STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 26. 6. 2013 Auxilium UK Ltd. IČ: 04054079 Orchard Lea, Winkfield Lane, SL4 4RU Windsor, Berkshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 00 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 00 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 F-CAU-003-36N/13.04.2012

Strana 1 (celkem 40)

Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika SP. ZN.

VYŘIZUJE/LINKA

DATUM

SUKLS20077/2012

Mgr. Vladimíra Hornová

26.6.2013

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními §39i odst. 1 písm. b), §39g a §39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 24.1.2012 společností Pfizer Ltd. GB201048427 Ramsgate Road, Sandwich-Kent, CT139NJ Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: Pfizer spol. s.r.o. IČ: 49244809 Stroupežnického 17 150 00 Praha 5, Česká republika po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9 písm. e), § 39a, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL 0168122

Název léčivého přípravku XIAPEX

Doplněk názvu INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV

držitele rozhodnutí o registraci

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Auxilium UK Ltd. IČ: 04054079 Orchard Lea, Winkfield Lane, SL4 4RU Windsor, Berkshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska 1. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 17 686,51 Kč 2. nezařazuje ho na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 4 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) a §39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 16 607,34 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 33 odst. 2 a 3, §34 odst. 1 a 2, §36 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: A, E/ORT, CHI P: Xiapex je hrazen v léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s funkčně omezujícím vazivovým pruhem kontraktury s agresivní formou, a dále pak u pacientů s neagresivní formou, u kterých je chirurgické řešení kontraindikováno.

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS20077/2012 s těmito účastníky řízení: Auxilium UK Ltd. IČ: 04054079 Orchard Lea, Winkfield Lane, SL4 4RU Windsor, Berkshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 F-CAU-003-36N/13.04.2012


Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 00 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 00 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika

Odůvodnění Dne 24.1.2012 byla Ústavu doručena žádost společnosti Pfizer Ltd. GB201048427 Ramsgate Road, Sandwich-Kent, CT139NJ Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: Pfizer spol. s.r.o. IČ: 49244809 F-CAU-003-36N/13.04.2012


Stroupežnického 17 150 00 Praha 5, Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0168122



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn.SUKLS20077/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne 9.2.2012 obdržel Ústav žádost žadatele o přerušení správního řízení od 9.2.2012 až do doby předložení doplněné analýzy nákladové efektivity, nejpozději však do 22.2.2012. Dne 20.2.2012 Ústav usnesením č.j.sukl45689/2012 ze dne 20.2.2012 přerušil předmětné správní řízení. Dne 22.2.2012 Ústav obdržel podání žadatele s doložením podkladů. Vzhledem k tomu, že dne 22.2.2012 uplynula určená lhůta a žadatel dodal téhož dne doplnění farmakoekonomických podkladů, Ústav ode dne 23.2.2012 pokračuje v předmětném správním řízení (viz vyrozumění č.j.sukl49295/2012 ze dne 22.2.2012). Dne 3.10.2012 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č.j.sukl220070/2012, sp.zn.SUKLS20077/2012 ze dne 3.10.2012. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 12.10.2012 obdržel Ústav žádost žadatele o přerušení správního řízení od 13.10.2012 až do 2.11.2012. Žadatel uvedl, že projednává závěry hodnotící zprávy se zástupci zdravotních pojišťoven a předpokládá průtahy v jednání. Dne 16.10.2012 Ústav usnesením č.j.sukl229218/2012 ze dne 16.10.2012 přerušil předmětné správní řízení do 2.11.2012. Ústav ode dne 3.11.2012 pokračuje v předmětném správním řízení (viz. vyrozumění č.j.sukl250467/2012 ze dne 14.11.2012). Dne 18.10.2012 obdržel Ústav vyjádření účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven ČR (dále jen „SZP“) k hodnotící zprávě. Dne 13.11.2012 obdržel Ústav vyjádření a podklady držitele Pfizer Ltd. (duplicitní podání ze dne 22.11.2012), žadatel reaguje na vyjádření SZP s cílem vysvětlit nejasnosti a doplnit požadované informace. Ústav k námitkám SZP zároveň uvádí odpovědi žadatele. SZP uvedl, že analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet nelze považovat za přezkoumatelné, jelikož ve spise chybí zdroje, ze kterých předložené analýzy čerpají. V případě panelu expertů není uveden seznam členů, ani předložené otázky.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


K tomu Ústav uvádí, že žadatel dne 13. 11. 2012 doplnil jmenné složení panelu expertů. Panel expertů, který byl žadatelem prezentován jako konzultant pro data použitá v analýze nákladové efektivity a odhadu dopadu do rozpočtu, je složen z předních představitelů a členů České společnosti chirurgie ruky (ČSChR). Jde o lékaře aktivně pracující v ústavech zaměřených na léčbu chirurgie ruky a plastickou a estetickou chirurgii (Hradec Králové, Vysoké nad Jizerou, Olomouc, Pardubice). Tito specialisté se tedy prakticky chirurgií ruky, resp. diagnostikou a léčbou Dupuytrenovy kontraktury zabývají. Žadatel rovněž předložil konkrétní otázky, které tomuto panelu expertů položil. Žadatel pro získání dat z reálné klinické praxe v léčbě DK v ČR spolupracoval s pracovní skupinou složenou ze zástupců ČSChR (viz panel expertů výše), která data předložená žadatelem potvrdila rovněž ve svém podání ze dne 25.3.2013. SZP argumentuje, že není uvedeno, z čeho vychází modelace struktury cílové populace. Ústav uvádí, že definici cílové populace pacientů k léčbě přípravkem Xiapex se žadatel věnuje na str. 3-4 předloženého hodnocení: žadatel uvedl prevalenci onemocnění ve světě bez ohledu na rasu v rozmezí 36% (postiženo je více mužů než žen a častější je výskyt v pokročilém věku, sdruženo s některými jinými onemocněními). Žadatel uvádí, že odhad pacientů byl proveden na základě údajů o prevalenci a podle odhadu panelu expertů asi na 500 pacientů ročně, žadatel upravil podle informací předložených panelem expertů na 466 pacientů (str. 4). Rovněž ČSChR a Česká chirurgická společnost (ČChS) ve svém vyjádření ze dne 25.3.2013 uvedly, že počet a struktura pacientů, jimž je Xiapex indikován, byl jedním z hlavních bodů, které byly předmětem řešení pracovní skupiny ČSChR, která připravovala podklady k žádosti o úhradu přípravku Xiapex. Odhad počtu pacientů je výsledkem konsenzuálního stanoviska, data vychází z dostupné incidence a prevalence DK a z počtu a struktury pacientů léčených na vybraných pracovištích. Je předpokládáno, že z celkového počtu 466 pacientů půjde u 70 % o případ agresivní formy, u zbylých 30 % o neagresivní formu, u nichž nelze chirurgickou léčbu indikovat. Analýza nákladové efektivity je tedy zpracována pro populaci, která je specifikována v indikačním omezení (tj. pro pacienty s agresivní formou DK a u pacientů s neagresivní formou DK s kontraindikací chirurgického řešení), přitom je uvažován vyšší podíl pacientů s agresivní formou DK. K uvedeným skupinám pacientů se vztahuje vypracovaná analýza nákladové efektivity, podmínky úhrady zohledňují tuto cílovou populaci pacientů (Xiapex bude hrazen pouze pacientům s uvedeným klinickým stavem DK).Odhad počtu pacientů a struktura cílové populace jsou tedy odhadem ČSChR. Ústav považuje žadatelem uváděnou strukturu cílové populace za zcela přezkoumatelnou. SZP namítá, že nelze ověřit odhad počtu pacientů. K tomu žadatel uvádí, že vzhledem k nedostupnosti informací o počtu pacientů s DK a jejich léčbě v ČR vycházel z incidence a prevalence DK ve světě, který korigoval a doplnil panel expertů s odkazem na dlouholeté zkušenosti z reálné klinické praxe a data o léčených pacientech ve specializovaných pracovištích. Žadatel uvádí, že v ČR není veden registr pacientů s diagnózou DK a ani na základě cíleného dotazu nebylo možné od NRC získat data ohledně počtu operací provedených z důvodu této diagnózy. Odhad počtu pacientů tak nelze ověřit na základě jednoho zdroje (jedná se o konsensuální názor panelu expertů). Modelaci cílové populace pro indikaci přípravkem Xiapex (odhad počtu pacientů) žadatelem potvrdila ve svém stanovisku ČSChR ze dne 25.3.2013, která tento odhad na základě dat z reálné klinické praxe stanovila a poskytla žadateli. Proto Ústav považuje žadatelem uváděný odhad počtu pacientů v cílové populaci za zcela přezkoumatelný. SZP namítá, že nelze přezkoumat vyčíslení nákladů na komparátora, ale neuvádí konkrétnější nedostatky. K této námitce žadatel uvádí, že komparátorem pro zpracování CUA je chirurgické řešení a náklady na komparátora byly uvedeny na str. 5 předloženého farmakoekonomického hodnocení včetně příslušných kódů. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Ústav k tomu dodává, že ověřil bodové ohodnocení žadatelem uvedených výkonů při chirurgickém zákroku při řešení DK (dle www.bodnik.cz). SZP neuvedl, zda nesouhlasí se zaúčtováním některých výkonů prováděných v rámci operace DK, či nesouhlasí s jejich bodovou hodnotou. Vzhledem k tomu, že celkové náklady spojené s chirurgickým řešením byly konstruovány panelem expertů, a SZP žádným důkazem nerozporoval, že je tomu v reálné praxi jinak, Ústav je toho názoru, že lze provedené vyčíslení považovat za správné. SZP uvádí, že analýzu typu CUA nelze považovat za dostatečné hodnocení nákladové efektivity, kvalita života nebyla hodnocena, byly doloženy výsledky z dotazníků, které žadatel předložil zdravým dobrovolníkům a pacientům. V materiálech se nenachází žádná data a podklady, ze kterých by vyplýval vliv na výsledky hodnocení nákladové efektivity. K tomu žadatel uvádí, že kvalita života byla hodnocena metodami HUI 2/3 a EQ-5D, což jsou standardizované metody mezinárodně používané v HTA. Žadatel uvádí, že zpracoval i další analýzu dle metodiky SF 36, kterou však z důvodu rozsahu předkládané dokumentace a téměř identickým výsledným hodnotám utilit nepředložil. Žadatel uvádí, že použité metody pro zjištění utility zajišťují dostatečnou přezkoumatelnost předložených důkazů. Ústav k tomu dodává, že analýzu typu CUA běžně používá ve správních řízeních a hodnocení nákladové efektivity přes kvalitu života je obecně uznáváno za standard. Dále Ústav uvádí, že respondenti byli vybráni a osloveni panelem expertů, Ústav proto nemá důvod k pochybnostem o korektním zjištění hodnot utilit pro určení kvality života v ČR. V analýze nákladové efektivity bylo uvažováno, že 70 % pacientů po aplikaci přípravku Xiapex dosáhne stejné kvality života jako po podstoupení chirurgické léčby, u 30 % pacientů po aplikaci kolagenázy dojde ke zlepšení kvality života v důsledku eliminace pooperačních komplikací s trvalými následky a vyřešení DK u pacientů, pro které je chirurgické řešení nevhodné. Časový horizont provedené studie (1 rok) nelze dle SZP považovat za dostatečně dlouhý vzhledem k tomu, že DK představuje chronické onemocnění a riziko rekurence kontraktur je vysoké (zejm. u agresivní formy). Předložená analýza nezohledňuje riziko rekurence, a tedy nutnost opakování terapie přípravkem Xiapex, resp. chirurgické léčby v delším časovém horizontu. Žadatel uvádí, že CUA vychází z registrační studie a v době podání žádosti nebyla k dispozici jiná data. Potvrzení těchto předpokladů je otázkou několika nejbližších let a studie na toto téma již probíhá. Jedná se o studii CORDLESS (9) s pětiletým follow-up. Žadatel dále odkazuje na práci Boyceho a kol.: EFORT 12-1711 (10), Kaplana a kol. (11) a AUX-CC-860 (12). K odkazovaným studiím Ústav uvádí, že: Studie CORDLESS (9) je prospektivní studie prováděná s cílem vyhodnocení dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti kolagenázy po třech letech od její aplikace (jde tedy o sledování stavu léčených kontraktur bez léčby – bez podání kolagenázy), celkem jde o pětileté sledování. Studie zahrnula pacienty s diagnózou DK z 5 předešlých klinických studií. Studie začala po dvou letech po první injekci kolagenázy, léčené kontraktury byly ročně kontrolovány a vyhodnoceny, za rekurenci bylo označeno zhoršení dříve úspěšně vyléčené kontraktury (0 až 5˚) o 20˚ a více, hmatatelné, dříve léčené či nové kontraktury či nutnost léčby této kontraktury. Byly hodnoceny také částečně korigované kontraktury (redukce o 20˚ a více, avšak ne na 0 až 5˚) pro netrvalou reakci nebo nutnost zhoršení této kontraktury o 20˚ a více u kontraktury či nutnost léčby. Celkem bylo hodnoceno 1080 léčených DK, U 623 DK bylo dosaženo při léčbě kolagenázou primárního cíle (0 až 5˚). Z 623 DK podlehlo po 3 letech od léčby 35 % (217 DK) definované rekurenci, pouze 7 % bylo podrobeno léčebné intervenci v průběhu 3 let po léčbě kolagenázou. V 1. roce po aplikaci šlo o rekurence u 19 DK, v 2. roce u 103 DK, v 3. roce u 95 DK. Míra rekurence kontraktur, které byly v originální studii úspěšně léčeny, byla celkově vyhodnocena na 35 %. To znamená, že u více než 65 % pacientů po 3 letech od léčby kolagenázou prokázán dlouhodobý účinek. 93% úspěšně vyléčených DK nepožadovalo nebo neobdrželo přídatnou chirurgickou či farmakologickou léčbu po 3 letech sledování.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Z 1080 léčených DK bylo 27,87% DK částečně měřitelně vyléčeno (nebylo dosaženo primárního cíle, ale pouze zlepšení), z toho 50% nemělo trvalou odpověď. V 1. roce po aplikaci šlo o rekurence u 3 DK, v 2. roce u 96 DK, v 3. roce u 51 DK. U kontraktur, u nichž bylo dosaženo pouze měřitelného zlepšení o 20˚ a více, nikoli však primárního cíle definovaného jako redukce kontraktury do 5° normálního rozsahu pohybu, došlo k rekurenci ve výši 50 % po třech letech od ukončení léčby. Při sledování se neobjevily nové nežádoucí účinky: u pacientů po aplikaci kolagenázy se nacházejí protilátky proti kolagenáze (u 82 % pacientů a více v závislosti na počtu aplikací). Výsledky studie CORDLESS (9) byly publikovány v lednu 2013. K abstraktu Boyceho (10) a Kaplana (11) Ústav uvádí, že jde o resumé ze studie CORDLESS hodnotící rekurenci DK po úspěšné léčbě kolagenázou po 3 letech sledování od ukončení léčby (popis viz výše). K odkazované studii AUX-CC-860 (12), zahrnující pacienty s DK ze studií AUX-CC854, AUX-CC-856, AUX-CC857 (CORD I)/AUX-CC858 a AUX-CC-859 (CORD II), Ústav uvádí, že jde o dlouhodobé sledování pacientů léčených kolagenázou, které je v průběhu. Účelem je vyhodnocení trvalosti odpovědi léčených DK s měřitelným zlepšením, progrese neléčených DK nebo DK, které neprojevily zlepšení, zhodnocení dlouhodobé bezpečnosti. Žadatel uvádí data o rekurenci po podání léčivého přípravku Xiapex dle této studie: 3 % po 1. roce, 19,6% po 2 letech, 34,8% po 3 letech, výsledky však nebyly stratifikovány dle agresivity onemocnění. Z výsledků studie CORDLESS po 3 letech sledování od úspěšné či částečně úspěšné léčby DK kolagenázou je patrná míra rekurence DK ve výši 35 až 50 %, přitom pouze u 7% úspěšně vyléčených DK bylo přistoupeno k další léčbě. K námitce, že analýza držitele nezohlednila riziko rekurence a nutnost opakování terapie kolagenázou či chirurgické léčby v delším časovém horizontu, držitel uvádí, že v analýze senzitivity byla provedena simulace až na úroveň dvojnásobku nákladů na aplikaci kolagenázy vs. chirurgické řešení. Žadatel přesto předkládá další 3 analýzy senzitivity pro metodiku HUI2/3, zpracoval je pro případ, kdy by všem pacientům byl v rámci jedné intervence aplikován maximální počet injekcí přípravku Xiapex, tj. 8 injekcí. Dle klinických zkušeností v celosvětovém měřítku se nejedná o standardní situaci v rámci reálné klinické praxe, jde o modelaci maximální možné varianty (v klinických studiích je průměrně podáno 1,5 injekce na jednu kontrakturu, dle registračních studií a SPC je možné podávat více injekcí – maximálně však 3 injekce na 1 kloub/DK v odstupu vždy jednoho měsíce mezi aplikacemi). Žadatel uvádí data získaná z reálné klinické praxe - US Xiaflex Chart Audit: bylo zařazeno 500 pacientů v období 03-12/2010, byla zjištěna aplikace průměrně 1,08 injekce na 1 pruh k dosažení ruptury pruhu a to i u závažnějších forem DK (nepřímo o závažnosti svědčí průměr 3,16 postižených kloubů na pacienta v době 1. injekce) s tím, že 93 % pacientů obdrželo pouze 1 injekci, 6 % pacientů obdrželo 2 injekce a 1 % pacientů 3 až 4 injekce. Ústav opakuje, že po 3 letech od léčby DK kolagenázou byla vysledována rekurence (tj. výskyt DK na stejném místě jako před léčbou) ve výši 35 % v případě úspěšné léčby, rekurence 50 % v případě částečně vyléčené DK (9), přitom v původních klinických studiích nebyla rozlišována forma DK. ČSChR a ČChS nepopsaly, co je považováno za úspěšnou léčbu DK, ale uvádějí, že pokud by za úspěšnou léčbu bylo považováno zmenšení flexe, pak je chirurgické řešení úspěšné ve většině případů. Ze studie CORDLESS, do níž bylo zahrnuto 1080 léčených DK, také plyne, že 57,7 % DK dosáhlo primárního cíle (redukce kontraktury na méně než 5°). Pokud by tedy byly započítány DK, které byly vyléčeny částečně, byla by úspěšnost kolagenázy asi 86 % (dle studie CORDLESS), což lze považovat také za většinu případů. Dle ČSChR a ČChS lze u pacientů s neagresivní formou počítat s 1-2 zákroky za život, u pacientů s agresivní formou je chirurgický zákrok prováděn zhruba 1x za 3 roky od předchozího zákroku (většinou jde o progresi, tj. výskyt DK na jiném místě než při minulých intervencích), po opakovaných operacích je však častější progrese DK. Dále Ústav uvádí, že progrese DK po chirurgickém zákroku (bez uvedení typu operačního řešení) je v literatuře uváděna na 62 % případů bez uvedení doby od předchozího chirurgického zákroku či formy DK, z toho v 16% se objevuje izolovaně a v 46% společně s recidivou (znovuobjevení Dupuytrenovy fibrózní tkáně v zóně předchozí operace). Celková aktivita onemocnění (recidiva + progrese) obecně činí F-CAU-003-36N/13.04.2012


