STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 31. 3. 2014 SP. ZN.

VYŘIZUJE/LINKA

DATUM

SUKLS113282/ 2009

PharmDr. Alena Drábková

31. 3. 2014

Č.jedn. sukl55942/2014

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“) rozhodl takto: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, tj.: Kód SUKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0045961 SERETIDE DISKUS 50/100

INH PLV 1X60X50/100RG




INH PLV 1X60X50/500MCG

F-CAU-013-12/11.07.2013

. Strana 1 (celkem 126)

0180098 SYMBICORT TURBUHALER 100 MIKROGRAMŮ/

INH PLV 1X120DÁV

6 MIKROGRAMŮ/INHALACE 0180087 SYMBICORT TURBUHALER 200 MIKROGRAMŮ/

INH PLV 1X120DÁV

6 MIKROGRAMŮ/ INHALACE 0180081 SYMBICORT TURBUHALER 400 MIKROGRAMŮ/

INH PLV 1X60DÁV

12 MIKROGRAMŮ/INHALACE a léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci, tj.: Kód SUKL


Doplněk názvu

0107826 SERETIDE 25/50 INHALER

INH SUS PSS 120X25/50MCG+POČ

vedeném podle ustanovení § 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení § 39l zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění účinném do 30. 11. 2011 včetně, ve spojení s čl. II bod 5 zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony (to vše dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“) 1. na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci základní úhradu ve výši 27,4016 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení § 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem k výrokům č. 3. – 8., které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími.

2. Stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. b) v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení § 4 odst. 1 a 4 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen „vyhláška č. 92/2008 Sb.“) F-CAU-013-12/11.07.2013

Strana 2 (celkem 126)

pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci základní úhradu ve výši 27,8491 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení § 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem k výroku č. 9., který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím.

3. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0180087

SYMBICORT TURBUHALER 200 MIKROGRAMŮ/6 MIKROGRAMŮ INHALACE

INH PLV 1X120DÁV

do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 1233,11 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci budesonid/formoterol předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie C, u kterých postbronchodilatační hodnota FEV1 dosahuje méně než 50% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. F-CAU-013-12/11.07.2013


4. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0180098


INH PLV 1X120DÁV

skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 1094,34 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta.


název:

F-CAU-013-12/11.07.2013

doplněk názvu: Strana 4 (celkem 126)

0180081


INH PLV 1X60DÁV

do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 822,05 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci budesonid/formoterol předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie C, u kterých postbronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 50% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření.


název:

doplněk názvu:

0045958

SERETIDE DISKUS 50/500


skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, F-CAU-013-12/11.07.2013


a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 972,69 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci salmeterol/flutikason předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie A, u kterých prebronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 60% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření.


název:

doplněk názvu:

0045961



do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 708,95 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě F-CAU-013-12/11.07.2013


ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta.


název:

doplněk názvu:

0045964



skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních léčivých látek kombinací budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 822,05 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta.

F-CAU-013-12/11.07.2013


9. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0107826

SERETIDE 25/50 INHALER


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále vyhláška č. 384/2007 Sb.), a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 584,83 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění mění uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta.

Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS113282/2009, s těmito účastníky řízení: AstraZeneca AB Västra Mälarehamnen 9, SE-151 85 Södertälje Švédské království Zastoupena: AstraZeneca Czech Republic, s. r. o. IČ: 63984482 Plzeňská 3217/16, 150 00 Praha 5 - Smíchov

F-CAU-013-12/11.07.2013


Glaxo Group Limited 00305979 Great West Road 980, TW8 9GS Brentford Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: GlaxoSmithKline, s. r. o. IČ: 48114057 Hvězdova 1734/2c, 140 00 Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, F-CAU-013-12/11.07.2013


IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 14800 Praha 4

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona.

Odůvodnění: Dne 16. 2. 2010 Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení § 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení podle ustanovení § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků zařazených do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením § 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení § 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn. SUKLS113282/2009 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne 1.2.2010, a sejmuté dne 16.2.2010. Správní řízení pokračuje ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: Kód SUKL


F-CAU-013-12/11.07.2013

Doplněk názvu Strana 10 (celkem 126)







0180098 SYMBICORT TURBUHALER 100 MIKROGRAMŮ/

INH PLV 1X120DÁV

6 MIKROGRAMŮ/INHALACE 0180087 SYMBICORT TURBUHALER 200 MIKROGRAMŮ/

INH PLV 1X120DÁV

6 MIKROGRAMŮ/ INHALACE 0180081 SYMBICORT TURBUHALER 400 MIKROGRAMŮ/

INH PLV 1X60DÁV

12 MIKROGRAMŮ/INHALACE 0107826 SERETIDE 25/50 INHALER


Zároveň Ústav v souladu s ustanovením § 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení § 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení § 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny (ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále jen „referenční skupina“), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen „skupina v zásadě zaměnitelných přípravků“), má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Správní řízení bylo zahájeno dne 16. 2. 2010, téhož dne byl vydán návrh hodnotící zprávy C. Dne 19.3.2010 bylo připojeno individuální řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Combair (kód SÚKL 112765), vedené původně pod sp.zn. SUKLS135974/2009 a individuální správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Combair (kód SÚKL 112764), vedené původně pod sp.zn. sukls8060/2008.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Dne 17.5.2010 byla vydána finální hodnotící zpráva. Dne 25.6.2010 bylo správní řízení zastaveno v části týkající se léčivých přípravků Duaspir Diskus (kódy SÚKL 0014106, 0014107, 0014104, 0014105, 0014108, 0014109), protože registrace těchto přípravků byla zrušena a tím odpadl důvod pro vedení správního řízení o změně výše a podmínek úhrady. Dne 30.6.2010 bylo vydáno rozhodnutí Ústavu. Proti rozhodnutí se odvolal účastník řízení společnost Glaxo Group Limited, 00305979, Great West Road 980, TW8 9GS Brentford, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, Zastoupena: GlaxoSmithKline, s. r. o., IČ: 48114057, Hvězdova 1734/2c, 140 00 Praha 4 (dále jen „Glaxo Group Ltd.“) z následujících důvodů:

1. Odvolatel poukázal na své námitky, které uváděl v řízení před Ústavem a zdůraznil, že Ústav se s nimi vypořádal zcela nesprávně a nedostatečně. 2. Odvolatel uvedl, že výše základní úhrady je v rozporu s ustanovením § 15 odst. 5 a § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolatel zdůraznil, že argumentace Ústavu v napadeném rozhodnutí je nesprávná a je v rozporu se smyslem a účelem požadavku na zajištění plně hrazeného přípravku ze skupiny léčivých látek č. 235 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, který je použitelný pro řádnou farmakoterapii pacientů, kterým jsou indikovány léčivé přípravky náležející do referenční skupiny č. 93/5. 3. Další vada rozhodnutí dle odvolatele spočívá ve skutečnosti, že Ústav nesprávně posoudil účinnost jednotlivých léčivých přípravků a navýšil základní úhradu o 10% u léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER 100/6 a SYMBICORT TURBUHALER 200/6 schválených k použití v udržovací i úlevové léčbě astma bronchiale z důvodu vyšší účinnosti v souladu s ustanovením § 8 odst. 1 písm. c) vyhlášky č. 92/2008 Sb. Rozhodnutí Ústavu v části stanovení maximální ceny léčivých přípravků COMBAIR INH SOL PSS 120 DÁVEK kód SÚKL 0112764 a COMBAIR IHN SOL PSS 180 DÁVEK kód SÚKL 0112765 nabylo právní moci dnem 31.7.2010. Dne 22.12.2010 nabylo právní moci rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR, kterým napadené rozhodnutí v části týkající se výroků č.III. až X. týkajících se změny resp. stanovení výše podmínek úhrady léčivých přípravků referenční skupiny 93/5 zrušilo a věc vrátilo Ústavu k novému projednání. Dne 24.1.2011 obdržel Ústav žádost účastníka řízení společnosti TORREX CHIESI CZ s.r.o. o urychlení nebo rozdělení společného správního řízení. Ústav se k této žádosti vyjádřil v samostatném dokumentu (vyjádření Ústavu ze dne 7.2.2011, č.j. sukl22832/2011), který je součástí spisové dokumentace. Dne 15.3.2011 byla vydána 2. finální hodnotící zpráva.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Dne 28.3.2011 došlo k zániku Zdravotní pojišťovny MÉDIA bez likvidace a to tak, že se ve smyslu ustanovení § 6 odst. 2 zákona 280/1992 Sb., o resortních, odborových, podnikových a dalších zdravotních pojišťovnách, v platném znění sloučila se Všeobecnou zdravotní pojišťovnou České republiky, IČ: 41197518, Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika (dále jen „Všeobecná zdravotní pojišťovna“). Právním nástupcem zaniklé pojišťovny je na základě výše uvedeného Všeobecná zdravotní pojišťovna. Všeobecná zdravotní pojišťovna již byla před 28.3.2011 rovněž účastníkem předmětného správního řízení. S ohledem na výše uvedené skutečnosti bylo správní řízení od 28.3.2011 vedeno se Všeobecnou zdravotní pojišťovnou a nebylo již vedeno se Zdravotní pojišťovnou MÉDIA, neboť její účastenství k tomuto datu zaniklo na základě výše uvedené právní skutečnosti. Dne 29.4.2011 bylo vydáno druhé rozhodnutí Ústavu. Proti rozhodnutí Ústavu se odvolali účastníci řízení společnosti Glaxo Group Ltd. a AstraZeneca AB, Västra Mälarehamnen 9, SE-151 85 Södertälje, Švédské království, Zastoupena: AstraZeneca Czech Republic, s. r. o., IČ: 63984482, Plzeňská 3217/16, 150 00 Praha 5 – Smíchov (dále jen „AstraZeneca AB“). Rozhodnutí Ústavu v části stanovení základní úhrady za ODTD pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek formoterol/beclomethason a v části stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků COMBAIR INH SOL PSS 120 DÁVEK kód SÚKL 0112764 a COMBAIR IHN SOL PSS 180 DÁVEK kód SÚKL 0112765 nabylo právní moci dnem 19.5.2011. Dne 5.2.2012 nabylo právní moci rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR, kterým napadené rozhodnutí v části týkající se výroků č.2, 3, 6 - 17 (týkajících se stanovení základní úhrady za ODTD pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek formoterol/budesonid a pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason a změny výše podmínek úhrady těchto léčivých přípravků) zrušilo a věc vrátilo Ústavu k novému projednání. Dne 11.6.2012 byla vydána 3. finální hodnotící zpráva. Dne 25.6.2012 bylo usnesením (č.j. sukl153528/2012) správní řízení zastaveno z důvodu zrušení maximální ceny a výše a podmínek úhrady pro následující přípravky: Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu







SYMBICORT TURBUHALER 0095262 100MIKROGRAMŮ/6MIKROGRAMŮ INHALACE

INH PLV 3X120DÁV

F-CAU-013-12/11.07.2013


SYMBICORT TURBUHALER 0010537 200MIKROGRAMŮ/6MIKROGRAMŮ INHALACE

INH PLV 60DÁV

Dne 29.6.2012 bylo vydáno třetí rozhodnutí Ústavu. Proti rozhodnutí Ústavu se odvolali účastníci řízení společnosti Glaxo Group Ltd. a AstraZeneca AB. Dne 3.10.2012 Ústav do spisu vložil úřední záznam o sloučení zdravotních pojišťoven, že zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE se ve smyslu ustanovení § 6 odst. 2 zákona 280/1992 Sb., o resortních, odborových, podnikových a dalších zdravotních pojišťovnách, v platném znění sloučila s Českou průmyslovou zdravotní pojišťovnou se sídlem: Ostrava - Vítkovice, Jeremenkova 11, PSČ 703 00, IČ 47672234 (dále jen „Česká průmyslová zdravotní pojišťovna“), čímž došlo k jejímu zrušení ke dni 1.10.2012 na základě rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR ze dne 23.8.2012 s právní mocí ke dni 29.8.2012. Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE tak zanikne bez likvidace ke dni výmazu z obchodního rejstříku. Právním nástupcem zaniklé zdravotní pojišťovny METAL - ALIANCE je na základě výše uvedeného rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR Česká průmyslová zdravotní pojišťovna. Dne 18. 3. 2013 nabylo právní moci rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR č.j.: MZDR29087/2012, sp.zn. FAR:L213/2012, kterým napadené rozhodnutí v celém rozsahu zrušilo a věc vrátilo Ústavu k novému projednání, a ve kterém k jednotlivým námitkám odvolatelů odvolací orgán uvádí následující: K námitkám odvolatele společnosti Glaxo Group Ltd.: 1) K námitce odvolatele na nepřezkoumatelnost postupu při posuzování terapeutické zaměnitelnosti léčivých přípravků, který Ústav zvolil při rozdělení referenční skupiny č. 93/5 na léčivé přípravky ve formě prášku k inhalaci a na léčivé přípravky ve formě suspenze (odvolatel Glaxo Group Ltd. již ve svém vyjádření ze dne 26. 6. 2012 namítal vyřazení předmětných léčivých přípravků SERETIDE INHALER (aerosolový dávkovač) z referenční skupiny č. 93/5 s tím, že chybovost aerosolového dávkovače (jinde též „MDI“) nemusí být důvodem pro vyřazení předmětného léčivého přípravku SERETIDE INHALER z referenční skupiny č. 93/5): Odvolací orgán k tomu nejprve uvádí, že vyhláška č. 386/2011 Sb., kterou se mění vyhláška č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění vyhlášky č. 114/2009 Sb., nabyla účinnosti dne 1. 1. 2012. Jelikož je rozhodnutí o zařazení do určité referenční skupiny konstitutivní povahy, jeho účinky ex nunc a je pro něj rozhodující právní a skutkový stav v době vydání rozhodnutí. Napadené rozhodnutí Ústavu bylo vydáno dne 29. 6. 2012, tedy po nabytí účinnosti vyhlášky č. 386/2011 Sb., Ústav měl tedy správně postupovat v souladu s novelizovaným zněním seznamu referenčních skupin. Odvolací orgán má tedy za to, že Ústav primárně pochybil ve svém postupu, když zařadil předmětné léčivé přípravky SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER do referenční skupiny č. 93/5 dle znění vyhlášky o seznamu referenčních skupin účinného před 1. 1. 2012, když v novelizovaném znění této vyhlášky účinném ke dni vydání napadeného rozhodnutí již tato referenční skupina vůbec uvedena není. F-CAU-013-12/11.07.2013


Dále se odvolací orgán zabýval hodnocením důvodů, proč Ústav posuzoval lékové formy prachu k inhalaci a inhalační suspenze zvlášť: odvolací orgán souhlasí s posouzením předmětných léčivých přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER v napadeném rozhodnutí jako v zásadě terapeuticky zaměnitelných, dle názoru odvolacího orgánu je v zásadě terapeutická zaměnitelnost těchto léčivých přípravků především náležitě podložena tím, že jejich dílčí monokomponenty náleží do stejných referenčních skupin a používají se ve stejné indikaci jako složené předmětné přípravky. Dle názoru odvolacího orgánu je – a to podle vypořádání Ústavu ze stran 40 a 41 napadeného rozhodnutí - zřejmé, že Ústav se při vědomí stejného obsahu fixní kombinace salmeterol/flutikason u předmětných léčivých přípravků SALMETEROL DISKUS a SALMETEROL INHALER rozhodl k jejich oddělenému posuzování zejména s ohledem na jejich rozdílné aplikační systémy, které se totiž dle názoru Ústavu významně liší v chybovosti jejich používání. Dle názoru odvolacího orgánu spisové podklady týkající se chybovosti v používání zastoupených inhalačních systémů a jejího vlivu na úroveň kontroly nad astmatem (Brockebank 2001, Kašák 2008 a Kašák 2010) nesvědčí pro závěr Ústavu o natolik rozdílné chybovosti aplikačních systémů MDI či DPI, že předmětné léčivé přípravky tyto systémy obsahující pak musí být posuzovány zvlášť. Odvolací orgán je toho názoru, že stanovisko odborných společností ze dne 23. 4. 2012, na které Ústav ve své argumentaci také odkazuje, podporuje již jinak dostatečně podložený závěr Ústavu ohledně terapeutické zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER (viz výše). Odvolací orgán však zároveň uvádí, že odborné společnosti ve svém stanovisku ze dne 23. 4. 2012 blíže nespecifikovaly hledisko odlišných inhalačních systémů, není tak zřejmé, co uvedením tohoto hlediska sledují (je-li vůbec podstatné a proč) a své tvrzení ani nedoložily žádnými odbornými podklady. Dle názoru odvolacího orgánu tak ani stanovisko odborných společností ze dne 23. 4. 2012 nesvědčí pro závěr Ústavu o natolik rozdílné chybovosti aplikačních systémů MDI či DPI, že předmětné léčivé přípravky tyto systémy obsahující pak musí být posuzovány zvlášť. Odvolací orgán připomíná, že vlastnosti předmětných léčivých přípravků (účinnost, bezpečnost a klinické využití) jsou v rámci správního řízení porovnávány zejména s ohledem na jejich správné používání, ostatně zde nebylo prokázáno, že všechny předmětné léčivé přípravky nelze používat správně (bezchybně). Jelikož z napadeného rozhodnutí není dle odvolacího orgánu zřejmá role chybovosti rozdílných aplikačních systémů u předmětných léčivých přípravků SERETIDE INHALER, SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER, která by měla mít dle Ústavu vliv na úroveň kontroly nad astmatem, jakožto parametrem účinnosti předmětných léčivých přípravků, nelze ani náležitě přezkoumat, zda lze či nelze předmětné léčivé přípravky SERETIDE INHALER považovat alespoň za v zásadě terapeuticky zaměnitelné (případně srovnatelně účinné) s předmětnými léčivými přípravky SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER. Odvolací orgán tak shledal postup Ústavu v otázce posouzení terapeutické zaměnitelnosti všech předmětných léčivých přípravků za nepřezkoumatelný a námitku odvolatele důvodnou. K tomu Ústav uvádí, že referenční skupina č. 93/5 již není ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena, v tomto kole projednání tedy předmětné léčivé přípravky do žádné referenční skupiny stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. nezařazuje. Ústav dále konstatuje, že na základě již prokázané terapeutické zaměnitelnosti považuje nadále léčivé přípravky SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TH za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Ústav se při vědomí stejného obsahu fixní kombinace salmeterol/flutikason u předmětných léčivých přípravků SERETIDE DISKUS a SERETIDE INHALER nerozhodl k jejich oddělenému posuzování F-CAU-013-12/11.07.2013


primárně podle hlediska jejich rozdílných aplikačních systémů (které se dle literatury liší mj. v chybovosti při jejich používání), ale že toto hledisko bylo pouze jedním z faktorů, které k výslednému závěru Ústavu přispěly. Primárním hlediskem, na jehož základě Ústav došel ke svému závěru, však byla příslušnost jednotlivých monokomponent ke konkrétním referenčním skupinám. K důvodům, proč Ústav posuzoval a nadále posuzuje léčivé přípravky v lékové formě prachu k inhalaci a inhalační suspenze zvlášť, Ústav uvádí následující: Pro oddělené posouzení se Ústav rozhodl zejména na základě příslušnosti monokomponent léčivých přípravků SERETIDE DISKUS a SERETIDE INHALER (i přes jejich shodné látkové (obsahové) složení) k jiným referenčním skupinám. Léčivá látka flutikason v lékové formě prachu k inhalaci je vyhláškou č. 384/2007 Sb. zařazena do referenční skupiny č. 92/2 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy, prášky, inhalační aplikace), zatímco tatáž léčivá látka v lékové formě suspenze k inhalaci je zařazena do referenční skupiny č. 92/1 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy ve formě aerosolu, suspense a roztoky k inhalační aplikaci). Ústav má za to, že pro uvedené rozdělení inhalačních kortikosteroidů do referenčních skupin na základě jejich lékové formy existují odborné důvody – práškové inhalační systémy generují obecně větší částice, zatímco systémy MDI částice výrazně menší. Toto plyne z tabulky s charakteristikami jednotlivých inhalačních systémů předložené odbornou společností (viz níže). Z rozdílné velikosti částic u inhalačních kortikosteroidů potom vyplývá jejich odlišná účinnost (menší částice proniknou hlouběji do dýchacích cest), ale i odlišná bezpečnost (větší částice jsou zodpovědné více za lokální nežádoucí účinky, menší více za systémové nežádoucí účinky) atd. Na základě výše uvedených faktů a skutečnosti, že fixní kombinace SAL/FP již není zařazena do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., se Ústav rozhodl posoudit léčivé přípravky s obsahem předmětných fixních kombinací v lékové formě prachu k inhalaci a inhalační suspenze zvlášť. 2) K námitce odvolatele, že Ústav nepřezkoumatelně postupoval při stanovení základní úhrady v předmětném správním řízení, konkrétně že Ústav léčivým přípravkům ve formě suspenze k inhalaci stanovil v napadeném rozhodnutí úhradu postupem podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění podle srovnatelné terapie monokomponentními léčivých přípravků, aniž by jakkoli posoudil to, zda u této lékové formy dané fixní kombinace je skutečně nepochybné, že pro tyto léčivé přípravky je terapie monokomponenty srovnatelně účinná a nákladově efektivní tak, aby byly naplněny podmínky postupu podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) uvedeného zákona: Odvolací orgán k tomu uvádí, že odvolatel tedy svou námitkou napadá rovný přístup při stanovení základních úhrad pro předmětné léčivé přípravky ve formě suspenze k inhalaci a prášku k inhalaci, přičemž tuto svou námitku uplatnil až v rámci svého odvolání. Odvolacímu orgánu také není z napadeného rozhodnutí zcela zřejmé, proč Ústav při formulaci výše základní úhrady pro předmětné léčivé přípravky ve formě prachu k inhalaci nereflektoval pravomocné výše základních úhrad příslušných jednosložkových léčivých přípravků, avšak ještě před vlastní formulací výše základních úhrad musí být ve správním řízení náležitě osvětlen terapeutický vztah (zde z pohledu v zásadě terapeutické zaměnitelnosti, případně srovnatelné účinnosti) všech předmětných léčivých přípravků. Jelikož odvolací orgán shledal posouzení terapeutického vztahu předmětných léčivých přípravků v lékové formě suspenze k inhalaci vůči předmětným léčivým přípravkům v lékové formě prachu k inhalaci v napadeném rozhodnutí nepřezkoumatelné, potom nelze náležitě přezkoumat F-CAU-013-12/11.07.2013


ani Ústavem zvolený způsob stanovení základních úhrad v napadeném rozhodnutí. Odvolací orgán tak shledává také postup Ústavu při stanovení základních úhrad v předmětném správním řízení nepřezkoumatelný. K tomu Ústav uvádí, že vzhledem k tomu, že žádnou z posuzovaných fixních kombinací (resp. žádný z posuzovaných léčivých přípravků) nezařadil do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil nyní v novém projednání všem předmětným složeným léčivým přípravkům základní úhradu shodným postupem. Konkrétně Ústav vždy postupoval nejprve podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) a poté posoudil možnost stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b), reflektoval tedy i pravomocné výše základních úhrad příslušných jednosložkových léčivých přípravků. Další námitky odvolatele Glaxo Group Ltd. a všechny námitky odvolatele AstraZeneca AB shledal odvolací orgán jako nedůvodné. Konkrétně se jedná o následující námitky: 1) Námitka odvolatele Glaxo Group Ltd., ve které nesouhlasí s výši základní úhrady vypočtené na základě zástupných koeficientů. Postup Ústavu dle odvolatele vůbec nezohledňuje poměr účinku a základních úhrad jednotlivých složek kombinovaných léčivých přípravků a případné další synergické efekty fixní kombinace. Odvolací orgán k tomu uvádí, že s ohledem na základní zásady správního řízení bylo nutné zvolit postup, který by zajistil rovný a přezkoumatelný postup pro stanovení základní úhrady a následně úhrady jednotlivých složených přípravků. Ústav vychází z faktu, že účinek fixní kombinace je pro účely formulace zástupného koeficientu vždy považován jen za aditivní (ostatní situace nelze např. vzhledem k výše uvedené nemožnosti zjištění podílu ceny jedné složky složeného léčivého přípravku na jeho celkovém účinku připustit); jednotlivé látky se na celkovém účinku kombinace podílí stejným dílem, tj. 0,5:0,5. Je však nutno se vyrovnat se situací, kdy se liší poměry jednotlivých léčivých látek ve vztahu k jejich ODTD. Je zřejmé, že použití zástupného koeficientu, přestože není obsaženo v žádném právním předpise, je právě důsledkem vyplnění mezery v právní úpravě, která výslovně neupravuje postup, jakým se má Ústav vypořádat s existencí různých sil složených léčivých přípravků obsahujících stejné účinné látky, nebo se situací, kdy obsah účinných látek ve složeném léčivém přípravku není totožný s velikostí ODTD jednotlivých monokomponentních přípravků. Odvolací orgán dále uvádí, že není důvod se domnívat, že u složeného léčivého přípravku všechny jeho složky zajišťují jeho celkový účinek vždy stejnou měrou. Na základě výše uvedeného zhodnotil odvolací orgán tuto námitku jako nedůvodnou. 2) Námitka odvolatele Glaxo Group Ltd., že Ústav nedostatečně posoudil možnost zvýšení základní úhrady ve veřejném zájmu podle ustanovení § 13 odst. 1 vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady. Odvolací orgán k tomu uvádí, že ze spisového materiálu vyplývá, že Ústav v průběhu procesu stanovení výše a podmínek úhrady předmětným léčivým přípravkům posoudil kritérium písm. a) daného ustanovení, tedy zda jde o léčivé přípravky ověřené užíváním v praxi a zda je nezbytný pro zdravotní péči. Podmínka ustanovení § 13 odst. 1 písm. b) předmětné vyhlášky pro možnost navýšení úhrady ve veřejném zájmu hovoří o nahraditelnosti léčivého přípravku v terapii, nikoliv pouze o jeho terapeutické zaměnitelnosti. Vzhledem k tomu, že se jedná o fixní kombinace léčivých látek, které jsou na trhu v České republice k dispozici jako monokomponentní přípravky, nahraditelnou alternativu posuzovaných F-CAU-013-12/11.07.2013


léčivých přípravků jsou tedy apriori monokomponentní léčivé přípravky, kdy tato skutečnost plyne z napadeného rozhodnutí. Dále odvolací orgán uvádí, že podle jeho názoru je posouzení otázky setrvání léčivého přípravku na trhu podle ustanovení § 13 odst. 1 písm. b) vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady na zvážení účastníků řízení. Tuto skutečnost je nezbytné Ústavu sdělit a doložit již v prvoinstančním řízení, riziku opuštění trhu u předmětných léčivých přípravků se odvolatel vůbec nevěnoval dříve a svou námitku uplatňuje až ve svém odvolání. 3) Námitka odvolatele Glaxo Group Ltd., že Ústav se nevypořádal s navrženými podklady. Odvolatel Glaxo Group Ltd. podal dne 24. 2. 2012 Ústavu své podání s návrhem důkazů k provedení v předmětném řízení. Odvolatel Glaxo Group Ltd. konstatuje, že Ústav se však s těmito důkazy nikterak nevypořádal. Odvolací orgán konstatuje, že se Ústav s jednotlivými námitkami odvolatelů vznesenými v průběhu prvostupňového řízení vypořádal v souladu s ustanovením § 68 odst. 3 správního řádu na stranách 27 - 42 napadeného rozhodnutí. Uvedené ustanovení správního řádu přesně nestanovuje, v jakém rozsahu se má správní orgán s návrhy a námitkami účastníků vypořádat; odvolací orgán je však toho názoru, že z takového vypořádání musí být patrny (jak je ostatně uvedeno i v citovaném ustanovení) důvody, úvahy a logické závěry, které stanovisko správního orgánu podporují a činí ho souladným s jednotlivými výroky rozhodnutí, přičemž odvolací orgán konstatuje, že této podmínce bylo v předmětném řízení, resp. v odůvodnění napadeného rozhodnutí učiněno zadost. 4) Námitka odvolatele AstraZeneca AB, že napadené rozhodnutí je nepřezkoumatelné, když Ústav v průběhu řízení změnil referenční indikaci, aniž by tuto změnu náležitě vysvětlil a doložil důkazy. Z podkladů pro vydání napadeného rozhodnutí není zřejmé, jaké důvody vedly Ústav k volbě právě té indikace, kterou označil za referenční. Odvolatel AstraZeneca AB tuto svou námitku uplatnil až v rámci svého odvolání. K této námitce uvádí odvolací orgán následující: Ústav v napadeném rozhodnutí zvolil jako referenční indikaci léčbu perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Odvolací orgán k tomu připomíná, že volba této indikace se opírá o společné stanovisko České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii ze dne 23. 4. 2012, které zdůraznilo terapeutickou zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků pouze v terapii astmatu v režimu konvenčního dávkování. Odvolací orgán proto bez dalšího považuje zohlednění konvenčního režimu dávkování v rámci referenční indikace za správné a náležitě odůvodněné. 5) Námitka odvolatele AstraZeneca AB, že předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER jsou v zásadě terapeuticky nezaměnitelné s fixními kombinacemi jiných léčivých látek, resp. s jinými léčivými přípravky, a mají zásadně odlišné vlastnosti. Odvolatel namítá, nejdříve v průběhu správního řízení upozorňoval na to, že předmětný léčivý přípravek SYMBICORT TURBUHALER lze jako jediný v České republice používat v režimu SMART a rovněž upozorňoval na vyšší účinnost režimu SMART, dále potom v rámci odvolání že systém DISKUS a TURBUHALER má jinou manipulaci a svou typickou charakteristiku, že při používání systému TURBUHALER je plicní depozice léčivých látek signifikantně vyšší než při používání systému DISKUS, že systém TURBUHALER a DISKUS se liší i velikostí inhalovaných částic, systémovou F-CAU-013-12/11.07.2013


dostupností a odolností proti vlhkosti a že z klinických studií vyplývá, že vyšší plicní depozice léku vede ke zvýšení účinku či snížení dávky při stejném účinku. Odvolací orgán má za to, že odvolatel se touto argumentací snažil doložit vyšší účinnost aplikačního systému TURBUHALER proti aplikačnímu systému DISKUS. Informace o rozdílech v manipulaci se systémy, plicní depozici, velikosti inhalovaných částic, systémové dostupností a odolnosti proti vlhkosti, která by měla vést k vyšší účinnosti systému TURBUHALER, je odvolatelem ve výše uvedené argumentaci zřejmě shrnuta odkazem na klinické studie. Odvolatel ve svém vyjádření ze dne 25. 6. 2012 zahrnul Ústav 35 nejrůznějšími podklady, avšak právě v klíčové části své argumentace ke klinickým studiím, které by měly prokazovat, že vyšší plicní depozice léku vede ke zvýšení účinku či snížení dávky při stejném účinku, respektive, že předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER jsou významně účinnější než předmětné léčivé přípravky SERETIDE DISKUS, žádné klinické studie překvapivě neuvádí. Odvolací orgán tak souhlasí s Ústavem, který právě důkazy ve smyslu významných rozdílů na zlepšení klinického stavu pacienta při porovnání předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS požaduje. Odvolací orgán rovněž souhlasí s názorem Ústavu, že vyšší účinnost či bezpečnost přípravku je třeba prokázat v referenční indikaci, přičemž odvolatel několikrát poukazoval na studie u pacientů s CHOPN (která není referenční indikací) či v režimu SMART (který rovněž není referenční indikací). Odvolací orgán v rámci hodnocení bezpečnosti předmětných přípravků (a v rámci reakce na námitku odvolatele směřovanou na použití přípravku SYMBICORT TURBUHALER v těhotenství) uvádí, že předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER či SERETIDE DISKUS sice lze dle jejich SPC s opatrností používat u těhotných žen, avšak není důvod se domnívat, že by některý z předmětných léčivých přípravků používaly výhradně jen těhotné ženy, proto ani upozornění odvolatele na bezpečnostní výhody během těhotenství náležitě nedokazují, že předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER jsou natolik bezpečnější než předmětné léčivé přípravky SERETIDE DISKUS, aby tyto bylo nutno posuzovat zvlášť. Odvolací orgán znovu opakuje, že v zásadě terapeutická zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS je především náležitě podložena tím, že jejich dílčí monokomponenty náleží do stejných referenčních skupin, přičemž je navíc podpořena i stanoviskem odborných společností ze dne 23. 4. 2012. 6) Námitka odvolatele AstraZeneca AB, že napadené rozhodnutí stanovilo nesprávnou výši ODTD. Napadené rozhodnutí je v tomto ohledu vnitřně rozporné, když výslovně přiznává, že fixní kombinaci IKS+LABA nelze z pohledu účinnosti považovat pouze za součet individuálních složek (jednotlivých léčivých látek), ale že se jedná o synergii obou léčivých látek, a dokonce výslovně uvádí, že fixní kombinace umožňuje podávat nižší dávky jednotlivých složek, než by vyžadovalo podání oddělené, avšak v rozporu s tím stanovilo ODTD ve výši těchto individuálních složek, nikoliv ve výši těchto dávek nižších u fixní kombinace. Odvolatel tuto svou námitku uplatnil až v rámci svého odvolání. Odvolací orgán upozorňuje na následující podstatné části SPC předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS: v SPC předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER, jejichž držitelem rozhodnutí o registraci je odvolatel, je uvedeno následující: „Farmakokinetické ukazatele účinných složek byly srovnatelné po podání budesonidu a formoterolu jako monoprodukty a po podání fixní kombinace.“ nebo „Ve dvou 12týdenních studiích byl účinek budesonid/formoterol stejný jako účinek prosté kombinace budesonid a formoterol a lepší než F-CAU-013-12/11.07.2013


účinek samotného budesonidu.“ V SPC předmětných léčivých přípravků SERETIDE DISKUS je uvedeno následující: „Po inhalačním podání salmeterolu v kombinaci s flutikason-propionátem byly farmakokinetické vlastnosti každé z těchto účinných látek podobné farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným po jejich samostatném podání.“ Ústav sice v napadeném rozhodnutí obecně hovoří o synergickém účinku dílčích monokomponent předmětných léčivých přípravků, nicméně na základě tohoto obecného tvrzení ještě nelze usuzovat na žádnou konkrétní výši ODTD pro složené předmětné léčivé přípravky. Naopak na konkrétní výši ODTD pro složené předmětné léčivé přípravky lze zcela jasně usuzovat na základě pravomocně stanovených výší ODTD pro jejich dílčí monokomponenty v kombinaci se zcela jasným zněním farmakokinetických informací z SPC složených předmětných léčivých přípravků. Odvolací orgán tedy souhlasí se zvoleným způsobem stanovení výší ODTD v napadeném rozhodnutí (odpovídají monokomponentám), a to zejména s ohledem na výše uvedené farmakokinetické informace z SPC předmětných léčivých přípravků, a proto pak bez dalšího považuje stanovené výše ODTD pro fixní kombinace léčivých látek obsažených v předmětných léčivých přípravcích za správné. 7) Námitka odvolatele AstraZeneca AB, že přestože Ústav výslovně přiznává vyšší účinnost předmětného léčivého přípravku SYMBICORT TURBUHALER v režimu SMART a vyšší bezpečnost fixní kombinace formoterol/budesonid (SYMBICORT TURBUHALER) z pohledu výskytu pneumonie, nezohlednil Ústav náležitě tyto vlastnosti předmětného léčivého přípravku SYMBICORT TURBUHALER v napadeném rozhodnutí. Odvolací orgán je toho názoru, že odvolatel namítá nepřiznání bonifikace pro předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER z důvodu jejich vyšší účinnosti a bezpečnosti. Odvolatel se v rámci svého vyjádření ze dne 25. 6. 2012 k možnosti bonifikace za vyšší bezpečnost pro předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER nijak konkrétně nevyjádřil, respektive ji konkrétně nepožadoval. Odvolací orgán je toho názoru, že Ústav v napadeném rozhodnutí správně nepřiznává vyšší bezpečnost fixní kombinace formoterol/budesonid (SYMBICORT TURBUHALER) z pohledu výskytu pneumonie. Ústav dokonce tuto možnost z odborného (doložená klinická studie nezahrnuje referenční indikaci) i farmakoekonomického (chybějící farmakoekonomické zhodnocení) hlediska shledal jako nedostatečně podloženou. Co se týče zhodnocení možnosti přiznání požadované bonifikace za vyšší účinnost a jejího nepřiznání Ústavem odvolací orgán souhlasí s postupem Ústavem a dodává, že byť by odvolatel dodal všechna požadovaná dílčí data pro formulaci farmakoekonomické analýzy, je pro možnost přiznání požadované bonifikace klíčová právě (kompletní) farmakoekonomická analýza a nikoliv jen dílčí data. Odvolatel v rámci svého odvolání poukazuje na to, že přiznání požadované bonifikace v rámci revizního správního řízení zahájeného z moci úřední nelze podmínit tím, že odvolatel musí doložit farmakoekonomické hodnocení. Nutnost farmakoekonomického podložení požadované bonifikace je však zřejmá z ustanovení § 12 odst. 4 vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady. Z dikce tohoto ustanovení je zcela zřejmé, že komplexní farmakoekonomické hodnocení včetně hodnocení nákladové efektivity předkládá sama osoba, která o bonifikaci žádá. Odvolací orgán k tomu upozorňuje, že v průběhu předmětného správního řízení nebyla žádná kompletní farmakoekonomická analýza pro účely přiznání požadované bonifikace doložena a bez kompletní farmakoekonomické analýzy nelze požadovanou bonifikaci za vyšší účinnost přiznat, tu ostatně Ústav v napadeném rozhodnutí nepřiznal. 8) Námitka odvolatele AstraZeneca AB, že pokud Ústav při formulaci farmakoekonomické analýzy F-CAU-013-12/11.07.2013


požaduje jako vhodný komparátor fixní kombinaci salmeterol/flutikason, přičemž zároveň považuje předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER (formoterol/budesonid) a SERETIDE DISKUS (salmeterol/flutikason) za v zásadě terapeuticky zaměnitelné, potom je takový požadavek na komparátor nepřezkoumatelný a že požadavky Ústavu s ohledem na hodnocení nákladové efektivity a volbu referenčního léčivého přípravku v předcházejících fázích správního řízení jsou rozporné. Odvolací orgán má za to, že odvolatel tuto svou námitku obecně spojuje s nepřiznáním bonifikace pro předmětné léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER v napadeném rozhodnutí. Odvolatel tuto svou námitku k vnitřní rozpornosti uplatňuje až v rámci svého odvolání. Odvolací orgán k tomu uvádí, že ve smyslu ustanovení § 7 vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady lze jako komparátor využít léčivý přípravek, který náleží do stejné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Odvolací orgán tudíž bez dalšího neshledává žádný vnitřní rozpor v tom, že jako komparátor pro předmětný léčivý přípravek SYMBICORT TURBUHALER může být v rámci farmakoekonomické analýzy (pro účely přiznání jeho bonifikace) případně použit i předmětný léčivý přípravek SERETIDE DISKUS, přestože jsou oba tyto předmětné léčivé přípravky v rámci napadeného rozhodnutí opodstatněně vyhodnocení jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné, a tak náleží do společné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. 9) Námitka odvolatele AstraZeneca AB, že napadené rozhodnutí vychází z nesprávného posouzení důkazů, které jsou součástí spisového materiálu a je vnitřně rozporné rovněž z toho důvodu, že ačkoliv Ústav výslovně uvádí, že vyšší účinnost předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER používaných v režimu SMART by mohla být zohledněna pouze stanovením jedné další zvýšené úhrady, tuto úhradu v rozporu s ustanovením § 39b odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění nestanovil a to s odůvodněním, že o ni odvolatel AstraZeneca AB nepožádal. Odvolací orgán v souladu se svou konstantní rozhodovací praxí obecně uvádí, že jestliže se posuzovanému léčivému přípravku stanovují výše a podmínky úhrady zároveň, jak pro indikace nebo pro skupiny pacientů, pro něž je v zásadě terapeuticky zaměnitelný s dalšími léčivými přípravky, tak pro indikace nebo skupiny pacientů, ve kterých není v zásadě terapeuticky zaměnitelný, může se takovému přípravku stanovit úhrada zvýšená, je-li možná a požadovaná, a to opět z množiny léčivých přípravků terapeuticky v zásadě zaměnitelných pro tyto indikace nebo pro tyto určité skupiny pacientů podle pravidel shodných pro stanovení úhrady základní. Odvolací orgán dále uvádí, že je nezbytné, aby žadatel o další zvýšenou úhradu doložil všechny relevantní farmakoekonomické a odborné podklady. To odvolatel v předmětném správním řízení neučinil a Ústav tedy zcela správně ke stanovení další zvýšené úhrady nepřistoupil. Dne 27.3.2013 Ústav usnesením č.j. sukl59803/2013 stanovil účastníkům řízení lhůtu pro podávání důkazů a předkládání návrhů po vrácení věci Ústavu k novému projednání v délce 10 dnů od doručení tohoto usnesení. V této lhůtě Ústav obdržel následující podání: Dne 11.4.2013 Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti AstraZeneca AB, účastník řízení Účastník řízení odkazuje na svá vyjádření a odvolání v průběhu řízení a trvá na všech skutečnostech a důkazech, které předložil.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Kromě toho účastník řízení poukazuje na tyto skutečnosti: 1) Účastník řízení zejména trvá na skutečnosti, že léčivé přípravky obsahující fixní kombinace léčivých látek budesonid/formoterol, salmeterol/flutikason a beklomethazon/formoterol nejsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné, k čemuž nyní podrobně uvádí následující: Bylo prokázáno, že Symbicort Turbuhaler díky obsahu léčivé látky formoterol statisticky i klinicky významně zlepšil ranní aktivity pacientů s CHOPN ve srovnání s fixní kombinací salmeterol/flutikason. Pacienti s diagnózou CHOPN vyhledávají léky s rychlým nástupem účinku, které jim pomohou zejména při úlevě od ranních symptomů a pro zlepšení ranních aktivit, které jsou z hlediska hodnocení jejich kvality života zásadní. U přípravku Symbicort Turbuhaler byla také prokázána statisticky i klinicky významně nižší incidence výskytu pneumonie v porovnání s fixní kombinací salmeterol/flutikason, což bylo potvrzeno v aktuálně publikované retrospektivní observační studii PATHOS, kde bylo zjištěno, že fixní kombinace budesonid/formoterol je spojena se signifikantně nižším počtem exacerbací a nižším výskytem pneumonií oproti fixní kombinaci salmeterol/flutikason (viz Larsson et al, 2013)(41). Bylo prokázáno, že plicní depozice inhalačního systému Turbuhaler je signifikantně vyšší než plicní depozice inhalačního systému Diskus. I tyto skutečnosti již účastník řízení v průběhu správního řízení doložil, např. viz Kašák, 2007, Kašák et al, 2010 nebo Agertoft et al, 2003. In vitro bylo prokázáno, že Symbicort Turbuhaler do plic doručí asi 50% respirabilních částic a fixní kombinace salmeterol/flutikason asi 20% (viz Granlund et al, 2000). Z klinických studií vyplývá, že vyšší podíl doručených respirabilních částic znamená vyšší plicní depozice léku a ta vede ke zvýšení účinku či možnosti snížení dávky při stejném účinku. Ve studii se sledováním chybovosti jednotlivých inhalačních systémů používaných v ČR byla také sledována úroveň kontroly nad astmatem, bylo prokázáno, že úroveň kontroly nad astmatem byla nejvyšší ve skupině pacientů používajících inhalační systém Turbuhaler (61% pacientů pod kontrolou). Ve skupině užívající inhalační systém Diskus s fixní kombinací salmeterol/flutikason mělo astma pod kontrolou jen 53% pacientů (viz Kašák a Feketeová, 2010)(42). V guidelines léčby se uvádí, že mezi jednotlivými inhalačními systémy není rozdíl, tato informace vychází z randomizovaných klinických studií. Nicméně studie z reálné klinické praxe tuto informaci nepotvrzují a naopak ukazují, že některé rozdíly se začínají objevovat, což znamená, že výběr inhalačního systému má vliv na klinické výsledky. Observační studie také ukazují, že výsledky léčby jsou lepší, když inhalační systém je stejný pro udržovací i úlevovou léčbu (viz. přílohy k tomuto podání, příloha č. 1 – č. 5). K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení v tomto bodě nejprve poukazuje na zlepšení ranních aktivit pacientů s CHOPN užívajících fixní kombinaci formoterol/budesonid ve srovnání s fixní kombinací salmeterol/flutikason a významně nižší incidenci výskytu pneumonie u těchto pacientů opět v porovnání s fixní kombinací salmeterol/flutikason, tzn. na vyšší účinnost fixní kombinace formoterol/budesonid v uvedených parametrech u pacientů s CHOPN (41). Ústav konstatuje, že jako referenční indikaci oběma posuzovaným fixním kombinacím stanovil léčbu perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta, a nikoliv léčbu CHOPN. Ústav konstatuje, že rozdílná účinnost posuzovaných fixních kombinací v jiné indikaci, než je F-CAU-013-12/11.07.2013


indikace referenční, nemůže být důvodem pro posouzení přípravků SYMBICORT TURBUHALER jako terapeuticky nezaměnitelných.

SERETIDE

DISKUS

a

V další části této námitky dokazuje účastník řízení, že systém TURBUHALER doručí do plic vyšší množství respirabilních částic než systém DISKUS, což má za následek signifikantně vyšší plicní depozici inhalačního systému TURBUHALER oproti systému DISKUS, která pak vede ke zvýšení účinku či možnosti snížení dávky při stejném účinku. Ústav má za to, že účastník řízení v tomto případě poukazuje na vyšší účinnost systému TURBUHALER oproti systému DISKUS. Ústav konstatuje, že vyšší podíl respirabilních částic doručený do plic, resp. vyšší plicní depozice jednoho z posuzovaných inhalačních systémů, není sama o sobě překážkou pro terapeutickou zaměnitelnost léčivých přípravků aplikovaných těmito systémy. Ústav upozorňuje, že účastník řízení svoje tvrzení, že vyšší plicní depozice léku vede ke zvýšení účinku či snížení dávky při stejném účinku, respektive, že léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER jsou v léčbě bronchiálního astmatu významně účinnější než léčivé přípravky SERETIDE DISKUS, nedoložil žádnými studiemi, přičemž tato část argumentace je dle názoru Ústavu i dle názoru Ministerstva zdravotnictví (rozhodnutí MZ č.j.: MZDR29087/2012, sp.zn. FAR: L213/2012) klíčová. K argumentaci účastníka řízení, že ve studii Kašák a Feketeová, 2010 (42), byla úroveň kontroly nad astmatem nejvyšší ve skupině pacientů používajících inhalační systém Turbuhaler (61% pacientů pod kontrolou), zatímco ve skupině užívající inhalační systém Diskus s fixní kombinací salmeterol/flutikason mělo astma pod kontrolou jen 53% pacientů, Ústav uvádí, že pacienti v uvedených skupinách se lišili v závažnosti astmatu: pacienti používající DISKUS měli nejtěžší formy astmatu (20% pacientů lehké perzistující, 60% středně těžké perzistující a 20% pacientů těžké perzistující astma), zatímco pacienti používající TURBUHALER měli poměrně velké zastoupení lehkého perzistujícího astmatu (41% pacientů lehké perzistující, 50% středně těžké perzistující a 9% těžké perzistující astma). Ústav dále uvádí, že v téže studii (Kašák, Feketeová, 2010) byla sledována kontrola nad astmatem (tedy účinnost) hodnocená ze strany pacienta a ze strany lékaře. Z výsledků kontroly nad astmatem hodnocené pacientem mělo úplnou a dobrou kontrolu nad astmatem 88% pacientů používajících DISKUS a 87% pacientů používajících TH. Podle úrovně kontroly nad astmatem hodnocené lékařem mělo u systému TH 61% pacientů astma pod kontrolou a 32% pod částečnou kontrolou, u systému DISKUS pak 53% pacientů astma pod kontrolou a 37% pod částečnou kontrolou. Vzhledem k rozdílné tíži onemocnění u jednotlivých skupin pacientů v této studii a na základě výše uváděných rozdílných výsledků nelze - podle názoru Ústavu - jednoznačně konstatovat, že inhalační systém TURBUHALER je u pacientů s astmatem významně účinnější než systém DISKUS ani hovořit o jejich nezaměnitelnosti. Ústav tedy považuje i z pohledu inhalačního systému přípravky SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS za vzájemně terapeuticky zaměnitelné (více viz. část „Charakteristika léčivých látek v rámci referenční skupiny“). Ústav konstatuje, že terapeutická zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS je především náležitě podložena tím, že jejich dílčí monokomponenty náleží do stejných referenčních skupin. 2) Účastník řízení uvádí, že výši ODTD jednotlivých léčivých přípravků je třeba stanovit v souladu s ustanovením § 18 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb., a to s ohledem na nově publikovanou studii provedenou v podmínkách běžné klinické praxe v České republice, která dokládá obvyklé dávkování v běžné klinické praxi. Účastník řízení v příloze č. 6 přikládá studii(43) provedenou v podmínkách běžné klinické praxe v ČR, která dokládá obvyklé dávkování fixních kombinací F-CAU-013-12/11.07.2013


budesonid/formoterol, salmeterol/flutikason astmatem v běžné klinické praxi.

a

beklomethazon/formoterol) v léčbě pacientů s

Z této studie vyplývá, že v režimu konvenčního dávkování je používán léčivý přípravek Symbicort u 34,0 % pacientů (přičemž 26,7 % tvoří síla obsahu léčivých látek 200/6 μg, což odpovídá 78,5 % těchto pacientů), v případě režimu SMART je používán léčivý přípravek Symbicort u 26,8 % pacientů (přičemž 26,0 % tvoří síla obsahu léčivých látek 200/6 μg, což odpovídá 97 % těchto pacientů). Nejvýznamnější skutečností však je, že v případě léčivého přípravku Symbicort se síla 200/6 μg aplikuje převážně v režimu aplikace 2 vdechy denně, a to formou 1 – 0 – 1 (celkem u 52% pacientů v konvenčním režimu a u 49,1% pacientů v režimu SMART). Zásadně jinak je tomu v případě léčivého přípravku Seretide (celkem 37,3 % všech pacientů), kde síla 50/250 μg tvoří 50,4 % a síla 50/500 μg tvoří 35,9 %. Účastník řízení uvádí, že je zřejmé, že obvyklou denní terapeutickou dávkou léčivého přípravku Symbicort (tedy fixní kombinace budesonid/formoterol) není dávka 400/12 – 0 – 400/12 μg, a dodává, že výši ODTD je třeba stanovit v souladu s ustanovením § 18 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb., a to s ohledem na obvyklé dávkování léčivých přípravků v běžné klinické praxi. Toto dávkování vyplývá jednoznačně také z výše odkazované nově publikované klinické studie. K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení společnost AstraZeneca AB v této námitce odkazuje na retrospektivní non-intervenční sledování roční spotřeby fixních kombinací v léčbě pacientů s astmatem v reálné klinické praxi v ČR, studii „UFO“(43). Primárním cílem této studie byla retrospektivní analýza roční spotřeby fixních kombinací dostupných na trhu v ČR u astmatických pacientů v roce 2010. Sekundárním cílem této studie bylo zjištění základních charakteristik astmatických pacientů, kterým jsou fixní kombinace předepisovány – tj. pohlaví, věk, kouření, klasifikace astmatu podle tíže, sledování a popsání používané fixní kombinace (účinná látka, síla a dávkování, analýza režimu SMART a zhodnocení kompliance léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 2786 osob s astmatem starších 6 roků, kteří byli ambulantně léčeni minimálně po dobu 18 měsíců jednou ze tří fixních kombinací. 18,8% pacientů mělo lehké perzistující astma, 67,6% pacientů středně těžké perzistující astma a 12,2% pacientů mělo těžké perzistující astma včetně obtížně léčitelného astmatu. Ústav uvádí, že část pacientů v této studii užívala léčivý přípravek SYMBICORT v síle 200/6 μg v režimu aplikace 4 vdechy denně, a to formou 2 – 0 – 2, konkrétně mezi 32% a 35,6% pacientů užívajícími tuto sílu přípravku. Pokud přičteme tyto pacienty k pacientům užívajícím sílu 400/12 formou 1 – 0 – 1 (Ústav podotýká, že tato síla není dle platných SPC určena pro použití v režimu SMART) zjistíme, že cca 43,5% pacientů léčených SYMBICORTem (bez ohledu na konvenční či SMART režim) aplikuje denně celkem 400/12 mcg této fixní kombinace a cca 39% pacientů aplikuje denně celkem 800/24 mcg této fixní kombinace. Ústav dále konstatuje, že na stanovení ODTD v tomto správním řízení nemohou mít spotřeby konkrétních fixních kombinací v jednotlivých silách žádný vliv, a to z následujícího důvodu: Ke stanovení ODTD posuzovaných fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason Ústav uvádí, že vzhledem k tomu, že v části „Základní úhrada - Stanovení základní úhrady fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason v lékové formě prášků k inhalaci“ jsou porovnávány náklady kombinační terapie složeným léčivým přípravkem proti nákladům kombinační terapie jednosložkovými léčivými přípravky (tj. obsahující léčivé látky, které jsou současně obsažené v porovnávaných složených přípravcích), měla by být výše ODTD v rámci porovnání různých režimů kombinační terapie stále stejná. F-CAU-013-12/11.07.2013


Ústav tedy při stanovení ODTD předmětných fixních kombinací uplatnil následující postup: ODTD monokomponenty A + ODTD monokomponenty B = ODTD A / B složeného léčivého přípravku Tento postup je rovněž plně v souladu s pohledem Ministerstva zdravotnictví ČR na stanovení ODTD u složených léčivých přípravků (rozhodnutí č.j. MZDR47250/2011 ze dne 31.1.2012). 3) Účastník řízení dále uvádí, že u léčivého přípravku Symbicort jsou dány důvody pro zvýšení úhrady na základě hodnocení kritéria uvedeného v ustanovení § 39b odst. 2 písm. h) zákona č. 48/1997 Sb. o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon č. 48/1997 Sb.“) a v ustanovení § 10 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., tedy na základě posouzení míry součinnosti osoby, které je podáván. Studie uvedená v příloze č. 6 se zabývala pomocí standardních metodik problematikou adherence nemocných k léčbě (uvedeno jako compliance, respektive non-compliance) a uvádí, že celková míra compliance (tedy adherence k léčbě) činí - v případě léčivých přípravků Symbicort v konvenčním režimu 48,8 %, v případě léčivých přípravků Symbicort v režimu SMART 67,6 % a v případě léčivých přípravků Seretide v konvenčním režimu 48,0 %. Je tedy zřejmé, že u léčivého přípravku Symbicort je v režimu SMART významně vyšší míra součinnosti osoby, které je podáván. Na základě této skutečnosti jsou tedy dle účastníka řízení u léčivého přípravku Symbicort dány důvody pro zvýšení úhrady na základě vyšší míry součinnosti osoby, které je podáván. K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení v tomto bodu svého vyjádření požaduje bonifikaci léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER na základě zásadně vyšší míry součinnosti pacientů používajících tento léčivý přípravek v režimu SMART. Vyšší součinnost osoby, které je přípravek podáván, u léčivého přípravku Symbicort v režimu SMART dokládá účastník řízení studií(43), kterou Ústav podrobněji charakterizuje již v rámci vypořádání předchozí námitky účastníka řízení společnosti AstraZeneca AB (viz. výše – studie UFO). Kompliance fixní kombinace budesonid/formoterol v režimu SMART byla 67,6%, zatímco u fixní kombinace budesonid/formoterol v konvenčním režimu byla 48,8% a u fixní kombinace salmeterol/flutikason 48%. Z celkově 1302 (46,7%) pacientů s non-kompliancí užívalo 252 (9%) pacientů vyšší počet balení nad rámec uvedeného dávkování a 1050 (37,7%) pacientů nižší počet balení pod rámec uvedeného dávkování. Tato studie zpracovávala informace z lékařské dokumentace, což znamená, že zaznamenávala skutečnosti z ambulance – v části kompliance bylo tedy zaznamenáno, kolik balení daného přípravku bylo pacientovi předepsáno, což nemusí nutně korespondovat s počtem balení, která si pacient vyzvedl v lékárně a která skutečně spotřeboval. V režimu SMART navíc bylo možné jako non-komplianci pacientů hodnotit pouze nižší počet spotřebovaných balení, než je počet dle uvedeného dávkování, na tento fakt upozorňuje i samotná studie. Ústav podotýká, že studie UFO byla retrospektivní studií, která sledovala roční spotřeby fixních kombinací v léčbě pacientů s astmatem v reálné klinické praxi v ČR. Nejednalo se o randomizovanou studii zaměřenou na srovnání kompliance pacientů léčených jednotlivými fixními kombinacemi preventivních antiastmatik. Za problematické lze považovat rovněž sledování kompliance na základě počtu spotřebovaných balení. Z tohoto důvodu nelze předmětnou studii považovat pro účely přiznání bonifikace za součinnost za dostačující. Bez ohledu na výše uvedené - není možné bonifikovat konkrétní léčivý přípravek pouze pro některý režim (resp. pro užívání v konkrétním dávkovacím režimu – zde SMART). Bonifikace se týká plošně všech balení takového léčivého přípravku vykázaného k úhradě zdravotní pojišťovně, přičemž není F-CAU-013-12/11.07.2013


možné rozlišit, v jakém dávkovacím režimu bylo které balení pacientem užíváno. Na základě výše uvedeného Ústav k bonifikaci léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER 100 MIKROGRAMŮ/6 MIKROGRAMŮ/INHALACE a SYMBICORT TURBUHALER 200 MIKROGRAMŮ/6 MIKROGRAMŮ/INHALACE nepřistoupil. 4) V souvislosti se skutečnostmi uvedenými shora, a ve spojení s dalšími důkazy, které již byly předloženy v průběhu řízení, účastník řízení žádá, v případě, že Ústav stanoví jako referenční indikaci „perzistující asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování“, aby léčivému přípravku Symbicort stanovil jednu další zvýšenou úhradu podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb., neboť v této indikaci nejsou léčivé přípravky Symbicort terapeuticky zaměnitelné s jinou terapií. Tato nezaměnitelnost ostatně vyplývá rovněž z odůvodnění rozhodnutí odvolacího správního orgánu ze dne 13.3. 2013, č. j.: MZDR29087/2012, sp. zn. FAR: L213/2012. Jestliže v režimu SMART nejsou příslušné terapeutické intervence zaměnitelné a za situace kdy je účinnost terapie v režimu SMART statisticky i klinicky vyšší, což účastník řízení v průběhu správního řízení již doložil, je zřejmé, že je třeba, aby Ústav v souladu s ustanovením § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb. stanovil jednu další úhradu zvýšenou. Účastník řízení k tomu dále dodává, že výše této úhrady nepřesáhne stávající výši úhrady. I z tohoto důvodu proto není třeba přikládat studii nákladové efektivity, neboť i přes stanovení jedné další zvýšené úhrady dojde k úspoře prostředků veřejného zdravotního pojištění. K tomu Ústav uvádí, že pro možnost stanovení jedné další zvýšené úhrady je potřeba nalézt indikaci či skupinu pacientů, pro které by mohla být jedna další zvýšená úhrada stanovena. Zvýšenou úhradu není možné stanovit pro skupinu pacientů, která je již vymezena v indikačním omezení pro úhradu základní. Účastník řízení ve svém vyjádření nespecifikoval, pro jakou indikaci požaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady. Z vyjádření účastníka řízení je zřejmé, že přípravek SYMBICORT TURBUHALER v režimu SMART nepovažuje za terapeuticky zaměnitelný s jinou terapií. Účastník řízení však ve svém vyjádření nespecifikuje, pro jaké konkrétní pacienty s diagnózou perzistujícího astmatu je vhodné podávat přípravek právě v režimu SMART – tj. na základě jakých skutečností se lékař rozhoduje pro konvenční režim či režim SMART. V takovém případě není možné stanovit přípravku SYMBICORT v režimu SMART podmínky jedné další zvýšené úhrady, konkrétně indikační omezení. Rovněž v takovém případě není možné ověřit (resp. vůbec připravit) odhad dopadu jedné další zvýšené úhrady na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav na základě posouzení shromážděných podkladů uvedeném v odstavcích „Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny“ a „Úprava úhrady oproti základní úhradě….“ dospěl k závěru, že nebyla dostatečně prokázána vhodnost stanovení jedné další zvýšené úhrady přípravku SYMBICORT TURBUHALER v režimu SMART oproti referenčnímu přípravku SERETIDE DISKUS v konvenčním režimu podávání. Ústav uvádí, plně v souladu se stanoviskem Ministerstva zdravotnictví ČR (rozhodnutí ze dne 13.3.2013, č.j.: MZDR29087/2012), že pro stanovení jedné další zvýšené úhrady je nezbytné, aby byly vyhodnoceny všechny požadavky ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a je tedy nezbytné, aby žadatel o další zvýšenou úhradu doložil všechny relevantní farmakoekonomické a odborné podklady. To však účastník řízení neučinil – neuvedl odborné podklady (tzn., pro které pacienty je vhodný, resp. nutný, režim SMART) ani komplexní farmakoekonomické zhodnocení (tj. analýzu nákladové efektivity kalkulující již se zvýšenou úhradou, včetně analýzy senzitivity, a dále analýzu dopadu DZU na rozpočet). S námitkou účastníka řízení společnosti AstraZeneca AB, že není třeba přikládat studii nákladové F-CAU-013-12/11.07.2013


efektivity, neboť i přes stanovení jedné další zvýšené úhrady dojde k úspoře prostředků veřejného zdravotního pojištění, protože výše této jedné další zvýšené úhrady nepřesáhne stávající výši úhrady, Ústav nesouhlasí. Účastník řízení společnost AstraZeneca AB ve své „farmakoekonomické rozvaze“ odkazuje pouze na původní výše úhrady předmětných léčivých přípravků. Výše uvedený způsob farmakoekonomického posouzení je dle názoru Ústavu v rozporu se zákonem o veřejném zdravotním pojištění, protože ve smyslu ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění je vhodným komparátorem farmakoekonomické analýzy jiná obdobně účinná terapie a nikoliv terapie stejnými přípravky při zohlednění jejich původních úhrad. Účastník řízení by měl tedy ke své žádosti o stanovení jedné další zvýšené úhrady přípravkům SYMBICORT TURBUHALER předložit komplexní farmakoekonomickou analýzu, včetně odhadovaného dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění a to v kontextu nikoliv s původní výší úhrady předmětných přípravků, ale oproti alternativní terapii. Další zvýšená úhrada, která by byla stanovena pro přípravky SYMBICORT TURBUHALER, by sice byla nižší, než je původní výše úhrady, ale byla by vyšší, než základní úhrada těchto přípravků stanovená v tomto probíhajícím správním řízení. Ústav má tedy za to, že je třeba prokázat, že takovéto „zvýšení úhrady“ je nákladově efektivní a jaký by mělo dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění. Na základě výše uvedených důvodů Ústav ke stanovení jedné další zvýšené úhrady nepřistoupil. 5) Účastník řízení dále uvádí, že fixní kombinace budesonid/formoterol je účinnější ve srovnání s fixní kombinací flutikason/salmeterol, přičemž odkazuje na přílohu č. 7 ke svému podání: u pacientů s CHOPN byl zjištěn statisticky významný rozdíl v počtu exacerbací onemocnění (nižší výskyt v případě fixní kombinace budesonid/formoterol o 26,6 %, p<0,0001) a byl zjištěn statisticky významný rozdíl v počtu hospitalizací (nižší výskyt v případě fixní kombinace budesonid/formoterol o 29,1 %, p<0,0001). Obdobně byly zjištěny i další rozdíly, které byly též statisticky vysoce významné. K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení v tomto bodu poukazuje na vyšší účinnost fixní kombinace BUD/FM oproti SAL/FP, přičemž odkazuje na výsledky retrospektivní observační studie sledující účinnost uvedených fixních kombinací na prevenci exacerbací CHOPN (studie „PATHOS“)(41). Studie PATHOS, Larsson et al., byla retrospektivní, observační studie na populační úrovni. Jejím cílem bylo porovnat výskyt exacerbací v primární péči u pacientů s CHOPN léčených kombinací budesonid/formoterol a kombinací flutikason/salmeterol. Zdrojové údaje o pacientech pocházely z lékařských záznamů v primární péči a povinných národních registrů ve Švédsku. Protože se jednalo o observační studii bez randomizace, bylo použito moderní statistické metody založené na propensity score, čímž bylo umožněno porovnání údajů o 5 468 pacientů v horizontu 11 let. Ústav konstatuje, že účastník řízení společnost AstraZeneca AB poukazuje na vyšší účinnost fixní kombinace BUD/FM v indikaci terapie CHOPN, tedy v jiné indikaci, než je indikace referenční. Tato skutečnost tedy nemůže být důvodem např. pro přiznání případné bonifikace, o kterou zde však účastník řízení nepožádal. Tato skutečnost rovněž není překážkou pro posouzení obou fixních kombinací jako vzájemně terapeuticky zaměnitelných. Dne 11.4.2013 Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti Glaxo Group Ltd.. Podání účastníka řízení je téměř totožné s jeho podáním ze dne 24.2.2012. F-CAU-013-12/11.07.2013


Účastník řízení shrnuje charakteristiku onemocnění astma bronchiale a CHOPN, popisuje účinnost fixních kombinací v léčbě astmatu a CHOPN, dávkovací režim fixní kombinace salmeterol/flutikason, inhalační systémy TURBUHALER a DISKUS a uvádí výhody fixní kombinace salmeterol/flutikason oproti terapii monokomponentními přípravky i oproti terapii fixní kombinací formoterol/budesonid. 1) Účastník řízení dále uvádí, že astma je velice závažný problém týkající se hlavně pacientů: je prokázáno, že 30 % pacientů používá úlevovou medikaci ke zvládnutí příznaků alespoň jednou denně, přičemž použití úlevové medikace více než dvakrát týdně je známkou nedostatečné kontroly astmatu. Z hlediska tohoto aspektu je fixní kombinace salmeterol/flutikason velmi účinný lék, protože pacienti, kteří byli léčeni přípravkem SERETIDE dosáhli v průběhu jednoho roku 321 dnů bez použití úlevové medikace a neměli po 270 dnů příznaky tohoto onemocnění. (47) Je velice důležité si uvědomit, že udržení kontroly snižuje budoucí riziko nestability astmatu. Fixní kombinace salmeterol/flutikason byla srovnávána s kombinací formoterol/budesonid u dospělých s perzistentním astmatem ve studii EXCEL. Primárním cílem této studie byl počet exacerbací pacientů s astmatem během 24 týdnů trvání studie. Do studie bylo zahrnuto 1 397 subjektů (697 skupina salmeterol/flutikason a 700 skupina formoterol/budesonid). Počet exacerbací se začal odlišovat po 8 týdnech léčby, poté došlo k výraznému zvýšení počtu exacerbací u pacientů léčených kombinací formoterol/budesonid a tento rozdíl s časem narůstal. Studie CONCEPT srovnávala fixní kombinaci salmeterol/flutikason 50/250 μg v léčbě astmatu při pravidelném dávkování 1 vdech dvakrát denně s variabilním dávkováním fixní kombinace formoterol/budesonid 6/200 μg 2 inhalace dvakrát denně a dle potřeby pacientových příznaků. Tato studie trvala 1 rok a jejím primárním cílem bylo porovnat počet dní bez příznaků u pacientů v obou skupinách. Sekundárním cílem této studie byl počet exacerbací vyžadujících užití perorálních kortikosteroidů. V každé větvi této studie bylo 344 subjektů. V průběhu trvání studie měli pacienti léčení fixní kombinací salmeterol/flutikason 50/250 μg signifikantně větší počet dnů bez symptomů (medián 58,8% vs. 52,1%, p=0,034). Incidence exacerbací astmatu byla signifikantně nižší ve skupině léčené fixní kombinaci salmeterol/flutikason (0,18 vs.0,33, p=0,008). Ústav konstatuje, že účastník řízení zde popisuje a potvrzuje účinnost přípravku SERETIDE v léčbě astmatu a uvádí a popisuje dvě klinické studie – EXCEL a CONCEPT, které naznačují vyšší účinnost fixní kombinace salmeterol/flutikason oproti fixní kombinaci formoterol/budesonid v léčbě pacientů s astmatem. Studie EXCEL(46) byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, double-dummy studie s paralelním uspořádáním s cílem porovnat účinnost fixních kombinací SAL/FP v síle 50/250 mcg 2 inhalace 2 x denně a fixní kombinace BUD/FM v síle 200/6 MCG 2 inhalace 2 x denně u pacientů s perzistentním astmatem, kteří jsou léčeni ICS v dávce 1000-2000 mcg. Studie probíhala 24 týdnů, primárním sledovaným parametrem byl průměrný počet exacerbací po 24 týdnech, který byl obdobný u obou sledovaných skupin. Dalšími sledovanými parametry byly plicní funkce (ranní a večerní hodnota PEF, FEV1 ), množství symptomů, používání záchranné medikace, úroveň kontroly nad astmatem a bezpečnost (výskyt a typ nežádoucích účinků). Byl pozorován číselný rozdíl v počtu středních/těžkých exacerbací – 67 ve skupině léčené fixní kombinací SAL/FP vs. 80 ve skupině léčené kombinací BUD/FM), přestože rozdíl nebyl shledán statisticky signifikantním. Další analýzy upravené podle času ukázaly, že incidence středně těžkých a těžkých exacerbací se snížila o 30 % (95% CI: 0–49 %, P = 0,059 - tj. nesignifikantně), přičemž rozdíl podle časových intervalů (1–8 týdnů, 9–16 a 17–24) se blížil F-CAU-013-12/11.07.2013


statistické signifikanci (P = 0,055), což značí, že byl rozdíl v účincích v jednotlivých časových úsecích. Graf kumulativního počtu středně těžkých a těžkých exacerbací podle dnů a druhů léčby ukazuje, že od 90. dne se křivky obou intervencí začínají oddalovat a rozdíl mezi skupinami v čase narůstá, z čehož lze vyvodit, že účinek SAL/FP se zřejmě projeví až po delší době užívání a postupně více redukuje (jen) těžší exacerbace, zatímco na mírné nemá oproti BUD/FM větší vliv. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný v týdnech 17–24, kdy bylo u skupiny léčené SAL/FP zaznamenáno 57% snížení počtu středně těžkých a těžkých exacerbací v porovnání s léčbou BUD/FM (0,105 vs. 0,244, P = 0,006). Studie EXCEL tedy naznačuje vyšší účinnost fixní kombinace SAL/FP oproti kombinaci BUD/FM ve smyslu snížení počtu závažných exacerbací, která se však projeví až v delším časovém horizontu; nejedná se však o jednoznačné potvrzení tohoto tvrzení. Studie CONCEPT (47) byla roční multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, double-dummy studie u dospělých pacientů (n=688, 344 v každém rameni studie) se symptomatickým astmatem, které nebylo pod dostatečnou kontrolou při terapii IKS v dávce 200-500 mcg/dávku plus LABA nebo při terapii IKS samotným v dávce >500 – 1000 mcg/dávku. Studie porovnávala účinnost stabilní dávky fixní kombinace SAL/FP v dávce 50/250 mcg 2 x denně oproti fixní kombinaci BUD/FM při randomizaci v dávce 200/6 mcg 2 x denně aplikovaných z DPI inhalátorů (4 týdny stabilního dávkování, poté buď pokračování ve stabilním dávkování, nebo v režimu AMD (pacientem vedené, regulovatelné udržovací dávkování) snížení dávky na polovinu a 48 týdnů pokračování s možností dávku snížit nebo zvýšit). Primárním cílem bylo procento dnů bez symptomů. Sekundárními sledovanými parametry bylo denní skóre symptomů astmatu, ranní PEF, procento dnů bez použití úlevové medikace, denní použití úlevové medikace a další. Pacienti užívající stabilní dávku kombinace SAL/FP měli signifikantně vyšší procento dnů bez symptomů v porovnání s pacienty léčenými AMD BUD/FM – 58,8% vs. 52,1%, p = 0,034. Incidence exacerbací astmatu, vyžadujících použití orálních KS nebo návštěvu pohotovosti či hospitalizaci byla o 47% nižší ve skupině s fixní kombinací SAL/FP ves. AMD BUD/FM (průměrný roční počet 0,18 vs. 0,33, p = 0,008). Tato studie ukazuje, že minimální denní množství udržovací terapie je nutné pro prevenci vzniku exacerbací u dospělých pacientů s astmatem. Ústav konstatuje, že studie CONCEPT porovnávala účinnost fixní kombinace SAL/FP v konvenčním režimu s fixní kombinací BUD/FM v režimu AMD, přičemž však referenční indikací obou fixních kombinací je terapie astmatu v konvenčním dávkovacím režimu. Nejedná se tedy o porovnání dvou léčiv užívaných v ekvipotentních dávkách, ale o porovnání dvou léčebných strategií za použití produktů (přípravků) vhodných pro zkoumanou populaci pacientů, což je uvedeno i v textu studie.(47) Ústav tedy nepovažuje popsaný rozdíl v účinnosti obou FK za důvod pro posouzení obou kombinací jako terapeuticky nezaměnitelných nebo pro přiznání případné bonifikace fixní kombinaci SAL/FP. Účastník řízení nepožaduje v tomto bodu svého vyjádření žádnou úpravu úhrady fixní kombinace salmeterol/flutikason ve smyslu jejího zvýhodnění oproti fixní kombinaci formoterol/budesonid. Dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění mohou být za terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky považovány léčivé přípravky s obdobnou účinností, bezpečností a postavením v klinické praxi. Ústav tedy nepovažuje výše popsané rozdíly v účinnosti fixních kombinací SAL/FP a BUD/FM za překážku jejich vzájemné terapeutické zaměnitelnosti. 2) Účastník řízení dále konstatuje, že pro pacienty trpící CHOPN je typické, že už v době stanovení diagnózy jich 81% má minimálně středně těžkou obstrukci dýchacích cest a 74 % středně těžkých pacientů (pacientů ve II. stadiu) trpí omezením aktivity kvůli příznakům CHOPN. Dokonce 22% všech pacientů ve druhém stadiu trpí dvěma a více exacerbacemi za rok. F-CAU-013-12/11.07.2013


Studie TORCH (Toward a Revolution in COPD Health) prokazuje důležité rozdíly mezi léčbou fixní kombinací salmeterol/flutikason a ostatními rameny této studie. Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie TORCH se zabývala hodnocením vlivu fixní kombinace salmeterol/flutikason na mortalitu, výskyt exacerbací, parametr FEV1 a kvalitu života pacientů s CHOPN. Do studie bylo zařazeno 6 112 nemocných. Subjekty studie byli randomizováni do čtyř skupin: 1. salmeterol/flutikason 50/500 μg; 2. salmeterol 50 μg ; 3. flutikason 500 μg; 4. placebo. Primárním cílem studie bylo zjištění celkové mortality v jednotlivých léčebných skupinách. Během 3 let došlo ve skupině léčené fixní kombinací ve srovnání s kontrolní skupinou ke snížení mortality o 17,5 %, tento výsledek (p=0,052) ačkoliv je těsně pod hranicí statistické významnosti (p<0,05), je nepochybně klinicky velmi významný. Fixní kombinace salmeterol/flutikason v léčivém přípravku Seretide prokázal ve studii TORCH statisticky významný pokles výskytu středních až těžkých exacerbací. K tomu Ústav uvádí, že odkazovaná studie TORCH(34) byla tříletá, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, která sledovala účinnost fixní kombinace SAL/FP u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN (n=6112). Ústav uvádí, že účastník řízení v tomto bodu svého vyjádření dokládá účinnost ve smyslu poklesu mortality a poklesu výskytu středních až těžkých exacerbací u pacientů s CHOPN (tedy v jiné indikaci, než je indikace referenční) oproti terapii samostatnými monokomponentami a oproti placebu (tedy oproti jiné terapii, než je fixní kombinace FM/BUD). Účastník řízení nepožaduje žádnou úpravu úhrady fixní kombinace salmeterol/flutikason ve smyslu jejího zvýhodnění oproti fixní kombinaci formoterol/budesonid, ta však v tomto případě není ani možná, protože referenční indikací není terapie CHOPN, ale terapie perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. 3) Účastník řízení se dále vyjadřuje k chybovosti v inhalační technice a potřebnému inspiračnímu úsilí u různých inhalátorů pro práškovou formu léku: Z průzkumu autora Viktora Kašáka vyplývá závislost mezi kontrolou astmatu a chybování v inhalační technice. Kontrola nad astmatem byla signifikantně vyšší u pacientů, kteří při používání inhalační techniky nechybovali, než u těch pacientů, kteří v inhalační technice chybovali. V závěru autor uvádí, že k dosažení hlavního cíle léčby astmatu, tj. astmatu pod kontrolou, je nutná trvalá edukace pacientů, která obsahuje i nácvik správné inhalační techniky a její pravidelnou kontrolu. Studie, která měřila schopnost astmatických dětí a starších pacientů s CHOPN vyvinout adekvátní inspirační úsilí u tří různých inhalátorů pro práškovou formu: AerolizerTM, TurbohalerTM a DiskusTM ukázala, že celá skupina pacientů byla schopna bez problémů vyvinout dostatečné úsilí u aplikačního systému DiskusTM, zatímco jen 57% pacientů bylo schopno správné aplikace pomocí inhalátoru TurbohalerTM. Tyto benefity jsou důležité jak ve skupině astmatických pacientů, tak ve skupině většinou starších pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Dle pacientů má mít inhalační aplikační systém 3 základní vlastnosti, kterými jsou: rychlá možnost použití, jednoduchost použití a počítadlo dávek. O jednoduchosti užití aplikačního systému DiskusTM svědčí průzkum, který prokázal, že 74% pacientů jej bylo schopno užívat správně již po jedné vysvětlovací lekci a 99% po dvou takových lekcích na rozdíl od aplikačního systému TurbohalerTM (12% špatného užití po dvou lekcích). Ve studii Khassawneh et al. F-CAU-013-12/11.07.2013


provedené u 300 pacientů s astmatem nebo CHOPN měl inhalační systém DiskusTM nejnižší míru chybného používání ve srovnání s inhalačními systémy TurbuhalerTM, AerolizerTM a MDI. Účastník řízení dále uvádí, že nízká adherence pacientů s CHOPN, resp. s astmatem, je celosvětovým problémem, a ve svém důsledku nejen zhoršuje kvalitu života, ale především zvyšuje frekvenci akutních exacerbací a negativně ovlivňuje morbiditu a mortalitu chronicky nemocných. V minulosti se opakovaně potvrdilo, že compliance pacientů s astmatem k dlouhodobé léčbě IKS se pohybuje pouze kolem 50 %. Suboptimální kontrola astmatu, která se v průběhu poslední dekády nezlepšuje navzdory dostupnosti účinných preventivních léků i jejich kombinací, je tak ve značné míře způsobena nízkou adherencí pacientů k pravidelnému užívání léčby. Závěrem účastník řízení konstatuje, že Seretide, jako léčivý přípravek s dávkováním a fixním dávkovacím režimem spolu s inhalačním systémem, který ovládat téměř 100% populací pacientů a který je spolehlivý z hlediska funkčnosti uvolňovaných jednotlivých dávek, nabízí pacientovi komfortní užívání, které adherenci k dodržování léčebného režimu.

jednoduchým lze jednoduše a konzistentně zvyšuje jeho

K problematice závislosti mezi kontrolou astmatu a chybování v inhalační technice Ústav ve shodě se stanoviskem Ministerstva zdravotnictví ČR (uvedeným v rozhodnutí MZ ze dne 13.3.2013, č.j.: MZDR29087/2012, sp. zn. FAR: L213/2012) uvádí, že vlastnosti předmětných léčivých přípravků (účinnost, bezpečnost a klinické využití) jsou v rámci správního řízení porovnávány zejména s ohledem na jejich správné používání. Nutnost správného používání, respektive náležité edukace pacienta při nácviku aplikační techniky, a potřeba kontroly správné inhalační techniky, vychází i z řady spisových podkladů.(42) Jelikož z předchozího rozhodnutí Ústavu v tomto správním řízení (ze dne 29.6.2013, č.j. sukl158109/2012) není dle stanoviska Ministerstva zdravotnictví ČR (uvedeného v rozhodnutí MZ ze dne 13.3.2013, č.j.: MZDR29087/2012, sp. zn. FAR: L213/2012) zřejmá role chybovosti (jakožto možného faktoru ovlivňujícího účinnost) rozdílných aplikačních systémů u předmětných léčivých přípravků SERETIDE INHALER, SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER, není možné pouze na podkladě odlišné chybovosti v inhalační technice a různého potřebného inspiračního úsilí u různých typů inhalátorů hovořit o jejich vzájemné terapeutické nezaměnitelnosti či významně odlišné účinnosti. Ústav dále uvádí, že již v předchozím průběhu správního řízení podrobně komentoval vzájemný vztah mezi chybovostí v inhalační technice a dosažením kontroly nad astmatem. Vzhledem k tomu, že účastník řízení v tomto bodu svého vyjádření nepodává žádný požadavek ani nerozporuje žádné tvrzení z předchozího průběhu správního řízení, Ústav se k tomuto bodu dále nevyjadřuje. Dne 4.6.2013 Ústav na základě stanoviska Ministerstva zdravotnictví ČR uvedeného v rozhodnutí MZ ze dne 13.3.2013 (č.j.: MZDR29087/2012, sp. zn. FAR: L213/2012) požádal o odborné stanovisko Českou pneumologickou a ftizeologickou společnost a Českou společnost pro alergologii a klinickou imunologii, konkrétně o pomoc při řešení otázky odlišnosti inhalačních systémů, kterými jsou předmětné fixní kombinace aplikované. Dotaz Ústavu se skládal z následujících částí: 1) Jaké konkrétní odlišnosti mezi inhalačními systémy MDI (přípravek SERETIDE INHALER) a DPI (přípravky SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER), obsahující fixní F-CAU-013-12/11.07.2013


kombinaci LABA/IKS, spatřujete? 2) Podle jakého algoritmu nebo jakých kritérií se lékař rozhoduje, zda pacientovi předepíše přípravek se systémem DPI nebo MDI? V případě, že se rozhodnutí lékaře odvíjí od inhalačního systému, kterým byl při předchozí léčbě aplikován inhalační kortikosteroid, jaká jsou kritéria pro výběr nejvhodnějšího aplikačního systému u naivního pacienta, dosud neléčeného žádným inhalačním přípravkem? 3) Lze v tomto případě, vzhledem k obsahu inhalačního kortikosteroidu (IKS) v předmětných fixních kombinacích, považovat fixní kombinace aplikované systémem DPI a systémem MDI za v zásadě terapeuticky nezaměnitelné – analogicky s monokomponentními přípravky s obsahem IKS (přípravek FLIXOTIDE INHALER N zařazený do RS 92/1 a přípravek FLIXOTIDE DISKUS zařazený do RS 92/2)? Dne 17.6.2013 Ústav obdržel společné stanovisko České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii. K výše uvedeným otázkám Ústavu odborné společnosti uvádějí následující: ad1) Inhalační systém MDI (aerosolový dávkovač) a inhalační systém DPI (inhalační systém pro práškovou formu) se zásadně liší již v tom, že MDI je pasivní inhalační systém, kdežto DPI je aktivní inhalační systém a mají zcela odlišné charakteristiky – viz. obr.

MDI je inhalační systém obecně zatížený největší chybovostí ve správné inhalační technice, což v případě astmatu vede ke snížení úrovně kontroly nad astmatem. Další rozdíly inhalačních systémů konkrétních fixních kombinací, které jsou dostupné na trhu v ČR, vyplývají z jejich rozdílných indikací (astma a CHOPN) a z věkové stratifikace, pro kterou lze jednotlivé inhalační systémy použít: SERETIDE INHALER je indikovaný pro léčbu astmatu u dětí od věku 4 let, SERETIDE DISKUS 50/100 MCG a SERETIDE DISKUS 50/250 MCG je indikovaný pro léčbu astmatu u dětí starších 4 let, adolescentů a dospělých osob, SERETIDE DISKUS 50/500 MCG má vedle indikace léčby astmatu i indikaci léčby CHOPN. SYMBICORT TURBUHALER 100/6 MCG, 200/6 MCG a 400/12MCG je indikován k léčbě F-CAU-013-12/11.07.2013


astmatu u osob od 6 roků věku, a SYMBICORT TURBUHALER 200/6 MCG a 400/12MCG je indikován i k léčbě CHOPN. SYMBICORT TURBUHALER 100/6 MCG a 200/6 MCG je navíc možno v léčbě astmatu použít v režimu SMART, který lze použít pro léčbu osob starších 18 roků věku. ad2) Jak vyplývá z odpovědi ad1), o tom, jaký inhalační systém lékař předepíše, rozhoduje diagnóza, včetně tíže a úrovně kontroly nad astmatem a stadia- resp. kategorie a fenotypy – CHOPN, věk pacienta, složení fixní kombinace, v případě astmatu i režim podávání (konvenční nebo SMART), požadavky na správnou inhalační techniku z daného systému, předchozí zkušenosti pacienta a současná komedikace. Pacient by neměl užívat více než 2 odlišné inhalační systémy. ad3) Všechny nezaměnitelné.

tři konkrétní fixní kombinace jsou v celé indikační šíři vzájemně terapeuticky

K tomu Ústav uvádí, že na základě tohoto stanoviska odborných společností považuje za vzájemně terapeuticky zaměnitelné pouze léčivé přípravky SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER v indikaci léčby perzistujícího astma bronchiale v režimu konvenčního dávkování. Tyto léčivé přípravky mají obdobnou účinnost, bezpečnost a obdobné klinické použití, a proto jsou posuzovány společně v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Dne 21. 2. 2014 ukončil Ústav v souladu s ustanovením § 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS113282/2009, č.j. sukl33205/2014 ze dne 21. 2. 2014. Zároveň jim pro tento účel usnesením sp.zn. SUKLS113282/2009, č.j. sukl33205/2014 určil lhůtu pro vyjádření se k podkladům rozhodnutí v délce 10 dnů v souladu s ustanovením § 39 odst. 1 správního řádu. Ústav obdržel tato podání: Dne 27. 2. 2014 obdržel Ústav stanovisko České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii (do spisu vloženo dne 28. 2. 2014). Odborné společnosti se čtvrtou finální hodnotící zprávou ze dne 21. 2. 2014 z odborného hlediska souhlasí. Dne 4. 3. 2014 Ústav obdržel žádost účastníka řízení, společnosti Glaxo Group Ltd., ve kterém účastník řízení žádá v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením § 36 odst. 3 správního řádu o prodloužení lhůty na vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, a to od data doručení této žádosti do dne 15. 3. 2014. Důvodem žádosti je ověření skutečností uvedených Ústavem ve čtvrté finální hodnotící zprávě. Doba přerušení, uvedená v návrhu, je nezbytně nutná k tomu, aby tyto skutečnosti mohly být řádně ověřeny. Dne 4. 3. 2014 Ústav vyrozuměl (č.j. sukl39417/2014) účastníka řízení, společnost Glaxo Group Ltd., o nevyhovění jeho žádosti ze dne 4. 3. 2014 o prodloužení lhůty na vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí. Ústav podanou žádost posoudil se závěrem, že žádost účastníka řízení není důvodná. Pouhé F-CAU-013-12/11.07.2013


tvrzení o nutnosti prodloužení lhůty nepodpořené konkrétními skutečnostmi nepovažuje Ústav za odůvodněné a lhůta stanovená v § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění je podle názoru Ústavu dostatečná a přiměřená. Také s poměrem k již dosavadní délce řízení nepovažuje Ústav za vhodné správní řízení dále prodlužovat. Vzhledem k tomu Ústav návrhu účastníka řízení Glaxo Group Limited nevyhověl. Dne 7. 3. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti AstraZeneca (podání je ve spisu založeno duplicitně – č.j. sukl42271/2014 a č.j. sukl42267/2014). Účastník řízení odkazuje na svá vyjádření a odvolání v průběhu řízení a trvá na všech skutečnostech a námitkách, které v průběhu řízení uváděl a na všech důkazech, které předložil. Účastník řízení dále poukazuje na tyto skutečnosti: 1) Účastník řízení upozorňuje, že z vymezení referenční indikace v předmětném dokumentu je zřejmé, že tato indikace nezahrnuje režim SMART u léčivého přípravku Symbicort. Jak bude uvedeno dále, má tato skutečnost zásadní význam pro zvýšení úhrady na základě hodnocení kritéria uvedeného v ustanovení § 39b odst. 2 písm. h) zákona zákona č. 48/1997 Sb. o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon č. 48/1997 Sb.“) a v ustanovení § 10 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., tedy na základě posouzení míry součinnosti osoby, které je podáván. Tato skutečnost má zásadní význam rovněž pro stanovení jedné další zvýšené úhrady podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb., jak bude také uvedeno dále. K tomu Ústav uvádí, že referenční indikací je indikace společná všem posuzovaným léčivým přípravkům, kterou je právě léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Uvedené znění referenční indikace je podloženo mj. i společným stanoviskem České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii ze dne 23. 4. 2012, které zdůraznilo terapeutickou zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků pouze v terapii astmatu v režimu konvenčního dávkování. 2) Účastník řízení upozorňuje, že sám Ústav v předmětném dokumentu (FHZ4) výslovně uvádí lepší vlastnosti režimu SMART u léčivého přípravku Symbicort ve srovnání s konvenčními režimy fixních kombinací. Přímo z předmětného dokumentu tak vyplývá, že jsou dány předpoklady pro stanovení jedné další zvýšené úhrady podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb., popř. pro zvýšení úhrady na základě hodnocení kritéria uvedeného v ustanovení § 39b odst. 2 písm. h) zákona č. 48/1997 Sb., tedy na základě posouzení míry součinnosti osoby, které je podáván. K tomu Ústav opakovaně uvádí, že pro možnost stanovení jedné další zvýšené úhrady je potřeba nalézt indikaci či skupinu pacientů, pro které by mohla být jedna další zvýšená úhrada stanovena. Zvýšenou úhradu není možné stanovit pro skupinu pacientů, která je již vymezena v indikačním omezení pro úhradu základní. Účastník řízení ve svém vyjádření nespecifikoval, pro jakou konkrétní indikaci požaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady. Z vyjádření účastníka řízení je zřejmé, že přípravek SYMBICORT TURBUHALER v režimu SMART nepovažuje za terapeuticky zaměnitelný s jinou terapií. Účastník řízení však ve svém vyjádření nespecifikuje, pro jaké konkrétní pacienty s diagnózou perzistujícího F-CAU-013-12/11.07.2013


astmatu je vhodné podávat přípravek právě v režimu SMART – tj. na základě jakých skutečností se lékař rozhoduje pro konvenční režim či režim SMART. Účastník řízení v dosavadním průběhu správního řízení nepředložil žádné důkazy, ze kterých by bylo zřejmé, pro jaké konkrétní pacienty je režim SMART nejvhodnější (resp. jediný možný), ani Ústav žádné takové důkazy nenalezl. V takovém případě není možné stanovit přípravku SYMBICORT v režimu SMART podmínky jedné další zvýšené úhrady, konkrétně indikační omezení. Rovněž v takovém případě není možné ověřit (resp. vůbec připravit) odhad dopadu jedné další zvýšené úhrady na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. K požadavku účastníka řízení na zvýšení úhrady na základě posouzení míry součinnosti osoby, které je přípravek podáván, Ústav opakovaně konstatuje, že není možné bonifikovat konkrétní léčivý přípravek pouze pro některý režim (resp. pro užívání v konkrétním dávkovacím režimu – zde SMART). Bonifikace se týká plošně všech balení takového léčivého přípravku vykázaného k úhradě zdravotní pojišťovně, přičemž není možné rozlišit, v jakém dávkovacím režimu bylo které balení pacientem užíváno. 3) V souvislosti se skutečnostmi uvedenými shora účastník řízení znovu zdůrazňuje, že léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS nejsou vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Účastník řízení dále upozorňuje na nové skutečnosti a důkazy, které dále (i v souvislosti s již předloženými důkazy) dokládají, že léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS nejsou vzájemně terapeuticky zaměnitelné a mají významně odlišné vlastnosti, pokud jde o zákonná kritéria uvedená v ustanovení § 39c odst. 1 věty čtvrté zákona č. 48/1997 Sb.: Z nových skutečností (systematický přehled Cochranovy databáze, což je zdroj informací považovaný vždy Ústavem jako informace nejvyšší vypovídací hodnoty) publikovaných v roce 2013 vyplývá: „Compared with higher fixed-dose combination inhalers, fewer people using SiT had exacerbations requiring hospitalization or a visit to the ER (odds ratio (OR) 0.72, 95% confidence interval (CI) 0.57 to 0.90; I2 = 0%, P = 0.66), and fewer had exacerbations requiring a course of oral corticosteroids (OR 0.75, 95%CI 0.65 to 0.87; I2 = 0%, P = 0.82). This translates to one less person admitted to hospital or visiting the ER (95% CI 0 to 2 fewer) and two fewer people needing oral steroids (95% CI 1 to 3 fewer) compared with fixed-dose combination treatment with a short-acting beta-agonist (SABA) reliever (per 100 treated over eight months).“. Z výše uvedeného dále vyplývá, že ani výše ODTD nejsou ekvipotentní. Na podporu tvrzení účastníka řízení o nezaměnitelnosti jednotlivých léčiv, se kterými je vedeno správní řízení předkládá účastník řízení nové skutečnosti publikované v roce 2014, z nichž vyplývá: Publikace z letošního roku autorů Akamatsu et al. dochází k podobným závěrům. Vycházela z kohorty pacientů, kteří nejméně 8 týdnů užívali kombinaci salmeterol/fluticasone v dávce odpovídající ODTD. Přibližně polovina z nich pokračovala na zavedené léčbě, zbytek byl randomizován na kombinaci formoterol/budesonid v dávce nižší než ODTD (18/640 mcg). Podíl pacientů se zlepšením kompenzace astmatu (hodnoceno ACQ5) byl v poměru 52 % vs. 17 %; p=0,003) (zdroj: Akamatsu T et al. Switching from salmeterol/fluticasone to formoterol/budesonide combinations improves peripheral airway/alveolar inflammation in asthma. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 27 (2014) 52-56). Autoři přitom vychází ze své dříve publikované práce (v roce 2012), ve které se podrobně uvádí, že farmakodynamické rozdíly vedou k rozdílům v klinické účinnosti. Účastník řízení i v tomto ohledu odkazuje na řadu F-CAU-013-12/11.07.2013


publikací, z nichž vyplývá benefit kombinace formoterol/budesonid v dávkování, které umožňuje souhrn údajů o přípravku léčivého přípravku SYMBICORT TURBUHALER. V konvenčním dávkování demonstruje výhody kombinace formoterol/budesonid např. studie Akamatsu T et al. (2012). V ní bylo téměř 90 pacientů s nedostatečně kontrolovaným astmatem na fixní kombinaci salmeterol/flutikason (denní dávka 100/500 mcg – tedy odpovídající ODTD) převedeno na fixní kombinaci formoterol/budesonide v denní dávce (18/640 mcg – tedy nižší než ODTD). Parametr „dobře kontrolovaného astmatu“ byl po 12 týdnech dosažen u 47 % z nich. Výsledky porovnávající výchozí parametry (baseline) a parametry po léčbě byly v drtivé většině statisticky signifikantní. Tato publikace jednoznačně prokazuje benefit formoterol/budesonide i v konvenčním dávkování. Dále z nových skutečností publikovaných v roce 2014 opět vyplývá, že inhalační systémy jsou stejně důležité, jako léčivé látky v nich obsažené (zdroj: Ninane V et al. Use of inhalaation devices in asthma and chronic obstructive pulmonary dinase: a Delphi consensus statement. Expert Opin Drug Deliv 2014:11:3). K námitkám účastníka řízení na terapeutickou zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků a důkazům dodaným účastníkem řízení Ústav uvádí následující: - K přehledu Cochranovy databáze (Kew KM et al.) Ústav uvádí, že se jedná o systematický literární přehled randomizovaných klinických studií, které měly za cíl porovnat terapii astmatu pomocí fixní kombinace BUD/FM v režimu SMART (zde označen „SiT“) oproti udržovací terapii některou z fixních kombinací BUD/FM a SAL/FP podanou ve vyšší udržovací dávce kortikosteroidu, než byla dávka u BUD/FM SMART. Ústav uvádí, že odkazovaný literární přehled se tedy týkal porovnání účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace BUD/FM v režimu SMART oproti konvenčnímu dávkování některé z předmětných fixních kombinací, nikoliv porovnání jednotlivých fixních kombinací v konvečním dávkovacím režimu (tj. referenční indikaci), nemůže tedy být relevantní pro posouzení terapeutické zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků. Ústav dále uvádí, že v jiných výstupech (kromě počtu exacerbací), nebyly výsledky shledány jako jednoznačně průkazné: „… We could not rule out the possibility that SiT increased rates of serious adverse events (OR 0.92, 95% CI 0.74 to 1.13; I2 = 0%, P = 0.98; moderate-quality evidence, downgraded owing to imprecision). We were unable to say whether SiT improved results for several secondary outcomes (morning and evening peak expiratory flow (PEF), rescue medication use, symptoms scales), and in cases where results were significant, the effect sizes were not considered clinically meaningful (predose FEV 1 , nocturnal awakenings and quality of life). …“ Vzhledem k tomu, že porovnání se netýká referenční indikaci, nepovažuje Ústav za relevantní ani námitku směřující vůči ekvipotenci ODTD. - K publikaci Akamatsu et al. 2014 Ústav uvádí, že popisuje zlepšení úrovně kontroly nad astmatem u japonských pacientů (n = 66) užívajících alespoň 8 týdnů fixní kombinaci SAL/FP v dávce 50/250 mcg podané 2 x denně po převedení na 12-týdenní léčbu fixní kombinací BUD/FM v dávce 9/320 mcg podané 2 x denně. Zlepšení se týkalo zlepšení výsledků v dotazníku kontroly nad astmatem (ACQ5) a zlepšení alveolární koncentrace NO. V ostatních sledovaných parametrech (PEF, FeNO, J’awNO - maximal NO flux in the conductive airways) nebyl zjištěn signifikantní rozdíl. Autoři v diskuzi uvádějí, že vysvětlením popsaného efektu „switche“ ze SAL/FP na BUD/FM může být odlišná velikost částic generovaná použitými inhalačními systémy: částice z Turbuhaleru jsou menší než z Diskusu, do periferních oblastí dýchacích cest/alveolů tedy může proniknout více částic z TH a takto zlepšit kontrolu nad astmatem a alveolární koncentraci NO. Tato publikace se tedy zaměřuje na „switch“ z fixní kombinace SAL/FP na kombinaci BUD/FM, není tedy důkazem o zásadně rozdílné účinnosti předmětných F-CAU-013-12/11.07.2013


fixních kombinací. Za nedostatky této studie považuje Ústav nízký počet pacientů (n = 66) a její provedení na čistě japonské populaci, z uvedených důvodů Ústav nepovažuje výsledky této studie za přenostitelné do české klinické praxe. - Výše uvedená studie navazuje na předchozí studii stejných autorů (Akamatsu et al.) z roku 2012, která se týkala uvedného „switche“ pouze u pacientů, jejichž astma nebylo pod adekvátní kontrolou. Studie byla prospektivní, open-label, multicentrická, do studie bylo zařazeno 87 pacientů. Po změně fixní kombinace došlo po 12 týdnech léčby ke zlepšení skóre ACQ5 a signifikantnímu zlepšení minimálního a maximálního PEF a FEV1 . V diskuzi zde autoři mj. uvádějí, že rychlost nástupu účinku formoterolu (součást kombinace BUD/FM) oproti salmeterolu (SAL/FP) může vést ke zlepšení po přechodu na kombinaci BUD/FM. V diskuzi autoři mj. uvádějí, že: „… Our real intension lies not in discussing the merits between SFC and FBC, but in reporting as soon as possible that switching ICS/LABA combination therapy is an important option in the management of asthma. …“ Nedostatky této studie jsou shodné s předchozí studií. - Ústav souhlasí s názorem expertů, zjišťovaným autory Ninane V. et al. 2014, že inhalační systémy jsou stejně důležité, jako léčivé látky v nich obsažené, a že nácvik a monitoring inhalační techniky jsou nezbytné pro zajištění efektivní léčby astmatu a CHOPN. Experti dále odrazují od záměny konkrétního inhalačního systému bez lékařské konzultace. Ústav dále uvádí, že podle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění se za v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky považují léčivé přípravky, které vykazují obdobnou nebo blízkou (nikoliv identickou) účinnost, bezpečnost a obdobné - nikoliv individualizované - klinické využití. Ustav tedy nepovažuje výše uvedené informace týkající se inhalačních systémů za překážku pro posouzení léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS jako vzájemně terapeuticky zaměnitelných. Ústav závěrem uvádí, že podle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění se za v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky považují léčivé přípravky, které vykazují obdobnou nebo blízkou (nikoliv identickou) účinnost, bezpečnost a obdobné (nikoliv individualizované) klinické využití. Ústav opakovaně konstatuje, že terapeutická zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS je především náležitě podložena tím, že jejich dílčí monokomponenty náleží do stejných referenčních skupin. 4) Účastník řízení upozorňuje, že výše ODTD jednotlivých léčivých přípravků obsahujících jednotlivé síly fixních kombinací jsou stanoveny zcela nesprávně a v příkrém rozporu s ustanovením § 18 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Předmětný dokument je navíc nepřezkoumatelný a vnitřně rozporný, pokud jde o tvrzení o stanovení ODTD. Účastník řízení znovu odkazuje na důkazy, které uváděl v průběhu řízení, zejména na studii provedenou v podmínkách běžné klinické praxe v ČR, která dokládá obvyklé dávkování fixních kombinací budesonid/formoterol, salmeterol/flutikason a beklomethazon/formoterol) v léčbě pacientů s astmatem v běžné klinické praxi (UFO). Kromě těchto skutečností, které uváděl dříve, účastník řízení upozorňuje, že nesprávná výše ODTD je zřejmá rovněž ze skutečnosti, že léčivý přípravek SERETIDE 50/500 μg podíl na spotřebě 49,6 % a přitom nelze jej dávkovat jinak než 2krát denně (v obou indikacích, tj. astmatu i CHOPN). Síla 50/250 μg má podíl pouze 38,6 % a síla 50/100 μg má podíl 11,8 %. Tvrzení Ústavu, pokud jde o ODTD, jsou v příkrém rozporu s podmínkami reálné klinické praxe, když obvyklou dávkou v žádném případě není dávka 50/250 μg, neboť tuto dávku užívá pouze 38,6 % všech pacientů (léčených danou fixní kombinací). Je ve zřejmém rozporu s účelem a smyslem zákona, jakož i s principy logického uvažování, aby jako obvyklá denní terapeutická dávka byla označována dávka, která v běžné klinické praxi je F-CAU-013-12/11.07.2013


používána významně méně často než dávky jiné. Nadto ustanovení § 18 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. výslovně uvádí jako kritérium pro stanovení ODTD obvyklé dávkování v běžné klinické praxi. Předmětný dokument je navíc nepřezkoumatelný a vnitřně rozporný, pokud jde o tvrzení o stanovení ODTD. Ústav v předmětném dokumentu uvádí, že ODTD stanovil podle ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Podle ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. nelze-li vzhledem k charakteru přípravku dávkování stanovit nebo zjistit, použije se pro stanovení úhrady 1 dávka přípravku, nebo není-li to možné, vhodná jednotka hmotnosti přípravku. Podmínkou pro postup podle ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. je tedy skutečnost, že dávkování nelze vzhledem k charakteru přípravku stanovit nebo zjistit. Tato podmínka není v daném případě splněna. K tomu Ústav uvádí, že ke studii UFO (43) se podrobně vyjadřoval již v rámci vypořádání námitky společnosti AstraZeneca ze dne 11. 4. 2013 (viz výše). K podílům na spotřebě u jednotlivých sil léčivého přípravku SERETIDE DISKUS Ústav uvádí, že spotřeby celkově zahrnují všechny indikace, ve kterých jsou léčivé přípravky používány, nikoliv jen indikaci referenční (pro kterou je ODTD obecně stanovována). Vzhledem k tomu, že přípravek SERETIDE DISKUS je pro léčbu CHOPN hrazen pouze v síle 50/500 μg, lze předpokládat, že na spotřebě tohoto přípravku v síle 50/500 μg se nemalou měrou podílejí také pacienti s CHOPN. Ústav však opakovaně konstatuje, že na stanovení ODTD v tomto správním řízení nemohou mít spotřeby konkrétních fixních kombinací v jednotlivých silách žádný vliv, a to vzhledem k tomu, že v části „Základní úhrada - Stanovení základní úhrady fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason v lékové formě prášků k inhalaci“ jsou porovnávány náklady kombinační terapie složeným léčivým přípravkem proti nákladům kombinační terapie jednosložkovými léčivými přípravky (tj. obsahující léčivé látky, které jsou současně obsažené v porovnávaných složených přípravcích). V takovém případě by měla být výše ODTD v rámci porovnání různých režimů kombinační terapie stále stejná. Ústav tedy při stanovení ODTD předmětných fixních kombinací uplatnil následující postup: ODTD monokomponenty A + ODTD monokomponenty B = ODTD A / B složeného léčivého přípravku. Tento postup je rovněž plně v souladu s pohledem Ministerstva zdravotnictví ČR na stanovení ODTD u složených léčivých přípravků (rozhodnutí č.j. MZDR47250/2011 ze dne 31.1.2012). Ústav dále uvádí, že dle ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb., nelze-li vzhledem k charakteru přípravku dávkování stanovit nebo zjistit, použije se pro stanovení úhrady 1 dávka přípravku, nebo není-li to možné, vhodná jednotka hmotnosti přípravku. Ústav stanovil ODTD složeného přípravku SERETIDE DISKUS ve výši jedné dávky přípravku odpovídající denním dávkám jednotlivých monokomponent a tím zohlednil výše uvedené stanovisko nadřízeného orgánu. Ústav tak postupoval právě z toho důvodu, že u složených přípravků se vychází primárně z dávkování jednotlivých monokomponent a vzhledem k charakteru dávkování tak nelze ODTD složeného přípravku stanovit jinak, než dle dávkování jednotlivých monokomponent. Jsou tedy splněny podmínky ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. (stanovení ODTD ve výši 1 dávky přípravku). 5) V souvislosti s vadou uvedenou shora v bodě 3) účastník řízení upozorňuje, že o zcela nesprávné a nereálné výši ODTD svědčí i to, že léčivý přípravek SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG, podle něhož byla stanovena výše základní úhrady, obsahuje 60 odměřených dávek a v žádném případě nemůže obsahovat 45 obvyklých denních terapeutických dávek. I z této F-CAU-013-12/11.07.2013


skutečnosti je zřejmé, že ODTD jsou stanoveny v příkrém rozporu jak s dávkováním v běžné klinické praxi, tak s běžným dávkováním přípravku uvedeným v souhrnu údajů o přípravku, jakož i v příkrém rozporu s kritérii uvedenými v ustanovení § 18 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Ústav v předmětném dokumentu uvádí, že léčivý přípravek SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG, podle něhož byla stanovena výše základní úhrady, obsahuje 45 ODTD. Toto tvrzení je zcela chybné, neboť léčivý přípravek SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG obsahuje 60 odměřených dávek a je zcela vyloučeno, aby obsahoval 45 obvyklých denních terapeutických dávek. K tomu Ústav uvádí, že výše ODTD fixní kombinace salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci – tedy i přípravku SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG – je stanovená součtem ODTD jednotlivých monokomponent ve výši 100/500 mcg, což odpovídá např. dvěma dávkám tohoto přípravku v síle 20/250 mcg. Tuto dávku je tedy možné v praxi aplikovat. Ústav dále uvádí, že platná legislativa neuvádí žádný požadavek, který by ukládal povinnost stanovit ODTD ve výši, která odpovídá reálné síle přípravku, a nadto navíc v takové výši, aby ji bylo možné nadávkovat všemi existujícími silami daného přípravku. Skutečnost, že léčivý přípravek obsahuje počet ODTD odlišný od počtu jednotek lékové formy v balení přípravku, nepovažuje Ústav za podklad pro tvrzení o nesprávnosti a nereálnosti stanovené výše ODTD. Ústav opakovaně uvádí, že ODTD posuzovaných fixních kombinací stanovil v souladu s pohledem Ministerstva zdravotnictví ČR na stanovení ODTD u složenýc h léčivých přípravků (viz výše). 6) Účastník řízení dále zdůrazňuje, že Ústavem použité tzv. „zástupné koeficienty“ nemají jakoukoli oporu v právních předpisech a výpočet pomocí těchto zástupných koeficientů je zcela netransparentní a v rozporu s ustanoveními § 39b a § 39c zákona č. 48/1997 Sb. Postup s použitím tzv. „zástupných koeficientů“ je zcela umělý a v žádném případě není posouzením vhodnosti síly obsahu léčivé látky ani dalších kritérií uvedených v ustanovení § 39b zákona č. 48/1997 Sb. Tento postup pouze sčítá podíl jednotlivých komponent, aniž by náležitě zohlednil jejich podíl na účinku léčivého přípravku a další faktory, vztahující se k dané kombinaci. Tento poměr, uvedený v tzv. „zástupných koeficientech“ pouze zohledňuje množstevní obsah jednotlivých léčivých látek, nikoli však rozdíly v jejich účinnosti na příslušné onemocnění. Nadto výpočet pomocí těchto tzv. „zástupných koeficientů“ je zcela netransparentní a má za následek zcela nepředvídatelné výsledky. Postup s použitím tzv. „zástupných koeficientů“ vede ke zcela nereálné, virtuální výši úhrady, kdy tato výše úhrady vůbec neodpovídá ceně referenčního přípravku, ačkoli tato cena byla pro výpočet použita. Účastník řízení v této souvislosti zdůrazňuje, že ze znění zákona č. 48/1997 Sb. vyplývá, že pokud se úhrada stanovuje podle ceny léčivého přípravku, výše základní úhrady musí odpovídat reálné ceně léčivého přípravku, podle které byla stanovena. Ústav v reakci na tuto námitku účastníka řízení odkazuje na názor Ministerstva zdravotnictví ČR, (který je součástí napadeného rozhodnutí – rozhodnutí MZ ČR č.j.: MZDR29087/2012, sp.zn. FAR:L213/2012, které nabylo právní moci dne 18. 3. 2013) a se kterým Ústav souhlasí: „…v souladu s ustanovením § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se mimo jiné posuzuje terapeutická účinnost léčivého přípravku. Rozhodující je zde pak celkový účinek předmětného složeného léčivého přípravku, protože F-CAU-013-12/11.07.2013


účinek jednotlivých složek nelze prakticky oddělit. Jednotku lékové formy složených předmětných léčivých přípravků nelze dle obsahu léčivé látky vůbec dělit. Pouze za celkový účinek předmětného léčivého přípravku jsou vynakládány prostředky veřejného zdravotního pojištění.“ a dále: „…Rozdíl v cenové strategii, který je uplatňován držiteli rozhodnutí o registraci u jednosložkových léčivých přípravků, je zde navíc umocněn otázkou, jaký podíl z celkové ceny složeného léčivého přípravku připadá na jednu každou léčivou látku. Vzhledem k rozdílným obchodním strategiím držitelů rozhodnutí o registraci nelze predikovat, zda a jak vůbec držitelé při tvorbě ceny jejich složeného léčivého přípravku zohledňují podíl na hlavním účinku (hrazeném účinku) pro jednotlivé léčivé látky. Do takovéto nepřehledné situace vnáší jednotný řád právě použití „zástupných koeficientů“, protože samotná cena kombinovaného léčivého přípravku zde pro účely porovnání v rámci vnější cenové reference nestačí.“ Ministerstvo zdravotnictví ČR dále uvádí, že „S ohledem na základní zásady správního řízení bylo nutné zvolit postup, který by zajistil rovný a přezkoumatelný postup pro stanovení základní úhrady a následně úhrady jednotlivých složených přípravků. Ústav vychází z faktu, že účinek fixní kombinace je pro účely formulace zástupného koeficientu vždy považován jen za aditivní (ostatní situace nelze např. vzhledem k výše uvedené nemožnosti zjištění podílu ceny jedné složky složeného léčivého přípravku na jeho celkovém účinku připustit); jednotlivé látky se na celkovém účinku kombinace podílí stejným dílem, tj. 0,5:0,5. Je však nutno se vyrovnat se situací, kdy se liší poměry jednotlivých léčivých látek ve vztahu k jejich ODTD – tj. např. pokud je u jedné složky dvojnásobně menší obsah léčivé látky ku ODTD a u druhé je to čtyřnásobně. Úprava úhrady podle ustanovení § 16 vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady s ohledem na vhodnost síly se uplatní až následně při přepočtu mezi ODTD a konkrétními silami posuzovaných léčivých přípravků, avšak narozdíl od postupu při stanovování úhrady monokomponentním léčivým přípravkům je třeba je aplikovat poměrně, a to v závislosti na velikosti zástupného koeficientu (tedy na poměru zastoupení jednotlivých látek v kombinaci vztaženému na jejich procentuální obsah v ODTD). Je zřejmé, že použití zástupného koeficientu, přestože není obsaženo v žádném právním předpise, je právě důsledkem vyplnění mezery v právní úpravě, která výslovně neupravuje postup, jakým se má Ústav vypořádat s existencí různých sil složených léčivých přípravků obsahujících stejné účinné látky, nebo se situací, kdy obsah účinných látek ve složeném léčivém přípravku není totožný s velikostí ODTD jednotlivých monokomponentních přípravků.“ 7) Účastník řízení dále upozorňuje, že nalezená cena referenčního přípravku byla přepočtena kurzem měny ve zcela jiné době, než byla zjištěna cena tohoto přípravku. V důsledku významné změny kurzu rozhodné měny tak dochází k situaci, že přepočet zjištěné ceny na českou měnu vůbec neodpovídá reálné ceně přípravku, podle níž byla stanovena. Je v rozporu se zněním ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., pokud základní úhrada této výši neodpovídá z toho důvodu, že zjištěná cena daného léčivého přípravku byla přepočtena kurzem platným pro jiné období, přičemž tento kurz je významně odlišný od kurzu odpovídajícímu období, ve kterém byla zjištěna cena daného léčivého přípravku. Účastník řízení v této souvislosti dále upozorňuje, že sám Ministr zdravotnictví České republiky ve svém stanovisku k dopadům změny kurzu měny na ceny léků v ČR ze dne 19. prosince 2013, č. j.: MZDR 47466/2013-1/MIN/KAB výslovně uvádí: „Dne 7. 11. 2013 Česká národní banka přikročila k provedení devizové intervence a uměle oslabila kurz české koruny s cílem podpořit inflaci, český export a oživení české ekonomiky jako celku. Vzhledem k tomuto kroku a stávajícímu způsobu stanovení maximálních cen léčiv, který nereflektuje reálný vývoj kurzů a cen, nedoporučujeme zahraničním lékovým autoritám a F-CAU-013-12/11.07.2013


regulačním orgánům po dobu cca 6 měsíců (minimálně do konce června 2014) referencovat ceny českých léčivých přípravků pro účely cenotvorby léčivých přípravků v zahraničí. Po tomto období by mělo dojít k aktualizaci maximálních cen léčiv reflektující nový kurz české koruny.“. Účastník řízení je toho názoru, že i z tohoto stanoviska ministra zdravotnictví je zřejmé, stejně jakož i z ustanovení § 39c zákona č. 48/1997 Sb., že je v rozporu se smyslem a účelem zákona, pokud je výše úhrady měněna a nově stanovena za situace, kdy jsou použity cenové reference, které jsou přepočteny kurzem, který vůbec nereflektuje reálný vývoj kurzů a cen. Účastník řízení je přesvědčen, že je v rozporu s účelem zákona, jakož i v rozporu s procesní ekonomií stanovovat výši úhrady z cen přepočtených kurzem ze zcela jiného období, jehož výše se zásadně liší od výše aktuální. K tomu Ústav uvádí, že postupuje v souladu se zákonem č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a vyhláškou č. 92/2008 Sb., neboť správní řízení bylo zahájeno v únoru roku 2010. Vzhledem k uvedenému byl pro přepočet Ústavem nalezených cenových referencí v zahraniční měně použit průměrný kurz zveřejněný Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, přičemž tento postup je v souladu s ustanovením § 3 odst. 3 uvedené vyhlášky. Ústav konstatuje, že z uvedeného vyplývá, že v rámci předmětného správního řízení není možné zohlednit aktuální kurzy zveřejněné Českou národní bankou a ani oslabení české koruny vůči euru. 8) V souvislosti se skutečnostmi uvedenými shora v bodech 1) a 2) účastník řízení znovu zdůrazňuje, že u léčivého přípravku Symbicort jsou dány důvody pro zvýšení úhrady na základě hodnocení kritéria uvedeného v ustanovení § 39b odst. 2 písm. h) zákona č. 48/1997 Sb. a v ustanovení § 10 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., tedy na základě posouzení míry součinnosti osoby, které je podáván. Účastník řízení v této souvislosti zdůrazňuje, že žádné ustanovení zákona č. 48/1997 Sb., ve znění rozhodném pro posouzení daného případu, nestanoví jako podmínku pro zvýšení úhrady podle § 39b odst. 2 písm. h) to, aby držitel rozhodnutí o registraci předložil komplexní farmakoekonomické zhodnocení. Z tohoto důvodu je odmítnutí Ústavu zohlednit míru součinnosti osoby, které je léčivý přípravek Symbicort v režimu SMART podáván, zcela nezákonné. K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení v tomto bodu svého vyjádření požaduje bonifikaci léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER na základě zásadně vyšší míry součinnosti pacientů používajících tento léčivý přípravek v režimu SMART. Tento požadavek uplatnil účastník řízení již v rámci svého vyjádření ze dne 11. 4. 2013. Ústav uvádí, že účastník řízení nepodložil svůj požadavek ani dostatečnými odbornými podklady – odborným podkladem byla studie UFO (43) - retrospektivní studie, která sledovala roční spotřeby fixních kombinací v léčbě pacientů s astmatem v reálné klinické praxi v ČR. Nejednalo se o randomizovanou studii zaměřenou na srovnání kompliance pacientů léčených jednotlivými fixními kombinacemi preventivních antiastmatik. Za problematické lze považovat rovněž sledování kompliance na základě počtu spotřebovaných balení. Z tohoto důvodu nepovažuje Ústav předmětnou studii za dostačující pro účely přiznání bonifikace za součinnost. Účastník řízení dále nepodložil svůj požadavek ani dostatečným farmakoekonomickým zhodnocením. F-CAU-013-12/11.07.2013


K problematice jeho potřeby Ústav uvádí, že nutnost farmakoekonomického podložení požadované bonifikace je zřejmá z ustanovení § 12 odst. 4 vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady. Z dikce tohoto ustanovení je zcela zřejmé, že komplexní farmakoekonomické hodnocení včetně hodnocení nákladové efektivity předkládá sama osoba, která o bonifikaci žádá. Ústav však trvá na svém názoru, že není možné bonifikovat konkrétní léčivý přípravek pouze pro některý režim (resp. pro užívání v konkrétním dávkovacím režimu – zde SMART). Bonifikace se týká plošně všech balení takového léčivého přípravku vykázaného k úhradě zdravotní pojišťovně, přičemž není možné rozlišit, v jakém dávkovacím režimu bylo které balení pacientem užíváno. Bonifikace léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER pouze pro režim SMART tedy není podle názoru Ústavu možná. 9) V souvislosti se skutečnostmi uvedenými shora v bodech 1) a 2) účastník řízení znovu zdůrazňuje, že u léčivého přípravku Symbicort v režimu SMART jsou dány důvody pro stanovení jedné další zvýšené úhrady podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb. neboť v režimu SMART nejsou léčivé přípravky Symbicort terapeuticky zaměnitelné s jinou terapií. Tato nezaměnitelnost ostatně vyplývá nejen přímo z předmětného dokumentu, ale rovněž z odůvodnění rozhodnutí odvolacího správního orgánu ze dne 13. 3. 2013, č. j.: MZDR29087/2012, sp. zn. FAR: L213/2012. Účastník řízení v této souvislosti zdůrazňuje, že žádné ustanovení zákona č. 48/1997 Sb., ve znění rozhodném pro posouzení daného případu, nestanoví jako podmínku stanovení jedné další zvýšené úhrady podle ustanovení § 39b odst. 6 to, aby držitel rozhodnutí o registraci předložil komplexní farmakoekonomické zhodnocení. Z tohoto důvodu je odmítnutí Ústavu stanovit jednu další zvýšenou úhradu podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb. pro léčivý přípravek Symbicort v režimu SMART zcela nezákonné. Je zřejmé, že pokud referenční indikace nezahrnuje režim SMART, představuje skupina pacientů, kterým je léčivý přípravek Symbicort podáván v režimu SMART, právě tu skupinu pacientů, u nichž je vhodné stanovení jedné další zvýšené úhrady podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb. K tomu Ústav uvádí, že ke stanovení jedné další zvýšené úhrady nepřistoupil, protože účastník řízení, společnost AstraZeneca, ve svém vyjádření nespecifikoval, pro jakou indikaci požaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady - tzn. nespecifikoval, pro jaké konkrétní pacienty s diagnózou perzistujícího astmatu je vhodné podávat přípravek v režimu SMART – tj. na základě jakých skutečností se lékař rozhoduje pro konvenční režim či režim SMART. V takovém případě není možné stanovit přípravku SYMBICORT v režimu SMART podmínky jedné další zvýšené úhrady, konkrétně indikační omezení. Rovněž v takovém případě není možné ověřit (resp. vůbec připravit) odhad dopadu jedné další zvýšené úhrady na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Účastník řízení tedy neuvedl ani odborné podklady (tzn., pro které pacienty je vhodný, resp. nutný, režim SMART) ani komplexní farmakoekonomické zhodnocení (tj. analýzu nákladové efektivity kalkulující již se zvýšenou úhradou, včetně analýzy senzitivity, a dále analýzu dopadu DZU na rozpočet), což je pro stanovení jedné další zvýšené úhrady nezbytné. K nutnosti předložení komplexního farmakoekonomického zhodnocení pro stanovení jedné další zvýšené úhrady Ústav uvádí, že i při stanovení jedné další zvýšené úhrady je nezbytné, aby byly vyhodnoceny všechny požadavky ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a je tedy nezbytné, F-CAU-013-12/11.07.2013


aby žadatel o další zvýšenou úhradu doložil všechny relevantní farmakoekonomické a odborné podklady. To účastník řízení neučinil a Ústav tedy ke stanovení další zvýšené úhrady nepřistoupil. 10) Účastník řízení dále upozorňuje, že přepočet výše úhrady v předmětném dokumentu na úhradu jádrovou je nepřezkoumatelný a odporuje zákonu č. 48/1997 Sb., v platném znění (tj. ve znění odlišném od znění rozhodného pro posouzení daného případu). K tomu Ústav uvádí, že informativní přepočet na výši tzv. jádrové úhrady za balení u přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER je proveden dle vzorce: „JUHR LP = [UHR LP / DPH - NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP)] / sazba“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011. Dne 10. 3. 2014 obdržel Ústav podání účastníka řízení – Svazu pojišťoven ČR (SZP ČR), ve kterém: 1) Tento účastník řízení nesouhlasí s rozdílným zněním indikačního omezení pro přípravek salmeterol/flutikason v terapii CHOPN, které jinak Ústav označil za terapeuticky zaměnitelné s fixní kombinací formoterol/budesonid ve středních či vysokých dávkách, ale přesto stanovil přípravkům rozdílná indikační omezení. K tomu Ústav uvádí, že fixní kombinace salmeterol/flutikason a budesonid/formoterol v lékové formě prášku k inhalaci označil jako vzájemně terapeuticky zaměnitelné v referenční indikaci léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta, tedy nikoliv v indikaci CHOPN. K možnosti použití uvedených fixních kombinací léčivých látek v terapii CHOPN, Ústav uvádí, že léčivý přípravek Seretide Diskus má dle platného SPC schválenu indikaci pro léčbu pacientů s CHOPN s prebronchodilatační hodnotou FEV1 < 60 % náležité hodnoty a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii. Tuto indikaci zohlednilo i vyjádření České pneumologické a ftizeologické společnosti ze dne 8.7.2009 s návrhem podmínek úhrady odsouhlaseným výborem České společnosti alergologie a klinické imunologie dne 5.5.2009. Odborné společnosti v tomto vyjádření požadují rozšíření podmínek úhrady léčivého přípravku SERETIDE DISKUS pro pacienty s CHOPN od středně těžkého stadia (od stadia II). Návrh odborné společnosti na znění podmínek úhrady fixních kombinací pro léčbu CHOPN byl pro fixní kombinaci salmeterol/flutikason (v síle 50/500 mcg): “Léčbu inhalační fixní kombinaci (salmeterol/flutikason v dávce 50/500MCG) předepisuje pneumoftizeolog (PNE) u nemocných s diagnózou CHOPN od středně těžkého stadia (stadium II) u symptomatických nemocných a u nemocných se 2 a více exacerbacemi za rok. “ Na rozdíl od návrhu indikace pro fixní kombinaci budesonid/formoterol: “Léčbu inhalační fixní kombinaci (budesonid/formoterol) předepisuje pneumoftizeolog (PNE) u nemocných s diagnózou CHOPN od těžkého stadia (stadium III) u symptomatických nemocných a u nemocných se 2 a více exacerbacemi za rok”. Stádia CHOPN uvedená v návrhu odborných společností byla platná podle staršího doporučení, kde byli pacienti rozdělováni do stadií na základě své postbronchodilatační hodnoty FEV1 . F-CAU-013-12/11.07.2013


Ústav v průběhu správního řízení návrh odborných společností posoudil, a po ověření existence odborných i farmakoekonomických důvodů rozšířil indikační omezení přípravku SERETIDE DISKUS 50/500 (viz část Stanovení podmínek úhrady). Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku SERETIDE DISKUS 50/500 nejsou širší než podmínky úhrady jednotlivých jeho monokomponent a stanovená výše úhrady tohoto léčivého přípravku je nižší, než součet úhrad jeho jednotlivých monokomponent. Ústav dále uvádí, že námitku na rozdílná indikační omezení přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER uplatnil účastník řízení SZP ČR až v tomto kole projednání, přičemž rozdílná indikační omezení uvedeným léčivým přípravkům stanovil Ústav již ve svých předchozích rozhodnutích v tomto správním řízení. 2) Tento účastník řízení se domnívá, že postup Ústavu, resp. provedení zjednodušené kalkulace srovnání nákladů při použití oddělených inhalátorů s obsahem monokomponent SAL/FP (v současnosti bez stanovených podmínek úhrady) a při použití fixní kombinace SAL/FP bez zohlednění rozšířeného počtu pacientů nově indikovaných k terapii od středně těžkého stadia CHOPN je netransparentní a nepřezkoumatelné, jelikož nezohledňuje zvýšení nákladů plátců z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a je tedy v rozporu s aktuálně platnou legislativou i metodikami Ústavu pro farmakoekonomické analýzy. K tomu Ústav uvádí, že již při posouzení možnosti rozšíření indikačního omezení přípravku SERETIDE DISKUS 50/500 konstatoval, že náklady za aplikaci denní dávky fixní kombinace při léčbě CHOPN jsou nižší, než náklady za tutéž kombinaci podanou dvěma inhalátory, přičemž užití monokomponentních přípravků s obsahem SAL a FP není omezeno podmínkami úhrady. Jak již bylo v tomto řízení prokázáno - účinnost posuzovaných fixních kombinací není nižší, než účinnost jejich monokomponent podaných v samostatných inhalátorech. Uvedené skutečnosti tedy hovoří pro nepředpokládané navýšení nákladů z veřejného zdravotního pojištění. Vzhledem k tomu, že Ústav nepředpokládá navýšení výdajů z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nepovažuje za nutné požadovat analýzu dopadu na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění a kalkulaci rozšířeného počtu pacientů nově indikovaných k terapii. Ústav dodává, že společnost Glaxo Group Ltd. použila pro analýzu nákladové efektivity u fixních kombinací výše úhrad stanovené Ústavem v návrhu hodnotící zprávy vydané dne 16. 2. 2010. Ústav pro výše uvedené srovnání použil výši úhrady fixní kombinace SAL/FP stanovenou ve čtvrté finální hodnotící zprávě a aktuálně platné výše úhrad monokomponentních léčivých přípravků (SCAU140201), závěry analýz nákladové efektivity dodané společností Glaxo Group Ltd. však zůstávají stále stejné (tedy že léčba fixní kombinací SAL/FP (v síle 50/500mcg) ve srovnání s léčbou zvolenými komparátory je nákladově efektivní). 3) Účastník řízení dále žádá stanovení preskripčního omezení a sjednocení znění indikačního omezení pro přípravky střední a vysoké koncentrace fixních kombinací, tak jak vyplývají z používaných aktualizovaných doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN vydaných ČPFS 2013. K tomu Ústav uvádí, že dle aktualizovaných doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu stabilní F-CAU-013-12/11.07.2013


CHOPN vydaných ČPFS 2013 je vhodné do léčby zahrnout kombinační léčbu LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) u nemocných s častým výskytem akutních exacerbací, dalším fenotypem s prokazatelným přínosem kombinační léčby (LABA+IKS) je překryv CHOPN s bronchiálním astmatem (12,9). Uvedená doporučení tedy neuvádějí žádnou konkrétní kategorii CHOPN, pouze charakteristiku pacientů CHOPN pomocí fenotypu. Ústav uvádí, že podmínka častého výskytu exacerbací je v indikačním omezení přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER při léčbě CHOPN uvedena. Ústav dále uvádí, že stanovil znění indikačního omezení i s ohledem na návrh právě České pneumologické a ftizeologické společnosti ze dne 8. 7. 2009, ve kterém odborná společnost navrhuje rozdílné znění indikačního omezení pro posuzované fixní kombinace. Stanovená indikační omezení jsou také v souladu se zněním platných SPC, které vycházejí z validních výsledků randomizovaných klinických studií, i v souladu s výše uvedenými doporučeními. Dne 10. 3. 2014 obdržel Ústav podání účastníka řízení – Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky (VZP ČR). Toto podání je obsahově totožné s podáním Svazu pojišťoven ze dne 10. 3. 2014, na jehož vypořádání Ústav tímto odkazuje (viz výše). Dne 11. 3. 2014 obdržel Ústav podání účastníka řízení, společnosti Glaxo Group Ltd., ve kterém účastník řízení: 1) Nesouhlasí se stanovením dané referenční indikace, protože i přes významné rozdíly v indikaci astma jsou největší rozdíly mezi fixními kombinacemi v indikaci CHOPN. Nicméně i v indikaci astma jsou k dispozici data potvrzující rozdílnou účinnost. Toto je patrné hlavně ze studie, kde byla fixní kombinace salmeterol/flutikason srovnávána s kombinací formoterol/budesonid u dospělých s perzistentním astmatem: ve studii EXCEL. Primárním cílem této studie byl počet exacerbací pacientů s astmatem během 24 týdnů trvání studie. Do studie bylo zahrnuto 1 397 subjektů (697 skupina salmeterol/flutikason a 700 skupina formoterol/budesonid). Počet exacerbací se začal odlišovat po 8 týdnech léčby, poté došlo k výraznému zvýšení počtu exacerbací u pacientů léčených kombinací formoterol/budesonid a tento rozdíl s časem narůstal. Rozdíl mezi mezi počtem exacerbací mezi skupinami byl p=0,059, ve skupině léčené v týdnu 1724. Společnost Glaxo Group Ltd. dále uvádí, že společnost AstraZeneca nově poukazuje na skutečnost, že léčivý přípravek Symbicort Turbuhaler má statisticky i klinicky významně nižší incidence výskytu pneumonie v porovnání s fixní kombinací salmeterol/flutikason. Účastník řízení s tímto tvrzením zásadně nesouhlasí, protože uvedená studie Pathos není studií ve vlastním slova smyslu. Jedná se o analýzu retrospektivního sběru dat sponzorovanou společností AstraZeneca porovnávající 2 734 pacientů s CHOPN, který byl prováděn ve Švédsku, převážne od praktických lékařů v průběhu 11 let (1999 – 2009). Tato metaanalýza zjistila, že není rozdíl v mortalitě pacientů užívajících fixní kombinaci salmeterol/flutikason a fixní kombinací budesonid/formoterol, ale zaznamenala méně exacerbací a pneumonií spojených s léčbou pacientů pomocí fixní kombinace budesonid/formoterol. V designu této studie lze identifikovat mnoho bias, které mohly ovlivnit její výsledek. Zanedbatelný není ani fakt, že data pocházejí z jediné země, ve které je fixní kombinace budesonid/formoterol preskribován 3x více a fixní kombinace salmeterol/flutikason je zde určena pro těžší pacienty. Výsledky analýzy Pathos (úroveň důkazů C) nejsou konzistentní s dalšími observačními, nebo randomizovanými studiemi. V těchto analýzách není mezi fixní kombinací salmeterol/flutikason a F-CAU-013-12/11.07.2013


fixní kombinací budesonid/formoterol v nárůstu pneumonií rozdíl. Dokládá to mimo jiné nezávislá Cochrane database (úroveň důkazů B). K tomu Ústav uvádí, že referenční indikací je indikace společná všem posuzovaným léčivým přípravkům, kterou je právě léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Uvedené znění indikace je podloženo mj. i společným stanoviskem České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii ze dne 23. 4. 2012, které zdůraznilo terapeutickou zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků pouze v terapii astmatu v režimu konvenčního dávkování. K části námitky týkající se odlišné účinnosti posuzovaných fixních kombinací, kterou účastník řízení dokládá odkazem na studii, kde byla fixní kombinace salmeterol/flutikason srovnávána s kombinací formoterol/budesonid u dospělých s perzistentním astmatem - studie EXCEL – Ústav uvádí, že k této studii se podrobně vyjadřoval již ve své reakci na podání účastníka řízení společnosti Glaxo Group Ltd. ze dne 11. 4. 2013. Závěrem svého vyjádření Ústav konstatoval, že studie EXCEL naznačuje vyšší účinnost fixní kombinace SAL/FP oproti kombinaci BUD/FM ve smyslu snížení počtu závažných exacerbací, která se však projeví až v delším časovém horizontu; avšak neposkytuje jednoznačné potvrzení tohoto tvrzení. Ke studii PATHOS, kterou účastník řízení společnost AstraZeneca dokládá nižší incidenci výskytu pneumonie u fixní kombinace budesonid/formoterol v porovnání s fixní kombinací salmeterol/flutikason, tedy odlišnou bezpečnost, a ke které se následně vyjadřuje účastník řízení společnost Glaxo Group Ltd., Ústav opakovaně uvádí, že se jedná o retrospektivní observační studii sledující účinnost uvedených fixních kombinací na prevenci exacerbací CHOPN (41). Uvedená studie PATHOS, Larsson et al., byla retrospektivní, observační studie na populační úrovni. Jejím cílem bylo porovnat výskyt exacerbací v primární péči u pacientů s CHOPN léčených kombinací budesonid/formoterol a kombinací flutikason/salmeterol. Zdrojové údaje o pacientech pocházely z lékařských záznamů v primární péči a povinných národních registrů ve Švédsku. Protože se jednalo o observační studii bez randomizace, bylo použito moderní statistické metody založené na propensity score, čímž bylo umožněno porovnání údajů o 5 468 pacientů v horizontu 11 let. Ústav konstatuje, že účastník řízení společnost AstraZeneca AB zde poukázala na vyšší účinnost fixní kombinace BUD/FM v indikaci terapie CHOPN, tedy v jiné indikaci, než je indikace referenční. Tato skutečnost tedy nemůže být důvodem např. pro přiznání případné bonifikace, o kterou zde však účastník řízení nepožádal. Tato skutečnost rovněž není překážkou pro posouzení obou fixních kombinací jako vzájemně terapeuticky zaměnitelných. Účastníkem řízení odkazovaný přehled z Cochranovy databáze (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23990350, dostupný pouze abstrakt) uvádí, že při analýze dat 15 randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií zaměřených na léčbu CHOPN pomocí fixních kombinací IKS/LABA vs. monokomponentní IKS bylo mj. shledáno, že z pohledu nežádoucích účinků nejsou mezi sledovanými léčbami signifikantní rozdíly. 2) Účastník řízení nesouhlasí s postupem Ústavu při stanovení ODTD. Ústav ve FHZ4 uvedl, že při stanovení ODTD postupoval dle § 18 odst. 5 této vyhlášky, a vycházel z výší ODTD jednotlivých monokomponent zastoupených v posuzované fixní kombinaci, které byly pravomocně stanoveny v revizních správních řízeních. Tímto postupem tedy stanovil ODTD komponenty flutikason-propionát F-CAU-013-12/11.07.2013


ve výši 500 μg s frekvencí dávkování 2x denně dle revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny 92/1 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy, ve formě aerosolu, suspenze a roztoku, inhalační aplikace), vedeného pod sp.zn. SUKLS117309/2009, které nabylo právní moci dne 30.11.2010. Ústav při stanovení

ODTD ve výše uvedeném správním řízení nepoužil hodnoty DDD publikované WHO s odůvodněním, že „nevyjadřují nejčastější dávku užívanou v hlavní indikaci léčivé látky na den terapie. Hodnoty DDD byly vytvořeny Světovou zdravotnickou organizací ze zcela jiných důvodů, ne k účelu vzájemného srovnávání jednotlivých léčivých látek z hlediska terapeutické ekvipotence. Z tohoto důvodu ani nemohou být bez zkoumání dávkování uvedeného v SPC a obvyklého dávkování v klinické praxi použity ke stanovení úhrady. Zkoumání výše uvedených aspektů je vyžadováno i v platné legislativě a ODTD mohou být díky odlišnostem v dávkování dle SPC a klinické praxi upraveny.“ a při stanovení ODTD aplikoval ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. s odůvodněním, že „nelze ekvipotentně přípravky v rámci referenční indikace jinak mezi sebou porovnat a jednotlivé dávky inhalačních kortikoidů nastavil tak, aby byl zachován ekvipotentní poměr ve vztahu k jejich antiastmatické účinnosti.“ Dle ustanovení § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se pro stanovení úhrady použije 1 dávka přípravku, pokud nelze dávkování stanovit nebo zjistit. Účastník je toho názoru, že na základě faktu, že WHO definovalo, resp. stanovilo denní dávku komponenty flutikason, nelze tvrdit, že dávkování nebylo možné zjistit. Účastník řízení nesouhlasí s postupem Ústavu, který tak svévolně nastavil ODTD a tím nesprávně neaplikoval ustanovení § 18 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. s odůvodněním, že hodnoty DDD jsou WHO stanovovány k jiným účelům. Dále účastník řízení uvádí, že 1 dávka léčivého přípravku SERETIDE DISKUS obsahuje 50 μg salmeterolu-xinafoátu a 100, 250 nebo 500 μg flutikasonu-propionátu. Je tedy zřejmé, že fiktivní ODTD 100 μg /500 μg neodpovídá 1 dávce léčivého přípravku SERETIDE DISKUS v jakékoliv kombinaci sil. Z výše uvedených důvodů se účastník řízení považuje postup stanovení ODTD Ústavu v probíhajícím správním řízení za nesprávný a v rozporu s ustanovením § 18 vyhlášky č. 92/2008 Sb. K tomu Ústav uvádí, že v SPC předmětných léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER je uvedeno následující: „Farmakokinetické ukazatele účinných složek byly srovnatelné po podání budesonidu a formoterolu jako monoprodukty a po podání fixní kombinace.“ nebo „Ve dvou 12týdenních studiích byl účinek budesonid/formoterol stejný jako účinek prosté kombinace budesonid a formoterol a lepší než účinek samotného budesonidu.“ V SPC předmětných léčivých přípravků SERETIDE DISKUS je uvedeno následující: „Po inhalačním podání salmeterolu v kombinaci s flutikason-propionátem byly farmakokinetické vlastnosti každé z těchto účinných látek podobné farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným po jejich samostatném podání.“ I při existenci obecných informací o synergickém účinku dílčích monokomponent předmětných léčivých přípravků nelze na základě tohoto obecného tvrzení usuzovat na žádnou konkrétní výši ODTD pro složené předmětné léčivé přípravky. Naopak na konkrétní výši ODTD pro složené předmětné léčivé přípravky lze zcela jasně usuzovat na základě pravomocně stanovených výší ODTD pro jejich dílčí monokomponenty v kombinaci se zcela jasným zněním farmakokinetických informací z SPC složených předmětných léčivých přípravků. S Ústavem zvoleným způsobem stanovení výší ODTD (které odpovídají ODTD monokomponent) souhlasí i Ministerstvo zdravotnictví ČR ve svém rozhodnutí, které je součástí napadeného rozhodnutí (rozhodnutí MZ ČR č.j.: MZDR29087/2012, sp.zn. FAR:L213/2012, které nabylo právní moci dne 18. 3. 2013). Ústav uplatnil při stanovení ODTD předmětných fixních kombinací následující postup: ODTD monokomponenty A + F-CAU-013-12/11.07.2013


ODTD monokomponenty B = ODTD A / B složeného léčivého přípravku Postup Ústavu je plně v souladu s pohledem Ministerstva zdravotnictví ČR na stanovení ODTD u složených léčivých přípravků (viz výše – vypořádání námitky 4) společnosti AstraZeneca za dne 7. 3. 2014). Ústav v takovém případě již nezkoumá způsob stanovení ODTD jednotlivých monokomponent, pouze vychází z jejich pravomocných výší. Ústav se stanovením ODTD v tomto správním řízení podrobně zabývá rovněž v rámci svého vypořádání námitek 4) a 5) účastníka řízení společnosti AstraZeneca ze dne 7. 3. 2014 – viz výše. 3) Nesouhlasí s výši základní úhrady vypočtené pouze na základě zástupných koeficientů. Postup Ústavu vůbec nezohledňuje poměr účinku a základních úhrad jednotlivých složek kombinovaných léčivých přípravků a případné další synergické efekty fixní kombinace. Účastník řízení uvádí, že fixní kombinace beta-2-agonistů s dlouhodobým účinkem (LABA) s inhalačními kortikosteroidy (IKS) potvrdily vyšší účinnost než podávání individuálních složek, přičemž nejde o pouhý součet účinků jednotlivých složek, ale o účinek synergický. K tomu Ústav uvádí, že tato námitka je obsahově shodná s námitkou 6) účastníka řízení, společnosti AstraZeneca ze dne 7. 3. 2014 a odkazuje tímto na její vypořádání (viz výše). 4) Nesouhlasí se způsobem stanovení základní úhrady fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, který Ústav aplikoval v probíhajícím správním řízení. Stanovením nižší základní úhrady fixní kombinace salmeterol/flutikason oproti základní úhradě vypočtené jakou součet základních úhrad jednotlivých monokomponent dojde k ekonomicky nerovnému postavení na trhu a diskriminuje výhody fixní kombinace z hlediska lepší adherence pacientů k chronické léčbě. Význam adherence je přitom významný problém veřejného zdravotnictví nejen z pohledu medicínského, ale také ekonomického. Z logiky věci plyne, že používání více přípravků, složitějších dávkovacích schémat apod. zejména u starších pacientů kumuluje rizikové faktory a snižuje ochotu pacientů k dodržování léčebných režimů. Výhody fixních kombinací IKS/LABA, resp. fixní kombinace salmeterol/flutikazon nad separátní léčbou IKS+LABA, resp. salmeterol + flutikazon v adherenci, potažmo kontrole astmatu byly opakovaně prokázány. Dále účastník řízení pokládá za nutné připomenout, že ustanovení § 39c odst. 4 zákona č. 48/1997 Sb. uvádí, že aplikace ustanovení o referenčních skupinách se v případě léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely v zásadě terapeuticky zaměnitelných, které nelze zařadit do žádné referenční skupiny, použijí přiměřeně. S ohledem na to účastník řízení žádá Ústav, aby přehodnotil postup stanovení základní úhrady a zvážil aplikaci ustanovení § 39c odst 2 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb. a stanovil základní úhradu v takové výši, aby nedocházelo k diskriminaci přípravků SERETIDE DISKUS ve srovnání s monokomponentami. Takový postup by mohl být účastníkem řízení považován za přiměřený s ohledem na výhody a přínosy fixních kombinací v léčbě astmatu a CHOPN. K tomu Ústav uvádí, že v tomto správním řízení uplatnil rovný přístup při stanovení základních úhrad pro předmětné léčivé přípravky ve formě suspenze k inhalaci a prášku k inhalaci, tj. vždy nejprve postupoval dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), následně potom porovnal úhradu stanovenou podle výše uvedeného postupu se součtem denních nákladů terapie jednotlivých monokomponent fixních kombinací (tzn. jiné F-CAU-013-12/11.07.2013


terapie, která je srovnatelně účinná ve srovnání s posuzovanou skupinou fixních kombinací léčivých látek, postup dle ustanovení § 39c osdt. 2 písm. b)). Postup Ústavu je rovněž v souladu s názorem Ministerstva zdravotnictví ČR uvedeném v jeho rozhodnutí v odvolacím řízení v této věci (rozhodnutí MZ ČR č.j.: MZDR29087/2012, sp.zn. FAR:L213/2012, které nabylo právní moci dne 18. 3. 2013): „… Odvolacímu orgánu také není z napadeného rozhodnutí zcela zřejmé, proč Ústav při formulaci výše základní úhrady pro předmětné léčivé přípravky ve formě prachu k inhalaci nereflektoval pravomocné výše základních úhrad příslušných jednosložkových léčivých přípravků, avšak ještě před vlastní formulací výše základních úhrad musí být ve správním řízení náležitě osvětlen terapeutický vztah (zde z pohledu v zásadě terapeutické zaměnitelnosti, případně srovnatelné účinnosti) všech předmětných léčivých přípravků. …“ 5) Nadále trvá na svých tvrzeních, které uvedl v průběhu tohoto správního řízení, o terapeutické nezaměnitelnosti léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid, přičemž upozorňuje, že důležitým faktem podporujícím terapeutickou nezaměnitelnost je věkové omezení fixní kombinace salmeterol/flutikason a jeho dávkování. Pouze tato fixní kombinace je určena pro pacienty od 4 let věku. K tomu Ústav uvádí, že posoudil vzájemnou terapeutickou zaměnitelnost předmětných léčivých přípravků v souladu s ustanovením §39 c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav konstatuje, že léčivé přípravky SERETIDE DISKUS i SYMBICORT TURBUHALER je možné použít pro řádnou farmakoterapii dospělých pacientů a pacientů od šesti let věku. Možnost použití přípravku SERETIDE DISKUS u pacientů od 4 let věku tak Ústav nepovažuje za překážku vzájemné terapeutické zaměnitelnosti obou uvedených léčivých přípravků. 6) Účastník řízení se dále vyjadřuje k zastoupeným inhalačním systémům a uvádí, že inhalátory pro práškovou formu léku DPI (dry powder inhalers) mají proti inhalátorům MDI (metered-dose inhalers) výhodu ve snadnějším použití, neboť jde o dechem aktivované inhalační systémy, odpadá proto nutnost kooordinace ruka-nádech a nemocný může vdechnout odměřenou dávku i na několikrát (není proto potřeba používat nádechové nástavce). Inhalátory DPI jsou obecně doporučeny dětem od 6 let věku, ale v případě fixní kombinace salmeterol/flutikason je lze použít i pro děti od 4 let. Manipulace s malým objemem jednotlivé dávky léčivého přípravku vedla výrobce inhalátoru DPI k navázání léku na nosič, kterým je krystalický monohydrát laktosy. Díky chuťovému vjemu slouží laktosa též k ověření uvolnění dávky a správné funkce inhalátoru. Účastník řízení dále popisuje vlastnosti inhalačního systému Diskus a porovnání některých parametrů tohoto systému se systémy Turbuhaler a Aerolizer: Studie, která měřila schopnost astmatických dětí a starších pacientů s CHOPN vyvinout adekvátní inspirační úsilí u tří různých inhalátorů pro práškovou formu: Aerolizer, Turbuhaler a Diskus ukázala, že celá skupina pacientů byla schopna bez problémů vyvinout dostatečné úsilí u aplikačního systému Diskus, zatímco jen 57% pacientů bylo schopno správné aplikace pomocí inhalátoru Turbuhaler. Tyto benefity jsou důležité jak ve skupině astmatických pacientů, tak ve skupině většinou starších pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. O jednoduchosti užití aplikačního systému Diskus svědčí průzkum, který prokázal, že 74% pacientů jej bylo schopno užívat správně již po jedné vysvětlovací lekci a 99% po dvou takových lekcích na rozdíl od aplikačního systému Turbuhaler F-CAU-013-12/11.07.2013


(12% špatného užití po dvou lekcích). Ve studii Khassawneh et al. provedené u 300 pacientů s astmatem nebo CHOPN měl inhalační systém Diskus nejnižší míru chybného používání ve srovnání s inhalačními systémy Turbuhaler, Aerolizer a MDI. Účastník řízení závěrem této námitky konstatuje, že parametry jednotlivých inhalátorů jsou výrazně odlišné a specifické, že lze konstatovat, že inhalátory nejsou vzájemně zaměnitelné a inhalační systému Diskus má mezi nimi vyjímečné postavení. Z klinické praxe je známo, že pacienti dávají přednost různým inhalátorům, z čehož lze usuzovat, že ani pacienti je nepovažují za vzájemně zaměnitelné. K tomu Ústav uvádí, že tato námitka účastníka řízení společnosti Glaxo Group Ltd. je obsahově obdobná jeho námitce 3) ze dne 11. 4. 2013 a odkazuje tímto na její vypořádání. K závěru této námitky Ústav uvádí, že inhalační kortikosteroidy v systémech DPI jsou jakožto monokomponenty zařazené do referenční skupiny 92/2 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – prášky, inhal. aplikace. Jak Ústav podrobněji uvádí i v části 1a) Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny: (viz níže), lze z pohledu zastoupených inhalačních systémů a jejich příslušnosti k referenčním skupinám považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace budesonid/formoterol (jsou na trhu pouze ve formě prášku k inhalaci) a léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace salmeterol/flutikason ve formě prášku k inhalaci. Dne 18. 3. 2014 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení, společnosti Glaxo Group Ltd., k vyjádření účastníků řízení VZP ČR a SZP ČR z 10. 3. 2014. Společnost Glaxo Group Ltd. uvádí, že podmínky úhrady navržené účastníky řízení VZP ČR a SZP ČR jsou velmi nepřesné a neúplné, a ve svém důsledku by mohly poškodit pacienty s CHOPN. Společnost Glaxo Group Ltd. dále uvádí, že návrh Ústavu je dobrým východiskem pro stanovení podmínek úhrady pro fixní kombinaci salmeterol/flutikason, nicméně není úplně v souladu s posledními doporučeními. Při hodnocení a stanovení podmínek úhrady je nutné si uvědomit rozdíl mezi prebronchodilatační hodnotou FEV1 a postbronchodilatační hodnotou FEV1 . Léčivý přípravek Seretide Diskus má na základě studie TORCH a svého rozsáhlého klinického vývojového programu, na rozdíl od všech fixních kombinací schválených pro terapii CHOPN, schválenu indikaci pro léčbu pacientů s CHOPN s prebronchodilatační hodnotou FEV1 < 60 % náležité hodnoty a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii. Tuto indikaci zohlednilo i vyjádření České pneumologické a ftizeologické společnosti ze dne 8. 7. 2009 s návrhem podmínek úhrady odsouhlaseným výborem České společnosti alergologie a klinické imunologie dne 5. 5. 2009. Odborné společnosti žádaly o rozšíření podmínek úhrady léčivého přípravku SERETIDE DISKUS pro pacienty s CHOPN od středně těžkého stadia (od stadia II), což bylo platné podle staršího doporučení, kde byli pacienti rozdělováni do stadií na základě své postbronchodilatační hodnoty FEV1 . V posledním doporučení GOLD 2014 jsou rozděleni pacienti také do stadií podle tíže obstrukce. Do stadia GOLD 2 jsou zařazeni pacienti s postbronchodilatační hodnotou FEV1 v hodnotách FEV1 : 50% ≤ FEV1 < 80% n.h. V současné době je k dispozici nové doporučení ČPFS pro léčbu CHOPN, které vychází z doporučení GOLD, kde je terapie fixními kombinacemi doporučena pro stadia C a D. Nicméně ve stadiu C a D se mohou vyskytnout pacienti, kteří by svou obstrukcí náleželi do stadii A a B. Například asymptomatický pacient (s hodnotou CAT<10) s postbronchodilatační hodnotou FEV1 60% n.h. by byl normálně zařazen do stadia A. Ale ten samý pacient, který by měl 2 a více exacerbací za rok, F-CAU-013-12/11.07.2013


nebo měl jednu exacerbaci, která by vedla k hospitalizaci, by byl zařazen do stadia C, protože umístění pacienta do kategorie se řídí vždy horším parametrem. Pacientů s frekventními exacerbacemi a s relativně dobrými plicními funkcemi, kteří by byli zařazeni do stadia II podle starého doporučení, nebo podle stadia GOLD 2, je podle studie ECLIPSE, která se této problematice věnovala, 22%. Pro zachování kategorie A v navrhovaných podmínkách úhrady existuje i další pádný argument. V současném doporučení ČPFS je další indikací fixní kombinace salmeterol/flutikason skupina pacientů s overlapem astmatu. Nelze tedy opominout tyto skupiny pacientů, protože pro tyto pacienty je léčba fixní kombinací první volbou. Z pohledu nákladů vynaložených z prostředků veřejného zdravotního pojištění tato úprava nebude znamenat žádný nárůst, protože nově navrhované doporučení je logická a správná aplikace staršího doporučení, kterým se lékaři řídili po celou dobu existence léčivého přípravku Seretide Diskus 50/500 na českém trhu. Z výše uvedených důvodů společnost Glaxo Group Ltd. souhlasí návrhem podmínek úhrady, ve znění FHZ4 vydané Ústavem. Takto formulované podmínky úhrady jsou nejen ve shodě s celosvětovou strategií GOLD 2014 (http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2014_Jan23.pdf), doporučením ERS/ATS/ACP/ACCP z roku 2011, ale i s aktuálním českým Doporučeným postupem z roku 2013. K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení vysvětluje problematiku vztahu původní a nové klasifikace CHOPN a jejího vlivu na znění indikačního omezení přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER pro léčbu CHOPN. Ústav souhlasí s vyjádřením účastníka řízení a považuje jej za plně podporující stanovené znění indikačního omezení přípravku SERETIDE DISKUS 50/500.

Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1) SPC posuzovaných léčivých přípravků, dostupné z: Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. . 2) Global Initiative for Asthma (GINA) 2012. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [online]. Updated 2012, dostupné z: http://www.ginasthma.org 3) Strategie diagnostiky, prevence a léčby astmatu. Uvedení globální strategie do praxe v ČR. ČIPA, Jalna 2012; 90 s., str. 6-15, 17-28, 29-40 a 59-67 4) Salajka F, Kašák V, Konštacký S. Asthma bronchiale. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Praha 2013; 16 s. 5) Kašák V: Klinický význam konceptu tíže a kontroly astmatu. Farmakoterapie. 2009; 5 (1); 47-53., dostupné z http://www.mediforum.cz/pdf/FT_1_MUDr_Kasak.pdf 6) Kašák V., Roflumilast – první perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 uvedený do klinické praxe pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci, čas. Farmakoterapie, 2012;8(1):16-26, dostupné z: www.farmakoterapie.cz 7) Musil J., Salajka F., Kos S., Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) – stabilní fáze, Praha, 11.7.2009, aktualizace 31.1.2010, dostupné z www.pneumologie.cz 8) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) – GOLD, Rodriguez-Roisin R., Vetsbo J., Anzueto A. et al., dostupné z: www.goldcopd.org 9) Koblížek V. a kol., Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN; ČPFS 2013; , poslední korekce 21.1.2013, dostupné z: www.pneumologie.cz 10) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Updated 2013) – GOLD, dostupné z: www.goldcopd.org F-CAU-013-12/11.07.2013


11) Musil J., Kašák V., Konštacký S., Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Chronická obstrukční plicní nemoc. Novelizace 2013, Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství, U Hranic 16, Praha 10, dostupné z: http://www.svl.cz/Files/nastenka/page_5468/Version1/CHOPN.pdf 12) Koblížek V. a kol., Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN, Krátká definitivní verze, aktualizováno 3.6.2013, dostupné z: http://www.pneumologie.cz/odborne/doc/Standard%20verze%20kratka%20%20korekce%202.6.2013.pdf 13) Kašák V., Indacaterol. Farmakoterapie servis.cz/ext/files/article/2256/ 2256.pdf

2010;

6(1):21-30,

dostupné

z:

http://www.farm-

14) Pauk N., Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Na Bulovce, Praha, Indacaterol - nový lék pro pacienty s CHOPN, dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/indacaterol-novy-lek-pro-pacienty-s-chopn449235 nebo www.zdn.cz 15) Vondra V., Anticholinergika, Bronchodilatancia v terapii chronické obstrukční plicní nemoci a bronchiálního astmatu – I. část, dostupné z: http://nova.medicina.cz/odborne/clanek.dss?s_id=4531 16) Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1543-54. Epub 2008 Oct 5. 17) Koblížek V., Sedlák V., Plicní klinika FN Hradec Králové, Časná léčba CHOPN – kdy podat tiotropium?, čas. ZDN, Příloha: Lékařské listy, č. 1/2010, dostupné z: http://www.zdn.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/casna-lecba-chopnkdy-podat-tiotropium-449233 18) Kottová, Martina, et al. Farmakoterapie astma bronchiale. Praktické lékárenství, 2008, 4(3) 19) SIN, Don D., MAN, Paul S. F. Corticosteroids and adrenoceptor agonists: The compliments for combination therapy in chronic airways diseases. Eur. J. Pharm. 2006, no. 533, s. 28-35. 20) O´Byrne, P. M., et al. Budesonide/Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever Medication in Asthma. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, 2005, sv. 171, č. 2, s. 129-136. 21) Hanania, NA: The impact of inhaled corticosteroid and long-acting β-agonist combination therapy on outcomes in COPD. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2008, 21(3), pp. 540-550. 22) Rodrigo GJ: Safety and Efficacy of Combined Long-Acting β-Agonists and Inhaled Corticosteroids vs Long-Acting βAgonists Monotherapy for Stable COPD. Chest. 2009 Oct;136(4):1029-38. Epub 2009 Jul 24. 23) Malo de Molina R et al.: Inhaled corticosteroid use is associated with lower mortality for subjects with chronic obstructive pulmonary disease and hospitalized with pneumonia, Eur Respir J 2010, doi:10.1183/09031936.00077509 24) Kollár P., Kotolová H., SROVNÁNÍ INHALAČNÍCH BETA2-MIMETIK S DLOUHODOBÝM PŮSOBENÍM (FORMOTEROL VS. SALMETEROL), čas. Česká a slovenská farmacie, ročník LV, č. 5, září 2006, dostupné z: http://www.prolekare.cz/pdf?id=3266 25) Nightingale J.A., Rogers D.F., Barnes P.J., Comparison of the Effects of Salmeterol and Formoterol in Patients With Severe Asthma, j. Chest 2002; 121:1404-1406, dostupné z: https://publications.chestnet.org, www.chestjournal.org 26) Stockley R.A., Rennard S.I., Rabe K., Celli B., Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Practical Guide to Management, Blackwell Publishing 2007, str. 675 27) Marel M., Nové možnosti léčby chronického zánětu spojeného s CHOPN, čas. Medicína po promoci, č. 2/2011, dostupné z: http://www.tribune.cz/clanek/22411-nove-mo znosti-lecby-chronickeho-zanetu-spojeneho-s-chopn 28) Kašák V., Asthma bronchiale, 2. vydání, Průvodce ošetřujícího lékaře, edice Farmakoterapie pro praxi/Sv. 56, Maxdorf Jessenius, 2013, 261s., str. 139 – 179 29) Kašák, V.: Budesonid/formoterol pro udržovací a úlevovou léčbu nekontrolovaného astmatu versus vysoká dávka kombinace salmeterol/fluticason. Farmakoterapie, 2008 (1) 30) Edwards SJ et al.: Budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy of astma: meta -analysis of randomised controlled trials. Int. J. Clin. Pract. 2010; 64:619-627., dostupné z http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20456215 31) Doležal T, Slíva J: Léčba pacientů s obtížně léčitelným astma bronchiale v České republice – studie cost-of-illness. Farmakoekonomika 3/2007. 65-69. F-CAU-013-12/11.07.2013


32) NPM rozhodnutí v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 92/1, SUKLS117309/2009, které bylo vydáno dne 23.6.2010 a nabylo právní mo ci dne 30.11.2010 33) Gendo K, Lodewick MJ: Asthma economics: focusing on therapies that improve costly outcomes. Current Opinion in Pulmonary Medicíně. 2005;11 (1);43-50. 34) Jenkins CR et al., Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomized placebo-controlled TORCH study. Respiratory Research 2009; 10: 59; doi:10.1186/1465-9921-10-59, dostupné z http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19566934 35) Mapel D. et al., The role of combination inhaled corticosteroid/long -acting ß-agonists therapy in COPD management, Prim Care Resp J 2010; 19(X): XX-XX (abstrakt). doi:10.4104/pcrj.2010.00020. 36) Wedzicha JA. et al. The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177; 19–26. 37) Koblížek V. Studie UPLIFT – vliv dlouhodobě podávání tiotropia na plicní funkce u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Remedia 2009; (1) 59-62 38) Briggs AH et al.: Is treatment with ICS and LABA cost-effective for COPD? Multinational economic analysis of the TORCH 39) Pauk N. Oxidační stres a CHOPN. Interní Med; 2009; 11(4): 178-181. 40) Bateman E.D. et al., Can Guideline-defined Asthma Control Be Achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL Study, Am J Respir Crit Care Med; Vol 170; pp 836-844; 2004; DOI: 10.1164/rccm.200401-033OC, www. atsjournals.org 41) Larsson K. et al., Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salme terol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS study, Journal of INTERNAL MEDICINE; 2013; doi: 10.1111/joim.12067 42) Kašák V., Feketeová E., Vliv nesprávné inhalační techniky na úroveň kontroly nad astmatem, čas. Alergie 4/2010, str. 246-259, dostupné z: http://www.tigis.cz/images/stories/Alergie/2010/04/03_kasak_al_ 4-10.pdf 43) Kašák V., Vinklerová J., Retrospektivní neintervenční sledování roční spotřeby fixních kombinací (budesonid/formoterol, salmeterol/flutikason a beklometazon/formoterol) v léčbě pacientů s astmatem v reálné klinické praxi v České republice (UFO), čas. Alergie 1/2012, str. 12-22 44) NPM rozhodnutí v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 93/1, SUKLS263686/2012, které bylo vydáno dne 23.8.2013 a nabylo právní moci dne 13.9.2013 45) ČNPM rozhodnutí v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 92/2, SUKLS117321/2009, které bylo vydáno dne 4.5.2010 a nabylo právní moci v části týkající se základní úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 92/2 dne 31.8.2010 46) Dahl R. et al; EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma. J. Respirat ory Medicine (2006) 100, 1152–1162; dostupné z: http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0954-6111/PIIS0954611106001144.pdf 47) J. Mark FitzGerald et al.; The CONCEPT Trial: A 1-Year, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Double-Dummy Comparison of a Stable Dosing Regimen of Salmeterol/Fluticasone Propionate with an Adjustable Maintenance Dosing Regimen of Formoterol/Budesonide in Adults with Persistent Asthma; J. Clinical Therapeutics; Vol. 27; Number 4; 2005, dostupné z: http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/01492918/PIIS014929180500055X.pdf 48) F-CAU-002-11-2vydání_Seznam referenčních zdrojů.pdf 49) SP-CAU-0140-18vydání_Metodika_přepočtu_nalezené_ceny_na_cenu_referenční.pdf 50) FU-FHZ4_Preventivní antiastmatika_fixní kombinace_prášky k inh._SUKLS113282_2009.pdf + ověření 51) FU-FHZ4_Preventivní antiastmatika_fixní kombinace_suspenze k inh._SUKLS113282_ 2009.pdf + ověření 52) Vyhodnocení postupu dle §13-preventivní anstiastmatika prášky k inhalaci.pdf + ověření 53) Vyhodnocení postupu dle §13-preventivní_anstiastmatika_suspenze_k_inhalaci_pdf 54) Odhad_úspor_fixní kombinace_SAL_FP a BUD_FM_prášky k inhalaci_SUKLS113282_ 2009.pdf + ověření

F-CAU-013-12/11.07.2013


55) Odhad_úspor_fixní kombinace_SAL_FP_suspenze k inhalaci_SUKLS113282_ 2009.pdf

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny: Fixní kombinace léčivých látek formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason nejsou uvedeny ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a nejsou terapeuticky zaměnitelné se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Ústav uvádí, že vzhledem k tomu, že ve věci stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku COMBAIR (jediného léčivého přípravku s obsahem fixní kombinace formoterol/ beklometazon na trhu v ČR) již toto správní řízení nabylo dne 19. 5. 2011 právní moci, Ústav se dále nezabývá podrobněji touto fixní kombinací. V současné době je – kromě již uvedených kombinací formoterol/budesonid, salmeterol/flutikason a formoterol/beklometazon – na trhu v České republice dostupná ještě další fixní kombinace preventivních antiastmatik, a to fixní kombinace flutikason/formoterol – léčivý přípravek FLUTIFORM 125 MIKROGRAMŮ/5 MIKROGRAMŮ V JEDNÉ DÁVCE INH SUS PSS 120 DÁV. Maximální cena a výše a podmínky úhrady byly tomuto léčivému přípravku stanoveny ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS247535/2012, které nabylo právní moci dne 27.6.2013. Toto správní řízení bylo vedeno mj. podle zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav považuje léčivý přípravek FLUTIFORM (tj. fixní kombinaci flutikason/formoterol) za přípravek se shodným postavením v léčbě perzistujícího astma bronchiale, jako mají všechny výše uvedené fixní kombinace - všechny uvedené fixní kombinace jsou indikovány pro léčbu perzistujícího asthma bronchiale v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Přípravky obsahující uvedené fixní kombinace, jsou indikovány k preventivní léčbě bronchiálního astmatu v případech, kdy je vhodná kombinace dlouhodobě působícího beta-2-sympatomimetika (LABA) s protizánětlivě působícím inhalačním kortikosteroidem (IKS), tzn. u nemocných s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby IKS a krátkodobě působícími beta-2-sympatomimetiky a u nemocných s už dostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby IKS a LABA. Léky první volby pro většinu pacientů však zůstávají IKS. (1, 2) Přípravky obsahující fixní kombinaci salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid jsou dále indikovány k léčbě pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii. Fixní kombinace se užívá na pravidelné bázi, včetně asymptomatických period. (1) U těchto fixních kombinací byly pozorovány farmakokinetické vlastnosti podobné vlastnostem jednotlivých látek. U kortikosteroidů dochází k rychlému odstranění ze systémové cirkulace. Nežádoucí systémové účinky se projevují relativně zřídka, nejčastěji jsou lokálního charakteru (orofaryngeální soor, chrapot, faryngitida). Salmeterol dosahuje po inhalačním podání nízkých koncentrací v plazmě, a jeho hladina je obtížně zjistitelná. Formoterol se absorbuje z GITu a plic. Farmakokinetické interakce mezi F-CAU-013-12/11.07.2013


jednotlivými složkami nebyly prokázány.(1) Na trhu v ČR jsou v současné době dostupné léčivé přípravky obsahující samostatné monokomponenty posuzovaných fixních kombinací SAL/FP a BUD/FM (jedná se např. o přípravky: ATIMOS 12 MCG INH SOL PSS 100X12RG a FORADIL INH PLV CPS 60X12RG obsahující formoterol, SEREVENT DISKUS INH PLV DOS 60X50RG s obsahem salmeterolu, GIONA EASYHALER 200 INH PLV 1X200DÁVEK obsahující budesonid, či FLIXOTIDE DISKUS 250 INH PLV 60X250RG nebo FLIXOTIDE 250 INHALER N INH SUS PSS 60X250RG s obsahem flutikasonu). Monokomponentní léčivé přípravky s obsahem salmeterolu a formoterolu (LABA) jsou indikovány k léčbě obstrukce dýchacích cest u pacientů vyžadujících dlouhodobou pravidelnou bronchodilatační léčbu zahrnující bronchiální astma a chronickou obstrukční plicní nemoc. LABA jsou indikována pro léčbu CHOPN od kategorie A. LABA neměla být používána jako monoterapie astmatu, protože nemají vliv na zánět dýchacích cest. Nejefektivnější je, když jsou LABA kombinovány s IKS, tato kombinovaná terapie je preferována tam, kde monoterapie střední dávkou IKS selhává v dosažení kontroly nad astmatem.(2,3) Monokomponentní léčivé přípravky s obsahem inhalačních kortikosteroidů jsou indikovány zejména pro pravidelnou léčbu perzistentního astmatu. Aktuální platné mezinárodní GINA guidelines pro prevenci a léčbu astmatu a národní doporučené postupy (tedy Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře – Astma bronchiale a Diagnostika, prevence a léčba astmatu v České republice – uvedení globální strategie do praxe, vydané za součinnosti organizace ČIPA) doporučují IKS na prvním místě v léčbě perzistujícího astmatu u pacientů všech věkových kategorií. (2,3,4) IKS je dnes již nutno považovat v léčbě perzistujícího astmatu za lék prvé volby pro všechna věkové kategorie. (28) Současný algoritmus léčby astmatu rozděluje farmakoterapii do pěti stupňů; nízká dávka IKS je doporučena ve stupni 2.(2,3,4) Postavení FK v terapii astmatu: Fixní kombinace preventivních antiastmatik (FK) určené k inhalační aplikaci jsou indikovány k preventivní léčbě bronchiálního astmatu v případech, kdy je vhodná kombinace dlouhodobě působícího beta-2-sympatomimetika (LABA) s protizánětlivě působícím inhalačním kortikosteroidem (IKS), tzn. u nemocných s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby IKS a krátkodobě působícími beta-2sympatomimetiky a u nemocných s už dostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby IKS a LABA. (2) Léky první volby pro většinu pacientů však zůstávají IKS. (1, 2) Indikací fixní kombinace je tedy astma, které nelze udržet pod kontrolou nízkými dávkami IKS, tj. od stupně 3. (28) Kombinovaná terapie LABA a IKS je preferována tam, kde monoterapie střední dávkou IKS selhává v dosažení kontroly nad astmatem. Přidání LABA k pravidelnému dennímu podávání IKS zlepšuje příznakové skóre, snižuje výskyt nočních příznaků, zlepšuje funkci plic, snižuje používání úlevové medikace (inhalační β2 -agonisté s rychlým nástupem účinku – RABA), snižuje počet exacerbací, nezvyšuje riziko s astmatem spojených hospitalizací a dosahuje kontroly nad astmatem u více pacientů, rychleji a nižší dávkou IKS než monoterapie IKS. (2,3) Tato vyšší účinnost kombinované terapie vedla k vývoji tzv. fixních kombinací, kde v jednom inhalačním systému jsou zároveň obsaženy IKS a LABA (flutikason propoinát plus salmeterol, budesonid plus formoterol, beklometazon plus formoterol či mometason plus formoterol). Kontrolované studie prokázaly, že léčba fixními kombinacemi je stejně účinná, jako když jsou obě komponenty podávány odděleně. (2,3) Všechny fixní kombinace splňují podmínku, aby byly ve srovnání se svými F-CAU-013-12/11.07.2013


monokomponentními přípravky bioekvivalentní a aby mezi jednotlivými komponentami fixní kombinace nedocházelo k farmakokinetickým interakcím.(28) Fixní kombinace pacientům více vyhovují, je zvýšena kompliance a adherence k léčbě a FK zaručují, že LABA budou vždy užívána spolu s IKS. (2,3,28) Navíc fixní kombinace obsahující formoterol a budesonid může být užívána jako udržovací a současně jako úlevová medikace. (2,3) Kortikosteroidy příznivě zasahují do působení beta-2 agonistů tím, že zvyšují syntézu β2 -receptorů a zároveň snižují receptorovou desenzitizaci pro β2 -agonisty. LABA aktivují kortikosteroidní receptor, který je vázán v cytosolu v inaktivní formě v multiproteinovém komplexu. Tím je usnadněn vznik aktivního komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor (KS-KSR) za přítomnosti menšího množství kortikosteroidu. LABA zvyšují translokaci komplexu KS-KSR do jádra buňky, kde dochází k uplatnění kortikosteroidu při genové transkripci, a navíc zvyšují rezidenční čas komplexu KS-KSR v buněčném jádru. Podávání IKS spolu s LABA nebo spolu s theofyliny má důležitou roli pro potlačení sekundární kortikorezistence, jež často vzniká u pacientů s astmatem, kteří kouří, což je 20-40% astmatické populace. U těchto pacientů dochází ke snížení účinnosti důležitého enzymu HDAC2 (histondeacetylázy2), který je nezbytný pro zastavení acetylace histonů a následně k zastavení produkce prozánětlivých genů. (28) LABA ve fixní kombinaci s IKS mohou být také užívány jako prevence námahou indukovaného bronchospasmu a v tomto účelu navozují dlouhodobější ochranu než RABA. Salmeterol a formoterol navozují stejně dlouhé trvání bronchodilatace a stejně dlouho chrání před námahou indukovaným bronchospasmem, ale existují mezi nimi farmakologické rozdíly. Formoterol má mnohem rychlejší nástup účinku než salmeterol, proto je také formoterol vhodný k úlevě od příznaků stejně jako k jejich prevenci. (2,3) Postavení FK v terapii CHOPN: Do léčby je vhodné zahrnout kombinační léčbu LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) u nemocných s častým výskytem akutních exacerbací (bezpodmínečně při post-BDT FEV1 60 % n.h., pravděpodobně efektivní i u méně výrazné obstrukce) - u nás fixní kombinace salmeterol/flutikazon, formoterol/budesonid nebo formoterol/beklometazon (tato fixní kombinace je však hrazena pouze pro léčbu astmatu) a další možnosti vzniklé kombinací v ČR dostupných preparátů IKS a LABA (ULABA) tzv. volných kombinací. Přínos kombinace LABA + IKS v terapii CHOPN byl opakovaně prokázán nejen z hlediska poklesu počtu akutních exacerbací a snížení výskytu symptomů, ale i zlepšení plicních funkcí a kvality života a to i přesto, že role samotných inhalačních steroidů v léčbě CHOPN je značně sporná.(9) Pravidelné podávání IKS zmírňuje příznaky, zlepšuje plicní funkce a kvalitu života, snižuje počet exacerbací. Vysazení pravidelné léčby IKS může vést u některých nemocných k exacerbacím. Pravidelná léčba IKS nesníží dlouhodobý pokles FEV1 ani nesníží mortalitu. IKS se doporučují u nemocných s postbronchodilatační hodnotou FEV1 < 50 % náležitých hodnot a s anamnézou opakovaných exacerbací CHOPN (2 za 1 rok nebo 3 za 3 roky). V léčbě CHOPN se v monoterapii podávají IKS ve středních či vysokých dávkách. Působení inhalačních kortikosteroidů (IKS) na systémový zánět u nemocných CHOPN je pochybné.(11) Tuto nejistou pozici IKS možná v budoucnosti poněkud změní nízké dávky teofylinů či další vyvíjené preparáty restituující citlivost buněčného jádra na protizánětlivé kortikoidní působení. (9) Druhým fenotypem s prokazatelným přínosem kombinační léčby (LABA+IKS) je překryv CHOPN s bronchiálním astmatem – kombinace LABA + IKS je zde léčbou 1. volby. Léčebné doporučení pro tento klinický fenotyp pak jako další léčbu následně doporučuje „trojkombinaci“ IKS + LABA + LAMA. F-CAU-013-12/11.07.2013


Následně může být farmakoterapie overlapu CHOPN + bronchiální astma doplněna i o teofyliny s dlouhodobým účinkem, případně i antileukotrieny. Nežádoucí účinky farmak ze skupiny IKS jsou většinou méně významné. Sumárně nutno zmínit: negativní vliv IKS na zvýšené riziko vzniku pneumonií (zejména u flutikazonu), orální kandidózy, atrofii, sufuze a snadnou zranitelnost kůže hlavně starších pacientů, chrapotu a určitý vliv na riziko osteoporózy. (9,11) Hlavní mechanismus účinku IKS u CHOPN je zprostředkován – stejně tak jako u astmatu - potlačením zánětu dýchacích cest, zatímco LABA indukují bronchodilataci. IKS zvyšují expresi beta-2-receptorů, zabraňujíce tak rozvoji tolerance, která může nastat při dlouhodobé terapii LABA. LABA naopak zvyšují protizánětlivý efekt kortikosteroidů zrychlením translokace glukokortikoidního receptorového komplexu z cytosolu do jádra, což je proces kritický pro účinek kortikosteroidů. Navíc podporují transkripci a expresi kortikosteroidem indukovaných genů v zánětlivých buňkách.(19) Kombinace snižuje frekvenci exacerbací a zlepšuje funkci plic výrazněji než jednotlivé monoterapie. (5) Fixní kombinace potvrdily vyšší účinnost než individuální složky i v léčbě CHOPN v redukci počtu exacerbací, zlepšení zdravotního stavu a ve zlepšení plicních funkcí u pacientů od středně těžké po těžkou CHOPN.(8,21) Výsledky recentní meta-analýzy porovnávající terapii LABA (terapie volby u stadia CHOPN II) vs. IKS/LABA potvrzují zlepšení plicní funkce a snížení počtu mírných exacerbací a pokles v SGRQ skóre, avšak upozorňují na nezmenšený výskyt těžkých exacerbací, a zvýšené riziko pneumonie ve srovnání s LABA.(22) U pacientů hospitalizovaných s pneumonií starších 64 let, kteří podstupují terapii IKS bylo ale zaznamenáno nižší riziko úmrtí ve srovnání s pacienty mimo tuto terapii.(23) Nebylo prokázáno statisticky významné ovlivnění mortality u CHOPN. (8,21,22) Do metaanalýzy Rodriga et al. byla zahrnuta i studie TORCH, jenž sice neprokázala signifikantní vliv terapie fixní kombinaci salmeterol/flutikason na mortalitu oproti placebu, avšak zaznamenala pozitivní vliv na ostatní výstupy studie mezi něž patřil počet exacerbací, ovlivnění zdravotního stavu a plicní funkce. (22) Inhalační kortikosteroidy budesonid a flutikason v lékové formě prášku k inhalaci jsou jakožto monokomponenty zařazené do referenční skupiny 92/2 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – prášky, inhal. aplikace. Glukokortikoidy zařazené do referenční skupiny 92/2 (resp. 92/1 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – ve formě aerosolu, suspenze a roztoku, inhalační aplikace) jsou látky první volby v léčbě perzistentního astmatu u dospělých i dětí. Používají se k potlačení zánětlivých změn u dýchacích cest a k prevenci exacerbací u mírného, středně těžkého a těžkého perzistujícího bronchiálního astmatu. Jejich účinek je profylaktický, snižují reaktivitu dýchacích cest na přímé i nepřímé podměty u přecitlivělých pacientů. Nejsou vhodné při akutním astmatickém záchvatu, primární léčbě status asthmaticus nebo jiné akutní astmatické příhodě. Účinek není okamžitý, maximálního účinku je dosaženo po několika týdnech pravidelného užívání. Aplikace má být prováděna pravidelně i v období bez projevu symptomů a to s minimální udržovací dávkou glukokortikoidů. Inhalační podání zajišťuje vyšší lokální koncentrace a snížený systemický efekt ve srovnání s perorálním podáním. Protizánětlivý účinek glukokortikoidů je komplexní, týká se všech fází zánětlivé reakce – exsudační fáze s vasodilatací, vzniku edému, migrace leukocytů i proliferativní fáze. Dochází k inhibici uvolňování mediátorů zánětu, a inhibici imunitní odpovědi zprostředkované cytokiny. Dochází k snížení hypersekrece, hyperreaktivity a zabránění výskytu bronchospazmů při zánětlivých onemocněních bronchů.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Při inhalační aplikaci se v závislosti na inhalační technice a typu inhalačního systému dostává do plic 10 až 30% nominální dávky. Zbytek je zadržen v inhalačním systému či přechází do GIT. Budesonid je rychle a úplně metabolizován v játrech na velmi málo aktivní metabolity. Flutikason má nízkou biologickou dostupnost z trávicího traktu a značnou presystémovou eliminaci. Perorální dostupnost flutikasonu je zanedbatelná, dochází k značné metabolizaci v játrech. Z těchto důvodů se zřídka projevují nežádoucí systémové účinky. Ty mohou být spojené s podáním vysokých dávek po delší časové období. Systémové účinky však nejsou na základě dostupných důkazů považovány za problém u budesonidu v dávkách 400μg denně a nižších a u ekvipotentních dávek ostatních inhalačních glukokortikoidů. Léčivá látka flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci (obsažená v přípravku SERETIDE 25/50 INHALER) je zařazena do referenční skupiny 92/1 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – ve formě aerosolu, suspenze a roztoku, inhalační aplikace, tedy do jiné referenční skupiny než flutikason a budesonid ve formě prášku k inhalaci (ty jsou zařazené do referenční skupiny 92/2 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – prášky, inhal. aplikace). Monokomponentní přípravky s obsahem salmeterolu a formoterolu (LABA) pro inhalační podání jsou zařazeny do referenční skupiny č. 93/1 - Preventivní antiastmatika, dlouhodobě působící betamimetika, inhal. aplikace. Z pohledu zastoupených monokomponent a jejich příslušnosti k referenčním skupinám lze tedy považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace budesonid/formoterol (jsou na trhu pouze ve formě prášku k inhalaci) a léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace salmeterol/flutikason ve formě prášku k inhalaci.

Z pohledu dávkovacího režimu se od jiných fixních kombinací odlišuje fixní kombinace budesonid/formoterol. Tuto fixní kombinaci v dávce 100/6 mcg a 200/6 mcg aplikovanou pomocí inhalačního systému TURBUHALER lze v léčbě astmatu podávat jak v konvenčním režimu tj. dávka ráno a večer, tak v režimu SMART (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy) současně jako udržovací i úlevovou terapii.(20,28) SMART režim dovoluje lepší kontrolu astmatu při použití nižších dávek kombinace.(29) Recentní meta-analýza založená na pre-registračních randomizovaných klinických studiích prokázala statisticky významnější účinnost BUD/FM v režimu SMART nad fixní kombinací SAL/FP v počtu těžkých exacerbací u pacientů s astmatem vyžadujících nutnost hospitalizace nebo užití p.o. kortikosteroidů po dobu delší tří dnů.(30) Hospitalizace pak tvoří zhruba 55 % přímých nákladů na léčbu pacientů s obtížně léčitelným astmatem, přičemž náklady na léčbu těchto nemocných jsou podstatně vyšší než u pacientů s mírným a středně těžkým astmatem, u kterých je úroveň kontroly nemoci lepší.(5,31) Obdobný přístup s kombinací salmeterol/flutikason nebyl doposud klinicky hodnocen; jistou nevýhodou by však pravděpodobně byl pomalejší nástup účinku salmeterolu v porovnání s formoterolem. Vzhledem k tomu, že léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER v dávce 100/6 mcg a 200/6 mcg lze v léčbě astmatu podávat jak v režimu SMART, tak i v konvenčním režimu tj. dávka ráno a večer, přičemž F-CAU-013-12/11.07.2013


jako referenční indikace byla zvolena léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování, považuje Ústav z pohledu dávkovacího režimu léčivé přípravky s obsahem předmětných fixních kombinací za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Role odlišných inhalačních systémů pro terapii kortikosteroidy byla obšírně popsána v systematickém review publikovaném v roce 2001.(11) Funkce inhalačního systému MDI je spuštěna stlačením dna nádobky (event. u systému Easi-Breathe nádechem), pro jeho funkci je nutný propelent (hnací plyn). U klasického systému MDI je třeba, aby pacient zkoordinoval svůj nádech se stlačením dna nádobky. Tento systém je výhodné používat v kombinaci se spacerem (inhalačním nástavcem). DPI inhalační systémy pro svoji funkci nepotřebují propelent, spouštěny jsou nádechem pacienta, pro jejich správnou funkci je potřeba určitá síla nádechu (vytvoření dostatečného turbulentního proudění). Léčivé přípravky SYMBICORT TURBUHALER a SERETIDE DISKUS jsou na našem trhu dostupné v DPI inhalačních systémech, léčivý přípravek SERETIDE INHALER je v inhalačním systému MDI. Inhalační kortikosteroidy v systémech DPI jsou jakožto monokomponenty zařazené do referenční skupiny 92/2 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – prášky, inhal. aplikace. Inhalační kortikosteroidy aplikované systémy MDI jsou jakožto monokomponenty zařazené do referenční skupiny 92/1 - Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – ve formě aerosolu, suspenze a roztoku, inhalační aplikace). Z pohledu zastoupených inhalačních systémů a jejich příslušnosti k referenčním skupinám lze tedy považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace budesonid/formoterol (jsou na trhu pouze ve formě prášku k inhalaci) a léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace salmeterol/flutikason ve formě prášku k inhalaci.

Vzhledem ke všem výše uvedeným skutečnostem tedy Ústav považuje za vzájemně terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem fixních kombinací budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášek k inhalaci. Jejich dílčí monokomponenty náleží do stejných referenčních skupin a používají se ve stejné indikaci jako složené předmětné přípravky. Názor Ústavu je rovněž ve shodě se stanoviskem Ministerstva zdravotnictví ČR k posouzení terapeutické zaměnitelnosti složených léčivých přípravků (viz. výše), tedy že: „Obecně je třeba předpokládat, že pokud byly vyhodnoceny v pravomocném revizním řízení jednotlivé monokomponenty za v zásadě terapeuticky zaměnitelné, potom jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné i složené léčivé přípravky obsahující tyto monokomponenty za předpokladu, že druhou složku tvoří totožná léčivá látky nebo skupina v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých látek.“ Referenční indikací je léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných přípravků a zohledňuje jejich terapeutické F-CAU-013-12/11.07.2013


vlastnosti. Dle údajů uvedených v SPC přípravků SERETIDE DISKUS a SYMBICORT TURBUHALER jsou tyto přípravky indikovány k léčbě bronchiálního astmatu při konvenčním dávkovacím režimu. Za vzájemně terapeuticky zaměnitelný s přípravky s obsahem fixních kombinací budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášek k inhalaci Ústav nepovažuje léčivý přípravek SERETIDE 25/50 INHALER, který obsahuje fixní kombinaci salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci. Předmětný léčivý přípravek je proto v tomto správním řízení posuzován samostatně. Referenční indikací je léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaného přípravku a zohledňuje jeho terapeutické vlastnosti. Dle údajů uvedených v SPC přípravku SERETIDE INHALER je tento přípravek indikován k léčbě bronchiálního astmatu při konvenčním dávkovacím režimu. Charakteristika léčivých látek nezařazených do posuzované skupiny: Fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid jsou indikovány k léčbě astmatu, které nelze udržet pod kontrolou nízkými dávkami IKS, tj. od stupně 3, a dále k léčbě pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii. Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest s účastí mnoha buněčných populací a jejich produktů. Chronický zánět je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, vedoucí k opakovaným stavům pískotů při dýchání, kašli, dušnosti, pocitům tíhy a svírání na hrudníku, a to zvláště v noci nebo časně ráno. Tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně nebo po léčbě. Klinické spektrum symptomů u astmatu je velmi variabilní a podobně byly popsány i různé buněčné typy zánětu, který může být jejich podkladem. Nicméně přítomnost zánětu dýchacích cest zůstává vždy základním rysem tohoto onemocnění. Zánět dýchacích cest u astmatu perzistuje, přestože symptomy mohou být pouze epizodické. K zúžení dýchacích cest u astmatu přispívá několik různých faktorů: kontrakce hladkého svalu dýchacích cest, otok dýchacích cest, ztluštění stěny dýchacích cest a hypersekrece hlenu. (2) Astma je možné klasifikovat podle různých hledisek. Etiologická klasifikace je limitována skutečností, že u nemalé části nemocných se nezdaří identifikace zevního senzibilizujícího agens. Přesto je snaha o tuto identifikace u každého nového pacienta žádoucí (problematika profesního astmatu, eliminace specifických spouštěčů u alergického astmatu). Fenotypická klasifikace, zohledňující různorodost jednotlivých klinických forem jako výsledku vzájemného působení genetického pozadí a zevního prostředí, naráží na naše zatím omezené poznatky. Přesto je možné pro běžnou klinickou praxi použít jednoduchou klasifikaci vycházející ze zjištění či nezjištění eozinofilie a alergie: eosinofilní a alergický (IgE mediovaný) typ, eosinofilní nealergický typ a neeosinofilní typ. Tato klasifikace může být nápomocná při terapeutických rozhodováních u konkrétního nemocného.(4) V současnosti je preferována třístupňová klasifikace astmatu podle úrovně klinické kontroly (astma pod kontrolou, pod částečnou kontrolou a pod nedostatečnou kontrolou). Kontrola nad astmatem a její udržení je hlavním cílem léčby. Pro naplnění kontroly nad astmatem musí být splněny všechny následující znaky: denní příznaky žádné (≤ 2 x týdně), žádné omezení aktivity, žádné noční příznaky/buzení, potřeba úlevových léků žádná (≤ 2 x týdně), normální funkce plic (FEV1 , PEF). Do zhodnocení úrovně kontroly F-CAU-013-12/11.07.2013


nad astmatem je nutno inkorporovat dvě komponenty, aktuální klinickou kontrolu (četnost příznaků, četnost užívání úlevové léčby, funkce plic) a budoucí riziko (četnost exacerbací, akcelerace roční deklinace funkce plic, nežádoucí účinky farmakoterapie). Aktuální nedostatečná kontrola předpovídá budoucí nedostatečnou kontrolu nad astmatem a tím i zvýšenou spotřebu zdravotní péče. (3,4) Terapie by měla být přizpůsobena tak, aby bylo astma udrženo pod kontrolou. Jestliže není nemoc dostatečně kontrolována, je třeba zvýšit dávky indikované v závislosti na pacientově stavu či přejít na další stupeň farmakoterapie. Naopak při dosáhnutí kontroly astmatu po dobu delší tří měsíců je možné dávky snížit. V klinické praxi je kontrola nad astmatem nadřazena klinickým konsekvencím, které vyplývají z klasifikace astmatu podle tíže. (2,5) Astma je též možno klasifikovat podle tíže do 4 stupňů (intermitentní, lehké, středně těžké a těžké perzistující), na základě nejnižšího stupně intenzity léčby, který je nutný k udržení nejlepší úrovně kontroly nad astmatem: intermitentní astma - RABA podle potřeby; lehké perzistující astma - nízká dávka IKS nebo nízká intenzita léčby (antileukotrieny, theofylliny); středně těžké perzistující astma - nízká až střední dávka IKS plus LABA nebo další zvláštní léčba; těžké perzistující astma - vysoká intenzita léčby, tj. vysoká dávka IKS plus LABA a/nebo další zvláštní léčba. (4) Léky užívané v terapii astmatu dělíme na kontrolující a úlevové. Kontrolující, resp. preventivní antiastmatika, která jsou užívána dlouhodobě každodenně, udržují astma pod klinickou kontrolou především díky svému protizánětlivému účinku. Úlevová antiastmatika jsou užívána podle potřeby k rychlému odstranění bronchokonstrikce a k úlevě od příznaků. (2,3) Kontrolující antiastmatika (kromě již výše v části 1a) popsaných LABA): Inhalační kortikosteroidy představují v současnosti nejúčinnější astma kontrolující léky, jsou nejúčinnějšími protizánětlivými léky pro léčbu perzistujícího astmatu. K dosažení klinické kontroly nad astmatem je preferována aditivní terapie, IKS plus jiná třída kontrolujících antiastmatik před zvyšováním dávek IKS v monoterapii. Nicméně je jasně prokázán vztah mezi dávkou IKS a prevencí těžkých exacerbací astmatu, v závislosti na odlišnostech ve fenotypu příznaky/zánět. Z tohoto důvodu mají někteří pacienti s těžkým astmatem benefit z dlouhodobé terapie vysokými dávkami IKS. (2,3) Antileukotrieny, mezi které patří montelukast, pranlukast, zafirlukast a 5-lipooxygenázový inhibitor zileuton, mohou být v monoterapii užívány alternativní léčba dospělých pacientů s lehkým astmatem a některých pacientů s aspirin senzitivním astmatem. Antileukotrieny užívané jako aditivní léčba u pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem mohou vést ke snížení dávky IKS a mohou zlepšit kontrolu nad astmatem u pacientů, u kterých nebylo dosaženo kontroly nízkou nebo vysokou dávkou IKS. (2,3) Léčivé látky salmeterol a formoterol se řadí mezi inhalační beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem – LABA (doba účinku delší než 12 hodin). Léčivé přípravky s obsahem léčivých látek salmeterol a formoterol jsou indikovány k léčbě obstrukce dýchacích cest u pacientů vyžadujících dlouhodobou pravidelnou bronchodilatační léčbu zahrnující bronchiální astma a chronickou obstrukční plicní nemoc. Jejich účinné bronchodilatační vlastnosti a dlouhodobé zlepšení plicních funkcí poskytují pacientům významný klinický přínos. LABA by neměla být používána jako monoterapie astmatu, protože nemají vliv na zánět dýchacích cest. Nejefektivnější je, když jsou LABA kombinovány s IKS, tato kombinovaná terapie je preferována tam, kde monoterapie střední dávkou IKS selhává v dosažení kontroly nad astmatem.(2,3) Jak formoterol, tak salmeterol jsou silnými a účinnými beta2-agonisty, jejich rozdílná chemická struktura však způsobuje odlišné farmakologické vlastnosti. Vzhledem k tomu, že nástup účinku salmeterolu je pomalejší (10-20 minut), neměl by být používán k léčbě akutních příznaků ani v léčbě rychle se zhoršujícího astmatu. Účinek srovnatelný se salbutamolem F-CAU-013-12/11.07.2013


se u salmeterolu dostavuje za 30 minut. Salmeterol dosahuje 90 % maxima účinku za hodinu a vrcholu účinku za 2–4 hodiny.(1,24) Formoterol má rychlý nástup účinku (do 1-3 minut), a za 30–60 minut dosahuje maximálního účinku, který je srovnatelný s účinkem krátkodobě působícího mimetika salbutamolu, účinek formoterolu přetrvává nejméně 12 hodin. Formoterol má podobně jako krátkodobě působící beta2-sympatomimetika rychlý začátek působení; 80–90 % svého dilatačního maxima často dosahuje již za 5–10 minut.(1,24) Ve studiích porovnávajících účinek podání jedné inhalační dávky měly jak formoterol, tak salmeterol srovnatelný bronchodilatační efekt a stejnou délku trvání účinku (nejméně 12 hodin), ale formoterol vykazoval rychlejší nástup účinku a dosáhl větší bronchodilatace v prvních 2 hodinách po podání. (24) Jak u pacientů s astmatem tak u pacientů s CHOPN nebyl při dlouhodobé léčbě zjištěn rozdíl v účinnosti mezi salmeterolem a formoterolem.(25,26) Teofyliny jsou bronchodilatátory a pokud jsou podávány v nízké dávce, mají neveliký protizánětlivý účinek. Jsou dostupné ve formě s pomalým uvolňováním, které je možno podávat 1 x nebo 2 x denně. Mohou být použity jako aditivní terapie u pacientů, kteří nejsou schopni dosáhnout kontroly nad astmatem monoterapií IKS. Aditivní terapie teofyliny je méně účinná než aditivní terapie LABA. (2,3) Kromony: kromoglykát sodný a nedokromil sodný – jejich role v dlouhodobé léčbě astmatu u dospělých je limitovaná. Jejich účinnost je prokázána u pacientů s lehkým perzistentním astmatem a u námahou indukovaného bronchospasmu. Jejich protizánětlivý účinek je slabý a jsou méně účinné než nízká dávka IKS.(2,3) Perorální β2 -agonisté s dlouhodobým účinkem – tato skupina léčivých látek je používána pouze v ojedinělých případech, kde je nutná aditivní bronchodilatační léčba. (2,3) Anti-IgE protilátka (omalizumab) je léčebná možnost vyhrazená pro pacienty s elevací sérových hodnot celkového IgE. V současné době je indikován pro pacienty s těžkým alergickým astmatem, kteří nedosáhnou kontroly nad astmatem inhalačními kortikosteroidy. (2,3) Systémová léčba kortikosteroidy – za dlouhodobou léčbu perorálně podávanými kortikosteroidy považujeme podávání delší než dva týdny (tj. déle než krátkodobý náraz). Může být nutná pro pacienty s těžkým nekontrolovatelným astmatem, avšak její použití je limitováno rizikem vzniku závažných nežádoucích účinků. Terapeutický index dlouhodobé léčby je vždy výhodnější u IKS oproti systémové terapii kortikosteroidy. (2,3) Specifická alergenová imunoterapie je zatím jedinou kauzální léčbou alergie.

(3)

Úlevová antiastmatika: Úlevová antiastmatika působí rychlé zmírnění bronchokonstrikce a doprovodných akutních příznaků. Mezi úlevová antiastmatika lze zařadit: -

Inhalační β2 -agonisty s rychlým nástupem účinku (RABA) - jsou metodou volby k odstranění bronchospasmu během exacerbace astmatu a k premedikaci námahou indukované bronchokonstrikce. Tato skupina zahrnuje salbutamol, terbutalin, fenoterol, levalbuterol HFA, reproterol a pirbuterol. Formoterol, který patří mezi LABA, je povolený k úlevě od příznaků, protože má rychlý nástup účinku, ale pro tento účel by měl být užíván jen v případě pravidelné astma kontrolující léčby spolu s IKS.(2,3)

-

Systémové kortikosteroidy - ačkoliv nejsou obvykle užívány jako úlevová medikace, jsou důležitou součástí léčby těžkých exacerbací, protože působí preventivně na progresi exacerbace, snižují nutnost odeslání na oddělení urgentní pomoci a hospitalizace, působí jako prevence

F-CAU-013-12/11.07.2013


časného relapsu po urgentní léčbě a snižují morbiditu na astma.

(2,3)

-

Anticholinergní bronchodilatancia – tato skupina léčiv používaných v léčbě astmatu zahrnuje ipratropium bromid a oxitropium bromid. Inhalační ipratropium bromid je méně účinné úlevové léčivo, než jsou RABA. (2,3)

-

Teofyliny s krátkodobým účinkem jsou určeny pro úlevu od příznaků astmatu. Role teofylinů v léčbě exacerbací zůstává kontroverzní. Teofyliny s krátkodobým účinkem nepřinášejí aditivní bronchodilatační účinek, než má adekvátní léčba RABA, ale mají přínos pro řízení respirace. (2,3)

-

Perorální β2 -agonisté s krátkodobým účinkem jsou určeny k léčbě těch mála pacientů, kteří nejsou schopni užívat inhalační medikaci. Jejich užívání je ovšem spojeno s vysokým výskytem nežádoucích účinků.(2,3)

Chronický zánět dýchacích cest je společným patogenetickým podkladem jak bronchiálního astmatu, tak i CHOPN, jsou mezi nimi ale významné rozdíly. Liší se v zastoupení zánětlivých buněk i typu mediátorů v zánětu zúčastněných.(27) Patogenetickým podkladem CHOPN je zánětlivý proces v dýchacích cestách, v plicích a v plicních cévách. Abnormální zánětlivá reakce je reakcí na vdechování škodlivých látek, jako je zejména cigaretový kouř a prach, které způsobují strukturální změny v plicním parenchymu a zúžení malých dýchacích cest. Zánět je dále zhoršován oxidačním stresem. Bylo prokázáno, že u pacientů s CHOPN s častými exacerbacemi jsou výraznější zánětlivé změny dýchacích cest již ve stabilizovaném stavu a během exacerbace dochází k jejich dalšímu zintenzivnění. Hlavními zánětlivými buňkami u pacientů s CHOPN jsou makrofágy, CD8+ T-lymfocyty a neutrofily. Makrofágy jsou výrazně zmnoženy v lumen dýchacích cest, v plicním parenchymu a v bronchoalveolární lavážní tekutině. Ve stěně dýchacích cest i v plicích je zvýšený poměr CD8+/CD4+ T-lymfocytů. Neutrofily jsou zmnoženy ve sputu a jejich počet roste s progresí onemocnění. V patogenezi astmatického zánětu se účastní především žírné buňky, CD4 T- lymfocyty a eosinofily. Tyto rozdíly v typech zánětu mohou vyvolávat rozdílnou odpověď na léčbu. U nemocných s CHOPN obvykle pozorujeme pouze omezený účinek inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s jejich dobrou účinností u bronchiálního astmatu. (27) I u zdravého člověka perzistuje v hladké svalovině dolních dýchacích cest mírný klidový tonus indukovaný acetylcholinem. Podání anticholinergika tedy vždy vede k určitému stupni bronchodilatace. U pacientů s CHOPN je však klidový vagově podmíněný bronchomotorický tonus výrazně zvýšen. Proto byla u nemocných s CHOPN prokázána lepší bronchodilatační efektivita anticholinergika oproti zdravým osobám, tato je pak minimálně stejná, či dokonce větší než odpověď na sympatikomimetika (například LABA). Zvýšená parasympatická aktivita je u CHOPN zjevně dominantní reverzibilní komponentou obstrukce dýchacích cest (daná nejenom bronchiálním a bronchiolárním spasmem, ale rovněž působením acetylcholinu na tvorbu a pohyb respiračního sekretu). (17) Farmakoterapie CHOPN je rozdělena na léky první volby, druhé volby a na alternativní léky, které lze samostatně nebo v kombinaci přiřazovat k lékům první nebo druhé volby. Těžištěm léčby CHOPN zůstávají inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem, kterým se dává přednost před pravidelným podáváním inhalačních bronchodilatancií s krátkodobým účinkem (6). Podle starší verze českého doporučeného postupu pro diagnostiku a léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)- stabilní fáze se chronická obstrukční choroba (CHOPN) podle funkčních nálezů dělí do stádií I.-IV.(7) F-CAU-013-12/11.07.2013


Podle nové, přepracované, verze základního dokumentu o CHOPN Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) z prosince 2011 (dále „GOLD 2011“) (8) je CHOPN definována jako preventabilní a léčitelné onemocnění, jež je charakterizováno perzistujícím omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), která obvykle progreduje a je spojena se zesílenou zánětlivou odpovědí dýchacích cest na škodlivé částice nebo plyny. Hlavním cílem léčby CHOPN je podle tohoto dokumentu zlepšení současné kontroly, tj. odstranění příznaků, zlepšení tolerance fyzické námahy, zlepšení zdravotního stavu a snížení budoucího rizika, tj. prevence a léčba exacerbací, prevence progrese nemoci a snížení mortality. (8,6) Podle kombinované klasifikace uvedené v GOLD 2011 se CHOPN nově dělí na čtyři stupně (A, B, C, D), kde je zohledněna jak spirometrická klasifikace (nyní arabskými číslicemi 1–4), tak příznakové skóre (MRC – Medical Research Council, resp. CAT test – COPD Assessment Test) i frekvence exacerbací za posledních 12 měsíců. (8,6) Tato klasifikace CHOPN je potvrzena i v aktualizované verzi GOLD v roce 2013, navíc je poměrně jednoznačně akceptována autoritami Evropské respirační společnosti. (9,10) Stupeň A znamená pacienta s CHOPN s nízkým rizikem a s málo příznaky, stupeň B rizikem a s četnými příznaky, stupeň C představuje pacienta s vysokým rizikem a stupeň D znamená pacienta s vysokým rizikem a s četnými příznaky. Stupně A a stadiem I. a II. předchozí spirometrické klasifikace, stupně C a D korespondují se předchozí spirometrické klasifikace. (8,6)

je pacient s nízkým s málo příznaky a B korespondují se stadiem III. a IV.

V návaznosti na novou klasifikaci CHOPN přináší GOLD 2011 odpovídající inovaci farmakoterapie. Farmakoterapie CHOPN je rozdělena na léky první volby, druhé volby a na alternativní léky, které lze samostatně nebo v kombinaci přiřazovat k lékům první nebo druhé volby. Těžištěm léčby CHOPN zůstávají inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem (LAMA – inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, LABA – inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem), kterým se dává přednost před pravidelným podáváním inhalačních bronchodilatancií s krátkodobým účinkem (SAMA – inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem, SABA – inhalační β2-agonisté s krátkodobým účinkem), která samostatně nebo ve vzájemné kombinaci zůstávají v pozici úlevových léků. (8,6) V dokumentu GOLD 2011 není stanoveno pořadí v první nebo druhé volbě léků, tj. není určeno, zda léčbu začít podáváním LAMA, či LABA, a rovněž v základním léčebném schématu se nečiní rozdíl mezi LABA a tzv. U-LABA (inhalační β2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem), kde je zatím jediným představitelem indacaterol, dostupný od roku 2011 na trhu i v České republice. Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou v léčbě CHOPN nyní doporučovány především ve fixní kombinaci (IKS plus LABA v jednom inhalačním systému) u pacientů s postbronchodilatační hodnotou FEV1 < 50 % náležité hodnoty a s anamnézou častých exacerbací. Podávání systémových kortikosteroidů v léčbě CHOPN mimo exacerbace není dlouhodobě doporučováno, a rovněž teofyliny (neselektivní inhibitory fosfodiesterázy-4) s prodlouženým účinkem nejsou v léčbě CHOPN považovány za protizánětlivý lék, ale za bronchodilatans, navíc s poměrně úzkým terapeutickým oknem. (6) Trendem farmakoterapie CHOPN podle GOLD 2011 je jednak posun účinné léčby do časných stupňů nemoci, tj. především do stupně B, který odpovídá dřívějšímu stadiu II, a dále je to fenotypově specifická léčba reflektující a respektující klinické fenotypy CHOPN. Klasickým klinickým fenotypem CHOPN je emfyzémový fenotyp, verifikovaný pomocí CT hrudníku, a bronchitický fenotyp, který má sklon k častým exacerbacím. Ukazuje se, že frekventní exacerbace reprezentují již samy o sobě klinický fenotyp CHOPN, který má navíc sklon k rychlejší progresi onemocnění nezávisle na tíži CHOPN. (6) Aktuální znění českých Doporučených diagnostických a terapeutických postupů pro všeobecné praktické F-CAU-013-12/11.07.2013


lékaře – Chronická obstrukční plicní nemoc (11), novelizované v roce 2013, již zohledňuje novou klasifikaci CHOPN a inovaci její terapie v souladu se zněním GOLD 2011. Rovněž Česká pneumologická a ftizeologická společnost připravila inovovaný standard pro léčbu stabilizované CHOPN, který již prošel závěrečným externím připomínkováním. (9,12) Klasifikace CHOPN v tomto standardu vychází z kombinované klasifikace GOLD 2011 a navíc obsahuje dominující fenotyp či fenotypy, přítomnost či nepřítomnost respiračního selhávání a komorbidity. Určení fenotypu umožní individualizaci fenotypicky specifické nefarmakologické i farmakologické léčby. Základem moderního přístupu k CHOPN je tedy pohled na pacienta přes plicní funkce (FEV 1 a TLCO), symptomy, výskyt exacerbací a fenotyp onemocnění. Co možná nejpřesnější popis onemocnění umožňuje lépe zacílit terapeutická opatření. Proto je doporučováno popsat každý konkrétní případ CHOPN v podobě poměru stupně bronchiální obstrukce (1. - 4. stupeň dle post-BDT FEV1 ) ke kategorii onemocnění (A - D dle GOLD 2011). Kromě výše zmíněné klasifikace se jako užitečné jeví co možná nejpřesnější popis fenotypu pacienta spolu s poznámkou o (ne)přítomnosti respirační insuficience, s výčtem zjištěných rizikových faktorů a s uvedením všech relevantních komorbidit. (9) Léčebná doporučení lze rozdělit na čtyři postupné kroky: 1. krok - eliminace rizik, 2. krok - paušální bronchodilatační léčba (zahrnující i léčebné intervence zaměřené proti všem přítomným komorbiditám), 3. krok - fenotypicky cílená léčba a 4. krok - léčba respirační insuficience a léčba terminálních stadií. Léčba nemocných s CHOPN se tedy obecně řídí kategorií (A - D) a zejména fenotypem (fenotypy) onemocnění s přihlédnutím k (ne)přítomnosti respirační nedostatečnosti. U některých pacientů, kteří ještě nejsou zcela fenotypově vyhraněni, terapii tvoří pouze první a druhý krok. Naopak všichni nemocní se zřejmým fenotypem a s přítomností respiračního selháváním by pak měli projít čtyřmi léčebnými „kroky“. Jeden-každý pacient tedy vyžaduje individuální přístup. (9) Základem farmakologické paušální léčby stabilní CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia. Jejich cílem je symptomatická úleva zaměřená proti pocitu dušnosti, omezené toleranci zátěže a zhoršené kvalitě života. Většina z nich má prokázán i příznivý vliv na redukci akutních exacerbací. Příznivé ovlivnění deklinace funkce plic, zástava progrese onemocnění a prodloužení života zatím nebylo u těchto léků nezpochybnitelně prokázáno, i když je pravděpodobné. Téměř všechna bronchodilatační farmaka jsou aplikována v inhalační formě. Dlouhodobě působící inhalační bronchodilatancia: Dlouhodobě působící parasympatikolytika inhibující zejména M3 receptory (tzv. inhalační anticholinergika s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem) neboli LAMA (aklidinium) a U-LAMA (tiotropium, umeklidinium a glykopyrronium), dlouhodobě respektive ultradlouhodobě působící sympatikomimetika stimulující 2 receptory (inhalační beta2-agonisté) neboli LABA (formoterol, salmeterol) a U-LABA (indakaterol, olodaterol, vilanterol) přinášejí nemocným výraznější benefit a jsou spojeny s větším komfortem a léčebnou adherencí v porovnání s krátkodobě působícími preparáty. Inhalační beta2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem – v této skupině je zatím na trhu v ČR pouze indacaterol. Výhodou indacaterolu je jeho rychlý nástup účinku (během 5ti minut po inhalaci). (13,7) Rychlost nástupu účinku indacaterolu (cca 5 minut) je tedy srovnatelná s formoterolem, salmeterol má nástup účinku pozdější, a to za 15-20 minut. Indacaterol má také rychlejší nástup účinku než tiotropium.(13,14) Indacaterol je indikován k udržovací léčbě bronchiální obstrukce.(13,7) F-CAU-013-12/11.07.2013


Krátkodobě působící inhalační medikace (beta2-agonisté s krátkodobým účinkem neboli SABA – salbutamol, terbutalin, fenoterol a inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem neboli SAMA ipratropium) je určena pouze jako úlevová (nikoliv dlouhodobá udržovací) léčba, případně hlavní medikace oligosymptomatických osob.(9) Kombinace obou typů bronchodilatancií (ve formě dlouhodobě či krátkodobě působících preparátů) přináší výraznější benefit než prosté zvyšování dávek jednoho typu léku.(9) Anticholinergika v inhalační formě jsou doporučována jako léky první volby při kontinuálních potížích u CHOPN, neboť v této indikaci jsou účinnější než u bronchiálního astmatu. Výhody anticholinergik: - mají nízký výskyt nežádoucích účinků (kašel, sucho v ústech, nauzea), které nejsou závažné (15), podání anticholinergika v roztoku (ipratropium) obličejovou maskou může vyvolat akutní glaukom, což je způsobeno zřejmě přímým účinkem roztoku na spojivku (11) - dilatační odpověď se nesnižuje s věkem nemocných, dobře je snášejí i starší lidé, - dilatační odpověď se nesnižuje při dlouhodobé léčbě, - protože působí jiným mechanismem než beta2-sympatomimetika, jsou dostatečně účinná u CHOPN, kde dochází k poklesu počtu beta2-receptorů v bronších, - lze je různě kombinovat s jinými bronchodilatancii (s beta2-sympatomimetiky nebo xantiny) a tím potencovat bronchodilatační účinek, - nepůsobí zhoršení mukociliárního transportu ani snížení tenze kyslíku v arteriální krvi, - anticholinergika lze použít při bronchiální obstrukci u stavů, kde beta2-sympatomimetika vyvolávají nežádoucí účinky, - v dostatečných dávkách mohou být účinnější než obvyklé terapeutické dávky beta2-sympatomimetik. (15)

Tiotropium snižuje počet exacerbací i hospitalizací, zmírňuje obtíže, zlepšuje kvalitu života a zlepšuje účinnost rehabilitace. (11) Čtyřletá studie UPLIFT (16) prokázala, že tiotropium v porovnání s kontrolní skupinou v dlouhodobé léčbě pacientů s CHOPN trvale udržuje zlepšení funkce plic a kvality života, snižuje riziko exacerbací i riziko exacerbací vedoucích k hospitalizaci a snižuje respirační kardiovaskulární morbiditu. Díky této studii je tiotropium dnes lékem 1. volby ve stádiu II. CHOPN, inhalační formoterol a salmeterol jsou v tomto stádiu až v druhé linii.(16,17) V současné době jsou v České republice kromě tiotropia registrována další dvě nová inhalační anticholinergika pro udržovací symptomatickou bronchodilatační léčbu CHOPN – glycopyrronium bromid (účinná látka přípravků SEEBRI BREEZHALER) určený k podávání 1 x denně a aclidinium bromid (přípravek BRETARIS GENUAIR 322 MCG) určený k podávání 2 x denně. Jen zcela okrajově, převážně u osob s nižší compliance s inhalační medikací, lze alternativně využívat perorálně podávaných teofylinů s dlouhodobým účinkem respektive pomalým uvolňováním.(9) Volba jednotlivého preparátu závisí na volbě lékaře a preferenci nemocného s event. úpravou podle individuální tolerance. Při nedostatečném efektu jednoho preparátu je doporučeno přidat druhý do kombinace (LAMA + LABA respektive U-LAMA + U-LABA). V blízké budoucnosti budeme disponovat dokonce i fixními kombinacemi U-LAMA + U-LABA.(9) Fenotypicky cílená léčba: U pacientů s již vyhraněným fenotypem CHOPN bychom měli kromě paušální medikace systematicky zvážit reálné možnosti fenotypicky zaměřené terapie. Do léčby je vhodné zahrnout kombinační léčbu LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) u F-CAU-013-12/11.07.2013


nemocných s častým výskytem akutních exacerbací (bezpodmínečně při post-BDT FEV1 60 % n.h., pravděpodobně efektivní i u méně výrazné obstrukce) - u nás fixní kombinace salmeterol/flutikazon, formoterol/budesonid nebo formoterol/beklometazon (tato fixní kombinace je však hrazena pouze pro léčbu astmatu) a další možnosti vzniklé kombinací v ČR dostupných preparátů IKS a LABA (ULABA) tzv. volných kombinací. Přínos kombinace LABA + IKS v terapii CHOPN byl opakovaně prokázán nejen z hlediska poklesu počtu akutních exacerbací a snížení výskytu symptomů, ale i zlepšení plicních funkcí a kvality života a to i přesto, že role samotných inhalačních steroidů v léčbě CHOPN je značně sporná.(9) Pravidelné podávání IKS zmírňuje příznaky, zlepšuje plicní funkce a kvalitu života, snižuje počet exacerbací. Vysazení pravidelné léčby IKS může vést u některých nemocných k exacerbacím. Pravidelná léčba IKS nesníží dlouhodobý pokles FEV1 ani nesníží mortalitu. IKS se doporučují u nemocných s postbronchodilatační hodnotou FEV1 < 50 % náležitých hodnot a s anamnézou opakovaných exacerbací CHOPN (2 za 1 rok nebo 3 za 3 roky). V léčbě CHOPN se v monoterapii podávají IKS ve středních či vysokých dávkách. Působení inhalačních kortikosteroidů (IKS) na systémový zánět u nemocných CHOPN je pochybné. (11) Tuto nejistou pozici IKS možná v budoucnosti poněkud změní nízké dávky teofylinů či další vyvíjené preparáty restituující citlivost buněčného jádra na protizánětlivé kortikoidní působení. (9) Druhým fenotypem s prokazatelným přínosem kombinační léčby (LABA+IKS) je překryv CHOPN s bronchiálním astmatem – kombinace LABA + IKS je zde léčbou 1. volby. Léčebné doporučení pro tento klinický fenotyp pak jako další léčbu následně doporučuje „trojkombinaci“ IKS + LABA + LAMA. Následně může být farmakoterapie overlapu CHOPN + bronchiální astma doplněna i o teofyliny s dlouhodobým účinkem, případně i antileukotrieny. (9) U pacientů se současnou přítomností bronchitického fenotypu spolu s fenotypem frekventních exacerbací se v případě poklesu FEV1 50 ≤ % n.h. ukazuje jako vhodná perorální (1/den) léčba roflumilastem - selektivním inhibitorem fosfodiesterázy 4. Roflumilast redukuje výskyt středních a těžkých exacerbací a současně (výhradně pomocí svého protizánětlivého působení) zlepšuje funkční parametry - zejména FEV1 . Bohužel zatím stále nejsou data srovnávající protizánětlivou efektivitu roflumilastu s inhalačními kortikosteroidy. K této účinné léčbě je třeba poznamenat mírné riziko deprese, spánkových poruch a gastroenterologické intolerance (průjmy a klinicky nevýznamná redukce tělesné hmotnosti) u menší části léčebných. (9) U nemocných léčených roflumilastem došlo za rok k poklesu váhy o 2,2 kg, proto by roflumilast neměl být podáván osobám s nízkou hmotností. Roflumilast by měl být podáván s opatrností u osob s depresemi. Roflumilast a teofylin nemají být podávány společně. (11) Mladší (obvykle 50 let) nemocní trpící emfyzémovým fenotypem s FEV1 mezi 30-60 % náležitých hodnot a prokazatelně bez aktivního nikotinismu (monitorace eCO či kotininu v moči) s těžkou formou (sérová koncentrace 0,5g/l) deficitu proteinázového inhibitoru α1 antitrypsinu podmíněnou homozygotní mutací Pi*ZZ, případně Pi*null by měli být léčeni pravidelnou aplikací substituční léčby (u nás preparát Trypsone). (9) U pacientů s fenotypem tzv. plicní kachexie byl měl být konzultován rovněž nutriční specialista. Terapie antibiotiky může přinášet pozitivní efekt u hlenu - bronchitický fenotyp, u osob s častými bronchiektáziemi. Pozitivní data máme zejména z klaritromycinu. Existují i ojedinělé práce s respiračním

(9)

tří fenotypů: u nemocných s nadměrnou produkcí exacerbacemi a také u fenotypu CHOPN s použití makrolidů - zejména azitromycinu, méně chinolinem – moxifloxacinem. (9)

Podobná nejistota panuje v podávání mukoaktivní medikace (erdostein, N-acetylcystein, carbocystein). Zatím lze dlouhodobou aplikaci mukoaktivní medikace zvážit pro symptomatické osoby se stejnými fenotypy uvedenými v předchozím odstavci: bronchitický fenotyp, frekventní exacerbace, CHOPN + F-CAU-013-12/11.07.2013


bronchiektázie. (9) Orální a další systémové kortikosteroidy (KS) - pro nežádoucí účinky se u stabilní fáze CHOPN systémové kortikosteroidy nedoporučují. Závažným nežádoucím účinkem je steroidní myopatie, která způsobuje svalovou slabost, snižují funkční kapacitu a přispívají ke vzniku respirační nedostatečnosti u nemocných s těžkou CHOPN. Proto se jejich dlouhodobé podávání nedoporučuje, svoji roli však mají v léčbě exacerbací.(7,11) Vzhledem k odlišné účinnosti, bezpečnosti a postavení v klinické praxi Ústav nepovažuje fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s jinými léčivými látkami používanými v léčbě CHOPN a v léčbě perzistujícího asthma bronchiale. Vzhledem k odlišné účinnosti, bezpečnosti a postavení v klinické praxi Ústav nepovažuje fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s jinými léčivými látkami používanými v léčbě perzistujícího asthma bronchiale a v léčbě CHOPN. Stanovení ODTD: a) Stanovení ODTD léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason v lékové formě prášků k inhalaci: Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) v zásadě terapeuticky zaměnitelných fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci, byly stanoveny v souladu s ustanovením § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Podle článku II bodu 5. přechodných ustanovení zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění zákon o veřejném zdravotním pojištění č. 48/1997 Sb. se řízení zahájená podle zákona č. 48/1997 Sb., ve znění účinném do dne nabytí účinnosti tohoto zákona (tj. do 30. 11. 2011 včetně), se dokončí postupem podle dosavadních právních předpisů. Toto se vztahuje i na vyhlášku č. 92/2008 Sb. podle které Ústav postupoval při stanovení ODTD, které byly stanoveny v souladu s ustanovením § 18 odst. 5 této vyhlášky a vychází z výší ODTD jednotlivých monokomponent zastoupených v posuzovaných fixních kombinacích, které byly pravomocně stanoveny v revizních správních řízeních vedených pod sp.zn.: SUKLS117321/2009 (referenční skupina 92/2) a SUKLS94121/2009 (referenční skupina 93/1).

Léčivá látka

salmeterol/flutikason –

ATC

R03AK06

Obvyklá denní terapeutická dávka (mcg/den)

100/500

prášek k inhalaci

F-CAU-013-12/11.07.2013


Doporučené dávkování dle SPC

Frekvence dávkování

DDD dle WHO

2x denně

1 inhalace 50 mikrogramů není salmeterolu a 100 stanovena mikrogramů flutikason-

propionátu dvakrát denně, nebo 1 inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikasonpropionátu dvakrát denně, nebo 1 inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikasonpropionátu dvakrát denně Pro síly 100/6mcg a 200/6mcg: Jedna až dvě inhalace dvakrát denně, formoterol/budesonid -–

R03AK07

24/800

prášek k inhalaci

2x denně

není stanovena

maximálně 4 inhalace dvakrát denně; Pro sílu 400/12mcg: Jedna inhalace dvakrát denně, maximálně 2 inhalace dvakrát denně

Uvedené výše ODTD byly stanoveny pro indikaci léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Definované denní dávky dle WHO předmětných fixních kombinací léčivých látek nebyly stanoveny. Ústav uplatnil při stanovení ODTD předmětných fixních kombinací následující postup:

F-CAU-013-12/11.07.2013


ODTD monokomponenty A + ODTD monokomponenty B = ODTD A / B složeného léčivého přípravku Postup Ústavu je plně v souladu s pohledem Ministerstva zdravotnictví ČR na stanovení ODTD u složených léčivých přípravků. Ke stanovení ODTD fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason v lékové formě prášků k inhalaci Ústav uvádí, že vzhledem k tomu, že v části „Základní úhrada - Stanovení základní úhrady fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason v lékové formě prášků k inhalaci“ jsou porovnávány náklady kombinační terapie složeným léčivým přípravkem proti nákladům kombinační terapie jednosložkovými léčivými přípravky (tj. obsahující léčivé látky, které jsou současně obsažené v porovnávaných složených přípravcích), měla by být výše ODTD v rámci porovnání různých režimů kombinační terapie stále stejná. Tento postup je rovněž ve shodě s názorem Ministerstva zdravotnictví ČR (rozhodnutí č.j. MZDR47250/2011 ze dne 31.1.2012). V rámci revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny 92/2 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – prášky, inhal. aplikace) a léčivých přípravků s obsahem léčivé látky beclomethason – ve formě prášku k inhalační aplikaci vedeného pod sp.zn. SUKLS117321/2009(45), které nabylo právní moci dne 31.8.2010, byla stanovena ODTD pro flutikason ve formě prášku k inhalační aplikaci ve výši 500mcg s frekvencí dávkování 2 x denně a pro budesonid ve formě prášku k inhalační aplikaci ve výši 800mcg s frekvencí dávkování 2 x denně. V rámci revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny 93/1 (Preventivní antiastmatika, dlouhodobě působící betamimetika, inhal. aplikace) vedeného pod sp.zn. SUKLS94121/2009 (44), které nabylo právní moci dne 27.3.2010, byla stanovena ODTD pro formoterol k inhalační aplikaci ve výši 24 mcg s frekvencí dávkování 2 x denně a pro salmeterol k inhalační aplikaci ve výši 100 mcg s frekvencí dávkování 2 x denně. ODTD fixní kombinace salmeterol/flutikason – prášek k inhalaci je tedy: 100 mcg salmeterolu + 500 mcg flutikasonu = 100/500 mcg fixní kombinace salmeterol/flutikason ODTD fixní kombinace formoterol/budesonid – prášek k inhalaci je tedy: 24 mcg formoterolu + 800 mcg budesonidu = 24/800 mcg fixní kombinace formoterol/budesonid Výše uvedeným postupem stanovené výše ODTD zároveň nepřekračují doporučené dávkování uvedené v platných SPC registrovaných přípravků (1) a jsou dosažitelné inhalačními systémy, kterými jsou aplikovány. Ústav stanovuje ODTD fixní kombinace salmeterol/flutikason – léková forma prášek k inhalaci - ve výši 100/500 mikrogramů s frekvencí dávkování 2 x denně, ODTD fixní kombinace formoterol/budesonid ve výši 24/800 mikrogramů s frekvencí dávkování 2 x denně. b) Stanovení ODTD fixní kombinace salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci:

F-CAU-013-12/11.07.2013


Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) fixní kombinace salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci byla stanovena v souladu s ustanovením § 18 odst. 5 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Podle článku II bodu 5. přechodných ustanovení zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění zákon o veřejném zdravotním pojištění č. 48/1997 Sb. se řízení zahájená podle zákona č. 48/1997 Sb., ve znění účinném do dne nabytí účinnosti tohoto zákona (tj. do 30. 11. 2011 včetně), se dokončí postupem podle dosavadních právních předpisů. Toto se vztahuje i na vyhlášku č. 92/2008 Sb. podle které Ústav postupoval při stanovení ODTD, které byly stanoveny v souladu s ustanovením § 18 odst. 5 této vyhlášky a vychází z výší ODTD jednotlivých monokomponent zastoupených v posuzované fixní kombinaci, které byly pravomocně stanoveny v revizních správních řízeních vedených pod sp.zn.: SUKLS117309/2009 (referenční skupina 92/1) a SUKLS94121/2009 (referenční skupina 93/1).

Léčivá látka

salmeterol/flutikason – suspenze k inhalaci

ATC

R03AK06

Obvyklá denní Frekvence terapeutická dávka dávkování (mcg/den)

100/500

2x denně

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC(1)

není stanovena

Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 50 mikrogramů flutikasonpropionátu dvakrát denně

Uvedená výše ODTD byla stanovena pro indikaci léčba perzistujícího asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování v případech, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a při dobré spolupráci pacienta. Definovaná denní dávka dle WHO předmětné fixní kombinace léčivých látek nebyla stanovena. Ústav uplatnil při stanovení ODTD předmětné fixní kombinace následující postup: ODTD monokomponenty A + ODTD monokomponenty B = ODTD A / B složeného léčivého přípravku Ke stanovení ODTD pro léčivou látku salmeterol/flutikason – léková forma suspenze k inhalaci – ve výši 100/500mcg, Ústav uvádí, že vzhledem k tomu, že v části „Základní úhrada - Stanovení základní úhrady fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason – léková forma suspenze k inhalaci“ jsou porovnávány náklady kombinační terapie složeným léčivým přípravkem proti nákladům kombinační terapie jednosložkovými léčivými přípravky (tj. obsahující léčivé látky, které jsou současně obsažené v porovnávaných složených přípravcích), měla by být výše ODTD v rámci porovnání různých režimů kombinační terapie stále stejná. Tento postup je rovněž ve shodě s názorem Ministerstva zdravotnictví ČR (rozhodnutí č.j. MZDR47250/2011 ze dne 31.1.2012). V rámci revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny 92/1 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy, ve formě aerosolu, suspenze a F-CAU-013-12/11.07.2013


roztoku, inhalační aplikace), vedeného pod sp.zn. SUKLS117309/2009 (45), které nabylo právní moci dne 30.11.2010, byla stanovena ODTD pro flutikason ve formě aerosolu či suspenze k inhalační aplikaci ve výši 500mcg s frekvencí dávkování 2 x denně. V rámci revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny 93/1 (Preventivní antiastmatika, dlouhodobě působící betamimetika, inhal. aplikace) vedeného pod sp.zn. SUKLS94121/2009 (44), které nabylo právní moci dne 27.3.2010, byla stanovena ODTD pro salmeterol k inhalační aplikaci ve výši 100 mcg s frekvencí dávkování 2 x denně. ODTD fixní kombinace salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci je tedy: 100 mcg salmeterolu + 500 mcg flutikasonu = 100/500 mcg fixní kombinace salmeterol/flutikason Ústav stanovuje ODTD fixní kombinace salmeterol/flutikason – léková forma suspenze k inhalaci - ve výši 100/500 mikrogramů s frekvencí dávkování 2 x denně. Závěrem Ústav uvádí, že stanovené výše ODTD všech předmětných fixních kombinací odpovídají vyšší hranici středních terapeutických dávek IKS u dospělých pacientů, tak, jak jsou uváděny v národních i mezinárodních guidelines.(2,3) Aktuální platné mezinárodní GINA guidelines pro prevenci a léčbu astmatu a národní doporučené postupy (tedy Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře – Astma bronchiale a Diagnostika, prevence a léčba astmatu v České republice – uvedení globální strategie do praxe, vydané za součinnosti organizace ČIPA) doporučují IKS na prvním místě v léčbě perzistujícího astmatu u pacientů všech věkových kategorií. (2,3,4) IKS je dnes již nutno považovat v léčbě perzistujícího astmatu za lék prvé volby pro všechna věkové kategorie. (28) Současný algoritmus léčby astmatu rozděluje farmakoterapii do pěti stupňů. V stupni 2 je doporučena nízká dávka IKS.(2,3,4) Dnešní algoritmus farmakoterapie bronchiálního astmatu uvádí kombinaci IKS v nízké dávce a LABA jako první volbu při nedostatečné kompenzaci astmatu samotným IKS v nízké dávce. Fixní kombinace, mj. díky svému synergickému účinku, umožňují dosáhnout a trvale udržet kontrolu nad astmatem u velké části pacientů, u kterých není možno dosáhnout a udržet kontrolu nad astmatem monoterapií malými nebo středně velkými dávkami IKS. Navíc fixní kombinace zabraňují nežádoucímu užívání monoterapie LABA, což je možné v případě léčby volnou kombinací LABA plus IKS. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy 2: Fixní kombinace léčivých látek formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason nejsou zařazeny do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Stanovení maximální ceny: Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Stanovení podmínek úhrady: a) Stávající podmínky úhrady: Fixní kombinace salmeterol/flutikason 25μg/50-250μg: P: Inhalační fixní kombinaci salmeterol a flutikason předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog (ALG,TRN) u nemocných s diagnózou asthma bronchiale od středně těžkého perzistujícího stupně (stupeň 3), tam, kde astma není pod dobrou kontrolou při podávání inhalačního kortikosteroidu ve střední dávce a při dobré spolupráci pacienta. Fixní kombinace salmeterol/flutikason 50μg/100-500μg: P: Inhalační fixní kombinaci (salmeterol/flutikason) předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog (ALG,TRN) u nemocných s diagnózou asthma bronchiale (jako lék 2. volby), od středně těžkého perzistujícího stupně (stupeň 3) tam, kde astma není pod dobrou kontrolou při podávání inhalačního kortikosteroidu ve střední dávce a dobré spolupráci pacienta. Inhalační fixní kombinaci (salmeterol/flutikason v dávce 50/500 g) předepisuje pneumolog (TRN) u nemocných s diagnózou CHOPN od těžkého stadia (stadium III) u symptomatických nemocných a u nemocných se 2 a více exacerbacemi za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. Pokud nepřinese léčba fixní kombinací do 3 měsíců klinické zlepšení, není doporučeno v této léčbě dále pokračovat. Fixní kombinace budesonid/formoterol: P: Inhalační fixní kombinaci (budesonid/formoterol) předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog (ALG,TRN) u nemocných s diagnózou asthma bronchiale, od středně těžkého perzistujícího stupně (stupeň 3) tam, kde astma není pod dobrou kontrolou při podávání inhalačního kortikosteroidu ve střední dávce a dobré spolupráci pacienta. Inhalační fixní kombinaci (budesonid/formoterol) předepisuje pneumolog (TRN) u nemocných s diagnózou CHOPN od těžkého stadia (stadium III) u symptomatických nemocných a u nemocných se 2 a více exacerbacemi za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. Pokud nepřinese léčba fixní kombinací do 3 měsíců klinické zlepšení, není doporučeno v této léčbě dále pokračovat. b) Navrhované podmínky úhrady: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady předmětným léčivým přípravkům v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti posuzovaných léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 5 písm. a) téhož zákona a ustanovení § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., a proto jim Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady:

b1) Ústav stanovuje základní úhradu níže uvedeným léčivým přípravkům s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci:

F-CAU-013-12/11.07.2013


Kód SÚKL

Název přípravku:

Doplněk názvu:





0180098

SYMBICORT TURBUHALER 100MIKROGRAMŮ /6MIKROGRAMŮ INHALACE

INH PLV 1X120DÁVEK

s následujícími podmínkami úhrady: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta.

b2) Ústav stanovuje základní úhradu níže uvedeným léčivým přípravkům s obsahem fixní kombinace léčivých látek formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci: Kód SÚKL

Název přípravku:

Doplněk názvu:

0180087

SYMBICORT TURBUHALER 200MIKROGRAMŮ/6MIKROGRAMŮ INHALACE

INH PLV 1X120DÁV

0180081

SYMBICORT TURBUHALER 400MIKROGRAMŮ/12MIKROGRAMŮ INHALACE

INH PLV 1X60DÁV

s následujícími podmínkami úhrady: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci budesonid/formoterol předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie C, u kterých postbronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 50% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření.

b3) Ústav stanovuje základní úhradu níže uvedenému léčivému přípravku s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci:

F-CAU-013-12/11.07.2013


Kód SÚKL

Název přípravku:

Doplněk názvu:



s následujícími podmínkami úhrady: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci salmeterol/flutikason předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie A, u kterých prebronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 60% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření.

b4) Ústav stanovuje základní úhradu léčivému přípravku salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci: Kód SÚKL

Název přípravku:

s obsahem

fixní

kombinace

Doplněk názvu:

0107826 SERETIDE 25/50 INHALER


s následujícími podmínkami úhrady: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta.

Odůvodnění: a) astma bronchiale – pro všechny předmětné fixní kombinace léčivých látek: Ústav obdržel vyjádření České pneumologické a ftizeologické společnosti ze dne 8.7.2009 s návrhem podmínek úhrady odsouhlaseným výborem České společnosti alergologie a klinické imunologie dne 5.5.2009. Návrh odborné společnosti na znění indikačního omezení předmětných fixních kombinací v terapii astmatu byl: E: ALG, PNE F-CAU-013-12/11.07.2013


P: Léčbu inhalační fixní kombinací (salmeterol/flutikason, budesonid/formoterol, beklometazon/formoterol) indikuje alergolog/klinický imunolog a pneumoftizeolog (ALG, PNE) u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Podmínky úhrady respektují moderní klasifikaci astmatu vycházející z úrovně kontroly astmatu a nikoliv ze závažnosti klinického stavu pacienta před započetím léčby. Dle dokumentu GINA guidelines je zásadním cílem léčby dosažení a udržení kontroly nad astmatem, která může být docílena farmakoterapií u většiny pacientů. Terapie by měla být přizpůsobena tak, aby bylo astma udrženo pod kontrolou. Jestliže není nemoc dostatečně kontrolována, je třeba zvýšit dávky indikované v závislosti na pacientově stavu či přejít na další stupeň farmakoterapie. Naopak při dosáhnutí kontroly astmatu po dobu delší tří měsíců je možné dávky snížit. Stávající podmínky umožňují preskripci fixních kombinací od středně těžkého perzistujícího stupně astmatu. V klinické praxi je ale kontrola nad astmatem nadřazena klinickým konsekvencím, které vyplývají z klasifikace astmatu podle tíže.(2,5) Současný algoritmus léčby astmatu rozděluje farmakoterapii do pěti stupňů. V stupni 2 je doporučena nízká dávka IKS. Největší prospěch z terapie IKS je dosažen při dávkách ekvivalentních 400 mcg budesonidu denně. Množství pacientů však vyžaduje vyšší dávky IKS vzhledem k interindividuální variabilitě účinku. Zvyšování dávek však často přináší malý benefit a zvyšuje riziko výskytu nežádoucích účinků. (3) Pacienti tedy přechází na fixní kombinaci z dávky 400 mcg budesonidu (či ekvivalentu) a vyšší, přičemž iniciační dávka kombinace je rovna dávce do té doby používaného IKS. Dle tabulky uvedené v dokumentu GINA, ČIPA a v doporučeních pro praktické lékaře je tato dávka považována za nízkou. (2,3,4) Vzhledem k tomu, že tyto dokumenty mají zcela zásadní dopad na klinickou praxi, dá se předpokládat, že indikační omezení je vztaženo k dávce IKS v nich definované. Podmínky úhrady navržené odbornou společností jsou v souladu s klinickou praxí a platnými léčebnými standardy. Vzhledem k požadované změně indikačního omezení Ústav vyzval dne 25.03.2010 účastníky řízení k poskytnutí součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v dodání analýzy nákladové efektivity a odhadu dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění s ohledem na změnu stávajících podmínek úhrady fixní kombinace salmeterol/flutikason a budesonid/formoterol v indikaci astma bronchiale. Změna zahrnuje rozšíření indikačního omezení na všechny pacienty s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Ústav uvádí, že v této situaci, kdy úhrada jednotlivých monokomponent, které jsou součástí složeného léčivého přípravku, není omezena podmínkami úhrady, a úhrada takového složeného léčivého přípravku omezena podmínkami úhrady je, přičemž náklady na léčbu oddělenými monokomponentními přípravky a složeným přípravkem jsou obdobné (viz. níže), nelze i při rozšíření podmínek úhrady složeného přípravku očekávat navýšení výdajů z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dne 13.4.2010 Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti AstraZeneca AB, jímž účastník řízení poskytuje Ústavu informace požadované ve výzvě k součinnosti. Účastník řízení dokládá nákladovou efektivitu několika studiemi, v nichž byl přípravek SYMBICORT shledán dominantním či nákladově efektivním oproti komparátoru (vysoká dávka IKS, kombinace IKS/LABA v oddělených přípravcích, fixní kombinace flutikason/salmeterol). F-CAU-013-12/11.07.2013


Model hodnocení nákladové efektivity je založen na recentně publikované meta-analýze (32), jež prokázala, že SYMBICORT statisticky významně snižuje výskyt těžkých exacerbací astmatu oproti alternativní léčbě. V meta-analýze bylo zahrnuto šest dvojitě zaslepených, randomizovaných klinických preregistračních studií. Pro účely farmakoekonomického vyhodnocení byl v modelu sledován časový úsek 12 měsíců. Jako hlavní proměnná je určena cena za odvrácení jedné exacerbace. Analýza nákladové efektivity je provedena z pohledu plátce zodpovědného pouze za rozpočet za léky a nejsou uvažovány další přímé náklady na zdravotní péči a nepřímé náklady. Jako komparátor je zvoleny 4 základní situace, při nichž klinik uvažuje o nasazení přípravku SYMBICORT: 1) vysoká dávka IKS, 2) nízká dávka IKS v kombinaci s LABA, 3) vysoká dávka IKS v kombinaci s LABA, 4) fixní kombinace SAL/FP. Jako cena terapie byla uvažována úhrada platná k 1.4.2010, doplatky pacienta nebyly do výpočtu zahrnuty. Ústav konstatuje, že vzhledem k chybnému zadání vstupních hodnot účastníkem řízení (např. poloviční frekvence dávkování u studie AHEAD, cena za terapii přípravkem SERETIDE v síle 125/25 mg, který není v ČR obchodován, u některých studí počet exacerbací na pacienta a rok aj.) dodanou analýzu nákladové efektivity přepočítal, přičemž jako vstupní hodnoty použil aktuálně platnou výši úhrady jednotlivých alternativních způsobů terapie a výši úhrady fixních kombinací formoterol/budesonid a salmeterol/flutikason stanovenou ve 4. finální hodnotící zprávě (doplatky pacienta nebyly do výpočtu zahrnuty) – výše úhrady předmětných léčivých přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti. Vzhledem k tomu, že aktuálně není na českém trhu hrazen žádný léčivý přípravek s obsahem léčivé látky terbutalin k inhalační aplikaci, použil Ústav pro účely porovnání nákladů namísto úhrady jedné dávky terbutalinu (součást komparátora) aktuální výši úhrady jedné dávky přípravku BUVENTOL EASYHALER 200 MCG (léčivá látka salbutamol, inhalátor typu DPI). Počet exacerbací na pacienta a rok vypočítal – stejně tak jako účastník řízení - z recentně publikované meta-analýzy dodané účastníkem řízení. V případě, že klinická studie probíhala pouze 6 měsíců, vypočítal Ústav počet exacerbací na pacienta za rok následovně: v meta-analýze uvedený počet exacerbací za 6 měsíců*2/počet pacientů v uvedeném ramenu studie. Jako cenu přípravku SERETIDE (komparátor v části 4) této analýzy) Ústav použil aktuální výši úhrady uvedeného přípravku v síle 250/50mcg, který je na trhu v ČR k dispozici. Ad. 1) Porovnání s vysokou dávkou IKS zahrnovalo data celkem 4433 pacientů ze tří klinických studií. SYMBICORT použitý v režimu SMART (BUD/FM MRT) snížil riziko těžké exacerbace o 41 % (RR 0,59; 95 % CI: 0,51-0,68; p < 0,00001). Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT byly dle účastníka řízení o 5 500 Kč/pacientorok vyšší oproti vysoké dávce IKS. Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace byly 48 702 Kč. F-CAU-013-12/11.07.2013


Po přepočtu analýzy Ústavem jsou náklady na léčbu příprav kem SYMBICORT v režimu SMART o 5 745 Kč na pacienta a rok vyšší oproti nákladům na léčbu vysokou dávkou IKS (tyto náklady zahrnují i záchrannou medikaci v podobě terbutalinu). Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace činí 51 683 Kč. Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART jsou o 119% vyšší než náklady na léčbu komparátorem, přinášejí však o 40% méně exacerbací za sledované období. Výchozí klinická studie

Scicchitano

O´Byrne

Udržovací terapie

Hodnocená intervence SYMBICORT

Síla dávky (mcg) Počet dávek/den Cena/1 dávku (Kč) Cena/den (Kč) Cena/rok (Kč)

200/6

Záchranná terapie

SYMBICORT


200/6

2 10,2765 20,5530 7501,845

Celková cena terapie (Kč) Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Celková cena terapie - s uvedenou váhou (Kč) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok - s uvedenou váhou

Komparátor Hodnocená intervence Budesonid SYMBICORT 200 100/6 4 3,9119 15,6476 5711,374 Terbutalin

1 10,2765 10,2765 3750,9225

Rabe Hodnocená intervence SYMBICORT

400 100/6 2 5,2294 10,4588 3817,462

2 9,1200 18,2400 6657,6

SYMBICORT

500 100/6 1 0,6320 0,6320 230,68

Komparátor Budesonid

Terbutalin

200 2 3,9119 7,8238 2855,687

2 9,1200 18,2400 6657,6

SYMBICORT

500 100/6 1 0,6320 0,6320 230,68

1 9,1200 9,1200 3328,8

Komparátor Budesonid

Terbutalin

1 9,1200 9,1200 3328,8

500 1 0,6320 0,6320 230,68

11252,7675

5942,054

9986,4

4048,142

9986,4

3086,367

0,4553

0,4553

0,4483

0,4483

0,0964

0,0964

5123,385043

2705,417186

4476,90312

1814,782059

962,68896

297,5257788

0,179514

0,274655

0,160521

0,276757

0,152542

0,3157894

0,4553

0,4553

0,4483

0,4483

0,0964

0,0964

0,081732724

0,125050422

0,071961564

0,124070163

0,014705049

0,030442098

Celková cena terapie - hodnocená intervence (Kč) (219,25%) Celková cena terapie - komparátor (Kč)(100%) Rozdíl v nákladech (Kč) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok - hodnocená intervence (60,24%) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok - komparátor (100%) Rozdíl v množství exacerbací na pacienta/rok (%)

5123,385043+4476,90312+962,68896

10562,97712

2705,417186+1814,782059+297,5257788

4817,725024 -5745,252099

0,081732724+0,07196154+0,014705049

0,168399337

0,125050422+0,124070163+0,030442098

0,279562683 39,76

ICER = (4817,725024 - 10562,97712)/(0,279562683-0,168399337) = - 51682,97225 Kč Ad. 2) Porovnání s nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA zahrnovalo data celkem 4073 pacientů ze dvou klinických studií. BUD/FM MRT snížil riziko těžké exacerbace o 43 % (RR 0,57; 95 % CI: 0,49-0,66; p < 0,00001). Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT byly dle účastníka řízení o 3 244 F-CAU-013-12/11.07.2013


Kč/pacientorok vyšší oproti nízké dávce IKS a LABA. Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace byly 32 571 Kč. Po přepočtu analýzy Ústavem jsou náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART o 3 032 Kč na pacienta a rok vyšší oproti nákladům na léčbu nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA (tyto náklady zahrnují i záchrannou medikaci v podobě terbutalinu). Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace činí 30 347 Kč. Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART jsou o 42,33% vyšší než náklady na léčbu komparátorem, přinášejí však o 40,77% méně exacerbací za sledované období. Výchozí klinická studie

O´Byrne

Rabe

Udržovací terapie

Hodnocená intervence Komparátor SYMBICORT Budesonid


100/6

Záchranná terapie

SYMBICORT


100/6

2 9,1200 18,2400 6657,6

100 2 2,9304 5,8608 2139,192 Terbutalin

1 9,1200 9,1200 3328,8

500 1 0,6320 0,6320 230,68

Celková cena terapie (Kč)

9986,4

Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Celková cena terapie - s uvedenou váhou (Kč) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok - s uvedenou váhou

6 100/6 2 6,5648 13,1296 4792,304

2 9,1200 18,2400 6657,6

SYMBICORT

Komparátor Budesonid Formoterol 100 2 2,9304 5,8608 2139,192 Terbutalin

1 10,2765 10,2765 3750,9225

500 1 0,6320 0,6320 230,68

7162,176

10408,5225

7162,176

0,5087

0,5087

0,4913

0,4913

5080,08168

3643,398931

5113,707104

3518,77707

0,1605206

0,2737307

0,129178

0,21529

0,5087

0,5087

0,4913

0,4913

0,081656829

0,139246807

0,063465151

0,10577198

Celková cena terapie hodnocená intervence (142,33%) Celková cena terapie komparátor (100%) Rozdíl v nákladech (Kč) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok hodnocená intervence (59,23%) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok komparátor (100%) Rozdíl v množství exacerbací na pacienta/rok (%)

F-CAU-013-12/11.07.2013

Hodnocená intervence Formoterol SYMBICORT

200/6

5080,08168+5113,707104

10193,7888

3643,398931+3518,77707

7162,176 -3031,61278

0,081656829+0,063465151

0,14512198

0,139246807+0,10577198

0,24501878 40,77


6 2 6,5648 13,1296 4792,304

ICER = (7162,176 - 10193,7888)/(0,24501878-0,14512198) = - 30347,44535 Kč Ad. 3) Porovnání s vysokou dávkou IKS v kombinaci s LABA zahrnovalo data celkem 2202 pacientů z jedné klinické studie. BUD/FM MRT snížil riziko těžké exacerbace o 26 % (RR 0,74; 95 % CI: 0,58-0,96; p = 0,02). Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT byly dle účastníka řízení o 2 225 Kč/pacientorok vyšší oproti vysoké dávce IKS a LABA. Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace byly 44 181 Kč. Po přepočtu analýzy Ústavem jsou náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART o 815 Kč na pacienta a rok vyšší oproti nákladům na léčbu vysokou dávkou IKS v kombinaci s LABA (tyto náklady zahrnují i záchrannou medikaci v podobě terbutalinu). Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace činí 13 849 Kč. Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART jsou zde o 7,81% vyšší než náklady na léčbu komparátorem a přinášejí o 25,67% méně exacerbací za sledované období.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Výchozí klinická studie

Kuna

Udržovací terapie



200/6

Záchranná terapie

SYMBICORT


200/6


F-CAU-013-12/11.07.2013

Komparátor Budesonid Formoterol 400 2 5,2294 10,4588 3817,462

2 10,2765 20,5530 7501,845

Terbutalin

1 10,2765 10,2765 3750,9225

500 1 0,6320 0,6320 230,68

11252,7675

10437,686

1

1

11252,7675

10437,686

0,170444242

0,2292993

1

1

0,170444242

0,2292993


12 2 8,7528 17,5056 6389,544


11252,7675

11252,768

10437,686

10437,686 -815,0815

0,170444242

0,1704442

0,2292993

0,2292993

25,67

ICER = (10437,686 - 11252,768)/(0,2292993-0,1704442) = - 13848,963 Kč Ad. 4) Porovnání s vysokou dávkou IKS v kombinaci s LABA (fixní kombinace flutikason/salmeterol) zahrnovalo data celkem 4526 pacientů ze dvou klinických studií. BUD/FM MRT snížil riziko těžké exacerbace o 24 % (RR 0,76; 95 % CI: 0,64-0,90; p = 0,002). Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT byly dle účastníka řízení o 4 485,91 Kč/pacientorok nižší oproti fixní kombinaci FP/SAL. Přípravek SYMBICORT užitý v režimu SMART byl vyhodnocen jako dominantní terapie (účinnější s nižšími náklady). Ústav vzhledem k chybnému zadání vstupních hodnot účastníkem řízení přepočetl analýzu nákladové efektivity s využitím modelu poskytnutého spol. AstraZeneca AB Kalkulace Ústavu zohledňuje užití jednoho inhalátoru 200/6 pro udržovací i úlevovou léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART a přípravku SERETIDE v síle 250/50 mcg 2 x denně (přípravek o síle 25/125 mcg není v současné době v České republice obchodován). V této analýze použil Ústav jako výši úhrady hodnocené intervence i fixní kombinace flutikason/salmeterol výši úhrady vypočtenou ve 4. hodnotící zprávě (výše úhrady předmětných léčivých přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti), protože obě uvedené fixní kombinace jsou předmětem tohoto správního řízení a jsou posuzovány jak o v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Po přepočtu analýzy Ústavem jsou náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART o 3 779 Kč na pacienta a rok vyšší oproti nákladům na léčbu nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA (tyto náklady zahrnují i záchrannou medikaci v podobě terbutalinu). Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace činí 65 687 Kč. Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART jsou v této části analýzy o 33,97% vyšší než náklady na léčbu komparátorem, přinášejí o 24,34% méně exacerbací za sledované období. F-CAU-013-12/11.07.2013


Ústav nemá k dispozici cenu léčby jedné těžké exacerbace, za předpokladu nákladů na léčbu ve výši přes 65 tis. Kč by pak přípravek SYMBICORT v režimu SMART byl dominantní oproti všem uvažovaným alternativám léčby. Výchozí klinická studie

Bousquet

Udržovací terapie


Komparátor SERETIDE




200/6

500/50

200/6

250/50

Záchranná terapie

SYMBICORT


200/6


Celková cena terapie hodnocená intervence (133,97%) Celková cena terapie komparátor (100%) Rozdíl v nákladech (Kč)

Kuna

4 10,2765 41,1060 15003,69

2 16,2125 32,4250 11835,125 Terbutalin

1 10,2765 10,2765 3750,9225

2 10,2765 20,5530 7501,845 SYMBICORT

500 200/6 1 0,6320 0,6320 230,68

Terbutalin

1 10,2765 10,2765 3750,9225

500 1 0,6320 0,6320 230,68

18754,6125

12065,805

11252,7675

10232,848

0,4867

0,4867

0,5133

0,5133

9127,869904

5872,427294

5776,045558

5252,520878

0,1876629

0,2254986

0,170444242

0,2466486

0,4867

0,4867

0,5133

0,5133

0,091335533

0,109750169

0,087489029

0,126604726

9127,869904+5776,045558

14903,91546

5872,427294+5252,520878

11124,94817 -3778,96729

Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok hodnocená intervence (75,66%) 0,091335533+0,087489029 Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok komparátor (100%) 0,109750169+0,126604726 Rozdíl v množství exacerbací na pacienta/rok (%)

F-CAU-013-12/11.07.2013

2 13,7016 27,4032 10002,168


0,178824563

0,236354895 24,34

ICER = (11124,94817 - 14903,91546)/(0,236354895-0,178824563) = - 65686,5196 Kč

Z výše uvedeného tedy dle účastníka řízení vyplývá, že přípravek SYMBICORT je klinicky účinnější než alternativní způsoby léčby a při předpokladu ceny za léčbu jedné těžké exacerbace vyšší, než 65 tis. Kč, je i nákladově efektivní. Účastník řízení zdůrazňuje, že v modelu uvažoval pouze přímé náklady na farmakoterapii, nikoliv přímé náklady plátce zdravotního pojištění na léčbu jedné těžké exacerbace, respektive nepřímé náklady léčby. Za předpokladu ceny léčby těžké exacerbace vyšší než 65 tis. Kč by byl BUD/FM MRT dominantní oproti všem alternativám léčby. Cena léčby těžké exacerbace astmatu v České republice není k dispozici. Účastník předpokládá, že je-li přípravek SYMBICORT dominantní či nákladově efektivní a je-li předpokládána jeho preskripce v souladu s preskripčním omezením, nelze předpokládat nárůst nákladů pro plátce, bude-li přípravek používán jako alternativa jiné protiastmatické terapie. V některých případech pak může dojít při použití přípravku SYMBICORT k úspoře prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav konstatuje, že analýza nákladové efektivity byla provedena z pohledu plátce a je založena na recentní meta-analýze, jež zahrnuje dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studie. Autoři meta-analýzy jsou zaměstnanci společnosti AstraZeneca. Do studií byli zahrnuti symptomatičtí astmatičtí pacienti. Pro účely analýzy nákladové efektivity byl hodnocen časový úsek 12-ti měsíců. Vzhledem k tomu, že nástup účinku IKS se může projevit již další den po podání a maxima dosahuje po několika týdnech, považuje Ústav toto období za dostatečné. Dle současných guidelines je farmakoterapie astmatu rozdělena do pěti stupňů. (2,3) Alternativu pro léčbu kombinací IKS v nízké dávce s LABA nabízí – zvláště u dětí – zvýšení dávky IKS na střední či vysoká dávku (tj. > 400 mcg BUD). Další možností je užití IKS v nízké dávce kombinovaného s antileukotrienem či theofylinem SR. Farmakoterapie antileukotrieny je vhodná zejména pro pacienty, kteří nezvládají inhalační techniku nebo kteří netolerují vedlejšími účinky kortikosteroidů. Theofylin SR má pouze slabé protizánětlivé a astma kontrolující působení a jeho podání je často spojeno s nežádoucími účinky.(2,3) GINA guidelines uvádějí jako preferovanou medikaci astmatu právě kombinaci IKS/LABA. (2) Pro analýzu nákladové efektivity je tedy vhodné v souladu s guidelines jako komparátor pro BUD/FM MRT využít terapii IKS a LABA v oddělených přípravcích, terapii vyšší dávkou IKS respektive BUD/FM v konvenčním dávkování nebo SAL/FP. Náklady alternativní léčby a využitím theofylinu SR či antileukotrienu účastník řízení neuvádí, Ústav tuto terapii však nepovažuje za možnou alternativu žádné z posuzovaných fixních kombinací. Základním cílem léčby astmatu je dosažení a udržení kontroly nad astmatem, jenž je definovaná mimo jiné absencí exacerbací. Výskyt těchto epizod značí, že astma je pod nedostatečnou kontrolou. Exacerbace mohou progresivně zrychlit ztrátu plicní funkce a v krajních případech mají za následek smrt. Vzhledem k tomu, že jsou spojeny s ambulantním ošetřením a hospitalizací, jsou také spojeny s významně vyššími náklady na celkovou léčbu astmatu. V případě optimalizace stávající terapie dochází k minimalizaci těchto nákladů.(31, 33) Cenu za odvrácení jedné exacerbace je vhodně zvolená proměnná doložené analýzy. Přípravek SYMBICORT je v režimu SMART indikován pouze pro pacienty starší 18-ti let. Data umožňující provedení analýzy senzitivity pro tuto sub-populaci byla dostupná pouze pro tři klinické studie zahrnuté do meta-analýzy. Použití BUD/FM MRT pouze pro dospělou sub-populaci znamenalo mírný F-CAU-013-12/11.07.2013


nárůst RR při komparaci s vysokou dávkou IKS (RR = 0,65; snížení rizika těžké exacerbace o 35 %), komparaci s BUD/FM v konvenčním dávkování (RR = 0,60; 40 %) a s vysokou dávkou BUD/FM v konvenčním dávkování (RR = 0,79; 21 %). Nárůst RR však neměl vliv na statistickou významnost výsledků. Malý vliv na výsledek měla změna definice těžké exacerbace, která zahrnovala i pokles ranní hodnoty PEF o více než 30 % po dva po sobě následující dny. Ústav následně provedl jednoduchou kalkulaci srovnání nákladů při použití oddělených inhalátorů s obsahem monokomponent budesonidu a formoterolu (které nemají v současné době stanoveny žádné podmínky úhrady) a při použití fixní kombinace BUD/FM. V této kalkulaci vycházel Ústav z aktuálně platných výší úhrady jednotlivých monokomponent a výše úhrady fixní kombinace BUD/FM stanovené ve 4. finální hodnotící zprávě (výše úhrady předmětných léčivých přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti). Tab.: Přehled nákladů na jednu dávku jednotlivých monokomponent:

Náklady na 1 dávku monokomponenty FM a BUD (SCAU 140201) (Kč) formoterol - 6 mcg*

6,5648

formoterol - 12 mcg

8,7528

budesonid - 100 mcg

2,9304

budesonid - 200 mcg

3,9119

budesonid - 400 mcg

5,2294

* přípravek v této síle není v současné době hrazen, úhrada za sílu byla dopočtena dle metodiky pro stanovení základní úhrady následovně Základní úhrada za jednotku lékové formy - formoterol (ODTD 24 mcg) Frekvence dávkování: 2 x denně koeficient dle vyhlášky = (aktuální síla/výchozí síla)0,415 24 mcg (ODTD)

17,5056 Kč

12 mcg (1) – výchozí pro ODTD, reálná

8,7528 Kč (17,5056 Kč/2)

6 mcg

6,5648 Kč (8,7528Kč*0,750 – koeficient dle vyhlášky = (6/12)0,415 )

Náklady na denní terapii při součtu nákladů na monokomponenty jsou: u kombinace 6mcg formoterolu a 100mcg budesonidu podávané 2xdenně 18,9904Kč, u kombinace 6mcg formoterolu a 200mcg budesonidu podávané 2xdenně 20,9534 Kč a u kombinace 12mcg formoterolu a 400mcg budesonidu podávané 2xdenně 27,9644 Kč. F-CAU-013-12/11.07.2013


Náklady na denní terapii fixní kombinací BUD/FM v konvenčním dávkovacím režimu jsou: u kombinace 100/6mcg podávané 2xdenně 18,2400 Kč, u kombinace 200/6mcg podávané 2xdenně 20,5530 Kč a u kombinace 400/12mcg podávané 2xdenně 27,4032 Kč. Tab.: Srovnání nákladů na denní terapii při použití monokomponentních inhalátorů a fixní kombinace – BUD/FM Náklady na denní dávku terapie při použití dvou monokomponentních inhalátorů FM+BUD (Kč): Dávkování 2 x denně (2*6,5648 Kč) + (2*2,9304 Kč) = 6mcg FM + 100 mcg BUD 18,9904 Kč Dávkování 2 x denně (2*6,5648Kč) + (2*3,9119 Kč) = 6mcg FM + 200 mcg BUD 20,9534 Kč Dávkování 2 x denně (2*8,7528 Kč) + (2*5,2294 Kč) = 12mcg FM + 400 mcg BUD 27,9644 Kč

Náklady na denní dávku terapie při použití fixní kombinace FM/BUD (Kč): Dávkování 2 x denně 6/100 mcg 2*9,1200 Kč = 18,2400 Kč Dávkování 2 x denně 6/200 mcg 2*10,2765 Kč = 20,5530 Kč Dávkování 2 x denně 12/400 mcg 2*13,7016 Kč = 27,4032 Kč

Uvedená kalkulace srovnává náklady na den terapie identických dávek fixní kombinace a kombinace IKS/LABA ve dvou inhalátorech, přičemž se terapie fixní kombinací jeví méně nákladná než terapie využívající samostatné podání LABA a IKS.

Dne 13.4.2010 Ústav obdržel poskytnutí součinnosti účastníka řízení společnost Glaxo Group Ltd. Dle SPC jsou přípravky SERETIDE indikovány k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu v situacích, kdy je vhodné podávat kombinaci LABA/IKS. Dle účastníka řízení současně platné omezení staví stupeň astmatu nad jeho kontrolu. Indikační omezení navrhované odbornou společností vychází z nadřazenosti kontroly nad stupněm astmatu, což odpovídá současnému pohledu na astma a jeho management. Účastník řízení udává, že v praxi a z hlediska ekonomické náročnosti nedojde změnou omezení k významnějším posunům míry používání kombinační terapie. Současný algoritmus farmakoterapie uvádí IKS v nízké dávce v kombinaci s LABA jako první volbu při nedostatečné kompenzaci astmatu samotným IKS v nízké dávce. Pro ekonomickou kalkulaci účastník řízení vychází z úhrady přípravků SEREVENT DISKUS a FLIXOTIDE DISKUS. V základním scénáři účastník řízení jednoduchým způsobem srovnává náklady na den terapie identických dávek fixní kombinace a kombinace IKS/LABA ve dvou inhalátorech, přičemž se terapie fixní kombinací jeví méně nákladná než terapie využívající samostatné podání LABA a IKS. Obdobné výsledky má i porovnání IKS/LABA ve střední a vysoké dávce, přičemž terapie fixní kombinací u pacientů nekontrolovaných středními dávkami IKS je již v indikačním omezení zahrnuta. Ke stejným závěrům došel i Ústav po přepočtu této analýzy při zahrnutí aktuálně platných výší úhrady jednotlivých monokomponent a výše úhrady fixní kombinace SAL/FP stanovené ve 4. finální hodnotící zprávě (výše úhrady předmětných léčivých přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti). F-CAU-013-12/11.07.2013


Tab.: Přehled nákladů na jednu dávku jednotlivých monokomponent:

Náklady na 1 dávku monokomponenty SAL+FP (SCAU 140201) (Kč) salmeterol - 500 mcg

8,7528

fluticason - 500 mcg

10,4587


5,2293


3,5672

Náklady na denní terapii při součtu nákladů na monokomponenty (které nemají v současné době stanoveny žádné podmínky úhrady) jsou: u kombinace 50mcg salmeterolu a 100mcg flutikasonu podávané 2xdenně 24,6400 Kč, u kombinace 50mcg salmeterolu a 250mcg flutikasonu podávané 2xdenně 27,9642 Kč a u kombinace 50mcg salmeterolu a 500mcg flutikasonu podávané 2xdenně 38,4212 Kč. Náklady na denní terapii fixní kombinací SAL/FP jsou: u kombinace 50/100mcg podávané 2xdenně 23,6328 Kč, u kombinace 50/250mcg podávané 2xdenně 27,4032 Kč a u kombinace 50/500mcg podávané 2xdenně 32,4250 Kč. Tab.: Srovnání nákladů na denní terapii při použití monokomponentních inhalátorů a fixní kombinace - SAL/FP

Dávkování 2 x denně 50mcg SAL + 100 mcg FP

Náklady na denní dávku terapie při použití dvou monokomponentních inhalátorů SAL+FP(Kč): (2*8,7528 Kč) + (2*3,5672 Kč) = 24,6400 Kč

Dávkování 2 x denně 50/100 mcg 2*11,8164 Kč = 23,6328 Kč


(2*8,7528 Kč) + (2*5,2293 Kč) = 27,9642 Kč



(2*8,7528 Kč) + (2*10,4587 Kč) = 38,4212 Kč


Náklady na denní dávku terapie při použití fixní kombinace SAL/FP (Kč):

U kombinace podávané v jednom inhalátoru se dá také očekávat lepší spolupráce pacienta. Účastník dále uvádí, že fixní kombinace IKS/LABA je preferována před zvyšováním dávky IKS. Maximum benefitu IKS je dosaženo v relativně nižších dávkách odpovídajících ekvivalentu 400 mcg BUD. Klinický podklad dokazující výhodnost fixní kombinace oproti vyšší dávce IKS poskytla studie GOAL, jenž prokázala, že signifikantně více pacientů dosáhlo kontroly nad astmatem ve skupině léčené fixní kombinací SAL/FP oproti pacientům léčeným samotným IKS (FP). (40) Z předložené analýzy je dle účastníka řízení zřejmé, F-CAU-013-12/11.07.2013


že u pacientů s astmatem, kteří byli nedostatečně kompenzováni nízkými dávkami IKS, nedojde k navýšení nákladů z veřejného zdravotního pojištění. Z důkazů doložených účastníky řízení společnostmi AstraZeneca AB a Glaxo Group Ltd., stejně tak jako z kalkulace provedené Ústavem, vyplývá, že terapie fixní kombinací bude mít mírně nižší náklady při vyšší účinnosti a pravděpodobné lepší součinnosti pacientů ve srovnání se souběžným podáním LABA a IKS ve dvou inhalátorech. Přípravky obsahující LABA a IKS nejsou vázány žádným indikačním omezením – nedá se tedy předpokládat, že rozšíření indikačního omezení na všechny pacienty s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta, bude mít negativní dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Ústav vzhledem k dodaným důkazům mění podmínky úhrady (indikační omezení) pro léčbu astmatu tak, jak navrhuje odborná společnost. Ústav dále s ohledem na účinnost a bezpečnost posuzované terapie stanovuje předmětným léčivým přípravkům preskripční omezení na alergologa/klinického imunologa a pneumologa bez možnosti přenositelnosti preskripce na jiné lékařské odbornosti. Astma bronchiale je onemocnění, které primárně léčí lékaři s těmito odbornostmi. Vzhledem k tomu, že Ústav neobdržel relevantní podklady pro jeho změnu, zachovává tedy stávající preskripční omezení bez možnosti přenositelnosti preskripce. b) chronická obstrukční plicní nemoc Ústav obdržel vyjádření České pneumologické a ftizeologické společnosti ze dne 8.7.2009 s návrhem podmínek úhrady odsouhlaseným výborem České společnosti alergologie a klinické imunologie dne 5.5.2009. Odborné společnosti požadují rozšíření podmínek úhrady přípravku SERETIDE pro pacienty s CHOPN od středně těžkého stadia. Návrh odborné společnosti na znění indikačního omezení fixních kombinací pro léčbu CHOPN byl: Pro fixní kombinaci salmeterol/flutikason: P: Léčbu inhalační fixní kombinaci (salmeterol/flutikason v dávce 50/500 g) předepisuje pneumoftizeolog (PNE) u nemocných s diagnózou CHOPN od středně těžkého stadia (stadium II) u symptomatických nemocných a u nemocných se 2 a více exacerbacemi za rok. Pro fixní kombinaci budesonid/formoterol: P: Léčbu inhalační fixní kombinaci (budesonid/formoterol) předepisuje pneumoftizeolog (PNE) u nemocných s diagnózou CHOPN od těžkého stadia (stadium III) u symptomatických nemocných a u nemocných se 2 a více exacerbacemi za rok. Vzhledem k navrhované změně indikačního omezení Ústav vyzval dne 25.03.2010 účastníky řízení k poskytnutí součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v dodání analýzy nákladové efektivity a odhadu dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění s ohledem na rozšíření podmínek úhrady na pacienty s diagnózou CHOPN od středně těžkého stadia (stadium II) s prebronchodilatační hodnotou FEV1 <60 % u symptomatických nemocných a u nemocných se dvěma a více exacerbacemi za rok pro léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace salmeterol/flutikason 50/500.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Dne 13.4.2010 Ústav obdržel poskytnutí součinnosti od společnosti Glaxo Group Ltd.: Účastník řízení uvádí, že léčba fixní kombinací salmeterol/flutikason je účinná v léčbě CHOPN, přičemž účinnost léčby podkládá přiloženými důkazy, zejména rozsáhlou klinickou studií TORCH. (34) V této tříleté studii byla hodnocena efektivita fixní kombinace vs. placebo a vs. její jednotlivé komponenty ve stádiích CHOPN II-IV. Z této studie vyplývá i o 17,5 % nižší riziko smrti ve skupině léčené kombinační terapií, přestože tento ukazatel nedosáhl statistické významnosti (95 % CI; 0,681-1,002; P = 0,052). Mapel et al. odkazuje na několik studií, které prokázaly snížené riziko hospitalizace či opakované hospitalizace v porovnání s ipratropiem, salmeterolem či samotným flutikasonem. (35) Dle téhož zdroje jsou náklady za ambulantní ošetření i hospitalizaci nižší. Tyto údaje ovšem nejsou přenositelné na prostředí České republiky. V současné době je limitace nastavena na léčbu pacientů s diagnózou CHOPN od těžkého stadia (stadium III). Účastník řízení poskytl Ústavu analýzu minimalizace nákladů. Jako komparátor bylo zvoleno tiotropium. Vhodnost volby komparátoru dokládá klinickou studií srovnávající tiotropium a fixní kombinaci salmeterol/flutikason.(36) Dle účastníka řízení byly výsledky s ohledem na počet exacerbací srovnatelné. Ostatní rozdíly mezi léčenými skupinami s ohledem na exacerbace nebyly dle účastníka řízení statisticky významné. Na základě výsledků studie lze tedy dle účastníka řízení předpokládat srovnatelnost terapií. Účastník řízení pro srovnání počítal s časovým horizontem jednoho roku při 100 % součinnosti a adherenci pacientů k terapii. Z analýzy doložené účastníkem řízení vyplývá, že fixní kombinace salmeterol/flutikason je (z pohledu nákladové efektivity) dominantní v porovnání s tiotropiem (náklady na denní léčbu tiotropiem jsou o 1,07 Kč vyšší než náklady na léčbu fixní kombinací SAL/FP, náklady na léčbu tiotropiem jsou vypočítány na základě aktuálně platné výše úhrady tiotropia (přípravek SPIRIVA) a náklady na fixní kombinaci SAL/FP na základě výše úhrady stanovené v této finální hodnotící zprávě (přípravek SERETIDE DISKUS)). Účastník řízení nepředpokládá negativní dopad rozšíření indikačního omezení na pacienty ve stadiu CHOPN II na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Ústav konstatuje, že kombinační léčba LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) je jednou z možností fenotypicky cílené léčby CHOPN. Kombinační léčbu LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) - u nás fixní kombinace salmeterol/flutikazon nebo budesonid/formoterol a další možnosti vzniklé kombinací v ČR dostupných preparátů IKS a LABA (U-LABA), tzv. volných kombinací, - je vhodné do léčby zahrnout u nemocných s častým výskytem akutních exacerbací (bezpodmínečně při postBDT FEV1 60 % n.h., pravděpodobně efektivní i u méně výrazné obstrukce). Přínos kombinace LABA + IKS byl opakovaně prokázán nejen z hlediska poklesu počtu akutních exacerbací a snížení výskytu symptomů, ale i zlepšení plicních funkcí a kvality života a to i přesto, že role samotných inhalačních steroidů v léčbě CHOPN je značně sporná. Druhým fenotypem CHOPN s prokazatelným přínosem kombinační léčby (LABA+IKS) je překryv CHOPN s bronchiálním astmatem – kombinace LABA + IKS je zde léčbou 1. volby. Léčebné doporučení pro tento klinický fenotyp pak jako další léčbu následně doporučuje „trojkombinaci“ IKS + LABA + LAMA. Následně může být farmakoterapie overlapu CHOPN + bronchiální astma doplněna i o teofyliny s dlouhodobým účinkem, případně i antileukotrieny.(9) Léčba tiotropiem je podle aktuálně platných doporučených postupů pro léčbu CHOPN paušální farmakologickou léčbou, přičemž paušální farmakologická léčba je indikovaná všem symptomatickým nemocným bez rozdílu fenotypu.(9) Čtyřletá studie UPLIFT (zahrnuto 5993 pacientů) prokázala, že F-CAU-013-12/11.07.2013


tiotropium v porovnání s kontrolní skupinou v dlouhodobé léčbě pacientů s CHOPN trvale udržuje zlepšení funkce plic a kvality života, snižuje riziko exacerbací i riziko exacerbací vedoucích k hospitalizaci a snižuje respirační kardiovaskulární morbiditu. Tiotropium poskytlo důkazy o tom, že léčebnou intervencí lze ovlivnit mortalitu u pacientů s CHOPN (37, 16) . Ústav dále upozorňuje, že klinická studie, kterou dokládá účastník řízení zaměnitelnost terapií, zahrnovala pacienty s postbronchodilatační hodnotou FEV1 nižší než 50 %, tzn. pacienty s těžkou formou CHOPN. Účastník nedokládá žádným způsobem, že je možno zaměnit terapie uvažované v analýze u pacientů s méně závažným stádiem CHOPN. Studie navíc uvádí podstatně odlišné hodnoty u výskytu nežádoucích účinků a odlišný podíl výskytu exacerbací vyžadujících hospitalizaci anebo užití orálních kortikosteroidů a antibiotik, na což autoři v publikaci sami upozorňují.(36) Z výše uvedených důvodů nelze považovat terapii tiotropiem a fixní kombinací SAL/FP za vzájemně terapeuticky zaměnitelnou. Vzhledem k odlišným doporučením pro užití fixní kombinace a tiotropia se ani nedá předpokládat, že by v praxi došlo k nahrazení tiotropia fixní kombinací. Analýza minimalizace nákladů doložená účastníkem tak nesplňuje základní požadavek na její provedení – porovnatelnost komparátora s hodnocenou léčbou. Ústav následně provedl jednoduchou kalkulaci srovnání nákladů při použití oddělených inhalátorů s obsahem monokomponent flutikasonu a salmeterolu (které nemají v současné době stanoveny žádné podmínky úhrady) a při použití fixní kombinace SAL/FP. V této kalkulaci vycházel Ústav z aktuálně platných výší úhrady jednotlivých monokomponent a výše úhrady fixní kombinace SAL/FP stanovené ve 4. finální hodnotící zprávě (výše úhrady předmětných léčivých přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti). V současné době je na českém trhu dostupný inhalační FP s úhradou ve výši 20,9174 Kč při uvažovaném podání 2 x denně 500mcg. V kombinaci se SAL je úhrada za denní terapii CHOPN rovna 38,4212 Kč (tj. 17,5056 Kč (2*8,7528 Kč) za salmeterol + 20,9174 Kč (2*10,4587 Kč) za flutikason). Náklady za kombinaci podanou dvěma inhalátory (38,4212 Kč) by tedy byly vyšší než aplikace fixní kombinace (2x dávka 50/500 mcg SAL/FP = 32,4250 (2*16,2125 Kč) Kč), přičemž užití SAL a FP není omezeno podmínkami úhrady. Náklady za aplikaci denní dávky fixní kombinace při léčbě CHOPN (2x dávka 50/500 mcg SAL/FP 32,4250 Kč) jsou také nižší v porovnání s náklady na denní dávku tiotropia (33,5040 Kč). Tab.: Srovnání nákladů na denní terapii při použití tiotropia a fixní kombinace - SAL/FP

Náklady na denní dávku tiotropia (Kč)

Náklady na denní dávku fixní kombinace SAL/FP při dávkování 2 x denně 50/500 mcg (Kč)

33,5040

32,4250

Náklady za aplikaci denní dávky fixní kombinace při léčbě CHOPN jsou tedy nižší, než náklady za tutéž kombinaci podanou dvěma inhalátory, přičemž užití monokomponentních přípravků s obsahem SAL a FP F-CAU-013-12/11.07.2013


není omezeno podmínkami úhrady. Tento fakt tedy hovoří pro nepředpokládané navýšení nákladů z veřejného zdravotního pojištění. Ústav dodává, že společnost Glaxo Group Ltd. použila pro analýzu nákladové efektivity u fixních kombinací výše úhrad stanovené Ústavem v návrhu hodnotící zprávy vydané dne 16.2.2010. Ústav pro výše uvedené srovnání použil výši úhrady fixní kombinace SAL/FP stanovenou v této čtvrté finální hodnotící zprávě a aktuálně platné výše úhrad monokomponentních léčivých přípravků (SCAU140201), závěry analýz nákladové efektivity dodané společností Glaxo Group Ltd. však zůstávají stále stejné (tedy že léčba fixní kombinací SAL/FP (v síle 50/500mcg) ve srovnání s léčbou zvolenými komparátory je nákladově efektivní). Recentně publikovaná mezinárodní ekonomická analýza zaznamenala nižší náklady kombinované terapie oproti placebu ve srovnání s monoterapií SAL či FP; poměry inkrementálních nákladů a účinku byly jednoznačně ve prospěch kombinované terapie. (38) U kombinace podávané v jednom inhalátoru se dá také očekávat lepší spolupráce pacienta. CHOPN je multifaktoriálním onemocněním (8,9), v etiologii CHOPN se však nepochybně uplatňuje hlavně kouření spojené s rozvojem zánětu v průduškách a v plicích. Guidelines a odborné články (9,11,39) uvádí kouření jako hlavní rizikový faktor vzniku a progrese CHOPN. Uvádí rovněž, že zanechání kouření významně modifikuje průběh onemocnění (39) a že zanechání kouření je nejúčinnějším opatřením v léčbě CHOPN, které jako jediné dokáže zpomalit pokles FEV1 (8,9,11). Rovněž doporučené postupy pro praktické lékaře pro léčbu CHOPN uvádějí jako nejdůležitější opatření zanechání kouření. (11) Ústav považuje dodržení zákazu kouření za nezbytnou součást terapie CHOPN a neshledal důvod k vynechání zákazu kouření ze znění indikačního omezení. Z výše uvedených důvodů, zejména vzhledem k doporučenému užití fixní kombinace SAL/FP, a ve shodě s platným SPC léčivého přípravku SERETIDE DISKUS 50/500, Ústav rozšiřuje indikační omezení v části terapie CHOPN v souladu s původním návrhem ČPFS schváleným ČSAKI (tj. z původního „předepisuje pneumolog u nemocných s diagnózou CHOPN od těžkého stadia (stadium III)“ na nové „předepisuje pneumoftizeolog (PNE) u nemocných s diagnózou CHOPN od středně těžkého stadia (stadium II)“), ale zohledňuje přitom již novou klasifikaci CHOPN. Dle platného SPC je výše uvedený přípravek indikován k symptomatické léčbě pacientů s prebronchodilatační hodnotou FEV1 < 60 % náležité hodnoty a s anamnézou opakujících se kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii. Ústav má za to, že změna terapie u symptomatických pacientů od kategorie A (přesněji CHOPN A/2) by měla lékařem specialistou.

CHOPN s exacerbací, kontrola a být vedena

Ústav stádium II. CHOPN (tj. „předepisuje od stádia II. CHOPN“), aktualizoval tak, aby odpovídalo současné klasifikaci CHOPN. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ve svém vyjádření ke správnímu řízení sp.zn.: SUKLS268306/2012 (revizní správní řízení o změně výše a podmínek léčivých přípravků s obsahem léčivých látek indacaterol a tiotropium bromid) potvrdila, že kategorie CHOPN 2/A prakticky odpovídá dřívějšímu stádiu CHOPN II (středně těžká CHOPN) a že by při změně indikačního omezení v tomto případě nedošlo k nárůstu počtu indikovaných pacientů.(27) Ústav ve znění indikačního omezení kategorii CHOPN 2/A podrobněji charakterizoval (pomocí hodnoty FEV1 a podmínky přítomnosti symptomů CHOPN). Ústav nerozšiřuje podmínky úhrady léčivých přípravků s obsahem fixní kombinace budesonid/formoterol F-CAU-013-12/11.07.2013


SYMBICORT TURBUHALER 200/6 a SYMBICORT TURBUHALER 400/12 v léčbě CHOPN ani je v jejich podstatě nemění, pouze dává jejich znění do souladu s novou klasifikací CHOPN. Stanovené podmínky úhrady odpovídají platným SPC předmětných přípravků, dle kterých jsou výše uvedené přípravky určeny k symptomatické léčbě pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (FEV1 50 % normální předpovědní hodnoty) a s anamnézou opakovaných exacerbací, u kterých přetrvávají významné klinické příznaky nemoci při pravidelné léčbě dlouhodobě působícími bronchodilatátory. Ústav v původním znění indikačního omezení stádium III. CHOPN (tj. „předepisuje od stádia III. CHOPN“), aktualizoval tak, aby odpovídalo současné klasifikaci CHOPN. Nový doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN (9) uvádí, že osoby s CHOPN kategorie C a kategorie D trpí těžkou (3. stupeň dle post-BDT FEV1 30-50 % náležitých hodnot) či velmi těžkou (4. stupeň dle postBDT FEV1 30 % náležitých hodnot) bronchiální obstrukcí a/nebo mají četné AE; - kategorie C a D tedy v podstatě odpovídají CHOPN od stádia III. dle původní klasifikace. Kategorie C je spojena s minimálními a kategorie D naopak s výraznějšími symptomy. Ústav ve znění indikačního omezení kategorii CHOPN C podrobněji charakterizoval (pomocí hodnoty FEV1 a podmínky přítomnosti symptomů CHOPN). Ústav konstatuje, že sladěním podmínek úhrady s novou klasifikací CHOPN nedojde k rozšíření skupiny léčených pacientů. Ústav dále doplňuje, že odbornosti lékařů, kteří mohou předmětné přípravky předepisovat, byly ze znění indikačního omezení přesunuty v souladu s ustanovením §24 vyhlášky č. 92/2008 Sb. do preskripčního omezení. Pouze v případě fixní kombinace salmeterol/flutikason (přípravek Seretide Diskus v síle 50/500 mcg) a fixní kombinace formoterol/budesonid (přípravek Symbicort Turbuhaler v silách 200/6 mcg a 400/12 mcg) ponechal Ústav odbornosti lékařů v indikačním omezení z toho důvodu, že odbornosti předepisujících lékařů se pro indikaci astma bronchiale (alergolog/klinický imunolog, pneumolog) a pro indikaci CHOPN (pneumolog) liší.

K výroku 1. Ústav stanovil pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci základní úhradu ve výši 27,4016 Kč za ODTD na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivé přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Tab.: Výpočet zástupného koeficientu pro jednotlivé síly fixních kombinací SAL/FP a FM/BUD: Síly léčivých látek obsažených v kombinovaných léčivých přípravcích jsou nahrazeny tzv. zástupnou jednotkou sil (zástupným koeficientem), která je vypočtena aritmeticky podle poměru množství léčivé látky, která je v jednotce lékové formy reálně obsažena a obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD). Jako výchozí je zvolena kombinace léčivých látek, která je rovna dávce výchozí pro ODTD a má hodnotu F-CAU-013-12/11.07.2013


zástupného koeficientu 1. V případě kombinace dvou léčivých látek každá složka zaujímá polovinu zástupného koeficientu (0,5+0,5). Snížení/zvýšení síly jedné ze složek (podíl aktuální a výchozí síly) je vztažen k počtu jednotlivých složek v přípravku (u dvojkombinace 0,5) Hodnota zástupného koeficientu je stanovena jako součet poměrů aktuálních sil léčivých látek a hodnoty jejich ODTD vztažených k počtu jednotlivých složek: zástupný koef. = (0,5*aktuální síla-A/výchozí síla-A) + (0,5*aktuální síla-B/výchozí síla-B) Celkový obsah léčivých látek v dávce výchozí pro ODTD fixní kombinace je roven jedné (100%). Poměry jednotlivých léčivých látek k obsahu dané léčivé látky v dávce výchozí pro ODTD se sčítají. Kombinace salmeterol/flutikason ODTD 100/500 (=2) Frekvence dávkování: 2 x denně salmeterol/flutikason 50/100 salmeterol/flutikason 50/250 salmeterol/flutikason 50/500 salmeterol/flutikason 100/500 = ODTD (fiktivní)

salmeterol/flutikason /ODTD*

Salmeterol**

Flutikason**

0,5+0,2 = 0,7 0,5+0,5 = 1,0 0,5+1,0 = 1,5 1,0 + 1,0 = 2

0,50 (50/100) 0,50 (50/100) 0,50 (50/100) 1,0 (100/100)

0,20 (100/500) 0,50 (250/500) 1,00 (500/500) 1,00 (500/500)

*poměr zastoupení léčivých látek ve fixní kombinaci v poměru k dávce výchozí pro ODTD **odpovídá zastoupení složky v poměru k dávce výchozí pro ODTD Kombinace formoterol/budesonid formoterolFormoterol** Budesonid** ODTD 24/800 (=2) budesonid/ODTD* Frekvence dávkování: 2 x denně formoterol/ budesonid 6/100 0,25 +0,125 = 0,375 0,25 (6/24) 0,125 (100/800) formoterol/ budesonid 6/200 0,25+0,25 = 0,5 0,25 (6/24) 0,25 (200/800) formoterol/ budesonid 12/400 0,5+0,5 = 1 0,50 (12/24) 0,50 (400/800) formoterol/ budesonid 24/800 = 1,0 + 1,0 = 2 1,00 (24/24) 1,00 (800/800) ODTD (fiktivní) * poměr zastoupení léčivých látek ve fixní kombinaci v poměru k dávce výchozí pro ODTD **odpovídá zastoupení složky v poměru k dávce výchozí pro ODTD Při stanovení základní úhrady postupoval Ústav nejdříve v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání v rámci této skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků byly zařazeny všechny léčivé přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek flutikason/salmeterol v lékové formě prášku k inhalaci a formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci (dále jen „přípravky“) dostupné v ČR ve smyslu ustanovení § 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění dále upřesněného v ustanovení § 3 odstavci 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen „vyhláška č. 92/2008 Sb.“), tedy takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v ČR dosáhl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí (4. čtvrtletí 2013) alespoň 3 % denních terapeutických dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o spotřebách přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení § 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách F-CAU-013-12/11.07.2013


některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen „DDD“). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný, jako by byl při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž ATC skupinu stanoveny různé ODTD např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Do cenového srovnání v rámci České republiky byly dále zařazeny i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen „DNC“) nebo cenou přijatou v cenové soutěži bez ohledu na jejich tržní podíl a dále první až třetí generikum k léčivé látce rovněž bez ohledu na tržní podíl. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení v souladu s ustanovením §3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části „stanovení ODTD“. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřuje, zda hodnoty vstupních veličin jako jsou např. spotřeby léčivých přípravků v České republice a z nich vypočtená dostupnost či cenové reference ze zemí Evropské unie nevedou ke změně referenčního přípravku jako takového. Ústav konstatuje, že nedošlo ke změně referenčního přípravku SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG. Ústav konstatuje, že před vydáním rozhodnutí došlo ke změně cen referenčního přípravku v Řecku a na Slovensku. Ústav ověřil cenu v Řecku, která se změnila z původních 38,05 EUR na 34,25 EUR. Ústav ověřil cenu na Slovensku, která se změnila z původních 36,21 EUR na 34,89 EUR. Referenčním přípravkem je stále přípravek SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG, ale nyní obchodovaný v Řecku. Vzhledem k tomu, že nedošlo ke změně postupu při stanovení základní úhrady, Ústav uvedené změny reflektoval v rámci tohoto rozhodnutí. Ústav ověřená data, která obsahují hodnoty vstupních veličin, založil před vydáním rozhodnutí do spisu. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG obchodovaný v Řecku. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví (1/2013/FAR) ze dne 7. 12. 2012, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „cenový předpis“) a 15 % DPH. Výsledná cena pro konečného spotřebitele byla zaokrouhlena na 2 desetinná místa matematicky a je rovna 1233,07 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/ODTD v EU je 27,4016 Kč/ODTD. Léčivá látka

ODTD

F-CAU-013-12/11.07.2013

LP

Síla

Velikost balení


Cena pro Počet konečného ODTD/bale spotřebitele* ní

fixní kombinace salmeterol/ flutikason

100mcg/ 500mcg (2)**

SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG

50mcg/ 500mcg (1,5)**

60 dávek

1233,07 Kč

45,0000

(prášek k inhalaci) * cena pro konečného spotřebitele v ČR upravená o rozdíly ve výši daní a obchodních přirážek mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou ** poměr zastoupení léčivých látek ve fixní kombinaci v poměru k dávce výchozí pro ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy – fixní kombinace salmeterol/flutikason – prášek k inhalaci (ODTD 100 mcg /500 mcg) Frekvence dávkování: 2x denně 100 mcg/500 mcg (ODTD) (2)**

27,4016 Kč (1233,07 Kč/45,0000)

50 mcg/250 mcg (1)** – výchozí pro ODTD

13,7008 Kč (27,4016 Kč/2)

50 mcg/100 mcg (0,7)**

11,8158 Kč (13,7008 Kč*0,862 – koeficient dle vyhlášky = (0,7/1)0,415 )

50 mcg/500 mcg (1,5)**


Základní úhrada za jednotku lékové formy – fixní kombinace budesonid/formoterol – prášek k inhalaci (ODTD 800 mcg/24 mcg) Frekvence dávkování: 2x denně 800 mcg/24 mcg (ODTD) (2)**

27,4016 Kč


13,7008 Kč (27,4016 Kč/2)

200 mcg/6 mcg (0,5)**


100 mcg/6 mcg (0,375)**


Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení § 13 vyhlášky č. 92/2008 Sb.) nejsou splněny.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu na ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé až čtvrté nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Při přepočtu byla zohledněna odlišná velikost balení (ustanovení § 3 odst. 5 téže vyhlášky). Nejnižší cena výrobce zjištěná v Řecku je o 3,93 % nižší od průměru tří nejnižších cen výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení §13 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 92/2008 Sb. nebyla splněna a Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny. Vzhledem k vyrovnaným zahraničním cenovým referencím referenčního přípravku Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny ani s ohledem na ustanovení §13 odst. 1 této vyhlášky. Základní úhrada: 27,4016 Kč za ODTD Základní úhrada vychází z ceny pro konečného spotřebitele přípravku SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG (cena pro konečného spotřebitele 1233,07 Kč) obchodovaného v Řecku. Od velkoobchodní ceny nalezené v Řecku (EUR) byla odečtena obchodní přirážka distributora 4,90 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 – 01/2010). K takto získané ceně byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle cenového předpisu (pásmo 4) a 15 % DPH. Fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason a budesonid/formoterol (prášky k inhalaci) nejsou zařazeny do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivé přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Ústav dále nalezl jinou terapii, která je srovnatelně účinná ve srovnání s posuzovanou skupinou fixních kombinací léčivých látek. Jedná se o terapii jednotlivými monokomponentními léčivými přípravky s obsahem salmeterolu (resp. formoterolu) a flutikasonu (resp. budesonidu). Ústav následně porovnal úhradu stanovenou podle výše uvedeného postupu se součtem denních nákladů terapie jednotlivých monokomponent fixních kombinací, tedy salmeterolu (resp. formoterolu) a flutikasonu (resp. budesonidu), představovaných fixovanou základní úhradou monokomponent z revize: Jednotlivé složky léčivých přípravků obsahujících fixní kombinace salmeterolu/flutikasonu a formoterol/budesonid se jako monokomponentní léčivé přípravky používají k léčbě shodného F-CAU-013-12/11.07.2013


terapeutického okruhu jako předmětné fixní kombinace. Úhradu stanovil Ústav součtem úhrad jednotlivých monokomponent. Za úhradu monokomponenty se považuje fixovaná úhrada dané léčivé látky stanovená v proběhlé revizi úhrad. Základní úhrada pro léčivou látku salmeterol byla stanovena v revizním správním řízení referenční skupiny 93/1 (Preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace) vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS263686/2012. Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán v uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne 13.9.2013 a základní (jádrová) úhrada byla stanovena takto: 11,3890 Kč za ODTD. Základní úhrada za jednotku lékové formy byla vypočtena dle vzorce: „ZÚ= (JZÚ*SAZBA+NÁPOČET/počet ODTD v balení ref. LP/1)*DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011stanovena takto: Základní úhrada: 17,5057 Kč za ODTD Základní úhrada pro léčivou látku flutikason ve formě prášku k inhalaci byla stanovena v revizním správním řízení referenční skupiny 92/2 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy – prášky, inhal. aplikace) vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS117321/2009. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci v části stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 92/2 dne 31.8.2010. Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán v uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 9,9380 Kč za ODTD Dle § 4 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se pro přípravky složené ze dvou a více léčivých látek výše základní úhrady tvoří součtem základních úhrad stanovených pro jednotlivé látky. Tento způsob přepočtu je podpořen také rozhodnutím ministerstva zdravotnictví ze dne 10.1.2012 ve správním řízení SUKLS192564/2009, kde je výslovně uvedeno, že vždy, když je stanovována základní úhrada složeného léčivého přípravku tzv. součtem, je nezbytné, aby se jednalo o součet základních úhrad monokomponent. Nelze tedy připustit situaci, kdy by byl prováděn ad hoc součet úhrad konkrétních sil monokomponent, čímž by byl porušen jak princip jednotné základní úhrady, tak ustanovení § 4 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Základní úhrada skupiny léčivých přípravků s obsahem fixní kombinace salmeterol a flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci byla součtem úhrad monokomponent stanovena následovně: Základní úhrada: 27,4437 Kč za ODTD (17,5057+9,9380)

F-CAU-013-12/11.07.2013


Základní úhrada fixních kombinací salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci stanovená podle ustanovení §39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění je ve výši 27,4016 Kč za ODTD. Úhrada srovnatelně účinné terapie (terapie monokomponentními přípravky) je tedy vyšší než úhrada fixních kombinací salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci stanovená postupem podle ustanovení §39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Při stanovení základní úhrady byla zohledněna potřebná doba terapie obou způsobů léčby. Terapie jednotlivými složkami zvlášť tedy není nákladově efektivní ve srovnání s úhradou, která byla stanovena na základě vnější cenové reference kombinace jako celku. Proto Ústav při stanovení základní úhrady fixních kombinací salmeterol/flutikason a formoterol/budesonid v lékové formě prášku k inhalaci postupoval v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. b) téhož zákona, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla vypsána soutěž o nejnižší cenu přípravku náležejícího do posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků ve veřejném zájmu. Informativní přepočet na tzv. jádrovou úhradu ve smyslu zákona č. 298/2011 Sb. o změně zákona o veřejném zdravotním pojištění a na úhradu publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: Kód LP

Název LP

Doplněk

Výše jádrové úhrady/balení (Kč)*

0045961



493,12 Kč

0045964



566,24 Kč

0045958



660,68 Kč

INH PLV 1X120DÁV

770,92 Kč

0180098

SYMBICORT TURBUHALER 100 MIKROGRAMŮ/6

F-CAU-013-12/11.07.2013


MIKROGRAMŮ/INHALACE

0180087

SYMBICORT TURBUHALER 200 MIKROGRAMŮ/6 MIKROGRAMŮ/INHALACE

INH PLV 1X120DÁV

864,11 Kč

0180081

SYMBICORT TURBUHALER 400 MIKROGRAMŮ/12 MIKROGRAMŮ/INHALACE

INH PLV 1X60DÁV

566,24 Kč

* Informativní přepočet na výši tzv. jádrové úhrady za balení u přípravků, na které je vedeno toto správní řízení je proveden dle vzorce: „JUHR LP = [UHR LP / DPH - NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP)] / sazba“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění: Na základě výše úhrady předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění následovně: úspora úhrady o cca 265 mil. Kč ročně. Odhad byl zpracován na základě spotřeb přípravků za 1-4q2009 a porovnání s úhradou platnou k 1.3.2009. Vzhledem k tomu, že revize úhrad Ústav zahájil v dubnu 2009, je jako srovnávací úhrada před začátkem revize brána úhrada uvedená v Seznamu hrazených přípravků k 1. 3. 2009. Tento postup Ústav uplatňuje konzistentně na všechna správní řízení a tím je zajištěna vzájemná porovnatelnost výstupů Ústavu. Ústav při posouzení dopadu změny úhrady na prostředky veřejného zdravotního pojištění zohledňuje situaci, kdy je orientační cena pro konečného spotřebitele (ORC) nižší než úhrada. Pro situaci, kdy je přípravek reálně obchodován za cenu nižší než je jeho úhrada, počítá Ústav s tím, že pojišťovna takový přípravek reálně uhradí pouze do výše jeho reálné ceny pro konečného spotřebitele. Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení další zvýšené úhrady: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 92/2008 Sb. nebyla provedena. Posuzované léčivé přípravky jsou určeny zejména k dlouhodobé pravidelné léčbě. Léčivý přípravek SERETIDE DISKUS 50/100 INH PLV 1X28X50/100RG obsahuje 9,8 ODTD v balení. V platném SPC tohoto přípravku je však také uvedeno, že krátkodobé pokusné podání přípravku SERETIDE může být považováno za úvodní udržovací léčbu u dospělých nebo mladistvých se středně těžkou formou perzistujícího bronchiálního astmatu (definováno jako pacienti s denními příznaky, denní potřebou neodkladného podání přípravku a mírným až závažným omezením průchodnosti dýchacích cest), u kterých je rychlá léčba astmatu nutná. V těchto případech je doporučenou úvodní dávkou jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu podávané dvakrát denně. Jakmile je dosaženo toho, že jsou příznaky astmatu pod kontrolou, léčba by měla být přezkoumána a mělo by se zvážit, zda by léčba neměla být následně omezena na inhalaci samotného kortikosteroidu. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni. (1) F-CAU-013-12/11.07.2013


V tomto případě tedy velikost balení odpovídá možnému krátkodobému podávání léku. Léčivý přípravek SERETIDE DISKUS 50/250 INH PLV 1X28X50/250RG obsahuje 14 ODTD v balení. V platném SPC přípravků SERETIDE je však také uvedeno, že dávku je třeba titrovat tak, aby byla aplikována nejnižší dávka, která ještě účinně udrží příznaky pod kontrolou. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší dávka tohoto kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu. (1) Vzhledem k tomu, že tyto přípravky je možné používat i v jiných dávkovacích schématech, než pouze ke konstantní dlouhodobé léčbě, odpovídají velikosti balení posuzovaných přípravků jejich možnému rozdílnému dávkování. Úprava úhrady s ohledem na ustanovení §17 vyhlášky č. 92/2008 tedy nebyla provedena. Účastník řízení společnost AstraZeneca AB ve svém vyjádření ze dne 3.5.2010 uvádí, že pokud by Ústav výši úhrady léčivého přípravku SYMBICORT nestanovil na základě ceny tohoto přípravku, účastník řízení zdůrazňuje, že je u tohoto léčivého přípravku nutno zvýšit úhradu oproti základní úhradě na základě kritérií uvedených v ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v ustanovení § 9 odst. 2, písm. d) a § 12 odst. 4 vyhlášky č. 92/2008 Sb. o 30 %. Účastník řízení AstraZeneca AB Ústavu doložil důkazy vyšší účinnosti fixní kombinace BUD/FM (přípravek SYMBICORT) při použití pro udržovací a současně úlevovou léčbu bronchiálního astmatu ve srovnání s terapií nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA odděleně ve dvou inhalačních systémech a s použitím terbutalinu jako úlevové terapie. Účastník řízení dodal analýzu nákladové efektivity, porovnávající účinnost terapie přípravkem SYMBICORT v režimu SMART s nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA a terbutalinem. Toto porovnání zahrnuje data celkem 4073 pacientů ze dvou klinických studií. BUD/FM MRT snížil riziko těžké exacerbace o 43 % (RR 0,57; 95 % CI: 0,49-0,66; p < 0,00001). Model hodnocení nákladové efektivity je založen na recentně publikované meta-analýze, která prokázala, že SYMBICORT statisticky významně snižuje výskyt těžkých exacerbací astmatu oproti alternativní léčbě. V meta-analýze bylo zahrnuto šest dvojitě zaslepených, randomizovaných klinických preregistračních studií. Pro účely farmakoekonomického vyhodnocení byl v modelu sledován časový úsek 12 měsíců. Jako hlavní proměnná je určena cena za odvrácení jedné exacerbace (inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace). Analýza nákladové efektivity je provedena z pohledu plátce zodpovědného pouze za rozpočet za léky a nejsou uvažovány další přímé náklady na zdravotní péči a nepřímé náklady. Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT byly dle účastníka řízení o 3 244 Kč/pacientorok vyšší oproti nízké dávce IKS a LABA. Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace byly 32 571 Kč. Ústav konstatuje, že vzhledem k chybnému zadání vstupních hodnot účastníkem řízení (např. u některých studí počet exacerbací na pacienta a rok, nezapočítání výše úhrady bonifikované aj.) uvedenou analýzu nákladové efektivity přepočítal, a to s využitím aktuálních výší úhrad alternativní léčby a výše úhrady přípravku SYMBICORT, stanovené ve 4. finální hodnotící zprávě (výše úhrady předmětných léčivých přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti) a bonifikované o 30% za účinnost.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Po přepočtu analýzy Ústavem jsou náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART o 7 162 Kč na pacienta a rok vyšší oproti nákladům na léčbu nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA (tyto náklady zahrnují i záchrannou medikaci v podobě terbutalinu). Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace činí 60 960 Kč. Náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART by byly o 85,03% vyšší než náklady na léčbu komparátorem, přinášejí však o 40,77% méně exacerbací za sledované období. Výchozí klinická studie

O´Byrne

Rabe

Udržovací terapie



100/6

Záchranná terapie

SYMBICORT


100/6

2 11,8560 23,7120 8654,88

Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok - s

100 2 2,9304 5,8608 2139,192 Terbutalin 500 1 0,6320 0,6320 230,68

12982,32

6 100/6 2 6,5648 13,1296 4792,304

2 11,8560 23,7120 8654,88

SYMBICORT 200/6

Komparátor Budesonid Formoterol 100 2 2,9304 5,8608 2139,192 Terbutalin 500 1 0,6320 0,6320 230,68

7162,176

13531,0975

7162,176

0,5087

0,5087

0,4913

0,4913

6604,106184

3643,398931

6647,828202

3518,777069

0,1605206

0,2737307

0,129178

0,21529

0,5087

0,5087

0,4913

0,4913

0,081656829

0,139246807

0,063465151

0,105771977

F-CAU-013-12/11.07.2013

1 11,8560 11,8560 4327,44


1 13,3595 13,3595 4876,2175

Celková cena terapie (Kč) Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Celková cena terapie - s uvedenou váhou (Kč)

Komparátor Budesonid Formoterol


6 2 6,5648 13,1296 4792,304


6604,106184+6647,828202

13251,93439

3643,398931+3518,777069

7162,176 -6089,75839

0,081656829+0,063465151

0,145121981

0,139246807+0,105771977

0,245018784

40,77

ICER = (7162,176 - 13251,93439)/(0,245018784-0,145121981) = - 60960,49297 Kč

Ústav uvádí, že komparátor - terapie nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA (monokomponenty užité ve stejné síle, v jaké jsou zastoupeny ve fixní kombinaci) odděleně ve dvou inhalačních systémech a s vyžitím terbutalinu jako úlevové terapie – v této době již nepovažuje za vhodný pro tuto analýzu nákladové efektivity, protože referenčním přípravkem pro stanovení základní úhrady je přípravek SERETIDE DISKUS 50/500 INH PLV 1X60X50/500MCG (obsahující fixní kombinaci flutikason/salmeterol) a nikoliv monokomponentní přípravky s obsahem budesonidu a formoterolu. Za vhodný komparátor považuje Ústav v tomto případě tedy fixní kombinaci flutikason/salmeterol. Účastník řízení v dosavadním průběhu správního řízení dodal i analýzu nákladové efektivity, porovnávající účinnost terapie přípravkem SYMBICORT v režimu SMART s vysokou dávkou IKS v kombinaci s LABA (fixní kombinace flutikason/salmeterol). Uvedené porovnání zahrnovalo data celkem 4526 pacientů ze dvou klinických studií. BUD/FM MRT snížil riziko těžké exacerbace o 24 % (RR 0,76; 95 % CI: 0,64-0,90; p = 0,002). Přípravek SYMBICORT užitý v režimu SMART byl vyhodnocen jako dominantní terapie (účinnější s nižšími náklady). Ústav vzhledem k chybnému zadání vstupních hodnot účastníkem řízení přepočetl analýzu nákladové efektivity s využitím modelu poskytnutého spol. AstraZeneca AB Kalkulace Ústavu zohledňuje užití jednoho inhalátoru 200/6 pro udržovací i úlevovou léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART a přípravku SERETIDE v síle 250/50 mcg 2 x denně (přípravek o síle 25/125 mcg není v současné době v České republice obchodován). V této analýze použil Ústav jako výši úhrady hodnocené intervence i fixní kombinace flutikason/salmeterol výši úhrady vypočtenou ve 4. hodnotící zprávě (výše úhrady předmětných léčivých F-CAU-013-12/11.07.2013


přípravků se v rozhodnutí oproti úhradě stanovené ve FHZ4 změnila, ale pouze nepatrně a ve smyslu jejího snížení, níže uvedené propočty Ústavu tedy i nadále odpovídají skutečnosti), protože obě uvedené fixní kombinace jsou předmětem tohoto správního řízení a jsou posuzovány jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné, úhrada přípravku SYMBICORT byla v kalkulaci bonifikována 30%. Po přepočtu analýzy Ústavem jsou náklady na léčbu přípravkem SYMBICORT v režimu SMART o 8 250 Kč na pacienta a rok vyšší oproti nákladům na léčbu nízkou dávkou IKS v kombinaci s LABA (tyto náklady zahrnují i záchrannou medikaci v podobě terbutalinu). Inkrementální náklady na odvrácení jedné těžké exacerbace činí 143 406 Kč. Náklady na léčbu bonifikovaným přípravkem SYMBICORT v režimu SMART jsou v této části analýzy o 74,16% vyšší než náklady na léčbu komparátorem, přinášejí o 24,34% méně exacerbací za sledované období. Ústav nemá k dispozici cenu léčby jedné těžké exacerbace, za předpokladu nákladů na léčbu ve výši přes 143 tis. Kč by pak přípravek SYMBICORT byl dominantní oproti komparátoru. Výchozí klinická studie

Bousquet

Kuna

Udržovací terapie






200/6

500/50

200/6

250/50

Záchranná terapie

SYMBICORT


200/6

4 13,3595 53,4380 19504,87

500 1 0,6320 0,6320 230,68

24381,0875

Terbutalin

12065,805

14628,6525

10232,848

0,4867

0,4867

0,5133

0,5133

11866,27529

5872,427294

7508,887328

5252,520878

0,1876629

0,2254986

0,170444242

0,2466486

0,4867

0,4867

0,5133

0,5133

0,091335533

0,109750169

0,087489029

0,126604726

F-CAU-013-12/11.07.2013

1 13,3595 13,3595 4876,2175

SYMBICORT

2 13,7016 27,4032 10002,168

500 1 0,6320 0,6320 230,68

Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Počet exacerbací při uvedeném typu léčby na pacienta/rok - s uvedenou váhou

Terbutalin

2 13,3595 26,7190 9752,435

1 13,3595 13,3595 4876,2175

Celková cena terapie (Kč) Váha (vyjádření podílu uvedené studie na celkovém výsledku) Celková cena terapie - s uvedenou váhou (Kč)

2 16,2125 32,4250 11835,125

200/6



11866,27529+7508,887328

19375,16

5872,427294+5252,520878

11124,95 -8250,21

0,091335533+0,087489029

0,178825

0,109750169+0,126604726

0,236355

24,34

ICER = (11124,95 - 19375,16)/(0,236354895-0,178824563) = - 143406,3412 Kč

Ústav dále uvádí, že analýza nákladové efektivity doložená účastníkem řízení zahrnuje komparaci přípravků SYMBICORT pouze v režimu SMART oproti alternativnímu způsobu terapie formoterolem a budesonidem ve dvou inhalačních systémech nebo oproti terapii fixní kombinací flutikason/salmeterol, ovšem zhodnocení nákladové efektivity při používání přípravku SYMBICORT v konvenčním dávkovacím režimu účastník řízení nedoložil. Vzhledem k tomu, že není zřejmé, jaká část léčených pacientů bude používat přípravek SYMBICORT v režimu SMART a jaká v konvenčním dávkovacím režimu, není možné zvýšit úhradu přípravku SYMBICORT plošně, bez ohledu na použitý dávkovací režim. Použití přípravku v konkrétní indikaci jen v režimu SMART nelze ani vyspecifikovat ve znění indikačního omezení fixní kombinace formoterol/budesonid či přímo přípravku SYMBICORT, jelikož tím by bylo použití přípravku limitováno pouze na tento režim, což ale ani účastník řízení nepožaduje. Ústav dále dodává, že účastník řízení svoji žádost o bonifikaci léčivých přípravků SYMBICORT nepodložil komplexním farmakoekonomickým zhodnocením, především chybí odhad dopadu na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ministerstvo zdravotnictví ČR jako odvolací orgán ve svém rozhodnutí v této věci uvádí, že v analýze nákladové efektivity předložené účastníkem řízení při žádosti o bonifikaci přípravku SYMBICORT postrádá uvedení nákladů na léčbu jedné těžké exacerbace astmatu. Účastník řízení však tuto informaci ani ve lhůtě stanovené Ústavem pro podávání návrhů a předkládání důkazů (usnesením Ústavu ze dne 5.1.2011 a poté i 10.2.2012 a 27.3.2013) po vrácení věci Ústavu zpět k přepracování nedoložil. Vzhledem k tomu, že předložená analýza nákladové efektivity postrádá jak komparaci přípravku SYMBICORT v konvenčním dávkovacím režimu, tak i odhad dopadu na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění a tak i vyčíslení nákladů na léčbu jedné těžké exacerbace, není možné nákladovou efektivitu považovat za dostatečně průkaznou pro přiznání bonifikace léčivého přípravku SYMBICORT. F-CAU-013-12/11.07.2013


Z uvedených důvodu Ústav nestanovuje navýšení úhrady o 30% u léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER 100/6 a SYMBICORT TURBUHALER 200/6 schválených k použití v udržovací i úlevové léčbě astma bronchiale z důvodu vyšší účinnosti. Společnost Glaxo Group Ltd. ve svém vyjádření ze dne 7.6.2010 nesouhlasí s hodnocením léčivých přípravků uvedeném v hodnotící zprávě ze dne 14.5.2010. Účastník řízení navrhuje snížení úhrady léčivého přípravku SYMBICORT oproti navržené základní úhradě a nesouhlasí se zvýšením úhrady léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER 200/6 a SYMBICORT TURBUHALER 100/6. Účastník řízení si je vědom, že dle § 7 vyhlášky 92/2008 Sb. nelze zvýšit úhradu u přípravku, jehož cena byla použita jako referenční pro stanovení výše základní úhrady. Proto s ohledem na § 10 odst. 1 písm. a) vyhlášky č.92/2008 Sb. navrhuje snížení úhrady léčivého přípravku SYMBICORT oproti navržené základní úhradě s ohledem na nižší míru součinnosti pacienta o 10%. Účastník řízení argumentuje klinickými studiemi EXCEL a CONCEPT; dle jeho názoru tyto studie prokazují rozdíl v účinnosti předmětných fixních kombinací. Účastník řízení dále uvádí, že studie EXCEL prokázala superioritu léčivého přípravku SERETIDE z dlouhodobého pohledu léčby astmatu s prevence exacerbací. Studie CONCEPT měla dle účastníka řízení prokázat, že stabilní preventivní léčba léčivým přípravkem SERETIDE vede k signifikantně vyššímu počtu dnů bez příznaků a snižuje téměř na polovinu počet exacerbací astmatu. Účastník žádá, aby Ústav zohlednil závěry uvedených studií při hodnocení účinnosti fixních kombinací a to především s ohledem na navýšení úhrady léčivého přípravku SYMBICORT o 10 % za vyšší klinickou účinnost. Ústav k tomu uvádí, že léčivým přípravkům SYMBICORT TURBUHALER nebyla výše úhrady nijak upravena (ani ve smyslu bonifikace, ani ve smyslu malifikace). Ústav dále uvádí, že jakákoliv úprava úhrady zvýhodňující některý z posuzovaných léčivých přípravků musí být podložena komplexním farmakoekonomickým hodnocením takové úpravy, účastník řízení však žádné takové hodnocení v dosavadním průběhu řízení nepředložil. Ústav dále uvádí, že existují i klinické studie dokládající naopak vyšší účinnost přípravku SYMBICORT (podávaného v režimu SMART) oproti přípravku SERETIDE v léčbě astmatu ve smyslu snížení počtu exacerbací připadajících ročně na jednoho pacienta – např. studie Bousquet(49) či Kuna(50) - tyto studie byly mj. i součástí metaanalýzy (20) použité pro analýzu nákladové efektivity potřebné pro změnu podmínek úhrady (viz. část Návrh podmínek úhrady). Ústav uvádí, že vzhledem k nejednoznačnosti a nesourodosti důkazů o možné vyšší účinnosti některého z posuzovaných léčivých přípravků oproti druhému, nelze přiznat bonifikaci nebo malifikaci za účinnost ani jedné z posuzovaných fixních kombinací. Ústav konstatuje, že úhradu léčivého přípravku SYMBICORT ani léčivého přípravku SERETIDE s ohledem na klinickou účinnost nijak neupravil. Dne 11. 4. 2013 požádal účastník řízení společnost AstraZeneca AB zvýšení úhrady přípravku Symbicort s tím, že jsou dány důvody pro zvýšení úhrady na základě hodnocení kritéria uvedeného v ustanovení § 39b odst. 2 písm. h) zákona č. 48/1997 Sb. o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon č. 48/1997 Sb.“) a v ustanovení § 10 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., tedy na základě posouzení míry součinnosti osoby, které je podáván. Studie uvedená v příloze č. 6 se zabývala pomocí standardních metodik problematikou adherence F-CAU-013-12/11.07.2013


nemocných k léčbě (uvedeno jako compliance, respektive non-compliance) a uvádí, že celková míra compliance (tedy adherence k léčbě) činí - v případě léčivých přípravků Symbicort v konvenčním režimu 48,8 %, v případě léčivých přípravků Symbicort v režimu SMART 67,6 % a v případě léčivých přípravků Seretide v konvenčním režimu 48,0 %. Je tedy zřejmé, že u léčivého přípravku Symbicort je v režimu SMART významně vyšší míra součinnosti osoby, které je podáván. Na základě této skutečnosti jsou tedy dle účastníka řízení u léčivého přípravku Symbicort dány důvody pro zvýšení úhrady na základě vyšší míry součinnosti osoby, které je podáván. K tomu Ústav uvádí, že účastník řízení požaduje bonifikaci léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER na základě zásadně vyšší míry součinnosti pacientů používajících tento léčivý přípravek v režimu SMART. Vyšší součinnost osoby, které je přípravek podáván, u léčivého přípravku Symbicort v režimu SMART dokládá účastník řízení studií(43), kterou Ústav podrobněji charakterizuje již v rámci vypořádání předchozí námitky účastníka řízení společnosti AstraZeneca AB (viz. výše – studie UFO). Kompliance fixní kombinace budesonid/formoterol v režimu SMART byla 67,6%, zatímco u fixní kombinace budesonid/formoterol v konvenčním režimu byla 48,8% a u fixní kombinace salmeterol/flutikason 48%. Z celkově 1302 (46,7%) pacientů s non-kompliancí užívalo 252 (9%) pacientů vyšší počet balení nad rámec uvedeného dávkování a 1050 (37,7%) pacientů nižší počet balení pod rámec uvedeného dávkování. Tato studie zpracovávala informace z lékařské dokumentace, což znamená, že zaznamenávala skutečnosti z ambulance – v části kompliance bylo tedy zaznamenáno, kolik balení daného přípravku bylo pacientovi předepsáno, což nemusí nutně korespondovat s počtem balení, která si pacient vyzvedl v lékárně a která skutečně spotřeboval. V režimu SMART navíc bylo možné jako non-komplianci pacientů hodnotit pouze nižší počet spotřebovaných balení, než je počet dle uvedeného dávkování, na tento fakt upozorňuje i samotná studie. Ústav podotýká, že studie UFO byla retrospektivní studií, která sledovala roční spotřeby fixních kombinací v léčbě pacientů s astmatem v reálné klinické praxi v ČR. Nejednalo se o randomizovanou studii zaměřenou na srovnání kompliance pacientů léčených jednotlivými fixními kombinacemi preventivních antiastmatik. Za problematické lze považovat rovněž sledování kompliance na základě počtu spotřebovaných balení. Z tohoto důvodu nelze předmětnou studii považovat pro účely přiznání bonifikace za součinnost za dostačující. Bez ohledu na výše uvedené - není možné bonifikovat konkrétní léčivý přípravek pouze pro některý režim (resp. pro užívání v konkrétním dávkovacím režimu – zde SMART). Bonifikace se týká plošně všech balení takového léčivého přípravku vykázaného k úhradě zdravotní pojišťovně, přičemž není možné rozlišit, v jakém dávkovacím režimu bylo které balení pacientem užíváno. Na základě výše uvedeného Ústav k bonifikaci léčivých přípravků SYMBICORT TURBUHALER 100 MIKROGRAMŮ/6 MIKROGRAMŮ/INHALACE a SYMBICORT TURBUHALER 200 MIKROGRAMŮ/6 MIKROGRAMŮ/INHALACE nepřistoupil. Dne 11.4.2013 v rámci svého vyjádření požádal účastník řízení společnost AstraZeneca AB, v případě, že Ústav stanoví jako referenční indikaci „perzistující asthma bronchiale v režimu konvenčního dávkování“, aby léčivému přípravku Symbicort stanovil jednu další zvýšenou úhradu podle ustanovení § 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb., neboť v této indikaci (SMART) nejsou léčivé přípravky Symbicort terapeuticky zaměnitelné s jinou terapií. Jestliže v režimu SMART nejsou příslušné terapeutické intervence zaměnitelné a za situace kdy je účinnost terapie v režimu SMART statisticky i klinicky vyšší, což účastník řízení v průběhu správního F-CAU-013-12/11.07.2013


řízení již doložil, je zřejmé, že je třeba, aby Ústav v souladu s ustanovením § 39b odst. 6 48/1997 Sb. stanovil jednu další úhradu zvýšenou. Účastník řízení k tomu dále dodává, že úhrady nepřesáhne stávající výši úhrady. I z tohoto důvodu proto není třeba přikládat studii efektivity, neboť i přes stanovení jedné další zvýšené úhrady dojde k úspoře prostředků zdravotního pojištění.

zákona č. výše této nákladové veřejného

Ústav uvádí, že pro možnost stanovení jedné další zvýšené úhrady je potřeba nalézt indikaci či skupinu pacientů, pro které by mohla být jedna další zvýšená úhrada stanovena. Zvýšenou úhradu není možné stanovit pro skupinu pacientů, která je již vymezena v indikačním omezení pro úhradu základní. Účastník řízení ve svém vyjádření nespecifikoval, pro jakou indikaci požaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady. Z vyjádření účastníka řízení je zřejmé, že přípravek SYMBICORT TURBUHALER v režimu SMART nepovažuje za terapeuticky zaměnitelný s jinou terapií. Účastník řízení však ve svém vyjádření nespecifikuje, pro jaké konkrétní pacienty s diagnózou perzistujícího astmatu je vhodné podávat přípravek v režimu SMART – tj. na základě jakých skutečností se lékař rozhoduje pro konvenční režim či režim SMART. V takovém případě není možné stanovit přípravku SYMBICORT v režimu SMART podmínky jedné další zvýšené úhrady, konkrétně indikační omezení. Rovněž v takovém případě není možné ověřit (resp. vůbec připravit) odhad dopadu jedné další zvýšené úhrady na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav uvádí, plně v souladu se stanoviskem Ministerstva zdravotnictví ČR (rozhodnutí ze dne 13.3.2013, č.j.: MZDR29087/2012), že pro stanovení jedné další zvýšené úhrady nezbytné, aby byly vyhodnoceny všechny požadavky ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a je tedy nezbytné, aby žadatel o další zvýšenou úhradu doložil všechny relevantní farmakoekonomické a odborné podklady. To však účastník řízení neučinil – neuvedl odborné podklady (tzn., pro které pacienty je vhodný, resp. nutný, režim SMART) ani komplexní farmakoekonomické zhodnocení (tj. analýzu nákladové efektivity kalkulující již se zvýšenou úhradou, včetně analýzy senzitivity, a dále analýzu dopadu DZU na rozpočet). S námitkou účastníka řízení společnosti AstraZeneca AB, že není třeba přikládat studii nákladové efektivity, neboť i přes stanovení jedné další zvýšené úhrady dojde k úspoře prostředků veřejného zdravotního pojištění, protože výše této jedné další zvýšené úhrady nepřesáhne stávající výši úhrady, Ústav nesouhlasí. Účastník řízení společnost AstraZeneca AB ve své „farmakoekonomické rozvaze“ odkazuje pouze na původní výše úhrady předmětných léčivých přípravků. Výše uvedený způsob farmakoekonomického posouzení je dle názoru Ústavu v rozporu se zákonem o veřejném zdravotním pojištění, protože ve smyslu ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění je vhodným komparátorem farmakoekonomické analýzy jiná obdobně účinná terapie a nikoliv terapie stejnými přípravky při zohlednění jejich původních úhrad. Účastník řízení by měl tedy ke své žádosti o stanovení jedné další zvýšené úhrady přípravkům SYMBICORT TURBUHALER předložit komplexní farmakoekonomickou analýzu, včetně odhadovaného dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění a to v kontextu nikoliv s původní výší úhrady předmětných přípravků, ale oproti alternativní terapii. Další zvýšená úhrada, která by byla stanovena pro přípravky SYMBICORT TURBUHALER, by sice byla nižší, než je původní výše úhrady, ale byla by vyšší, než základní úhrada těchto přípravků stanovená v tomto probíhajícím správním řízení. Ústav má tedy za to, že je třeba prokázat, že takovéto „zvýšení úhrady“ je nákladově efektivní a jaký by mělo dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění. Na základě výše uvedených důvodů Ústav ke stanovení jedné další zvýšené úhrady nepřistoupil. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků tedy nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá F-CAU-013-12/11.07.2013


skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu.

K výroku 2. Ústav stanovil pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci základní úhradu ve výši 27,8491 Kč za ODTD na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. b) v návaznosti na ustanovení §39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení §4 odst. 1 a 4 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Základní úhrada kombinace léčivých látek byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné fixní kombinace léčivých látek nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky číslo 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška o seznamu referenčních skupin“), stanovil Ústav základní úhradu fixní kombinaci léčivých látek v těchto přípravcích obsažené. Tab.: Výpočet zástupného koeficientu pro jednotlivé síly fixních kombinací SAL/FP a FM/BUD: Síly léčivých látek obsažených v kombinovaných léčivých přípravcích jsou nahrazeny tzv. zástupnou jednotkou sil (zástupným koeficientem), která je vypočtena aritmeticky podle poměru množství léčivé látky, která je v jednotce lékové formy reálně obsažena a obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD). Jako výchozí je zvolena kombinace léčivých látek, která je rovna dávce výchozí pro ODTD a má hodnotu zástupného koeficientu 1. V případě kombinace dvou léčivých látek každá složka zaujímá polovinu zástupného koeficientu (0,5+0,5). Snížení/zvýšení síly jedné ze složek (podíl aktuální a výchozí síly) je vztažen k počtu jednotlivých složek v přípravku (u dvojkombinace 0,5) Hodnota zástupného koeficientu je stanovena jako součet poměrů aktuálních sil léčivých látek a hodnoty jejich ODTD vztažených k počtu jednotlivých složek: zástupný koef. = (0,5*aktuální síla-A/výchozí síla-A) + (0,5*aktuální síla-B/výchozí síla-B) Celkový obsah léčivých látek v dávce výchozí pro ODTD fixní kombinace je roven jedné (100%). Poměry jednotlivých léčivých látek k obsahu dané léčivé látky v dávce výchozí pro ODTD se sčítají. Kombinace salmeterol/flutikason ODTD 100/500 (=2) Frekvence dávkování: 2 x denně salmeterol/flutikason 25/50 salmeterol/flutikason 100/500 = ODTD (fiktivní)

salmeterol/flutikason /ODTD*

Salmeterol**

Flutikason**

0,25+0,1 = 0,35 1,0 + 1,0 = 2

0,25 (25/100) 1,0 (100/100)

0,10 (50/500) 1,00 (500/500)

*poměr zastoupení léčivých látek ve fixní kombinaci v poměru k dávce výchozí pro ODTD **odpovídá zastoupení složky v poměru k dávce výchozí pro ODTD Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav nejprve v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání v rámci této léčivé látky byly zařazeny všechny přípravky s obsahem léčivé látky F-CAU-013-12/11.07.2013


fixní kombinace flutikason/salmeterol (suspenze k inhalaci) a flutikason/formoterol (suspenze k inhalaci) dostupné v ČR ve smyslu ustanovení § 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění dále upřesněného v ustanovení § 3 odstavci 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen „vyhláška č. 92/2008 Sb.“), tedy takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v ČR dosáhl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí (4. čtvrtletí 2013) alespoň 3 % denních terapeutických dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o spotřebách přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení § 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen „DDD“). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný, jako by byl při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž ATC skupinu stanoveny různé ODTD např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Do cenového srovnání v rámci České republiky byly dále zařazeny i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen „DNC“) nebo cenou přijatou v cenové soutěži bez ohledu na jejich tržní podíl a dále první až třetí generikum k léčivé látce rovněž bez ohledu na tržní podíl. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve k terém bylo zahájeno správní řízení v souladu s ustanovením §3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části „stanovení ODTD“. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je SERETIDE 25/50 INHALER INH SUS PSS 120X25/50MCG+POČ obchodovaný v Polsku. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřuje, zda hodnoty vstupních veličin jako jsou např. spotřeby léčivých přípravků v České republice a z nich vypočtená dostupnost či cenové reference ze zemí Evropské unie nevedou ke změně referenčního přípravku jako takového. Ústav konstatuje, že nedošlo ke změně referenčního přípravku SERETIDE 25/50 INHALER INH SUS PSS 120X25/50MCG+POČ ani jeho ceny v Polsku. Ústav konstatuje, že před vydáním rozhodnutí došlo ke změně cen referenčního přípravku v Řecku a na Slovensku. Ústav ověřil cenu v Řecku, která se změnila z původních 19,95 EUR na 19,56 EUR. Ústav ověřil cenu na Slovensku, která se změnila z původních 19,31 EUR na 18,60 EUR. Referenčním přípravkem je stále přípravek SERETIDE 25/50 INHALER INH SUS PSS 120X25/50MCG+POČ obchodovaný v Polsku. Vzhledem k tomu, že nedošlo ke změně postupu při stanovení základní úhrady, Ústav uvedené změny reflektoval v rámci tohoto rozhodnutí. Ústav ověřená data, která obsahují hodnoty vstupních veličin, založil před vydáním rozhodnutí do spisu. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle F-CAU-013-12/11.07.2013


Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví (1/2013/FAR) ze dne 7. 12. 2012, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „cenový předpis“) a 15 % DPH. Výsledná cena pro konečného spotřebitele byla zaokrouhlena na 2 desetinná místa matematicky a je rovna 687,19 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/ODTD v EU je 32,7233 Kč/ODTD. Léčivá látka

ODTD

fixní kombinace 100 salmeterol/fluti mcg/500 kason mcg (2)** (suspenze k inhalaci)

Síla

LP

Velikost balení

SERETIDE 25/50 25 mcg/ 120 INHALER 50 mcg dávek INH SUS PSS (0,35)**

Cena pro Počet konečného ODTD/balení spotřebitel e* 687,19 Kč

21,0000

120X25/50MCG +POČ

* cena pro konečného spotřebitele v ČR upravená o rozdíly ve výši daní a obchodních přirážek mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou ** poměr zastoupení léčivých látek ve fixní kombinaci v poměru k dávce výchozí pro ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy – fixní kombinace flutikason/salmeterol ve formě suspenze k inhalaci (ODTD 100 mcg/500 mcg) Frekvence dávkování: 2x denně 100 mcg/500 mcg (ODTD) (2)**

32,7233 Kč (687,19 Kč/21,0000)


16,3617 Kč (32,7233 Kč/2)

25 mcg/50 mcg (0,35)**

5,7266 Kč (16,3617 Kč*0,35/1)

Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení § 13 vyhlášky č. 92/2008 Sb.) nejsou splněny. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu na ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé až čtvrté nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Při přepočtu byla zohledněna odlišná velikost balení (ustanovení § 3 odst. 5 téže vyhlášky). Nejnižší cena výrobce zjištěná v Polsku je o 4,78 % nižší od průměru tří nejnižších cen výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení §13 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 92/2008 Sb. nebyla F-CAU-013-12/11.07.2013


splněna a Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny. Vzhledem k vyrovnaným zahraničním cenovým referencím referenčního přípravku Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny ani s ohledem na ustanovení §13 odst. 1. Základní úhrada: 32,7233 Kč za ODTD Základní úhrada vychází z ceny pro konečného spotřebitele přípravku SERETIDE 25/50 INHALER INH SUS PSS 120X25/50MCG+POČ (cena pro konečného spotřebitele 687,19 Kč) obchodovaného v Polsku. Od ceny výrobce s daní (PLN) nalezené v Polsku byla DPH ve výši 8,00 %. Výsledná cena výrobce (PLN) byla přepočtena na Kč průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 – 01/2010). K takto získané ceně byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle cenového předpisu (pásmo 3) a 15 % DPH. Fixní kombinace léčivých látek flutikason/salmeterol ve formě suspenze k inhalaci není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav dále nalezl jinou terapii, která je srovnatelně účinná a nákladově efektivní ve srovnání s posuzovanou skupinou fixních kombinací léčivých látek. Jedná se o terapii jednotlivými monokomponentními léčivými přípravky s obsahem salmeterolu a flutikasonu. Ústav následně porovnal úhradu stanovenou podle výše uvedeného postupu se součtem denních nákladů terapie jednotlivých monokomponent fixní kombinace, tedy salmeterolu a flutikasonu, představovaných fixovanou základní úhradou monokomponent z revize: Jednotlivé složky léčivých přípravků obsahujících fixní kombinaci salmeterolu a flutikasonu se jako monokomponentní léčivé přípravky používají k léčbě shodného terapeutického okruhu jako předmětná fixní kombinace. Úhradu stanovil Ústav součtem úhrad jednotlivých monokomponent. Za úhradu monokomponenty se považuje fixovaná úhrada dané léčivé látky stanovená v proběhlé revizi úhrad. Základní úhrada pro léčivou látku salmeterol byla stanovena v revizním správním řízení referenční skupiny 93/1 (Preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace) vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS263686/2012. Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán v uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne 13.9.2013 a základní (jádrová) úhrada byla stanovena takto: 11,3890 Kč za ODTD.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Základní úhrada za jednotku lékové formy byla vypočtena dle vzorce: „ZÚ= (JZÚ*SAZBA+NÁPOČET/počet ODTD v balení ref. LP/1)*DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011stanovena takto: Základní úhrada: 17,5057 Kč za ODTD Základní úhrada pro léčivou látku flutikason ve formě suspenze k inhalaci byla stanovena v revizním správním řízení referenční skupiny 92/1 (Preventivní antiastmatika – kortikosteroidy, ve formě aerosolu, suspenze a roztoku, inhal. aplikace) vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS117309/2009. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci dne 30.11.2010. Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán v uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 10,3434 Kč/ODTD Dle § 4 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se pro přípravky složené ze dvou a více léčivých látek výše základní úhrady tvoří součtem základních úhrad stanovených pro jednotlivé látky. Tento způsob přepočtu je podpořen také rozhodnutím ministerstva zdravotnictví ze dne 10.1.2012 ve správním řízení SUKLS192564/2009, kde je výslovně uvedeno, že vždy, když je stanovována základní úhrada složeného léčivého přípravku tzv. součtem, je nezbytné, aby se jednalo o součet základních úhrad monokomponent. Nelze tedy připustit situaci, kdy by byl prováděn ad hoc součet úhrad konkrétních sil monokomponent, čímž by byl porušen jak princip jednotné základní úhrady, tak ustanovení § 4 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Základní úhrada skupiny léčivých přípravků s obsahem fixní kombinace salmeterol a flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci byla součtem úhrad monokomponent stanovena následovně: Základní úhrada: 27,8491 Kč za ODTD (17,5057+10,3434) Základní úhrada fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci stanovená podle ustanovení §39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění je ve výši 32,7233 Kč za ODTD. Úhrada srovnatelně účinné terapie (terapie monokomponentními přípravky s obsahem salmeterolu a flutikasonu) je tedy nižší než úhrada fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci stanovená postupem podle ustanovení §39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Terapie jednotlivými složkami zvlášť je tedy nákladově efektivní ve srovnání s úhradou, která by F-CAU-013-12/11.07.2013


byla stanovena na základě vnější cenové reference kombinace jako celku. Proto Ústav při stanovení základní úhrady fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci postupoval v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada fixní kombinace léčivých látek salmeterol/flutikason v lékové formě suspenze k inhalaci je tedy stanovena ve výši základní úhrady denních nákladů terapie jednotlivých monokomponent fixní kombinace. Při stanovení základní úhrady byla zohledněna potřebná doba terapie obou způsobů léčby. Základní úhrada za jednotku lékové formy – salmeterol/flutikason ve formě suspenze k inhalaci (ODTD 100 mcg/500 mcg) Frekvence dávkování: 2 x denně 100 mcg/500 mcg (ODTD) (2)**

27,8491 Kč

50 mcg/250 mcg (1)**

13,9246 Kč (27,8491 Kč/2)

50 mcg/25 mcg (0,35)**

4,8736 Kč (13,9246 Kč*0,35/1)

** poměr zastoupení léčivých látek ve fixní kombinaci v poměru k dávce výchozí pro ODTD Dle § 4 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se pro přípravky složené ze dvou a více léčivých látek výše základní úhrady tvoří součtem základních úhrad stanovených pro jednotlivé látky. Tento způsob přepočtu je podpořen také rozhodnutím ministerstva zdravotnictví ze dne 10. 1. 2012 ve správním řízení SUKLS192564/2009, kde je výslovně uvedeno, že vždy, když je stanovována základní úhrada složeného léčivého přípravku tzv. součtem, je nezbytné, aby se jednalo o součet základních úhrad monokomponent. Nelze tedy připustit situaci, kdy by byl prováděn ad hoc součet úhrad konkrétních sil monokomponent, čímž by byl porušen jak princip jednotné základní úhrady, tak ustanovení § 4 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. a) téhož zákona, protože byla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla vypsána soutěž o nejnižší cenu přípravku s obsahem léčivé látky fixní kombinace flutikason/salmeterol ve formě suspenze k inhalaci. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku s obsahem léčivé látky fixní kombinace flutikason/salmeterol ve formě suspenze k inhalaci ve veřejném zájmu.

F-CAU-013-12/11.07.2013


Informativní přepočet na tzv. jádrovou úhradu ve smyslu zákona č. 298/2011 Sb. o změně zákona o veřejném zdravotním pojištění a na úhradu publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv byl v souladu se stanoviskem Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 proveden takto: JZÚ=[ZÚ / DPH – NÁPOČET / ( počet ODTD v balení ref. LP / 1)]/sazba Vzhledem k tomu, že úhrada byla jednotlivým složkám léčivého přípravku stanovena odlišným způsobem (v případě salmeterolu byla stanovena přímo jádrová úhrada, navíc data vydání rozhodnutí referenčních přípravků monokomponent spadají do jiné sazby DPH) musí být jádrová úhrada vypočítána pro každou monokomponentu zvlášť a až poté mohou být tyto úhrady sečteny. Obdobný postup platí i pro výpočet úhrady publikované v Seznamu cen a úhrad léčiv. Salmeterol: Jádrová základní úhrada byla stanovena takto: 11,3890 Kč/ODTD Flutikason ve formě suspenze k inhalaci: Jádrová základní úhrada dle vzorce: JZÚ=[ZÚ / DPH – NÁPOČET / ( počet ODTD v balení ref. LP / 1)]/sazba byla stanovena takto: 7,0751 Kč

500 mcg (ODTD)

Výše jádrové úhrady složeného léčivého přípravku v síle jeho monokomponent rovnající se ODTD (100/500mcg) = 18,4641 Kč za ODTD (11,3890 Kč+7,0751 Kč) Základní jádrová úhrada: 18,4641 Kč za ODTD 100/500mcg ODTD

18,4641 Kč

(2)

50/250mcg síla výchozí pro ODTD, fiktivní (1)

9,2321 Kč (18,4641 Kč/2)

25/50mcg, reálná

3,2312 Kč (9,2321 Kč*0,35)

(0,35)

Informativní přepočet na úhradu publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: Obdobný postup, jaký byl uplatněn při přepočtu na tzv. jádrovou úhradu, platí i pro výpočet úhrady publikované v Seznamu cen a úhrad léčiv. Základní úhrada zohledňující aktuální marže a DPH byla stanovena takto: ZÚ= (JZÚ*SAZBA+NÁPOČET/počet ODTD v balení ref. LP/1)*DPH Salmeterol: F-CAU-013-12/11.07.2013


Základní úhrada zohledňující aktuální marže a DPH = 17,5057 Kč/ODTD Flutikason ve formě suspenze k inhalaci: Základní úhrada zohledňující aktuální marže a DPH = 10,8136 Kč/ODTD

Výše úhrady zohledňující aktuální marže a DPH složeného léčivého přípravku v síle jeho monokomponent rovnající se ODTD (100/500mcg) = 28,3193 Kč za ODTD (17,5057 Kč+10,8136 Kč) Základní úhrada zohledňující aktuální marže a DPH: 28,3193 Kč za ODTD 100/500mcg ODTD

28,3193 Kč

(2)

50/250mcg síla výchozí pro ODTD, fiktivní (1)

14,1597 Kč (28,3193 Kč/2)

25/50mcg, reálná

4,9559 Kč (14,1597 Kč*0,35)

(0,35)

Kód LP

Název LP

Doplněk

0107826



Výše jádrové úhrady/balení (Kč)

387,74 Kč

Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad 594,71 Kč

Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění: Na základě výše úhrady předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění následovně: úspora úhrady o cca 6,6 mil. Kč ročně. Odhad byl zpracován na základě spotřeb přípravků za 1-4q2009 a porovnání s úhradou platnou k 1.3.2009. Vzhledem k tomu, že revize úhrad Ústav zahájil v dubnu 2009, je jako srovnávací úhrada před začátkem revize brána úhrada uvedená v Seznamu hrazených přípravků k 1. 3. 2009. Tento postup Ústav uplatňuje konzistentně na všechna správní řízení a tím je zajištěna vzájemná porovnatelnost výstupů Ústavu. Ústav při posouzení dopadu změny úhrady na prostředky veřejného zdravotního pojištění zohledňuje situaci, kdy je orientační cena pro konečného spotřebitele (ORC) nižší než úhrada. Pro situaci, kdy je přípravek reálně obchodován za cenu nižší než je jeho úhrada, počítá Ústav s tím, že pojišťovna takový přípravek reálně uhradí pouze do výše jeho reálné ceny pro konečného spotřebitele. Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení další zvýšené úhrady: F-CAU-013-12/11.07.2013


Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 92/2008 Sb. nebyla provedena. Posuzovaný léčivý přípravek je určen zejména k dlouhodobé pravidelné léčbě, ale obsahuje více než 15 ODTD v balení, proto jeho úhrada nebude podle ustanovení §17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. upravena. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. K výroku 3. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0180087


INH PLV 1X120DÁV

skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz. část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a proto tento přípravek zařazuje do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 1233,11 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b F-CAU-013-12/11.07.2013


odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci budesonid/formoterol předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie C, u kterých postbronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 50% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí. K výroku 4. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0180098


INH PLV 1X120DÁV

do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz. část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a proto tento přípravek zařazuje do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a

F-CAU-013-12/11.07.2013


salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 1094,34 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto:: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí. K výroku 5. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0180081


INH PLV 1X60DÁV

F-CAU-013-12/11.07.2013


do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz. část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a proto tento přípravek zařazuje do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 822,05 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Léčbu inhalační fixní kombinaci budesonid/formoterol předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie C, u kterých postbronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 50% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení F-CAU-013-12/11.07.2013


podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí. K výroku 6. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0045958



do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz. část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a proto tento přípravek zařazuje do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 972,69 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: P: Léčbu inhalační fixní kombinací salmeterol/flutikason nebo budesonid/formoterol předepisuje alergolog/klinický imunolog a pneumolog u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. F-CAU-013-12/11.07.2013


Léčbu inhalační fixní kombinaci salmeterol/flutikason předepisuje pneumolog u symptomatických pacientů s diagnózou CHOPN od kategorie A, u kterých prebronchodilatační hodnota FEV 1 dosahuje méně než 60% náležité hodnoty, a kteří mají 2 a více exacerbací za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí.

K výroku 7. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0045961



skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz. část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a proto tento přípravek zařazuje do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 708,95 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené F-CAU-013-12/11.07.2013


potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí.

K výroku 8. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0045964



do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz. část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací léčivých látek budesonid/formoterol a salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci a proto tento přípravek zařazuje do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných F-CAU-013-12/11.07.2013


léčivých přípravků s obsahem fixních kombinací salmeterol/flutikason v lékové formě prášku k inhalaci.

léčivých

látek

budesonid/formoterol

a

Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 822,05 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí.

K výroku 9. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0107826



F-CAU-013-12/11.07.2013


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 584,83 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 2. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 3 a § 25 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. takto: E/ALG, PNE P: Přípravek je hrazen u nemocných s diagnózou perzistující asthma bronchiale tam, kde není možno dosáhnout a trvale udržet astma pod kontrolou podáváním inhalačního kortikosteroidu v nízké dávce a dobré spolupráci pacienta. Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, Ústav na základě návrhu České pneumologické a ftizeologické společnosti a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii, po posouzení a prokázání existence odborných i farmakoekonomických důvodů, změnil znění podmínek úhrady. Ústav změnu znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k této změně podrobněji rozebírá v části „Posouzení podmínek úhrady“ tohoto rozhodnutí.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Ústav dále v rámci předmětného správního řízení posuzoval, zda v tomto případě nejsou splněny podmínky pro vyloučení odkladného účinku podaných odvolání ve smyslu ustanovení § 85 odst. 2 F-CAU-013-12/11.07.2013


správního řádu. Podmínkami stanovenými předmětným ustanovením pro vyloučení odkladného účinku podaného odvolání je naléhavý veřejný zájem, vážná újma účastníka, popř. žádost účastníka, pokud tím nevznikne újma jiným účastníkům a nebrání tomu veřejný zájem. V tomto případě se z důkazů obsažených ve správním spise nepodává, že by vyloučení odkladného účinku naléhavě vyžadoval veřejný zájem, nebo že by některému z účastníků hrozila vážná újma. Ústav při zvážení možnosti vyloučit odkladný účinek vycházel zejména z následujících skutečností. V případě vyloučení odkladného účinku by nastala předběžná vykonatelnost rozhodnutí Ústavu a subjekty práva by se jím, jakožto předběžně vykonatelným byli nuceni řídit. Předběžná vykonatelnost rozhodnutí způsobená vyloučením odkladného účinku odvolání však současně znamená, že toto rozhodnutí je stále možno napadnout řádným odvoláním a domáhat se zrušení a nového rozhodnutí. V případě zrušení rozhodnutí, které by obsahovalo výrok o vyloučení odkladného účinku, a bylo by tedy předběžně vykonatelné, v odvolacím řízení by se Ústav tímto postupem vystavoval značnému riziku žalob na náhradu škody způsobenou nesprávným úředním postupem od účastníků řízení, kteří se předběžně vykonatelným rozhodnutím řídili, a v důsledku toho jim vznikla škoda. Ústav současně bere v úvahu zájem pacientů, kdy v případě předběžné vykonatelnosti předmětného rozhodnutí by byli v značné nejistotě ohledně délky hrazené terapie. Kdy z pohledu jak pacientů tak potažmo i z důvodu efektivního nakládání s prostředky zdravotního pojištění není ve veřejném zájmu, aby byla zahájena terapie hrazená z veřejného zdravotního pojištění na základě vyloučení odkladného účinku odvolání a posléze na základě vydání případného zrušujícího rozhodnutí nadřízeného orgánu toto hrazení bylo dále pozastaveno. Je zřejmé, že přerušení nebo předčasné ukončení terapie by nemělo odpovídající efekt na zdravotní stav, nevedlo by k očekávanému výsledku farmakoterapie a v konečném důsledku by se jednalo o neúčelné vynakládání prostředků z veřejných rozpočtů, neboť prostředky vynaložené na částečnou terapii by nepřinesly očekávaný efekt.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 76 a § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR.

otisk úředního razítka

PharmDr. Lenka Vostalová v.r. Vedoucí oddělení hodnocení léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 2. 12. 2015 Vyhotoveno dne 11.12.2015 F-CAU-013-12/11.07.2013


Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-013-12/11.07.2013


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents