STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 2.12.2013 Novartis Europharm Limited IČ: 03068306 Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupen: Novartis s.r.o. IČ: 64575977 Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 F-CAU-003-06N/13.04.2012

Strana 1 (celkem 26)

Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika SP. ZN. SUKLS117567/2013 Č. jedn. sukl207981/2013

VYŘIZUJE/LINKA

DATUM

MUDr. Jana Mazelová, PhD./ 919

2.12.2013

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 148 odst. 1 písm. b) a § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl v části věci takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kód SÚKL 0149771

Název léčivého přípravku ILARIS 150 MG

Doplněk názvu INJ PLV SOL 1X150MG

podané dne 28.6.2013 společností Novartis Europharm Limited, IČ: 03068306, se sídlem Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupenou: Novartis s.r.o., IČ: 64575977, se sídlem Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 Nusle, Česká republika,

F-CAU-003-06N/13.04.2012


po provedeném správním řízení a v s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění Výrok 1: nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0149771



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) ve spojení s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny. na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) ve spojení s ustanovením §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve spojení s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 239 511,23 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) ve spojení s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 až 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčba kryopyrin asociovaného periodického syndromu (CAPS) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 4 let a více s tělesnou hmotností více než 15 kg, včetně: a) Muckle-Wellsova syndromu (MWS); b) multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) neboli chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA); c) těžkých forem familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladové kopřivky (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukované kopřivky.

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS117567/2013, s těmito účastníky řízení: Novartis Europharm Limited IČ: 03068306 Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, F-CAU-003-06N/13.04.2012


Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupen: Novartis s.r.o. IČ: 64575977 Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika F-CAU-003-06N/13.04.2012


Odůvodnění Dne 28.6.2013 byla Ústavu doručena žádost společnosti Novartis Europharm Limited, IČ: 03068306, se sídlem Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupené: Novartis s.r.o., IČ: 64575977, se sídlem Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 Nusle, Česká republika o stanovení trvalé výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění v indikaci kryopyrin asociovaný periodický syndrom a zároveň o stanovení dočasné výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění v indikaci léčby dnavé artritidy (první stanovení dočasné úhrady v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků) léčivého přípravku: Kód SÚKL 0149771



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení trvalé výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění v indikaci kryopyrin asociovaný periodický syndrom a o stanovení dočasné výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění v indikaci léčby dnavé artritidy uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS117567/2013. Vzhledem k náročnosti řízení týkajícího se stanovení výše a podmínek dočasné úhrady uvedeného léčivého přípravku v indikaci léčby dnavé artritidy v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků (jedná se o první stanovení dočasné úhrady na dobu 24 měsíců) se Ústav v souladu s ust. § 148 odst. 1 písm. b) správního řádu rozhodl, že vydá rozhodnutí v části týkající se stanovení výše a podmínek trvalé úhrady v indikaci CAPS („kryopyrin asociovaný periodický syndrom“) léčivého přípravku: Kód SÚKL 0149771



neboť má za to, že v této věci již shromáždil dostatek důkazů a podkladů proto, aby mohl v dané věci rozhodnout a nezpůsoboval tak průtahy v řízení a jakmile toto rozhodnutí nabyde právní moci, rozhodne také o výši a podmínkách dočasné úhrady uvedeného léčivého přípravku v indikaci léčby dnavé artritidy v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků. Dne 31.12.2013 skončí léčivému přípravku Ilaris platnost dočasné úhrady v indikaci CAPS a je tak nezbytné rozhodnutí v části věci, tj. v uvedené indikaci, vydat. Ústav v průběhu řízení neobdržel od účastníků řízení žádné námitky týkající se stanovení výše a podmínek úhrady v indikaci CAPS a zdravotní pojišťovny (Všeobecná zdravotní pojišťovna i Svazu zdravotních pojišťoven České republiky) vyjádřily souhlas se stanovením výše a podmínek trvalé úhrady léčivému přípravku Ilaris v této indikaci. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne 2. 7. 2013 Ústav vydal výzvu k odstranění nedostatků žádosti adresovanou účastníkovi řízení, společnosti Novartis Europharm Ltd., se sídlem Horsham, West Sussex, Spojené království Velké F-CAU-003-06N/13.04.2012


Británie a Severního Irska, zastoupené:Novartis s.r.o., IČ: 64575977, se sídlem Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika (dále jen účastníkovi Novartis), ve které účastníka žádá o dodání závazku podle § 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a to v originále nebo úředně ověřené kopii. Zároveň Ústav usnesením toto správní řízení vedené pod sp.zn. SUKLS117567/2013 přerušil v souladu s § 64 odst. 1 písm. a) správního řádu do dne doručení doplnění, nejdéle však do uplynutí lhůty stanovené ve výroku 1 uvedeného usnesení. Dne 22.7.2013 účastník Novartis doplnil požadované závazky a dne 23.7.2013 Ústav vydal vyrozumění o pokračování správního řízení po odstranění nedostatků žádosti. Dne 17.10.2013 Ústav vydal výzvu k součinnosti adresovanou účastníkům řízení, České průmyslové zdravotní pojišťovně, Oborové zdravotní pojišťovně zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrské pokladně, zdravotní pojišťovně, Vojenské zdravotní pojišťovně České republiky, Zaměstnanecké pojišťovně Škoda, Zdravotní pojišťovně ministerstva vnitra České republiky (dále jen Svaz zdravotních pojišťoven) a Všeobecné zdravotní pojišťovně České republiky s dotazem, zda je v indikaci kryopyrin asociovaného syndromu na základě hodnocení parametrů dle § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění možné akceptovat výsledek analýzy nákladové efektivity - náklady na dosažení klinické remise 2,63 mil. Kč (podle analýzy senzitivity 2,08-6,67 mil. Kč) a Ústav může úhradu v navrhované indikaci ve veřejném zájmu s jejich souhlasem přiznat. Dne 1.11.2013 Ústav obdržel vyjádření účastníka Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, ve kterém účastník uvádí, že je ochoten v tomto individuálním správním řízení akceptovat výsledek nákladové efektivity vyjádřený jako 2,63 mil. Kč na dosažení klinické remise za předpokladu jasně formulovaných podmínek úhrady, stanovení symbolu S a ponechání statutu VILP a s tím související stanovení úhrady v souladu s ustanovením § 44 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Účastník dále upozorňuje, že souhlas byl udělen po pečlivém zvážení tohoto konkrétního případu a že uvedené stanovisko není možné uplatňovat ani se na něj odkazovat v jiných řízeních. K podání účastníka Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky Ústav uvádí, že účastníkem poskytnutý souhlas se stanovením trvalé výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Ilaris v indikaci léčby kryopyrin asociovaného syndromu bude brán v úvahu výhradně pro účely tohoto řízení a stanovení trvalé úhrady v uvedené indikaci a postup zvolený Ústavem (tj. zachování statutu VILP i navrhované podmínky úhrady) jsou v souladu s pdmínkami uvedenými Všeobecnou zdravotní pojišťovnou. Dne 1.11.2013 Ústav obdržel vyjádření účastníka Svazu zdravotních pojišťoven České republiky, ve kterém účastník uvádí, že vzhledem ke skutečnostem, že v navrhované indikaci (kryopyrin asociovaného periodického syndromu) neexistuje trvale hrazená alternativa a že se jedná o terapii vysoce závažného onemocnění, kde přípravek představuje významný přínos v léčbě a s ohledem na omezený počet pacientů a nízký dopad na rozpočet, souhlasí i přes nepříznivý výsledek nákladové efektivity, aby posuzovaná terapie byla v uvedené indikaci hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Zároveň účastník požaduje zachování symbolu S K podání účastníka Svazu zdravotních pojišťoven České republiky Ústav uvádí, že posouzení Ústavu bude formulováno v souladu se souhlasným stanoviskem účastníka Svazu zdravotních pojišťoven (jakož i se stanoviskem účastníka Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky), symbol S v podmínkách úhrady bude zachován. Dne 7.11.2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS117567/2013, č.j. F-CAU-003-06N/13.04.2012