podle Millesiho 82% (5). Téměř v 50 % případů dříve léčené DK by tak mohlo být opětovně přistoupeno k chirurgické léčbě. Odborné společnosti uvedly, že ze závěrů dostupných klinických studií vyplývá, že výskyt rekurence je přinejmenším stejný jako v případě chirurgického zákroku. Ústav pro nemožnost většího zpřesnění úspěšnosti chirurgické léčby uvažuje v analýze nákladové efektivity úspěšnost, a následně tedy nutnost opakování terapie přípravkem Xiapex, resp. chirurgické léčby, v delším časovém horizontu obou typů léčby stejnou: lze totiž říci, že po provedení chirurgického zákroku a po aplikaci Xiapex po nějaké době (u Xiapexu 3 roky, dle odborných společností po operativním řešení také zhruba po 3 letech) od původního zaléčení DK dochází k dalšímu výskytu téže DK či DK na jiném než původním místě výskytu. Analýza nákladové efektivity je vypracována tak, že pro zjištění nákladů na QALY po aplikaci kolagenázy je počítáno s frekvencí aplikace kolagenázy jednou za 3 roky u každého pacienta s agresivní formou DK. Léčebné postupy se liší ve výskytu nežádoucích účinků vzniklých po chirurgické léčbě, tyto jsou příčinou odlišné kvality života. DK lze operativně řešit jehlovou aponeurotomií (perkutánní fasciotomií) či otevřenou částečnou fasciektomií (žadatel uvedl jako alternativní léčbu kolagenázy operativní řešení – fasciektomii). Dle systematického review Chena (13) byla míra rekurence po jehlové aponeurotomii 50-58% po 3 až 5 letech a míra rekurence po otevřené částečné fasciektomii 12-39% po 1,5 až 7,3 letech. Komplikace po otevřené částečné fasciektomii byly vyhodnoceny na 14-67%, zahrnovaly poranění/oddělení nervů ve 25% případů, infekce ve 4-12% případů, neuropraxie v 0,4-52% případů, regionální bolestivý syndrom v 2-13% případů. Rekurence po aplikaci injekce kolagenázy byla vyhodnocena na 10-31% a projevila se po 120 dnech až 4 letech. Komplikace tohoto typu léčby byly vyhodnoceny na 9 až 15 %. Věk a podíl pohlaví byl srovnatelný (55-65 let, 78-91% mužů). Míra rekurence byla tedy nejvyšší u postupu jehlové aponeurotomie a nejnižší u léčby kolagenázou, míra rekurencí a typů komplikací se lišily mezi všemi postupy léčby. Ve studii Rijssenové (14) bylo u 40 DK (30 pacientů) po provedené fasciotomii s průměrným relapsem po 4,4 letech zjištěna rekurence v 50 % případů, nenastaly žádné vážné nežádoucí účinky jako poškození nervů. Ve studii Rijssenové (15) srovnávající perkutánní fasciotomii a částečnou fasciektomii bylo zařazeno 111 pacientů s 115 DK, primárním cílem bylo zjištění rekurence (definováno jako zhoršení rozsahu pohybu o více než 30˚). K rekurenci došlo u 93 pacientů (80,9%). Rekurence po 5 letech ve skupině kontraktur podrobených fasciotomii byla 84,9 %, ve skupině fasciektomie 20,9 %. K rekurenci docházelo dříve u pacientů po fasciotomií. V Creanově review (16) provedeném z 46 publikovaných studií hodnotící účinnost a bezpečnost fasciektomie a fasciotomie u DK u evropských pacientů je závěrem, že průměrná rekurence po fasciektomii je 39%, po fasciotomii 65% (celkově pro oba postupy je medián rekurence asi 4 roky). Asi 30% pacientů dosáhne rekurence asi za 3,5 roku po provedené operaci a asi u 25 % případů dochází k dalšímu rozvoji onemocnění v méně než 5 letech. U 20-24% pacientů se projeví nějaký z nežádoucích účinků typických pro tento zákrok V případě fasciektomie jsou nežádoucí účinky neuropraxie: 22%, poranění nervů 8,6%, poranění cév 5,5%, infekce 4,5%, hematom 1,5%, regionální bolestivý syndrom 3,2%, reakce kůže 2,6%, bolest 20%. U fasciotomie jde o neuropraxie: 3%, poranění nervů 2,3%, poranění cév – nehlášeno, infekce 0%, hematom 0,4%, regionální bolestivý syndrom 0,5%, reakce kůže 9%, bolest 2,9%. Retrospektivní analýza Loose (17), kterou uvedl ve svém podání ze dne 28.11.2012 účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR (dále jen „VZP“), měla za účel ukázat možné korelace mezi přítomností DK a pro DK uvažovanými typickými rizikovými faktory (diabetes, alkoholismus, kouření, epilepsie). Analýza zahrnula 2919 případů DK řešených operativně v letech 1956-2006. Více než 79 % pacientů bylo ve věku 40 až 70 let. 45,8 % pacientů mělo DK na obou rukou. Analýza neprokázala žádnou významnou korelaci mezi uvedenými rizikovými faktory. K poškození nervů došlo u 3,7 % operací, u F-CAU-003-36N/13.04.2012


3,2% případů se rozvinula infekce rány, u 1,2% došlo ke krvácení, u 2,6% došlo k nekróze kůže. 12% všech DK bylo operováno jako rekurentní DK, zbytek DK bylo podrobeno operaci poprvé (autoři studie však uvádí, že rekurence DK po chirurgickém zákroku je jinak popsána ve studiích v rozmezí 26 % až 80%). Dále je uvedeno, že použitá data do roku 1988 nejsou tak konzistentní v detailech jako po r. 1988 (v tomto období byla využita data z 1119 provedených operací DK). Analýza nebyla zaměřena na sledování rekurence, ani na určení nežádoucích účinků spojených s provedeným chirurgickým zákrokem. Ústav ze shromážděných podkladů (9,13-17) zjistil, že nejvyšší procento rekurence vykazuje operační postup perkutánní fasciotomie (50-85% po 3 až 5 letech od úspěšného vyléčení DK tímto typem léčby). Rekurence po léčbě otevřenou fasciektomií se pohybuje od 12% do 39% po 1,5 roku až 7,3 letech. Rekurence po léčbě kolagenázou byla zjištěna na 10-35% po 120 dnech až 4 letech. Míra nežádoucích účinků po fasciektomii byla vyčíslena na 1,2-67%, míra nežádoucích účinků po aplikaci kolagenázy byla zjištěna 9 -15%. Mezi následky operativního řešení patří také jizvení (jizvy mají tendenci se svrašťovat a zkracovat), bolestivost jizvy dlaně, otoky ruky, poškození šlach, odumření transplantovaných kožních laloků, poškození nervů může být trvalé, nelze vyloučit Sudeckův syndrom (algodystrofický syndrom), který může vyústit v intenzivní léčbu a způsobit trvalé postižení ruky. Při opakovaných výkonech může dojít k poruchám prokrvení ruky a trvalé snížení svalové síly úchopu. Dle panelu expertů z ČSChR postihne každého pacienta s agresivní formou DK minimálně jedna z komplikací z důvodu opakovaných chirurgických zákrocích. ČSChR a ČChS uvedly, že mezi nejčastější komplikace spojené s chirurgickou léčbou DK patří zejména infekce, neuropraxie, poranění nervů, poranění artérií, hematomy, komplexní regionální bolestivý syndrom, bolest. U pacientů s agresivní formou DK vyžadující opakované invazivní řešení se jedna či více uvedených komplikací objeví v průběhu času u téměř všech pacientů a velmi často vede k invalidizaci, čímž je negativně ovlivněna kvalita života. ČSOT uvedla, že hojení je obtížné a prodloužené u agresivní formy. Je zřejmé, že výsledky jednotlivých typů léčby nejsou v klinických studiích konzistentní ani ve sledované rekurenci, ani v míře nežádoucích účinků. Rekurence po aplikaci kolagenázou, kterou žadatel odkazuje ze studie (9), tj. 35-50% pacientů recidivuje po 3 letech léčby, se blíží jinému sledování (13), delší sledování zatím není k dispozici. Rekurence fasciektomie je uváděna široce (12-39% po 1,5-7,3 letech sledování). Žadatel s odkazem na údaje z klinické praxe dle panelu expertů z ČSChR uvedl, že 70% léčených pacientů, kteří podstoupí operaci, trpí agresivní formou DK, přitom v případě agresivní DK dochází dle panelu expertů k nutnosti reoperace po 2 až 5 letech, proto také žadatel použil v analýze nákladové efektivity pro výpočet nákladů na QALY interval 3 let pro aplikaci Xiapex. ČSChR a ČChS uvedly, že u pacientů s agresivní formou je chirurgický zákrok prováděn zhruba 1x za 3 roky od předchozího zákroku (DK se většinou vyskytne na jiném místě). Odborné společnosti uvedly, že ze závěrů dostupných klinických studií vyplývá, že výskyt rekurence po aplikaci Xiapex je přinejmenším stejný jako v případě chirurgického zákroku. Jak již Ústav komentoval výše, pro nemožnost většího zpřesnění úspěšnosti chirurgické léčby považuje Ústav v analýze nákladové efektivity nutnost opakování terapie přípravkem Xiapex, resp. chirurgické léčby v delším časovém horizontu obou typů léčby za obdobnou s tím, že frekvence léčby jednou za 3 roky se zdá být reálná (u obou typů léčby). Ze spisového materiálu nelze přezkoumat, zda se cílová populace, pro kterou je navrhována úhrada (převážně pacienti s agresivní formou DK), shoduje s populací studovanou v předmětném farmakoekonomickém hodnocení. Provedená analýza hodnotí pouze náklady na rok kvalitního života pro terapii přípravkem Xiapex, nebylo provedeno srovnání nákladové efektivity vůči komparátoru – chirurgické léčbě. Z klinických studií vyplývá, že lze podat maximálně 3 injekce na kontrakturu a maximálně 8 injekcí jednomu pacientovi ročně, analýza však kalkuluje s použitím maximálně 2 injekcí na pacienta, přičemž analýza senzitivity tuto změnu počtu podání rovněž vůbec nezohledňuje. K tomu žadatel uvádí, že CUA byla zpracována pro populaci pacientů, pro kterou je požadována úhrada s ohledem na navrhované indikační omezení: aplikace kolagenázy pacientům s agresivní formou DK a pacientům kontraindikovaným k chirurgické léčbě (což zahrnuje menší počet pacientů než kterým je možné Xiapex aplikovat s ohledem na diagnózu). Léčivý přípravek Xiapex by dle schváleného SPC mohl být aplikován všem pacientům s diagnózou DK, v tomto případě by to však znamenalo nárůst prostředků F-CAU-003-36N/13.04.2012


z veřejného zdravotního pojištění, proto žadatel navrhl na základě konsensu panelu expertů indikační omezení. Skupina pacientů dle indikačního omezení bude z léčby maximálně profitovat s ohledem na prokázaný klinický efekt a očekávaný přínos léčby na kvalitu života pacientů, vynaložené finance lze pak považovat za efektivně využité. Nadto, léčivý přípravek Xiapex by dle SPC měl podávat pouze lékař, který byl řádně vyškolen ve správném způsobu podávání přípravku a se zkušenostmi v diagnostice a vedení léčby DK, čímž by měla být zajištěna indikace kolagenázy pouze vybraným případům. K námitce, že jsou uvedeny pouze náklady na rok kvalitního života pro terapii kolagenázou a srovnání s komparátorem – chirurgickou léčbou – nebylo provedeno, žadatel uvádí, že CUA pro Xiapex byla provedena proti chirurgické léčbě. Model vychází ze základního nastavení, kdy je předpoklad, že u 30 % pacientů, kteří podstupují chirurgickou intervenci, nastanou komplikace, oproti podání přípravku Xiapex, kde jsou nežádoucí účinky plynoucí z invazivního zákroku eliminovány. Pro chirurgickou léčbu je použita vážená utilita (70% pacientů bez potíží, 30 % pacientů s komplikacemi, a tím pádem sníženou utilitou), pro Xiapex je použita utilita zdravého pacienta. Žadatel provedl analýzu senzitivity pro změnu tří parametrů (průměrný věk s DK, rozdíl nákladů, vážená utilita) při aplikaci 8 injekcí jednomu pacientovi. Žadatel konstatuje, že i při tomto režimu podání (8 injekcí) je ICER vyjádřený hodnotou náklady/QALY je pod hranicí ochoty platit (trojnásobek HDP). K tomu Ústav uvádí, že žadatel navrhuje úhradu pro pacienty s agresivní formou DK a pro pacienty s neagresivní formou DK, jimž je chirurgický zákrok kontraindikován, tedy pro populaci pacientů, která je specifikovaná v žadatelem navrženém indikačním omezení. ČSChR a ČChS uvedly, že u pacientů s agresivní formou DK, která neustále a rychle progreduje, je v konečné fázi již chirurgické řešení neefektivní, u pacientů s neagresivní formou, u kterých je chirurgické řešení nevhodné, pak léčba kolagenázou představuje v podstatě jedinou terapeutickou možnost. V předloženém farmakoekonomickém hodnocení je počítáno s aplikací skupině pacientů dle specifikace v indikačním omezení, přitom je uvažováno, že v 70 % případů půjde o agresivní formu a ve zbylých 30 % o neagresivní formu s kontraindikací operativního řešení. Je počítáno s frekvencí opakování léčby po 3 letech od ukončení předchozí léčby, což odpovídá vyjádření odborných společností ČSChR a ČChS v případě operativního řešení a sledování po aplikaci kolagenázy. Ústav dále uvádí, že v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“ je kalkulován případ podání 8 injekcí kolagenázy. Dále Ústav dodává, že dle klinických studií byl průměrný počet aplikovaných injekcí 1,5 na léčbu 1 DK. Původně žadatel předložil výpočet pro 2 aplikace, nyní v analýze senzitivity simuluje podání 8 injekcí jednomu pacientovi. Ústav dále konstatuje, že předložené klinické studie a další použité práce nerozlišují formu léčené DK, nikde se nevyskytuje dělení na agresivní a neagresivní formu DK, i když v reálné klinické praxi v ČR je toto dělení uplatňováno. ČSChR a ČChS uvedly, že toto dělení je zcela běžné: v případě agresivní formy se uzly a pruhy objevují v časném věku, dříve na radiální straně ruky a mají přítomná ektopická ložiska, postižení je oboustranné, pacienti mají pozitivní rodinnou anamnézu a progrese probíhá rychle – obvykle do 3 let. Neagresivní formou DK jsou postiženi obvykle pacienti vyššího věku a pokud vyhledají lékařskou pomoc, absolvují 1 až 2 zákroky za život. Nežádoucí účinky chirurgické léčby se vyskytnou téměř u všech pacientů s agresivní formou DK z důvodu opakovaných invazivních zákroků (nejčastějšími nežádoucí účinky po aplikaci kolagenázy se omezují na lokální reakce v místě vpichu, které samy odezní a nevyžadují další léčbu). ČSChR a ČChS uvedly, že ze závěrů dostupných klinických studií vyplývá, že výskyt rekurence po aplikaci Xiapex je přinejmenším stejný jako v případě chirurgického zákroku. Žadatel zvolil analýzu typu CUA a uvedl výpočet nákladů za QALY v případě aplikace Xiapex oproti chirurgickému řešení. Analýzu typu CUA běžně používá ve správních řízeních a hodnocení nákladové efektivity přes kvalitu života je obecně uznáváno za standard. Dále SZP uvádí, že ze znění indikačního omezení není jednoznačné: účinnost Xiapex u různých forem DK nebyla rozlišována, léčivý přípravek bude přitom hrazen pouze při výkonu ambulantní péče lékařem se specializovanou způsobilostí, který o indikaci rozhodne. K tomu žadatel uvedl, že považuje svůj návrh indikačního omezení za výrazně zužující oproti indikacím schváleným dle SPC. Co se týče účinnosti u různých forem DK, žadatel uvádí, že ze závěrů klinických F-CAU-003-36N/13.04.2012


hodnocení nelze s ohledem na vstupní kritéria populace sledovaných pacientů určit, jaká byla účinnost přípravku Xiapex u různých forem DK. Ovšem s ohledem na vyspecifikovanou zúženou skupinu indikovaných pacientů se žadatel domnívá, že toto nepředstavuje problém, neboť byl prokázán klinický efekt. Xiapex přináší dobrý bezpečnostní profil, který znamená nízký výskyt nežádoucích účinků spojených s aplikací léčivé látky a manipulací při léčbě (jsou mírné až střední intenzity, obvykle do 1-2 týdnů vymizí oproti závažnějším nežádoucím účinkům po chirurgické léčbě: infekce, neuropraxie, poranění nervů, poranění artérií, hematomy, lokální jizvení, komplexní regionální bolestivý syndrom, častá rekurence). K tomu Ústav uvádí, že účinnost přípravku Xiapex byla hodnocena ve dvou klinických studiích CORD I a CORD II (64% a 44,4% úspěšnost oproti placebu 6,8% a 4,8% pro primární cíl redukce kontraktury do 5° normálního rozsahu pohybu). Data o účinnosti kolagenázy či chirurgického zákroku v léčbě DK dle typu agresivity DK nejsou dostupná. Předložené klinické studie a další použité práce nerozlišují formu léčené DK, nikde se nevyskytuje dělení na agresivní a neagresivní formu DK, i když v reálné klinické praxi v ČR je toto dělení uplatňováno. U pacientů s agresivní formou DK dochází dle ČSChR a ČChS k opakovaným operativním řešením každé 3 roky, přitom může jít o nově vzniklý případ DK na jiném místě než původní DK, nebo se objevuje nová DK s předchozí léčenou DK. K rekurenci DK, tzn. k opětovnému výskytu původní DK po aplikaci kolagenázou, dochází bez rozlišení formy DK a bez specifikace míry úspěšnosti (různá redukce DK), v 35-50 % případů po 3 letech léčby. Dále Ústav uvádí, že progrese DK po chirurgickém zákroku (bez uvedení typu operačního řešení) je v literatuře uváděna na 62 % případů bez uvedení doby od předchozího chirurgického zákroku či formy DK, z toho v 16% se objevuje izolovaně a v 46% společně s recidivou (znovuobjevení Dupuytrenovy fibrózní tkáně v zóně předchozí operace). Celková aktivita onemocnění (recidiva + progrese) obecně činí podle Millesiho 82% (5). Téměř v 50 % případů dříve léčené DK by tak mohlo být opětovně přistoupeno k chirurgické léčbě. Ústav pro nemožnost většího zpřesnění úspěšnosti chirurgické léčby uvažuje v analýze nákladové efektivity úspěšnost, a následně tedy nutnost opakování terapie přípravkem Xiapex, resp. chirurgické léčby, v delším časovém horizontu obou typů léčby stejnou: lze totiž říci, že po provedení chirurgického zákroku a po aplikaci Xiapex po nějaké době (u Xiapexu 3 roky, dle odborných společností po operativním řešení také zhruba po 3 letech) od původního zaléčení DK dochází k dalšímu výskytu téže DK či DK na jiném než původním místě výskytu. Rozlišením forem DK v indikačním omezení je hrazena léčba pouze těm pacientům, kteří by jinak často podstupovali chirurgický zákrok pro léčbu DK spojený s nezanedbatelnými nežádoucími účinky, které u těchto pacientů mohou vést až k invalidizaci a pacientům, kteří jsou k chirurgické léčbě kontraindikováni (Xiapex tedy není hrazen všem, kteří vyhovují schváleným terapeutickým indikacím). SZP uvádí, že Ústav nedotazoval odbornou společnost o stanovisko k současné reálné terapeutické praxi v léčbě DK a postavení přípravku Xiapex v rámci této léčby. K tomu žadatel uvádí, že veškeré podklady pro předložení žádosti byly konzultovány se zástupci panelu expertů, kteří souhlasili s předloženými závěry. K tomu Ústav uvádí, že dne 25.2.2013 Ústav zaslal žádost ČSChR, ČChS a ČSOT o odborné stanovisko týkající se problematiky léčby DK a předpokládanému postavení přípravu Xiapex v reálné klinické praxi. Dne 1.3.2013 obdržel Ústav vyjádření ČSOT. Dne 25.3.2013 obdržel Ústav společné stanovisko ČSChR a ČChS. ČSChR a ČChS uvedly, že v současné době je nejčastější chirurgická léčba, zahrnující postup od limitovaných výkonů (fasciotomie) až po rozsáhlé výkony (fasciektomie), přičemž fasciotomie je dominantní. O standardu nelze hovořit, neboť typ výkonu je vždy zvolen podle konkrétního stavu pacienta. Nevýhodou chirurgické léčby jsou však i komplikace spojené s operací, které ve výsledku mohou způsobit funkční postižení ruky. ČSOT uvedla, že nejobvyklejší je chirurgická léčba. V analýze nákladové efektivity byl komparátorem operační zákrok fasciektomie. K postavení přípravku Xiapex v rámci léčby DK ČSChR a ČChS uvedly, že Xiapex představuje nový terapeutický přístup a měl by být použit u pacientů určených v návrhu indikačního omezení. Chirurgické F-CAU-003-36N/13.04.2012


řešení pak zůstane standardem léčby u všech ostatních pacientů s neagresivní formou. ČSOT navrhla variantu léčby (operace vs. aplikace kolagenázy) dle přání pacienta. Dne 28.11.2012 obdržel Ústav podání účastníka řízení VZP. VZP uvádí, že v odborné literatuře nenalezl uváděné dělení DK na agresivní a neagresivní formu, ani v hodnotící zprávě není uveden zdroj této informace. VZP má za to, že podmínky úhrady jsou stanoveny nepřesně, neboť není jednoznačně popsána cílová populace pacientů, což znesnadňuje kontrolní mechanizmy plátce. K tomu Ústav uvádí, že žadatel definoval formy DK na str. 3 předloženého farmakoekonomického hodnocení: jako agresivní forma DK je popisována DK, která se projeví mezi 30. až 40. rokem věku a objevuje se i po opakovaných chirurgických intervencích, které je pacient nucen podstupovat v horizontu 2 až 5 let. Za neagresivní formu DK je považována DK, která se vyskytne až ve vyšším věku a její progrese je pomalá. Žadatel uvedl, že čerpal z dat dodaných panelem expertů, kteří takto skupinu pacientů s DK dělí. Ústav uvádí, že ČSChR a ČChS ve svém společném stanovisku ze dne 25.3.2013 uvedly popis agresivní a neagresivní formy DK, toto dělení je dle odborných společností zcela běžné (v případě agresivní formy se uzly a pruhy objevují v časném věku, dříve na radiální straně ruky a mají přítomná ektopická ložiska, postižení je oboustranné, pacienti mají pozitivní rodinnou anamnézu a progrese probíhá rychle – obvykle do 3 let; neagresivní formou DK jsou postiženi obvykle pacienti vyššího věku a pokud vyhledají lékařskou pomoc, absolvují 1 až 2 zákroky za život, ČSOT uvedla, že toto dělení je možné a rozdíl je ve vývoji a závažnosti postižení. Jelikož je tedy dělení typů DK dle agresivity lékařům-specialistům dobře známé, Ústav stanovil indikační omezení bez popisu forem DK. Z hodnocení provedeného Ústavem vyplývá, že zásadním nedostatkem chirurgického přístupu DK jsou v současné době zejm. pooperační komplikace a rekurence onemocnění. VZP proto upozorňuje na retrospektivní analýzu zabývající se padesátiletými zkušenostmi s operační léčbou DK autora Loose (17). Dle této práce byl výskyt intra- a postoperačních komplikací naprosto vzácný. VZP nenalezla důkaz, že výskyt pooperačních komplikací dosahoval až 30%, jak bylo počítáno v analýze nákladové efektivity, proto tento předpoklad považuje za nedostatečně odůvodnění, stejně tak, jako předpoklad nulového výskytu komplikací po aplikaci přípravku Xiapex. K práci Loose se Ústav vyjadřoval již výše, v této analýze je uváděn výskyt nežádoucích účinků ve velmi málo případech. Sám autor však přiznává, že použitá data ve všech použitých zdrojích nejsou tak konzistentní v detailech. Analýza navíc nebyla zaměřena na sledování nežádoucích účinků spojených s provedeným chirurgickým zákrokem. Míra nežádoucích účinků po fasciektomii byla v dalších analýzách, které Ústav nalezl, vyčíslena na 14-67%. Jak již Ústav uvedl, z provedených klinických studií vyplývá, že hodnocené chirurgické zákroky nepřinesly homogenní výsledky (ani ve sledované rekurenci, ani v míře nežádoucích účinků). Míra nežádoucích účinků po fasciektomii byla vyčíslena na 1,2-67% (1317). Dle studie CORD I (7) bylo u 96,6% pacientů zaznamenán alespoň jeden nežádoucí účinek spojený s aplikací kolagenázy vs. 21,2% ve skupině placeba, do 10 dní od aplikace injekce potíže vymizely bez jejich léčby. Odhad výskytu pooperačních komplikací ve výši 30% předložil žadatel s odkazem na vyjádření panelu expertů, ČSChR a ČChS ve svém stanovisku zaslaném Ústavu uvedly, že u pacientů s agresivní formou DK se jedna či více komplikací objeví u téměř všech pacientů a velmi často vede k invalidizaci, tzn. u agresivní formy by šlo o téměř 100% výskyt nežádoucích účinků. Komplikace po aplikaci kolagenázy se vyskytují (zejména lokální reakce v místě vpichu, omezeně ruptura šlachy, tendinitida, poranění ligamenta), není však třeba jejich další farmakologické léčby, což neplatí pro léčbu všech komplikací po chirurgickém zákroku. Náklady na léčbu komplikací souvisejících s chirurgickou léčbou nejsou součástí analýzy nákladové efektivity, ani analýzy senzitivity (tj. nevstupují do výpočtu nákladů na QALY). V základním scénáři analýzy nebyly náklady na léčbu nežádoucích účinků stanoveny a zahrnuty, předložená analýza nákladové efektivity se zabývá změnou kvality života při léčby kolagenázou oproti chirurgickému řešení, tj. změnou hodnoty utility, na základě rozdílného výskytu nežádoucích účinků po chirurgickém řešení DK. Pokud by náklady na léčbu nežádoucích účinků, např. F-CAU-003-36N/13.04.2012


farmakologická léčba infekce, bolesti či nekrózy, byly započteny, výsledný ICER by byl pravděpodobně o něco nižší. Ústav v hodnotící zprávě uvedl, že k rekurenci onemocnění dochází po chirurgické terapii až u 62 % pacientů, v současné době však nejsou k dispozici pravděpodobnosti rekurence onemocnění po konzervativní léčbě kolagenázou, a proto nelze trvalý efekt posuzované léčby komparativně vyhodnotit. VZP se na základě dosud známých údajů o operativních přístupech k léčbě DK a údajích známých o účinku léčby kolagenázou domnívá, že v současné době není důvod pro jakékoliv finanční zvýhodnění konzervativního přístupu oproti přístupu invazivnímu. K tomu Ústav uvádí, že je k dispozici studie CORDLESS (9), kterou bylo doloženo, že po 3 letech od úspěšné léčby DK kolagenázou dochází k 35-50 % rekurenci v závislosti na původní míře zaléčení DK. Ze zahraničních dat vyplývá, že rekurence po fasciektomii se nachází v rozpětí 12% do 39% po 1,5 roku až 7,3 letech. ČSChR a ČChS uvedly, že u agresivní formy DK je nutno operativní řešení DK znovu absolvovat (ať už jde o tutéž DK či nově vzniklou, či kombinaci obojího) zhruba jednou za 3 roky. Ani jeden z terapeutických postupů tedy nepřináší celkové a trvalé zaléčení agresivní formy DK bez dalšího výskytu v budoucnu a je nutno léčit další výskyt DK. Dne 7.1.2013 Ústav založil do předmětného spisu aktualizované cenové reference pro stanovení základní úhrady. Dne 25.2.2013 Ústav zaslal žádost České společnosti chirurgie ruky (dále jen „ČSChR“), České chirurgické společnosti (dále jen „ČChS“) a České společnosti pro ortopedii a traumatologii (dále jen „ČSOT“) o odborné stanovisko týkající se problematiky léčby Dupuytrenovy kontraktury a předpokládanému postavení přípravu Xiapex v reálné klinické praxi. Dne 1.3.2013 obdržel Ústav vyjádření ČSOT. Dne 25.3.2013 obdržel Ústav společné stanovisko ČSChR a ČChS. Ústav podání odborných společností komentoval výše a v reakci na podání zdravotních pojišťoven. Dne 15.4.2013 Ústav založil do předmětného spisu aktualizované cenové reference pro stanovení maximální ceny. Ke dni 17.5.2013 je držitelem rozhodnutí o registraci léčivého přípravku XIAPEX INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLF, kód SÚKL 0168122, společnost Auxilium UK Ltd. IČ: 04054079, sídlem Orchard Lea, Winkfield Lane, SL4 4RU Windsor, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, a to na základě rozhodnutí o převodu registrace tohoto léčivého přípravku. Dle ustanovení § 36 odst. 4 věty první zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů vstupuje nový držitel rozhodnutí o registraci plně do práv a povinností předešlého držitele rozhodnutí o registraci. Ústav tedy na základě uvedeného jedná se společností Auxilium UK Ltd. jako s účastníkem tohoto řízení. Dne 17.5.2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č.j.sukl91268/2013, sp.zn.SUKLS20077/2012 ze dne 17.5.2013 Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 3.6.2013 obdržel Ústav podání účastníka řízení VZP. VZP považuje analýzu nákladové efektivity zpracovanou pro populaci, která je specifikována v indikačním omezení (tj. pro pacienty s agresivní formou DK a u pacientů s neagresivní formou DK s kontraindikací chirurgického řešení) za nepřezkoumatelnou. Účastník řízení odkazuje na design modelu, který předpokládá, že u 70 % pacientů je kvalita života stejná při aplikaci Xiapex jako při radikálním řešení, u 30 % pacientů se počítá se F-CAU-003-36N/13.04.2012


zlepšením kvality života v důsledku snížení výskytu pooperačních komplikací, které mohou mít trvalé následky. VZP je toho názoru, že tento předpoklad příliš nekoresponduje s vyjádřením České společnosti pro chirurgii ruky, že u pacientů s agresivní formou DK vyžadující opakované invazivní řešení se jedna či více uvedených komplikací objeví v průběhu času u téměř všech pacientů a velmi často vede k invalidizaci, čímž je negativně ovlivněna kvalita života. VZP, ani Ústavu se nepodařilo dohledat ve vyjádření OS odkaz na podklady na základě, kterých je tento předpoklad založen. Ústav uvádí, že momentálně je jedinou českým pacientům dostupnou léčbou DK chirurgický zákrok (převládá radikální fasciektomie). Uvedené rozložení kvality života je odhad aplikovaný žadatelem, vyjádření odborné společnosti o výskytu nežádoucích účinků po provedené operaci se opírá o reálnou klinickou praxi v ČR, žadatel vlastně přípravek Xiapex v analýze znevýhodnil, když uvažoval, že většina pacientů po operaci nebude pociťovat žádné komplikace (a tudíž jejich kvalita života bude vyšší než ve skutečnosti je)Nežádoucí účinky chirurgického řešení vychází z charakteru invazivního zákroku a mohou vyústit až ve funkční postižení ruky. U léčby pomocí Xiapex tyto nežádoucí účinky nenastanou a pacienti, jimž byl aplikován Xiapex budou udávat lepší kvalitu života. Ústav v hodnotící zprávě uvedl, že v odborné literatuře nedohledal, zda předpoklad rozložení kvality života odpovídá reálné klinické praxi, avšak v provedené analýze senzitivity byla kvalita života oproti hodnotě uvažované žadatelem jedním ze změněných parametrů. Pokud bychom plně zohlednili vyjádření odborné společnosti a počítali s tím, že kvalita života populace léčené operativně je ve všech případech horší než u populace léčené kolagenázou, pak je léčba Xiapex jednoznačně vhodnější volbou, i když dražší (avšak nákladově efektivní). V base case analýzy nákladové efektivity byl učiněn předpoklad, že utilita je shodná pro zdravé osoby a pacienty po aplikaci Xiapex či chirurgickém zákroku bez komplikací. VZP uvádí, že jí nejsou známy důkazy potvrzující stejnou účinnost obou terapeutických přístupů na základě výsledků randomizovaných head-to-head klinických studií a tudíž nelze považovat tento předpoklad za dostatečně odůvodněný. Účinnost intervence se projikuje do utility a z výsledků studie s Xiapex nevyplývá, že došlo po aplikaci k úplnému odstranění příznaků DK. Kromě toho kvalita života u pacientů, kteří dostávali Xiapex není známa. OS uvedla ve svém stanovisku, že skupina pacientů léčená chirurgicky či Xiapex je stejná a volba léčebné strategie závisí na rozsahu postižení, míra postižení je charakterizována stupněm kontraktury. Po operačním zákroku se také mohou přechodně vyskytnout komplikace dočasného charakteru a nelze tedy předpokládat, že kvalita života pacienta bude stejná jako u zdravého jedince. Už jen fakt, že pacient se musí podrobit výkonu, bude zajisté souviset s tím, že má diagnostikováno onemocnění, které mu určitou mírou snižuje kvalitu života. OS uvedla ve svém vyjádření, že pacienti v řadě případů podstupují chirurgický zákrok opakovaně z důvodu rekurence, tudíž kvalita života pacientů nejspíš nebude stejná jako u zdravých osob. K tomu Ústav uvádí, že sběr dat byl proveden v ČR na populaci zdravých dobrovolníků a pacientů, které postihla jedna či více trvalých komplikací (zdraví dobrovolníci ve věku odpovídali pacientům s DK), respondenty vybral a oslovil panel expertů. Kvalita života byla zjišťována nepřímo stejnou metodou, tj. pomocí obecných dotazníků typu EQ-5D a HUI (pro oba dotazníky byla zjištěna data oba pro uvažované terapeutické režimy), tzn. utilita byla zjištěna v ČR. Ze získaných dat byla vypočtena průměrná utilita pro zdravou populaci a průměrná utilita pro pacienty, které postihla jedna či více trvalých komplikací. Bylo předpokládáno, že pacienti bez následků léčby (chirurgické či farmakologické – Xiapex) se kvalitou života přibližují zdravé populaci, a tedy u této skupiny byla použita utilita zdravé populace (neboť jde o pacienty bez komplikací). Účastník správně poukazuje na fakt, že kvalita života u zcela zdravé osoby nemusí být vždy rovna kvalitě života pacienta, který postupuje léčbu či netrpí následnými komplikacemi. Analýza nákladové efektivity však nesrovnává populaci pacientů léčených kolagenázou se zcela zdravou populací, avšak s populací léčenou chirurgickou léčbou. V případě, kdy pacienti na posuzované terapii i komparátoru mají srovnatelnou kvalitu života, je výchozí předpoklad shodné utility u obou skupin správný. Pacienti podstupující chirurgickou léčbu jsou vždy postiženi pooperačními nežádoucími účinky (jak uvádí ČSChR, ČChS) jako poranění či oddělení nervů, infekce, neuropraxie, regionální bolestivý syndrom, jizvení (jizvy mají tendenci se svrašťovat a zkracovat), bolestivost jizvy dlaně, otoky ruky, F-CAU-003-36N/13.04.2012


