SEREUS ENDOMETRIUMCARCINOOM IN DE IKR REGIO

SEREUS ENDOMETRIUMCARCINOOM IN DE IKR REGIO

W ERKGROEP SEREUS ENDOMETRIUMCARCINOOM Mw. Drs. A.C. van Hof, gynaecoloog, Ikazia ziekenhuis, Rotterdam, voorzitter Mw. Dr. H.C. van Doorn, gynaecoloog- oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Mw. Dr. M.E.L. van der Burg, internist- oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Mw. Dr. P.C. Ewing, patholoog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dhr. Drs. J.W.M. Mens, radiotherapeut, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dhr. Drs. R.A.M. Damhuis, IKR, Rotterdam

protocol sereus endometriumcarcinoom in de IKR-regio vastgesteld op 11 maart 2009 in de IKR-werkgroep Gynaecologische tumoren

1 van 9

SEREUS ENDOMETRIUMCARCINOOM IN DE IKR REGIO DOEL VAN DIT MANUSCRIPT Het sereus endometriumcarcinoom (UPSC, Uterine Papillary Serous Carcinoma) is een betrekkelijk zeldzame tumor met een biologisch gedrag dat meer lijkt op een ovariumcarcinoom dan op een endometroid endometriumcarcinoom. De prognose van sereuze tumoren is in het algemeen slechter dan van endometroide tumoren. Fig 1. 5-jaars overleving UPSC in de IKR-regio (cases 2001-2005, n=14). UPSC

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

100

2

5

6 15 16 18 20 27 34 34 44 45 55 59

Regionaal bestaat er behoefte aan een leidraad voor de behandeling van deze patiënten. In dit document wordt achtergrond informatie gegeven en een behandelvoorstel gedaan, gebaseerd op de literatuur en de pragmatiek van de Nederlandse situatie. Gezien de aandacht voor dit ziektebeeld, zowel nationaal als internationaal, verwachten we dat binnen enkele jaren gegevens van studies vrijkomen die mogelijk aanpassing van het protocol wenselijk maken. Indien in de (nabije) toekomst een (internationale) studie komt waarin wij kunnen participeren, dan zal dat zeker overwogen worden. Door het sporadische voorkomen van deze tumor is het belangrijk om zoveel mogelijk patiënten in studies te includeren en zoveel mogelijk gegevens te verzamelen. Daarom willen we pro- en retrospectief de patiënten documenteren om later de effecten van het invoeren van een behandelprotocol te evalueren. DEFINITIE •

De term sereus endometriumcarcinoom omvat wat voorheen sereus papillair endometriumcarcinoom werd genoemd, de gemengd endometroid /sereuze carcinomen met tenminste 25% sereuze component [Williams 1994] en de glandulaire variant welke geen papillaire formaties laat zien.


2 van 9

EPIDEMIOLOGIE EN PROGNOSE Een tot tien procent van de endometriumcarcinomen is een sereus carcinoom. Er is geen duidelijke relatie met obesitas en/of nullipariteit en het komt gemiddeld op een hogere leeftijd, 65 tot 70 jaar, voor dan endometroide tumoren. In 25% van de gevallen is er bij de diagnose of in de periode erna ook sprake van een mammacarcinoom.[Geisler 2001] Bij de presentatie is er in 60-70% al ziekte buiten de baarmoeder aanwezig.[Slomovic 2003, Goff 2004] De aanwezigheid van LVSI lijkt een redelijke voorspeller voor ziekte buiten de baarmoeder, infiltratie diepte is dat niet. Zelfs bij tumoren beperkt tot het endometrium wordt in 36% van de gevallen ziekte buiten de uterus gevonden.[Goff 1994] Bij mengtumoren waarbij slechts 10% van de tumor bestaat uit een sereuze component is de prognose vergelijkbaar met een Graad III endometriod endometriumcarcinoom, waarbij de metastasering wordt bepaald door de sereuze component.[Boruta 2004, Horn 2007] Als de tumor voor meer dan bij 25% uit sereus carcinoom bestaat dan is de prognose evident slechter.[Horn 2007, Williams1994]

In een studie van 60 goed (chirurgisch) gestageerde, stadium I patiënten was de 5-jaars ziektevrije overleving slechts 65 procent in de groep die geen nabehandeling kreeg.[Huh 2003] Overall is de 5-jaars ziekte vrije overleving 55%.

Er is een duidelijke relatie tussen stadium en de hoogte van de preoperatieve CA 125 waarde. Ook bij een recidief is CA 125 een goede leidraad.[Abramovich 1999] De belangrijkste prognostische factor is restziekte na chirurgische debulking.[Bristow 2001, Moller 2004, Sutton 2005] Het klinische gedrag van het recidief sereus endometriumcarcinoom lijkt meer op dat van het epitheliale ovariumcarcinoom, dan op het endometriumcarcinoom. [Geisler 1999] Het verschil met het ovariumcarcinoom is echter dat bij een sereus endometriumcarcinoom serieus rekening gehouden dient te worden met lokale (vaginatop) recidieven. CHIRURGISCHE BEHANDELING In de internationale literatuur wordt aangeraden patiënten met sereus endometriumcarcinoom te stageren als bij een ovariumcarcinoom, met hysterectomie, bilaterale salpingo-ooforectomie (TAH, BSO), para aortale en pelviene lymfeklierdissectie, omentectomie, cytologie van buikvocht en van het diafragma, en biopten van (klinisch verdachte) structuren. Bij 70% van de patiënten blijkt dan sprake van (occult) stadium III of IV ziekte.[Slomoviz 2003, Podratz 2003, Goff 1994] Bij een vermeend laag stadium (Stadium IA) is bij 20-25% het omentum aangedaan.[Goff 1994] Bij patiënten met tumoren beperkt tot het endometrium blijkt 38% toch ziekte buiten de uterus te hebben; 19% heeft lymfeklier metastasen. Uitgebreide metastasering wordt vaker gezien bij tumoren die puur sereus zijn.[Slomovitz 2003] Bij sereuze tumoren is de aanwezigheid van maligne cellen in het spoelvocht van prognostische invloed en moet niet genegeerd worden zoals bij de endometroide tumoren. Indien er macroscopisch metastasen aanwezig zijn moet een resectie tot microscopische rest nagestreefd worden. Bij twee series met in totaal 83 patiënten hadden de vrouwen bij wie een optimale (1 cm in maximale diameter) cytoreductie werd protocol sereus endometriumcarcinoom in de IKR-regio vastgesteld op 11 maart 2009 in de IKR-werkgroep Gynaecologische tumoren

3 van 9

bereikt, een langere mediane overleving dan de vrouwen met suboptimale debulking (26 versus 10 maanden [Bristow 2001] en 15 versus 8 maanden.[Moller 2004]) Fig 2. Overleving in relatie tot resttumor bij chirurgie(links) en in relatie tot platinumhoudende chemotherapie, uit Bristow 2001

Als de tumorrest verder te verkleinen is tot microscopisch levert dat nog een overlevingswinst op van tenminste 12 maanden. De mediane overleving is in een retrospectieve studie van Memarzadeh 40 maanden in de groep met microscopische tumorrest versus 10 maanden in de groep met macroscopisch tumorrest [Memarzadeh 2002] Gezien de hoge kans op een recidief bij stadium I en de slechte prognose bij de hogere stadia is er zeker een indicatie voor adjuvante behandeling. Zowel radiotherapie als chemotherapie heeft een positief effect op de overleving, maar in het algemeen lijkt het effect van chemotherapie groter. Combinatie van chemotherapie en radiotherapie lijkt het meest effectief.[Hamilton 2006, Low 2005, Turner 1998, Kelly 2005] RADIOTHERAPIE Verschillende toedieningsvormen van radiotherapie zijn onderzocht. WART (Whole abdominal radiotherapy) heeft geen meerwaarde bij de behandeling van het sereuze carcinoom van het endometrium en gaat gepaard met significante morbiditeit.[Sutton 2005, Kwon 2004, Randall 2006] Verder laten de voornoemde studies zien dat de recidieven voornamelijk te vinden zijn binnen het bestralingsveld. Bestraling van het bekken vermindert de kans op een locoregionaal recidief, het effect op overleving is echter niet duidelijk.Vaginale brachytherapie is effectief in het verminderen van het aantal toprecidieven en geeft weinig toxiciteit.[Kelly 2005, Frank 1991]


4 van 9

CHEMOTHERAPIE Adjuvante chemotherapie verbetert het ziektevrije interval en de overleving in hoog stadium ziekte. Volgens sommigen zelfs in alle stadia. Alleen in het geval van stadium Ia, zonder tumorrest in de uterus na initiële curettage, is geen overlevingswinst gezien. Deze conclusie is echter gebaseerd op een klein aantal patiënten.[Kelly 2005] Platinumhoudende chemotherapie is effectief en de toevoeging van taxol lijkt de respons, het ziektevrije interval en de overleving verder te verbeteren.[Dietrich 2005, Ramondetta 2001, Zanotti 1999,Vaidya 2006, Fleming 2004] Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken voorhanden dus het optimale schema is nog niet duidelijk. CHEMORADIATIE THERAPIE Gecombineerde chemotherapie en radiotherapie is waarschijnlijk effectiever dan alleen radiotherapie bij de behandeling van sereus endometriumcarcinoom. In een pilot studie, met 23 patiënten, werd een hogere overall survival gezien in de groep behandeld met radiotherapie, paclitaxel en carboplatin, vergeleken met de groep die alleen radiotherapie kreeg (80 versus 30%).[Bancher-Todesca 1998]Vergelijkbare resultaten werden verkregen in een andere retrospectieve serie waar gestart werd met chemotherapie gevolgd door radiotherapie.[Steed 2006] In een studie van 26 patiënten behandeld met sequentieel cisplatina chemotherapie gevolgd door radiotherapie voor een stadium I tot IV sereus carcinoom van het endometrium (13 stadium I of II), hadden 14 patiënten een ziektevrije overleving met een mediane follow-up van 28 maanden.[Low 2005] EEN EN ANDER GEPLAATST IN NEDERLANDS / ROTTERDAMS PERSPECTIEF Helaas zijn er geen specifieke cijfers over de behandeling in de IKR regio bekend. Over het algemeen worden primaire endometrium tumoren in de tweede lijn behandeld. Een deel van de patiënten met uitgebreide ziekte en of recidief tumoren wordt verwezen naar het Erasmus Medisch Centrum. In Nederland is de standaard operatieve ingreep voor endometrium carcinoom een TAH met BSO, met afname van buikvocht en palpatie van de klieren in de buikholte. Slechts in enkele klinieken wordt de ingreep uitgebreid met een lymfadenectomie van het bekken en/of paraaortale klieren. Uit de beschikbare literatuur is niet op te maken of een (uitgebreide) lymfadenectomie een positief effect heeft op de overleving, wel wordt het stadium en daarmee de prognose voor de patiënt beter bepaald. Daarom menen de opstellers van het huidige document dat lymfeklierdissectie bij sereus endometriumcarcinoom niet obligaat is, maar is te overwegen. Er lijkt wel een plaats voor omentectomie. Als het omentum en buikvocht ziekte vrij zijn is de kans op lymfeklier metastasen zeer gering. Bij een aanzienlijk deel (20 - 25%) van de patiënten is het omentum onverwachts microscopisch aangedaan, en is dat de enige uitbreiding buiten de baarmoeder. In geval van uitgebreide ziekte neemt de overleving toe als er een optimale debulking wordt bereikt; hiermee wordt bedoeld macroscopisch tumorvrij, dan wel resten ≤ 1cm. Bij patiënten met bewezen ziekte buiten de baarmoeder stellen we voor adjuvant chemotherapie te geven, gevolgd door brachytherapie van de vaginatop. Bij goed gestageerde stadium I patiënten en nietgestageerde patiënten is inclusie in de PORTEC-III op zijn plaats, anders conventionele radiotherapie van het kleine bekken. protocol sereus endometriumcarcinoom in de IKR-regio vastgesteld op 11 maart 2009 in de IKR-werkgroep Gynaecologische tumoren

5 van 9

Aanbevelingen: Preoperatief: CA 125 bepaling, laagdrempelig CT scan ter uitsluiting van ziekte in de bovenbuik en of klieren. CT scan zeker indien CA 125 verhoogd is (www.oncoline.nl). Aanpassen operatie afhankelijk van de bevindingen. Mammografie. Histologie: Alle tumoren die voor ten minste voor 25% uit sereus carcinoom bestaan worden beschouwd als een sereus carcinoom en als zodanig behandeld. Bij twijfel t.a.v. de diagnose vanwege te weinig materiaal corpus curettage (zonder hysteroscopie i.v.m. kans op versleping) overwegen. Bij twijfel van de patholoog coupes ter revisie aanbieden aan het Erasmus Medisch Centrum. Bij de operatie verwijdert de gynaecoloog minimaal de uterus, adnexa, spoelvloeistof en omentum. De lymfeklieren worden verwijderd indien deze vergroot zijn. Overweeg een complete stagering zoals bij het ovariumcarcinoom inclusief lymfekliersampling. Streef naar een volledige debulking (resten < 1cm, of geen macroscopische tumor) bij patiënten met vergevorderde ziekte.

Postoperatief: (volledige gestageerd, of optimale debulking) Stadium IA - Expectatief Stadium IB, IC en II - Inclusie in PORTEC III trial (spoedverwijzing naar radiotherapie en spoed PA revisie in Leiden) - Tenminste conventionele radiotherapie Stadium III and IV - Chemotherapie: 4 tot 6 kuren Paclitaxel (175mg/m2) Carboplatin (AUC 5) en - Brachytherapie: 2 fracties van 8.5Gy, met een interval van een week. Eventueel RT boost op achtergebleven tumorrest (clippen tijdens de OK).

Indien debulking niet mogelijk - Inductie chemotherapie als bij ovariumcarcinoom - Responsbepaling na 3 kuren; - respons; intervaldebulking, samen met een gynaecologisch oncoloog. - geen respons overweeg AUE + BSO ter palliatie. Brachytherapie: 2 fracties van 8.5Gy, met een interval van een week. Eventueel RT boost op achtergebleven tumorrest (clippen tijdens de OK). In de follow-up CA 125 bepalen.


6 van 9

sereus endometriumcarcinoom

bekend na AUE, BSO en spoelvloeistof

preoperatief bekend

geen uitbreiding naar adnexa of spoelvloeistof

uitbreiding naar adnexa of spoelvloeistof

(re)stageren(*)

Stadium IA

stadium IB, IIa en IIB

Stadium IIIA

Stadium IIIB en IV

expectatief

Portec III (Standaard Radiotherapie)

Ter discussie (Voorstel als bij Stadium IIIB)

chirurgie en chemotherapie als bij ovariumcarcinoom met brachytherapie van de vaginatop

(*) Indien patiente (re) stagering weigert dan in principe inclusie in PORTECIII, of anders radiotherapie


7 van 9

Literatuur: Abramovich, D, Markman, M, Kennedy, A, et al. Serum CA-125 as a marker of disease activity in uterine papillary serous carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 1999; 125: 697. Bancher-Todesca, D, Neunteufel, W, Williams, KE, et al. Influence of postoperative treatment on survival in patients with uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 1998; 71: 344. Boruta DM, 2nd, Gehrig, PA, Groben, PA, et al. Uterine serous and grade 3 endometrioid carcinomas: is there a survival difference? Cancer 2004; 101: 2214. Bristow, RE, Duska, LR, Montz, FJ. The role of cytoreductive surgery in the management of stage IV uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 2001; 81: 92 Dietrich CS, 3rd, Modesitt, SC, DePriest, PD, et al. The efficacy of adjuvant platinum-based chemotherapy in Stage I uterine papillary serous carcinoma (UPSC). Gynecol Oncol 2005; 99: 557. Fleming, G. Systemic management of endometrial cancers with unusual histology. American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book, 40th Annual Meeting. p 293. Frank, AH, Tseng, PC, Haffty, BG, et al. Adjuvant whole-abdominal radiation therapy in uterine papillary serous carcinoma. Cancer 1991; 68: 1516. Geisler, JP, Geisler, HE, Melton, ME, Wiemann, MC. What staging surgery should be performed on patients with uterine papillary serous carcinoma?. Gynecol Oncol 1999; 74: 465. Geisler, J.P, Sorosky, J.I, Duong, H-L, et al. Papillary serous carcinoma of the uterus: Increased risk of subsequent or concurrent development of breast carcinoma. Gynecol Oncol 2001; 83:501 Goff, BA, Kato, D, Schmidt, RA, et al. Uterine papillary serous carcinoma: patterns of metastatic spread. Gynecol Oncol 1994; 54:264. Goff, BA. Surgical treatment of unusual endometrial cancer. American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book, 40th Annual meeting, p 298. Goff, BA. Uterine papillary serous carcinoma: What have we learned over the past quarter century? Gynecol Oncol 2005; 98:341. Hamilton, CA, Cheung, MK, Osann, K, et al. Uterine papillary serous and clear cell carcinomas predict for poorer survival compared to grade 3 endometrioid corpus cancers. Br J Cancer 2006; 94: 642. Horn, LC, Meinel A, Handzel R, Einenkel B. Histopathology of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma: an update. Diagn Pathol. 2007; 11: 297. Huh, WK, Powell, M, Leath CA, 3rd, et al. Uterine papillary serous carcinoma: comparisons of outcomes in surgical Stage I patients with and without adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003; 91: 470. Kelly, M.G, O’Malley, D.M., Hui, P et al. Improved survival in surgical stage I patients with uterine papillary serous carcinoma (UPSC) treated with adjuvant platinum-based chemotherapy. Gynecol Oncol 2005; 98: 353. Kwon, E.L., Bentley, J, Trim, K, et al. Optimal management for surgically stage I serous cancer of the uterus. Gynecol Oncol 2004; 92: 240. Low, JS, Wong, EH, Tan, HS, et al. Adjuvant sequential chemotherapy and radiotherapy in uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 2005; 97: 171. Memarzadeh, S, Holschneider, C.H, Bristow, et al. FIGO stage III and IV uterine papillary serous carcinoma: Impact of residual disease on survival. In J Gynaecol Cancer 2002; 12: 454.


8 van 9

Moller, KA, Gehrig, PA, Van Le, L, et al. The role of optimal debulking in advanced stage serous carcinoma of the uterus. Gynecol Oncol 2004; 94: 170. Podratz, KC, Mariani, A. Uterine papillary serous carcinomas: the exigency for clinical trials. Gynecol Oncol 2003; 91: 461. Ramondetta, L, Burke, TW, Levenback, C, et al. Treatment of uterine papillary serous carcinoma with paclitaxel. Gynecol Oncol 2001; 82: 156. Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H, et al. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24: 36. Slomovitz, BM, Burke, TW, Eifel, PJ, et al. Uterine papillary serous carcinoma (UPSC): a single institution review of 129 cases. Gynecol Oncol 2003; 91: 463. Steed, H, Manchul, L, Rosen, B, et al. Uterine papillary serous carcinoma: evaluation of multimodality treatment with abdominopelvic radiotherapy and chemotherapy. Int J Gynecol Cancer 2006; 16 Suppl 1: 278. Sutton, G, Axelrod, JH, Bundy, BN, et al. Whole abdominal radiotherapy in the adjuvant treatment of patients with stage III and IV endometrial cancer: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2005; 97: 755. Turner, BC, Knisely, JP, Kacinski, BM, et al. Effective treatment of stage I uterine papillary serous carcinoma with high dose-rate vaginal apex radiation (192Ir) and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 77. Vaidya, A.P, Littell, R., Krasner, C et al. Treatment of uterine papillary serous carcinoma with platinumbased chemotherapy and paclitaxel. Int J Gynecol Cancer 2006, 16 (suppl 1): 267. Williams, K.E, Waters, E.D, Woolas, R.P, et al. Mixed serous-endometroid carcinoma of the uterus: pathologic and cythopathologic analysis of a high-risk endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 1994; 4: 7. Zanotti, KM, Belinson, JL, Kennedy, AW, et al. The use of paclitaxel and platinum-based chemotherapy in uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 1999; 74: 272.


9 van 9

SEREUS ENDOMETRIUMCARCINOOM IN DE IKR REGIO

Recommend Documents