193177/2013 ze dne 7.11.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 22.11.2013 se k hodnotící zprávě vyjádřil účastník řízení, Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky. Ve svém vyjádření účastník uvedl závažné námitky proti zhodnocení Ústavu ve věci posouzení inovativnosti v indikaci dnavé artritidy a výše a podmínek úhrady v této indikaci, na základě kterých Ústav došel k názoru, že posouzení inovativnosti i vhodnost stanovené výše a podmínek úhrady v této indikaci je potřeba podrobněji posoudit s doplněním některých dalších důkazů. Jelikož však účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna (ani žádný jiný z účastníků řízení) nevznesli v uvedené lhůtě žádné námitky proti stanovení úhrady léčivému přípravku Ilaris v indikaci kryopyrin asociovaného syndromu, Ústav přikročil k vydání tohoto rozhodnutí v části věci (tj. v části stanovení výše a podmínek trvalé úhrady léčivému přípravku Ilaris v indikaci kryopyrin asociovaného syndromu), jak je uvedeno výše Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. 2.

SPC léčivého přípravku Ilaris, www.sukl.cz Kuemmerle-Deschner, JB., Hachulla, E., Cartwright, R. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 2095–2102. 3. American College of Rheumatology: Cryopyrin-Associated Autoinflammatory Syndromes (CAPS) 4. Lachman HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel N, Hawkins PN for the Canakinumab in CAPS Study Group. Use of Canakinumab in the Cryopyrin- Associated Periodic Syndrome, N Engl J Med 2009;360:241625. 5. Kone-Paut I, Lachmann HJ, Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Leslie KS, Mouy R, Ferreira A, Lheritier K, Patel N, Preiss R and Hawkins PN (2011) Sustained Remission of Symptoms and Improved Health-Related Quality of Life in Patients With CryopyrinAssociated Periodic Syndrome Treated With Canakinumab: Results of a Double-Blind Placebo-Controlled Randomized Withdrawal Study. Arthritis Res Ther 13:R202 6. Kuemmerle-Deschner, JB., Hachulla, E., Cartwright, R. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 2095–2102. 7. Toker O, Hashkes PJ. Critical appraisal of canakinumab in the treatment of adults and children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Biologics: Targets & Therapy 2010:4 131-138. 8. doporučení americké zdravotnické společnosti Aetna 9. Khanna D, Fitzgerald JD. Khanna PP et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systemic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia. Arthritis Care & Research. Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1431-14446. 10. Brook RA, Forsythe A, Smeeding JA, Edwards NL. Chronic gout: epidemiology, disease progression, treatment and disease burden. CMRO Vol. 26, No. 12, 2010, 2813-2821. 11. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis. Arthritis Care & Research. Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 11471461. F-CAU-003-06N/13.04.2012


12. Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu dnavé artritidy Čes. Revmatol., 20, 2012, No. 2, p. 82–92 13. Schlesinger N, De Meulemeester M, Pikhlak A, Yucel AE, Richard D, Murphy V, et al. Canakinumab relieves symptoms of acute flares and improves health-related quality of life in patients with difficult-to-treat gouty arthritis by suppressing inflammation: results of a randomized, dose-ranging study. Arthritis Res Ther 2011;13:R53. 14. Orthopedics Today, July 2011 15. NICE: ESNM23 Gouty arthritis: canakinumab 16. Schlesinger N, Alten RE, Bardin T, Schumacher HR, Bloch M, Gimona A, Krammer G, Murphy V, Richard D, SO AK. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012;71:1839–1848. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200908 17. stanovisko Ministerstva zdravotnictví k úhradám vysoce inovativních přípravků ze 2.4.2012, č.j. MZDR10517/2012 18. Kuemmerle-Deschner et al, abstrakt č. THU0464, EULAR2013, Madrid, Španělsko 19. Ter Haar, N., et al., Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis, 2013. 72(5): p. 678-85 20. Vyhláška 359/2009 Sb, 21. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; www.whocc.no Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Kanakinumab je plně humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů. Pro indikaci „kryopirin asociovaný periodický syndrom“ Posouzení závažnosti onemocnění „Kryopirin asociovaný periodický syndrom“ (CAPS) zahrnuje řadu diagnóz rozdílné závažnosti, nejméně závažnými onemocněními je familiární chladový autozánětlivý syndrom (FCAS), středně závažný je Muckle-Wellsův syndrom (MWS) a nejzávažnějším fenotypem je multisystémové zánětlivé onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID – Neonatal Onsed Multisystém Inflammatory Disease, jinak nazývaný též CINCA - chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome). Pro všechny fenotypy jsou charakteristické rekurentní epizody systémového zánětu, které se projevují horečkou, zánětlivým postižením tkání, zejména kloubů a kůže, a jinými projevy. Jednotlivé syndromy je možné odlišit na základě konkrétních klinických projevů – pro pacienty s NOMID je charakteristická závažná artropatie a raný nástup zánětlivého postižení CNS s chronickou aseptickou meningitidou, poruchami kognice a progresivní ztrátou sluchu a zraku. Obecně bývají tato onemocnění spjata s mutacemi genu NLRP3, který kóduje protein kryopyrin, který je důležitou součástí inflamasomu aktivujícího kaspásu-1, která vede prostřednictvím zvýšené tvorby interleukinu-1beta k zánětu. (Durrant, 20122) Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, bezpečnosti, účinnosti

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Podle American College of Rheumatology3 ukazují slibné výsledky v léčbě CAPS léčiva namířená proti interleukinu-1, kam patří léčivé látky anakinra (Kineret), rilonacept (Arcalyst) a kanakinumab (Ilaris). Z uvedených léčiv nejsou léčivé přípravky s obsahem léčivé látky anakinra dosud hrazeny z prostředků zdravotního pojištění, léčivé přípravky s obsahem rilonaceptu nejsou v České republice dosud registrovány. Léčivý přípravek Ilaris je tedy dosud jediným léčivým přípravkem, kterému byla v České republice stanovena úhrada (jednalo se o stanovení dočasné úhrady v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků), neexistuje tedy žádná srovnatelně účinná a bezpečná terapie s obdobným klinickým využitím. V současné době tedy v České republice nejsou k dispozici žádné léčivé přípravky terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky kanakinumab. Účinnost a bezpečnost kanakinumabu byla hodnocena ve 48 týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii s pacienty s CAPS (Lachman, 20094 a Kone-Paut, 20115). V první open-label fázi studie byli pacienti zaléčeni jednotlivou dávkou 150 mg kanakinumabu a odpověď byla hodnocena po 8 týdnech. Ve druhé dvojitě zaslepené vysazovací fázi studie byli pacienti, u nichž došlo k dopovědi v 1 části randomizováni do dvou skupin, z nichž jedna dostávala placebo a druhá kanakinumab každých 8 týdnů. Tato fáze pokračovala do 24. týdne. Po 24 týdnech, nebo pokud došlo u pacientů k relapsu onemocnění, vstoupili pacienti ihned do třetí open-label fáze studie, kde všichni pacienti dostávali kanakinumab po 8 týdnech až do konce studie ve 48. týdnu. Do studie bylo zařazeno celkem 35 pacientů s CAPS. Odpověď byla hodnocena v pravidelných návštěvách. Aktivita onemocnění byla hodnocena z pohledu lékaře i pacienta s ohledem na výskyt symptomů jako kopřivka, bolest kloubů, myalgie, bolest hlavy, konjunktivitida, únava a v dalších symptomech asociovaných s CAPS. Hodnocení bylo prováděno v pětibodové škále od těžkého stupně po nevýznamný. Dále byly hodnoceny krevní parametry - CRP, SAA a další hematologické a biochemické markery. Kompletní odpověď byla definována, jako žádná nebo minimální aktivita onemocnění a hladina CRP a SAA v normálním rozmezí. Relaps byl definován jako zvýšení hladiny CRP nebo SAA nad 30 mg/l a hodnocení aktivity onemocnění jako vyšší nežli minimální. V první fázi studie kompletně odpovědělo 97% po první dávce kanakinumabu. Kompletní odpověď byla dosažena u většiny pacientů již po 8 dnech od podání. 89 % pacientů potom pokračovalo do dvojitě zaslepené části studie. Všichni pacienti užívající kanakinumab se udrželi v remisi a naopak u 81% pacientů užívajících placebo došlo okolo 22. týdne od zahájení studie ke znovu vzplanutí onemocnění. Všech 31 pacientů z 2. fáze vstoupilo do 3. fáze a 29 z nich ji dokončilo. Klinické a biochemické remise dosáhlo 97% pacientů, kteří dokončili 3. fázi. Během léčby kanakinumabem se vyskytly jen u 2 pacientů závažné nežádoucí účinky – jeden měl zánět močového měchýře vyžadující hospitalizaci a druhý závrať v souvislosti s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem. Rozsáhlejší studií hodnotící bezpečnost a účinnost kanakinumabu byla otevřená multicentrická studie fáze III s 166 pacienty (Kuemmerle-Deschner, 20116). Mezi pacienty byli dosud neléčení pacienti (109) i kanakinumabem předléčení pacienti (57) ve věku od 3 let. Pacienti předléčení terapií namířenou protu interleukinu 1 byli do studie zařazeni po absolvování promývací fáze (washout period), což v případě užívání anakinry bylo 1 den a 8 týdnů pro ostatní léčivé látky. Kompletní odpovědi bylo dosaženo u 78% kanakinumab-naivních pacientů. Kanakinumab byl podáván v 8-týdenních intervalech v dávce 2 mg/kg (pokud hmotnost pacienta byla alespoň 40 kg) po dobu až 2 let. Z počtu 141 pacientů, u kterých bylo k dospozici zhodnocení relapsu, v 90% k relapsu nedošlo. Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patřily infekce (u 65,7% pacientů), ve většině případů nezávažné až středně závažné. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 10,8% pacientů, jednalo se zejména o infekce, které ustoupily po standardní léčbě. V závěru studie autoři shrnují, že léčba subkutánně aplikovaným kanakinumabem byla dobře snášena a vedla k významné kontrole onemocnění u všech fenotypů kryopyrin-asociovaného syndromu (CAPS).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Souhrnný pohled na léčbu CAPS poskytuje souborná publikace Toker, 2010 7 (kde však nejsou zahrnuty recentnější výsledky, např. z výše uvedené studie Kuemmerle-Deschner, 20116). Autoři v závěru uvádějí, že kanakinumabem aplikovaným v dávce 150 mg je u téměž všech léčených pacientů dosaženo kompletní odpovědi (včetně odpovědi zánětlivých parametrů), účinek přetrvává v celém období 2 měsíců mezi aplikacemi a léčba si zachovává svou účinnost po dlouhá období (pouze s malým počtem pacientů přerušujících terapii). U některých pacientů je pro dosažení kompletní odpovědi třeba dávkování zvýšit (až na 300 mg). Kvalita života (HRQoL, skore pro zhodnocení všeobecného duševního a fyzického zdraví a únavy) se v průběhu léčby přiblížila hodnotám ve všeobecné populaci. Dramatický účinek kanakinumabu v léčbě CAPS byl dobře doložen zejména pro indikace FCAS a MWS (Muckle-Wells syndrome), o účinku v indikaci CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome), zejména při postižení CNS, je však k dispozici relativně méně údajů než pro léčbu léčivou látkou anakinra (Toker, 20107). Postavení v terapii dle doporučených postupů American College of Rheumatology dosud jasně neformulovala doporučený postup pro klinickou praxi pro léčbu CAPS, v dostupné informaci nazvané „Cryopyrin-Associated Autoinflammatory Syndromes (CAPS)3“ je uvedeno, že léčiva zaměřená na interleukin 1 (anakinra, rilonacept a kanakinumab) jsou v léčbě CAPS velmi účinná, a že léčba musí být celoživotní. V doporučení americké zdravotnické společnosti Aetna8 (aktualizovaného v říjnu 2013) pro léčbu CAPS je kanakinumab nezbytný v léčbě CAPS, pokud je pacient alespoň 4 roky starý a jsou splněna následující kritéria: - genetický průkaz mutace CIAS1 (NLRP3) na základě DNA sekvence a klasické příznaky FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome) nebo Muckle-Wellsova syndromu (MWS) a zároveň - je klinicky zdokumentováno funkční postižení s dopadem na omezení aktivit každodenního života a zároveň - pacient není léčen terapií namířenou proti TNF (tumor necrosis factor, tj. např. adalimumabem, etanerceptem, infliximabem) ani anakinrou a zároveň - pacient netrpí akutní ani chronickými infekcemi včetně hepatitidy B a C, HIV a TBC. V doporučení Aetna je dále rovněž uvedeno, že pro všechny ostatní indikace včetně dny/dnavé artritidy je kanakinumab považován za experimentální či studijní terapii, jelikož jeho účinnost pro tyto indikace dosud nebyla prokázána. Z výše uvedeného tedy jednoznačně vyplývá, že pro léčivou látku kanakinumab byla dostatečným způsobem prokázána účinnost v terapii CAPS syndromu a v této indikaci je kanakinumab rovněž doporučován. S ohledem na tuto skutečnost Ústav volí i referenční indikaci pro účely tohoto řízení. Referenční indikací pro stanovení ODTD pro trvalou úhradu a pro stanovení vlastní trvalé úhrady je kryopirin asociovaný periodický syndrom.

Posouzení inovativnosti Pro indikaci „kryopirin asociovaný periodický syndrom“: Návrh žadatele: F-CAU-003-06N/13.04.2012


Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., resp. dle přílohy k této vyhlášce, považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek je možné považovat za inovativní, jelikož splňuje kritérium § 40 odst. 2 písm. c) bod 1., neboť dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku ILARIS pro léčbu vysoce závažného onemocnění (CAPS), u něhož dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, a přípravek v současné době stále nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění (viz část Posouzení terapeutické zaměnitelnosti). Uvedený závěr Ústavu je v souladu se stanoviskem Ministerstva zdravotnictví k úhradám vysoce inovativních přípravků (ze 2.4.2012, č.j. MZDR10517/2012)17, kde je uvedeno, že: „VILP je v ustanovení § 40 prováděcí vyhlášky definován skrze jeho kvalitativní vlastnosti. Je přitom zřejmé, že těmito vlastnostmi přípravek disponuje bez ohledu na režim, v rámci kterého je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Ačkoliv se pojem VILP vyskytuje především v souvislosti se stanovováním dočasné úhrady podle § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, je nasnadě, že samotným vyčerpáním obou dočasných období, kterými je úhrada podmíněna (24 + 12 měsíců), jeho kvalitativní vlastnosti nezmizí. Z toho vyplývá, že definičně vzato daný přípravek zůstává vysoce inovativním bez ohledu na to, zda je takto označen v rozhodnutí o stanovení dočasné úhrady. Toto materiální pojetí VILP v konečném důsledku vede k závěru, že VILP může být (a s velkou pravděpodobností bude) hrazen taktéž v trvalé úhradě.“ K žádosti o trvalou úhradu léčivého přípravku ILARIS účastník předložil údaje získané ze dvou mezinárodních registrů. Prvním z nich je registr β-CONFIDENT, který byl zřízen za účelem monitorace bezpečnosti použití kanakinumabu a výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou kanakinumabem a byl spuštěn v roce 2009. V současnosti registruje přibližně 234 pacientů. Recentně byla publikována bezpečnostní data, která byla prezentována na kongresu EULAR (European League Against Rheumatism) v roce 2013 jako abstrakt č. THU0464, autorů Kuemmerle-Deschner et al. Jako nejčastější nežádoucí účinek spojený s léčbou kanakinumabem byly v souladu s dosavadními poznatky prezentovány infekce. (Kuemmerle-Deschner et al, abstrakt č. THU0464, EULAR2013, Madrid, Španělsko)18. Podle této publikace byly nejčastějším nežádoucím účinkem infekce (u 13,1% pacientů), z čehož nejčastější byly nazofaryngitida, pneumonie, infekce močových cest. U pěti pacientů bez anamnézy vertiga se nově vyskytlo vertigo (nejednalo se o závažný nežádoucí účinek). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 5,6% pacientů (z toho 1 fatální malignita, 5 závažných infekcí). V sedmi F-CAU-003-06N/13.04.2012


případech došlo k ukončení podávání kanakinumabu (3x pro nežádoucí) účinek, 1x pro preferenci pacienta a 1x pro neúčinnost). Ústav k údajům z registru β-CONFIDENT dodává, že jelikož se jedná o data publikovaná zatím pouze ve formě posteru, lze je pokládat pouze za doplňující informace s nízkou váhou na posouzení použití kanakinumabu v indikaci akutní dny. Druhým registrem, který shromažďuje pacienty s autoinflamatorními onemocněními (tedy i s CAPS) je evropský registr EUROFEVER. Tento registr v současnosti (tj. po 36 měsících svého fungování) zahrnuje 2721 pacientů, z toho 207 pacientů s CAPS. V roce 2013 byly zvěřejněny výsledky analýzy používané terapie pro autoinflamatorní onemocnění. Bylo analyzováno 94 pacientů s CAPS a s údajů vyplývá, že blokace IL-1 je zásadní součástí terapie pacientů s CAPS. V rámci této analýzy byla popsána kompletní remise (definována jako absence známek akutního onemocnění a současně normální hladiny zánětlivých markerů) u 75% léčených kanakinumabem (Ilaris®), k částečné remisi potom došlo u 25% pacientů léčených kanakinumabem. Držitel registrace, účastník Novartis v rámci svého podání předložil publikaci (Ter Haar, N., et al., Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis, 2013. 72(5): p. 678-85)19 shrnující výsledky z registru týkající se účinnosti, které byly k dispozici k datu 31.8.2011, kdy bylo v registru hodnoceno 94 pacientů s CAPS. 86 pacientů bylo léčeno terapií namířenou proti interleukinu 1. Kanakinumab vedl ke kompletní remisi u 75% pacientů a k částečné remisi u zbývajících 25% pacientů. Shrnutí Ústavu: Údaje získané registrů pacientů odpovídají výsledkům a údajům o účinnosti a bezpečnosti popsaných v základních klinických studiích (Lachman, 20094, Kone-Paut, 20115, KuemmerleDeschner, 20116), což vede k závěru že v běžné klinické praxi je možné dosáhnout obdobně vysokého procenta remisí onemocnění CAPS a je do velké míry rovněž možné předvídat typ možných nežádoucích účinků a zaměřit se na jejich včasnou léčbu. Vzhledem k tomu, že v předchozích správních řízeních bylo prokázáno, že léčivý přípravek ILARIS odpovídá požadavkům pro vysoce inovativní léčivý přípravek a tento stav nadále trvá (jak vyplývá z posouzení shromážděných důkazů uvedeného v odstavci „Charakteristika léčivé látky, terapeutická zaměnitelnost“), a vzhledem k tomu, že Ústav nenalezl další zaměnitelnou terapii, považuje léčivý přípravek ILARIS v dané indikaci nadále za vysoce inovativní. Jelikož dočasná úhrada byla léčivému přípravku ILARIS na kumulativní dobu 3 let již stanovena, nelze předmětnému léčivému přípravku ve správním řízení, sp.zn.SUKLS117567/2013 stanovit dočasnou úhradu. Ústav proto stanovuje tomuto léčivému přípravku trvalou úhradu vypočtenou dle ustanovení § 44 odst. 1 a § 44 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši nejnižší zahraniční nebo české ceny výrobce tohoto přípravku v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 této vyhlášky.

Stanovení ODTD Návrh žadatele: Navrhovaná výše ODTD pro indikace CAPS i dna: 2,6786 mg Stanovisko Ústavu:

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) léčivé látky kanakinumab byly stanoveny v souladu s ustanovením § 15 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož léčivý přípravek Ilaris je dávkován intervalově (v intervalu 8 týdnů) a vychází z dávkování uvedeného v SPC léčivého přípravku. ODTD byla stanovena pro referenční indikaci kryopirin asociovaný periodický syndrom.

Referenční skupina

N.A.

Léčivá látka

kanakinumab

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

ATC

L04AC08

2,6786 mg

Frekvence dávkování

1x za 8 týdnů

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC1

2,7 mg

150 mg u tělesné hmotnosti nad 40 kg, 2 mg/kg u těl. hmotnosti ≥ 15 kg a ≤ 40 kg 4 mg/kg u těl. hmotnosti ≥ 7,5 kg a ≤ 15 kg

Děti ve věku od 2 do 4 let: 4 mg/kg u těl. hmotnosti ≥7,5 kg

Definovaná denní dávka podle Světové zdravotnické organizace (WHO)21 činí 2,7 mg. Podle SPC1 posuzovaného léčivého přípravku Ilaris se v referenční indikaci léčby CAPS užívá u dospělých pacientů o hmotnosti nad 40 kg dávka ve výši 150 mg, která se podává jednou za osm týdnů jako jednotlivá podkožní injekce. Uvedené dávkování (tj. 150 mg/8 týdnů, případně o pacientů s hmotností do 40 kg 2mg/kg) bylo užíváno i v základních klinických studiích (viz Lachman, 20094, Kone-Paut, 20115, KuemmerleDeschner, 20116, Ter Haar, 201319). Ústav tedy stanovuje ODTD ze základního dávkování uvedeného v SPC1 v referenční indikaci CAPS pro dospělého pacienta s hmotností nad 40 kg: 150 mg podávaných v intervalu 8 týdnů, jako 150/(8*7) = 2,6786 mg. ODTD = 2,6786 mg

Základní úhrada Návrh žadatele: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

návrh jádrové úhrady za balení*/

ILARIS 150 MG

INJ PLV SOL 1X150MG

0149771

239 511,23 Kč

* Účastník Novartis navrhuje tuto výši úhrady pro obě posuzované indikace. Stanovisko Ústavu: Jelikož léčivý přípravek ILARIS splňuje v obou indikacích kritéria vysoce inovativního přípravku, bude jeho úhrada v předmětných indikacích stanovena stejným postupem dle níže uvedeného ustanovení vyhlášky č. 376/2011 Sb. Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení §40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení §8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek

Síla

ILARIS 150 mg 150 MG INJ PLV SOL 1X150MG

Cena výrobce*

Velikost balení

1 lahvička

Cena Země výrobce/jednotku lékové formy 252 601,47121753 252 601,47121753 Kypr Kč Kč

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 150 mg 252 601,4712 Kč Na Kypru byla nalezena cena výrobce přípravku ILARIS 150 MG, INJ PLV SOL 1X150MG. Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené na Kypru byla odečtena DPH ve výši 5,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a obchodní přirážka distributora 14,35 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (04/2013–06/2013).

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

ILARIS 150 MG

INJ PLV SOL 1X150MG

0149771

Ústavem stanovená výše jádrové úhrady za balení 252 601,47 Kč

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto:

F-CAU-003-06N/13.04.2012



Doplněk názvu

Kód SÚKL

jádrová úhrada za balení – stanovení Ústavu

jádrová úhrada za balení – návrh účastníka

INJ PLV SOL 1X150MG

0149771

252 601,47 Kč

239 511,23 Kč

UHR1 v SCAU 286 461,24 Kč

Zařazení léčivého přípravku Ilaris s obsahem kanakinumabu do Přílohy 2: původně byl uvedený léčivý přípravek zařazen do skupiny „imunosupresivní léčiva ostatní cesty aplikace a ostatní cytostatika“. Jelikož tato skupina již neexistuje a posuzovaný léčivý přípravek svou charakteristikou neodpovídá charakteristice žádné ze skupin Přílohy 2 tak, jak jsou definovány svými názvy (např. imunosupresiva – inhibitory mTOR, imunosupresiva – inhibitory kalcineurinu, imunosupresiva – inhibitory TNF alfa), Ústav nezařayuje posuyovaný léčivý přípravek do žádné ze skupin Přílohy 2. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Pro indikaci „kryopirin asociovaný periodický syndrom“: Stanovisko žadatele: Žadatel vycházel ze studie Koné-Paut 2011 (5), která sledovala dlouhodobou účinnost canakinumabu v indikaci CAPS. Nástup účinku canakinumab byl velmi rychlý, již 8. den od zahájení léčby byly příznaky minimální nebo nepřítomné u 88,6% pacientů. Po 48-týdnech bylo klinické remise dosaženo u 89% pacientů. V registru EUROFEVER (19), který obsahuje 207 pacientů s CAPS byla popsána kompletní remise u 75% léčených canakinumabem. z registru EUROFEVER – účinek canakinumab je i po 3 letech (36 měsíců) na obdobné úrovni jako tomu bylo ve 48 týdenní studii fáze III Koné-Paut 2011. V České republice je pomocí canakinumab dlouhodobě léčena 1 pacientka, která je stále v kompletní remisi onemocnění bez klinické progrese (stanovisko dr. Doležalové). Žadatel předložil analýzu typu CUA, s perspektivou plátce a časovým horizontem 1 rok. Jako komparátor uvádí žadatel standard péče. Parametr přínosu QALY, diskontace nebyla provedena. Utilita byla odvozena z výsledků změny bodů v dotaznících SF-36 a FACIT-F (který hodnotí zejména aspekt únavy). V rámci 48 týdenního sledování bylo ve studii Koné-Paut 2011 zjištěno, že kvalita života u pacientů měřena pomocí SF-36 byla ve srovnání s výchozím stavem zvýšena o 8,2 (na škále 0 –100). Zlepšení ve formě zvýšení utility o 0,082 za 48 týdnů pak odpovídá 89% respondérů, tedy v případě, že by byl počet respondérů na úrovni 100% byla by hodnota změny utility ve výši 0,092((0,082*100)/89). Zlepšení/ zvýšení QoL dle dotazníku FACIT-F bylo pak na úrovni 13,5 (na škále 0 – 52). Pokud bychom tuto hodnotu převedli na změnu utility, získáme hodnotu 0,260 ((13,5*1)/52). Zlepšení ve formě zvýšení utility o 0,260 za 48 týdnů pak odpovídá 89% respondérů, tedy v případě, že by byl počet respondérů na úrovni 100% byla by hodnota změny utility ve výši 0,292 ((0,260*100)/89). Výsledek byl určen jako ICER nákladů na medikaci rozdílem utility během jednoho roku: F-CAU-003-06N/13.04.2012


Autor analýzy uzavírá, že výsledek činí 6,4-20,3 mil. Kč/QALY s ohledem to, podle jakého dotazníku byla hodnota změny QALY provedena. Dopad na rozpočet: CAPS je extrémně vzácné onemocnění (viz. epidemiologické údaje níže), které zahrnuje 3 jednotky s rozdílnou klinickou problematikou - Muckle-Wellsův syndrom (MWS); multisystémové zánětlivé onemocnění, kožní a kloubní syndrom (CINCA) a familiární chladový autozánětlivý syndrom (FCAS)/familiární chladovou kopřivku (FCU). Epidemiologická situace v rámci CAPS v Evropě je popsána na úrovni publikací Lainka 2010, kde byla v průběhu 3 let analyzována dětská populace ve věku 0-16 let. Výsledkem studie pak bylo, že incidenci CAPS v Německu je přibližně v hodnotě 3,43 pacientů/107/rok (rozmezí přibližně 2-6 nově diagnostikovaných pacientů (v dané věkové skupině) za rok). Dalším údajem je mezinárodní studie autorů Toplak N., Dolezalova P. et al (2010), kde bylo cílem analyzovat prevalenci diagnostikovaných a suspektních autozánětlivých onemocnění ve východní a střední Evropě (včetně České republiky). Podle této studie je prevalence CINCA syndromu 1: 2 454 500 dětské populace ve věku 0-19 let (potvrzené a suspektní diagnózy); MWS – prevalence 1:13 000 000 (suspektní diagnózy); FCU – prevalence 1:9 000 000 (suspektní diagnózy). V České republice je aktuálně cca 2,1 mil. obyvatel ve věku 0-19 let. V České republice je aktuálně léčena jediná pacientka (ve věku do 19 let) s diagnózou CINCA, tento údaj odpovídá i zjištění dle studie Toplak 2010. Jako náklady do kalkulací dopadu do rozpočtu vstupují pouze náklady na farmakoterapii canakinumab; tento je dávkován ve standardní dávce á 8 týdnů 150 mg injekce. Výše konečné úhrady pro canakinumab 150 mg je pak na úrovni 287 327,13 Kč.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovisko Ústavu: Analýza nákladové efektivity: Ústav považuje takto provedenou analýzu nákladové efektivity za nesprávně provedenou a v rozporu s metodikou Ústavu SP-CAU-028. Ústav shledal zásadní pochybení zejména ve způsobu určení přínosů léčby (výpočtu QALY): Žadatel odvodil hodnotu utility ze souhrnného výsledku (změny bodového hodnocení) dotazníku SF-36 a souhrnného výsledku dotazníku (bodového hodnocení) FACIT-F za pomoci přímé úměry (tedy že změna 1 bodu znamená přepočteno na utilitu 0,01, resp. 0,0192 váhy kvality života, podle maximálního počtu bodů, který daný dotazník generuje). Ústav s tímto postupem rozhodně nemůže souhlasit a označuje jej za zcela nepřezkoumatelný. Žadatel tento postup nijak neodůvodnil a dle názoru Ústavu nelze takovým způsobem hodnotu utility zjišťovat. Žadatel by měl použít validovanou a publikovanou metodu, která dílčí výsledky různých dotazníků za pomoci empirických dat převádí na hodnotu utility. V případě dotazníku SF-36 je tato metoda uvedena např. v publikaci Rowen D. et al. 2009 (22). Z této publikace plyne, že výsledky dle dotazníku SF36 je možné převést na hodnotu utility v případě, kdy jsou známé dílčí výsledky jednotlivých domén SF-36 (PF, RP, BP, GH, VIT, SF, RE a MH). Ústav však uvádí, že v daném případě toto vyhodnocení samostatně v jednotlivých doménách v podkladové studii Koné-Paut absentuje a žadatel tak nemohl výsledky SF-36 na utilitu pomocí tohoto postupu provést. Ústav se proto dále zabýval možností určení QALY na podkladě dotazníku FACIT-F. Ústav konstatuje, že nezjistil žádnou validovanou metodu, která by převáděla výsledky dotazníku FACITF na hodnotu utility. QALY proto na výsledcích dotazníku FACIT-F určit nelze. Ústav dále zjistil, že ve studii Koné-Paut jsou uvedeny výsledky změny v bodovém hodnocení HAQ, což je specifický dotazník používaný k vyhodnocení funkčního stavu pacientů. Ústav se proto zabýval možností odvodit hodnotu utility podle výsledků ve specifickém dotazníku HAQ. Ústav uvádí, že dotazník HAQ (Šléglová O et. al.) (23) je používán zejména u pacientů s revmatoidní artritidou. Dotazník obsahuje několik domén, které se týkají hygieny, dosažitelnosti, stisku, běžných denních činností, chůze, stravování, vstávání a oblékání. Jde tedy o domény, které vycházejí z funkčních omezení trápící zejména pacienty s revmatoidní artritidou. Dle Fernandez et. al 2012 (24) lze hodnotu změny HAQ převést na hodnotu utility (typu TTO) podle vzorce TTO = 0.9567 – (0.309 x HAQ). Existuje tedy přepočet hodnoty HAQ na hodnotu utility (TTO) u pacientů F-CAU-003-06N/13.04.2012


s revmatoidní artritidou. Ústav se proto zabýval validitou tohoto postupu u pacientů s CAPS. Ústav uvádí, že metoda Fernandez et. al 2012 byla hodnocena na datech pacientek ve věku cca 57,8 s revmatoidní artritidou. Revmatoidní artritida je chronické systémové zánětlivé onemocnění, které způsobuje významné funkční postižení a zkracuje život svých nositelů. Postiženy jsou zejména klouby, které otékají a vykazují během aktivního onemocnění zvýšenou bolestivost. Funkční postižení vede často k disabilitě, invaliditě a výraznému zhoršení kvality života pacientů. Onemocnění CAPS naproti tomu zahrnuje symptomy jako závažná únava, horečka, myalgie (podobné chřipce), vyrážka, konjunktivitida, migréna a artritida (artralgie). Ústav uvádí, že klinický obraz se v části postižení kloubů částečně shoduje, nicméně onemocnění CAPS obsahuje odlišnou symptomatologii včetně závažných symptomů onemocnění (zejména únava). Navíc věk populace pacientů s CAPS je podstatně nižší (průměrně 30 let). Ústav s ohledem na výše uvedené uvádí, že přepočet HAQ na hodnotu utility, který byl zjištěn na pacientech s revmatoidní artritidou nelze pro potřeby zjištění hodnoty utility pacientů s CAPS jednoduše přenést, neboť jde o odlišnou populaci pacientů s odlišnou symptomatologií a odlišného věku. Ústav proto uvádí, že ani na podkladě parametru HAQ nelze hodnotu utility zjistit a QALY určit. Ústav se dále zabýval zjištěním hodnoty utility v jiných publikovaných zdrojích nebo HTA reportech a konstatuje, že takové údaje z úřední činnosti nedohledal. V případě, kdy nelze hodnotu QALY určit, je dle metodiky Ústavu nezbytné nákladovou efektivitu vypočíst podle metodiky CEA. Z hlediska výběru parametru přínosů má parametr LYG (life-year gained) přednost před dalšími parametry. Ústav se proto zabýval možností výpočtu vlivu léčby canakinumabem na prodloužení života pacientů. Ústav uvádí, že prodloužení života nebylo v dostupných klinických studií hodnoceno. Stejně tak není známo, zda změna určitého zástupného parametru vede k prodloužení přežití a Ústav nedohledal relevantní přepočet zástupného parametru na délku života. Tato skutečnost zejména plyne z charakteru vzácného onemocnění, kdy samotná evidence přirozeného průběhu onemocnění je vzhledem k malému počtu pacientů nedostatečná. Ústav proto uvádí, že na podkladě dosavadních dat nelze zjistit LYG. V případě, kdy nelze určit LYG, je možné dle metodiky Ústavu použít pro výpočet nákladové efektivity validovaný a etablovaný klinický parametr podstatný pro dané onemocnění. Ústav uvádí, že tímto parametrem je celková remise onemocnění. Ústav konstatuje, že celková remise onemocnění (kompletní odpověď) byla ve studii Lachmann et al. definována jako zjištění žádné nebo minimální aktivity onemocnění, žádný nebo minimální výskyt vyrážky (rash) a snížení hladiny CRP a SAA do normálních hladin. Obdobně byla definována ve studii Koné-Paut et al. V registrační studii Lachmann et al. dosáhlo remise 97 % pacientů v první fáze studie, na konci 3. fáze studie byla remise udržena u 90 % pacientů. Ve studii Koné-Paut dosáhlo remise 89 % pacientů a u pacientů, kteří léčbu kanakinumabem dostávali nadále, byla tato remise udržena. Dle kazuistiky od dr. Doležalové je jediný pacient v ČR léčený kanakinumabem po 3 letech v klinické remisi a žije plnohodnotným životem. Dle údajů z evropského registru EUROFEVER dosahuje kompletní odpovědi cca 75% pacientů v tomto registru, dle open-label sledování Kuemerle-Deschner et al. dosáhlo 78% kanakinumab naivních pacientů kompletní odpovědi. Pro vyhodnocení nákladové efektivity Ústav vycházel z obou klinických studií, které na konci sledování uvádějí obdobné výsledky – kompletní remise u cca 90% pacientů. Během vysazovací F-CAU-003-06N/13.04.2012


fáze došlo k znovuvzplanutí onemocnění u 81% pacientů (tj. u 19 % pacientů byla remise udržena) ve studii Lachmann et al. Ústav proto uvádí, že léčbou dosáhne cca 71% pacientů remise oproti postupu, kdy jim je kanakinumab vysazen a u pacientů dojde ke znovuvzplanutí onemocnění. Podle designu studie totiž není zřejmé, jaký by byl efekt placeba, pokud by jím pacienti byli léčeni již od počátku studie, na maximální dosažený placebo efekt tak lze usuzovat jen z podílu pacientů, kteří na placebu zůstali v remisi ve vysazovací fázi studie. Výsledky ve skupině ve fázi vysazení kanakinumabu však mohou být ovlivněny skutečností, že vysazení netrvalo po dostatečně dlouhou dobu a účinek kanakinumabu z první fáze studie dále přetrvával. Tato skutečnost bude vyhodnocena v analýze senzitivity Náklady na léčbu kanakinumabem jsou uvažovány ve výši vypočtené žadatelem, tj. 287 327 Kč/balení, což činí průměrně 6,5 podání za rok dle standardní dávky dle SPC pro dospělého pacienta (tj. celkem 1 867 626 Kč/rok), přičemž není uvažováno, že by došlo k přerušení nebo ukončení léčby nebo že by byla dávka u dětských pacientů menší a obsah ampule byl rozdělen mezi více pacientů (jde o konzervativní výpočet). Vzhledem k s.c. podání nejsou náklady na aplikaci uvažovány. Inkrementální náklady Inkrementální přínosy ICER (náklady na dosaženou remisi)

1 867 626 Kč 0,71 2 630 459 Kč

V rámci analýzy senzitivity Ústav uvažoval nejistotu nákladů (eskalace dávky) a nejistotu přínosů (nejnižší podíl remise v registru EUROFEVER vs. maximální podíl ztráty efektu v průběhu vysazovací fáze). Ústav provedl jednocestnou (OWSA) a vícecestnou analýzu (MWSA). Analýza senzitivity: OWSA Eskalace dávky na 300 mg

Kč/dosažení remise 5 260 918

Nižší pravděpodobnost dosažení remise dle 3 335 046 Eurofever (po korekci 19% placeba) Maximální ztráta efektu během vysazovací fáze 2 075 140 (placebo efekt = 0) MWSA

Kč/dosažení remise

Worst case (dvojnásobná dávka, účinnost dle 6 670 093 Eurofever) Best case (maximální efekt)

2 075 140

Výsledek: Léčbou kanakinumabem lze dosáhnout dosažení remise za 2,63 mil. Kč, přičemž nejistota se pohybuje v intervalu cca 2,08 mil. Kč až 6,67 mil. Kč za dosažení remise. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav uvádí, že daný výsledek považuje za obtížně interpretovatelný v kontextu stávajících hrazených alternativ, neboť léčivý přípravek Ilaris nemá v léčbě CAPS trvale hrazenou alternativu a parametr přínosů pro potřebu prokázání nákladové efektivity – kompletní remise definovaná dle podkladových studií pro onemocnění CAPS (viz výše) nebyl zatím ve správních řízeních pro potřeby stanovení trvalé úhrady hodnocen a akceptován. Tento parametr ani nelze považovat za komplexní parametr hodnotící délku nebo kvalitu života, ke kterým je doporučení CHOICE WHO vázáno (zejména DALY, QALY, HYL). I v takovém případě je však dle názoru Ústavu nezbytné přihlédnout k dalším faktorům, které odůvodňují vstup léčiva do systému veřejného zdravotního pojištění dle § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. K dopadu na rozpočet: Ústav s předloženou analýzou souhlasí a doplňuje, že dopad na rozpočet může být ovlivněn i eskalací dávky kanakuinumabu. Nicméně i v případě eskalace dávky kanakinumabu z důvodu nižší účinnosti lze očekávat dopad na rozpočet cca 3,7 mil. Kč. Ústav proto předpokládá, že dopad nepřevýší v této indikaci cca 5-10 mil. Kč. Ústav uvádí, že dle ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotnictví jsou při stanovení úhrady hodnoceny parametry, které popisují charakteristiky hodnoceného léčivého přípravku, který má do systému veřejného zdravotního pojištění nově vstoupit a onemocnění, k jehož terapii je určen. Mezi tyto parametry mimo jiné patří: terapeutická účinnost a bezpečnost závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen nákladová efektivita veřejný zájem předpokládaný dopad úhrady na prostředky zdravotního pojištění nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo potravinou pro zvláštní lékařské účely hrazenou ze zdravotního pojištění doporučené postupy odborných institucí a odborníků Ústav při stanovení úhrady posuzuje účelnost terapeutické intervence v souladu s §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Dle ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se za nákladově efektivní považují takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Ačkoli v případě nižších nebo srovnatelných nákladech je výše uvedená definice srozumitelná, neposkytuje jasné vodítko, jakým způsobem hledat srovnatelnost poměru nákladů a přínosů mezi již hrazenými terapeutickými přístupy v případě, kdy náklady a přínosy nově vstupujícího a hodnoceného přípravku jsou vyšší. Ústav uvádí, že zjištění poměru nákladů a přínosů (tj. ICER) F-CAU-003-06N/13.04.2012


jiných terapeutických postupů, které již do systému zdravotního pojištění vstoupily, je velmi náročné, neboť terapeutický postup není jen léčba léčivými přípravky/PZLÚ, ale také nefarmakologická léčba, chirurgická léčba a další léčebné postupy, které mohou být v léčbě daného onemocnění v klinické praxi využívány a hrazeny ze zdravotního pojištění. Doporučení CHOICE WHO (25,27,28) , která tento poměr stanovuje na maximálně 3x HDP/osobu/rok (tj. cca 1,1 mil. Kč) (25-28) je tak vhodným vodítkem v případě, kdy podrobnější informace o nákladové efektivitě stávajících léčebných postupů (a jejich ICER) absentuje. Je navíc zřejmé, že srovnatelnost ICER nemůže být hodnocena bez ohledu na další vlastnosti již hrazených terapeutických postupů (tedy hodnocení parametrů, které je nutno posoudit podle §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění), neboť není známé, za jakých podmínek tyto přípravky do úhrad vstupovaly, výše jejich ICER není vůbec známá, nebo byla založena na metodicky nekvalitních analýzách a mohla se od doby vstupu do systému podstatně změnit. Ústav uvádí, že výše ICER není jediným parametrem, který rozhoduje o vstupu jednotlivých technologií do systému zdravotního pojištění. Těmito parametry jsou dle názoru Ústavu právě kritéria, která by měl Ústav hodnotit dle §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a které na akceptaci daného přípravku pro systém zdravotního pojištění mají vliv. Ústav uvádí, že ochota platit za vyšší terapeutický přínos se logicky zvyšuje s rostoucí závažností onemocnění, ke které je přípravek určen, v případě, kdy neexistují další alternativy léčby, nebo v případě, kdy nový přípravek představuje přelom nebo alespoň významný přínos v léčbě daného onemocnění, které nebylo dosavadní léčbou dostatečně léčitelné. Proti tomu ale stojí nákladová efektivita a výše ICER, neboť při vyšším ICER se ochota platit snižuje, stejně jako s rostoucím dopadem na rozpočet zdravotního pojištění. Naproti tomu u nižších hodnot ICER, což jsou poměry dle metodiky CHOICE-WHO u přípravků pod 1, resp. pod 3x HDP/osobu/rok, je nákladová efektivita dobrá a tudíž ochota platit vyšší. Stejně tak systém má vyšší ochotu platit při současném malém dopadu na rozpočet zdravotního pojištění, který představuje v celkovém objemu budgetu málo významnou položku. V případě, kdy výsledek analýzy nákladové efektivity přesahuje obecně doporučovanou maximální výši ICER (tedy cca 1,1 mil. Kč), musí být váha ostatních parametrů natolik velká, aby odůvodnila vstup do systému i přes tento nepříznivý výsledek, přičemž záleží na významu jednotlivých parametrů. Vždy je ale nezbytné zcela individuální posouzení daného případu, neboť při výsledném rozhodování záleží na kombinaci těchto dílčích parametrů. Zásadní faktory pro vstup: a) Dopad na rozpočet – v současné době je v České republice léčen jediný pacient s CINCA. Dopad na rozpočet tak dosahuje cca 1,9 mil. Kč/rok. V případě dalšího pacienta je odhadovaný dopad na rozpočet 3,7 mil. Kč. I v případě eskalace dávky kanakinumabu z důvodu nižší účinnosti lze očekávat dopad na rozpočet cca 3,7 mil. Kč. Ústav proto předpokládá, že dopad nepřevýší v této indikaci cca 5-10 mil. Kč. b) Nahraditelnost v léčbě – Léčivý přípravek nemá v navrhované indikaci trvale hrazenou alternativu. c) Závažnost onemocnění – CINCA lze považovat za vysoce závažné onemocnění dle § 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Za vysoce závažné onemocnění je dle tohoto ustanovení možné pokládat onemocnění, které vyžaduje trvalou nebo dlouhodobou hospitalizaci, onemocnění F-CAU-003-06N/13.04.2012


vedoucí k častým opakovaným hospitalizacím po dobu několika let, invaliditě nebo onemocnění, která mají za následek trvalé závažné poškození zdraví, úplnou nebo téměř úplnou ztrátu zraku, sluchu, řeči nebo pohybu, nebo onemocnění, která zkracují předpokládanou délku života více než o 20 %. CAPS je způsoben primárně nadprodukcí cytokinu IL1-beta. CAPS je soubor klinických jednotek s různou intenzitou závažnosti a podle toho se dělí na rodinnou chladovou kopřivku (FCAS; Family Cold Autoinflammatory Syndrome), Muckle-Wellsův syndrom (MWS; Muckle-Wells Syndrome) a chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní syndrom (CINCA/NOMID; Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome neboli Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). U CAPS se může vyskytovat překrývání projevů jednotlivých syndromů. FCAS se projevuje epizodami horeček s kopřivkou, ataralgiemi a konjunktivitidou 1–2 hodiny po expozici chladem. Symptomy trvají minimálně 12–24 hodin. Ztráta sluchu je vzácná. U přibližně 5 % nemocných rozvíjí amyloidóza. Dalším zástupcem je MWS, charakterizovaný horečkami, kopřivkou, ataralgiemi, nauzeou, bolestí břicha, konjunktivitidou. Příznaky trvají 1–3 dny. U pacientů se často vyvine progresivní senzorineurální hluchota. Nejzávažnější formou v této skupině je CINCA/NOMID s kontinuálním zánětem se začátkem výskytu horeček a kopřivky často již v novorozeneckém období. Nejzávažnějším příznakem je neurologické postižení s chronickou aseptickou meningitidou, bolestmi hlavy, zvýšeným nitrolebním tlakem, edémem papily a progresivní senzorineurální ztrátou sluchu spojenou s mentálním deficitem. Další příznaky zahrnují krátkou postavu, hepatosplenomegalii, kloubní deformity. Diagnostika je založená na podrobné anamnéze, klinickém obraze a genetické analýze. U většiny pacientů se jako první příznak objeví makulopapulární urtika – like rash již při narození nebo krátce po něm. V krvi jsou nespecificky zvýšené parametry akutní fáze zánětu, objevuje se i vysoký SAA. Přibližně u 25% pacientů se vyvine systémová amyloidóza, která vede k renálnímu selhání a obvykle vede ke smrti do 5-10 let. (29,30) d) Přínosy v léčbě - Při léčbě pacientů kanakinumabem je dosahováno vysokého podílu celkové remise (cca 90% dle klinických studií Koné-Paut et al. a Lachmann et al. a cca 75% dle údajů z registru Eurofever), přičemž dle české kazuistiky je léčen jeden pacient, který je po 3 letech v pokračující celkové remisi. Ústav proto považuje přínos kanakinumabu v léčbě CAPS za vysoce významný. Z hlediska klinické relevance parametru celkové remise se jedná jistě o velmi významný parametr, neboť jeho dosažení je spojeno s normalizací klinického stavu pacienta, tedy odeznění klinických příznaků i biochemických projevů onemocnění. e) Bezpečnost léčby - Z hlediska bezpečnosti byla léčba dobře tolerována, ve studii Lachmann et al. byl oproti placebu pouze zvýšený počet suspektních infekcí. V otevřené, nekontrolované studii se 166 pacienty (Kuemmerle-Deschner, 2011) byla většina pozorovaných nežádoucích účinků mírně až středně závažných (alespoň jeden nežádoucí účinek byl hlášen u 90,4% pacientů), nebyl pozorován zvýšený výskyt žádného specifického typu nežádoucích účinků. U dětských pacientů byl pozorován častější výskyt infekcí než u dospělých (74,5% oproti 62,2%). Závažné nežádoucí účinky byly rovněž častější u dětí (12,8% oproti 10,8%) a zahrnovaly zejména infekce dýchacího ústrojí. K přerušení léčby z důvodu závažného nežádoucího účinku došlo ve 3 případech. Zásadní faktory proti vstupu: a) Nákladová efektivita – Nelze stanovit náklady na QALY ani náklady na LYG, náklady na dosažení klinické remise dosahují 2,63 mil. Kč (podle analýzy senzitivity 2,08-6,67 mil. Kč). Interpretace tohoto výsledku je obtížná. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Další faktory a okolnosti, ke kterým Ústav přihlédl: a) Přípravek je v dané indikaci určen k léčbě vzácného onemocnění. CAPS je vzácné onemocnění postihující zejména dětskou populaci pacientů. Prevalence CAPS v CEE regionu je udávána žadatelem takto: CINCA 1/ 2 454 000, FCU 1/ 9 000 000, MWS 1/ 13 000 000. Závěr: Ústav po posouzení výše uvedených skutečností konstatuje, že s přihlédnutím k dalším hodnoceným kritériím, což jsou zejména dopad na rozpočet, neexistence hrazených alternativ v navrhované indikaci a závažnost onemocnění, kde přípravek představuje významný přínos v léčbě navrhuje ve veřejném zájmu dle ustanovení § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění, aby posuzovaná terapie byla hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, neboť je tato terapie je určena pro malý počet pacientů (cca 1-2/rok dle BIA), pro které onemocnění představuje zásadní vliv na zdravotní stav, přičemž dopad na rozpočet systému veřejného zdravotního pojištění je v navrhované indikaci relativně nízký. Ústav uvádí, že nositelem veřejného zájmu jak je definován v ustanovení § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, jsou mj. zdravotní pojišťovny, které mají zcela jistě zájem na zajištění kvalitní a dostupné ale i finančně udržitelné péče pro svoje pojištěnce. Ústav proto vyzval zdravotní pojišťovny, aby poskytly Ústavu své vyjádření, zda je dle jejich názoru na základě výše uvedených skutečností možné akceptovat výsledek analýzy nákladové efektivity - náklady na dosažení klinické remise 2,63 mil. Kč (podle analýzy senzitivity 2,08-6,67 mil. Kč) a Ústav může úhradu v navrhované indikaci ve veřejném zájmu s jejich souhlasem přiznat. Dne 1.11.2013 zdravotní pojišťovny udělily souhlas s postupem Ústavu v daném případě a Ústav proto navrhuje v dané indikaci úhradu ve veřejném zájmu v souladu s §17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění přiznat.

K výroku 1: Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek Kód SÚKL 0149771



nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 386/2011 Sb. a proto přípravek ILARIS 150 MG, doplněk názvu INJ PLV SOL 1X150MG, kód SUKL 0149771 do žádné referenční skupiny nezařazuje. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve spojení s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 239 511,23 Kč Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, byla stanovena posuzovanému léčivému přípravku stanovena výše úhrady jakožto vysoce inovativnímu léčivému přípravku. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (252 601,47 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 239 511,23 Kč, a proto je rozhodný podle ustanovení §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění návrh žadatele. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 až 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčba kryopyrin asociovaného periodického syndromu (CAPS) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 4 let a více s tělesnou hmotností více než 15 kg, včetně: a) Muckle-Wellsova syndromu (MWS); b) multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) neboli chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA); c) těžkých forem familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladové kopřivky (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukované kopřivky. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Ilaris jsou v souladu s doporučeními odborné společnosti AETNA8 a American College of Rheumatology11 a se zněním SPC1 posuzovaného léčivého přípravku. Podmínka úhrady “S“ definuje dle ustanovení § 39 odst. 1,2 a 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné soustředit do specializovaných pracovišť. Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou. Ústav navrhl v předmětných indikacích stanovit stejné podmínky úhrady jako v předchozích individuálních správních řízeních na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku ILARIS 150 MG, kód SÚKL 0149771, sp.zn. SUKLS133815/2012 a SUKLS115014/2011, čímž je zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. Z výše uvedených důvodů a z důvodů vhodnosti posuzovaného léčivého přípravku pro určitou skupinu pacientů, určitou indikaci a použití za určitých podmínek klinické praxe, nezbytnosti zajištění účelného a hospodárného používání, zajištění účinnosti přípravku a bezpečnosti pacientů je vhodné posuzovaným léčivým přípravkům stanovit uvedené indikační omezení.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti F-CAU-003-06N/13.04.2012


rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné v souladu s ustanovením § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 za předpokladu, že by den, kdy mělo nabýt právní moci, připadl na 1. až 15. den kalendářního měsíce včetně. Pokud by den kdy mělo nabýt právní moci, připadl na den po 15. dni kalendářního měsíce, je předběžně vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Otisk úředního razítka PharmDr. Marcela Heislerová Ph.D v.r. Vedoucí Oddělení hodnocení léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 24.12.2013. Vyhotoveno dne 7.1.2014 Za správnost : Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents