažená dopověď měla v rameni s pertuzumabem též delší trvání (54,1 vs 87,6 měs.) Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 29% pacientů léčených placebem a u 36% pacientů léčených pertuzumabem a zahrnovaly zejména (vždy pro placebo a pertuzumab) febrilní neutropenii (stupeň 3-4: 7 versus 13%; stupeň 5: <1% versus 1%; po ukončení terapie docetaxelem byl v obou skupinách výskyt febrilní neutropenie 0%), neutropenii (stupeň 3-4: 46 versus 49%; po ukončení terapie docetaxelem 2% versus 0%), průjem (stupeň 3-4: 5 versus 9%; po ukončení terapie docetaxelem 0% versus 2%). Z uvedených údajů o bezpečnosti je tedy patrné, že závažná febrilní neutropenie a neutropenie byly způsobeny terapií docetaxelem, rovněž výskyt závažného průjmu po ukončení terapie docetaxelem výrazně poklesl. Shrnutí Ústavu: Dostupné výsledky studie CLEOPATRA přesvědčivě dokládají přínos přidání pertuzumabu ke kombinaci docetaxel+trastuzumab jak pro přežití pacientek léčených pro metastatický HER2 pozitivní karcinom prsu v první linii (medián PFS 12,4 versus 18,7 měs., p=0,0008), tak i pro snížení rizika úmrtí (HR 0,66 odpovídá snížení rizika na 66%, tj. o 34%), jedná se tedy o relativní snížení rizika úmrtí (úmrtnosti) o 34%. V podání účastníka je navíc uvedeno, že jak prokazuje práce Broglio a Berry J Natl Cancer Inst. 2009 Dec 2;101(23):1642-9, pravděpodobnost, že studie prokáže benefit celkového přežití se významně snižuje s dobou přežití po progresi. Pokud v rameni s placebem bylo střední celkové přežití 37,6 měsíce a střední přežití bez progrese 12,4 měsíce, znamená to, že pacientky přežívaly dalších 25,2 měsíce od zjištění progrese. Při takto dlouhém přežití po progresi je celkové přežití výrazně ovlivněno další léčbou mimo studii, a proto pravděpodobnost, že bude prokázán benefit celkového přežití je velice malá. Ve studii CLEOPATRA se podařilo prokázat statisticky i klinicky významné prodloužení celkového přežití již při průběžné analýze i při dlouhém přežití po progresi, což podtrhuje sílu tohoto nálezu.

Postavení v terapii dle doporučených postupů V Modré knize (platné od 1.8.2013)5 je použití pertuzumabu uvedeno pro terapii HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu a sice v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem: „Metastatický karcinom prsu: Trastuzumab je indikován u nemocných s HER2 pozitivním nádorem v kombinaci s pertuzumabem + docetaxelem“, zmíněno je rovněž dávkování („Jednotná dávka bez ohledu na tělesnou hmotnost či povrch: úvodní dávka 840 mg, další dávky 420 mg á 3 týdny“) a doba terapie („Léčba kombinací trastuzumab + pertuzumab pokračuje do progrese (nebo nepřijatelné toxicity), a to i při dřívějším ukončení léčby docetaxelem.“) Zahraniční terapeutické postupy (NCCN Guidelines Version 3.2013 Breast Cancer)6 uvádějí pro léčbu lokálně rekurentního nebo metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu v první linii kombinaci pertuzumab+trastuzumab+taxan jako preferovanou alternativu (druhou možností je kombinace trastuzumab+/-chemoterapie) léčby HER2 pozitivního rekurentního nebo metastatického karcinomu prsu (str. 32/176), ve výčtu preferovaných kombinací léčby první linie je uveden jak režim pertuzumab+trastuzumab+docetaxel (doporučení kategorie 1 – tj. s nejvyšší preferencí), tak i režim pertuzumab+trastuzumab+paklitaxel. Pertuzumab je zmíněn rovněž v doporučeních ESMO (Cardoso, 2012)7 pro léčbu lokálně rekurentního nebo metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu, kde je uvedeno, že přidání pertuzumabu k chemoterapii první linie – kombinaci s trastuzumabem, bylo spjato s lepší odpovědí, přežitím bez progrese a s trendem k lepšímu celkovému přežití, nicméně že ve studii hodnocenou populaci pacientů není možné považovat za reprezentativní vzorek většiny pacientů s pokročilým karcinomem prsu léčených v první linii, jelikož v této populaci byly málo užívány adjuvantní terapeutické režimy (90% pacientů nebylo v adjuvanci léčeno trastuzumabem a u 50% nebyla použita adjuvantní terapie na bázi antracyklinů či taxanů). Poznámka Ústavu: doporučení vycházely pouze z publikace Baselga, 20128, kde data dosud neumožňovala vyhodnocení rizika úmrtí. F-CAU-003-36N/13.04.2012


S ohledem na výše uvedené Ústav shrnuje, že v souladu s daty uvedenými v přiložených studiích i se zněním současných terapeutických postupů se terapie pertuzumabem uplatňuje v léčbě HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu (v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií taxany /docetaxelem/). Referenční indikací pro stanovení ODTD a úhrady je terapie HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu.

Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel žádá o zařazení předmětného léčivého přípravku mezi vysoce inovativní léčivé přípravky a o stanovení dočasné úhrady postupem dle ustanovení § 39d zákona č. 48/1997 Sb. Podle § 40 odst.2 písm. c) vyhlášky č.376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění, je za vysoce inovativní přípravek (dále jen VILP) považován přípravek, který splňuje následující kritéria: c) dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud 1. nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, 2. jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle § 27 odst. 2 obdobně, 3. představuje zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností a bezpečností určenou podle § 27 odst. 2 a § 28 odst. 2 obdobně, nebo 4. je přípravek klinicky výše účinný podle § 27 odst. 2 obdobně i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující účinek u definované skupiny pacientů neodpovídající na dostupnou terapii. V ustanovení § 27 odst. 2 téže vyhlášky se uvádí: Za přípravek s vyšší účinností se považuje přípravek, u kterého se při posuzování podle odstavce 1 prokáže klinicky významné a) snížení úmrtnosti pacientů alespoň o 20 %, b) prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientů, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, c) prodloužení doby do nezbytné hospitalizace alespoň o 30 %, nebo d) snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění alespoň o 30 %. Přípravek Perjeta v registrační studii prokázal, že jde o přípravek určený k terapii vysoce závažných onemocnění, neboť se jedná o přípravek pro léčbu metastazujícího nebo lokálně rekurentního karcinomu prsu. ... Rozdíl v počtu úmrtí hodnocen jak ve studii CLEOPATRA, tak v pozdějším vyhodnocení doby přežití po ukončení studie ukázal, že použití přípravku Perjeta vedlo ke snížení úmrtnosti pacientů a to o 28% resp. 27%. Snížení úmrtnosti je vyšší než 20% a je proto splněna podmínka stanovená vyhláškou v ustanovení § 27 odst.2 písm. a). Prodloužení doby do progrese onemocnění splňuje ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) výše uvedené vyhlášky. Progrese onemocnění je závažným klinickým projevem onemocnění; rozdíl v době do progrese ve skupině pacientů léčených kombinací obsahující přípravek Perjeta ve srovnání s kombinací trastuzumab a docetaxel činí 6,1 měsíců, což je 49,2 %. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Podmínka uvedená v ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) výše uvedené vyhlášky, tedy snížení závažných klinických projevů onemocnění alespoň o 30%, je tak splněna. Vzhledem ke snížení úmrtnosti a prodloužení doby do progrese onemocnění je splněna podmínka, že pacienty nebylo možné dostatečně účinně léčit dosavadní terapií (tedy kombinací trastuzumabu s chemoterapií, radioterapií nebo monoterapií trastuzumabem), a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností. Jsou tak splněna kritéria uvedená v ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky pro posouzení přípravku Perjeta jako vysoce inovativního. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., resp. dle přílohy k této vyhlášce, považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek je možné považovat za inovativní, neboť splňuje kritérium § 40 odst.2 písm. c) 2 vyhlášky č.376/2011 Sb.: „jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle § 27 odst. 2 obdobně“, v návaznosti na ustanovení § 27 odst. 2 písm. a) vyhlášky: „Za přípravek s vyšší účinností se považuje přípravek, u kterého se při posuzování podle odstavce 1 prokáže klinicky významné snížení úmrtnosti pacientů alespoň o 20 %“ Odůvodnění: Jak již Ústav uvedl v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ karcinom prsu pro svou stoupající incidenci a stagnující mortalitu stále zůstává vysoce závažným onemocněním. Výsledky dosavadní terapie HER2 pozitivního karcinomu prsu (kombinace chemoterapie [docetaxel] + pertuzumab), kde pertuzumab brání signalizaci dané homodimerizací HER2 receptorů jsou, jak dokládají výsledky studie CLEOPATRA (Swain, 2013)4, pak výrazně zlepšuje přidání pertuzumabu k uvedené kombinaci (tedy trojkombinace pertuzumab+trastuzumab+docetaxel). Studie CLEOPATRA při mediánu sledování 30,1 měsíce zdokumentovala snížení rizika pro úmrtí na 66% (za dobu sledování zjištěný průměrný poměr rizik pro dosažení sledovaného parametru „celkové přežití“, tj. pro úmrtí, činil 0,66), čemuž odpovídá snížení rizika úmrtí – mortality pacientů o 34%. Účastník uvádí snížení úmrtnosti pacientů a o 28% resp. 27%, přičemž nevychází z průměrných údajů o snížení úmrtnosti ve studii, ale z procenta vyplývajícího z celkového počtu zaznamenaných událostí (úmrtí). Ústav podle současné metodiky vychází vždy z dostupných údajů o snížení rizika úmrtí vyhodnoceném za pomoci statistického ukazatele „hazard ratio“, který je požíván u parametrů, které se mění v čase. V daném případě oba postupy vedou ke stejnému zjištění – tj., že posuzovaný léčivý přípravek vede ke snížení rizika úmrtí – mortality o více než 20%. Ústav uvádí, že data ze studie CLEOPATRA (Swain) nejsou ještě zcela zralá, neboť nebyl dosažen medián sledování v hodnocené skupině (jedná se o interim analýzu). Ústav uvádí, že HR u celkového bylo vyhodnoceno už v rámci první publikace ze studie CLEOPATRA (Baselga 2012), kde rozdíl nebyl statisticky významný, nicméně HR F-CAU-003-36N/13.04.2012


vykazovalo silný trend v úrovni 0,64 (tj. 36% snížení rizika úmrtí oproti placebu). Při dalším vyhodnocení po cca 12 měsících byl výsledek již statisticky významný, přičemž hodnota HR se téměř nezměnila (0,66). Ústav tedy vychází z dostupných údajů, které se v čase téměř nezměnily. Z těchto důvodů nepovažuje Ústav nedosažení mediánu přežití za překážku stanovení dočasné úhrady ze zdravotního pojištění. Žadatel by ale měl další vyhodnocení ze studie CLEOPATRA předložit v rámci žádosti o trvalou úhradu (nejlépe ve formě publikace). Podmínka snížení úmrtnosti alespoň o 20% daná ustanovením § 27 odst. 2 písm. a) vyhlášky je tedy splněna.

Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR (konkrétně údaje o přežití bez progrese /dle RECIST kritérií/, o celkovém přežití, o dosažení celkové a parciální objektivní odpovědi či stabilizace onemocnění), údaje o nežádoucích účincích terapie a způsobu jejich léčby, o průběhu léčby, dávkování podávaných léčiv či o předléčenosti pacientů (s tím že se jedná o pacienty léčené v první linii metastatického onemocnění, kteří by v souladu se studií CLEOPATRA neměli být předléčeni žádnou terapií vyjma jedné hormonální terapie a/nebo trastuzumabem v adjuvanci). Ústav rovněž požaduje, aby byl u léčených pacientek před zahájením terapie kombinací s pertuzumabem zaznamenáván stav výkonnosti dle ECOG (0 nebo 1), zjištěna tělesná hmotnost pacientek a hodnota ejekční frakce levé komory. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 20 mg Stanovisko Ústavu: Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) léčivé látky pertuzumab pro referenční indikaci HER2pozitivního metastazujícího nebo lokálně rekurentního neresekovatelného karcinomu prsu byly stanoveny v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z dávkování uvedeného v SPC9 posuzovaného léčivého přípravku pro udržovací terapii. Definovaná denní dávka (DDD) dosud nebyla Světovou zdravotnickou organizací stanovena10. Udržovací dávka pertuzumabu je 420 mg každé 3 týdny (tj. 21 dní), po přepočtu na denní dávku to činí 420/21=20 mg. ODTD tedy Ústav stanovuje ve výši 20 mg.

Referenční skupina

Léčivá látka

F-CAU-003-36N/13.04.2012

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

Frekvence dávkování


DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC

N.A.

20 mg

pertuzumab L01XC13

po 3 týdnech

úvodní dávka přípravku Perjeta je 840 mg podaná v intravenózní infuzi trvající 60 minut následovaná nestanovena každé 3 týdny udržovací dávkou 420 mg podávanou po dobu 30 až 60 minut

Hodnocení nákladové efektivity Stanovisko žadatele: Žadatel předložil jako součást žádosti analýzu nákladové efektivity na základě údajů z registrační studie CLEOPATRA. Hlavním parametrem bylo přežití do progrese (PFS) dle RECIST. Cílová populace je shodná s populací pacientů dle SPC a časový horizont vychází z délky trvání studie CLEOPATRA. Diskontace vzhledem ke krátkému časovému horizontu tudíž nebyla provedena. Analýza je provedena z pohledu p átce zdravotního pojištění a do nákladů byly zahrnuty jen náklady na pertuzumab , protože náklady na trastuzumab a docetaxel jsou stejné, stejně jako náklady na aplikaci vzhledem k i.v. aplikačním formám jsou stejné. Náklady na pertuzumab činí dle návrhu žadatele 86 983,70 Kč/balení. Z hlediska účinnosti bylo ve studii CLEOPATRA dosaženo prodloužení PFS 6,1 měsíce, což činí 0,51 roku bez progrese. Při kalkulaci nákladů byla zohledněna frekvence dávkování a počet podaných cyklů. účinnost PFS trastuzumab + docetaxel (měsíce) PFS pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (měsíce) rozdíl (měsíce) rozdíl (roky)

PFS 12,4

Náklady (v Kč) JUHR - navrhovaná úhrada pertuzumabu (v Kč) UHR - navrhovaná úhrada pertuzumabu (v Kč) počet cyklů v roce náklady na pertuzumab za rok

72 000

18,5 6,1 0,51

86 983,70 17,38 1 511 859,55

Výsledek ICER činí cca 2,97 mil. Kč/PFSY. Byla provedena jednocestná analýza senzitivity dle CI ze studie v parametru mediánu PFS. Výsledek se pohyboval od 1,8-3,6 mil. Kč/PFSY. Dále byl předložen separátní scénář, kdy byl počet cyklů zaokrouhlen na celé číslo, což vedlo ke zvýšení ICER na 3,08 mil. Kč/PFSY. Výše úhrady byla také vyhodnocena jednocestnou analýzou, přičemž výsledek se pohyboval od 2,1 do 3,88 mil. Kč/PFSY při změně úhrady +/- 30%. Závěrem byla provedena vícecestná analýza a zjištěn best-case a worst-case 1,3-4,9 mil. Kč/PFSY. Žadatel dále předložil v doplnění ze dne 22.7.2013 analýzu typu CUA s parametrem QALY a CEA s parametrem LYG. Jde o farmakoekonomický model typu CUA, který vychází ze základních stavů progression free survival, stavu progrese a smrti. Pravděpodobnosti přechodů byly odvozeny ze studie CLEOPATRA. Pro základní analýzu byl zvolen časový horizont 20 let, přičemž doporučený horizont může být dle mnichovského registru až 30 let. Doba jednoho cyklu byla stanovena na 1 týden. Nebyla provedena analýza podskupin. Byla zvolena perspektiva plátce se zahrnutím pouze přímých nákladů. Byla provedena diskontace pro náklady a přínosy ve výši 3%. Pro vyhodnocení přínosů byla použita data o PFS a OS ze studie CLEOPATRA, která byla extrapolována metodou, která nejlépe seděla k výsledkům primárních dat ze studie. V případě PFS byla požita extrapolace pomocí log-logistic křivky, v případě OS byla použita křivka gamma korigovaná o údaje z mnichovského registru. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Utility byly inkorporovány do modelu pro stavy PFS a progrese podle Lloyd et al. Nežádoucí účinky léčby zahrnuté do analýzy byly febrilní neutropenie, průjem, zvracení, únava a další (zejména z důvodu podávání docetaxelu), vedly ke změně utility a získání vážené hodnoty utility pro stavy s podáváním docetaxelu (kdy je průměrná utilita ovlivněna výskytem nežádoucích účinků) a bez docetaxelu (kdy již v souladu se studií CLEOPATRA nedochází k vyšší incidence febrilní neutropenie). Náklady na léčbu pertuzumabem, docetaxelem a trastuzumabem byly odvozeny od způsobu podávání ve studii CLEOPATRA. V této analýze se již liší náklady na trastuzumab mezi rameny, což souvisí se skutečností, že ve větvi s pertuzumabem bylo podávání komedikace (trastuzumabu) delší. Dále byly započítány další náklady jako náklady týden v progresi, náklady na nežádoucí účinky, náklady na terapii po progresi lapatinibem a paliativní léčbu. Tyto údaje byly předloženy formou tabulky bez popisu jasnější metodiky výpočtu. Výsledek analýzy v základním scénáři ukazuje tabulka níže:

V základním scénáři bylo získáno 0,573 QALY a 0,682 LYG, přičemž rozdíl nákladů byl cca 3,7 mil. Kč. Výsledný ICER tedy činil 6,5 mil. Kč/QALY a 5,4 mil. Kč/LYG.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Dále byla provedena jednocestná deterministická analýzy senzitivity a analýza scénářů. Výsledky shrnují následující tabulky:

Z výsledků hodnocení jednocestné analýzy plyne, že největší vliv na výsledek měla cena pertuzumabu, výsledky se téměř nezměnili v případě jiného typu extrapolace (typ použitý v základním scénáři vedl k nejhoršímu výsledku) nebo délky časového horizontu. Vliv na výsledek naopak měla použitá diskontní sazba. Dále byla provedena probabilistická analýza senzitivity s 1000 iteracemi.

Z výsledků CEAC plyne, že cca 90% výsledků je pod 10 mil. Kč/QALY a žádný pod 1 mil. Kč/QALY (tj. cca 3x HDP/hlavu/rok). F-CAU-003-36N/13.04.2012


Stanovisko Ústavu: Ústav souhlasí s volbou cílové populace, pro kterou je navrhována úhrada, neboť se jedná o pacienty s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastazující onemocnění. V této indikaci je přípravek registrovaný a cílová populace je ve shodě s registrační studií CLEOPATRA. Stejně tak Ústav souhlasí s perspektivou plátce zdravotního pojištění. Ústav souhlasí i s volbou komparátoru, což je stávající prvoliniová terapie HER-2 pozitivního metastatického karcinomu prsu, tedy trastuzumab v kombinaci s docetaxelem. K analýze typu CEA, která byla součástí žádosti, Ústav uvádí a) Typ hodnocení a parametr přínosu – Ústav nesouhlasí s použitím parametru PFSY a metodiky CEA pro hodnocení analýzy nákladové efektivity. Žadatel by měl provést CUA, neboť údaje o kvalitě života lze u metastatického karcinomu prsu získat z dostupné literatury. (Např. publikace Lloyd et al. dle reportu ERG NICE(10)). V takovém případě je ale nezbytné diskutovat nejistotu plynoucího z tohoto postupu v analýze senzitivity. Autor analýzy se s touto skutečností nijak nevypořádal, čímž je analýza nepřezkoumatelná. Pokud by neexistovaly dostatečné údaje o kvalitě života, další možností je použít parametr LYG, neboť údaje o vlivu léčby na délku života jsou rovněž dostupné (případně budou aktualizovány během sběru údajů v běžné reálné klinické praxi a dalším vyhodnocení studie CLEOPATRA). Z tohoto důvodu je použití parametru PFSY nedůvodné. b) Určení nákladů – Ústav nesouhlasí se způsobem kalkulace nákladů, kdy byly náklady na docetaxel a trastuzumab zanedbány, protože jsou u v hodnocené i srovnávané intervence stejné. Ústav uvádí, že toto tvrzení je zcela nesprávné. Dle designu studie CLEOPATRA byl pertuzumab a trastuzumab podáván do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván s doporučením alespoň 6 cyklů, ale bylo možné podat i méně z důvodů progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Z výsledků studie CLEOPATRA plyne, že léčba pertuzumabem, který byl přidán ke trastuzumabu a docetaxelu, vedla k prodloužení přežití bez progrese o cca 6 měsíců oproti skupině trastuzumabu a docetaxelu+placebo, což logicky vedlo k vyššímu počtu podaných cyklů ve skupině s pertuzumabem (medián 24) oproti placebové skupině (medián 15). Rozdíl byl i např. v rozdílném počtu pacientů, u kterých bylo možné eskalovat dávku docetaxelu na 100 mg/m2. Náklady na podávanou medikaci jsou proto rozdílné (ve skupině s pertuzumabem bude podáno více dávek trastuzumabu ), v neprospěch skupiny s pertuzumabem. Náklady na terapii jsou tedy určeny zcela nesprávně, což činí analýzu nákladové efektivity nesprávně provedenou. Ústav dále nesouhlasí s nezahrnutím dalších nákladů do analýzy, zejména nákladů na léčbu nežádoucích účinků (zejména febrilní neutropenie - grade 3-4), neboť výskyt tohoto nežádoucího účinku byl v hodnocené skupině téměř dvojnásobný. Pro léčbu tohoto nežádoucího účinku je možné použít jako hrazenou terapii G-CSF, tudíž náklady na tuto léčbu by měly být do analýzy vhodně zahrnuty. Vzhledem k tomu Ústav považuje kalkulaci nákladů za nesprávně a neúplně provedenou. c) Analýza senzitivity – Ačkoli byla provedena vícecestná i jednocestná analýza, chybí diskuse nad nejistotou použitých postupů (metodická nejistota) a odůvodněnost hranice +/-30% u nákladů. Ústav nicméně považuje hodnocení analýzy senzitivity za irelevantní, neboť vychází z nesprávně provedeného základního scénáře, jak je uvedeno výše. Ústav doporučuje použít pro konstrukci analýzy senzitivity metodiku Ústavu SP-CAU-028 a doložit nejlépe probabilistickou analýzu pro parametrickou nejistotu a jednocestnou analýzu scénářů pro metodickou nejistotu. d) Způsob určení přínosu – Ústav uvádí, že z hlediska metodického postupu – způsobu kalkulace přínosů v analýze nákladové efektivity, kdy autor použil přepočet rozdílu mediánů, který jednoduchým přepočtem převedl na PFSY, považuje tento postup za málo vhodný. I s ohledem na skutečnost, že pro stanovení trvalé úhrady bude Ústav požadovat doložení analýzy v parametru s vyšší vypovídací hodnotou (viz bod a), doporučuje žadateli, aby byly přínosy vyhodnoceny pokročilejší a přesnější metodou, tj. v Markovově zdravotně-ekonomickém modelu, který hodnotí přínos v cyklech a umožňuje tak zaznamenat změny přínosů v čase a poskytnou komplexnější pohled na velikost přínosů v čase (delší časový horizont, zahrnutí více ukazatelů do výsledku – F-CAU-003-36N/13.04.2012


kvalita života, další náklady apod.). Design této analýzy by zejména měl obsahovat stavy hodnotící progresi onemocnění (stav stabilního onemocnění vs. po progresi), stav hodnotící nežádoucí účinky léčby a stav absorbující – smrt. K analýze typu CUA (QALY) a CEA (LYG) ze dne 22.7. 2013): Žadatel napravil touto analýzu vady, které vykazovala analýza, která byla součástí žádosti (viz výše). Ústav souhlasí s použitými předpoklady, designem modelu, parametry přínosu i způsobem extrapolace. Nicméně i tato analýza vykazuje nedostatky a to zejména s ohledem na nepřezkoumatelnost některých vstupních údajů a použitých postupů, nicméně je možné, že tato skutečnost již výsledek nezmění (jde o ověření správnosti). Nicméně i přezkoumatelnost podkladů je nezbytná pro správné posouzení při stanovení trvalé úhrady. a) Náklady: Žadatel podrobněji nevysvětlil kalkulace ostatních nákladů, jako jsou náklady týden v progresi, náklady na nežádoucí účinky, náklady na terapii po progresi lapatinibem a paliativní léčbu. Jsou uvedeny pouze formou tabulky bez uvedení bližší struktury costingu a čerpání zdrojů. Tyto náklady tak nelze ověřit, což je činí nepřezkoumatelné. Pro stanovení trvalé úhrady by tak žadatel měl strukturu nákladů podrobněji popsat a případně doplnit o reálná data čerpání péče, či informacích o následné léčbě z registru, ve kterém bude léčba pertuzumabem po stanovení dočasné úhrady hodnocena. b) Pravděpodobnosti přechodů v cyklech: Žadatel by měl v případě, kdy neposkytuje model v plném a otevřeném znění (byl předložen excelový soubor, ale je zaheslován) předložit i pravděpodobnosti přechodů v jednotlivých cyklech, což zajistí lepší přezkoumatelnost a reprodukovatelnost dané analýzy. c) Analýza senzitivity: Ústav postrádá jasnější uvedení nastavení probabilistické analýzy senzitivity (PSA), kde chybí informace o tom, jaké parametry byly hodnoceny nebo jaká byla distribuce pravděpodobnosti u všech parametrů. Vhodný by byl také podrobnější technický report. Závěr: Ústav uvádí, že předložená analýzy nesplňují nároky Ústavu na kvalitu a přezkoumatelnost analýzy nákladové efektivity dle metodiky SP-CAU-028. Nicméně s ohledem na skutečnost, že léčivému přípravku byl přiznán status VILP a bude mu stanovena dočasná úhrada, nejsou tyto nedostatky překážkou stanovení úhrady. Dle ustanovení §39d zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav rozhodne o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud dostupné údaje odůvodňují přínos tohoto přípravku pro léčbu. Ústav uvádí, že toto je splněno, neboť přípravek lze považovat za vysoce inovativní (viz část hodnocení inovativnosti). Ústav uvádí, že i v případě stanovení první dočasné úhrady doporučuje žadatelům předkládat analýzu nákladové efektivity, neboť v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové evidence, a při následném sběru údajů v běžné klinické praxi lze doporučit, jaké údaje by bylo vhodné sbírat a předložit při stanovení trvalé úhrady. Stejně tak vytknutí určitých metodických nedostatků provedené analýzy mohou být pro žadatele vodítkem při designování analýzy nákladové efektivity pro potřebu trvalé úhrady. Takový přístup tedy zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě a je tedy v souladu s principem ekonomie správního řízení. Ústav uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ukazuje výsledek 6,5 mil. Kč/QALY. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v této hodnotící zprávě v části Posouzení inovativnosti jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění, přičemž aktuální výše ICER několikanásobně překračuje obecně akceptovatelnou hodnotu 3xHDP/hlavu/rok/QALY (tj. cca 1,1 mil. Kč/QALY). Snížení stávajícího výsledku je možné např. dosažením lepších výsledků v klinické praxi během sběru dat, možností uzavřít dohodu o sdílení rizik s plátci, nebo jiným způsobem snížit náklady na léčbu předmětným přípravkem, které mají ve výpočtu F-CAU-003-36N/13.04.2012


ICER zásadní vliv na jeho výši. Ústav proto doporučuje žadateli, aby s plátci o takové formě dohody jednal. Ústav obdobně odkazuje na své vyjádření k vysokému dopadu na rozpočet. Hodnocení dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Při modelaci dopadu do rozpočtu byl počet pacientů, kteří by mohli být léčeni kombinací s pertuzumabem, odhadnut na 140 ročně. Údaj pochází z registru BREAST. Konzervativním předpokladem je, že incidence metastazujícího karcinomu prsu s overexpresí HER2 se v průběhu uvažovaných 5 let nezmění. Tento předpoklad se opírá o data o incidenci karcinomu prsu Ústavu pro statistiku a informace ve zdravotnictví (ÚZIS) a jejich analýzy (dostupné na www.svod.cz). Dle odhadu držitele rozhodnutí o registraci je pro ČR plánován níže uvedený tržní podíl. Procentuální vyjádření je ve srovnání s režimy obsahujícími trastuzumab:

Pertuzumab bude v první linii terapie metastazujícího karcinomu podáván v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Proto když je pertuzumab podáván v kombinaci trastuzumab-docetaxel, jsou náklady na tuto terapii v modelaci dopadu na rozpočet stejné, protože u pacientů je bude třeba vynaložit vždy. Návrh výše úhrady za jedno balení činí 72 000 Kč v jádrové úhradě, což je 86 983,70 Kč za balení v úhradě pro konečného spotřebitele. Počet ampulí na jednoho pacienta za rok je 17,88 (výpočet: 365 dní / 3 týdny + 0,5, bez zaokrouhlení, 1 ampule pro zdvojnásobení úvodní dávky je započtena 1x na dva roky, tedy jako poloviční náklady na jeden rok, protože část studie v rameni s pertuzumabem ukázala dobu do progrese onemocnění 21,6 měsíců. Po progresi onemocnění nebylo v terapii pokračováno.) celkové náklady na pertuzumab za rok na jednoho pacienta činí 17,88*87 000 = 1 555 268,56 Kč Pacienti podle studie byli na terapii pertuzumabem ve střední hodnotě 18,6 měsíce, což je 1,54 roku.

Tento odhad zároveň představuje čistý dopad do rozpočtu, protože se pertuzumab přidává k již zavedené terapii a nepočítá s obchodními schématy, která jsou projednávána s plátci za účelem snížení tohoto dopadu na prostředky vydávané ze zdravotního pojištění v léčbě karcinomu prsu. V analýze senzitivity byly uvažovány tři scénáře: zvyšování počtu pacientu dle registru BREAST, zvyšování počtu pacientu dle zvýšení incidence o 3,2% a změna úhrady +/- 30%. Zvýšení počtu pacientů dle údajů z registru může činit rozdíl +/- 26,4 mil. Kč v průběhu 5 let. Varianta kalkulující zvyšování počtu pacientů dle vypočtené incidence přináší navýšení dopadu do rozpočtu o 26,4 mil. Kč za 5 let ve srovnání se základním scénářem. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Další modelace kalkulovala se změnou výše úhrady +/- 30%. Výsledkem je rozdíl v dopadu do rozpočtu od -231 mil.Kč do +199 mil. Kč za 5 let ve srovnání se základním scénářem.

Dne 22.7.2013 žadatel doplnil podrobnější analýzu BIA, nicméně s obdobným nastavením jako v případě předešlé analýzy. Žadatel pouze upravil výpočet nákladů na pertuzumab, kdy vyšel z průměrné doby pacienta na trojkombinaci 17,4 měsíce dle studie CLEOPATRA, rozloženou do 1. a 2. roku. Počet ampulí podaný 1. rok žadatel kalkuloval jako 18,38 a 2. rok jako 7,82 ampule.

Výsledek vede k nižšímu dopadu na rozpočet v jednotlivých letech. Žadatel dále doplnil dne 11.11.2013 alternativní scénář na podkladě odhadu počtu léčených pacientů dle České onkologické společnosti. Výsledek ukazuje následující tabulka:

1.rok 2.rok 3.rok 4.rok 5.rok celkem

počet počet indikovaných nových náklady pacientů penetrace pacientů celkem kumulativní 212 74% 157 250,827 250,827 212 75% 159 360,947 611,774 212 78% 165 372,558 984,332 212 80% 170 383,664 1367,996 212 83% 176 396,718 1764,714 827 1764,714

Odborná společnost tedy uvažuje podstatně vyšší penetraci na trh a počet indikovaných pacientů, než žadatel. Výsledek je v kumulativních nákladech téměř trojnásobný a v jednotlivých letech vykazuje hodnotu cca 380-400 mil. Kč/rok. Stanovisko Ústavu: Ústav d souhlasí s výběrem komparátoru, což je právě kombinace trastuzumab+docetaxel. Trojkombinace pertuzumab+tastuzumab+docetaxel bude dvojkombinaci v klinické praxi nahrazovat. Z hlediska penetrace na trh Ústav akceptuje odůvodnění žadatele s ohledem na to, že tento parametr bude ověřen během sběru dat v reálné klinické praxi, nicméně byl doplněn aktualizovaný odhad provedený Českou F-CAU-003-36N/13.04.2012


onkologickou společností, který uvádí podstatně vyšší počty pacientů – cca 157-176 každý rok. S čím však Ústav nemůže souhlasit, je způsob kalkulace nákladů na hodnocenou intervenci a srovnávanou intervenci. Ústav nemůže souhlasit s tvrzením, že „když je pertuzumab podáván v kombinaci trastuzumab-docetaxel, jsou náklady na tuto terapii v modelaci dopadu na rozpočet stejné, protože u pacientů je bude třeba vynaložit vždy.“ Tyto náklady se u hodnocené a srovnávané intervence liší, neboť v případě větve s pertuzumabem bude podáno více trastuzumabu (který je také indikován do progrese). To dokládá i studie CLEOPATRA, která ukazuje, že medián počtu cyklů ve větvi s pertuzumabem byl 24, zatímco ve větvi bez pertuzumabu jen 15. Ve větvi s pertuzumabem tak bylo podáno v mediánu o 9 cyklů trastuzumabu více. Z hlediska docetaxelu existoval rozdíl v míře eskalace dávky, nicméně vliv na dopad na rozpočet bude vzhledem k menší úhradě a malé míře rozdílu u docetaxelu zanedbatelný. Ústav dále postrádá zohlednění zvýšeného počtu závažných febrilních neutropenií a jejich případné léčby v kalkulaci nákladů větve s pertuzumabem. Nicméně tento náklad je generován jen v případě, že je v dané indikaci s ohledem na klinický stav neutropenie léčena (zejména G-CSF), přičemž informace o tomto způsobu léčby neutropenie bude opět předmětem sběru dat v reálné praxi. V doplněné analýze nákladové efektivity nicméně žadatel takové náklady uvažoval. Za účelem odstranění některých uvedených metodických nedostatků a se zohledněním úhrady navrhované Ústavem provedl Ústav následující výpočet BIA. Bylo uvažováno dle studie CLEOPATRA, že v hodnocené větvi bylo podáno v mediánu 24 cyklů pertuzumabu+trastuzumabu a ve srovnávané větvi 15 cyklů trastuzumabu. Medián počtu cyklů byl v obou větvích stejný, lišila se jen mírně míra eskalace dávky, nicméně s ohledem na malé náklady docetaxelu, stejným počtem podaných cyklů a malým rozdílem v eskalaci dávky byl v BIA docetaxel zanedbán. Ústav vyšel z frekvence podávání léčiv dle studie CLEOPATRA. Délka cyklu byla 3 týdny. Pertuzumab byl podáván v nasycovací dávce 840 mg (2 ampule) a následně 420 mg (1 ampule) á 3 týdny. V prvním roce tedy Ústav uvažoval podání 17 cyklů včetně nasycovací dávky, tj. celkem 18 ampulí a 7 cyklů v 2. roce, tj. 7 ampulí. Náklady na 1 ampuli tvoří v konečné úhradě cca 82 257 Kč dle návrhu Ústavu. Trastuzumab byl podáván v nasycovací dávce 8mg/kg (tj. při průměrné hmotnosti 75 kg v dávce 600 mg = 4 ampule) a následně 6mg/kg á 3 týdny (tj. 450 mg = 3 ampule). V případě podání s pertuzumabem je uvažováno celkem 24 cyklů, přičemž 1. rok je podáno 17 cyklů včetně nasycovacího (tj. celkem 52 ampulí) a 2. rok je podáno 7 cyklů, tj. celkem 21 ampulí. V případě podání v kontrolní větvi je počet cyklů jen 15, tj. je podáno 46 ampulí trastuzumabu hned v 1. roce. Náklady na 1 ampuli tvoří v konečné úhradě cca 15094 Kč dle Seznamu cen a úhrad k 1.10.2013. Ústav vyšel z předpokladu, že léčba bude indikována vždy novým pacientům a bude tak nahrazovat dvojkombinaci trastuzumab+docetaxel. Náklady na pacienta v 1. roce se promítnou vždy do daného roku a náklady v 2. roce do dalšího roku (Tedy v dalším roce je předpokládáno, že budou doléčováni pacienti z předchozího roku). Výsledný dopad na rozpočet byl stanoven Ústavem takto: 1. rok Počty nových 14 pacientů Náklady 31 717 196 (PE+HER noví Náklady 0 (PE+HER dokončení) Celkem 31 717 196 PE+HER Komparátor 9 720 536 HER Inkr. náklady 21 996 660 celkem (BIA)

F-CAU-003-36N/13.04.2012

2. rok 46

3. rok 77

104 213 644

174 444 578 190 303 176 190 303 176

12 498 822

41 067 558

116 712 466

215 512 136 259 046 697 265 296 108

31 938 904

53 462 948

84 773 562

162 049 188 200 723 481 206 972 892


4. rok 84

68 743 521

58 323 216

5. rok 84

74 992 932

58 323 216

Celkový dopad na rozpočet se tedy příliš neliší od výpočtu dle žadatele, je dokonce nižší (zejména s ohledem na nižší navrhovanou úhradu Ústavem). Na základě doplněného odhadu počtu léčených pacientů dne 11.11.2013 Ústav provedl aktualizaci této kalkulace takto: 1. rok Počty nových 156 pacientů Náklady 353 420 184 (PE+HER noví Náklady 0 (PE+HER dokončení) Celkem 353 420 184 PE+HER Komparátor 108 314 544 HER Inkr. náklady 245 105 640 celkem (BIA)

2. rok 159

3. rok 165

4. rok 170

5. rok 176

360 216 726

373 809 810 385 137 380 398 730 464

139 272 588

141 950 907 147 307 545 151 771 410

499 489 314

515 760 717 532 444 925 550 501 874

110 397 516

114 563 460 118 035 080 122 201 024

389 091 798

401 197 257 414 409 845 428 300 850

Závěr: Ústav uvádí, že dopad na rozpočet lze očekávat dle tohoto výpočtu mezi 22 mil. Kč 1. rok až 207 mil. Kč 5. rok, v případě zvýšeného počtu pacientů dle ČOS 245 – 428 mil. Kč, přičemž Ústav identifikoval následující nejistotu, která v hodnocení dopadu na rozpočet existuje a může vést k vyššímu dopadu na rozpočet: Jde o nejistotu v podobě dalších nákladů na léčbu nežádoucích účinků, penetrace na trh je výsledkem odhadu a je nezbytné ověřit i celkový počet pacientů, kteří budou k léčbě indikováni. Tuto nejistotu by měl žadatel odstranit během sběru dat v běžné klinické praxi. Uvedený dopad na rozpočet Ústav považuje za velmi vysoký a doporučuje proto držiteli rozhodnutí o registraci, aby uzavřel se zdravotními pojišťovnami dohodu o sdílení rizik, kde by dopad na rozpočet byl limitován. V případě stanovení trvalé úhrady by byl takový dopad na rozpočet zcela zásadně přitěžujícím parametrem, který Ústav hodnotí v souladu s §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V případě dočasné úhrady v režimu VILP však tuto skutečnost Ústav nepovažuje za překážku pro stanovení úhrady. Podmínky úhrady Návrh žadatele: P: Pertuzumab je hrazen v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastazující onemocnění. Všichni léčení pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG a zároveň nesmí vykazovat přítomnost symptomatických mozkových metastáz. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. S Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku PERJETA v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) téhož zákona, a proto mu Ústav (v souladu s návrhem žadatele) navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady:

F-CAU-003-36N/13.04.2012


P: Pertuzumab je hrazen v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění. Všichni léčení pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, nesmějí jevit klinické známky svědčící o přítomnosti mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50%. Po ukončení podávání docetaxelu je terapie kombinací pertuzumabu a trastuzumabu hrazena do progrese onemocnění. S Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Perjeta jsou v souladu s SPC posuzovaného léčivého přípravku, s českými i zahraničními doporučenými postupy (Modrá kniha, NCCN Guidelines) [„v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění“], kritérii pro zařazení pacientů do studie CLEOPATRA (Swain, 2013) [„...HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo (F)ISH+.... výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, nesmí se u nich projevovat přítomnost mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50%.“] i schématem terapie užitým ve studii CLEOPATRA [“.. terapie do progrese onemocnění“ – jednalo se o terapii pokračující do progrese nezávisle na dřívějším ukončení terapie docetaxelem]. K výroku 1: Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivému přípravku SUKL kód

Název přípravku

Doplněk názvu

0193870

PERJETA 420 MG


Stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) ve spojení s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 72 246,83 Kč Podle zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“) byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona. Do cenového srovnání byly zjišťovány přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od velkoobchodní ceny nalezené v Dánsku (DKK) byla odečtena marže distributora 6,5 %. Cena ve Velké Británii (GBP) byla nalezena na úrovni ceny výrobce. Při výpočtu maximální ceny byly jako rozhodné zohledněny cenové reference v Holandsku (EUR) poskytnuté účastníkem řízení. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce i informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (01/2013–03/2013). F-CAU-003-36N/13.04.2012


Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Dánsko (68047,57 Kč), Velká Británie (71988,91 Kč) a Holandsko (76704,00 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0193870

Název LP Maximální cena PERJETA 420 MG 72 246,83 Kč INF CNC SOL 420MG/14ML

návrh žadatele 74 000,00 Kč

Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. K výroku 2. Nezařadil ho na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) ve spojení s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve spojení s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 68 047,57 Kč a to na období 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí, Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení §39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a ustanovení §40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení §8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku:

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Léčivý přípravek

Síla

420MG PERJETA 420 MG INF CNC SOL 420MG/14ML

Velikost balení

1 lahvička

Cena výrobce*

Cena výrobce/jednotku lékové formy 68 047,57399000 68 047,5740 Kč Kč

Země Dánsko

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 1 lahvička (420mg/14 ml) 68 047,5740 Kč Od velkoobchodní ceny přípravku PERJETA 420 MG INF CNC SOL 420MG/14ML nalezené v Dánsku byla odečtena marže distributora ve výši 6,5 %. Výsledná cena výrobce byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (01/2013 – 03/2013). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Léčivá látka pertuzumab je zařazena do skupiny číslo 117 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika - monoklonální protilátky). V této skupině je zajištěn aspoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu. Jedná se o VECTIBIX 20 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X5ML. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení §39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Informativní přepočet na výši úhrady pro konečného spotřebitele: Kód LP

Název LP

Doplněk

Výše jádrové úhrady za balení-SÚKL

Výše jádrové úhrady za balení-návrh žadatele

0193870

PERJETA 420 MG


68 047,57 Kč

72 000,00 Kč

Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad 82 256,59Kč

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011

Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) ve spojení s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. a) a b), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 až 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: P: Pertuzumab je hrazen v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění. Všichni léčení pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, nesmějí jevit klinické známky svědčící o přítomnosti mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat F-CAU-003-36N/13.04.2012


alespoň 50%. Po ukončení podávání docetaxelu je terapie kombinací pertuzumabu a trastuzumabu hrazena do progrese onemocnění. S Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Perjeta jsou v souladu s SPC posuzovaného léčivého přípravku, s českými i zahraničními doporučenými postupy (Modrá kniha, NCCN Guidelines) [„v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění“], kritérii pro zařazení pacientů do studie CLEOPATRA (Swain, 2013) [„...HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo (F)ISH+.... výkonnostní stav 0 – 1 dle ECOG, nesmí se u nich projevovat přítomnost mozkových metastáz a zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50%.“] i schématem terapie užitým ve studii CLEOPATRA [“.. terapie do progrese onemocnění“ – jednalo se o terapii pokračující do progrese nezávisle na dřívějším ukončení terapie docetaxelem].

Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Závěrem Ústav uvádí, že vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR (konkrétně údaje o přežití bez progrese /dle RECIST kritérií/, o celkovém přežití, o dosažení celkové a parciální objektivní odpovědi či stabilizace onemocnění), údaje o nežádoucích účincích terapie a způsobu jejich léčby, o průběhu léčby, dávkování podávaných léčiv či o předléčenosti pacientů (s tím že se jedná o pacienty léčené v první linii metastatického onemocnění, kteří by v souladu se studií CLEOPATRA neměli být předléčeni žádnou terapií vyjma jedné hormonální terapie a/nebo trastuzumabem v adjuvanci). Ústav rovněž požaduje, aby byl u léčených pacientek před zahájením terapie kombinací s pertuzumabem zaznamenáván stav výkonnosti dle ECOG (0 nebo 1), zjištěna tělesná hmotnost pacientek a hodnota ejekční frakce levé komory. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. F-CAU-003-36N/13.04.2012


V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné v souladu s ustanovením § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 za předpokladu, že by den, kdy mělo nabýt právní moci, připadl na 1. až 15. den kalendářního měsíce včetně. Pokud by den kdy mělo nabýt právní moci, připadl na den po 15. dni kalendářního měsíce, je předběžně vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Otisk úředního razítka

PharmDr. Marcela Heislerová Ph.D v.r. Vedoucí Oddělení hodnocení léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 7.1.2014. Vyhotoveno dne 9.1.2014 Za správnost : Lenka Vtípilová

F-CAU-003-36N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents