^^Stabiliteitsonderzoek: hoe moet het en hoe kan het ook Op dinsdag 28 november 2000 vond in hotel Haarhuis te Arnhem een 'gebruikers' bijeenkomst plaats met als onderwerp STABILITEITSONDERZOEK van geneesmiddelen in farmaceutische preparaten. Het belang van stabiliteitsonderzoek is, dat aangetoond moet kunnen worden dat het preparaat gedurende de bewaartermijn binnen de gestelde eisen blijft. Maar het is veel werk om dit voor alle eigen bereidingen te doen en hoe moet het? De eerste spreker, dhr. O.S.N.M. Smeets, verbonden aan het WINAp, vertelde hoe het zou moeten, (hier zijn richtlijnen voor, als je deze volgt ben je klaar maar dit is veel werk) en hoe het ook zou kunnen! Zijn verhaal concentreerde zich op de apotheek
bereidingen, de vrijgifte analyse en de ontwerpfase van het stabiliteitsonderzoek en hoe het een en ander geregeld is in Nederland, Europa en wereldwijd. In Nederland heeft dit allemaal te maken met de GMP-z van 1996, Goede Manier van Produceren in de ziekenhuisfarmacie, om het kwaliteitsniveau te verbeteren, GMP Ziekenhuisfarmacie Hoofdstuk Z1. Ontwerpkwaliteit Samenstelling en Bereidingsvoorschrift is een identiek hoofdstuk met de industrie, echter GMP gaat over het productieproces en niet over het ontwerpproces. Bij de ontwerpkwaliteit van geneesmiddelen is het van belang om welke stoffen het gaat en welke verpakkingen er gebruikt worden om de stabiliteit van het geneesmiddel te waar-
borgen. De houdbaarheid van geneesmiddelen dient te worden onderbouwd (richtsnoer Z1.7) Wetgeving: in Nederland hebben we de wet op de geneesmiddelenvoorziening van 1963 met als doel de kwaliteit van de geneesmiddelen op peil te houden. Men is een nieuwe wet op de geneesmiddelenvoorziening aan het voorbereiden en we hebben daarbij de hoop dat de regelgeving met betrekking tot het aan elkaar doorleveren door ziekenhuisapotheken wordt versoepeld. Als er in dit verhaal over wetgeving gesproken wordt bedoelen we de industrie. Uitvoeringsbesluiten: het besluit etikettering m.b.t. de uiterste gebruiksdatum (maand/jaar).
Exp. m a a r t 2 0 0 1 betekent d a t het
preparaat. Belangrijk is het actieve
in d e V S g e b r u i k e n . In d e V S g e l d e n
h o u d b a a r is tot de 1 v a n d e m a a n d
b e s t a n d d e e l . De vrijgifte specificatie
w e e r a n d e r e regels m e t als g e v o l g
e
dus 0 1 - 0 3 - 2 0 0 1 . Dit is v e r t e l d o p
in de industrie is 9 5 - 1 0 5 % en m a g
d u b b e l w e r k . M e n p r o b e e r t nu in
deze 2 8 n o v e m b e r , echter hier
alleen o p g r o n d v a n o n d e r b o u w d e
w e r e l d w i j d v e r b a n d t e r e g e l e n dat,
e
w o r d t d o o r dhr. S m e e t s o p t e r u g -
houdbaarheidsonderzoeken 90-110%
indien m e n o n d e r d e condities v a n
g e k o m e n e n betekent h o u d b a a r tot
zijn. Een eis v o o r registratie is: e i n d e
het ICH w e r k t , d e g e n e e s m i d d e l e n
laatste d a g v a n deze m a a n d . Dit is
houdbaarheid 95-105%.
d a n o o k in bijv. d e V S en J a p a n
na t e lezen in " A g u i d e l i n e on t h e
In de ziekenhuisfarmacie is dat
geregistreerd kunnen w o r d e n .
readability of t h e label a n d package
a n d e r s , daar h e b b e n w e te m a k e n
leaflet of m e d i c i n a l products for
m e t de REFPA regelingen en de vrij-
ICH: g e e n officiële w e t g e v i n g , de
h u m a n u s e " : p a g i n a 9 punt 9.1 v a n
gifte specificatie is 9 0 - 1 1 0 % , m e n
o v e r h e i d is d e d e s k u n d i g e v a n de
de E u r o p e a n c o m m i s s i o n .
streeft echter naar 9 5 - 1 0 5 % als vrij-
industrie in d e V S e n J a p a n . G u i d e -
gifte eis en laat de a n d e r e 5 % als
lines o n Safety-Quality-Efficacy kun-
Regeling Eisen F a r m a c e u t i s c h e
m a r g e v o o r de d e g r a d a t i e g e l d e n .
n e n w e i m p l e m e n t e r e n in o n s ver-
P r e p a r a t e n A p o t h e k e n , art 3
De belangrijkste verschillen tussen
haal.
(REFPA): deze regeling is v a n d e
industrie en ziekenhuisfarmacie:
H i e r o n d e r v o l g e n e e n a a n t a l titels
begin j a r e n 9 0 . W e l k e eisen m o e t je
-
in de industrie is de h o u d b a a r -
v a n zaken indien m e n zelf w a t w i l
stellen a a n e e n a p o t h e e k b e r e i d i n g
heidstermijn in de regel tot
opzoeken.
m.b.t. d e h o e v e e l h e i d v a n het w e r k -
5 jaar; gehalte eisen in de regel
Q 1 A Stability Testing of N e w D r u g
z a m e bestanddeel? In N e d e r l a n d is
95-105%.
S u b s t a n c e s a n d Products (in revisie)
in de ziekenhuisfarmacie is de
Q 1 B Photostability t e s t i n g
w a a r d e ( b e r e k e n d als c h e m i s c h e zui-
h o u d b a a r h e i d s t e r m i j n in de regel
Q 1 C Stability Testing for N e w
v e r e substantie). Het is niet beschre-
3 jaar; gehalte eisen in de regel
Dosage Forms
v e n of dit een vrijgifte eis is of dat
90-110%.
dat 9 0 - 1 1 0 % v a n d e g e d e c l a r e e r d e
-
dit geldt v o o r e e n b e w a a r t e r m i j n , m a a r w e b e d o e l e n tot e i n d e v a n de bewaartermijn.
Stability Testing of N e w D r u g O p Europees n i v e a u .
S u b s t a n c e a n d Products (ICH)
N o t e s for G u i d a n c e 3 A Q 1 5 a t / m
W i l m e n als ziekenhuis e e n p r e p a raat officieel laten registreren d a n
3AQ18a
k o m t m e n er niet o n d e r u i t d o o r
T h e Rules G o v e r n i n g M e d i c i n a l
Stability Testing of N e w Active
Products in t h e E u r o p i a n U n i o n is
Substances a n d M e d i c i n a l
exact te d o e n w a t d e spelregels
het boek ' h o e het m o e t ' in d e far-
Products
v o o r s c h r i j v e n . Zo moet
Stability Testing on Active Ingre-
het d o o r e n ga a a n d e slag.
maceutische industrie. Voor o n s zijn
•
de volgende guidelines van belang.
dients and Finished Products
P h a r m a c e u t i c a l legislation ( r e g u lations a n d directives)
het, lees
•
( m o m e n t e e l in revisie)
Maar
Stability Testing: R e q u i r e m e n t s
het praktisch.
hoe kan het ook, hoe h o u d je
Notice t o Applicants
for N e w Dosage F o r m s
O n t w e r p v a n e e n stabiliteitsonder-
G u i d e l i n e s ( N o t e s for G u i d a n c e )
Photostability Testing of N e w
zoek dat v o l d o e t a a n G M P - z .
Quality - S a f e t y - Efficacy
Active Substance a n d M e d i c i n a l
Eisen a a n charges:
G o o d M a n u f a c t u r i n g Practice
Products
-
Drug monitoring
1
e
exact d e b e r e i d i n g s w i j z e v o l g e n die v a s t g e l e g d is.
noot: in Europees v e r b a n d in de
http://dg3.eudra.org/eudralex/index.
industrie, dit is een ander v e r h a a l
htm
d a n een stof in een product testen
Bij kwaliteit b e h o o r t h o u d b a a r h e i d s -
2 , 3
o n d e r z o e k u i t g e v o e r d te w o r d e n . In
voor met name nieuwe toedienings-
m i n i m a a l 2 o p productieschaal
E u r o p e e s v e r b a n d m o e t e e n product
vormen.
g e m a a k t zijn (bij kleinere c h a r g e s
die al j a r e n bestaat. e
e
-
m a a k e e n g o e d e keuze v a n het verpakkingsmateriaal.
-
officieel zou m e n 3 c h a r g e s m o e t e n o n d e r z o e k e n , w a a r v a n er
en 4 noot: zijn heel belangrijk e
worden andere hulpmiddelen
v o l d o e n a a n het hierna g e n o e m d e registratiedossier, indien m e n dit
Op wereldwijd niveau.
gebruikt w a a r d o o r er a n d e r e
product w i l g a a n registreren.
ICH: International Conference on
'problemen' kunnen ontstaan);
"Directive 75/318/EEC (juli 1988):
H a r m o n i s a t i o n of technical require-
bij het L N A w o r d e n als regel
eisen registratiedossier, deel IIF:
m e n t s for t h e registration on phar-
2 c h a r g e s o p productieschaal
stability tests.
maceuticals for h u m a n , http://www.ICH.org
W a a r m o e t e n w e o p letten als w e stabiliteitsonderzoek g a a n uitvoeren? Kijken naar het uiterlijk v a n het
Als e e n bedrijf in Europa e e n p r e p a -
onderzocht. -
per c h a r g e a n d e r e batch w e r k zaam bestanddeel gebruiken
raat wil registreren in de V e r e n i g d e
(zo m o g e l i j k v a n een a n d e r e
S t a t e n v a n A m e r i k a d a n kan m e n d e
fabrikant).
g e g e v e n s die in Europa g e l d e n niet
Als w e stabiliteitsonderzoek g a a n
d o e n hoeveel m o e t e n w e d a n v o o r
v o e r d w o r d e n , daar k o m e n w e nooit
het onderzoek inzetten; het L N A
v a n af.
d o o r condities vast t e g a a n l e g g e n . Lichtbron: de lichtbron d i e n e n w e te
n e e m t 100 % o v e r m a a t o m o n v e r -
s t a n d a a r d i s e r e n , in d e v e n s t e r b a n k
w a c h t e zaken t e k u n n e n o n d e r z o e -
Testfrequentie
ken.
Officieel in d e industrie
Eisen aan te testen p a r a m e t e r s .
is w e l praktisch m a a r v o o r kort
jaar:
elke
3 maanden
h o u d b a r e p r e p a r a t e n niet echt h a n -
2 jaar:
elke
6 maanden
dig als m e n t e m a k e n heeft m e t
1
e
e
d a a r n a : elke 12 m a a n d e n
Vooraf m o e t m e t e e n g o e d e a n a l y s e -
z o m e r e n winter. D65/ID65 emissie standaard
m e t h o d e het gehalte b e p a a l d kun-
A n d e r e frequenties zijn niet v e r b o -
nen w o r d e n en de e v e n t u e l e ontle-
d e n en bij kortere h o u d b a a r h e d e n
ding g e v o l g d k u n n e n w o r d e n .
w o r d t de keuze anders.
•
c o m b i n a t i e w i t licht + U V 3 2 0 -
leding tot toxische p r o d u c t e n leidt,
' H a l f t i m e rule'
•
t i j d s d u u r blootstelling standaar-
w a t is er al b e k e n d . K u n n e n w e a a n
W a n n e e r kan m e n een uitspraak
alle v e r a n d e r i n g o n d e r h e v i g e p a r a -
d o e n over e e n b e w a a r t e r m i j n ? Als
m e t e r s ( c h e m i s c h , fysisch-chemisch,
d e b e w a a r t e r m i j n 6 m a a n d e n is en
Toekomst
microbiologisch) g o e d m e t e n zoals
o n d e r b o u w d is kan m e n 1 jaar clai-
W e staan v o o r e e n g e w e l d i g e klus
pH en uiteenvaltijd. Stel v a n t e v o r e n
m e n bij het college ( C B G ) , d w z . dat
als w e alle p r o d u c t e n die in d e a p o -
de specificaties vast w a a r a a n het
er a a n g e n o m e n w o r d t dat d e
theek gemaakt worden willen volgen
k u n s t m a t i g daglicht > 3 2 0 n m 400 n m
Belangrijk o m t e w e t e n is of d e ont-
1
d i s e r e n m e t kinine-oplossing
preparaat m o e t v o l d o e n , specifica-
b e w a a r t e r m i j n g e d u r e n d e 1 jaar
o p d e officiële manier. Kijk eerst w a t
ties zijn er o m de kwaliteit o n d e r
o n v e r a n d e r d blijft. Altijd m o e t d e
er al g e d a a n is in het v e r l e d e n d o o r
controle te h o u d e n , kies r u i m e spe-
gehele termijn onderbouwd w o r d e n .
het L N A , W I N A p of een collega en
cificaties w a a r het kan. Besteed
ICH : - m i n i m a a l 12 m a a n d e n
v r a a g j e af 'kan ik d a a r w a t m e e ' . Er
g o e d a a n d a c h t a a n de stabiliteits-
zijn zoveel p r e p a r a t e n die o p v o o r -
beschikbaar
indicerende a n a l y s e m e t h o d e .
- volledig t e r m i j n onder-
raad w o r d e n g e m a a k t , w a a r b i j het e n e p r e p a r a a t m e e r risico o p achter-
bouwd
u i t g a n g v a n d e kwaliteit loopt d a n
Hoe b e w a r e n w e de m o n s t e r s v o o r C B G : - 6 m n d -1 jaar
1 jaar-2 jaar
e e n a n d e r p r e p a r a a t . Z o a l s capsules
peratuur v a n essentieel b e l a n g . Het
- 2 jaar -3 jaar
3 jaar-5 jaar
die m i n d e r g e v o e l i g zijn d a n v l o e i -
L N A gebruikt klimaatkasten. Een
- v o l l e d i g e t e r m i j n onder-
stabiliteitsonderzoek? Hierbij is t e m -
1
vaste relatieve v o c h t i g h e i d (RH) is
bouwd
stoffen. Inventariseer per t o e d i e n i n g s v o r m o p actieve stof, ga aldus
alleen v a n b e l a n g indien d e v e r p a k -
1
king hiertoe a a n l e i d i n g geeft, v o c h t
geneesmiddelen.
o m als eerste a a n t e pakken.
College ter b e o o r d e l i n g v a n
na w e l k p r e p a r a a t d a n belangrijk is
kan niet d o o r glas, echter karton moet onder bepaalde vochtigheids-
Bracketing (bij m e e r d a n 2 sterktes)
Stabiliteit in d e praktijk.
condities o p g e s l a g e n w o r d e n .
en Matrixing (bij m e e r dan 2 charges)
WINAp/LNA:
Condities v o o r n o r m a a l stabiliteits-
Er zijn bij e e n injectievloeistof bijv. 4
onderzoek zijn: 25 °C ± 2 °C / 6 0 % RH
verschillende sterktes. D a n m o e t e n
inventariseert w e l k e injectie pre-
±5%
er veel m o n s t e r n a m e s g e d a a n w o r -
p a r a t e n er in N e d e r l a n d in zie-
koelkast: 5 °C ± 3 °C (koelkast is
d e n . M e n m a g d a n de laagste en d e
kenhuisapotheken op voorraad
meestal ingesteld o p 4 ° C , m a a r
h o o g s t e sterktes bij het stabiliteits-
b e r e i d w o r d e n , e e n beperkt a a n -
haalt in de praktijk deze t e m p e r a t u u r
o n d e r z o e k betrekken. De tussenlig-
tal w o r d t d a n u i t g e b r e i d getest,
niet).
g e n d e sterktes kan m e n d a n interpo-
d a a r n a zou m e n d e g e g e v e n s
diepvries: -20 °C ± 5 °C
leren. Dit n o e m t m e n bracketing.
o v e r k u n n e n n e m e n , mits het
Condities v o o r v e r s n e l d stabiliteits-
Indien er bij 3 charges een stabili-
p r e p a r a a t dezelfde s a m e n s t e l l i n g
onderzoek zijn: 40 °C ± 2 °C / 7 5 % RH
teitsonderzoek gestart w o r d t bekijk
heeft is dit t o e g e s t a a n . M a a r je
±5%
dan de mogelijkheid van matrixing.
zal er altijd w e l w a t a a n m o e t e n doen.
parenteralia project, het W I N A p
buiten specificatie: 3 0 °C ± 2 °C /
Dat w i l z e g g e n niet o p elk tijdstip
6 0 % RH ± 5 %
alles t e s t e n . Door v o o r a f een a n a l y -
koelkast en diepvries: m i n . 15 °C
s e s c h e m a o p te stellen kan de
boven bewaartemperatuur
o m v a n g v a n het stabiliteitsonder-
m a a n d e n g a a n w e inventariseren
Versneld stabiliteitsonderzoek alleen
zoek beperkt w o r d e n .
w i e nu w a t heeft g e d a a n en v o l -
Fotostabiliteit
spectief of e e n stabiliteitsonderzoek v o l g e n s het 'Protocol stabi-
uitvoeren m e t e e n speciale reden bijv. stoffen w a a r h e l e m a a l niets
CAT-enquête: inventarisatie, d e k o m e n d e 2
g e n s w e l k e m e t h o d e . Retro-
over b e k e n d is of een aarzeling o v e r
De g e g e v e n s hierover in d e h a n d -
een f o r m u l e r i n g . Een n o r m a a l stabi-
b o e k e n zijn nauwelijks o n d e r b o u w d
liteitsonderzoek v a n g e n e e s m i d -
liteitsonderzoek m o e t altijd uitge-
en w e w i l l e n dit g r a a g v e r a n d e r e n
d e l e n in w a t e r i g e o p l o s s i n g e n '
v a n de N V Z A . Als m e n bereid is
H a r d e n b e r g : fysostigmine salicy-
deze g e g e v e n s uit t e w i s s e l e n
laat a m p u l
Selectiviteit: g e e n o n t l e d i n g s -
Drachten: fluoresceïne-Na a m p u l
p r o d u c t e n bij g e f o r c e e r d ont-
d a n zal deze inventarisatie o p het
•
internet geplaatst w o r d e n . Ziekenhuislaboratoria: alleen p r e p a r a t e n testen die v o o r
Resultaten v a l i d a t i e
H e e r e n v e e n : prednisolon a m p u l
leden d o o r h y d r o l y s e e n o x i d a t i e
Assen: lidocaïne/adrenaline
(controle d.m.v. DLC)
injectieflacon
- piekzuiverheid m.b.v. d i o d e -
j o u w ziekenhuisapotheek van
a r r a y detectie
b e l a n g zijn e n die kritisch zijn in
Deze m i d d a g w e r d e n vier p r e p a r a -
h u n b e w a a r t e r m i j n . Belangrijk is
t e n besproken:
e e n g o e d e a n a l y s e m e t h o d e en
1.
opslag o n d e r de juiste condities.
2. 3.
goed nadenken voordat je het stabiliteitsonderzoek gaat uit-
4.
voeren.
•
Povidon j o o d spoelvloeistof 1 %
Variatiecoefficiënt 0 , 6 % - m o n s t e r s in triplo g e a n a l y s e e r d
Bupivacaïne 0 , 2 5 % injectie flacon 50 m l
K o r t o m : héél selectief zijn en
Lineaire ijklijn
Recovery proefmengsels: •
Theoretisch gehalte
Recovery
Fluoresceïne-Na 1 m l = 100 m g
120%
101,0%
ampul
100%
100,4%
50%
97,6%
Suxamethoniumchloride 2 ml = 100 m g
Grafieken en c h r o m a t o g r a m m e n Na het m i d d a g e t e n hield dhr. K.G.
a d 1 . Povidon j o o d spoelvloeistof 1 %
w e r d e n g e t o o n d v a n t w e e proef-
Dekens, ziekenhuisapotheker in het
Methode
charges.
Martini Ziekenhuis te Groningen een
•
O p basis v a n p r o e f c h a r g e 1 zou d e
v o o r d r a c h t over: Shelf-life o n d e r zoek; praktijkervaringen in de N G Z A ,
•
m e t v o o r b e e l d e n v a n de ' W e r k g r o e p
•
houdbaarheidsonderzoek NGZA'. • Het initiatief o m h o u d b a a r h e i d s o n -
Totaal j o d i u m titrimetrisch m e t Na-thiosulfaat 0,1 M
bewaartermijn op 50 maanden
Ontledingsproduct: j o d i d e
gesteld k u n n e n w o r d e n , echter bij
Variatiecoëfficiënt 0 , 3 % , m o n -
e e n t w e e d e p r o e f c h a r g e w e r d er e e n
sters in triplo
grote spreiding geconstateerd welke
Z o w e l uitgevoerd bij k a m e r t e m -
niet v e r w a c h t w e r d v a n dit product.
peratuur als in de koelkast
G e z i e n d e g e g e v e n s z o u d e n er g e e n
derzoek t e g a a n u i t v o e r e n w e r d
Grafieken w e r d e n g e t o o n d , d e afna-
h a r d e conclusies getrokken k u n n e n
g e n o m e n t o e n het 'Protocol stabili-
m e v a n het gehalte w e r d g e v o l g d
w o r d e n m e t betrekking tot d e
teitsonderzoek v a n g e n e e s m i d d e l e n
bij b e w a r e n g e d u r e n d e 1 , 3, 6, 12 e n
b e w a a r t e r m i j n . Het c h r o m a t o g r a m
in w a t e r i g e o p l o s s i n g e n ' v a n d e
18 m a a n d e n bij k a m e r t e m p e r a t u u r
t = 1 m a a n d is identiek a a n c h r o m a t o -
N V Z A (1993) w e r d uitgebracht.
en in de koelkast.
gram t=18 maanden.
Hierin w e r d a a n g e g e v e n o p w e l k e
O p m e r k e l i j k w a s dat het gehalte na
w i j z e het o n d e r z o e k u i t g e v o e r d zou
1 m a a n d gestegen w a s terwijl ver-
moeten w o r d e n . Naar aanleiding
w a c h t w e r d dat het gehalte zou
G r o t e verschillen tussen d e
v a n dit protocol is d e g e n o e m d e
a f n e m e n . A n a l y s e m e t h o d e of e v e n -
charges
w e r k g r o e p opgericht. Deze w e r k -
wichtsinstelling v a n het product?
Conclusies/resultaten
B u p i v a c a ï n e o n t l e e d t niet snel
g r o e p heeft bij 10 eigen b e r e i d i n g e n d e stabiliteit onderzocht.
Variatiecoeffeciënt 0 , 8 - 1 , 3 % (vs Conclusie
0 , 6 % bij validatie) indien g e e n
Povidon j o d i u m spoelvloeistof 1 %
ontleding wordt verondersteld
Als eerste heeft d e w e r k g r o e p e e n
heeft e e n h o u d b a a r h e i d s t e r m i j n v a n
Keuze interne standaard?
'Protocol shelf-life stabiliteitsonder-
1 jaar.
Eisen c h r o m a t o g r a f i e , s y s t e m
zoek N G Z A ' o p g e s t e l d en c o n f o r m
Bij b e w a r e n in de koelkast w o r d t d e
suitability?
het e e r d e r g e n o e m d e protocol v a n
houdbaarheidstermijn verdubbeld.
R o b u u s t h e i d v a n de b e p a l i n g
Daarbij is er e e n s p r e a d s h e e t ont-
a d 2 . Bupivacaïne 0 , 2 5 % injectie fla-
T w e e jaar h o u d b a a r h e i d t e
wikkeld voor validatie/verwerking
con 50 m l
garanderen
v a n de resultaten.
•
belangrijk
de N V Z A , 10 p r e p a r a t e n onderzocht.
HPLC K o l o m : Lichrosorb RP-18
a d 3 . F l u o r e s c e ï n e - N a 1 m l = 100 m g
Onderzochte preparaten:
7 ^im 250-4
ampul
•
A Z G : papaverine ampul; proma-
Eluens: fosfaatbuffer pH
Methode
zine a m p u l
6,8/acetonitril 35/65
•
M a r t i n i ziekenhuis: p o v i d o n j o d i -
Flow: 2 m l / m i n
•
u m spoelvloeistof/oogdruppels
•
Detectie: 263 n m
HPLC •
K o l o m : Inertsil O D S - 2 2 5 0 x 4 mm
Meppel Hoogeveen: suxametho-
Interne s t a n d a a r d : Dibutyl-
Eluens: buffer p H 3,3/acetoni-
niumchloride ampul
phtalaat
tril 58/42
leder meettijdstip e e n n i e u w e
Flow: 0,8 m l / m i n
ijklijn
Detectie: 12 m i n 2 0 5 n m .
L e e u w a r d e n : b u p i v a c a ï n e injectieflacon
•
•
4 min 225 n m
g e h a l t e (%) t e g e n de tijd ( m a a n d e n )
H o e i n g e w i k k e l d / t i j d r o v e n d is stabili-
Interne s t a n d a a r d : f e n y t o ï n e
Het valt o p dat het gehalte na ca.
teitsonderzoek?
1 m a a n d daalt en d a a r n a w e e r stijgt
Het o p z e t t e n v a n e e n bepalings-
tot de beginconcentratie en d a n
en v a l i d a t i e m e t h o d e ; dit m o e t
Fluoresceïne-Na is zeer h y g r o -
constant blijft, m a a r het g a a t hier
t o c h g e b e u r e n dus e e n stabili-
scopisch
o m kleine verschillen.
t e i t s i n d i c e r e n d e m e t h o d e kan
Methodeontwikkeling
d a n direct opgestart w o r d e n .
Eenmalig nauwkeurig bepalen ad4. Suxamethoniumchloride 2 ml =
B e r e k e n i n g e n ; g e b r u i k hiervoor
rentiestof, w a a r n a U V - g e h a l t e -
100 m g
een spreadsheet.
bepaling v a n d e s t a n d a a r d e n o p
Methode:
v a n ET
c m
1 %
o p g e d r o o g d e refe-
B e r e i d e n v a n t w e e (proef) charges
ieder meettijdstip. Deze m e t h o d e
HPLC m e t h o d e : korte retentietij-
bleek n a u w k e u r i g e r d a n d r o g e n
d e n , veel (negatieve) stoorpieken
o p ieder meettijdstip
Eluens bevat t e t r a m e t h y l a m m o -
18 m a a n d e n ; zijn in het begin
n i u m c h l o r i d e : bijna niet m e e r
vreemde dingen.
•
A n a l y s e o p t = 0, 3, 6, 12 e n
Resultaten validatie •
•
•
Variatiecoefficiënt 0 , 9 % (piekoppervlak)
Tabel 2
1,5% (piekhoogte)
Resultaten
(%) M96K1001
Dag tot d a g variatie v a n het
M96L2001
M97D2404
m e e t s i g n a a l aanvankelijk groot:
1 a m p u l v o o r sterilisatie
waarschijnlijk pH i n v l o e d , alle
t = 0
v e r d u n n i n g e n e n s t a n d a a r d e n in
1 week
94,4
93,0
95,6
buffer i.p.v. w a t e r g e m a a k t
1 maand
95,7
91,9
95,3 95,0
98,6 96,0
Lineaire ijklijn
2 maand
94,4
91,7
Ontledingspiekjes g e s c h e i d e n
4 maand
93,8
91.3
95,1
v a n m o e d e r s t o f e n interne s t a n -
6 maand
93,3
90.4
95,3
daard M o e d v e r z a m e l e n ; kost o o k veel tijd e n na v a n d a a g w e l 3 x zoveel Conclusie Shelf-life o n d e r z o e k is in het l a b o r a t o r i u m v a n d e ziekenhuisapotheek uitvoerbaar G e z a m e n l i j k optrekken in e e n regio kan v o o r d e l e n h e b b e n Een g o e d g e v a l i d e e r d e a n a l y s e v a n de k o l o m af te krijgen
m e t h o d e is m e e r d a n het halve
•
Titratie: vrij zuur voor- en na
werk
hydrolyse (Ph.Nord.)
Naast een houdbaarheidstermijn
een e n o r m e v e r s c h u i v i n g in extinc-
•
Variatiecoefficiënt: 0 , 2 7 %
levert shelf-life o n d e r z o e k v e e l
tie w a a r u i t de p H afhankelijkheid
Zie tabel 2.
inzicht o p in product e n analyse-
blijkt. Zie tabel 1 .
S u x a m e t h o n i u m c h l o r i d e is e e n
methode
De eerste analyses
instabiele stof, gevoelig v o o r t e m p e -
Vervolgens w e r d e e n plaatje g e t o o n d m e t pH afhankelijkheid extinctie fluoresceïne, o p 2 2 5 n m
t = 0 v ó ó r sterilisatie: 9 5 , 2 %
ratuur, v ó ó r sterilisatie 9 8 , 6 % e n na
N a deze interessante v e r h a l e n v a n
t = 0 na sterilisatie:
5 m a a n d e n 9 5 , 3 % . Een o v e r w e g i n g
b e i d e sprekers k o n d e n er n o g vra-
104,2%
Een verschil v a n ca. 1 0 % , dit viel
zou k u n n e n zijn o m een o v e r m a a t
g e n gesteld w o r d e n , w a a r d a n k b a a r
t e g e n . Vooral d o o r g a a n w a s het
stof in de a m p u l l e n te d o e n .
gebruik van w e r d gemaakt.
advies. N a t w e e w e k e n w e r d er
Conclusie
H i e r m e e k w a m n o g m a a l s naar v o r e n
o p n i e u w g e a n a l y s e e r d , het g e h a l t e
H o u d b a a r h e i d s o n d e r z o e k heeft
d a t er g e e n keiharde richtlijnen zijn
w a s t o e n 9 6 , 5 % . N a 18 m a a n d e n
geleid tot een g o e d e analyse-
e n dat retrospectief h o u d b a a r h e i d s -
w e r d geconstateerd dat d e uitslag
methode
o n d e r z o e k e e n g o e d alternatief is.
v a n 1 0 4 , 2 % e e n uitbijter w a s ,
Hierdoor is een kritische stap in
getoetst m e t d e G r u b b s test.
het productieproces (snel a f w e r -
N a m e n s de analysecommissie:
Vervolgens w e r d e n er grafieken
ken, direct in de koelkast) a a n -
Willy Ramp-Koopmanschap
g e t o o n d v a n de resultaten v a n het
getoond
T o n n y Knuif