poškození šlach, odumření transplantovaných kožních laloků, může dojít k poruchám prokrvení ruky a trvalému snížení svalové síly úchopu. Po aplikaci Xiapex lze sledovat nejčastěji lokální reakce v místě injekce (periferní edém omezený na místo injekce), kontuze (včetně ekchymózy), krvácení a bolesti v místě injekce (ojediněle byly hlášeny ruptura šlachy, tendinitida, jiná poranění ligamenta, komplexní regionální bolestivý syndrom). U pacientů s agresivní formou DK vyžadující opakované invazivní řešení se jedna či více uvedených komplikací objeví v průběhu času u téměř všech pacientů a velmi často vede k invalidizaci, čímž je negativně ovlivněna kvalita života. ČSOT uvedla, že hojení je obtížné a prodloužené u agresivní formy. Lze tedy předpokládat, že kvalita života pacientů léčených kolagenázou bude spíše vyšší než kvalita života pacientů po chirurgickém řešení. Jelikož analýza nákladové efektivity počítá, že většina pacientů bude mít stejnou hodnotu utility po kolagenáze jako po operačním zákroku, je výsledek analýzy spíše v neprospěch posuzované terapie. Ústav nicméně provedl ještě jednu analýzu senzitivity, ve které snížil utilitu pacientů po chirurgické léčbě DK bez následných komplikací o 30% oproti utilitě zdravé populace. Výsledný poměr nákladů a přínosů je pak stále pod hranicí nákladově efektivní terapie: Aplikace 1,5 injekce Model HUI Rozdíl nákladů Náklady/QALY Model EQ-5D Rozdíl nákladů Náklady/QALY Aplikace 2 injekcí Model HUI Rozdíl nákladů Náklady/QALY Model EQ-5D Rozdíl nákladů Náklady/QALY

53 460 400 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3 -aplikace každé 3 roky*16 887 Kč)+(142pacientů*16 887 Kč)) 114 829 Kč (20640690/466) 53 460 400 Kč 128 428 Kč (53 460 400 Kč /416)

86 279 857 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3-aplikace každé 3 roky*27 254 Kč)+(142pacientů*27 254 Kč)) 185 323 Kč (86 279 857/466) 86 279 857 Kč 207 270 Kč (86 279 857/416)

Ústav ze shromážděných podkladů (9,13-17) zjistil, že rekurence po léčbě otevřenou fasciektomií se pohybuje od 12% do 39% po 1,5 roku až 7,3 letech. Rekurence po léčbě kolagenázou byla zjištěna na 1035% po 120 dnech až 4 letech. Míra nežádoucích účinků po fasciektomii byla vyčíslena na 1,2-67%, míra nežádoucích účinků po aplikaci kolagenázy byla zjištěna 9 -15%. ČSChR a ČChS uvedly, že u pacientů s agresivní formou je chirurgický zákrok prováděn zhruba 1x za 3 roky od předchozího zákroku (DK se většinou vyskytne na jiném místě). Odborné společnosti uvedly, že ze závěrů dostupných klinických studií vyplývá, že výskyt rekurence po aplikaci Xiapex je přinejmenším stejný jako v případě chirurgického zákroku. Pro nemožnost většího zpřesnění úspěšnosti (účinnosti) chirurgické léčby, a na základě zjištěných informací, považuje Ústav v analýze nákladové efektivity nutnost opakování terapie přípravkem Xiapex, resp. chirurgické léčby, v delším časovém horizontu obou typů léčby za obdobnou (frekvence léčby jednou za 3 roky se zdá být reálná u obou typů léčby). Bylo prokázáno a ověřeno, že po současně dostupném chirurgickém řešení DK, ani po léčbě přípravkem Xiapex nedochází vždy k úplnému, trvalému odstranění DK, zejména agresivní formy. Nelze bez dalších důkazů plně souhlasit s tím, že pacienti, kteří se nemohou podrobit chirurgickému výkonu mimo jiné z důvodu komorbidit a odlišné míry postižení budou mít stejnou kvalitu života jako zdraví lidé. V dotazníku byli pacienti dotazováni na kvalitu života pouze v případě výskytu 1 či více trvalých komplikací. Dále nejsou důkazy o tom, že efekt terapie i s ohledem na míru výskytu rekurencí, a tím i kvalita života pacientů i vzhledem ke stárnutí

F-CAU-003-36N/13.04.2012


populace bude přetrvávat 32 let. Ani jeden z terapeutických postupů nepřináší celkové a trvalé zaléčení agresivní formy DK bez dalšího výskytu v budoucnu a je nutno léčit další výskyt DK. Kvalita života zdravé populace je samozřejmě ovlivněna věkem a případnými zdravotními potížemi nesouvisejícími s výskytem DK. Byla vypracována analýza senzitivity se změnou parametru utility, byla uvažována utilita u pacientů po chirurgické léčbě DK s komplikacemi o zhruba 3 až 5,8 % vyšší oproti utilitě těchto pacientů použité ve výpočtu pro základní scénář a rozdíl v nákladech byl pozorován v řádu tisíců Kč. Terapie přípravkem Xiapex je i v takovém případě nákladově efektivní a nepředstavuje výrazně vyšší zátěž z prostředků veřejného zdravotního pojištění oproti základnímu modelu. Po chirurgickém řešení DK, ani po léčbě přípravkem Xiapex nedochází k úplnému odstranění DK, zejména agresivní formy. Ústav zjistil, že obě terapeutické intervence poskytují obdobnou míru frekvence další léčby DK, u agresivní formy však Xiapex přináší jedinečnou výhodu v neinvazivním zákroku a tom, že nedochází k deformaci vnitřních tkáňových struktur ruky, nutnosti plastiky a funkčnímu postižení ruky. Tyto výhody terapeutického režimu kolagenázou nejsou do modelu pro výpočet analýzy nákladové efektivity započteny jako finanční položka. Je zřejmé, že uvedené následky léčby lze očekávat po opakovaných chirurgických zásazích prováděných na ruce, proto i kvalita života pacientů podstoupivších chirurgickou variantu bude nižší nežli v případě podání Xiapex, tedy pravděpodobně nebude taková, jako např. po prvním zaléčení agresivní DK, avšak bude se v důsledku opakovaného výskytu nežádoucích účinků léčby, snižovat. Nicméně v analýze nákladové efektivity je kalkulována stejná míra utility po všech epizodách léčby v průběhu života. K provádění operace agresivní DK je v podmínkách klinické praxe v ČR přistupováno po asi 3 letech od předchozího výskytu kontraktury. Obdobnou míru rekurence vykazuje i léčba kolagenázou, účinnost uvažovaných terapeutických intervencí (tj. operace či Xiapex) DK neznamená vždy úplné, doživotní zaléčení onemocnění. To bylo prokázáno jak vyjádřením odborných společností, tak klinickými studiemi prokazujícími účinnost, bezpečnost a popisujícími sledování délky účinku (rekurenci) kolagenázy, tak studiemi sledujícími manifestované nežádoucí účinky a rekurenci v případě operační léčby (tzn. průměrně bude k léčbě agresivního typu DK taktéž přistupováno 1x za 3 roky). Doba dožití 32 let je použita jako průměrná doba, v níž je u postižených pacientů uvažována léčba jednoho či druhého typu terapeutické intervence, průměrně 1x za 3 roky je provedena léčba DK. Terapeutické režimy se tedy liší ve výskytu nežádoucích účinků, přímému zásahu do struktur ruky, následnému krátkodobému či trvalému funkčnímu poškození z důvodu otevřeného radikálního řešení DK (čím častěji pacient tento zákrok podstupuje, zvyšuje se i riziko následků léčby). Vzhledem k tomu, že míra rekurence je u obou terapií podobná (průměrně 1x za 3 roky), je v analýze nákladové efektivity počítáno správně s opakováním nákladů na obě srovnávané intervence po třech letech. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2012, poslední změna 3.10.2012 [cit. 2012-10-03]. SPC léčivého přípravku Xiapex. Dostupný z WWW: . 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index 2012. [online]. 2012. [cit. 2012-10-03]. DDD léčivé látky kolagenáza Clostridium histolyticum. Dostupný z WWW:. 3. PECH, Jan. Deformity ruky nerevmatického původu: Doporučené postupy pro praktické lékaře. [online]. 2001 [cit. 2012-07-27]. Dostupné z: http://www.cls.cz/seznam-doporucenych-postupu 4. MOLITOR, Martin. Dupuytrenova kontraktura. Lékařské listy: příloha [online]. 2002, č. 24 [cit. 2012-0727]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/dupuytrenova-kontraktura-145748 5. KREJČA, Miroslav. Dupuytrenova nemoc. Postgraduální medicína [online]. 2007, č. 7 [cit. 2012-07-27]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/dupuytrenova-nemoc-319037 6. FIBÍR, Aleš a Radek KEBRLE. Dupuytrenova kontraktura. Www.handsurgery.cz [online]. 2009 [cit. 201207-27]. Dostupné z: http://www.handsurgery.cz/news/dupuytrenova-kontraktura/ 7. L.C.Hurst et al: Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren´s Contracture (2009). 8. D. Gilpin et al: Injectable Collagenase Clostridium Histoyticum: A New Nonsurgical Treatment for Dupuytren´s Disease (2010). F-CAU-003-36N/13.04.2012


9. Peimer C.A. et. Al: Dupuytren Contracture Recurrence Following Treatment with Collagenase Clostridium Histolyticum (CORDLESS Study): 3-Year Data. 2013. Elsevier. American Association of Hand Surgeons. The Journal of Hand Surgery. Založeno ve spise. 10. Boyce D. et al: Three-Year Recurrence eRates of Dupuytren´s Contracture Following successful Collagenase Clostridium Histolyticum Treatment. EFORT12-1711. Založeno ve spise, podání žadatele ze dne 13.11.2012. 11. Kaplan F.T.D. et al. Long-term follow-up after succesful treatment of Dupuytren´s contracture with collagenase Clostridium histolyticum: patterns of recurrence 3 years later. EFORT13-3649. Založeno ve spise, podání žadatele ze dne 13.11.2012. 12. Hurtst C et. Al. AUX-CC-860: Long-term follow-up of subjects treated with AA4500 in studies AUX-CC854, AUX-CC-856, AUX-CC-857/AUX-CC-858, and AUX-CC-859. Popis studie dostupný z: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00954746. Uváděna v Assessment report – Xiapex. EMA. 2011. Založeno ve spise. 13. Chen N.C. et al. A systematic review of outcomes of fasciotomy, aponeurotomy, and collagenase treatments for Dupuytren´s contracture. 2011. American Association for Hand Surgery. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153627/pdf/11552_2011_Article_9326.pdf 14. Van Rijssen A.L., Werker P.M. Percutaneous Needle Fasciotomy for Recurrent Dupuytren disease. 2012. The Journal of Hand Surgery. Založeno ve spise. 15. Van Rijssen A.L., ter Linden, H., Werker P.M. Five-year results of a randomized clinical trial on treatment in Dupuytren's disease: percutaneous needle fasciotomy versus limited fasciectomy. 2012. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21987045 16. Crean S.M. et al. The efficacy and safety of fasciectomy and fasciotomy for Dupuytren´s contracture in European patients: a structured review of published studies. 2011. The Journal of Hand Surgery. Dostupné z: http://171.66.127.149/content/36/5/396.full.pdf+html 17. Loos B. et al. 50 years experience with Dupuytren´s contracutre in the Erlangen University Hospital – A retrospective analysis of 2919 operated hands from 1956 to 2006. Publikováno 2007. BMC Musculoskeletal Disorders. Založeno ve spise. Dostupné z: http://www.biomedcentral.com/14712474/8/60/ 18. Hutubessy R., Chrisholm D., Edejer T. and WHO-CHOICE, Generalized cost-effectiveness analysis for national-level priority-setting in the health sector, Cost Effectiveness and Resource Allocation 2003, 1:8. 19. WHO-CHOICE: Making Choices in Health: WHO Guide to Cost-effectiveness Analysis, WHO, 2003, ISBN 92-4-154601-8.

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Xiapex je indikován k léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s hmatným vazivovým pruhem kontraktury. Stanovisko Ústavu: Text SPC část 4.1 Terapeutické indikace odpovídá navržené indikaci úhrady SPC přípravku XIAPEX: Xiapex je indikován k léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s hmatným vazivovým pruhem kontraktury. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Xiapex je lyofilizovaný přípravek určený pro parenterální podání obsahující kolagenázu bakterie Clostridium histolyticum, která sestává ze dvou kolagenáz v definovaném hmotnostním poměru. Tyto kolagenázy, zvané AUX-I a AUX-II, představují dvě hlavní třídy kolagenáz (třídu I a třídu II) produkované bakterií Clostridium histolyticum. AUX-I a AUX-II jsou jednoduché polypeptidové řetězce, které se skládají z přibližně 1000 aminokyselin o známé sekvenci. Aby byla získána konzistentní, dobře charakterizovaná a kontrolovaná směs dvou kolagenáz, jsou tyto dva polypeptidy purifikovány pomocí chromatografických metod, které se používají pro separaci a izolaci bioterapeutických proteinů. Protože je proces kolagenolýzy po podání přípravku Xiapex lokalizovaný a nevyžaduje nebo nevede ke kvantifikovatelným systémovým hladinám AUX-I a AUX-II, nemůže být primární farmakodynamická aktivita přípravku Xiapex u subjektů hodnocena, a proto nebyly tyto studie provedeny. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Mechanismus účinku: Injekce přípravku Xiapex do vazivového pruhu Dupuytrenovy kontraktury, který se skládá převážně z intersticiálního kolagenu typu I a II, vede k enzymatickému narušení ztluštělého vazivového pruhu. Uvedené dvě třídy kolagenáz mají podobnou a doplňkovou substrátovou specificitu. Obě kolagenázy AUX-I a AUX-II účinně štěpí intersticiální kolagen, ale na jiných místech molekuly; kromě toho upřednostňují odlišné konformace (trojitá helikální oproti denaturované nebo rozštěpené). Tyto rozdíly jsou podstatou schopnosti těchto dvou tříd enzymů lyzovat kolagen doplňujícím se způsobem. Kolagenázy třídy I (alfa, beta, gamma a éta) jsou produkty genu colG, zahajují hydrolýzu kolagenu poblíž amino- a karboxy- konců trojitých helikálních domén a vedou ke vzniku velkých proteolytických fragmentů. Naopak produkty kolagenáz třídy II (delta, epsilon a zeta) jsou produkty genu colH, jejich počáteční místa štěpení se nacházejí uvnitř molekuly kolagenu a vedou ke vzniku menších fragmentů kolagenu. Obě třídy kolagenáz pohotově hydrolyzují želatinu (denaturovaný kolagen) a malé peptidy kolagenu, zatímco třída II má vyšší afinitu pro malé fragmenty kolagenu. Třída I štěpí nerozpustný trojitý helikální kolagen s vyšší afinitou než kolagenázy třídy II. Společně mají tyto kolagenázy širokou hydrolytickou aktivitu vůči kolagenu. Dupuytrenova kontraktura je onemocnění, které je charakterizováno progresivním ztlušťováním a kontrakturami pojivové tkáně v dlaních a na prstech. Prvními projevy jsou drobné uzlíky v dlaních, později se z kolagenního pojiva vytvářejí tuhé provazce, které se zkracují a vedou k deformitám prstů a dlaní. ČSChR a ČChS uvedly v podání ze dne 25. 3. 2013 dělení na neagresivní a agresivní formu DK, toto dělení je zcela běžné: v případě agresivní formy se uzly a pruhy objevují v časném věku (často mezi 30.40.rokem věku) dříve na radiální straně ruky a jsou přítomná ektopická ložiska, postižení je oboustranné, pacienti mají pozitivní rodinnou anamnézu a progrese probíhá rychle – obvykle do 3 let. U těchto pacientů nastanou v průběhu času komplikace spojené s invazivním řešením jejich onemocnění, které vedou často k invalidizaci. Neagresivní formou DK jsou postiženi obvykle pacienti vyššího věku a pokud vyhledají lékařskou péči, absolvují 1 až 2 zákroky za život. Typicky jsou postiženy metakarpofalangeální a proximální interfalangeální klouby; nejčastěji postiženými prsty jsou malíček a prsteník. Důsledkem je těžce postižená funkce ruky. Onemocnění se vyskytuje ve všech rasách, ale nejčastější je v severoevropské populaci; prevalence je mezi 3-6 %. Vyskytuje se více u mužů než u žen, častější je v pokročilejším věku; sdružuje se s kouřením, konzumací alkoholu, diabetem, epilepsií, infekcí HIV. Diagnostika není složitá, jelikož nález je velice charakteristický, nejsou zapotřebí žádné zobrazovací metody či biochemická vyšetření (nález ztluštění palmární aponeurózy prstů – uzel nebo pruh, zkrácení longitudinálních vláken tvořících ztluštělé pruhy palmární a digitální aponeurózy). Standardní terapií DK je operace. ČSChR a ČChS ve svém stanovisku ze dne 25. 3. 2013 uvedly, že v současné době je nejčastější chirurgická léčba, zahrnující postup od limitovaných výkonů (fasciotomie) až po rozsáhlé výkony (fasciektomie), přičemž fasciotomie je dominantní. O standardu nelze hovořit, neboť typ výkonu je vždy zvolen podle konkrétního stavu pacienta. ČSOT uvedla, že nejobvyklejší je chirurgická léčba. Obvykle je chirurgická léčba indikována v takovém stupni postižení, kdy dochází k flexi prstů 20˚ a větší. V nepříliš pokročilých a rozsáhlých případech lze provést perkutánně fasciotomii jehlou nebo malým skalpelem; častěji se používá excize kolagenních pruhů, celé postižené fascie nebo aponeurózy, někdy je zapotřebí i kožní plastika. Doba rekonvalescence je mezi 6 týdny a 4-6 měsíci; v tomto období je zapotřebí intenzivní fyzioterapie. Volba léčebné strategie závisí na rozsahu postižení. Míra postižení je charakterizována stupněm kontraktury. Přístup k léčebné strategii je individuální, lékař posuzuje, zda je zákrok indikován na základě pacientova hodnocení funkčního poškození nebo za použití tzv. „table top testu“. V případě, že pacient není schopen současně položit dlaň a postižený prst na podložku, je operace žádoucí. Vzhledem k tomu, že v ČR není doposud k dispozici hrazená farmakologická léčba (tj. kolagenáza), je jedinou v reálné praxi používanou léčbou DK operace. Jedná se invazivní zákrok, který může přinést komplikace. Operace s sebou nese rizika v podobě rané infekce, neuropraxie, poranění nervů, poranění artérií, hematomy, komplexní regionální bolestivý syndrom, bolest a výjimkou není ani poměrně častá rekurence, která obvykle vede k dalšímu chirurgickému zákroku, někdy je zapotřebí i kožní plastika. Pokud pacient podstupuje zákrok opakovaně (agresivní forma), jedna či více komplikací F-CAU-003-36N/13.04.2012


se objeví v průběhu času u téměř všech pacientů a velmi často vede k invalidizaci. Kvalita života je pak samozřejmě negativně ovlivněna. Jiná terapie pacientů, kteří nesplňují kritéria pro standardní léčebný postup, kterým je v současné době chirurgický zákrok, ať již z důvodu jiného onemocnění nebo z důvodu oddálení dlouhodobé léčby spojené s rekonvalescencí, v současné době neexistuje. Alternativou je tak nově aplikace kolagenózy: po injekčním podání do postiženého vazivového pruhu je následující den prst manipulován s cílem dosáhnout ruptury ztluštělého vazivového pruhu. Cílem provedených studií byla redukce kontraktury na 0-5°. Neaplikuje se žádná extenzivní rehabilitace, ale po určitou dobu je doporučováno nošení dlah a domácí rozcvičování. Celá procedura probíhá v ambulantním režimu. Zkušenosti z klinických studií s přípravkem Xiapex jsou v tuto chvíli omezeny na maximálně 3 injekce na kontrakturu a na maximálně 8 injekcí podaných celkem jednomu pacientovi. Pacienti musí být poučeni, aby se dostavili druhý den na kontrolu k lékaři, který vyšetří ruku, do které byla injekce podána, a provede extenzi prstu pro uvolnění kontraktury. Účinnost přípravku Xiapex byla hodnocena ve dvou klinických studiích CORD I (AUX-CC-857) a CORD II (AUX-CC-859) s pacienty s Dupuytrenovou kontrakturou. Studie CORD I (AUX-CC-857) (7) byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie, zahrnuto 308 dospělých pacientů s flexní kontrakturou prstu 20° a více vazivového pruhu kontraktury postihující metakarpofalangeální kloub (dále jen „MP“) nebo o 20° až 80° vazivového pruhu kontraktury postihující proximální interfalangeální kloub (dále jen „PIP“) a není možné současně položit postižený prst a dlaň na stůl. Studie byla prováděna po 90 dní, účastnilo se jí 16 center v USA. 204 pacientům byla aplikována injekce kolagenázy, 104 pacientům placebo, účinnost byla vyhodnocena ze sledování 203 pacientů, jimž byla aplikována kolagenáza, 103 pacientů po aplikaci placeba. Byly aplikovány až 3 injekce kolagenázy nebo placeba (tj. vždy 1 injekce v odstupu 30 dní, je-li třeba). Injekce obsahovala dávku 0,58 mg kolagenázy, což odpovídá 1 injekci předmětného léčivého přípravku. Den po podání injekce byla provedena extenze vazivového pruhu. Primárním cílem studie byla redukce kontraktury na méně než 5° po 30 dnech po poslední injekci. Po aplikaci kolagenázy bylo dosaženo primárního cíle u 64 % případů kontraktur oproti 6,8% u placeba (p<0,001), u MP byla účinnost dosažení primárního cíle 76,7 % vs. 7,2 % placeba, u PI 40 % vs. 5,9 % placeba (p<0,001). Medián času k dosažení primárního cíle byl 56 dní, tzn. 2 aplikované injekce (u MP byla průměrná doba dosažení primárního cíle 36 dní), průměrná změna u MP byla o 48,0° až 7,2°. 88,9% MP, kterým byla podána kolagenáza se vstupním stavem kontraktury 50° a méně dosáhlo primárního cíle, u vstupního stavu kontraktury vyšší než 50° dosáhlo primárního cíle 57,7%. Primárního cíle bylo dosaženo u 80,9% PI se vstupní kontrakturou 40° a méně a u 22,4% se vstupní kontrakturou vyšší než 40°. Po aplikaci kolagenózy došlo k významnému rozšíření pohybu ve srovnání s placebem (od 43,9° do 80,7° vs. od 45,3° do 49,5°), u MP šlo o vzestup o 42,6° až 83,7°, u PIP o 46,4° až 74,9°. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly lokalizovaný otok, bolest, hematomy, svědění, zvětšení a citlivost lymfatických uzlin. Byly hlášeny tři závažné nežádoucí události: 2 protržení šlachy a 1 komplexní regionální bolestivý syndrom. Nebyly pozorovány žádné změny ve flexi nebo síle stisku, žádné systémové alergické reakce nebo poškození nervů. 30 dní po poslední aplikaci bylo vyhodnoceno, že rozsah pohybu se zvýšil z 42,6° na 83,7° po aplikaci kolagenázy u MP kloubů, z 46,4° na 74,9° u PIP kloubů. Po aplikaci placeba došlo ke změně z 45,7° na 49,7° u MP kloubu a z 44,4° na 49,1° u PIP kloubů. Studie CORD II (AUX-CC-859) (8) byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti kolagenázy v redukci stupně kontraktury, zhodnocení rekurence po ukončení studie. Studie byla vedena po 90 dní, poté následovala 9měsíční open-label fáze. Bylo zahrnuto 66 dospělých pacientů, tito byli randomizováni dle kontraktury MP (20°-100°) a PIP (20°-80°) v poměru 2:1, 45 pacientům byla aplikována kolagenáza (20 MP, 25 PIP), 21 pacientům placebo (11 MP, 10 PIP). Byly aplikovány maximálně 3 injekce v léčbě téže kontraktury, 1 aplikací bylo aplikováno 0,58 mg kolagenázy. Den po aplikaci kolagenázy byla provedena ruptura vaziva. Pacienti byli instruováni, aby nasadili doma a na noc dlahu až po 4 měsíce po zákroku a prováděli cvičení s prsty za účelem rozšíření normálních denních aktivit. Další návštěvy se F-CAU-003-36N/13.04.2012


konaly 7. a 30.den po injekci. Léčba jedné kontraktury mohla být provedena maximálně 3 injekcemi kolagenázy v 30denních intervalech, každý pacient mohl podstoupit maximálně 8 léčebných cyklů (1 cyklus – 1 injekce) během 12měsíčního sledování. Pokud byla kontraktura vyléčena dříve než po 3 aplikacích, mohla být léčena jiná kontraktura téhož pacienta, celkem však mohlo být jednomu pacientovi během 12 měsíců aplikováno 8 injekcí. Primárním cílem studie bylo dosažení redukce kontraktury do 5° normálního rozsahu pohybu a hodnocení bylo prováděno po 30 dnech od poslední aplikované injekce. Cíle studie bylo dosaženo u 44,4 % pacientů, jimž byla aplikována kolagenáza vs. 4,8 % u placeba. Medián 57 dnů představuje dobu do získání primárního cíle ve skupině kolagenázy, tzn. došlo ke 2 dvěma aplikacím kolagenázy. Pro léčbu 20 primárních kontraktur (byla léčena jako první) bylo třeba průměrně 1,5 aplikace. Statistická významnost výsledků účinnosti byla prokázána u MP kloubů ve skupině kolagenázy oproti placeba (13 z 20 vs. 1 z 11), výsledky u PIP kloubů nebyly statisticky významné (7 z 25 vs. 0 z 10). Předchozí operace kontraktury neměla vliv na dosažení primárního cíle. Za rekurenci byl považován vzrůst na 20° a více omezení pohybu, během studie bylo hmatatelné vazivo a původně bylo dosaženo u kontraktury primárního cíle. U 20 pacientů s primární kontrakturou (zařazeni po 90 dnech studie do sledování) po dosažení primárního cíle léčených kolagenázou nebylo dosaženo po 12 měsících od zahájení klinické studie takto definované rekurence. V open-label fázi studie byla účinnost podobná jako v průběhu zaslepení studie: 50,7% všech kontraktur dosáhlo primárního cíle, vyšší účinnost však byla u MP kontraktur než u PIP (67,7% vs. 36,1%). Režim podání se nelišil od zaslepené fáze studie, jednomu pacientovi mohlo být podáno maximálně 8 injekcí. Nebyla pozorována žádná rekurence. V zaslepené fázi studie bylo dosaženo průměrného snížení stupně kontraktury z původního stavu o 70,5%±29,2% ve skupině s kolagenázou a o 13,6%±26,1% ve skupině placeba. Průměrné zvýšení v rozsahu pohybu bylo signifikantně vyšší u kolagenázy: 35,4° ±17,8° než u placeba 7,6°±14,9°. Účinnost aplikovaných injekcí v open-label fázi byla podobná jako po aplikovaných injekcích v zaslepené fázi: 50,7% všech kontraktur dosáhlo hodnoty do 5° normálního rozsahu pohybu. U žádné primární MP kontraktury nedošlo v 9měsíčním sledování po léčbě k rekurenci. Délka onemocnění je významně kratší u pacientů s nižší závažností kontraktury, proto je vhodné uvažovat dřívější léčbu kolagenázou, jelikož je vyšší odpověď na léčbu. Nebyly pozorovány žádné ruptury šlach nebo systémové alergické reakce, nejčastější nežádoucí účinky byly spjaty s injekcí nebo extenzí kontraktury. Do open-label fáze bylo zařazeno 64 pacientů, dokončilo ji 58 pacientů. Pacienti, kterým byla aplikována kolagenáza, hlásili alespoň jeden nežádoucí účinek související s aplikací (ve srovnání s placebem: 8 z 21): periferní edém, hematomy, silná bolest, krvácení nebo bolest v místě vpichu, síla stisku a flexe nebyly ovlivněny. Většina nežádoucích účinků byla střední nebo slabé intenzity. Byl hlášen jeden závažný nežádoucí účinek. Nežádoucí účinky pozorované během 90denní studie byly obdobné těm, které nastaly v následujícím 9měsíčním sledování účinnosti a bezpečnosti podání kolagenázy. Primárním cílovým parametrem obou uváděných klinických studií bylo zhodnocení počtu (procenta) pacientů, kteří dosáhli zmenšení kontraktury ve vybraném primárním kloubu (MP nebo PIP) na 5° nebo méně za 30 dní po poslední injekci do tohoto vazivového pruhu. Jiné cílové parametry zahrnovaly snížení stupně kontraktury o ≥50 % oproti výchozímu stavu, procentuální změnu stupně kontraktury od výchozího stavu, změnu rozsahu pohybu od výchozího stavu, celkové hodnocení spokojenosti pacienta s léčbou a celkové zhodnocení závažnosti kontraktury lékařem. Ve srovnání s placebem vykazoval přípravek Xiapex klinicky významný přínos v počtu (procentu) pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru zmenšení kontraktury všech léčených kloubů na 5° nebo méně za přibližně 4 týdny po poslední injekci (MP+PIP, pouze MP, pouze PIP). U pacientů, kteří dosáhli zlepšení kontraktury vybraného kloubu na 5° nebo méně, byl průměrný počet injekcí, nutných pro dosažení tohoto zlepšení ve 2 klinických studiích, 1,5. Aplikace kolagenázy jevila klinicky významný přínos ve srovnání s placebem ve snížení stupně kontraktury, zvýšení rozsahu pohybu ve všech léčených kloubech (MP+PIP, pouze MP, pouze PIP) ve srovnání s výchozím stavem a v lepším celkovém hodnocení spokojenosti pacienta s léčbou. Procentuální zastoupení pacientů, kteří dosáhli snížení stupně kontraktury na 5° nebo méně po poslední injekci do vazivového pruhu kontraktury postihující vybraný primární kloub F-CAU-003-36N/13.04.2012


MP+PIP klouby p-hodnota MP klouby p-hodnota PIP klouby p-hodnota

XIAPEX N=203 64,0% <0,001 N=133 76,7% 0,001 N=70 40,0% 0,001

CORD I Placebo N=103 6,8% N=69 7,2% N=34 5,9% -

XIAPEX N=45 44,4% <0,001 N=20 65,0% 0,003 N=25 28,0% 0,069

CORD II Placebo N=21 4,8% N=11 9,1% N=10 0,0% -

Střední hodnota zvýšení rozsahu pohybu ve srovnání s výchozím stavem po poslední injekci do vazivového pruhu kontraktury postihující vybraný primární kloub CORD I CORD II XIAPEX Placebo XIAPEX Placebo MP+PIP klouby N=203 N=103 N=45 N=21 Střední hodnota výchozí hodnoty 43,9 45,3 40,3 44,0 Střední hodnota konečné hodnoty 80,7 49,5 75,8 51,7 Střední hodnota zvýšení 36,7 4,0 35,4 7,6 MP klouby N=133 N=69 N=20 N=11 Střední hodnota výchozí hodnoty 42,6 45,7 39,5 41,4 Střední hodnota konečné hodnoty 83,7 49,7 79,5 50,0 Střední hodnota zvýšení 40,6 3,7 40,0 8,6 PIP klouby N=70 N=34 N=25 N=10 Střední hodnota výchozí hodnoty 46,4 44,4 41,0 47,0 Střední hodnota konečné hodnoty 74,9 49,1 72,8 53,5 Střední hodnota zvýšení 29,0 4,7 31,8 6,5 Na základě dotazníku Celkové hodnocení spokojenosti pacienta s léčbou zaznamenalo více než 85% subjektů v klinické studii CORD I a CORD II buď že je s léčbou přípravkem Xiapex celkem spokojeno, nebo velmi spokojeno, ve srovnání s přibližně 30% pacientů léčených placebem (p<0,001). Vyšší spokojenost pacientů odpovídala zlepšenému rozsahu pohybů (r=0,51, p<0,001). Ze studie CORDLESS (9), do níž bylo zahrnuto 1080 léčených DK ze samostatných klinických studií, také plyne, že 57,7 % DK dosáhlo primárního cíle (redukce kontraktury na méně než 5°). Pokud by byly započítány DK, které byly vyléčeny i částečně, byla by úspěšnost kolagenázy asi 86 %. Bezpečnost léčivého přípravku: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu klinických studií přípravku Xiapex byly lokální reakce v místě injekce, jako je například periferní edém (omezený na místo injekce), kontuze (včetně ekchymózy), krvácení a bolesti v místě injekce. Nežádoucí účinky v místě injekce byly velmi časté, vyskytovaly se u naprosté většiny pacientů. Byly většinou mírné až střední intenzity a obecně do 1-2 týdnů po injekci vymizely. Byly hlášeny také závažné nežádoucí účinky související s léčivým přípravkem: ruptura šlachy (3 případy), tendinitida (1 případ), jiná poranění ligamenta (1 případ) a komplexní regionální bolestivý syndrom (algodystrofie, Sudekova atrofie 1případ). Klinické využití přípravku: účinnost přípravku Xiapex byla prokázána u pacientů s flexní kontrakturou prstu s hmatným vazivovým pruhem nejméně na jednom prstu (jiný prst než palec) o 20° až 100° v MP kloubu nebo o 20° až 80° v PIP kloubu a pozitivní „table top test“ definovaný jako neschopnost položit zároveň napnutý postižený prst (prsty) a dlaň na plochu stolu. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Skupina pacientů pro indikaci Xiapex a chirurgický zákrok je tedy totožná (pozitivní „table top test“). Xiapex prokázal účinnost (dle CORD I – 64% případů dosáhlo primárního cíle redukce kontraktury na 05°) v léčbě DK u dospělých pacientů s flexní kontrakturou prstu 20° a více vazivového pruhu kontraktury postihující MP kloub nebo o 20° až 80° vazivového pruhu kontraktury postihující PIP kloub a současně není možné současně položit postižený prst a celou dlaň na stůl. Ze studie CORDLESS (9), v níž bylo zahrnuto 1080 léčených DK ze samostatných klinických studií, také plyne, že 57,7 % DK dosáhlo primárního cíle (redukce kontraktury na méně než 5°). Pokud by byly započítány DK, které byly vyléčeny i částečně, byla by úspěšnost kolagenázy asi 86 %. K operaci, při níž dojde k protnutí pruhů s jejich ponecháním nebo jejich úplné odstranění, je indikován pacient, jemuž trvale ohnuté prsty brání přitisknout celu plochu dlaně k podložce (6). Volba léčebné strategie závisí na rozsahu postižení, míra postižení je charakterizována stupněm kontraktury. Úspěšnost chirurgického zákroku následovaného intenzivní fyzioterapií není přesně uváděna. ČSChR a ČChS ve svém stanovisku ze dne 25. 3. 2013 nepopsaly, co je považováno za úspěšnou léčbu DK, ale uvádějí, že pokud by za úspěšnou léčbu bylo považováno zmenšení flexe, pak je chirurgické řešení úspěšné ve většině případů. Rekurence kontraktur po chirurgickém zákroku je v literatuře uváděna v 62 % případů (v 16 % dochází k rozvoji kontraktury nesouvisející s původní kontrakturou, v 46 % případech dochází k rozvoji nové kontraktur spolu s vytvořením izolovaných uzlů v oblasti předchozí kontraktury) bez určení dle formy DK (5). Celková aktivita onemocnění (tvorba uzlů v místě primární operace a tvorba nových kontraktur) činí podle Millesiho 82% (5). Dle stanoviska ČSChR a ČChS dochází k rekurenci či progresi DK po předešlém chirurgickém řešení pouze u agresivní formy DK, a to asi každé 3 roky, přitom častější je progrese (výskyt na jiném místě než při minulé intervenci). U neagresivní formy DK lze počítat s jedním, maximálně dvěma zákroky za život. Ze studie CORDLESS zaměřené na vyhodnocení účinnosti aplikace kolagenázy po 3 letech od léčby DK kolagenázou, byla vysledována rekurence (tj. výskyt DK na stejném místě jako před léčbou) ve výši 35 % v případě úspěšné léčby, rekurence 50 % v případě částečně vyléčené DK (9), přitom v původních klinických studiích nebyla rozlišována forma DK. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek XIAPEX, kód SUKL 0168122, do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., resp. dle přílohy k této vyhlášce, považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové F-CAU-003-36N/13.04.2012


efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani v příloze k vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení ODTD Návrh žadatele: ODTD=1 injekce Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) v návaznosti na ustanovení § 15 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v souhrnu údajů o přípravku. Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka

Frekvence dávkování

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC

Kolagenáza Clostridium histolyticum

M09AB02

0,0207 mg (0,58 mg/4týdny)

1x

Není stanovena

0,58 mg/4týdny

Doporučená dávka přípravku Xiapex dle SPC je 0,58 mg na injekci do hmatného vazivového pruhu Dupuytrenovy kontraktury. Objem rekonstituovaného přípravku Xiapex, který má být podán do vazivového pruhu Dupuytrenovy kontraktury, se liší v závislosti na kloubu, který má být léčen (0,25 ml pro MP klouby, 0,20 ml pro PIP klouby, vždy je aplikováno množství 0,58 mg kolagenázy). Přibližně 24 hodin po injekci může být podle potřeby prováděna extenze prstu, která usnadní uvolnění kontraktury. Pokud nedojde k uspokojivé odpovědi, může se podání injekce s extenzemi prstu zopakovat přibližně za 4 týdny. Injekce a extenze prstu mohou být zopakovány až třikrát na jednu kontrakturu ve zhruba čtyřtýdenních intervalech. Nesmí se léčit více kontraktur najednou. Jestliže onemocnění způsobilo mnohočetné kontraktury, musí se jednotlivé vazivové pruhy kontraktury léčit postupně, podle toho, jak určí lékař. Definovaná denní dávka dle WHO pro kolagenázu Clostridium histolyticum nebyla stanovena. Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku kolagenázy Clostridium histolyticum dle doporučeného dávkování uvedeného v SPC přípravku na 0,0207 mg, což vyplývá z intervalového podání dávky 0,58 mg 1x za 4 týdny (28dní) (0,58/28=0,0207 mg). Zařazení léčivé látky do skupiny podle přílohy č. 2 Léčivou látku kolagenáza Clostridium histolyticum nelze zařadit žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada Návrh žadatele: ZU/ODTD=21 269,02 Kč Stanovisko Ústavu: F-CAU-003-36N/13.04.2012


Z důvodu uplynutí celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno předmětné správní řízení, bylo provedeno opětovné zjištění zahraničních cen předmětného léčivého přípravku pro stanovení základní úhrady v souladu s ustanovením §12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ke dni 1.1.2013. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem předmětné léčivé látky nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části „stanovení ODTD“. Ceny výrobce léčivých přípravků o síle v rámci intervalu (tj. polovina až dvojnásobek síly výchozí pro ODTD) byly vyděleny počtem ODTD v balení. V případě sil určených výhradně k titraci, u přípravků dávkovaných podle tělesných parametrů, u PZLÚ, přípravků s flat price a u parenterálních lékových forem, u kterých se k aplikaci nespotřebuje celý obsah léčivé látky v balení nebo je k aplikaci využito vyššího počtu balení přípravku, byly počtem ODTD v balení vyděleny všechny zjištěné ceny. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je XIAPEX INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV obchodovaný v Rumunsku. Léčivá látka

ODTD

kolagenáza Clostridium 0,0207 mg histolyticum

LP

Síla

Velikost balení

Cena výrobce*

Počet ODTD/balení

XIAPEX

0,58 mg

1 lahv.

16607,33910000 Kč

28,01932367

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Základní úhrada za jednotku lékové formy – kolagenáza Clostridium histolyticum (ODTD 0,0207 mg) Frekvence dávkování: 1 x denně Intervalové podání 1x za 28 dní je podána injekce o obsahu 0,58 mg léčivé látky 0,0207 mg (ODTD) 592,7102 Kč (16607,33910000 Kč/28,01932367) 0,58 mg 16 607,34 Kč Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení §16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) nejsou splněny. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu na ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná ve Velké Británii je o 6,42 % nižší od průměru druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení §16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna a Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení §16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. neupravil. Léčivá látka kolagenáza Clostridium histolyticum není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada: 592,7102 Kč za ODTD Základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku XIAPEX INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV (cena výrobce 16607,33910000 Kč) obchodovaného ve Rumunsku. V Rumunsku byla nalezena cena výrobce (RON). Výsledná cena výrobce (RON) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/2012-12/2012). Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. b) téhož zákona, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků ve veřejném zájmu. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla uzavřena dohoda o úhradě. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

XIAPEX

INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV

Kód SÚKL 0168122

UHR1 v SCAU 20 734,08 Kč

Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nepožaduje. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno a ani nebyly předloženy důkazy odůvodňující úpravu úhrady. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nepožaduje. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Žadatel stanovení další zvýšené úhrady nepožaduje. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Žadatel předložil analýzu typu Cost-utility. Kvalita života nebyla hodnocena ve studiích CORD, žadatel další studie zaměřené na hodnocení kvality života nepředložil, ale předložil výsledky z provedených dotazníků, které lékaři z panelu expertů předložili zdravým dobrovolníkům a pacientům. Žadatel uvedl seznam expertů-specialistů, kteří představují panel expertů: 1. MUDr. Aleš Fibír, SANUS, Labská kotlina 1220, Hradec Králové, [email protected], jednatel České společnosti chirurgie ruky 2. Prim.MUDr. Alena Schmoranzová, Ústav chirurgie ruky a plastické chirurgie, dr. K. Farského 267, Vysoké nad Jizerou, [email protected], [email protected], předseda České společnosti chirurgie ruky 3. MUDr. Radek Kebrle, Ústav chirurgie ruky a plastické chirurgie, dr. K. Farského 267, Vysoké nad Jizerou, [email protected], [email protected], člen České společnosti chirurgie ruky 4. Prim. MUDr. Bohumil Zálešák, FN Olomouc, [email protected], člen České společnosti chirurgie ruky Žadatel předložil otázky, jimiž se tento panel expertů zabýval: 1. Shromáždění dat o incidenci a prevalenci Dupuytrenovy kontraktury (dále jen „DK“ nebo „kontraktura“) ve světě a korekce dat expertním odhadem na situaci v ČR na základě zkušeností členů panelu a dat z jejich pracovišť. 2. Vytvoření terapeutického modelu za účelem vydefinování skupin pacientů, maximálně homogenních z pohledu typu a rozsahu DK a způsobu řešení s ohledem na typ intervence, četnost a výskyt komplikací 3. Kvantifikace počtů pacientů vydefinovaných v terapeutickém modelu 4. Zasazení přípravku Xiapex do terapeutického modelu DK s ohledem na indikace uvedené v SPC a provedené klinické studie 5. Zúžení všech potenciálně možných skupin pacientů, kde by dle indikací uvedených v SPC mohl být Xiapex podáván na segmenty, kde by mohlo být podávání přípravku Xiapex nákladově efektivní, návrh indikačního omezení, pro které byla následně zpracována CUA a BIA 6. Výběr a oslovení respondentů pro utility trial pro zjištění utilit metodami HUI2/3, EQ-5D a SF-36 7. Komentáře k výstupům CUA a konečné podobě žádosti o úhradu Cílem analýzy bylo zhodnotit náklady a přínosy nového způsobu řešení DK - aplikací přípravku Xiapex na kvalitu života cílové populace pacientů. Formy DK lze z pohledu rizika rekurence a progrese rozdělit na agresivní a neagresivní. Pacienti s agresivní formou DK (DK se projeví mezi 30-40 rokem) během života musí podstupovat opakovaně chirurgické intervence v horizontu 2-5 let, což přináší i výrazný nárůst rizika pooperačních komplikací. Druhou skupinu tvoří pacienti s neagresivní formou DK, onemocnění se projevuje ve vyšším věku a progrese není nebo je pomalá. Žadatel uvádí, že lékaře vyhledá a zákrok podstoupí necelé 1% z celkového počtu možných pacientů (žadatel uvádí jako zdroj panel expertů). Design modelu předpokládá, že u 70% pacientů je kvalita života stejná při aplikaci Xiapex jako při radikálním řešení. U 30% pacientů žadatel počítá se zlepšením kvality života v důsledku snížení výskytu pooperačních komplikací, které mohou mít trvalé následky. Žadatel uvedl, že při modelaci struktury cílové populace vychází z odhadu panelu expertů. Ústav v odborné literatuře nedohledal, zda předpoklad rozložení kvality života odpovídá reálné klinické praxi. V Ústavem provedené analýze senzitivity byla kvalita života oproti hodnotě uvažované žadatelem jedním ze změněných parametrů. Počet pacientů: je uvažovaná prevalence 4,5%, tzn. v ČR 450 000, z toho 1% - 4 500 pacientů (průměrná hodnota z 3-6% prevalence uváděné v literatuře (5)). Žadatel dále uvažuje, že chirurgický zákrok absolvuje 0,6% pacientů, tj. 2700. Je uvažováno, že 30% pacientů trpí agresivní formou, 40% těchto F-CAU-003-36N/13.04.2012


pacientů je uvažováno jako populace pro podání Xiapex, 7,5% pacientům s neagresivní formou je také aplikován Xiapex. Tzn. 466 pacientům celkem aplikován Xiapex (70% pacientů agresivní forma, 30% neagresivní). Žadatel tak vypočetl, že Xiapex je podán 17,3% všech pacientů indikovaných pro chirurgické řešení DK, přitom uvažuje aplikaci majoritně pacientům s agresivní formou DK. Popis struktury nákladů Náklady na Xiapex jsou uvedeny ve výši navržené úhrady. Náklady na komparativní intervenci jsou vyjádřeny součtem nákladů na vlastní chirurgický zákrok a nákladů na rehabilitaci. Doba rekonvalescence je uvažovaná 6 týdnů až 6 měsíců, žadatel uvažuje 6 týdnů, literatura uvádí 6 týdnů (3). Období 6 týdnů po operaci je uvažováno pro hrazenou rehabilitaci po tuto dobu. Časový horizont kalkulace nákladů a přínosů: 1 rok pro cílovou populaci Popis měřítek účinnosti: Zlepšení kvality života v důsledku snížení pooperačních komplikací. Zdrojové údaje o účinnosti hodnocené intervence jsou klinické studie CORD I a CORD II (7,8). Uvedené studie nebyly zaměřeny na hodnocení kvality života. Žadatel neuvádí zdrojová data pro hodnocení účinnosti komparátora, tj. chirurgického zákroku Náklady: žadatel počítá u přípravku XIAPEX s navrhovanou úhradou za balení ve výši 21 269 Kč a s aplikací 1 injekce Xiapex. Náklady na stávající/alternativní terapii žadatel vyčíslil na 14 214 Kč. Tyto náklady v sobě zahrnují 6581 Kč za samotný chirurgický výkon, 6577 Kč za rehabilitaci v trvání 6 týdnů a 1056 Kč za vyšetření (5 návštěv během 6 měsíců po výkonu). V případě chirurgického řešení je někdy zapotřebí i kožní plastika, je spojeno s rizikem výskytu komplikací, které vzrůstá s počtem provedených zákroků (poškození nervů, cévního zásobení, vitality kůže, porucha citlivosti, oslabená svalová síla, omezení úchopu, bolest, jizevnatá kontraktura, trvalá ztuhlost, nekróza). Dle zkušeností panelu expertů postihne minimálně jedna z uvedených komplikací každého pacienta s agresivní formou DK, a to z důvodu opakovaných chirurgických zákroků. Stanovení utilit: pro zjištění reálných hodnot utilit pro výpočet QALY byly použity dvě standardizované metody Health utilites index mark 2 and mark 3 (HUI2/3) a EQ-5D-3L. HUI2/3 pracuje s 17 podrobnými otázkami a specificky se zaměřuje i na používání rukou, EQ-5D hodnotí stav pacienta v 5 obecně definovaných oblastech. Sběr dat byl proveden v ČR na populaci 10 zdravých dobrovolníků a 22 pacientů, které postihla jedna či více trvalých komplikací (zdraví dobrovolníci ve věku odpovídají pacientům s DK), respondenty vybral a oslovil panel expertů. Zdraví dobrovolníci vyplnili dotazníky sami za sebe jako za zdravou populaci, poté byly seznámeni s možnými pooperačními komplikacemi chirurgické léčby DK a jejich dopadem na život pacientů a dotazníky vyplnili z pohledu nemocného. Ze získaných dat byla vypočtena průměrná utilita pro zdravou populaci a průměrná utilita pro pacienty, které postihla jedna či více trvalých komplikací. HUI POPULACE Zdravá populace Pacienti po řešení DK bez komplikací Pacienti po řešení DK s komplikacemi (dle pacientů) Pacienti po řešení DK s komplikacemi (dle zdravých dobrovolníků)

Utilita 0,9450 0,9450 0,5970 0,4880

% pacientů 70% 30%

EQ-5D POPULACE Zdravá populace Pacienti po řešení DK bez komplikací Pacienti po řešení DK s komplikacemi (dle pacientů) Pacienti po řešení DK s komplikacemi (dle zdravých dobrovolníků)

Utilita 1,0000 1,0000 0,8350 0,7778

% pacientů 70% 30%

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Zdraví dobrovolníci hodnotili zdravotní stav pacientů po řešení DK s komplikacemi jako závažnější. V analýze žadatel vycházel z hodnocení samotných pacientů. CUA s použitím HUI2/3: Je uvažován průměrný věk pacienta s DK 46 let, dále je uvažován průměrný věk dožití 78 let, rozdíl v letech dožití tak činí 32 let. Základní utilita 0,945 vychází z hodnocení zdravých dobrovolníků, resp. žadatel předpokládá, že utilita je shodná pro zdravé osoby a pacienty po aplikaci Xiapex či chirurgickém zákroku bez komplikací. Označení „Segment 1“ je použit pro skupinu pacientů, u kterých je očekávaná kvalita života po aplikaci Xiapex stejná jako po chirurgickém řešení bez komplikací a pracuje se zde s utilitou na úrovni zdravé populace (základní utilita). Označení „Segment 2“ je použit pro skupinu pacientů, u kterých nastanou pooperační komplikace (agresivní forma DK) nebo nemohou operaci podstoupit z důvodů vysokého rizika (neagresivní forma), dále se pak počítá s průměrnou utilitou zjištěnou metodou HUI v populaci pacientů. Vážená utilita v cílové populaci při chirurgické léčbě je 0,8406, QALY v segmentech činí 12494 Kč, rozdíl tak činí 1552 Kč a výsledná hodnota nákladů/ QALY činí 16 314 Kč. Segment Utilita QALY % Populace QALY Diff. Vážené populace Xiapex v segmentu QALY Utility Xiapex Segment 1 0,9450 30,1578 70 326 9 832 0,0000 0,6615 Segment 2 0,5970 19,0521 30 140 2 662 11,1057 0,1791 CELKEM 0,8406 26,8261 100 466 12 494 3,3317 0,8406 U agresivní formy DK jsou náklady násobeny poměrem roky dožití/3, jelikož pacienti z důvodu progrese podstupují léčbu opakované v intervalu 2-5let (pro zjednodušení je určena frekvence 3 let). Celkem Roky života při základní utilitě 14 092 (466 pacientů x 32 let dožití x 0,945 základní utilita)

Celkem Roky života v Segmentech

12 535 (466 pacientů x 32 let dožití x 0,8406 vážená utilita)

Rozdíl Rozdíl nákladů v populaci

1 557 (14092-12535) 22 811 320 (324 pacientů s agresivní formou x (32 let

Cost/QALY

dožití/aplikací každé 3 roky) x 6340 rozdíl v nákladech + (142 pacientů s neagresivní formou x 1 aplikace za život x 6340 rozdíl v nákladech) 14 651 (22 811 320/1557)

Výsledné náklady na QALY jsou 14 651 Kč v základním nastavení modelu při použití metody HUI pro stanovení utilit (při zohlednění stanovené výše úhrady, uplatňovaná výše úhrady činí 20 553,78 Kč). Žadatel dále vypracoval analýzu senzitivity pro CUA s použitím HUI2/3, a to pro změnu tří parametrů: změna průměrného věku, rozdílu nákladů a vážené utility. Při změně parametru průměrného věku se pohybují náklady na QALY v rozmezí cca 16 300-17 400 Kč, při změně nákladů (1 nebo 2 injekce) se náklady na QALY vyskytnou v rozmezí cca 16 300 – 32 600 Kč, při změně vážené utility z 0,84060 až na 0,91020 jde o rozmezí 16 300 – 49 000 Kč. Náklady na QALY jsou pod hranicí 3násobku HDP v základním nastavení modelu i v rámci širokého intervalu změn vstupních parametrů v analýze sensitivity. CUA s použitím EQ-5D Segment

Utilita

QALY

Segment 1 Segment 2 CELKEM

1,0000 0,8350 0,9505

31,9130 26,6458 30,3329

F-CAU-003-36N/13.04.2012

% populace Xiapex 70 30 100

Populace Xiapex

QALY v segmentu

Diff. QALY

Vážené Utility

326 140 466

10 404 3 723 14 128

0,0000 5,2672 1,5802

0,7000 0,2505 0,9505


Je pracováno s váženou utilitou v cílové populaci v základním nastavení modelu při aplikaci Xiapex na úrovni zdravé populace (základní utilita), tj. 1 a s hodnotou QALY 14 864 Kč. Celkem Roky života při základní utilitě Celkem Roky života v Segmentech

14 912 (466 pacientů x 32 let dožití x 1 základní utilita) 14 174 (466 pacientů x 32 let dožití x 0,9505 vážená utilita)

Rozdíl Rozdíl nákladů v populaci

738 (14 912-14 174) 22 811 320 (324 pacientů s agresivní formou x (32 let dožití/aplikaci každé 3 roky) x 6340 rozdíl v nákladech)+ (142 pacientů s neagresivní formou x 1 aplikace za život x 6340)

Cost/QALY

30 910 (22811320/738)

Výsledné náklady na QALY jsou 30 910 Kč v základním nastavení modelu při použití metody EQ-5D pro stanovení utilit (při výši úhrady za balení Xiapex ve výši 20 553,78 Kč). Žadatel dále vypracoval analýzu senzitivity pro CUA s použitím EQ-5D, a to pro změnu tří parametrů: změna průměrného věku, rozdílu nákladů a vážené utility. Největší vliv na výsledek nákladů na QALY má počet aplikovaných injekcí a hodnota použitých utilit. Při změně parametru průměrného věku se pohybují náklady na QALY v rozmezí cca 34 000-37 000 Kč, při změně nákladů (1 nebo 2 injekce) se náklady na QALY vyskytnou v rozmezí cca 34 400 - 68 800 Kč, při změně vážené utility z 0,95049 až na 0,9835 jde o rozmezí 34 400 - 103 200 Kč. Náklady na QALY jsou pod hranicí 3násobku HDP v základním nastavení modelu i v rámci širokého intervalu změn vstupních parametrů v analýze sensitivity. Použití přípravku Xiapex je dle žadatele při léčbě pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou u dospělých pacientů s funkčně omezujícím vazivovým pruhem kontraktury s agresivní formou a dále pak u pacientů s neagresivní formou, u kterých je chirurgické řešení nevhodné, nákladově efektivní. Stanovisko Ústavu K operaci, při níž dojde k protnutí pruhů s jejich ponecháním nebo jejich úplné odstranění, je indikován pacient, jemuž trvale ohnuté prsty brání přitisknout celou plochu dlaně k podložce, tzv. top table test (6). Volba léčebné strategie závisí na rozsahu postižení, míra postižení je charakterizována stupněm kontraktury. Úspěšnost a rekurence chirurgického zákroku následovaného intenzivní fyzioterapií není v literatuře uváděna jednotně. Dle předložené klinické studie CORD I je vstupním kritériem k aplikaci Xiapex taktéž tzv. „top table test“._Skupina pacientů indikovaná k terapii léčivým přípravkem Xiapex a k chirurgickému zákroku je totožná, komparátor je tedy zvolen správně (jiná farmakologická léčba neexistuje). Úspěšnost léčby Xiapex byla uváděna dle CORD I na 64% případy, u tohoto procenta léčených kontraktur bylo dosaženo primárního cíle spočívajícího v redukci kontraktury na 0-5°. Ze studie CORDLESS (9), v níž bylo zahrnuto 1080 léčených DK ze samostatných klinických studií, také plyne, že 57,7 % DK dosáhlo primárního cíle (redukce kontraktury na méně než 5°). Pokud by byly započítány DK, které byly vyléčeny i částečně, byla by úspěšnost kolagenázy asi 86 %. Rekurence kontraktur po chirurgickém zákroku je v literatuře uváděna v 62 % případů (v 16 % dochází k rozvoji kontraktury nesouvisející s původní kontrakturou, v 46 % případů dochází k rozvoji nové kontraktur spolu s vytvořením izolovaných uzlů v oblasti předchozí kontraktury) (5) bez určení, o jakou formu DK se jedná. Data o účinnosti a rekurenci chirurgického zákroku v léčbě DK nejsou v literatuře jednotná (13-17). ČSChR a ČChS ve svém stanovisku nepopsaly, co je považováno za úspěšnou léčbu DK, ale uvádějí, že pokud by za úspěšnou léčbu bylo považováno zmenšení flexe, pak je chirurgické řešení úspěšné ve většině případů. U pacientů s neagresivní formou lze počítat s 1-2 zákroky za život, u pacientů s agresivní F-CAU-003-36N/13.04.2012


formou je chirurgický zákrok prováděn zhruba 1x za 3 roky od předchozího zákroku (po opakovaných operacích je však častější progrese DK). Žadatel předložil analýzu typu cost-utility, je srovnávána kvalita života zdravé populace, kvalita života pacientů po řešení DK, u kterých nedojde k rozvoji komplikací, a pacientů, u kterých nastaly komplikace. Kvalita života byla zjišťována v dodatečně prováděných dotaznících předložených zdravým dobrovolníkům a pacientům, subjekty hodnocení byly vybrány a dotazovány panelem expertů. Design modelu předpokládá, že u 70% pacientů je kvalita života stejná při aplikaci Xiapex, jako při radikálním řešení. U 30% pacientů je počítáno se zlepšením kvality života v důsledku snížení výskytu pooperačních komplikací, které mají mnohdy trvalé následky. Žadatel vychází při modelaci struktury cílové populace z údajů uvedených panelem expertů. Zdraví dobrovolníci hodnotili zdravotní stav pacientů po řešení DK s komplikacemi jako závažnější, v analýze je ale vycházeno z hodnocení samotných pacientů, kteří uváděli vyšší kvalitu života. V modelu žadatel uvažoval prevalenci ve výši 4,5%, tzn. v ČR 450 000, z toho 1% - 4 500 pacientů, což odpovídá průměrné hodnotě z 3-6% prevalence uváděné v literatuře (5). Žadatel dále uvažuje, že chirurgický zákrok absolvuje 0,6% pacientů, tj. 2700. Je uvažováno, že 30% pacientů trpí agresivní formou, 40% těchto pacientů je uvažováno jako populace pro podání Xiapex, 7,5% pacientům s neagresivní formou je také aplikován Xiapex. Tzn. 466 pacientům celkem je aplikován Xiapex (70% pacientů agresivní forma, 30% neagresivní). Žadatel tak vypočetl, že Xiapex je podán 17,3% všech pacientů indikovaných pro chirurgické řešení DK, přitom uvažuje aplikaci majoritně pacientům s agresivní formou DK. Žadatel vycházel při určení odhadu počtu léčených pacientů z údajů uváděných panelem expertů, rozložení závažnosti postižení (agresivní vs. neagresivní forma) uvedl expertní panel. Panel expertů, který byl žadatelem prezentován jako konzultant pro data použitá v analýze nákladové efektivity a odhadu dopadu do rozpočtu, je složen z předních představitelů a členů ČSChR. Jde o lékaře aktivně pracující v ústavech zaměřených na léčbu chirurgie ruky a plastickou a estetickou chirurgii (Hradec Králové, Vysoké nad Jizerou, Olomouc, Pardubice). Tito specialisté se tedy prakticky chirurgií ruky, resp. diagnostikou a léčbou DK zabývají. ČSChR a ČChS ve svém vyjádření ze dne 25.3.2013 uvedly, že počet a struktura pacientů, jimž je Xiapex indikován, byl jedním z hlavních bodů, které byly předmětem řešení pracovní skupiny ČSChR, která připravovala podklady k žádosti o úhradu přípravku Xiapex. Odhad pacientů je výsledkem konsenzuálního stanoviska, data vychází z dostupné incidence a prevalence DK a z počtu a struktury pacientů léčených na vybraných pracovištích. Ústav proto považuje žadatelem uváděnou strukturu cílové populace za zcela přezkoumatelnou. Ústav ověřil bodové ohodnocení žadatelem uvedených výkonů při chirurgickém zákroku při řešení DK (dle www.bodnik.cz). Vzhledem k tomu, že celkové náklady spojené s chirurgickým řešením byly konstruovány panelem expertů v reálné klinické praxi, Ústav je toho názoru, že lze provedené vyčíslení považovat za správné. Ústav předloženou analýzu přepočetl podle údajů zjištěných v tomto správním řízení: žadatel kalkuluje s průměrným věkem 46 let pro první výskyt DK a vychází z rozptylu 40. - 60. roku života. Ústav kalkuloval s průměrem 50 let, roky dožití se změní z žadatelových 32 let na 28 let dožití (při kalkulaci s průměrným věkem dožití 78 let). Náklady na hodnocenou terapii vychází z výše úhrady pro konečného spotřebitele stanovené v tomto správním řízení tj. 20 734,08 Kč, průměrně je v léčbě 1 DK aplikována 1,5 injekce. Rozdíl v nákladech na léčbu jedné DK se tak změní z žadatelových 7055 Kč na 16 887 Kč ((20734,08Kč*1,5 injekce)-14214 Kč). Ústav utilitu po léčbě DK s komplikacemi přepočetl jako průměrnou hodnotu z utility zjištěné u pacientů a zdravých dobrovolníků po léčbě DK s komplikacemi (což v modelu HUI činí: (0,597+0,488)/2=0,5425), utilita celé skupiny pacientů je tak po zohlednění vážené utility 0,8243 (namísto 0,8064 v modelu HUI, místo 0,9505 počítáno s 0,9419 v modelu EQ-5D). Při uplatnění utility 0,8243 ve výpočtu nákladů na QALY je výsledkem hodnota 33 406 Kč za rok kvalitního života. Tutéž úpravu utility Ústav provedl v modelu vycházejícího z EQ-5D, výsledkem jsou náklady ve výši 81490 Kč/QALY. Model HUI F-CAU-003-36N/13.04.2012


Počet léčených pacientů Roky dožití Základní utilita Celkem roky života při základní utilitě Celkem roky života celé skupiny Rozdíl Rozdíl nákladů Náklady/QALY Model EQ-5D Počet léčených pacientů Roky dožití Základní utilita Celkem roky života při základní utilitě Celkem roky života celé skupiny Rozdíl Rozdíl nákladů Náklady/QALY

466 pacientů (324 pacientů s agresivní formou a 142 pacientů s neagresivní formou) 28 0,945 12 324 Kč 10 749 Kč 1575 Kč 53 460 020 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3 - aplikace každé 3 roky*16887Kč)+(142pacientů*16887*1aplikace za život)) 33 949 Kč (53 460 020/1575)

466 pacientů (324 pacientů s agresivní formou a 142 pacientů s neagresivní formou) 28 1,0 13 041 Kč 12 395 Kč 646 Kč 53 460 020 Kč 82 816 Kč (53460020/646)

Náklady na rok kvalitního života se pohybují v rozmezí asi 33 406 – 81 490 Kč v závislosti na metodě, kterou byla získána data o kvalitě života. Ústav dále přepracoval analýzu senzitivity, kde byla zohledněna změna nákladů (místo 1,5 injekce bylo počítáno s 1 aplikovanou injekcí nebo se 2 aplikovanými injekcemi. Dalším změněným rozhodujícím vstupním faktorem Ústav zvolil utilitu pacientů a dobrovolníků. Aplikace 1 injekce Model HUI Rozdíl nákladů Náklady/QALY Model EQ-5D Rozdíl nákladů Náklady/QALY Aplikace 2 injekcí Model HUI Rozdíl nákladů Náklady/QALY Model EQ-5D Rozdíl nákladů Náklady/QALY

20 640 690 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3 -aplikace každé 3 roky*6340Kč)+(142pacientů*6340)) 13 108 Kč (20640690/1575) 20640690 Kč 31 975 Kč (20640690/646)

86 279 351 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3-aplikace každé 3 roky*26894 Kč)+(142pacientů*26894)) 54 791 Kč (85138228/1575) 86 279 351 Kč 133 657 Kč (86279351/646)

F-CAU-003-36N/13.04.2012


V základním scénáři analýzy nákladové efektivity Ústav kalkuloval s utilitou pacientů po DK s komplikacemi vypočtenou jako průměr utilit zjištěných u pacientů s komplikacemi a dle dotazníků prováděných na zdravých pacientech, jimž byly komplikace u DK popsány. Ústav proto přepočetl analýzu senzitivity s utilitou měřenou na pacientech po DK s komplikacemi (tj. místo průměru utilit 0,5425 je použito 0,597). Ústav dále na žádost účastníka řízení SZP (po předložení výpočtů žadatele) kalkuluje náklady na aplikaci 8 injekcí jednomu pacientovi. Aplikace 8 injekcí Model HUI Rozdíl nákladů Náklady/QALY Model EQ-5D Rozdíl nákladů Náklady/QALY

480 111 314 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3 – aplikace každé 3 roky*164430 Kč)+(142pacientů*164430)) 304 891 Kč (480 111 314/1575) 480 111 314 Kč 743 748 Kč (480 111 314/758)

Ústav k tomu dodává, že reálná situace, že by témuž pacientovi bylo aplikováno za jeden rok 8 injekcí je málo pravděpodobná, avšak možná. Při zohlednění účinnosti kolagenázy lze předpokládat, že 8 injekcí úspěšně vyléčí až 4 kontraktury. Aplikace 1 nebo 2 injekcí, změna utility pacientů po DK s komplikacemi Model HUI, aplikace 1 injekce, utilita pacientů po DK s komplikacemi 0,597 Rozdíl nákladů 20 640 690 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3 –aplikace každé 3 roky*6340 Kč)+(142pacientů*6340)) 15 160 Kč (20 640 690/1361) Náklady/QALY Model HUI, aplikace 2 injekcí, utilita pacientů po DK s komplikacemi 0,597 Rozdíl nákladů 86 279 351 Kč ((324 pacientů*28roků dožití)/3-aplikace každé 3roky*26894 Kč)+(142pacientů*26894)) 63 372 Kč (86279351/1361) Náklady/QALY Model HUI, aplikace 8 injekcí, utilita pacientů po DK s komplikacemi 0,597 Rozdíl nákladů 480 111 314 Kč 352 639 Kč (480 111 314/1361) Náklady/QALY Ústav tutéž změnu parametrů provedl Ústav s utilitou měřenou dle dotazníku EQ-5D (tj. místo průměru utilit 0,8064 je použito 0,835): Aplikace 1 nebo 2 injekcí nebo 8 injekcí - změna utility pacientů po DK s komplikacemi Model EQ-5D, aplikace 1 injekce při utilitě pacientů 0,835 Rozdíl nákladů 20 640 690 Kč 31 975 Kč (20 640 690/646) Náklady/QALY Model EQ-5D, aplikace 2 injekcí při utilitě pacientů 0,835 Rozdíl nákladů 86 279 351 Kč 133 657 Kč (86 279 351/646) Náklady/QALY Model EQ-5D, aplikace 8 injekcí při utilitě pacientů 0,835 Rozdíl nákladů 480 111 314 Kč F-CAU-003-36N/13.04.2012


Náklady/QALY

743 748 Kč (480 111 314/646)

K výsledku analýzy nákladové efektivity 33 949 - 82 816 Kč/QALY (dle analýzy senzitivity 13 108 – 743 748 Kč/QALY) Ústav uvádí, že definice nákladově efektivního terapeutického postupu je uvedena v ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Z dikce tohoto ustanovení plyne, že pro přípravek, jehož náklady na terapii a přínosy v terapii hodnoceného onemocnění jsou vyšší ve srovnání se srovnávaným terapeutickým postupem (komparátor), je nutné stanovit poměr nákladů a přínosů ve srovnání s komparátorem (tzv. inkrementální poměr nákladů a přínosů – ICER). Ukazatel ICER vyjadřuje ve srovnání s komparátorem, kolik nákladů je třeba vynaložit navíc za účelem zisku další jednotky přínosu. Dle ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se dále takový přípravek považuje za nákladově efektivní, pokud je poměr nákladů a přínosů srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Je tedy nezbytné, aby tento poměr byl nižší nebo stejný s poměrem nákladů a přínosů, který je obecně pro terapeutický postup akceptovatelný během procesu stanovení úhrady ze zdravotního pojištění. Tedy aby přípravek nepřekročil svým ICER tzv. hranici ochoty platit. Dle metodiky pracovní skupiny CHOICE Světové zdravotnické organizace (WHO) je na národní úrovni vhodné vycházet ze závěrů této pracovní skupiny, jako zdroje informací o správném používání farmakoekonomických nástrojů při plánování, prioritizaci a rozhodování v oblasti zdravotních služeb. Pro hodnocení účinnosti hodnocené intervence tato skupina doporučuje, aby přínosy byly vyjadřovány v parametru DALY, používány mohou být i parametry QALY a HYL. Ústav uvádí, že jako preferovanou jednotku přínosu považuje v souladu s metodikou SP-CAU-028 parametr QALY. Tato pracovní skupina dále používá pro vyjádření hranice nákladové efektivnosti hodnocené intervence následující kritéria: V případě, že vykazuje hodnocená intervence výsledek ICER pod 1 násobek hrubého domácího produktu (HDP) na osobu, jedná se o vysoce nákladově efektivní intervenci. V případě, že vykazuje hodnocená intervence výsledek ICER 1 násobek až 3 násobek HDP na osobu, jedná se stále o nákladově efektivní intervenci. Nicméně pokud disponuje hodnocená intervence výsledkem ICER nad 3 násobek HDP na osobu, je tato intervence považována za nákladově neefektivní. Ústav uvádí, že na základě správního uvážení považuje doporučení WHO za platné pro Českou republiku. Dle údajů z českého statistického úřadu činil v roce 2012 hrubý domácí produkt na osobu 365 721 Kč. Dle tohoto doporučení je tedy pro Českou republiku obecně akceptovatelnou hranicí ochoty platit zhruba 366 tis. – 1 097 tis. Kč/QALY, přičemž nad horní hodnotu není možné hodnocenou intervenci obecně považovat za nákladově efektivní. V základním scénáři, kde se ICER pohybuje na úrovni cca 34 000 Kč resp. cca 83 000 Kč v závislosti na metodice zjištění údajů o kvalitě života (dotazníky HUI resp. EQ-5D), je tedy Xiapex vysoce nákladově efektivní. Dle ustanovení § 39b odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění se při stanovení výše a podmínek úhrady hodnotí mimo jiné tzv. veřejný zájem na zajištění kvality a dostupnosti hrazených služeb, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Vzhledem k výše uvedenému Ústav považuje léčivý přípravek na základě § 15 odst. 8 v návaznosti na § 39b odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění za nákladově efektivní. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění V analýze dopadu na rozpočet počítá žadatel se stejnými hodnotami počtu pacientů, s jakými počítá v analýze nákladové efektivity tj. ve výpočtech byla aplikována prevalence DK ve výši 4,5% (tj. v ČR jde o 450 000 pacientů, což odpovídá průměrné hodnotě z 3-6% prevalence uváděné v literatuře (5)). Žadatel odhaduje, že ročně bude léčeno předmětným léčivým přípravkem zhruba 17% pacientů indikovaných pro komparativní terapii, tj. chirurgický zákrok. Žadatel očekává navýšení počtu pacientů každý rok o 1% z důvodu rozšíření na trhu (tj. každý rok přibude 27 pacientů, jimž je podán Xiapex, a tedy ubude tento počet pacientů, kteří by jinak podstoupili operaci). F-CAU-003-36N/13.04.2012


Pacienti s DK nyní podstupují chirurgický zákrok následovaný fyzioterapií, jiná terapeutická možnost neexistuje. Žadatel vyčíslil náklady plynoucí z operačního zákroku, vycházel ze sazebníku výkonů a expertního panelu (tj. chirurgický výkon, použitá léčiva, aplikace sádry, náklady na fyzioterapii), délka terapie a rekonvalescence odpovídá literárním podkladům. Léčivý přípravek Xiapex s obsahem kolagenázy je prvním přípravkem umožňujícím farmakologický postup. V analýze nákladové efektivity a analýze dopadu do rozpočtu je pro novou intervenci počítáno s výší uplatňované úhrady předmětného léčivého přípravku, aplikace přípravku a manipulace s kontrakturou za účelem její ruptury (tj. výkon lékaře) není v nákladech zahrnut. Žadatel zahrnul do výpočtu diskontaci nákladů ve výši 3% počínaje 3. rokem po uvedení na trh a uvedl rozdíl nákladů, odhad výdajů ze zdravotního pojištění byl proveden v časovém horizontu 5 let. Je uveden rozdíl mezi celkovými náklady na stávající terapii a předpokládané náklady na terapii přípravkem Xiapex, pro 1 pacienta je zahrnuta pouze 1 aplikace přípravku Xiapex. Žadatel předpokládá rozdíl v nákladech ve výši cca 3,3 mil Kč ročně od 1.roku po stanovení základní úhrady, v 5.roce po uvedení na trh lze očekávat dopad na rozpočet ve výši cca 3,7 mil Kč. Analýza senzitivity nebyla pro odhad dopadu do rozpočtu předložena. Stanovisko Ústavu: Údaje o počtu pacientů léčených posuzovaným přípravkem odpovídají údajům uvedeným v analýze nákladové efektivity a vycházejí z dat o prevalenci DK v ČR. Podíl pacientů s DK, kteří vyhledají lékaře je odvozen na základě odhadu panelu expertů. Žadatel předpokládá, že ročně přibyde 1% pacientů, kteří budou léčeni přípravkem Xiapex (žadatel dále tento předpoklad nerozvádí, není doplněno zdůvodnění). Stávající možnost léčby, chirurgický výkon, odpovídá reálné klinické praxi v ČR. V analýze BIA jsou použity shodné náklady na Xiapex a chirurgický výkon jako v analýze nákladové efektivity. Žadatel počítá u léčby Xiapexem pouze s přímými farmaceutickými náklady (úhrada přípravku), nikoli s ostatními náklady spojenými s aplikací léčiva. Navíc je počítáno pouze s aplikací 1 injekce přípravku, ačkoli dle klinických studií byl průměrný počet injekcí 1,5. Ústav proto analýzu dopadu na rozpočet přepočítal s použitím úhrady pro konečného spotřebitele stanovené v tomto správním řízení a průměrného počtu 1,5 injekcí na kontrakturu. Žadatelem předložená analýza dopadu do rozpočtu neobsahuje analýzu senzitivity. Vzhledem k tomu, že zásadní vliv budou mít náklady na hodnocenou intervenci, provedl Ústav vlastní analýzu senzitivity, kde zvažuje rozdílný počet aplikovaných injekcí (1 nebo 2 injekce na kontrakturu). Uvedený výpočet ukazuje, o kolik bude léčba uvažovaného počtu pacientů dražší oproti situaci, kdy by byla pacientům provedena chirurgická léčba (tj. jde o kalkulaci navýšení nákladů v případě aplikace 1 injekce přípravku Xiapex jednomu pacientovi ročně namísto provedení jednoho chirurgického zákroku ročně témuž pacientovi). Kalkulace byla provedena pro časový horizont 5 let, Ústav neuvažoval diskontaci nákladů a ponechal 1% nárůst populace léčené kolagenázou ročně (vývoj market share dle žadatele). POLOŽKA BIA Celkový počet pacientů s DK Podíl pacientů, který vyhledají lékaře a podstoupí chirurgický zákrok (%) Počet pacientů, který vyhledají lékaře a podstoupí chirurgický zákrok Podíl pacientů léčených Xiapex v % Počet pacientů léčených Xiapex náklady na chirurgický zákrok na 1 pacienta (bez diskontní sazby) Náklady na Xiapex na 1 pacienta – 1,5 injekce Náklady na Xiapex celkově F-CAU-003-36N/13.04.2012

1.rok 450 000

2.rok 450 000

3.rok 450 000

4.rok 450 000

5.rok 450 000

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

2 700

2 700

2 700

2 700

2 700

17,3

18,3

19,3

20,3

21,3

466

493

520

547

574

14 214

14 214

14 214

14 214

14 214

30 831

30 831

30 831

30 831

30 831

14 367 092

15 199 683

16 032 120

16 864 557

17 696 994


Rozdíl nákladů na všechny pacienty léčené Xiapex

7 743 368

8 192 181

8 640 840

9 089 499

9 538 158

Žadatel neprovedl analýzu senzitivity pro analýzu dopadu do rozpočtu, Ústav modeloval nejistotu pro parametr počtu aplikovaných injekcí přípravku Xiapex, a to pro 1 nebo 2 nebo 8 aplikací. POLOŽKA BIA Počet pacientů léčených Xiapex náklady na chirurgický zákrok na 1 pacienta (bez diskontní sazby) Náklady na Xiapex na 1 pacienta – 1 injekce Náklady na Xiapex na 1 pacienta – 2 injekce Náklady na Xiapex na 1 pacienta – 8 injekcí Rozdíl nákladů na všechny pacienty léčené Xiapex – 1 injekce Rozdíl nákladů na všechny pacienty léčené Xiapex – 2 injekce Rozdíl nákladů na všechny pacienty léčené Xiapex – 8 injekcí

1.rok 466

2.rok 493

3.rok 520

4.rok 547

5.rok 574

14 214

14 214

14 214

14 214

14 214

20554

20554

20554

20554

20554

41 108

41 108

41 108

41 108

41 108

164 432

164 432

164 432

164 432

164 432

2 954 440

3 125 620

3 296 800

3 467 980

3 639 160

12 532 604

13 258 742

13 984 880

14 711 018

15 437 156

70 001 588

74 057 474

78 113 360

82 169 246

86 225 132

Podmínky úhrady Návrh žadatele: A E/ORT, CHI P: Xiapex je indikován k léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s funkčně omezujícím vazivovým pruhem kontraktury s agresivní formou a dále pak u pacientů s neagresivní formou, u kterých je chirurgické řešení kontraindikováno. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku XIAPEX INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV, kód SÚKL 0168122. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) téhož zákona, a proto mu Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: A E/ORT, CHI P: Xiapex je hrazen v léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s funkčně omezujícím vazivovým pruhem kontraktury s agresivní formou, a dále pak u pacientů s neagresivní formou, u kterých je chirurgické řešení kontraindikováno. Odůvodnění: Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku XIAPEX INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV, kód SÚKL 0168122, jsou v souladu s SPC posuzovaného léčivého přípravku. Ústav omezil preskripci léčivého přípravku preskripčním omezením dle ustanovení §39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění k zajištění účelného a hospodárného používání předmětného léčivého přípravku: aplikace přípravku je umožněna pouze pacientům, kteří vyhovují kritériím léčby Dupuytrenovy kontraktury, ale chirurgická léčba je u nich nemožná, což může kvalifikovaně posoudit, přípravek indikovat a aplikovat pouze lékař se specializací v oboru ortopedie a traumatologie a chirurgie a který zastřešuje provedení F-CAU-003-36N/13.04.2012


výkonu. Proto bylo v souladu s ustanovením §33 odst. 2 a 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanoveno preskripční omezení bez možnosti přenést preskripci na jiného lékaře. Po aplikaci přípravku se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako alergické reakce, otok, kontuze, krvácení, bolesti v místě vpichu, léčivý přípravek je nutno rekonstituovat v souladu s pokyny pro použití a zacházení s přípravkem, proto Ústav stanovil předmětnému léčivému přípravku způsob vykazování úhrady symbolem A v souladu s ustanovením §36 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož podání přípravku vzhledem k jeho charakteru je předpokládáno při výkonu ambulantní péče. Léčivý přípravek je v souladu s ustanovením §34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. hrazen zdravotní pojišťovnou pouze v souladu se zněním indikačního omezení. V textu indikačního omezení je stanoveno, že aplikace přípravku je umožněna pacientům s diagnostikovanou Dupuytrenovou kontrakturou agresivní formy, jelikož tito pacienti jsou vystaveni rekurentnímu výskytu a opakované chirurgické zákroky jsou spjaty s výskytem komplikací a nutností podstoupení rehabilitace, a dále pacientům s neagresivní formou, u kterých je chirurgický zákrok kontraindikován. Účinnost léčivého přípravku Xiapex u různých forem Dupuytrenovy kontraktury nebyla rozlišována, klinické studie zahrnovaly kontraktury bez rozlišení typu agresivity. Z vyjádření ČSChR a ČChS z dne 25.3.2013 plyne, že rozlišení forem je prakticky aplikováno v ČR a odvíjí se od časnosti postižení a recidivy onemocnění. Z klinických studií zaměřených na stanovení účinnosti a bezpečnosti (CORD-I, CORD-II) vyplývá, že průměrný věk zařazených pacientů byl 63 let ±10 let, do studie hodnotící dlouhodobou účinnost Xiapex byli pacienti průměrného věku 66±10 let. Byli tedy zařazeni i pacienti, u kterých se mohla vyskytnout agresivní forma onemocnění. Stanovenými podmínkami úhrady je zajištěno, že léčivý přípravek bude hrazen definovaným pacientům pouze při výkonu ambulantní péče vykonaném lékařem se specializovanou způsobilostí, který o indikaci přípravku rozhodne.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivému přípravku Kód SÚKL 0168122



K výroku č. 1. Stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 17 686,51 Kč Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Dánsko (17384,20 Kč), Belgie (17661,95 Kč), Velká Británie (18013,38 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání byly zjišťovány přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Od velkoobchodní ceny nalezené v Dánsku (DKK) byla odečtena marže distributora 6,5 %. Výsledná cena výrobce byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem F-CAU-003-36N/13.04.2012


kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Cena výrobce nalezená v Belgii (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii (GBP) byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Výsledná cena výrobce byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce i informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0168122

Název LP Maximální cena XIAPEX 17 686,51 Kč INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV

návrh žadatele 19 518,43 Kč

Z důvodu uplynutí dalších celých 2 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno předmětné správní řízení, bylo provedeno opětovné zjištění zahraničních cen předmětného léčivého přípravku pro stanovení maximální ceny v souladu s ustanovením §4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ke dni 1.4.2013. Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. K výroku č. 2 Ústav nezařadil přípravek Kód SÚKL 0168122



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 4 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) a ustanovení §39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 16 607,34 Kč Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady F-CAU-003-36N/13.04.2012


předmětného léčivého přípravku (16607,34 Kč) je nižší než návrh žadatele, který činí 21269,02 Kč, a proto je rozhodné stanovení Ústavu. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 33 odst. 2 a 3, §34 odst. 1 a 2, §36 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: A E/ORT, CHI P: Xiapex je hrazen v léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s funkčně omezujícím vazivovým pruhem kontraktury s agresivní formou, a dále pak u pacientů s neagresivní formou, u kterých je chirurgické řešení kontraindikováno. Odůvodnění: Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku XIAPEX INJ PSO LQF 1X0,9MG+SOLV, kód SÚKL 0168122, jsou v souladu s SPC posuzovaného léčivého přípravku. Ústav omezil preskripci léčivého přípravku preskripčním omezením dle ustanovení §39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění k zajištění účelného a hospodárného používání předmětného léčivého přípravku: aplikace přípravku je umožněna pouze pacientům, kteří vyhovují kritériím léčby Dupuytrenovy kontraktury, ale chirurgická léčba je u nich nemožná, což může kvalifikovaně posoudit, přípravek indikovat a aplikovat pouze lékař se specializací v oboru ortopedie a traumatologie a chirurgie a který zastřešuje provedení výkonu. Proto bylo v souladu s ustanovením §33 odst. 2 a 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanoveno preskripční omezení bez možnosti přenést preskripci na jiného lékaře. Po aplikaci přípravku se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako alergické reakce, otok, kontuze, krvácení, bolesti v místě vpichu, léčivý přípravek je nutno rekonstituovat v souladu s pokyny pro použití a zacházení s přípravkem, proto Ústav stanovil předmětnému léčivému přípravku způsob vykazování úhrady symbolem A v souladu s ustanovením §36 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož podání přípravku vzhledem k jeho charakteru je předpokládáno při výkonu ambulantní péče. Léčivý přípravek je v souladu s ustanovením §34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. hrazen zdravotní pojišťovnou pouze v souladu se zněním indikačního omezení. V textu indikačního omezení je stanoveno, že aplikace přípravku je umožněna pacientům s diagnostikovanou Dupuytrenovou kontrakturou agresivní formy, jelikož tito pacienti jsou vystaveni rekurentnímu výskytu a opakované chirurgické zákroky jsou spjaty s výskytem komplikací a nutností podstoupení rehabilitace, a dále pacientům s neagresivní formou, u kterých je chirurgický zákrok kontraindikován. Účinnost léčivého přípravku Xiapex u různých forem Dupuytrenovy kontraktury nebyla rozlišována, klinické studie zahrnovaly kontraktury bez rozlišení typu agresivity. Z vyjádření ČSChR a ČChS z dne 25.3.2013 plyne, že rozlišení forem je prakticky aplikováno v ČR a odvíjí se od časnosti postižení a recidivy onemocnění. Z klinických studií zaměřených na stanovení účinnosti a bezpečnosti (CORD-I, CORD-II) vyplývá, že průměrný věk zařazených pacientů byl 63 let ±10 let, do studie hodnotící dlouhodobou účinnost Xiapex byli pacienti průměrného věku 66±10 let. Byli tedy zařazeni i pacienti, u kterých se mohla vyskytnout agresivní forma onemocnění. Stanovenými podmínkami úhrady je zajištěno, že léčivý přípravek bude hrazen definovaným pacientům pouze při výkonu ambulantní péče vykonaném lékařem se specializovanou způsobilostí, který o indikaci přípravku rozhodne. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné v souladu s ustanovením § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 za předpokladu, že by den, kdy mělo nabýt právní moci, připadl na 1. až 15. den kalendářního měsíce včetně. Pokud by den kdy mělo nabýt právní moci, připadl na den po 15. dni kalendářního měsíce, je předběžně vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Otisk úředního razítka Mgr. Helena Skácelová v.r. vedoucí Oddělení stanovení výše a podmínek úhrady Brno Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 17. 7. 2013 v části týkající výroku č. 1. Vyhotoveno dne 16.8.2013 Za správnost : Tamara Robesonová

F-CAU-003-36N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents