Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés
A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis epidemiológiai, anyagcsere és klinikai vonatkozásai
Dr. Kiss Csaba
Doktori Iskola vezetője: Prof. Dr. Jeney András, orvostudomány doktora Programvezető: Prof. Dr. Sótonyi Péter, MTA doktora Témavezető: Dr. Antal Magda, orvostudomány kandidátusa
Budapest 2003
1
Tartalomjegyzék 1. 2. 3. 4. 5. 5.1. 5.1.1. 5.1.2. 5.1.3. 5.2. 5.2.1. 5.2.2. 5.3. 5.4. 5.4.1 5.4.2. 5.5. 6. 6.1. 6.1.1. 6.1.2. 6.1.3. 6.2. 6.2.1. 6.2.2. 6.3. 6.4. 6.4.1. 6.4.2. 6.5. 6.5.1. 6.5.2. 7. 7.1. 7. 2. 8. 8.1. 8.1.1. 8.1.2. 8.1.3. 8.2. 8.2.1. 8.2.2. 8.3. 8.3.1. 8.4.
Összefoglalás ................................................................................................................................4 Summary .......................................................................................................................................5 Rövidítések jegyzéke ....................................................................................................................7 Bevezetés ......................................................................................................................................9 Irodalmi áttekintés.......................................................................................................................13 A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése ......................................................................20 A DISH prevalencia vizsgálata ...................................................................................................20 A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata......................................21 Az obesitas prevalencia vizsgálata ..............................................................................................22 A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata....................................................................................23 A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel ...................................................23 Az obesitas kapcsolata DISH-sel, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel. A metabolikus szindróma................................................................................................................28 A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok .........................39 A DISH betegek klinikai vizsgálata ............................................................................................41 A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta, életminőség változás és pszichés eltérések értékelése.....................................................................................43 A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények ...........................................................44 A DISH terápiája és fizioterápiás kezelésének vizsgálata..........................................................46 Célkitűzések ................................................................................................................................47 A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése reprezentatív hazai populációban.................48 A DISH prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán ........................................................48 A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata reprezentatív hazai mintán..........................................................................................................................................48 Az obesitas prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán. ..................................................48 A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata....................................................................................48 A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel ...................................................48 Az obesitas kapcsolata DISH-el, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel...............48 A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok .........................48 A DISH betegek klinikai vizsgálata ............................................................................................48 A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta életminőségváltozás és pszichés eltérések értékelése, nemzetközileg használt életminőség-kérdőívek segítségével .................................................................................................................................48 A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények ............................................................48 A DISH fizioterápiás kezelés hatékonyságának vizsgálata .........................................................48 A fizioterápiás kezelés hatásosságának értékelése a panaszolt gerincfájdalom és mozgáskorlátozottság alapján az életminőség-kérdőívek segítségével .......................................48 A fizioterápiás kezelés hatásosságának értékelése a gerincmozgások Domján-Bálint-Bozsóky arthrospinométerrel való mérésének segítségével .......................................................................48 Beteganyag és módszerek ...........................................................................................................49 Beteganyag..................................................................................................................................49 Módszerek ..................................................................................................................................52 Eredmények és megbeszélésük ...................................................................................................54 A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése reprezentatív hazai populációban.................54 A DISH prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán ........................................................54 A DISH incidencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán ..........................................................58 Az obesitas prevalenciájának meghatározása reprezentatív hazai mintán...................................59 A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata....................................................................................63 A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel ...................................................63 Az obesitas kapcsolata DISH-sel, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel .............65 A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok .........................66 Az axiális és perifériás DEXA valamint a perifériás kvantitatív ultrahang paramétereinek vizsgálata DISH-ben. ..................................................................................................................66 A DISH betegek klinikai vizsgálata ............................................................................................67
2
8.4.1. A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta, életminőség változás és pszichés eltérések értékelése, nemzetközileg használt életminőség-kérdőívek segítségével .................................................................................................................................67 8.4.2. A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények ............................................................69 8.5. A DISH fizioterápiás kezelés hatékonyságának vizsgálata .......................................................74 8.5.1. A fizioterápiás kezelések hatásosságának értékelése a fájdalom, a fizikai mobilitás és az életminőség szempontjából. ........................................................................................................74 8.5.2. A fizioterápiás kezelések hatásosságának értékelése a gerincmozgások szempontjából ............75 9. Az eredmények összefoglalása, azok gyakorlati haszna, új megállapítások. ..............................76 10. Köszönetnyilvánítás ....................................................................................................................79 11. Irodalom ......................................................................................................................................80 12. Közlemények, előadások.............................................................................................................92 12.1. Az értekezés témájában megjelent közlemények ...................................................................92 12.2. Az értekezés témájában elhangzott előadások, poszterek, idézhető absztraktok ....................93 12.3. Egyéb közlemények................................................................................................................95 12.4. Egyéb előadások, poszterek, idézhető absztraktok .................................................................97
3
1.
Összefoglalás
A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis (DISH) lényege az íntapadás (enthesis) fokozott csontosodási hajlama. Az új csontképzés az íntapadás mellett főként az ízületi szalagot, tokot érinti testszerte, diffúz módon. Az időskor egyik leggyakoribb mozgásszervi betegsége, mely elkülönül az ízületi porcot érintő degeneratív betegségtől (osteoarthrosis, intervertebrális discopathia), és elkülönül a szalagokat, enthesiseket
érintő
gyulladásos
reumatológiai
betegségtől
(pl:
spondylitis
ankylopoetica) is. Alaptünete a gerinc elülső hosszanti szalagjának elcsontosodása. A reumatológiai és háziorvosi gyakorlatban nemritkán felbukkanó betegség jelentőségét gyakorisága, az etiológiájában szerepet játszó metabolikus zavarokkal való komplex kapcsolata, az életminőséget befolyásoló klinikai tünetei, valamint ritka, de gyakran életveszélyes szövődményei képezik. Munkánkat az a cél vezérelte, hogy populációs vizsgálatokkal megbecsüljük a DISH hazai prevalenciáját és incidenciáját valamint a DISH-sel gyakran asszociálódó obesitas hazai prevalenciáját. Eset-kontroll vizsgálatban értékeltük a DISH-nek obesitassal, anyagcsere paraméterekkel való kapcsolatát a spondylosisos kontrollcsoporthoz képest, illetve obesitasban szenvedő és nem szenvedő csoportokban az obesitasnak DISH-sel, társbetegségekkel, anyagcsere paraméterekkel való kapcsolatát valamint
eset-kontroll
vizsgálatban
mértük
a
hyperostosisos
betegek
csontmennyiségét és csontminőségét egészséges kontroll-csoporthoz képest. Továbbá spondylosisos beteg-csoporthoz hasonlítottuk a hyperostosisos betegek életminőségét és nem-kontrollált vizsgálatban a fizioterápiás kezelések hatásosságát értékeltük hyperostosisban. A keresztmetszeti és követéses populációs vizsgálathoz a beteganyagot egy reprezentatív, budapesti minta, az eset-kontroll és nem-kontrollált vizsgálatokhoz a beteganyagot részben ez a populáció, részben az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet I. sz. Reumatológiai és Metabolikus Osteológiai Osztály ellátási területéről származó fekvő betegek biztosították. A DISH prevalenciáját (27,3% férfiak, 12,8% nők), incidenciáját (37/1000 beteg-év férfiak, 17/1000 beteg-év nők) és az obesitas prevalenciáját (18,1% férfiak, 15,4% nők) becsültük mindkét nemben. A nemzetközi adatokkal való összehasonlítás alapján a DISH prevalencia Magyarországon férfiaknál és nőknél egyaránt a várt tartomány felső határán helyezkedett el. Az anyagcsere paraméterek közül szignifikánsan
4
gyakrabban észleltünk a DISH-es csoportban obesitast és szérum húgysavszint emelkedést, mint a spondylosisos kontroll-csoportban. A legerősebb asszociációt az obesitassal tudtuk kimutatni. A betegség hátterében komplex anyagcserezavar, metabolikus szindróma valószínűsíthető. Férfiaknál lumbálisan, az enthesisnek megfelelően magasabb denzitást és enthesisen kívül a csontban
alacsonyabb
csontminőséget találtunk a kvantitatív ultrahang vizsgálat segítségével az egészséges kontroll-csoporthoz képest. A hyperostosis nem csak az enthesisek szisztémás betegsége, mert az enthesisen kívül a csontot, csontminőséget is érinti vizsgálatunk szerint. Az életminőség-kérdőívek adatai alapján a DISH a spondylosishoz hasonló életminőséggel,
ezen
belül
kevesebb
fájdalommal,
de
jelentősebb
mozgáskorlátozottsággal, ritkán súlyos szövődményekkel jár. A nem-kontrollált vizsgálat szerint az életminőség eredményesen javítható, a gerincfájdalom és mozgáskorlátozottság szignifikánsan csökkenthető fizioterápiás beavatkozásokkal. A jelen doktori értekezés eredményei lehetővé teszik a diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis pathogenezisének és epidemiológiájának pontosabb megismerését, valamint felhívják a figyelmet a betegség klinikai jelentőségére és hatékony terápiájára. 2.
Summary
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) is a skeletal disease characterized by new bone formation at the attachment of ligaments (entheses). Not only the entheses but also ligaments, and articular capsules are affected in a diffuse manner. DISH as one of the most frequent elderly onset musculoskeletal disease can be differentiated from the degenerative articular cartilage disease (osteoarthritis, OA) and from the inflammatory disease of the entheses and ligaments (ankylosing spondylitis, AS). The principal manifestation of DISH is ossification of the anterior ligament of the spinal column. The main features of the disease include its relatively frequent prevalence, its etiology involves metabolic factors such as diabetes mellitus or obesity and clinical consequences influence quality of life as well. Sometimes, DISH may lead to life threatening complications. Our aim was to investigate the prevalence of DISH and obesity, to measure the incidence of DISH in Hungary in population-based studies. We analyzed the relationship of DISH and obesity, metabolic parameters in a case-control study and
5
also assessed the bone density and quality of bone in DISH compared to a healthy control group in an other case-control study. The quality of life in DISH patients versus spondylotic individuals was also analyzed. We investigated the effect of physiotherapy in DISH in an open trial. Cross-sectional and longitudinal studies were carried out based on a representative Budapest population. Case-control and open studies were done in the National Institute of Rheumatology and Physiotherapy involving patients from the I-st Department for Rheumatology and Metabolic Bone and Joint Diseases and also from the representative population mentioned above. The prevalence (27,3% men, 12,8% women), the incidence (37/1000 men-year, 17/1000 women-year) of DISH and prevalence (18,1% men, 15,4% women) of obesity were calculated. Comparing with international data the prevalence of DISH in Hungary is in the upper range both in men and women. We found significantly higher level of uric acid in the sera, and obesity was more frequent in the DISH group compared to the spondylotic group. Obesity and hyperuricaemia in the DISH group were found more frequently than in the spondylotic control group. The strongest association were found between DISH and obesity suggesting a complex metabolic disturbance in the background of DISH. At the site of enthesis we found higher bone density at the lumbar region and at the area outside of the enthesis bone quality measured was lower with ultrasound in men as
compared to the healthy control group. According to our investigation
hyperostosis is not only a systemic disease of enthesis but it is a disorder of bone. Regarding the results of quality of life questionnaires DISH causes similar worsening of quality of life as spondylosis. However, spinal movements are less painful but more restricted. On rare occasions, DISH causes serious complications. According to our results the quality of life in DISH patients can be improved by physiotherapy regarding the spinal pain and movements. The results of the present doctoral thesis may lead to a better understanding of the pathogenesis, and epidemiology of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Furthermore, our data may help draw attention to the clinical significance and treatment of the disease.
6
3.
Rövidítések jegyzéke ACE
angiotenzin convertáz enzim, angiotenzin átalakító enzim
ALL
ligamentum longitudinale anterior, elülső hosszanti szalag
BMD
bone mineral density, ásványi csontsűrűség
BMI
body mass index, testtömeg index
BMP
bone morphogenic protein, csontképző fehérje
BUA
broadband ultrasound attenuation, széles spektrumú ultrahangsugár gyengülés
COLIA1
collagen IA1 gene, kollagén IA1 gén
CRH
cortikotropin releasing hormon, kéreghormont felszabadító hormon
CT
computer tomográfia, számítógépes röntgenvizsgálat
DEXA
dual energy X-ray absorptiometry, kettős energiájú röntgenfoton denzitométer
DISH
diffuse
idiopathic
skeletal
hyperostosis,
diffúz
idiopathiás skeletális hyperostosis EVOS
European Vertebral Osteoporosis Study, Európai Csigolya Osteoporosis Vizsgálat
GAG
glükóz-amino-glikán
GH
growth hormon, növekedési hormon
HAQ
health assessment questionnaire, életminőség kérdőív
HDL
high density lipoprotein, magas denzitású lipoprotein
HLA
humán leukocyta antigén, emberi fehérvérsejt antigén
IGF-I
insulin-like growth factor-I, inzulin-szerű növekedési faktor-I
IGT
impaired glükóz tolerance, károsodott glükóz tolerancia
IRS-2
insulin receptor substrate protein-2, insulin receptor szubsztrát fehérje-2
LDL
low density lipoprotein, alacsony denzitású lipoprotein
LF
ligamentum flavum, sárga szalag
7
NF kappa B
nuclear factor kappa B, nucleáris factor kappa B
NHP
Nottingham Health Profile
NIDDM
non-insulin dependent diabetes mellitus, nem-insulin függő diabetes mellitus
OA
osteoarthrosis
OPLL
ossification of the posterior longitudinal ligament, hátsó hosszanti szalag meszesedés
PA
postero-anterior röntgenfelvétel
PAI-1
plasminogen
activator
inhibitor-1,
plazminogén
aktivátor inhibítor-1 PDGF
platelet derived growth factor, vérlemezke eredetű növekedési faktor
PIXI
peripheral instantaneous X-ray imager
PLL
ligamentum longitudinale posterior, hátsó hosszanti szalag
QUH
quantitativ ultrasound, kvantitatív ultrahang
RADISH
rhumatoid arthritis associate DISH, rheumatoid arthritishez asszociált DISH
RANK
receptor activator of nuclear factor kappa B
RANKL
receptor activator of nuclear factor kappa B ligand
SAPHO
synovitis acne pustulosis hyperostosis osteomyelitis
SNSA
seronegativ spondarthritis
SOS
speed of sound, ultrahang terjedési sebesség
SPA
spondylitis ankylopoetica, AS
TEP
total endoprothesis, teles csipőprotézis
TGF-béta
transforming growth factor-béta
TNF-alfa
tumor necrosis factor-alfa
TOS
thoracic outlet syndrome, mellkaskimeneti szindróma
VAS
visual analog scale, vizuális analóg skála
VDR
vitamin D receptor, D vitamin receptor
VLDL
very low density lipoprotein, nagyon alacsony
ankylosing spondylitis
denzitású lipoprotein WHO
World
Health
Világszervezet 8
Organization,
Egészségügyi
4.
Bevezetés
A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis lényege az enthesis fokozott csontosodási hajlama. Az időskor egyik leggyakoribb mozgásszervi betegsége, mely elkülönül az ízületi porcot érintő degeneratív betegségtől (osteoarthrosis, intervertebrális discopathia), és elkülönül a szalagokat, enthesiseket érintő gyulladásos reumatológiai betegségtől (pl: spondylitis ankylopoetica) is. Epidemiológia. A DISH, vagy régebbi elnevezése szerint Forestier betegség, illetve ankylotizáló hyperostosis, a különböző paleopathológiai tanulmányok szerint ősi és ubiquiter mozgásszervi betegség (1,2). Valószínűleg az egyik legrégebbi és legelterjedtebb, állatban és emberben az idők kezdetétől napjainkig előforduló mozgásszervi betegség (3,4). Előfordulását emberen a világ minden táján, Észak-és Dél-Amerikában, Európában, Közép-Keleten, Afrikában, Ausztráliában és Ázsiában leírták (5,6,7,8). A DISH férfiakban legalább kétszer gyakrabban fordul elő, mint nőkben. Regionális különbségek a DISH prevalenciájában és nemi megoszlásában is lehetnek. Hazai reprezentatív felmérés még nem történt, a világirodalomban is csak néhány esetben. Etiológia. HLA asszociáció nem ismert. Családvizsgálatok szerint autosomalis domináns öröklődés valószínűsíthető a kollagén 11 A2 gén rendellenességével (9,10). Csontosodási hajlam esetén (genotípus) rizikótényezők jelenléte szükséges a DISH manifesztálódásához. A DISH-re ható kockázati és protektív tényezők lehetnek lokálisak (keringési zavar, scoliosis, mikrotrauma pl.: hasi aorta pulzáló hatása), illetve általánosak, vagyis hormonálisak, metabolikusak (obesitas, diabetes mellitus, hyperurikaemia, hyperretinolaemia hyperlipidaemia,) (11,12,13,14,15,16,17,18). Ma feltételezik, hogy bizonyos hormonoknak (insulin) és növekedési faktoroknak (insulin-szerű növekedési faktor-I, IGF-I) alapvető jelentősége van a pathogenezisben, de egyéb, főként metabolikus tényezők asszociációja is nyilvánvaló (19,20). A betegség és a szénhidrát anyagcsere kapcsolatával Forgács foglalkozott behatóan (21). A DISH etiológiájával foglalkozó cikkek száma igen jelentős, ami jelzi, hogy a betegség etiopathogenezise ma sem tisztázott. A hyperostosis etiológiáját kontrollált vizsgálatban felmérő dolgozatok száma kevés.
9
Pathogenezis. A nomenklatúrában szereplő idiopathiás jelző a betegség okára, pathogenezisére utal, mely jelenleg sem tisztázott, noha az utóbbi évtizedben, a háttérben hormonális és/vagy metabolikus zavart sejtenek. Hyperostosis esetén feltételezhető az osteoblastok fokozott működése és a rostos porc enchondrális csontosodása (22). A csont turnover és remodeling szabályozásában résztvevő lokális faktorok részben az osteoblastokra, részben az osteoclastokra hatva, minden bizonnyal kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában. Littlejohn a DISH feltételezett hatásait szöveti lokalizáció szerint összegezte (23). A betegséget jellemző fokozott csontosodási hajlam, illetve új csontképzés a tényleges „hyperostosisban” (a normál csont mennyiségi, minőségi változása), a heterotop csontképzésben (a csontos-szalagos vázon kívüli csontképzés) valamint az enthesisek területén észlelhető új csontképzésben nyilvánulhat meg. Littlejohn teóriáját a későbbi vizsgálatok részben megerősítették, részben elvetették. Klinikai tünetek. Érdekes tulajdonsága a betegségnek, hogy a radiológiai kép és a klinikai tünetek csak igen laza kapcsolatban állnak. A háti szakasz karakterisztikus radiológiai képe nem mindig okoz panaszt, míg a periférián, a nyaki és lumbális gerincen észlelt ossificatio gyakran okoz merevséget, fájdalmat, illetve ritkán súlyos, életveszélyes szövődményeket (lumbális stenosis, myelopathia, quadriplegia, dysphagia, dyspnoe) (24,25,26,27,28). Utsinger vizsgálata szerint a hyperostosisos betegek 80%-a dorsolumbális merevségről vagy fájdalomról panaszkodik (29). A DISH klinikai jelentőségét illetően megoszlanak a vélemények, hiszen egyesek szerint a betegség tüneteket alig okoz. Ennek alapján megkérdőjelezik a betegség önálló létezését és a szalagcsontosodást a fiziológiás öregedéssel együtt járó folyamatnak tartják (30). A DISH klinikai következményeit értékelő életminőség vizsgálatok száma a világirodalomban csekély. Diagnózis. A betegség az elcsontosodott elülső hosszanti szalag jellegzetes radiológiai képe alapján diagnosztizálható, mellkas PA vagy oldalirányú háti és lumbális gerinc felvétel segítségével (1., 2. ábra).
10
Az oldalirányú háti és lumbális gerinc röntgenfelvételen a DISH jellegzetes radiológiai képe látható az elcsontosodott elülső hosszanti szalaggal (1., 2. ábra) A leggyakrabban használt 1975-ös Resnick és 1985-ös perifériás érintettséget is figyelembe vevő Utsinger kritériumokat táblázatban foglaltuk össze (1, 29) (1., 2. táblázat).
A DISH radiológiai kritériumai Resnick (1975)
1. Az elülső hosszanti szalag folyamatos elcsontosodása, mely legalább négy szomszédos csigolyát köt össze. 2. Az intervertebrális discusok magassága az érintett szakaszon relatíve megtartott. 3. A sacroiliacalis ízületben és a gerinc kisízületeiben erosio, ankylosis illetve egyéb gyulladásos jel hiánya. A három kritérium együttes fennállása esetén biztos a diagnózis.
Epidemiológiai vizsgálatokban nem csak a három intervertebrális rést (Resnick 3) áthidaló, vagyis négy szomszédos csigolyát összekötő, hanem a két intervertebrális rést
(Resnick
2)
áthidaló,
vagyis
három szomszédos
szalagmeszesedést is DISH-nek diagnosztizáljuk.
1. táblázat
11
csigolyát
összekötő
A DISH diagnosztikai kritériumai Utsinger (1985) 1. Az elülső hosszanti szalag folyamatos elcsontosodása, mely legalább négy szomszédos csigolyát köt össze. 2. Az érintett gerincszakaszon a discusok magassága megtartott. 3. Kisízületi ankylosis hiánya. 4. Sacroiliacalis ankylosis, erosio, sclerosis hiánya. 5. Az elülső hosszanti szalag folyamatos elcsontosodása, mely legalább két szomszédos csigolyát köt össze. 6. Calcaneus, olecranon, patella sarkantyúk. 7. Enthesis csontosodás. 8. A háti gerinc merevsége és fájdalma a gerincmozgások relatív megtartásával. (fibromyalgiás trigger pontok hiánya, 50 éves kor felett) 9. Tapintható sarkantyúk a calcaneus, olecranon, patella körül vagy az ínakban. A 2.,3.,4. kritériumnak mindig jelen kell lenni a DISH diagnózisához. A DISH diagnózisa biztos: 1 A DISH diagnózisa valószínű: 5, 6,7,8,9 A DISH diagnózisa lehetséges: 5 és két kritérium a 6,7,8,9 közül vagy 6,7,8,9
2. táblázat
A differenciál-diagnózis ennek ellenére nem mindig könnyű, mivel idős korban a hyperostosis gyakran jár együtt degeneratív gerincbetegségekkel és ritkán, de asszociálódhat
spondylitis
ankylopoeticaval
(SPA)
is
vagy
megtévesztően,
utánozhatja azt (31,32,33,34). A differenciál-diagnózis során az egyéb eredetű enthesopathiák, traumás, degeneratív, gyulladásos enthesopathiák (SPA, spondylitis psoriatica,
gyulladásos
bélbetegségek,
SAPHO
szindróma,
Reiter-kór)
és
metabolikus enthesopathiák (ochronosis, fluorosis, acromegália, hypoparathyreosis, haemochromatosis, neuroarthropathiák, D-vitamin intoxikáció, hypofoszfataemiás osteomalacia) különítendők el. A beteg további kivizsgálása egyéb diagnosztikai beavatkozást nem igényel. Sacroiliacalis CT vizsgálat csak akkor szükséges, ha röntgenfelvétel alapján nem különíthető el a sacroiliacalis szalagcsontosodás a sacroileitistől valamint, ha súlyos neurológiai komplikációt (myelopathia) okozó nyaki paravertebrális szalagcsontosodás vagy lumbális canalis spinális szűkület gyanúja merül fel (35,36). Kezelés. A kialakult betegségnek specifikus gyógyszeres kezelése nincs. A beavatkozások segíthetnek a megelőzésben a preklinikai fázisban, komplikációk
12
esetén, és a nem megfelelő kezelés hibáinak megakadályozásában. Glükóz és lipid profil abnormalitás, obesitas esetén a legjobb terápia a súlycsökkentés diéta és mozgásterápia segítségével. Kerülendő minden olyan gyógyszer, amely növeli a hyperinsulinaemiát és a cardiovascularis rizikót. Orális készítmények kevésbé alkalmasak a tünetek enyhítésére, hosszú távú alkalmazásuk nem meggyőző a hatás, mellékhatás szempontjából. A biszfoszfonátok közül az etidronát mineralizációt gátló és analgetikus hatását használják ki (37,38). Állatkísérletben a calcitonin trabeculárisan gátolja az osteoclastokat és kortikálisan gátolja az osteoblastokat, vagyis a hyperostosist (39). Az idegsebész feladata a nyaki, a háti myelopathia vagy a lumbális gerinccsatorna szűkület okozta cauda szindróma kezelése. Mozgásszervi betegségekben a gyógytorna, fizioterápia általában jó hatású, hyperostosisra vonatkozó vizsgálat nem ismert. 5.
Irodalmi áttekintés
A DISH-re vonatkozó legkorábbi írásos utalások 150-180 évesek. A betegség első leírása 1824-ben Wenzel nevéhez fűződik (spinal bony outgrowth), aki ábrákat publikált idős betegek gerincéről csontos, irreguláris formájú kinövésekkel, melyek két vagy több szomszédos csigolyát „immobilizáltak” (40). Később a XX. század folyamán
más
szerzők,
hasonló
elváltozásról
számoltak
be,
pathológiai
különlegességnek tartva a gerincelváltozást és gyakran az SPA (Bechterew-kór) vagy a spondylosis különböző formáinak tekintették azokat (41). A DISH nevezéktanának történetét táblázatban ismertetjük (3. táblázat).
13
A DISH terminológiájának története
Wenzel
1824
Spinal bony outgrowths
Rokitansky
1856
Pathological spinal variants
Bechterew
1899
Pathological spinal variants
Meyer és Forster
1938
Hyperostose moniliforme du flanc droit de la colonne dorsale
Oppenheimer
1942
Spondylitis ossificans ligamentosa
Lacapére
1948
Vertebral melorheostosis
Forestier, Jacqueline, Rotés-Querol
1950
Senile ankylosing hyperostosis of spine
Ott
1953
Spondylosis hyperostotica
Lacapére, Delaville, Dieux
1954
Spondylorheostosis
Bick
1955
Vertebral osteophytosis
Smith, Pugh and Polley
1955
Physiological vertebral ligamentous calcification
Sutro, Ehrlich, Witten
1956
Generalized juxta-articular ossification of ligaments of the vertebral column
Biressi, Mussa
1957
Artose discosomatica iperostosante vertebrale
Resnick, Shaul, Robins
1975
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis
3. táblázat (Forrás: Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994) A kórkép sokkal később, 1950-ben, Forestier és Rotes-Querol közleménye nyomán vált ismertté, akik külön entitásként írták le (ankylosing hyperostosis) és a betegség anatómiai, klinikai, radiológiai vonatkozásait tekintették át (2). A betegséget első alkalommal tekintették egy jól körülhatárolt szindrómának axiális és perifériás érintettséggel a fejtől (hyperostosis frontalis) a talpig (calcaneus sarkantyú). Idős férfiak gerincében találták az elváltozást és ascendáló prostatitisszel hozták kapcsolatba. Ott nőkben is talált hasonló elváltozást és a spondylosis deformans egy megjelenési formájának tartotta a kórképet (42). Forgács diabeteses betegek röntgenfelvételeinek tanulmányozása során vette észre, hogy milyen jellegzetesek és gyakoriak ezek a hyperostosisos elváltozások és 1972-ben majd 1973-ban megjelent tanulmányaiban ezt nagy beteganyag alapján foglalta össze (43,44). A betegség diffúz természete vezetett a DISH terminológiáig, melyet ma általánosan elfogadnak a betegség azonosítására (1). 1975-ben Resnick megalkotta a betegség radiológiai kritériumrendszerét és elnevezését, melyet jelenleg is használunk (1). Utsinger a betegség diffúz jellegének
14
megfelelően állított fel radiológiai kritériumokat (29). A betegség jellegzetes radiológiai képe alapján diagnosztizálható, mellkas PA vagy oldalirányú háti és lumbális gerinc röntgenfelvétel segítségével. A Resnick kritériumok közül az első elkülöníti a DISH-t a spondylosis deformanstól, ahol az anulus fibrosus perifériás része meszesedik, az intervertebrális rés sokáig megtartott és a lángnyelvszerű nagy osteophyták bár előre és oldalra nyúló kapcsokat képezhetnek, de összefüggő szalagcsontosodást nem hoznak létre. A második kritérium biztosítja az intervertebrális discopathia differenciálását, ahol a nucleus pulposus meszesedik és a porckorongok lelapulása a jellemző. A harmadik kritérium a DISH-t a gyulladásos szalagcsontosodásoktól különbözteti meg, ahol jellemző a kisízületi ankylosis, bilaterális sacroileitis, kockacsigolya, a marginális syndesmophyták, melyek vékony szimmetrikus verticális hidak a csigolyatest szélétől az anulus fibrosus külső széléig. A differenciál-diagnózis ennek ellenére nem mindig könnyű, mivel idős korban a hyperostosis gyakran jár együtt degeneratív gerincbetegségekkel és ritkán, de asszociálódhat SPA-val is vagy megtévesztően, utánozhatja azt (31,32,33,34). A spondylosis deformanstól időnként csak a periférián észlelhető enthesopathia különíti el. A DISH diagnózisát csupán perifériás tünetek alapján, gerinc érintettség nélkül is ki lehet mondani. Az egyik legfontosabb kérdés a hyperostosis és az osteoarthrosis kapcsolata. Az osteoarthrosis egy olyan kifejezés, melyet túl könnyen használunk az ízületi porc vagy intervertebrális porckorong krónikus, degeneratív folyamata esetén különösen, ha osteophytát,
subchondrális
sclerosist
észlelünk,
legyen
annak
metabolikus
(chondrocalcinosis) vagy mechanikus (scoliosis) oka. A hyperostosis a paraartikuláris ossificatiót követően porc degenerációt és így osteoarthrosist okoz. A hyperostosis és osteoarthrosis kapcsolatát gyakori asszociációjuk is magyarázza. A differenciál-diagnózis során az egyéb eredetű enthesopathiák különítendők el (4, 5. táblázat).
15
A DISH radiológiai differenciál-diagnózisa
DISH
SPA
Spondylosis
Csigolyatest
Vastag, öszefüggő szalagcsontosodás (enthesophyta)
Vékony syndesmophyta kocka csigolya
Osteophyta, subchondrális csont sclerosis
Intervertebrális discus
Normál
Normál, esetleg járulékos meszesedés
Elvékonyodott, esetleg vákuum jelenség
Csigolyák közötti kisízület
Megtartott
Erosio Sclerosis Ankylosis
Sclerosis Osteophyta
Sacroiliacalis ízület
Megtartott, esetleg iliosacrális szalagcsontosodás az ízület elülső-felső részén
Erosio Ízületi rés kiszélesedés Ankylosis
Életkornak megfelelő sclerosis Osteophyta Vákuum jelenség
Perifériás érintettség
Gyakori enthesophyta Szalagmeszesedés Erosio nincs
Enthesophyta erosioval
Osteophyta Subchondrális csont sclerosis Ízületi rés szűkül
Osteopénia
Kiterjedt, Mérsékelt fokú
A csigolyatesteket érinti
Életkornak megfelelő
4. táblázat A metabolikus enthesopathiák radiológiai tünetei és diagnosztikai jellegzetességei Betegség
Radiológiai tünet
Diagnosztikai jellegzetesség
Ochronosis
Discus calcificatio több magasságban Destruktív arthropathia SPA-hoz hasonló gerincmeszesedés Gerincen kívüli (medence) csontkinövések, szakállképződés
Vizelet feketedés Fekete pigmentáció a fül porcában Homogentizinsav a vérben és vizeletben
Fluorosis
Csont sclerosis Periosteális vastagodás Enthesopathia hasonló a DISH-hez, OPLL-hez
Endémiás területek Ipari szennyezés (aluminium) Gyakori a sec. osteomalácia Plasma és vizelet fluor-szint emelkedett Csont fluor tartalom magas
Acromegália
Lágyrész vastagodás Csigolyatest növekedés Intervertebrális discus növekedés Enthesis csontos proliferációja
Jellegzetes kéz és láb elváltozások Lágyrész vastagodás
Chondrocalcinosis
Hyperostosis a gerincben Porcmeszesedés a térdben
CPPD depozicio a porcban (térd, csípő, váll, csukló) Synoviális folyadékban kimutatható kristály
Hypervitaminosis A
Axiális és perifériás hyperostosis, korai kezdet
A-vitaminnal huzamos ideig kezelt acne
Primer Hyperparathyreosis
Axiális és perifériás hyperostosis, korai kezdet
Jellegzetes Ca és P eltérés (hypercalcaemia, hypofoszfataemia)
5. táblázat (Forrás: Mzieres B, Rovensky J.: Non-inflammatory enthesopathies of the spine: a diagnostic approach. Res Clin Rheumatol 2000. 14, 201-217.)
16
A
gyulladásos
enthesopathiákat
(SPA,
spondylitis
psoriatica,
gyulladásos
bélbetegségek, SAPHO szindróma, Reiter-kór) az erosió, a szabályos, vékony, vonalszerű syndesmophyta, nem a háti, hanem inkább a lumbális gerincen való kezdet, és nem jobb, hanem mindkét oldali szalagcsontosodás jellemzi (3.ábra).
0.
1.
0 = normál
1 = enyhe spondylosis
2.
2. 2 = kifejezett spondylosis
5.
3.
4.
3 = korai hyperostosis
4 = kifejezett hyperostosis
5. 5 = összefüggő hyperostosis
6.
7.
6 = korai SPA
7 = kifejezett SPA
A spondylosis a hyperostosis és a spondylitis ankylopoetica sematikus képe. (3.ábra) (Forrás: Julkunen H., Knekt P., Aromae A.: Spondylosis deformans and diffuse idiopathic skeletel hyperostosis (DISH) in Finland. Scand .J Rheumatol. 1981,10:193-203.) A metabolikus enthesopathiák (ochronosis, fluorosis, acromegália, chondrocalcinosis, hypoparathyreosis, haemochromatosis, neuroarthropathiák, D-vitamin intoxikácio, hypofoszfataemiás osteomalácia) kizárásában az anamnézis, a klinikai vizsgálat sokat segíthet. A hypoparathyreosis hasonlít a DISH okozta axiális és perifériás enthesopathiára, de még kiterjedtebb, dúsabb és fiatalabb korban jelentkezik. Esetkontroll
vizsgálatok
chondrocalcinosist.
szerint
Zitnan
és
hyperostosisban Sitaj
írta
le
nem először
észleltek a
gerinc
gyakrabban elváltozást
chondrocalcinosisban, mely hyperostosishoz hasonló képet okoz (45). A DISH különösen jellegzetes a thoracolumbális régióban, ahol az új csontképződés egyik csigolyáról a másikra cukormázként vagy megolvadt viaszhoz hasonló módon ’folyik’ le. A szalagcsontosodás főként a háti gerinc jobb oldalán helyezkedik el, talán a bal oldalon futó aorta, pulzáló, protectív hatása miatt. Ennek indirekt bizonyítéka,
17
hogy situs inversusban ez a kép megfordul (12,46,47). CT vizsgálatok bizonyítják, hogy ez a régi feltételezés igaz, a leszálló aorta magasságában a szalagcsontosodás jobb oldalon, a bifurcatio alatt már szabálytalanul mindkét oldalon helyezkedik el. A folyamatos csontos híd radiológiai képét egy sugáráteresztő keskeny csík választja el a szomszédos intervertebrális porckorongtól vagy a csigolyatest kérgétől (4. ábra).
A sematikus ábra két gerinc szegmentumot jelez, az elülső hosszanti szalag prediscalis (a) és prevertebrális (b) részének folyamatos csontosodásával. A csigolyatest és a prevertebrális szalagcsontosodás között sugáráteresztő terület (c) látható. (4. ábra) (Forrás: Schlapbach P, Beyeler Ch, Gerber NJ. et al. Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH) of the spine : a cause of back pain? A controlled study. Br J Rheumatol 1989,28:299-303.) Ha a porckorong elváltozás hiányzik - a kevésbé mobilis háti gerinc szakaszon - az új csontképzés szorosan fekszik a csigolyatestekhez, gyulladásos spondylitist utánozva. DISH-ben a csigolyatest kortikális állománya érintetlen az elmeszesedett szalag alatt, míg spondylitisben a kéregben erosiok észlelhetők főként a csigolya sarkain. Az új csont lényegesen vastagabb, mint az elülső hosszanti szalag, tehát csontosodás előtt a szalag hypertrophisal (22). Az elváltozás idős korban gyakoribb, így együtt járhat az intervertebrális discus elváltozással. Ilyen esetben az elődomborodó discus látványos elülső hyperostosist okoz. A mobilis nyaki és lumbális szakaszon jellemző a
18
spondylosis és a következményes gyertyalángszerű, vaskos, bizarr alakú elváltozások, esetenként a gerinccsatorna térszűkület tüneteivel. A gerinc mentén észlelt új csontképzésnek egész spektruma létezik. A jól ismert elváltozás évek alatt jön létre, de az elváltozás regressziója rövid idő alatt is bekövetkezhet a hasi aorta aneurysma nyomó hatása miatt (13). Az új csontképzés egy dinamikus folyamat csont depozicióval és remodelinggel. Fokozott csontképzés észlelhető az ujjpercek kiszélesedése és nyílhegy képződése, a kéz csöves csontjainak kortikális vastagodása és a sesamoid csontok növekedése során is (48) (5. ábra).
A distális interphalangeális ízület DISH-re jellemző elváltozása szagittális szövettani metszeten. Kiemelendő a vastag kortex a középső phalanx területén, a normál ízületi porc és a hypertrophiás íntapadás elcsontosodása. (5. ábra) (Forrás: Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994.) A DISH gyulladásos ízületi betegségekkel is járhat együtt (rheumatoid arthritissel asszociált DISH, RADISH) és modifikálja azokat. A sokízületi gyulladás radiológiai képe, kevésbé destruktív ízületi betegséggé szelídül. Az erosiók gyorsabb gyógyulása észlelhető, remisszió esetén (49). Köszvényben és Paget-kórban a DISH gyakrabban fordul elő és modifikálja a radiológiai képet, jellemző az eredetinél még kifejezettebb
19
új csontképzés (16,50). Az új csontképződés megváltoztathatja az ízület biomechanikáját és így fokozza az interphalangealis osteoarthrosis hajlamot (51). 5.1.
A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése
A DISH a különböző paleopathológiai tanulmányok szerint ubiquiter mozgásszervi betegség. Az őskori dinoszauruszokon, ősi hüllők vagy ma élő állatok (medve, kutya, ló stb.) és egyiptomi múmiák csontjain, középkori ásatásokból előkerült emberi csontvázakon egyaránt észlelhető DISH-re jellemző csontelváltozás (3,4). A világ minden táján, Észak- és Dél-Amerikában, Európában, Közép-Keleten, Afrikában, Ausztráliában és Ázsiában leírták (5,6,7,8). Boncolási adatok szerint, átlagosan 65 évesekben a DISH gyakorisága 28% (52). Régi és elterjedt emberben, állatban az idők kezdetétől napjainkig előforduló mozgásszervi betegség. Az obesitas hazánkban gyakori betegség. Az obesitas gyakoriságát idősebb korosztályban (50-80 év) felmérő vizsgálat hazánkban eddig két esetben történt.
5.1.1. A DISH prevalencia vizsgálata A
DISH
prevalenciájának
meghatározásához
reprezentatív,
keresztmetszeti
populációs vizsgálatok szükségesek. A világirodalomban mindössze három jelentős reprezentatív populációs felmérés foglalkozik a DISH prevalenciájával. Egy kiterjedt finn radiológiai vizsgálatban 8993 negyven év feletti személyt vizsgáltak (5). A DISH standardizált prevalenciáját férfiaknál 3,8%-nak, nőknél 2,6%-nak találták. A prevalencia férfiaknál 70 éves kor felett 10,1 %, nőknél 6,8 % volt. Egy japán populációs radiológiai vizsgálat a DISH prevalenciáját 7,5%-nak találta férfiaknál és 0,6%-nak észlelte nőknél (54). A jelentős szénhidrát anyagcsere-eltéréseket mutató arizonai Gila folyó mentén élő Pima indiánok esetében a DISH prevalenciája 65 év felett férfiaknál 54%, nőknél 14% (6). Normál populációban a DISH férfiakban kétszer gyakrabban fordul elő, mint nőkben és gyakorisága, súlyossága az életkorral, és a testsúllyal mindkét nemben nő. A DISH jellegzetes képe 40 éves kor előtt is kialakulhat, de ez irodalmi ritkaság (55). A betegség a férfiakat súlyosabb fokban érinti és inkább a fehéreket, mint a feketéket. Regionális különbségek a DISH prevalenciájában és nemi megoszlásában is lehetnek. Jellemző módon feketékben a betegség ritka, japánban és a Közép-Európai kaukázusi így a magyar populációban is 20
gyakori. A betegség prevalenciája talán még nagyobb, mint azt korábban gondolták. Egy 1997-es USA-ban végzett kórházi fekvő betegeken és járó betegeken végzett vizsgálat a DISH prevalenciáját férfiakban 25%-nak és nőkben 15%-nak találta (56). A DISH prevalencia vizsgálatokat táblázatban foglaltuk össze (6. táblázat).
DISH prevalencia vizsgálatok Prevalencia (Resnick 2) kritérium szerint
esetszám szerző
ország
év
férfi
nő
életkor
férfi
nő
férfi/nő arány
H. Julkunen
Finnország
1975
4225
4768
40+
3,8
2,6
1,5:1
J.C. Henrard
Arizona
1973
252
277
35+
25,0
4,7
5,3:1
R.A. Bloom
Izrael
1984
624
612
40+
22,4
13,4
1,7:1
B. Cassim
Dél-Afrika
1990
1092
408
40+
3,8
4,1
0,9:1
Y. Tsukamoto
Japán
1977
989
1872
40+
7,5
0,6
12,5:1
R.M. Weinfeld
USA (Midwest)
1997
1107
1257
50+
25
15
3,0:1
Cs. Kiss
Magyarország
2001
307
328
50+
27,3
12,8
2,1:1
6. táblázat
5.1.2. A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata A DISH incidenciájának meghatározásához reprezentatív, longitudinális populációs vizsgálatok szükségesek. A betegség incidenciája a 100 000 lakosra jutó új betegek száma egy év alatt. Julkunen 1981-es vizsgálatában 6167 harminc év feletti személyt követett hat évig. Negyven éves kor alatt DISH-t nem talált. A DISH incidenciája 700/100 000 beteg-év volt férfiak és 400/100 000 beteg-év volt nők esetében, harminc év felett (53). A DISH incidenciával ez az egyetlen cikk foglalkozott. A DISH okozta szalagcsontosodás növekedésének dinamizmusára vonatkozó vizsgálatokat longitudinális felmérésben (32 beteget 3,10,20 évig követett) Ciocci elemezte, aki az ossificatiós felszín fokozatos növekedését észlelte az összes esetben (57).
21
5.1.3. Az obesitas prevalencia vizsgálata
Az elhízás az anyagcsere genetikai, központi idegrendszeri, endokrin és környezeti hatásokra létrejövő zavara, amely az energiaháztartás egyensúlyának módosulását okozza. Ez a folyamat a táplálékfelvétel növekedésében és/vagy az energia leadás csökkenésében nyilvánul meg, majd fokozott zsírraktározáshoz vezet. A köztiagyban lévő táplálkozási központ két részből áll. Az egyik fele az éhségközpont, ennek izgalma táplálékfelvételt idéz elő, a másik a jóllakottság központ, amely fékezi a táplálékfelvételt az éhségközpont működésének gátlásával. Az éhségközpont helye a nucleus paraventriculáris és a hypothalamus ventromediális magja, a jóllakottsági központ lokalizációja a laterális hypothalamusban van. A táplálékfelvétel és annak gátlása számos ingerületátviteli anyag, mint például a katecholaminok (szerotonin, noradrenalin, dopamin), neuropeptidek, kolecisztokinin, galanin, bombesin, orexin, opioid anyagok, és hormonok (insulin, cortikoszteroidok, növekedési hormon, stb.) bonyolult egymásra hatása következtében alakul ki. További szabályozási zavarok, társuló betegségek alakulhatnak ki. Az elhízás tehát krónikus és recidíváló betegség, amely tartós kezelést igényel, testsúlycsökkentés, majd súlytartás céljából. A WHO állásfoglalása szerint a testtömeg index (BMI, kg/m2) alapján kialakított kategóriák a következők: sovány (<18,5), normális (18,5-25),
túlsúlyos (25-30),
mérsékelten elhízott (30-35), súlyosan elhízott (35-40), kórosan elhízott (>40) (58). Halmy 1980-as felmérésében krónikus betegség miatt gondozottak körében az elhízás gyakoriságát 39 %-nak találta (59). Bíró és munkatársai a populáció egészére vonatkozó reprezentatív vizsgálatával mintegy 2500 felnőtt körében az elhízás előfordulását 21,1%-nak észlelte (60). A túlsúlyosok prevalenciája 34,3% volt. Korábban szintén Bíró 17000 lakos kérdőíves reprezentatív vizsgálata alapján az elhízottak és túlsúlyosak aránya 21% illetve, 40% volt (61).
.
22
5.2.
A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata
5.2.1. A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel A DISH okát még nem tudjuk. A kutatás genetikus, metabolikus, endokrin és toxikus tényezőket céloz meg. Az ínak csonthoz való tapadásának két módozatát írták le. Az első szerint az ínrostok a periosteum részeként folytatódnak. A második szerint az ínrostok a csontba való direkt perforáció révén a csont lemezekbe folytatódnak. Az enthesisnek négy zónája (ín-rostos porc-mineralizált rostos porc-csont) van. A mineralizált és nem-mineralizált rostos porc határán csontosodási vonal húzódik (6. ábra).
Kezdete • a porc chondrocytái hypertrophisálnak • az ínban lévő fibroblasztok (F) a metaplasia jeleit mutatják • rostos porc (FC)
Közepe • véredények (BV) törnek a porcba • a hypertrophysált chondrocyták száma csökken • a fibroblasztból metaplasia útján több rostos porc sejt képződik az enthesisben
Vége • • • • •
az eredeti porcszövet eltűnik a csontba ágyazott (B) porcszigetek calcifikálódnak (CC) véredény invázió az ín-rostos porc sejtsorok mentén nagyobb véredények határolják a velőűrt a kapilláris csatornában a rostos porc sejtek körül csont deponálódik
A csontosodás folyamata a szalagban, ínban.. Sematikus szövettani ábra (6. ábra). Forrás: Benjamin N., Rufai A., Ralphs J.R.: The mechanism of formation of bony spurs (enthesophytes) in the achilles tendon. Arth Rheum 2000, 43: 576-583.) Amint az ín átmegy a csontba a sejtes elemek megváltoznak, hosszúkás fibroblasztokból, kikerekedett az extracelluláris matrix lacunáiban ülő chondrocyták lesznek. Spinális enthesiseknél szigetekben rostos porc metaplasia (cellularitás nő, GAG tartalom nő, kollagén kötegek elvesztik orientációjukat, csontosodási vonal
23
irregularitás) később vasculáris invázió zajlik a subkortikális Havers csatornákból, mely enchondrális ossificatióhoz vezet az enthesis területén Az agresszív növekedés hisztológiai jelei akkor a legszembetűnőbbek, amikor a lokális növekedés stimuláló faktorok találkoznak a DISH hajlammal. A kor előre haladtával és a csontosodás megérésével az agresszív növekedés lelassul. Tip-toe walking Yoshimura (twy) egerekben, azaz genetikusan a gerinc szalagcsontosodásra hajlamos állatokban a streptozotocin indukálta diabetes mellitus következtében fokozódott a szalagokban a membranosus és enchondrális ossificatio és az enthesisek területén a csont specifikus alkalikus phosphatase termelő osteoblastok száma (62). Az extracelluláris matrix a csont közelében mineralizálódik. A rostos porc alkotta enthesis hossza 1 mm-ig terjed felnőttben. Az enthesis metabolikusan aktív, erekkel, idegekkel bőven ellátott, mely a fájdalomérzetben is megnyilvánul. A párhuzamosan futó kollagén rostok a feszítő erők átvitelében játszanak szerepet. A rostos porc funkciójáról keveset tudunk, de talán az ín növekedési zónája lehet. A metabolikus faktorok hosszú idő alatt az enthesis DISH-re jellemző csontos depozicióját okozzák. A csont depozició DISH-ben a dinamikus remodeling révén különböző faktorok (metabolikus, fizikai) hatására változik. A DISH egy diffúz, szisztémás betegség, melynek megjelenését lokális faktorok befolyásolják. Az individuális radiológiai tüneteket az enthesisre ható mechanikus faktorok lokálisan befolyásolják és valószínű, hogy általánosan ható metabolikus faktorok pedig testszerte fokozzák az új csontképzési hajlamot. Családi halmozódást, autosomalis domináns öröklődést és a kollagén 11 A2 gén anomáliáját feltételezik (9,10). Japán szerzők hátsó hosszanti szalagcsontosodásban (OPLL) igazoltak veleszületett genetikai hajlamot. A 6-os kromoszomán közel a HLA locushoz a kollagén 11 A2 gén allél variánsai közül az intron 6 variánssal sikerült asszociációt kimutatni (63). Cseh szerzőknek hasonló asszociációt nem sikerült kimutatni DISH-ben (64). HLA-B27 asszociáció kétséges, egymásnak ellentmondó eredményeket találtak (65,66). Pima indiánokban a DISH gyakorisága 50% és a HLAB27 előfordulása is 20%. Korban illesztett kontroll-csoporthoz képest, DISH-es Pima indiánokban nem találtak szignifikáns eltérést a HLA antigénekben (67). Metabolikus tényezők szerepet játszhatnak a DISH etiológiájában. Julkunen gyakrabban észlelt hyperostosisban diabetest és obesitast (14). A DISH betegek 1760%-ában találtak csökkent glükóz toleranciát. (68). Megfordítva, diabetesesek között 13-50%-ban találtak DISH-t (69). A csökkent glükóz tolerancia és az obesitas 24
egymástól függetlenül társul DISH-sel. Nem találtak kapcsolatot a hyperglykaemia foka és a csontelváltozás súlyossága között. Juvenilis diabetesesek között nem volt gyakoribb a DISH. Ez talán az insulin hiánnyal magyarázható. A hazai vizsgálatok Forgács nevéhez fűződnek. Nagy beteganyagon vizsgálta a diabetes és DISH kapcsolatát. Nem-diabeteses, nem-reprezentatív populációban 60 éves kor felett a DISH gyakoriságát 6,5%-nak találta. Diabeteses populációban 24%-ban talált DISH-t. DISH betegek között 33%-ban diabetest és 43%-ban csökkent glükóz toleranciát észlelt. Egy másik vizsgálatban juvenilis diabetesben és nem-insulin dependens diabetesben a DISH gyakoriságát 10,6%-nak illetve 29,3%-nak találta (15,69,70,71). Vizsgálta a hyperlipidaemia és a DISH kapcsolatát, mely szerint a nemhyperlipidaemiás diabetesesekben a DISH gyakorisága 14,4% és a hyperlipidaemiás diabetesesekben a DISH gyakorisága 38,8%. Mérte a növekedési hormon szintet normál, spondylosisos és DISH-es csoportban (71). Magasabb növekedési hormon szintet talált hyperostosisban (5,1 ng/ml ) és spondylosisban (3,1 ng/ml) a normál csoporthoz képest. Kontrollált vizsgálatok sora erősítette meg a szénhidrát anyagcsere zavarát DISH-ben (72,73,74). Később a köszvény és a DISH kapcsolatát hangsúlyozták. Littlejohn köszvényben 58% gyakorisággal észlelt DISH-t (16). Hyperurikaemiát és dyslipidaemiát észlelt kontrollált vizsgálatban Vezyroglou (74). A már korábban is leírt DISH-sel asszociált magasabb szérum lipid értékeket olasz szerzők erősítették meg (18,75). Littlejohn szignifikánsan magasabb szérum insulin szinteket észlelt DISH betegekben (76). Az insulin strukturálisan hasonlít a somatomedinekhez és növekedési faktorszerű hatása lehet. A korábbi adatokat, - a DISH és insulin, IGF-1, növekedési hormon kapcsolatát - Denko vizsgálatai erősítették meg (20). A DISH, az elhízás, a diabetes mellitus és a köszvény asszociációját magyarázó közös tényező lehet az insulin anyagcserezavara (76). Magas retinol és retinoé sav (aktív metabolit) szinteket találtak a DISH-esek 30%ában (17). Az A-vitamin krónikus adásával állatokban DISH-hez hasonló tüneteket váltottak ki (77). Acne és más bőrgyógyászati kórképekben elhúzódóan adott Avitamin egyesekben arthralgiát, új csontnövekedést váltott ki (78). Az insulin és az Avitamin esetleges kapcsolata még nem tisztázott. A gerinc melletti szalagok csontosodásának hátterében a leptin genetikai és indirekt pathogenetikai szerepét igazolta Shirakura, nőkben (79). Az elmúlt években egyre többet hallhattunk a zsírraktárak nagyságának optimatizálásáért felelős polipeptid a 25
leptin csontképzésre kifejtett hatásáról. Experimentális modellek igazolták, hogy a leptin hiány vagy leptin-receptor hiány nagy csonttömeggel és elhízással jár. Igazolódott az is, hogy a leptin a hypothalamus receptorokon keresztül indirekt módon hat a csontképzésre, gátolja az osteoblastok csontképző funkcióját. Korábban úgy gondolták, hogy az immobilitás fokozza a nem-differenciált kötőszövet csonttá történő transzformációját (80,81). A régi elképzelés szerint DISH-ben az SPAval ellentétben kisízületi gyulladás és ankylosis nincs, ezért a gerinc immobilitása nem teljes, a mozgás okozta tensiós erők révén a termelődő TGF-béta eloszlik, így a TGF-béta lokális koncentrációja csökken, ami az osteogenezisnek kedvez, ezért csontosodhat az elülső szalag DISH-ben (81). SPA-ban kisízületi gyulladás jellemző, ami immobilizálja a gerincet, a TGF-béta helyi koncentrációja a gyulladás következtében nagy és mozgás hiányában nem is terjed szét (31). A DISH alsó háti lokalizációját is az immobilitásnak tulajdonították. Később a vizsgálatok az alsó háti gerincszakasz relatív mozgékonyságát igazolták (82). Így megdőlt az immobilitás teória és helyébe lépett az alsó háti gerincszakasz fokozott vérellátottságának elmélete, mivel Th10 és L2 között - a DISH tipikus lokalizációjában - észlelte Gutmann a legbőségesebb vérellátást (83). A csigolyák vérellátása egy hajlamosító tényező, mely a DISH kezdetét, progresszióját és lokalizációját határozza meg (11). Ma úgy gondolják, hogy a csigolyák artériás vérellátását metabolikus tényezők befolyásolják - obesitas, csökkent glükóz tolerancia, hyperinsulinaemia, növekedési hormon, hyperlipidaemia, hyperurikaemia - és új csontképzést idéznek elő. A csontosodási folyamat a szalagnak a csigolyatesthez való tapadásánál kezdődik, majd később terjed a szomszédos csigolyák irányába (7. ábra) (84)
26
Az elülső hosszanti szalag korai, kifejlődött és teljesen összefüggő csontosodása. Legkorábban a csigolyatest közepénél (a) a porckorongtól távol csontosodik a szalag. Csontos híd (b) ível át az intervertebrális rés felett. Az elcsontosodott szalag vastagabb és megszakított a lumbális szakaszon. (7. ábra) (Forrás: Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994.) DISH-ben az új csontképzés az abnormális osteoblast aktivitás révén a szalagoscsontos átmenet régiójában jön létre. A csontképzés folyamatát növekedési faktorok (IGF-I) stimulálják fibroblastokra, chondrocytákra, osteoblastokra hatva. Az insulin és a növekedési hormon képes a chondrocyták és osteoblastok lokális IGF-I és IGFkötő fehérje termelését fokozni. Denko számolt be a DISH-ben észlelt magasabb insulin és növekedési hormon szintekről (20). A DISH talán azért indul bizonyos praedilekciós helyeken, mert a növekedési hormon és insulin szisztémás hatása mellett a fokozott vérellátás lokalizáló hatása érvényesül. Hyperlipidaemiás, diabeteses, hyperinsulinaemiás betegen fokozott az atherosclerosis veszélye. Az atherosclerosis korai fázisában endothel károsodás, vérlemezkék aggregációja, PDGF lokális felszabadulás majd végeredményként osteoblast proliferáció következik be. Angiogenesis és ossificatio viszonyáról számos közlemény számol be (85,86,87). Enchondrális csontosodás során
27
a perichondrális véredényekből új véredények nőnek a porcba és ezek körül osteoblast tevékenység kezdődik. Az osteoblastok angiogén faktorokat termelnek miközben exogén angiogén tényezők serkentik az enchondrális ossificatiót.
5.2.2. Az obesitas kapcsolata DISH-sel, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel. A metabolikus szindróma A
metabolikus
szindróma
egyike
a
legveszélyesebb
olyan
anyagcsere-
elváltozásoknak, amely az ischaemiás szív- és érrendszeri betegségek kockázatával jár. A szindrómában szenvedőknél az arteriosclerotikus betegségek kockázata 3-4szer nagyobb, mint az egészséges népességé. A metabolikus szindróma ismert atherogén cardiovasculáris rizikótényezők egymással okilag összefüggő csoportja. Az esszenciális hypertonia, a nem-insulin dependens diabetes mellitus (NIDDM) és az ischaemiás szívbetegség előállapota. Molekulárbiológiai alapja az insulinrezisztencia, hyperinsulinaemia, melyhez a zsíreloszlás zavara (centrális obesitas), magas triglicerid és alacsony HDL-koleszterin szint (dyslipidaemia), glükóz-intolerancia és hypertonia társul (8. ábra).
öröklődés
android elhízás
mozgásszegény életmód
Insulinrezisztencia
kompenzatórikus hyperinsulinaemia
dyslipidaemia
hipertenzió
glükóz intolerancia
↑PAI-1 ↓tPA
hyperurikaemia
mikrovaszkuláris angina
Ischaemiás szívbetegség
A metabolikus szindróma elemei, az insulinrezisztencia és az ischaemiás szívbetegség. (8. ábra) (Forrás: Szollár L.: A lipidanyagcsere zavarai. In: Szollár L (szerk) kórélettan. Egyetemi tankönyv (4. kiadás 211-229) Semmelweis Kiadó, Budapest 2001.)
28
Kialakulásában genetikus tényezők és környezeti hatások (mozgásszegény életmód, kalóriadús, rostszegény étrend, dohányzás és stressz) játszanak szerepet. A szindróma értelmezése, egyéb rizikófaktorokkal való kiegészítése (kor, nem, véralvadási rendellenességek, hyperurikaemia stb) jelenleg is vita tárgya. A metabolikus szindróma eltéréseit „jéghegycsúcsokhoz” szokás hasonlítani (9. ábra).
Glükóz-intolerancia (csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus)
Atherogén dyslipidaemia
Hypertonia Centrális típusú elhízás
Insulinrezisztencia hyperinsulinismus
A metabolikus szindróma alapvető „jéghegycsúcsai”. A klinikus a tünetegyüttes jellemzőit látja, a mélyben azonban insulinrezisztencia és következményes hyperinsulinizmus húzódik meg. (9. ábra) (Forrás: Halmos T., Jermendy Gy.: Metabolikus x-szindróma az ezredforulón. (Elméleti vonatkozások és gyakorlati teendők). Orv Hetil 2000, 141: 2701-2709.) A metabolikus szindróma koncepciójából következik, hogy egy tünet jelentkezése esetén keresni és kezelni kell a többi „jéghegycsúcsot” is.
Tudni kell, hogy a
„jéghegycsúcsok” száma napjainkban egyre bővül. Véleményünk szerint a DISH is a metabolikus szindróma egyik „jéghegycsúcsa”, az insulinrezisztencia és a hyperinsulinaemia mozgásszervi következménye. A metabolikus szindróma története. Klinikai vizsgálatok során Camus már 1966-ban metabolikus tri-szindrómáról publikált és a tünetegyüttesbe a köszvényt, a diabetest és a hyperlipidaemiát sorolta be
29
(88). Avogaro és Crepaldi 1967-ben plurimetabolikus-szindrómaként emlegette a hyperlipidaemiában, elhízásban, diabetesben, hypertoniában egyaránt szenvedőket (89). Welborn magasabb endogén szérum insulinszinteket figyelt meg hypertoniás és perifériás érbetegségben szenvedők körében (90). Ferrannini 1987-ben közölte, hogy esszenciális hypertoniában insulinrezisztencia figyelhető meg (91). 1988-ban Reaven, Banting-emlékelőadásában az insulinrezisztenciát állította a központba, a metabolikus rizikófaktorok közötti összefüggéseket kauzális egységbe foglalta, és megalkotta az X szindróma fogalmát. (92). A tünetegyüttes molekulárbiológiai alapjának az insulinérzékeny sejtek rezisztenciáját és a következményes hyperinsulinaemiát tartották. E tünetegyüttesbe eredetileg nem tartozott bele az obesitas, de nagyon röviddel a szindróma 1988-as hivatalos megszületése után Kaplan már „deadly quartet-nek”
(halálos
négyes)
nevezte
a
hasi
elhízás,
glükóz-intolerancia,
hypertrigliceridaemia, hypertonia tünetegyüttesét. (93). Jelenlegi tudásunk szerint az abdominális elhízás részvétele a szindróma kialakulásában már egyértelmü, bár egyesek
szerint
kiváltó
szerepe
nem
fogadható
el,
mivel
szerintük
az
insulinrezisztencia elsődlegessége miatt, az elhízás csak másodlagos jelenség. Matsuzawa a viscerális zsír szindróma elnevezéssel a viscerális elhízás, Björntorp a civilizációs szindróma elnevezéssel a szimpatikus aktivitás fokozódásának elsődleges jelentőségére utalt (94,95). Később az X szindróma neve, metabolikus szindrómára változott a WHO ajánlása alapján, az általuk javasolt definíció táblázatban összefoglalva látható (7. táblázat) (96).
30
A metabolikus szindróma meghatározása a WHO ajánlása alapján Metabolikus szindróma állapítható meg a glükóz intolerancia bármely foka és/vagy insulinrezisztencia esetén, ha az alább felsorolt körülmények két vagy több tagja jelen van – károsodott glükozreguláció [emelkedett éhomi vércukor (IGF), csökkent glükóztolerancia (IGT) vagy diabetes mellitus] – insulinrezisztencia (hyperinsulinaemiás euglükaemiás körülmények között a glükózfelvétel alacsonyabb a vizsgált népesség alsó negyedébe tartozó értéknél) – artériás vérnyomás ≥ 140/90 Hgmm – emelkedett plazma-trigliceridszint (≥1,7 mmol/l) és/vagy alacsony HDL-koleszterinszint (<0,09 mmol/l férfiakban, <1,0 mmol/l nőkben) – centrális típusú elhízás (a derék-csípő hányados férfiakban >0,90; nőkben >0,85 és/vagy a testtömeg index >30 kg/m2 ) – microalbuminuria (albuminürítés ≥20 µg/min vagy albumin-kreatinin hányados ≥ 30 mg/g) A metabolikus szindróma más jellemzőit is leírták (pl. hyperurikaemia, koagulációs zavarok, emelkedett PAI-1-szint), ezek jelenléte azonban nem feltétlenül szükséges az állapot felismeréséhez
7. táblázat A WHO által javasolt definíció is csak az egyik megközelítés, ettől eltérő definíciók is léteznek (8. táblázat).
Metabolikus szindróma definíciók
Kaplan „deadly quartet” • • • •
abdominalis obesitas Glükóz-intolerancia dyslipidaemia hypertónia
Magyar Diabetes Társaság Kibővített Metabolikus Munkabizottságának 2001-es ajánlása • A „deadly quartet”, vagy • alapfeltételként a glükózintolerancia/insulinrezisztencia + 2 másik rizikófaktor jelenléte a „deadly quartet”-ből
8. táblázat
31
NCEP ATP III. USA 2001 legalább 3 a következő 5-ből: • obesitas (derékkörfogat ≥102, illetve 88 cm) • triglicerid ≥ 1,7 mM • HDL-koleszterin ≤ 1,0 ill. 1,3 mM • RR ≥ 130/85 Hgmm • vércukor ≥ 6,1 mM
A metabolikus szindróma gyakoriságát a különböző kritériumok alapján eltérőnek találjuk. A metabolikus szindróma a kaukázusi típusú felnőtt népesség 10-40%-ában felelhető. A tünetegyüttes meghatározó jegyeit hordozó egyének köztünk járnak, a szindróma prevalenciája svéd szerzők szerint a fejlett országokban eléri a 25-35%-ot (97). A hazai lakosság körében végzett felmérések közül legjelentősebb Hidvégi Győr városában
és
vonzáskörzetében
történt
vizsgálata,
amelyben
közel
1000
veszélyeztetett egyén 31,5%-ában volt igazolható a metabolikus szindróma jelenléte (98).
Ezek a felmérések azt mutatják, hogy a metabolikus szindróma hasonló
gyakoriságú, mint a komponenseinek előfordulása (elhízás 20%, hypertonia 21,5%, glükóz-intolerancia 15%, hypertrigliceridaemia 18%). Ebből következően a metabolikus rizikófaktrorok tehát, sokkal gyakrabban fordulnak elő csoportosan, mint izoláltan. A metabolikus szindróma klinikumához hozzátartozik a 4-5 kiemelt klinikai komponens mellett számos más rizikófaktor-betegség is. A szindróma fogalomkörébe sorolják pl. a hyperurikaemiát, a posztprandiális hyperglykaemiát, a hyperapo-bétalipoproteinaemiát, a szabad zsírsavak felszaporodását, az atherogén small dense LDL koncentráció növekedését, a hyperkoagulobilitációt – hyperfibrinogénaemiával, a VIIes faktor fokozott aktivitásával, a PAI1 szint emelkedésével, a thrombocyta aktivitás fokozódásával, de a homociszteinaemia, a mikroalbuminuria, a hyperleptinaemia is ide tartozhat, tehát a szindróma diagnosztikája és terápiája tekintetében ezekre is figyelemmel kell lennünk (99). A metabolikus szindróma háttere. A metabolikus szindrómát a klinikai gyakorlatban leginkább úgy ítélhetjük meg, ha áttekintjük, hogy mi benne a meghatározó elváltozás, azaz mi állhat a hátterében. Legtöbben az insulinrezisztenciát, újabban nem kevesen a viscerális obesitast, illetve a szimpatikus hyperaktivitást tekintik meghatározó tényezőnek. Az insulinrezisztenciával kapcsolatos adatok a legismertebbek. Bizonyítékokkal alátámasztott adatok igazolják, hogy az insulinrezisztencia, hyperinsulinaemia hogyan vezet hypertoniához, dyslipidaemiához, elhízáshoz és diabeteshez. Nem világos, hogy az örökletes háttér megléte esetén milyen környezeti vagy szerzett tényezők váltják ki, hogy az insulin nem tudja kifejteni hatását. Sokan úgy vélik, hogy az insulinreceptor és szignál rendszer vagy a glükóztranszporterek zavara az elsődleges ok. Az insulin a receptorhoz történő kapcsolódás után a receptor 32
intracelluláris oldalán az insulinreceptor szubsztrát fehérjét (IRS-2) foszforilálja annak tirozin maradékain, majd e foszforilált molekula váltja ki az insulin hatásait. Az insulinhatás gyengülése úgy történik, hogy a foszforiláció fokozatosan áttevődik az IRS-2 szerin-threonin összetevőire, inaktív blokkoló fehérjét eredményezve (100). A stressz okozta védekező reakció legfontosabb eleme az insulinrezisztencia, amely a tárolási kapacitás háttérbe szorítása mellett a szervezet összes tartalékát az ártó behatás ellen mozgósítja, így a hypertonia, szabad zsírsav koncentrációnövekedés, dyslipidaemia, stb. mind effajta következmény. Az insulinrezisztencia önmagában növeli a zsírszövet zsírsav leadását. A fokozott zsírsav kiáramlás maga is insulinrezisztenciához tud vezetni oly módon, hogy beindul a zsírsav-glükóz ciklus szubsztrátszintű szabályozása. E szabályozásnak fontos szerepe van a teljes éhezéshez való alkalmazkodásban. Lényege, hogy a magas cukorszint gátolja a zsírszövet zsírsav leadását, míg a magas zsírsavszint gátolja az izomszövet glükózfelvételét. Éhezéskor tehát egy glükózmegtakarító mechanizmussal állunk szemben, ahol az izomszövet elsősorban zsírsavból nyeri energiáit, a glükóz pedig az obligát cukorfelhasználó szervek (agy, fehér-és vörösvérsejtek) számára szolgál tápanyagként (101,102,103). Vélhető, hogy örökletes hajlam esetén a nagy zsírsavfluxus egyfelöl növeli a VLDL szintézist a májban, másfelöl maga is insulinrezisztenciát okoz. Nagy zsírsavfluxus esetén ugyanis bizonyított az IRS-2 eleve inaktív típusú foszforilációja. Könnyen elképzelhető tehát, hogy az insulinrezisztencia nem primer, hanem szerzett tulajdonság. A nyugati típusú, versenyre szorított, szorongással, depresszióval küszködő civilizáció stresszoraira adott abnormis distressz válasz eredménye lehet a fokozott zsírsavkiáramlás, amelynek hiányzik a biológiai célszerüsége, hiszen e terheléskor nincs szükség fokozott energiaellátásra. A kiáramló zsírsavak a periférián insulinrezisztenciához vezetnek, majd visszakerülnek a májba, ahol VLDL túlprodukciót hoznak létre, így az atherogén dyslipidaemia minden eleme megmagyarázható (104,105). A szimpatikus tónus hyperaktivitásának szerepe elsősorban Björntorp munkássága révén került előtérbe (95). A civilizációval együttjáró stresszhatásoknak és környezeti tényezőknek alapvető szerepe lehet a kóros anyagcsere-folyamatok kiváltásában. A viscerális típusú obesitasban szenvedő beteg hypothalamus-hypofizis-
33
mellékvese tengelye könnyen hypersenzitizálódik, környezeti tényezők, elsősorban tartós pszichoszociális stressz hatására (10. ábra). A pszichoszociális stressz, a központi idegrendszer és az insulinrezisztencia szerepe a metabolikus szindróma, mint „civilizációs betegség” létrehozásában
10. ábra
környezeti tényezők (pszichoszociális stressz)
hypothalamus ingerlés
szimpatikus aktiválás
CRF-ACTHkortizol „tengely”
hyperinsulinaemia insulinrezisztencia
glükózintolerancia
dyslipidaemia
android elhízás
hipertenzió
NIDDM, ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség
A pszichoszociális stressz, a központi idegrendszer és az insulinrezisztencia szerepe a metabolikus szindróma, mint „civilizációs betegség” kialakulásában (10. ábra). (Forrás: Szollár L.: A lipidanyagcsere zavarai. In: Szollár L (szerk) kórélettan. Egyetemi tankönyv (4. kiadás 211-229) Semmelweis Kiadó, Budapest 2001.) A szimpatikus hyperaktivitás magasabb katecholaminszinttel jár és igazolható, hogy szimpatikotóniás vazokonstrikciós állapotban a véráramlás és ennek következtében a glükózutilizáció, az insulinérzékenység is csökken, a thrombocyta aggregáció, a thrombocyta
aktivitás
fokozódik.
Ezzel
együtt
a
viscerális
zsírszövetben
zsírsavfelszaporodás észlelhető, mely a kortizol hatásával együtt stimulálja a dyslipidaemia keletkezését. Julius hangsúlyozza, hogy a fokozott szimpatikus tónus lehet a vérnyomásemelkedés és az insulinrezisztencia, dyslipidaemia tünetegyüttes közös oka, részben a béta adrenerg receptor stimuláción és a szimpatikus vazokonstrikción
keresztül
(106).
A
fokozott
szimpatikus
aktivitás
és
insulinrezisztencia közötti legfontosabb kapcsolat a szimpatikus vazokonstrikció, amely akadályozza a gyengén diffundáló glükóz izomsejtbe juttatását, ezáltal relatív insulinrezisztenciát okoz. Főként japán szerzők a viscerális, hasi lokalizációjú elhízásnak elsődleges szerepet tulajdonítanak az insulinrezisztencia kialakulásában (94). A viscerális 34
obesitasból is levezethetők a szindróma további tünetei. Az intraabdominális vagy viscerális zsírraktáraknak azért tulajdonítanak fontos szerepet, mert e terület zsírsejtjeinek nagy a lipolitikus aktivitása, ami miatt nagyobb a máj és a periféria számára felszabaduló szabad zsírsav mennyisége. A centrális obesitasban szenvedőknél megfigyelhető hyperlipidaemia és hyperinsulinaemia együttesen a VLDL-képződés növekedéséhez, ezáltal magas trigliceridszinthez vezet. A vér nagy zsírsav-koncentrációja gátolja az izomszövet glükózfelvételét és oxidációját, így nő az insulinrezisztencia és a diabetesre való hajlam. Úgy vélik, hogy elsősorban a hasi zsírszövetből túláradó mennyiségben (a zsírszövet rezisztens az insulin lipolizist gátló hatására) a véna portae rendszeren át a májba áramló szabad zsírsav (fokozódik a glukoneogenesis és a máj glükóz kiáramlása, amely az izomzat insulinrezisztenciája miatt hyperglykaemiához vezet) okozza az insulinrezisztenciát, és váltja ki a tünetegyüttes többi kóros elváltozását. Abdominális elhízás esetében nagy valószínűséggel insulin- rezisztencia és hyperinsulinizmus is kimutatható. A megnövekedett insulinrezisztencia az elhízás következménye. Az insulinrezisztencia az izom-, a zsír- és a májszövetben manifesztálódik (107). Ahogy a szervezetben felesleges zsír halmozódik fel, az insulin sejtszintű hatásai károsodnak, ami mind az insulinreceptoroknál, mind postreceptoriális szinten megfigyelhető. Előbbiek esetében a receptorok alulszabályozottsága következik be, azaz csökken a membrán felületén elhelyezkedő receptorok abszolút száma és az insulin kötődési hajlama is e receptorokhoz. E változások következtében kevesebb keringő insulin kötődik a receptorokhoz, és az insulin intracelluláris hatásainak többségét elindító jelpályák nem működnek megfelelően (108). Elhízottaknál ennél is fontosabb szerephez jut a posztreceptoriális szinten bekövetkező zavar, ami alatt a glükóz sejtbe történő áramlását, oxidációját és glikogénné alakulását irányító mechanizmusok károsodása értendő. E zavarok miatt csökken a szövetek által felvett glükóz mennyisége, ami különösen az izomszövetnél szembetűnő. Emelkedik a vércukorszint, ami a hasnyálmirigy szigetsejtjeit nagyobb mértékű insulinelválasztásra készteti. Ez mindaddig folytatódik, míg az egyén túlsúlyos marad, végül a pancreas béta-sejtjei kimerülnek és cukorbetegség alakul ki (9. táblázat).
35
A diabetes mellitus és a glükóz-intolerancia egyéb kategóriáinak kórismézését szolgáló határértékek
Diabetes mellitus éhomi érték vagy terhelés utáni 2 órás érték
≥ 7,0 ≥11,1
Csökkent glükóztolerancia (IGT) éhomi érték (ha mérik) és terhelés utáni 2 órás érték
< 7,0 ≥ 7,8 de < 11,1
Emelkedett éhomi vércukor (IFG) éhomi érték és ≥ 6,1 de < 7,0 terhelés utáni 2 órás érték < 7,8
9. táblázat (Forrás: WHO 1999.) Az elhízás jelentősen növeli a hypertonia előfordulásának kockázatát. A hypertonia kórélettana elhízás esetén nem egyértelmű, jóllehet számos mechanizmus szerepét vizsgálják (109,110). A nátriumretenció a vese filtráció csökkenése miatt következhet be. Insulin hatására nő a nátrium vesetubulusokból történő visszaszívása is. Elhízottaknál a katecholamin-tónus dominál, a plazma renin szintje indokolatlanul magas lehet. Az elhízással kapcsolatban a szérumlipidek két leginkább jellemző eltérése a trigliceridszint
emelkedése
és
a
HDL-koleszterinszintjének
csökkenése.
A
trigliceridek szintje a májban történő szintézis növekedése és a perifériás felhasználás csökkenése miatt magas. A májból trigliceridet a VLDL szállítja a periféria felé. A VLDL szintézis nő, ha hyperinsulinaemia alakul ki, ha a zsírraktárakból a májba túl nagy mennyiségű szabad zsírsav érkezik, továbbá ha glicerin formájában túl sok glükóz-prekurzor
áll
rendelkezésre
(111).
A
vázizomzat
lipoprotein-lipáz
aktivitásának csökkenése is jellemző elhízás esetén. A lipoprotein-lipáz a trigliceridek bontása révén elősegíti a trigliceridek plazmából történő felvételét az izomszövetbe (energiaforrásnak), vagy a zsírszövetbe (raktározás céljából). A trigliceridek
36
clearence-ének csökkenése a lipoproteinek szintjének emelkedéséhez vezet. Mivel elhízás esetén az LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arány mindig magas, ezért az ischaemiás szívbetegség kockázata jelentősen megnő. Összegezve elhízás esetén tehát nő a diabetes, a dyslipidaemia és a hypertonia gyakorisága, melyek mindegyike a szív és érrendszeri betegségek erős független rizikótényezője. Újabban feltételezik, hogy az abdominális zsírszövet lenne egyes citokinek, így a TNF-alfa termelődési helye. Egyes közlések szerint ez a faktor insulinrezisztenciát következményes hyperinsulinaemiát okoz, és meghatározó szerepe van a metabolikus szindróma kialakulásában (112). A metabolikus szindróma eredetére, hátterére vonatkozó vita nem lezárt, további vizsgálatok fogják kideríteni, hogy az insulinrezisztenciáé, a viscerális elhízásé, vagy a
szimpatikus
hyperaktivitásé-e
a
kulcsszerep,
hogy
prioritásokról
vagy
kölcsönhatásokról vagy mindkettőről van-e szó? Mindenesetre a diagnosztikában és a kezelésben mindhárom irányra figyelemmel kell lennünk. A metabolikus szindróma kezelése. A metabolikus szindróma kezelése egyet jelent a háttérként feltételezett eltéréseknek, a viscerális obesitásnak, az insulinrezisztenciának és a szimpatikus hyperaktivitásnak a lehetséges kezelésével és a szindróma komponenseinek egyidejű agresszív terápiájával. Számos vizsgálat bizonyította, hogy az elhízás eredményes kezelése csökkenti az insulinrezisztenciát, valamint ezzel a vérnyomás, a glükóz-intolerancia, a dyslipidaemia is szignifikánsan csökkenthető. Javít a fogyókúra, a telített zsírsavbevitel csökkentése, a fizikai tréning továbbá a dohányzás elhagyása. Az elhízás kezelésében használt orlistát, amely szelektíven a zsírbevitelt csökkenti, bizonyítottan javítja az insulinérzékenységet. Javasolt a szénhidrátbevitel csökkentése és a telített zsírsavak helyettesítése egyszeresen és többszörösen telítetlen zsírsavval. A metabolikus szindróma részeként előforduló IGT-ben vagy diabetesben, miután az esetek 80%-a túlsúllyal jár, elsődleges a kaloriaszegény diéta (nőkben 1200 kcal/nap, férfiakban 1500 kcal/nap) a testsúlycsökkentés. A cukorbeteg diétája közelít a fogyókúrák energiaszegény étrendjéhez. Alkalmazzunk legalább ötszöri étkezést, telítetlen zsírsavakat, olyan szénhidrátokat amelyek glikaemiás indexe alacsony (zöldségek, hüvelyesek, korpás müzlik, gyümölcsök, durum búzából készült tészták )
37
valamint a reggeli étkezés kevés szénhidrátot tartalmazzon (napszaki ingadozás miatt cokorbetegekben reggel legalacsonyabb az insulinérzékenység). Gyógyszeres kezelést tekintve az elhízott cukorbetegekben a metformin javítja az insulinérzékenységet, nem növeli, esetenként csökkenti a testsúlyt (99). Elsősorban a májra hat, ahol a glükózleadást gátolja, de fokozza az izomsejtek glükózfelvételét is. Posztprandiális hyperglykaemia esetén az acarbose is előnyös lehet metabolikus szindrómában.
A
thiazolidindionok
(glitazonak)
fokozzák
az
izomsejtek
glükózfelvételét, javítják az insulinérzékenységet. A testsúly sajnos kissé növekedhet részben folyadékretenció által részben a nem-viscerális zsír növekedése folytán. A metabolikus szindrómában előforduló atherogén dyslipidaemiában 5,2 mmol/l-es koleszterin vagy 1,7 mmol/l-es trigliceridszint felett diéta után antilipaemiás gyógyszeres kezelést kell kezdeni. Hyperkoleszterinaemia esetén választandó szerek diabetes jelenlétében is a statinok, melyek enyhe vérnyomáscsökkentő és igazolt összhalálozás csökkentő hatással is rendelkeznek. Hypertriglyceridaemia esetén választandó szerek a fibrátok. A hypertonia nem gyógyszeres kezelése nem választható élesen külön az elhízás kezelésétől, talán csak a sófogyasztás korlátozására kell itt különös hangsúlyt helyezni. Lényeges szempont, hogy az alkalmazott antihypertenzív szerek ne rontsák, inkább javítsák az anyagcserestátuszt. Ismert, hogy a diuretikumok és a bétablokkolók kedvezőtlenül befolyásolhatják a lipidstátuszt és az insulinérzékenységet. A
kalcium-antagonisták
tekinthetők.
Az
ezekből
ACE-gátlók
a
szempontokból
nemelyikéről
anyagcsere
bebizonyosodott,
semlegesnek hogy
az
insulinérzékenységet javítják, a captopril, enalapril mellett, a ramipril még a diabetes incidenciát is csökkentette, a quinopril a lipidstátuszra hat kedvezően. Az angiotenzin II receptor blokkolók közül az egyik, a diabetes incidenciát csökkentette. Az alfa1blokkoló doxazosin mindhárom feltételezett metabolikus szindróma komponensre egyaránt kedvezően hat. Az imidazolin Il agonisták a szimpatikus tónuscsökkentésen túl az insulinérzékenységet is javíthatják. A Magyar Hypertonia Társaság ajánlása metabolikus társbetegségekben, táblázatban összefoglalva látható (10. táblázat).
38
Az antihypertenzív gyógyszerválasztás elvei. Metabolikus társbetegségekben elsőként választható gyógyszercsoportok (a Magyar Hypertonia Társaság ajánlása, a Belgyógyász Szakmai Kollégium jóváhagyásával 2001)
Diuretikum
Diabetes mellitus
Angiotensin
Bétablokkoló
ACE-gátló
receptor gátló
x
Kalcium-
Alfa-1
Imidazolin
antagonista
blokkoló
agonista
x
x
x
Metabolikus szindróma
x
x
x
Elhízás (BMI>30)
x
x
x
Dyslipidaemia
x
(x)
x
x
x
10. táblázat A metabolikus szindróma kezelésében tehát komplex terápiát, a feltételezhető közös okokra kedvezően ható nem-gyógyszeres és gyógyszeres kezelést kell alkalmaznunk, párhuzamosan kezelve - a célértékekre törekedve - az egyes komponenseket. . 5.3.
A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok
Az enthesisek szisztémás csontosodása esetén valószínűsíthető az osteoblastok fokozott működése és a rostos porc enchondrális csontosodása. A csont turnover és remodeling szabályozásában résztvevő szisztémás és lokális faktorok, részben az osteoblastokra, részben az osteoclastokra hatva, minden bizonnyal kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában. Littlejohn a DISH feltételezett hatásait szöveti lokalizáció szerint összegezte (23). A betegséget jellemző fokozott csontosodási hajlam illetve új csontképzés az enthesisekben, a csontban és ectópiásan a lágyrészekben nyilvánulhat meg. A lágyrész-csontosodás leggyakrabban csípő prothesis beültetést követően alakul ki, mely a prothetizált ízület funkcióját jelentősen ronthatja (113). Az enthesisek, szalagok sejtjeiben citokinek (TGF-béta) és növekedési faktorok (PDGF) hatására NFkappaB aktiválódik, mely a nem-differenciált mesenchymális
39
sejtek differenciált osteoblasttá való érésének irányába hat (114). Az enthesisen kívül a csontot is érintheti a DISH. Elvileg a DISH a fiziológiás csontanyagcsere több pontján keresztül is kapcsolódhat. Lehetséges kapcsolódási pont a csont remodeling hormonális és lokális regulálása, az osteoblastok és osteoclastok közötti intercelluláris kommunikáció a TGF-béta superfamily (RANK-RANKL) segítségével a csontképzés indukciója, a leptin révén a csonttömeg hypothalamikus kontrollja, és a genetikus háttér (cbfa1, Cfos, Fas gén stb.). Ectópiás csontképzésben főként a bone morphogenic proteinek (BMP) szerepe emelhető ki. A DISH az OP és az OA a három legelterjedtebb, az életkorral egyre gyakoribbá váló, krónikus mozgásszervi betegség. Mindhárom betegség előszeretettel érinti a gerincet, de a vázrendszer bármely helyén előfordulhat. Következésképpen együttes előfordulásuk sem ritka. A DISH és OA gyakori előfordulásával di Girolamo foglalkozott (115). Vizsgálata szerint az intervertebrális porckorong kopása gyakran fordul elő DISH-ben, ami utal a klasszifikációs és a radiológiai diagnosztikus kritériumok különbségére. A vizsgálat alapján felveti, hogy a DISH hajlamosít porckorong kopásra, már a betegség kezdeti fázisában a fiziológiás gerincgörbületek korai modifikációja révén. Az OA és a denzitás kapcsolatával a lumbális gerinc, a combnyak DEXA és a calcaneus QUH paraméterek segítségével Carbonare foglalkozott (116). Vizsgálata alapján idősekben az osteophyták drámaian befolyásolják a lumbális denzitás értékeket, ezért a combnyak és a calcaneus vizsgálata javasolt idősekben. A DISH és a törések kapcsolatát nagy beteganyagon még nem vizsgálták. A DISH és a
csigolya
törés
kapcsolata
jelenleg
esetismertetéseken
alapszik
(117,118,119,120,121). A DISH és a vertebrális deformitás kapcsolatát illetően saját vizsgálatainkra hivatkozhatunk, mely szerint a csigolya deformitás hátterében gyakran DISH áll (122). A DISH és a denzitás kapcsolatáról a nemzetközi irodalomban sporadikus közlések születtek (123). A szerzők részben hangsúlyozzák, hogy a DISH arteficiálisan megnöveli a lumbális régioban a DEXA mérőműszer által detektált csont ásványianyag sűrűséget a denzitást, az elcsontosodott elülső szalag következtében (124). Di Franco perifériás DEXA vizsgálat segítségével, egészséges kontroll-csoporthoz képest, szignifikánsan magasabb distális radius denzitás értékeket észlelt DISH-es férfiak és nők vizsgálata során (125). Ez az eredmény Littlejohn teoriája mellett szól, aki DISH-ben feltételezi a csont enthesisen kívüli régiójában is a fokozott csontképzést. A DISH egy diffúz, szisztémás megbetegedés, ahol 40
valószínűleg lokális (mechanikus, keringési) tényezők és szisztémás metabolikus faktorok játszanak szerepet a jellegzetes új csontképzésben. Mások nem találtak különbséget a DISH betegek és az egészséges kontroll-csoport BMD értékei között (123). 5.4.
A DISH betegek klinikai vizsgálata
A klinikai tüneteket csoportosítva tárgyaljuk 1. Gerincmerevség, mely a beteg számára szinte észrevétlenül alakulhat ki. Ha egy idősebb beteg vizsgálata során a nyaki és/vagy lumbális gerinc kötöttségét észleljük, anélkül, hogy a beteg gerincfájdalomra emlékezne, hyperostosis lehetőségére kell gondolnunk (126). 2. Akut vagy krónikus nyaki, háti, lumbális gerincfájdalom esetleg gyöki érintettséggel az esetek több, mint felében észlelhető (126). A tüneteket az évek során kialakuló ankylotizált gerincszakasz szomszédságában lévő, túlterhelt mobilis szegmentben létrejött spondylosisos elváltozás okozza. 3. A hyperostosis okozta térszűkület következtében létrejött tünetek. Az elődomborodó hátsó szalag canalis spinális szűkületet okozva nyomhatja a gerincvelőt vagy az elülső szalag nyomhatja a nyelőcsövet, légcsövet, gégét, garatot (11. ábra, 12. ábra).
LIG. LONG. ANT. LIG. LONG. POST.
Az elülső és hátulsó hosszanti szalag elhelyezkedése sematikus nyaki szagittális és keresztmetszeti ábrán. (11-12. ábra)
41
a. A spondylosis után a japán majd magyar szerzők által is leírt elcsontosodott hátsó hosszanti szalag okoz leggyakrabban nyaki myelopathiát (127,128). A szalag a nyaki szakaszon a legvastagabb, de ritkábban a háti és lumbális szakaszon, sőt a ligamentum flavum a cauda equina területén is okozhat kompressziót. A műtéti terv kialakításánál a sebésznek fontos tudni, hogy spondylosis vagy hyperostosis okozza a kompressziót, hiszen a hyperostosis fixálja a gerincet, ezért kisebb beavatkozás tervezhető. b. Dysphagia (DISH phagia). A nyelőcső a két végén a krikoid porcnál és a rekesznél fixált. Leggyakrabban a felső fixációs pontnál, C6 magasságában vagy efölött a hypopharynx vagy pharynx hátsó falát nyomja a hyperostosis (126). A nyelési nehézséghez horkolás, légzési nehezítettség, fogyás társulhat. Bárium kontrasztanyaggal végzett nyeléspróba tisztázhatja a diagnózist és elkülöníti oesophagus tumortól. A sebésznek fontos tudni a műtéti terv kialakításánál, hogy hyperostosis vagy osteoarthrosisos osteophyta okozza a kompressziót, hiszen a hyperostosis stabilizálja a csigolyákat, így kisebb műtét tervezhető. 4. A perifériás ízületek hyperostosisa leggyakrabban a csípő, láb és válltájon okoz klinikai tüneteket. a. A csípő jellegzetes hyperostosisos képet mutat. A vápa külső széle felett háromszög alakú új csontképzés és a vápa belső, alsó széle mentén lévő hyperostosis a combfejet harapófogó-szerűen veheti körül (129). Az esetek nagy részében az ízületi rés megtartott és csak az esetek 15%-a panaszkodik csípőfájdalomra. Az osteoarthrosis téves diagnózisát és a TEP műtétet tisztán hyperostosisos tünetek esetében el kell kerülni. Azokban a betegekben, akikben a progresszió során fellépő súlyos coxarthrosis miatt TEP műtétet végeznek, a műtétet követően kialakuló periartikuláris csontosodás rontja a műtét eredményét. A periartikuláris csontosodás a műtét utáni első évben jelenik meg és csontos hidat képezhet - az alkalmazott indomethacin, 42
biszfoszfonát vagy röntgen besugárzás ellenére - az új csípővel, flexiós kontrakturát okozva. b. A calcaneus alatt és felett észlelt nagy csontos kinövések okozta fájdalom miatt lokális injekció, esetleg műtéti beavatkozás segíthet. Ritkán „tüskés” láb és hallux rigidus is kialakulhat hyperostosis kapcsán. c. A váll coraco-acromiális szalagjának csontosodása rotátor-köpeny sérüléshez vezethet (130).
5.4.1 A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta, életminőség változás és pszichés eltérések értékelése Érdekes tulajdonsága a betegségnek, hogy a radiológiai kép és a klinikai tünetek csak igen laza kapcsolatban állnak. A háti gerincszakasz karakterisztikus radiológiai képe lényegében alig okoz panaszt, míg a periférián, a nyaki és lumbális gerincen észlelt ossificatio gyakran okoz merevséget, fájdalmat, illetve ritkán súlyos, életveszélyes szövődményeket (lumbális stenosis, myelopathia, quadriplegia, dysphagia, dyspnoe) Utsinger vizsgálata szerint a hyperostosisos betegek 80%-a dorsolumbális merevségről vagy fájdalomról panaszkodik (29). Mata 1997-es kettős-kontroll vizsgálata szerint a hyperostosisos betegeknek 43 illetve 77%-a fájdalomra vagy gerincmerevségre panaszkodott, mely nem különbözött a spondylosisos beteg-csoport panaszainak gyakoriságától (73). Perifériás enthesopathia szempontjából a kontrollált vizsgálatok a vállfájdalom kétszeres, a könyökfájdalom másfélszeres gyakoriságát igazolták (130,131). Ugyanakkor, Schlapbach szintén kontrollált vizsgálatokban igazolta, hogy a DISH nem okozott gyakrabban háti gerincfájdalmat és a medence környéki szalagok elcsontosodása sem járt szignifikánsan gyakrabban csipőtáji fájdalommal, mozgáskorlátozottsággal (132,129). Mata vizsgálata szerint is a DISH betegek gyakrabban jeleztek felső végtagi fájdalmat vagy anamnézisükben gyakrabban szerepelt enthesopathia a könyök, térd és saroktájon, mint a spondylosisos csoportban (73). Kontrollált vizsgálatban a DISH betegek csökkent vibráció érzékelését észlelték, spondylosisos és normál kontroll-csoporthoz képest. A hyperostosisos és spondylosisos betegeknek hasonló a betegségük általános súlyosságáról, saját egészségükről valamint gerincbetegségükről alkotott értékelésük.
43
A fájdalom, merevség, rokkantság ellenére a szociális aktivitás, hangulat, interpersonális kapcsolatok jók és nem különböznek a DISH-es és spondylosisos csoportban (73). Mata vizsgálatában egészséges kontroll-csoporthoz képest a DISHcsoportban a HAQ szignifikánsan nagyobb károsodást (disability) jelez (73). A HAQ és a Roland-Moris skála spondylosisban és hyperostosisban hasonló fokú károsodást mutat. A Quebec hátfájdalom skála, amely specifikus lumbális gerincfájdalomra súlyosabb fájdalmat jelzett spondylosisban mint hyperostosisban.
5.4.2. A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények A nyaki hyperostosis az esetek 14-16%-ban okoz dysphagiát. Spondylosisos betegcsoporthoz képest a dysphagia hatszor gyakrabban fordult elő DISH-ben (73). Leírtak már a prevertebrális terület térszűkületéből adódó aspirációs pneumóniát, horkolást, dyspnoét (légúti compresszió vagy mellkas mozgás csökkenés következtében) alvási apnoét, dysphoniát és hangszalag bénulást, stridort, endoszkópos és intubációs nehézséget,
fibrobullosus
tüdőelváltozást
(a
tüdő
csökkent
mozgásának
következtében), gége oedémát, éjszakai orthopnoét, krónikus obstruktív pneumóniát, TOS-t DISH kapcsán (134,28,135,136,137,138,139,140,141,142,143). Hyperostosissal kapcsolatos neurológiai tünetek a gerincvelő és a perifériás idegek kompressziója révén jöhet létre (26,144). A perifériás kompresszió hasonló gyakoriságú volt spondylosis és hyperostosis esetén, tehát nem bizonyult DISH-re jellegzetes tünetnek. Súlyos neurológiai tünetet (quadriparesis, myelopathia) a DISH betegek 2,5-4,0 %-ában észleltek (73). 1960-ban japán szerző, Tsukimoto ismerteti először a ligamentum longitudinale posterius csontosodását (OPLL), melyet akkor még „japán betegség”-ként emlegettek (127). A betegség incidenciája japán populációban 20/millió (145). Később a világ több táján, köztük 1982-ben Kenéz ismertet súlyos myelopathiával társult eseteket, hazánkban (128). A ligamentum longitudinale posterius a nyakszirtcsonton ered, majd a fejízületeket borító membrana tectoriaként később a csigolyatestek hátsó oldalán a gerinccsatorna elülső falát alkotva halad a farkcsonton való tapadásáig (13. ábra).
44
ALL: elülső hosszanti szalag
PLL: hátulsó hosszanti szalag
LF: sárga szalag (lig.flavum)
A gerinc melletti szalagok elhelyezkedése sematikus ábrán. (13. ábra) (Forrás: Ehara S., Shimamura T., Nakamura R., et.: Paravertebral ligamentous ossification: DISH, OPLL and OLF. Eur J Radiol 1998, 27: 196-215.) A gerinc sárga szalagja, a ligamentum flavum a csigolyaíveket kapcsolja össze a foramina intervertebrálék kivételével az ideggyökök szegmentális kilépésének megfelelően. Ezen szalagok elcsontosodása súlyos myelopathiát, radikulopathiát okozhat. A hyperostosisos jegyek eloszlását a gerincen (lig. long. ant., lig. long. post., lig. flavum) és a gerincen kívül tanulmányozták. Hukuda úgy találta, hogy mindhárom ligamentum csontosodása előfordul a gerinc minden szakaszán (146). A leggyakoribb az elülső szalagcsontosodás, mely főként a thoracális szakaszt érinti, míg a nyaki és lumbális régió relatív megkímélt. A rendkívül ritka hátsó szalagcsontosodás szinte kizárólag a nyaki szakaszon fordul elő. Leggyakoribb CIII, CIV, legvastagabb CV szintjében. A leghosszabb meszesedés CI-től ThII-ig terjedt, a legvastagabb a gerinccsatorna több mint, felét elfoglalta. A mészárnyék vastagságának fontos szerepe lehet a klinikai tünetek megjelenésében, a myelopathia súlyosságában, de természetesen a csontos gerinccsatorna dimenzióit is figyelembe kell venni (congenitálisan szűk gerinccsatorna, illetve secunder módon a degeneratív elváltozások miatt szűk gerinccsatorna) (127). A ligamentum flavum csontosodása az
45
alsó thoracális csigolyák magasságában volt leggyakrabban észlelhető, ennek demonstrálása azonban sokszor nehéz és csak CT vizsgálattal sikerül. A csontos ligamentum flavum szintén szűkítheti a gerinccsatornát és nyomhatja az ideggyököket. Naffsinger szerint a gerinc hyperflexiója meghúzza a ligamentum flavumot, mely csont spikulumokat képez a laminákhoz való tapadásánál, melyek lumbális fájdalmat okozhatnak (147). Nathan megkülönbözteti ezeket a csontos sarkantyúkat a ligamentum flavum teljes elcsontosodásától (148). A neurológiai károsodás ritka oka a vertebrális törés. DISH betegek csigolya törése leggyakrabban az ankylotizált gerincszakaszon fordul elő, melynek következménye paraplégia, tetraplégia vagy halál lehet (118,121,26). Az irodalomban leírtak odontoid törést és atlantoaxiális subluxációt követő neurológiai
károsodást,
valamint
csigolya
álízületet
hyperostosis
esetén
(117,149,150). A DISH ritka szövődményei között a vena cava inferior compresszióját is említik (151). Súlyos klinikai tünetekkel jelentkező Achilles tendinitis hátterében gyakran DISH igazolható (152). Leírtak subcután calcificatiót DISH kapcsán (153). A hátsó hosszanti szalag és a paravertebrális szalagok csontosodását gyakran észlelik hyperostosisban (154,155). A plantáris fascia és a peroneus longus ín elcsontosodását is ismertették már hyperostosisban (156). 5.5.
A DISH terápiája és fizioterápiás kezelésének vizsgálata
A kialakult betegségnek specifikus gyógyszeres kezelése nincs. A beavatkozások segíthetnek a megelőzésben a preklinikai fázisban vagy komplikációk esetén és a nem megfelelő kezelés hibáinak megakadályozásában. Glükóz és lipid profil abnormalitás, obesitas esetén a legjobb terápia a súlycsökkentés mozgásterápia és diéta segítségével. Kerülendő minden olyan gyógyszer, amely növeli a hyperinsulinaemiát és a cardiovascularis rizikót, pl. hypertonia esetén thiazid diuretikum és béta-blokker, orális antidiabetikum vagy exogén insulin illetve triciklikus antidepresszáns, mely további súlygyarapodást idézhet elő. Preventív hatású lehet a retinoidok nagy dózisú, elhúzódó alkalmazásának kerülése bőrgyógyászati kórképek esetén (78,157). Preventív hatású hyperostosisos egyénben a csípő prothesist követően fellépő periartikularis ossificatio gátlására, rögtön a műtét napján kezdett és egy-két hétig alkalmazott Indomethacin vagy K-antivitamin, esetleg alacsony dózisú röntgenkezelés (158,159,160).
46
A betegséget jellemző merevség növeli az ízületre ható nyomóerőket. A lokális szteroid injekció javítja a mozgást és csökkenti a fájdalmat. Orális készítmények kevésbé alkalmasak a tünetek enyhítésére, hosszútávú alkalmazásuk nem meggyőző a hatás, mellékhatás szempontjából. A biszfoszfonátok közül az etidronát mineralizáció gátló hatását használják ki. Beszámoltak az etidronát fájdalomcsillapító hatásáról, Paget-kóron kívül DISH-ben is (37,38). Állatkísérletben a calcitonin trabeculárisan gátolja az osteoclastokat és corticálisan gátolja az osteoblastokat, vagyis a hyperostosist (39). Az idegsebész feladata a nyaki, a thoracális myelopathia vagy a lumbális gerinccsatorna szűkület okozta cauda szindróma kezelése. Ismert hyperostosis esetén keressünk diabetest, myelopathiára utaló piramis tüneteket és gericcsatorna szűkületre utaló spinális claudikációt. A csípő és térd hypertrophiás degeneratív elváltozása esetén gondoljunk hyperostosisra (163). Gyógytorna, fizioterápia a tapasztalat szerint jó hatású. Fizikális vizsgálattal Mata az egész gerincszakaszon a mozgások szignifikáns beszűkülését észlelte az egészséges kontroll-csoporthoz képest (73). A nyaki rotáció, háti gerincmozgások szignifikáns csökkenését észlelte a spondylosisos kontroll-csoporthoz hasonlítva. A lumbális gerincmozgások nem különböztek a spondylosisos kontroll-csoporthoz képest.
6.
Célkitűzések
Célkitűzéseimet a DISH – a bevezetésben vázolt - még nem vizsgált vagy nem kellően tisztázott kérdései alapján fogalmaztam meg. Munkánkat az a cél vezérelte, hogy populációs vizsgálatokkal meghatározzuk a DISH hazai prevalenciáját és incidenciáját valamint az obesitas hazai prevalenciáját. Esetkontroll vizsgálatban értékeltük a DISH-nek obesitassal, anyagcsere paraméterekkel való kapcsolatát a spondylosisos kontroll-csoporthoz képest illetve obesitasban szenvedő és nem szenvedő csoportokban az obesitasnak DISH-sel, társbetegségekkel, anyagcsere paraméterekkel való kapcsolatát, valamint eset-kontroll vizsgálatban mértük a hyperostosisos betegek csontmennyiségét és csontminőségét egészséges kontroll-csoporthoz képest. Továbbá spondylosisos beteg-csoporthoz hasonlítottuk a hyperostosisos betegek életminőségét és nem-kontrollált vizsgálatban a fizioterápiás kezelések hatásosságát értékeltük hyperostosisban.
47
Célkitűzéseink tételesen az alábbiak voltak. 6.1.
A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése reprezentatív hazai populációban
6.1.1. A DISH prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán 6.1.2. A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata reprezentatív hazai mintán. 6.1.3. Az obesitas prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán. 6.2.
A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata
6.2.1. A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel 6.2.2. Az obesitas kapcsolata DISH-el, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel
6.3.
A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok
6.4.
A DISH betegek klinikai vizsgálata
6.4.1. A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta életminőség-változás és pszichés eltérések értékelése, nemzetközileg használt életminőség-kérdőívek segítségével 6.4.2. A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények 6.5.
A DISH fizioterápiás kezelés hatékonyságának vizsgálata
6.5.1. A fizioterápiás kezelés hatásosságának értékelése a panaszolt gerincfájdalom és mozgáskorlátozottság alapján az életminőség-kérdőívek segítségével 6.5.2. A fizioterápiás kezelés hatásosságának értékelése a gerincmozgások DomjánBálint-Bozsóky arthrospinométerrel való mérésének segítségével
48
7.
Beteganyag és módszerek
7.1.
Beteganyag
A
doktori
értekezés
célkitűzéseinek
megválaszolása
érdekében
különböző
betegcsoportokat vizsgáltunk. A) A WHO által elindított European Vertebral Osteoporosis Studyhoz (EVOS) kapcsoltan végeztük el a DISH keresztmetszeti és longitudinális populációs vizsgálatát, hogy adatokat nyerjünk a DISH magyarországi prevalenciáját és incidenciáját illetően. A budapesti III. kerületi tüdőgondozóban nyilvántartott mintegy 120 000-es populációból random módon 307 férfit és 328 nőt toboroztunk. A random mintavétel segítségével összesen hat korcsoportban (5054, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74, 75-79) korcsoportonként 50-50 férfit és nőt kívántunk megvizsgálni. A kiválasztott személyeket levél útján értesítettük a vizsgálatról. Összesen 908 beteget hívtunk be vizsgálatra, közülük 635 jelent meg ambulanciánkon. A megjelenési arány (response rate) 72% volt, ami a reprezentativitást megfelelően biztosította. A betegek keresztmetszeti (crosssectional) és követéses (longitudinális, prospectív, cohort) vizsgálatára került sor. A DISH incidenciájának meghatározása céljából longitudinális vizsgálatot végeztünk, amelyben a keresztmetszeti vizsgálatból származó 127 férfi és 142 nő vett részt. Az oldalirányú háti és lumbális gerinc röntgenfelvételeket megismételtük. Átlagosan 5,2 év telt el a két röntgenvizsgálat között. A DISH diagnózisát az oldalirányú háti és lumbális gerinc röntgenfelvételek segítségével az 1975-ös Resnick 2 kritériumok alapján állítottuk fel (1). A vizsgálatban résztvevőknél antropometriai (testsúly, testmagasság) radiológiai és laboratóriumi vizsgálatokat végeztünk. Az elhízás prevalencia meghatározásához a beteganyagot a keresztmetszeti EVOS populáció biztosította. A vizsgálatban résztvevőknél klinikai (testsúly, testmagasság) és laboratóriumi (szérum húgysav, glükóz, triglicerid, koleszterin) méréseket végeztünk. B) Az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet I. Reumatológiai és Metabolikus Osteológiai Osztály ellátási területéről, osztályunk fekvő betegei
49
közül DISH betegeket választottunk ki, akiknek vizsgáltuk csontparamétereit, életminőségét és mértük a fizioterápia hatékonyságát ízületi szögmérővel és életminőség-
kérdőívekkel.
A
betegek
eset-kontroll
és
nem-kontrollált
vizsgálatokban vettek részt. A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata során részben ez a populáció (B), részben az (A) populáció biztosította a beteganyagot. Eset-kontroll vizsgálatban 69 hyperostosisos férfi, 62 hyperostosisos nő adatai hasonlítottuk össze korban, nemben illesztett azonos számú a módosított Kellgren és Lawrence pontrendszer alapján (161) közepes és súlyos fokban spondylosisos csoporttal. Az elhízás eset-kontroll vizsgálatában 101 obesitasban szenvedő beteg (48 nő és 53 férfi) valamint korban, nemben illesztett 101 obesitasban nem szenvedő kontroll vett részt. A betegcsoportok klinikai, laboratóriumi és radiológiai vizsgálatát végeztük el. Az eset-kontroll vizsgálatokban kontrollként korban, nemben illesztett nem-DISH-es, nem-spondylosisos egészséges illetve spondylosisos betegcsoportokat választottunk, melynek forrása az (A) és (B) populáció volt. A nem-DISH-es, nem-spondylosisos valamint a közepes és súlyos fokban spondylosisos betegeket a módosított Kellgren és Lawrence pontrendszer alapján diagnosztizáltuk (11. táblázat). Az osteoarthrosis radiológiai kritériumai Kellgren és Lawrence 1957 Az osteoarthrosist bizonyító röntgen tünetek 1. Az ízület szélén képződő osteophyta 2. Periartikuláris ossificatio 3. Ízületi porc keskenyedés, subchondrális csont sclerosissal 4. Kicsi álcysták sclerotikus fallal a subchondrális csontban 5. A csontvégek megváltozott alakja Az osteoarthrosis fokozatai nincs (0) kétséges (1) minimális (2) közepes (3) súlyos (4) Az alkalmazott röntgenfelvétel típusa kezek P.A. nyaki gerinc lateralis lumbális gerinc lateralis csipők A.P. térdek A.P. lábak A.P. A gerincnél a kisízületek degeneratív elváltozását értékelték (nem a csigolyatestek és az intervertebrális discus elváltozásait)
11. táblázat
50
A csontparaméterek eset-kontroll vizsgálata során negyven (20 férfi és 20 nő) DISH-es és negyven (20 férfi és 20 nő) nem-DISH-es, nem-spondylosisos, egészséges 45 év feletti egyént hasonlítottunk össze. Az egészséges kontrollokat korban, nemben, body mass indexben (BMI), ezen felül a nőket a menopauzától eltelt időtartamban is illesztettük (12. táblázat).
A vizsgált DISH csoport és az egészséges kontroll-csoport általános jellemzői
DISH
Kontroll (egészséges)
40
40
20/20
20/20
Átlagéletkor férfiak (év)
55,0±9,1 (45-69)
55,7±8,4 (46-68)
Átlagéletkor nők (év)
62,2±7,4 (50-69)
62,0±7,1 (49-69)
Menopauza óta eltelt hónapok száma (hónap)
133±78 (12-240)
129±69 (10-202)
BMI* (férfiak/nők) (kg/m2)
31,4±2,4/30,2±2,5
28,7±2,1/28,8±2,2
Esetszám Férfiak/nők
*BMI = body mass index
12. táblázat Kifejezett osteoarthrosisra utaló radiológiai tünetek esetén a betegeket a kontrollcsoportból kizártuk. A DISH és kontroll-csoport az osteoporosis fő rizikótényezői tekintetében nem különbözött egymástól szignifikánsan (EVOS kérdőív). Az életminőség eset-kontroll vizsgálatában negyven DISH-es és negyven spondylosisos ötven év feletti beteget hasonlítottunk össze. Minden vizsgált betegnek volt lumbális gerincfájdalma. A betegeket páronként, életkor és nem alapján illesztettük. A betegek egy betegség specifikus (Oswestry) és két generikus (Nottingham Health Profile-NHP, EuroQol) életminőség-kérdőívet töltöttek ki (162,163,164). Nem-kontrollált vizsgálatban negyven DISH (21 férfi és 19 nő) beteg életminőségét és gerincmozgékonyságát hasonlítottuk össze, tíz alkalommal adott fizioterápiás kezelés előtt és után. Minden vizsgált betegnek volt lumbális gerincfájdalma. A
51
betegek fájdalomcsillapítóra, nem-szteroid antireumatikumra vonatkozó gyógyszer szedése a vizsgálati időszak alatt nem változott. Mértük az életminőséget egy betegség-specifikus (Oswestry) és két generikus (NHP, EuroQol) életminőségkérdőívvel, valamint a gerincmozgékonyságát ízületi szögmérővel (Mobimet) (165). 7. 2.
Módszerek
Az alábbi klinikai paramétereket vizsgáltuk: A EVOS kérdőív kérdései a többi között a 25 éves korban mért testsúlyra, testmagasságra, társbetegségekre, alkohol és tej, tejtermék fogyasztásra, kalcium bevitelre, dohányzási szokásokra vonatkoznak. A testsúlyt, testmagasságot standard módszer szerint, cipő és utcai viselet nélkül mértük. A magasságot 0,1 cm pontossággal, stadiométeren (Holtain Limited) olvastuk le. A testtömeg index (BMI) mértékegysége kg/m2. Az obesitas (BMI>30 kg/m2) diagnózisához a WHO ajánlást használtuk (58). Az Oswestry derékfájás-specifikus kérdőív segít felmérni, hogy a beteg derékfájdalma miként befolyásolta mindennapi életét az elmúlt hét során. A kérdések tíz csoportba (fájdalom, önellátás, emelés, járás, ülés, alvás, állás, szexuális élet, társasági élet, utazás) rendeződnek. Kérdésenként hat lehetséges válaszból kell kiválasztani a betegnek az állapotához leginkább megfelelő állítást. Az NHP generikus kérdőív 38 állítására igennel vagy nemmel kell válaszolni a pillanatnyi állapot alapján. A kérdések az aktivitás, fájdalom, érzelmi reakció, alvás, szociális elszigetelődés, fizikai mobilitás tárgykörökre vonatkoznak. A kérdőív validált, tehát a magyar fordítás az eredeti leírással összehasonlítva hiteles (166). Az EuroQol generikus kérdőív öt kérdése – fizikai mobilitás, önellátás, szokásos tevékenységek, fájdalom, szorongás – az aznapi egészségi állapotra vonatkozik az elmúlt 12 hónaphoz képest. Kérdésenként három lehetséges válaszból egyet, a legmegfelelőbbet kell kiválasztani. Az EuroQol hatodik kérdése az elmúlt 12 hónapban tapasztalt egészségi állapothoz az aznapit hasonlítja (jobb, hasonló, rosszabb). Az EuroQol Vizuális Analóg Skála (VAS) segítségével leírható, hogy a betegek egészségi állapota véleményük szerint, mennyire jó vagy rossz. A beteg egy hőmérőhöz hasonló függőleges skálán 0-100-ig jelzi egészségi állapotát. Az
52
elképzelhető legjobb egészségi állapotot a hőmérő 100-as beosztása, az elképzelhető legrosszabb egészségi állapotot a hőmérő 0 beosztása mutatja. Az aznapi egészségi állapotot kell bejelölni. A betegek a kérdőíveket önállóan töltötték ki, segítséget csak akkor kaptak, ha valamelyik kérdés nem volt teljesen egyértelmű számukra. Mindegyik kérdőívet az őt létrehozó kutatócsoport algoritmusa szerint pontoztuk és értékeltük. Az Oswestry pontozása szerint, ha a tevékenységet nehézség nélkül elvégezte nulla pontot, ha képtelen volt elvégezni öt pontot kapott a beteg. A másik két kérdőív esetén is a magasabb pontszám a rosszabb életminőséget jelentette. A gerincmozgásokat az univerzális Domján-Bálint-Bozsóky ízületi szögmérővel (Mobimet) vizsgáltuk (165). A dorsolumbális gerinc flexiójának, extenziójának, jobbra és balra hajlásának, valamint jobbra és balra történő rotációjának mérését minden betegen elvégeztük a tíz alkalommal adott fizioterápiás kezelés előtt és a tizedik kezelés után. A fizioterápiás kezelést osztályunkon fekvő betegeinken naponta, összesen tíz alkalommal végeztük. A háti és lumbális gerinc gyógytornája és a masszázs húsz-húsz percig, a háti gerinc ultrahang kezelése 0,5 W/cm2 energiával a lumbális gerinc ultrahang kezelése 0,6 W/cm2 energiával kétszer öt-öt percig tartott. A betegek a víz- alatti tornát hetente három alkalommal húsz percig, a csoportos száraz gerinctornát hetente kétszer húsz percig végezték. Laboratóriumi paraméterek. A populációs vizsgálatban minden betegtől vért vettünk és szérum húgysav, koleszterin, triglicerid, vércukorszintet mértünk. A vizsgálatokat az ORFI laboratoriuma végezte. A szérum húgysavszintet enzimatikus módszerrel (Trinder reakció) a Fabio 80001 kit (Fabio, Budapest, Hungary) segítségével mértük. A szérum koleszterin, triglicerid és vércukorszinteket colorimetriás módszerrel, a koleszterin oxidase-para amino phenazon, a glycerol foszfát-para amino phenazon és glükóz oxidase-para amino phenazon reakciókkal vizsgáltuk. A normál szérumszint felső határa vércukornál 5,5 mmol/l, trigliceridnél 2,2 mmol/l, koleszterinnél 5,6 mmol/l, húgysavnál férfiak esetén 420 µmol/l és nők esetén 360 µmol/l. Radiológiai vizsgálat. Minden betegről oldalirányú röntgenfelvételeket készítettünk a háti és lumbális gerincszakaszról. A röntgenfelvételeket standardizált módon készítettük a beteg pozícióját és az alkalmazott röntgentechnikát illetően. A háti gerincfelvételeket a Th VII, a lumbális gerincfelvételeket a L II csigolyára centráltuk.
53
A készült röntgenfelvételeket egy nagy gyakorlattal rendelkező radiológus szakorvos az 1975-ös Resnick kritériumok szerint értékelte (1). A nem-DISH-es, egészséges illetve spondylosisos kontroll betegeket a módosított Kellgren és Lawrence pontrendszer (161) alapján diagnosztizálta (11. táblázat). Csontsűrűség és csontminőség vizsgálat. A csontsűrűséget (bone mineral density, BMD) LUNAR DEXA (DPX-L és PIXI) mérőműszerrel a lumbális gerinc, a combnyak és a distális rádius felett mértük. A csontminőséget a következő paraméterekkel (broadband ultrasound attenuation= BUA, speed of sound=SOS, valamint a stiffness=BUA-ból és SOS-ből származtatott paraméter) LUNAR Achilles kvantitatív UH mérőműszerrel a domináns oldali calcaneuson mértük. Statisztikai számítások. A statisztikai számításokat SPSS 7,5 programcsomag segítségével végeztük. Átlag, szórás, medián, quartilis értékeket adtunk meg a leíró statisztikában. A paraméterek változását normális eloszlás esetén egymintás t próbával, nem normális eloszlás esetén Wilcoxon próbával a csoportok közötti összehasonlítást Mann-Whitney teszttel és a κ2 próbával értékeltük. Korreláció számításra a Spearman–féle korrelációt számoltunk. A szignifikancia minősítése p=0,05 szinten történt. 8.
Eredmények és megbeszélésük
8.1.
A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése reprezentatív hazai populációban
8.1.1. A DISH prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán A DISH populációs vizsgálata során összesen 908 beteget hívtunk be vizsgálatra, melyből 635 jelent meg ambulanciánkon. A megjelentek átlagos életkora 64,4±14,2 év, 52%-uk nő, azaz 307 férfiról és 328 nőről készítettünk oldalirányú gerinc röntgenfelvételeket. A megjelent 307 férfi közül a Resnick 2 kritérium szerint 84 esetben találtunk DISH-t, ami 27,3 %-nak felel meg, míg a Resnick 3 kritérium szerint csak 19 esetben diagnosztizáltunk DISH-t, ami 6,1 %-nak felel meg. A megjelent 328 nő közül a Resnick 2 kritérium szerint 42 esetben találtunk DISH-t, ami 12,8 %-nak
54
felel meg, ugyanakkor a Resnick 3 kritérium szerint mindössze négy esetben találtunk DISH-t, ami 1,2%-nak bizonyult (13. táblázat).
A DISH prevalenciája az életkor, a nem és a klasszifikációs kritériumok szerint
Resnick2 kritériumok Férfiak
Resnick 3 kritériumok
Nők
Férfiak
Nők
Arány
%
Arány
%
Férfi/nő arány
Arány
%
Arány
%
Férfi/nő arány
50-54
5/50
10,0
1/52
1,9
5,2:1
0/50
0,0
0/53
0,0
0
55-59
8/52
15,4
1/64
1,6
9,6:1
2/52
3,8
0/64
0,0
0
60-64
12/51
23,5
5/58
8,6
2,7:1
1/51
2,0
0/58
0,0
0
65-69
22/54
40,1
8/50
16,0
2,5:1
4/54
7,4
0/50
0,0
0
70-74
19/50
38,0
13/50
26,0
1,4:1
5/50
1000
1/50
2,2
5:1
75-79
18/50
36,0
14/54
25,9
1,3:1
7/50
14,0
3/54
5,5
2,5:1
Σ
84/307
27,3
42/328
12,8
2,1:1
19/307
6,1
4/328
1,2
5:1
Életkor
13. táblázat A DISH budapesti populációra direkt standardizált gyakoriságát - Resnick 2 kritérium szerint - férfiaknál 24,8 %-nak, nőknél 11,9 %-nak találtuk (14. táblázat).
55
A DISH prevalenciája a vizsgált csoportokban a nem és a klasszifikációs kritériumok szerint
Resnick2 kritériumok Férfiak
Resnick 3 kritériumok
Nők
Férfiak
Nők
Csoportok
n
%
n
%
n
%
n
%
A vizsgált népesség
84
27,3
42
12,8
19
6,1
4
1,2
Budapest
61.736
24,8
42.149
11,9
12.442
4,9
3.504
1,4
Magyarország
304.696
24,1
182.394
11,1
59.496
4,7
14.308
1,1
14. táblázat A DISH magyarországi populációra direkt standardizált prevalenciáját férfiaknál 24,1 %-nak, nőknél 11,1 %-nak észleltük. Számítások alapján, Budapesten mintegy 61 ezer férfi és 42 ezer nő, Magyarországon 304 ezer férfi és 182 ezer nő beteggel lehet számolni. A hyperostosisos betegek életkor és nem szerinti megoszlását mutatjuk be (14. ábra).
25
Esetszám
20
Férfiak Nők
15 10 5 0
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-
Életkor (év)
A hyperostosis gyakorisága nőknél és férfiaknál. (14. ábra)
56
Elemeztük az életkor és a nem szerepét a hyperostosis prevalenciájára és a betegség kiterjedésére, azaz súlyosságára (szalagcsontosodás hossza: Resnick 2 vagy Resnick 3). A betegség gyakorisága és súlyossága az életkor előrehaladásával nő (15. ábra, 16. ábra).
Resnick 3 = 3 intervertebralis rést áthidaló szalagmeszesedés Resnick 2 = 2 intervertebralis rést áthidaló szalagmeszesedés
25
Resnick 3 Resnick 2
Esetszám
20
15 10 5 0 50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-
Életkor (év)
A hyperostosis gyakorisága férfiaknál súlyosság szerint bontva. (15. ábra)
Resnick 3 = 3 intervertebralis rést áthidaló szalagmeszesedés Resnick 2 = 2 intervertebralis rést áthidaló szalagmeszesedés
16 14
Resnick 3 Resnick 2
Esetszám
12 10 8 6 4 2 0 50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-
Életkor (év)
A hyperostosis gyakorisága nőknél súlyosság szerint bontva. (16. ábra).
57
A 65 év alatti és feletti populációt összehasonlítva a DISH mindkét nemben szignifikánsan gyakrabban fordul elő az idősebb korcsoportban. A Resnick 2 kritériumot használva az átlagos férfi: nő arány (F:N) 2,1: 1 volt. A férfi dominancia a kor előrehaladásával csökkenő tendenciájú (5,2:1 az 50-54 éves korcsoportban és 1,3:1 a 75-79 éves korcsoportban). A radiológiai vizsgálat alapján elmondhatjuk, hogy a DISH férfiaknál fiatalabb életkorban kezdődik, gyakrabban fordul elő és súlyosabb fokot ér el, mint nőknél.
8.1.2. A DISH incidencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán A DISH longitudinális populációs vizsgálatában összesen 269 egyén (127 férfi és 142 nő) vett részt (15. táblázat).
A DISH incidenciája – longitudinális vizsgálatban
Férfiak
Nők
Σ
Esetszám
127
142
269
Hyperostosisos esetek száma az első vizsgálat idején (prevalens hyperostosis)
55
36
91
Nem-hyperostosisos esetek száma
72
106
178
61,0 ± 7,4
60,6 ±8,1
60,8 ±7,8
52-82
50-78
50-82
5,2 ±0,4
5,2 ±0,4
5,2 ± 0,4
14
10
24
37 20,4-62,6
17 8,5-32,8
25 16,4-38,1
Átlagéletkor ± SD az első vizsgálat idején Életkor eloszlás (év) Átlagos követési idő (év) Új hyperostosisos esetek száma Incidencia betegév/1000 95% confidencia intervallum
15. táblázat Az 1991-es felmérés 55 DISH-es férfit és 36 DISH-es nőt észlelt, akik 1996-ban a kontroll radiológiai vizsgálatra is eljöttek. A DISH rizikónak kitett egyének - DISHben nem szenvedők - száma összesen 72 férfi és 106 nő volt. A férfiak és a nők átlagéletkora a vizsgálat kezdetén 61,0±7,4 ill. 60,6±8,1 év volt. Az átlagos követési
58
idő 5,2±0,4 év volt. A követési időtartam alatt az ismételt röntgenfelvételek és alkalmazott Resnick 2 radiológiai kritériumok szerint az új betegek száma 24 volt (14 férfi és 10 nő). Számítás alapján a DISH incidenciája hatvan éves kor felett 37 /1000 beteg-év volt férfiaknál és 17 /1000 beteg-év volt nőknél. Az 1996-os felmérés alapján 69 férfi és 46 nő volt hyperostosisos (16. táblázat).
A DISH longitudinális vizsgálata alapján észlelt új és régi esetek száma, aránya és progressziója
Férfiak
Nők
Σ
n (%)
n (%)
n (%)
Hyperostosisos esetek száma az ismételt vizsgálat idején
69 (100,0) 46 (100,0) 115 (100,0)
Új esetek száma és százalékos aránya
14 (20,3)
10 (21,7)
24 (20,0)
A nem progrediáló régi (prevalens) hyperostosisos esetek száma és százalékos aránya
23 (33,3)
13 (28,3)
36 (31,3)
A progrediáló régi (prevalens) hyperostosisos esetek száma és százalékos aránya
32 (46,6)
23 (50,0)
55 (47,8)
16. táblázat A hyperostosisos csoport egy része már 1991-ben is DISH-es volt. Ezeknek csupán egy része mutatott radiológiai progressziót - az elcsontosodott elülső hosszanti szalag több intervertebrális rést hidalt át, mint 1991-ben - férfiaknál 32 és nőknél 23 beteg.
8.1.3. Az obesitas prevalenciájának meghatározása reprezentatív hazai mintán A vizsgálatban 307 férfi és 334 nő vett részt. A férfiak és a nők átlagos testsúlya 78,8±11,6 kg illetve 66,5±10,6 kg volt (17. táblázat).
59
Testmagasság, testsúly és testtömeg index nemenként és korcsoportonként 50-80 év n=307
50-64 év n=157
Átlagéletkor ± SD (év)
65,00± 9,10
57,00± 4,10
Testsúly (kg)
78,80±11,60
80,80±12,00
Testmagasság (m)
1,71± 0,70
Testtömeg index (kg/m2)
26,80± 3,50
27,20± 3,70
26,50± 3,30
50-80 év n=334
50-64 év n=177
65-80 év n=157
Átlagéletkor ± SD (év)
64,60± 8,90
57,00± 4,30
72,90± 5,30
Testsúly (kg)
66,50±10,60
68,60±10,60
64,20±10,20
1,60± 0,60
1,61± 0,60
1,59± 0,60
26,10± 4,10
26,70± 4,20
25,40± 4,00
Férfiak
Nők
Testmagasság (m) Testtömeg index (kg/m2)
1,72± 0,70
65-80 év n=150 72,70± 5,50 76,80±11,10
1,70± 0,60
17. táblázat A férfiak és a nők átlagos testmagassága 1,71±0,7 m illetve 1.60±0,6 m volt.
Az
átlagos BMI férfiakban 26,8±3,5 kg/m2, nőkben 26,1±4,1 kg/m2 volt. Az átlagos BMI értékét vizsgáltuk 65 éves kor alatt és felett. Az átlagos BMI férfiaknál mindkét korcsoportban nagyobb volt, mint nőknél és mindkét nemben alacsonyabb volt az idősebb korcsoportban. Az átlagos BMI férfiakban (7,2±3,7 kg/m2 vs, 26,7±3,3 kg/m2, p=0,286) és nőkben (26,7±4,2 kg/m2 vs. 25,4±4,0 kg/m2, p=0,005) volt. A BMI a férfiak 28,1%-ban a normál (18,5-24,9kg/m2) 1,0%-ban a sovány (<18,5 kg/m2) 52,8% a túlsúlyos (25-29,9kg/m2) és 18,1% az elhízott tartományba (>30 kg/m2) esett (18. táblázat).
60
A testtömeg index eloszlása és átlaga nemenként és korcsoportonként Nem és korcsoport
Testtömeg index, kg/m2 n
<18,5
18,5-25
25-30
30<
átlag±SD
50-54
59
0,0
32,1
55,3
12,5
26,20 ±3,33
55-59
47
2,1
23,9
47,8
26,0
28,04 ±4,22
60-64
51
0,0
24,0
56,0
20,0
27,30 ±3,62
65-69
58
0,0
36,3
45,4
18,1
26,99 ±3,27
70-74
49
2,1
19,1
57,4
21,2
27,09 ±3,57
75-80
43
3,8
30,7
50,0
15,3
25,87 ±3,33
Összesen
307
1,0
28,1
52,8
18,1
26,70 ±3,30
50-54
58
4,0
42,0
38,0
16,0
29,92 ±3,29
55-59
65
1,5
42,1
39,0
17,1
26,00 ±3,97
60-64
54
1,8
39,6
37,7
20,7
26,60 ±3,97
65-69
54
3,9
49,0
37,2
9,8
27,05 ±4,56
70-74
51
4,0
46,0
38,0
12,0
25,37 ±3,84
75-80
52
5,8
58,8
20,5
14,7
25,75 ±3,86
Összesen
334
3,7
44,8
36,1
15,4
26,07 ±4,15
Férfiak
Nők
18. táblázat Nők 44,8% normál, 3,7% sovány, 36,1% túlsúlyos, és 15,4% elhízott volt. A nők fele (51,5%) és a férfiak kétharmada (70,9%) túlsúlyos vagy elhízott volt. Összességében nagyobb volt a sovány nők és az elhízott férfiak aránya a másik nemhez képest. A korábbi magyarországi vizsgálatokhoz direkt módon nem hasonlíthatóak saját eredményeink, mivel más korcsoportokat vizsgáltunk. Újdonság a korábbi vizsgálatokhoz képest, hogy férfiakban az obesitas prevalenciája nagyobb, talán azért, mert idősebb korcsoportot (átlagéletkor: férfiak 65,0±9,1 év és nők 64,6±8,9 év) vizsgáltunk (19. táblázat).
61
Az elhízás prevalenciája Magyarországon
n
Átlagéletkor ±SD
Elhízott %
Túlsúlyos %
Σ %
1985-1988 (Bíró)
7042
40,4±12,5
11,6
41,6
53,2
1992-1994 (Bíró és mtsai)
1164
41,4±11,2
21,0
32,1
53,1
1995-1996 (Kiss)
307
64,7±9,0
18,1
52,8
70,9
1985-1988 (Bíró)
9599
40,2±12,7
18,1
32,1
50,2
1992-1994 (Bíró és mtsai)
1404
41,2±11,3
21,1
27,9
49,0
1995-1996 (Kiss)
334
64,5±9,1
15,4
36,1
51,5
A vizsgálatok időpontja Férfiak
Nők
19. táblázat A túlsúlyos és elhízott egyének együttes aránya a jelen vizsgálatban volt a legmagasabb mind férfiaknál, mind nőknél. Vizsgálatunk alapján az életkorral nem nő az elhízás gyakorisága az ötven év feletti populációban, amit azzal magyarázhatunk, hogy az idős hazai populáció étkezési szokásai megváltoznak, feltehetőleg kevesebb koleszterint fogyasztanak valamint azzal, hogy az elhízottak egy része meghal. Az obesitas prevalenciája Európa nagy részén 1997-ben 15-20% volt, míg 1992-ben csak 10-15% volt. Az obesitas prevalenciája 1991-ben 12,07% majd 1998-ban 17,9% volt az Egyesült Államokban.
Hazánkban megközelítően hasonló arányokkal lehet
számolni férfiaknál (11,6%-18,1%), mint a nyugati országokban, míg nőknél az arány lassan csökken.
.
62
8.2.
A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata
8.2.1. A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel Eset-kontroll vizsgálatban 131 (69 férfi és 62 nő) Resnick 2 kritériumok szerint diagnosztizált DISH-es és 131 korban és nemben illesztett a Kellgren és Lawrence pontrendszer alapján diagnosztizált közepes és súlyos fokban spondylosisos beteg vett részt. A DISH és spondylosis csoportok átlagéletkora 65,3±8,8 év (52-87 év) és 65,0±9,1 év (50-88 év) volt. A vizsgált antropometriai mutatók (testsúly, testmagasság) és életmódbeli tényezők a DISH és spondylosis csoportokban, táblázatban láthatók (20. táblázat).
Antropometriás és életmódbeli tényezők a DISH és a spondylosis csoportokban DISH (n=131)
Spondylosis (n=131)
p
Antropometriai mutatók
átlag (SD)
átlag (SD)
Testmagasság (cm)
165,7(9,1)
165,3 (7,9)
0,62
Testmagasság 25 éves korban (cm)
167,5 (8,8)
167,1 (7,5)
0,66
Testmagasság különbség (cm)
0,016 (0,02)
0,0178 (0,04)
0,63
Testsúly (kg)
76,6 (13,1)
71,0 (12,2)
0,01
Testsúly 25 éves korban (kg)
61,9 (11,0)
59,1 (8,6)
0,01
14,87 (10,16)
59,1 (12,2)
0,01
27,8 (3,8)
26,0 (4,0)
0,01
Testsúly különbség (kg) BMI (kg/m2) Életmódbeli tényezők Tej fogyasztás (15-24 év)
88 %
99 %
0,13
Tej fogyasztás (25-49 év)
68 %
67 %
1,00
Tej fogyasztás (50 év felett)
49 %
57 %
0,36
Kemény sajt fogasztás
25 %
34 %
0,23
Lágysajt fogyasztás
13 %
11 %
0,83
Yoghurt fogyasztás
36 %
44 %
0,31
Alkohol fogyasztás >5 nap/hét
45 %
41 %
0,67
Dohányzás
61 %
63 %
0,89
20. táblázat A DISH betegek szignifikánsan súlyosabbak voltak 25 éves korukban - és azok jelenleg is - mint a spondylosisos betegek. A 25 éves kor után jelentkező elhízás is szignifikánsan nagyobb volt a DISH csoportban. A kalcium tartalmú ételek fogyasztásában (kemény sajt, lágy sajt, yoghurt, tej, egyéb tejtermékek) nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. Hasonló volt a két
63
csoport alkohol fogyasztása és dohányzási szokása. A hypertonia és a szív-és érrendszeri betegségek gyakorisága hasonló volt a két csoportban. A DISH csoportban szignifikánsan gyakrabban észleltünk az anamnézisben nem-insulin dependens diabetes mellitust (19,8% vs. 9,1% p< 0,05). A jelenlévő betegségek és laboratóriumi vizsgálatok adatait táblázatban foglaltuk össze (21. táblázat).
DISH-el asszociált betegségek és laboratóriumi paraméterek az eset-kontrollos vizsgálat alapján DISH
Spondylosis
(n=131)
(n=131)
50 %
47 %
p
Asszociált betegségek Hypertónia
0,48
Cardiosclerosis
42 %
48 %
0,79
Diabetes mellitus
26 %
12 %
0,02
37 %
31 %
0,56
Laboratóriumi paraméterek Hyperglykaemia Hyperkoleszterinaemia
49 %
39 %
0,19
Hypertrigliceridaemia
51 %
48 %
0,59
Hyperurikaemia
19 %
15 %
0,32
Koleszterin (mmol/l)
6,37 (1,10)
6,26 (0,93)
0,38
Triglicerid (mmol/l)
2,37 (1,42)
2,16 (1,34)
0,23
Húgysav (µmol/l)
308 (85)
288 (102)
0,04
Glükóz (mmol/l)
5,17 (1,21)
5,28 (1,19)
0,11
21. táblázat A DISH csoportban szignifikánsan magasabb szérum húgysavszinteket észleltünk, mint a spondylosisos csoportban (308±85 vs. 288±102 µmol/l, p=0,048). Nem találtunk szignifikáns különbséget a csoportok között a hyperurikaemia gyakoriság tekintetében. Nem találtunk korrelációt a BMI és a szérum húgysavszint között a DISH csoportban (korrelációs koefficiens 0,129, p=0,15), de a két változó korrelált a spondylosisos csoportban (korrelációs koefficiens 0,203, p=0,02). Tehát a DISH-es populációban észlelt magasabb szérum húgysavszint hátterében nem csak az elhízás állhat, ellentétben a spondylosisos csoporttal. A multivariancia analízisben a DISH szignifikáns kapcsolatban volt a BMI-vel (p=0,03), de a szérum húgysavszint és az anamnézisben szereplő cukorbetegség között nem volt szignifikáns kapcsolat. Nem volt szignifikáns különbség a szérum összkoleszterin, triglicerid és glükózszintek
64
tekintetében a két csoport között. A glükózszintek hasonlósága hátterében a jól beállított cukor anyagcserezavar állhat.
8.2.2. Az obesitas kapcsolata DISH-sel, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel Eset-kontroll vizsgálatban 101 obesitasban szenvedő és korban, nemben illesztett 101 nem elhízott egyént hasonlítottunk össze. Az asszociált betegségek közül a NIDDM (18% vs. 7% , p<0,05) és a hypertonia (48% vs. 18%, p<0,05) szignifikánsan gyakrabban fordult elő az obesitasban szenvedők csoportjában (22. táblázat).
Obesitassal asszociált betegségek és laboratóriumi paraméterek az eset-kontrollos vizsgálat alapján Asszociált betegség Elhízott %
Nem-elhízott %
p
Odds hányados
95% CI
Hypertonia
48
28
0,008
2,25
1,23-4,11
Cardiosclerosis
37
25
0,104
1,71
0,89-3,25
2,83
1,06-7,54
II. tipusú diabetes mellitus
18
7
0,035
DISH
45
26
0,005
Elhízott átlag ±SD
Nem-elhízott átlag ±SD
p
Összkoleszterin (mmol/l)
6,17 ±1,49
6,29 ±1,02
0,482
Glükóz (mmol/l)
5,78 ±2,98
5,12 ±2,13
0,090
Húgysav (µmol/l)
311 ±102
280 ±96
0,030
Triglicerid (mmol/l)
2,67 ±1,95
1,86 ±0,95
0,001
Laboratóriumi paraméterek
22. táblázat Az ischaemiás szívbetegség gyakorisága (37% vs, 25%, p=0,104) nem különbözött szignifikáns módon a csoportok között. A DISH (45% vs. 26%, p< 0,05) szignifikánsan gyakrabban fordult elő az obesitasban szenvedő csoportban. Az obesitasban szenvedő csoportban szignifikánsan magasabb átlagos szérum húgysav és trigliceridszinteket találtunk, nem volt azonban szignifikáns különbség a szérum összkoleszterin és szérum glükózszintek között (22. táblázat).
65
Vizsgálatunk megerősíti a hypertonia, a NIDDM, a DISH a magasabb szérum triglicerid és szérum húgysavszintek asszociációját obesitassal. Az obesitas gyakran komplex anyagcserezever részeként, mint metabolikus szindróma jelentkezik.
8.3.
A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok
8.3.1. Az axiális és perifériás DEXA valamint a perifériás kvantitatív ultrahang paramétereinek vizsgálata DISH-ben. Az eset-kontroll vizsgálatban negyven (20 férfi és 20 nő) DISH-es és negyven (20 férfi és 20 nő) egészséges, nem-DISH-es, nem-spondylosisos 45 év feletti egyént hasonlítottunk össze. A lumbális gerinc röntgenfelvételeket értékelve, DISH-es nők közül csak két esetben, DISH-es férfiak közül tizennégy esetben észleltünk a denzitást befolyásoló lumbális szalagcsontosodást. Szignifikánsan nagyobb csontparamétereket találtunk DISH-es férfiaknál az átlagos BMD L1-L4, az átlagos T-score L1-L4 és szignifikánsan alacsonyabb csontparamétert az átlagos SOS tekintetében (23. táblázat).
Szignifikánsan eltérő csontparaméterek a DISH és az egészséges kontroll-csoportban férfiaknál
DISH
Kontroll
BMD L 1-4 átlag
1,3120 ± 0,1208
T-score L 1-4 átlag
0,6190 ± 0,9334
SOS calcaneus átlag
1,1053 ± 0,1440
1529 ± 28,1100
<0,01
-0,7872 ± 0,9173
<0,01
1571 ± 23,5900
<0,05
23. táblázat
66
p
A WHO kritériumokat figyelembe véve nem volt szignifikáns különbség az egyes BMD kategóriákban az esetszámot illetően a DISH és az egészséges kontroll- csoport között (24. táblázat).
A DISH és az egészséges kontroll-csoport denzitásértékeinek megoszlása a WHO kategóriák figyelembevételével DISH
n
%
BMD>1
9
22,5
-1< BMD < 1
21
52,5
-2,5 < BMD <-1
6
15,0
BMD <-2,5
4
10,0
Total
40
100
Kontroll BMD>1
4
10,0
-1< BMD < 1
21
52,5
-2,5 < BMD <-1
8
20,0
BMD <-2,5
7
17,5
Total
40
100
24. táblázat Korrelációt nem találtunk a DISH-es férfiak életkora és a lumbális denzitás paraméterek között (0,318, p=0,07). Negatív korrelációt észleltünk a DISH-es nők életkora és a combnyak denzitás között (- 0,635, p=0,04). DISH betegeknél nem találtunk korrelációt a combnyak BMD és a calcaneus BUA között (0,342, p=0,06). 8.4.
A DISH betegek klinikai vizsgálata
8.4.1. A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta, életminőség változás és pszichés eltérések értékelése, nemzetközileg használt életminőség-kérdőívek segítségével
Az életminőség mérése hyperostosisos és spondylosisos betegeken. Eset-kontroll vizsgálatban negyven (20 férfi és 20 nő) DISH-es és negyven (20 férfi és 20 nő) spondylosisos ötven év feletti beteget hasonlítottunk össze. Szignifikáns különbséget
67
találtunk a csoportok között a kérdőívek profiljaiban úgy, mint fájdalom és a fizikai mobilitás (25. táblázat).
Az életminőség-kérdőívek (összpontszám, index, profil) pontszámainak összehasonlítása a DISH és a spondylosis csoportokban
Oswestry EuroQol EuroQol-VAS NHP Aktivitás Fájdalom Érzelmi reakció Alvás Szociális izoláció Fizikai mobilitás
Csoportok DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH Spondylosis DISH
n 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
Átlag 37,04 39,3 0,54 0,38 51,8 51,1 14,4 16,2 49,5 48,9 50,1 62,3 22,2 27,5 41,1 45,5 10,7
SD 17,9 14,1 0,24 0,32 16,9 15,0 7,0 6,7 34,5 34,9 30,7 27,9 18,0 24,1 35,2 29,7 19,4
Spondylosis
40
6,1
10,7
DISH Spondylosis
40 40
48,9 10,8
22,6 16,7
Szignifikancia p=0,654 p=0,077 p=0,948 p=0,397 p=0,923 p=0,013 p=0,478 p=0,562 p=0,654 p=0,046
25. táblázat A fájdalom pontszám szignifikánsan magasabb volt a spondylosisos csoportban, ami erősebb fájdalomra illetve az egészséggel kapcsolatos életminőség jelentősebb romlására utal (p=0,013). A fizikai mobilitást jelző pontszám szignifikánsan magasabb a DISH-es csoportban, ami a nagyobb mozgáskorlátozottságra illetve az életminőség jelentősebb romlására utal (p=0,04). Nem észleltünk szignifikáns különbséget a csoportok között az életminőséget meghatározó Oswestry, EuroQol összpontszámok, NHP index és az NHP érzelmi reakció, szociális elszigetelődés profiljainak a tekintetében. A legerősebb korrelációt találtuk az Oswestry összpontszám és NHP fizikai mobilitás, fájdalom, aktivitás profiljai között a DISH csoportban (0,607 p=0,000, 0,549 p=0,002, 0,606 p=0,000) (26. táblázat).
68
A DISH csoporton belül az összpontszámok, indexek és profilok között észlelt korrelációk
NHP
Aktivitás
Fájdalom
Érzelmi reakció
Alvás
Szociális izoláció
Fizikai mobilitás
EuroQol
EuroQol VAS
0,680
0,606
0,549
0,491
0,503
0,232
0,607
-0,394
-0,424
0,000
0,000
0,002
0,007
0,005
0,226
0,000
0,038
0,022
-0,535
-0,321
-0,367
-0,446
-0,247
-0,275
-0,599
0,414
0,003
0,096
0,055
0,017
0,205
0,157
0,001
0,028
EuroQol
-0,610
-0,438
-0,484
-0,659
-0,461
-0,260
-0,374
0,414
VAS
0,000
0,017
0,008
0,000
0,012
0,173
0,045
0,028
Oswestry
EuroQol
26. táblázat 8.4.2. A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények Esetismertetés I. V.J. 58 éves férfi betegünket 1988 februárjában SPA beutaló diagnózissal vettük fel az ORFI I. sz. Reumatológiai és Metabolikus Osztályára. Évtizedeken keresztül traktorosként a mezőgazdaságban dolgozott. Családi anamnézisében diabetes mellitus, köszvény és SNSA nem szerepel. Súlyosabb belgyógyászati betegsége, szemgyulladása,
bőrkiütése,
húgycsőfolyása,
enterális
fertőzése
nem
volt.
Mozgásszervi panasza tíz éve a nyaki, alsó háti és lumbális gerinc nem kisugárzó, intermittáló fájdalmával és egyre fokozódó merevségével kezdődött. A domináló gericmerevség reggel volt a legkifejezettebb, mely mozgásra csökkent, majd ismét fokozódott. A gerincpanaszokhoz néhány hónap múlva mindkét csípő és mindkét váll mérsékelten fájdalmas mozgáskorlátozottsága társult, mely mellett munkáját mindvégig ellátta. Fizikális státusa: súlya 110 kg, magassága 190 cm, külleme acromegáliás. Járása apróléptű, kisé imbolygó. Gerince előregörbült, merev, nyaki és fokozott háti kyphosis, kiegyenlített lumbális lordosis volt észlelhető. A gerinc végig ütögetésérzékeny, a nyaki gerincmozgások csak az atlanto-axiális ízületben vihetők
69
ki. Mentum-jugulum távolság 5-15 cm, mentum-acromion távolság 24-24 cm, occiput-fal távolság 20 cm. Mellkasi légzési kitérése egy cm. A lumbális gerincmozgásai szinte teljesen kötöttek, lumbális Schober 1 cm, padló-ujj távolság 48 cm. Mindkét váll fájdalmas, mozgásai kötöttek (flexio 70 fok, extensio 20 fok, abdukció 90 fok, rotácio 45 fok). Bal oldali csípőízületi flexio 90 fok, abdukció 5 fok, rotáció 10 fok. Jobb oldali csípőízületi flexio 110 fok, abdukció 10 fok, rotáció 15 fok. Mindkét oldalt 10 fokos flexiós csípőkontraktura. Belszervileg ép. Neurológiai statusából ataxiát, mind a négy végtagra terjedő mélyérzészavart és mindkét felsővégtag paraesthesiát emeljük ki. Fogászati, szemészeti, urológiai vizsgálata negatív. Laboratóriumi vizsgálatok: vérkép, vizelet, vércukor, májenzimek, veseparaméterek, szérum Na, K, Ca, P, alkalikus phosphatase, húgysav, összfehérje, elektroforesis normál értékhatáron belül. A süllyedés 17 mm/ó, szérum triglicerid: 3,1 mmol/l, szérum koleszterin: 7,3 mmol/l, a terheléses vércukorvizsgálat: (éhgyomri: 4,9 mmol/l, 30’: 8,9 mmol/l, 60’: 9,2 mmol/l, 90’: 5,2 mmol/l, 120’: 5,7 mmol/l) diszkrét eltérést mutat. Vizelet fluorid, szérum növekedési hormon (GH) normál értékhatáron belül, HLA-B27 antigén vizsgálat negatív. A beteg radiológiai vizsgálata. Röntgenfelvételeket készítettünk a nyaki, háti és lumbális gerincről, medencéről, több végtagcsontról és a koponyáról. A következő fontosabb elváltozásokat észleltük: a háti gerinc mentén az elülső hosszanti szalag csaknem összefüggően elcsontosodott, anélkül, hogy az intervertebrális rések lényeges fokban beszűkültek volna. A nyaki szakaszon a hátsó szalag C1-C4 között vaskosan elcsontosodott (17. ábra).
70
Az elülső és hátulsó hosszanti szalagcsontosodás röntgenképe. (17. ábra) A medence röntgenképén hatalmas para-acetabuláris osteophyták, a ligamentum sacrotuberosum kétoldali elcsontosodása, a sacroiliacalis szalagok látszólagos ankylosist
okozó
csontosodása
az
ízület
felső
részében
látható.
Vaskos
csontosodásokat találtunk egyebek között a ligamentum patellae, az Achilles ín, és a ligamentum plantare longum tapadásánál. A rövid csöves csontok diaphysisein periostális felrakódások voltak. A koponya röntgenfelvételen a sellát normálisnak találtuk. Mindezen elváltozások a DISH típusos tüneteinek felelnek meg. A nyaki gerinc CT vizsgálata 3-5 mm szélességben a canalis spinálisba nyomuló elcsontosodott hátsó szalagot jelez (18. ábra).
71
A gerinccsatornába domborodó hátulsó hosszanti szalagcsontosodás CT képe. 18. ábra A medence CT vizsgálat a sacrumon, os ilein, os ischiin fibro-ostotikus felrakódásokat mutat. Az anamnesztikus adatok, és elvégzett fizikális, laboratóriumi, röntgen, CT vizsgálatok alapján a panaszokat a DISH és a DISH részeként a ligamentum longitudinale posterius csontosodás okozza. Felmerül traktoros betegünk esetében a sorozatos mikrotraumák okozta hátsó szalagcsontosodás lehetősége. Az alkalmazott masszázs, gyógytorna, ultrahang kezelések hatására gerincfájdalmai és gerincmerevsége csökkent, járása kissé javult, bár neurológiai tünetei nem változtak. Esetismertetés II. F. L. 65 éves férfi betegünket 1992 decemberében SPA beutaló diagnózissal vettük fel osztályunkra. Anamnézisében diabetes mellitus, köszvény, SNSA nem szerepel. Mozgásszervi panasza a nyaki gerinc enyhe, nem kisugárzó fájdalma, jelentős mozgáskorlátozottsága. Mozgásszervi panaszaihoz az utóbbi hónapokban dysphagia társult, mely progrediált. A beteg darabos ételt fogyasztani nem tud, nyeléssel összefüggő fájdalomra panaszkodik (odynophagia). A beteg rekedtségre, dyspnoera, köhögésre nem panaszkodik.
72
Fizikális statusa: testsúlya 105kg, testmagassága 173cm, gerince előregörbült, merev, nyaki és fokozott háti kyphosis, kiegyenlített lumbális lordosis volt észlelhető. A gerinc végig ütögetésérzékeny, a nyaki gerinc mozgásai beszűkültek. Mentumjugulum távolság 3-18cm, mentum-acromion távolság 20-20cm, occiput-fal távolság 10cm. Mellkas légzési kitérés 0,5cm. A lumbális gerinc mozgásai szinte teljesen kötöttek, lumbális Schober 1cm, padló-ujj távolság 41cm. Gégészeti vizsgálat krónikus pharingo-laryngitist igazolt. Nyelés-próba alapján a nyelőcső normál lefutású, kóros szűkület vagy tágulat nem látható. Plíkák szimmetrikusan telődnek, oesophagus a plíkáktól a jugulum magasságáig spasztikus. Funkcionális dysphagiára utaló kép. Trachea kissé benyomott. Laboratóriumi vizsgálatok: süllyedés 8 mm/ó, vércukor normál értékhatáron belül, HLA-B27 vizsgálat negatív. A radiológiai vizsgálat során felvételeket készítettünk a nyaki, a háti és a lumbális gerincről. A nyaki gerinc oldalirányú felvételén az elülső hosszanti szalag vaskosan, CIV-CVII között összefüggően elcsontosodott (19. ábra).
Az elülső hosszanti szalagcsontosodás röntgenképe. (19. ábra) Kisízületek, intervertebrális rések megtartottak. A háti gerinc mentén az elülső hosszanti
szalag
csaknem
összefüggően
elcsontosodott
anélkül,
hogy
az
intervertebrális rések lényeges fokban beszűkültek volna. Mindezen elváltozások a DISH típusos tüneteinek felelnek meg. Nyaki gerinc CT vizsgálat nem történt.
73
Az anamnesztikus adatok és elvégzett fizikális, laboratóriumi, röntgen vizsgálatok alapján a panaszokat a DISH részeként vaskosan elcsontosodott elülső hosszanti szalag a prevertebrális terület térszűkületét okozván hozta létre. Az alkalmazott gyógytorna és ultrahang kezelés hatására a nyaki fájdalom és mozgáskorlátozottság csökkent, dysphagia nem változott. 8.5.
A DISH fizioterápiás kezelés hatékonyságának vizsgálata
8.5.1. A fizioterápiás kezelések hatásosságának értékelése a fájdalom, a fizikai mobilitás és az életminőség szempontjából. A fizioterápiás kezelés hatékonyságának tisztázása céljából életminőség-kérdőívekkel mértük a DISH betegek életminőségét fizioterápiás kezelések előtt és után. Nem-kontrollált vizsgálatban negyven (21 férfi és 19 nő) DISH-es ötven év feletti beteget hasonlítottunk össze tíz alkalommal adott fizioterápiás kezelés előtt és után. Szignifikáns különbséget találtunk az életminőség-kérdőívek összpontszámai (Oswestry, EuroQol VAS) NHP index és NHP fájdalom, fizikai mobilitás, érzelmi reakció profiljai tekintetében (27. táblázat).
Az életminőség-kérdőívek pontszámai a fizioterápiás kezelés előtt és után a negyven DISH betegnél Kezelés előtt
Kezelés után
Szignifikancia
Átlag
S.D.
Átlag
S.D.
Oswestry
37,4
17,9
32,8
19,0
p=0,01
EuroQol
0,54
0,24
0,03
0,19
p=0,30
EuroQol -VAS
51,8
16,9
43,3
14,9
p=0,05
NHP
14,4
7,0
11,3
6,8
p=0,01
Aktivitás
49,5
34,5
36,4
33,1
p=0,06
Fájdalom
50,1
30,7
43,0
29,8
p=0,01
Érzelmi reakció
22,2
18,0
13,4
15,3
p=0,00
Alvás
41,1
35,2
36,1
33,5
p=0,25
Szociális izoláció
10,7
19,4
7,1
15,9
p=0,15
Fizikai mobilitás
38,9
22,6
29,6
18,9
p=0,03
27.táblázat
74
8.5.2. A fizioterápiás kezelések hatásosságának értékelése a gerincmozgások szempontjából Nem-kontrollált vizsgálatban negyven (21 férfi és 19 nő) DISH-es ötven év feletti beteget hasonlítottunk össze tíz alkalommal adott fizioterápiás kezelés előtt és után. Szignifikáns különbséget találtunk a gerincmozgásokat illetően mindhárom síkban (28. táblázat).
A dorsolumbalis gerincmozgások mérési eredménye a fizioterápiás kezelés előtt és kezelés után
Kezelés előtt
Kezelés után
Változás Szignifikancia
Átlag
S.D.
Átlag
S.D.
%
p
Sagittális síkú gerincmozgás
24,1
5,6
33,9
6,7
40,6
p<0,05
Frontális síkú gerincmozgás
10,8
3,6
16,2
4,1
50,0
p<0,05
Horizontális síkú gerincmozgás
9,3
3,6
13,7
3,8
47,3
p<0,05
28. táblázat
75
9.
Az eredmények összefoglalása, azok gyakorlati haszna, új megállapítások.
A DISH prevalenciájának és incidenciájának meghatározásához reprezentatív populációs vizsgálatok szükségesek. Az irodalomban mindössze három jelentős reprezentatív populációs felmérés foglalkozik a DISH gyakoriságával. Hazai populációs felmérés még nem történt. Nemzetközi adatokkal összehasonlítva a DISH hazai prevalenciáját férfiaknál és nőknél egyaránt nagynak találtuk (6. táblázat), ennek oka részben a vizsgált populáció magasabb átlagéletkora részben genetikai hajlam vagy külső rizikótényezők hatása lehet. A DISH prevalenciája ötven éves kor felett férfiakban 27,3%-nak és nőkben 12,8%-nak bizonyult. A férfi dominanciát még kifejezettebbnek találtuk a várt 2:1 nemi arányhoz képest. Ez a férfi dominancia az életkor előre haladtával csökkenő tendenciájú. Valószínűleg a DISH-es férfiak mortalitása nagyobb. Ez a feltételezés egybecseng Julkunen adataival, valamint azzal a megfigyeléssel, hogy a hyperostosis egyéb, az élettartamot önmagukban is rövidítő betegségekkel asszociálódik (5). Férfiaknál fiatalabb életkorban jelenik meg a betegség és súlyosabb fokot ér el. A DISH prevalencia az életkor előre haladtával mindkét nemben emelkedik. Az egész világon előforduló krónikus mozgásszervi betegség jelentőségét leginkább elterjedtsége magyarázza. A DISH jellegzetesen az idős kor betegsége. Megfigyeléseink közül kiemeljük a hyperostosis hazai populációban észlelt jelentős gyakoriságát, az érintett személyek magas becsült számát, valamint a betegségnek és a betegség súlyosságának (Resnick 2, Resnick 3) életkorral való szoros kapcsolatát férfiakban és nőkben. Az irodalomban szereplő egyetlen vizsgálat szerint a DISH incidenciája 7/1000 beteg-év volt férfiak és 4/1000 beteg-év volt nők esetében. Julkunen 1981-es vizsgálatában 6167 harminc év feletti személyt követtek hat évig. Saját vizsgálatunkban 269 egyént követtünk 5,2 évig és a hyperostosis incidenciáját akorábbi vizsgálathoz képest mintegy ötször nagyobbnak (37/1000 beteg-év férfiak, 17/1000 beteg-év nők) találtuk. Férfiakban és nőkben is, mintegy ötször magasabb incidencia értéket találtunk, amit részben az általunk vizsgált populáció magasabb átlagéletkorával magyarázunk.
Mindkét nem esetén a hyperostosisos betegek
feloszthatók a radiológiai progresszió alapján új esetekre (5-15 %) és már régebben kialakult esetekre, akiknek egy része progressziót mutat (50-60%) egy másik része pedig nem mutat progressziót (30-40%) az 5,2 év megfigyelési időszak alatt. Az 76
elülső hosszanti szalagcsontosodás növekedésének dinamizmusa az új és régi, de progrediáló csoportokban a lumbális szakaszon hasonló, míg a háti szakaszon az új esetekben rapidabb. A longitudinális radiológiai vizsgálat alapján a DISH dinamikus betegség az új esetek felbukkanása és régi esetek progressziója miatt. A jelen longitudinális vizsgálat alapján az idő múltával új esetek jelennek meg és a régi esetek egy része progrediál. Az obesitas prevalenciája ötven éves kor felett férfiakban 18,1% és nőkben 15,4% volt. Férfiakban az obesitas prevalenciája nagyobb volt, mint a korábbi vizsgálatokban és az életkorral nem nőtt az elhízás gyakorisága, amit azzal magyarázhatunk, hogy az idős hazai populáció étkezési szokásai megváltoztak. A nők fele (51,5%) és a férfiak kétharmada (70,9%) túlsúlyosnak vagy elhízottnak bizonyult. A hazai vizsgálatok eredményei szerint a túlsúlyos és elhízott egyének együttes aránya a jelen vizsgálatban volt a legmagasabb, mind férfiaknál, mind nőknél. A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata során a hyperostosisos férfiak között gyakrabban észleltünk elhízást, valamint emelkedett szérum húgysav értékeket találtuk a kontroll-csoporthoz képest. Vizsgálataink a metabolikus tényezők jelentőségét, komplex anyagcserezavart (szénhidrát, húgysav) hangsúlyozzák a hyperostosis etiológiájában. A DISH a metabolikus szindróma mozgásszervi „jéghegycsúcsa” lehet. Vizsgálatunk alátámasztja azt a hipotézist, hogy a DISH egy önálló betegség antropometrikus és metabolikus jellegzetességekkel. Különbséget találtunk a BMI, az anamnézisben szereplő diabetes mellitus, szérum húgysavszint vonatkozásában a spondylosisos csoporthoz képest. A diabetesesek megfelelő kezelése okozza, hogy nem volt szignifikáns különbség a szérum glükózszintek tekintetében. A DISH csoportban szignifikánsan emelkedett szérum húgysavszintet találtunk, de érdekes módon a szérum húgysavszint és BMI között nem találtunk asszociációt a DISH csoportban. Ebből következik, hogy nem az elhízás a közvetlen oka az emelkedett szérum húgysavszintnek DISH-ben. A vizsgálat szerint az elhízás 25 éves korban, de jelenleg is gyakoribb DISH-ben, mint spondylosisban. A korai elhízás vagy elhízás a későbbiekben a DISH erős rizikófaktora. A vertebrális hyperostosis etiológiája nem ismert. Nincs közvetlen kapcsolatban a gerinc degeneratív betegségével. A hyperinsulinaemia, az elhízás, különösen a viscerális elhízás, a zsírsav fluxus okozta arteriosclerosis révén kapcsolatban állhat a hiperurikaemiával és talán a vertebrális hyperostosis kialakulásával. Ez az első páronként illesztett (matched-pair) eset-kontroll vizsgálat DISH-ben. A vizsgálat 77
alapján a DISH a spondylosistól élesen elkülönülő betegség, melynek etiológiája még nem tisztázott. Obesitasban szenvedő és nem szenvedő csoportokban az obesitasnak DISH-sel, társbetegségekkel, anyagcsere paraméterekkel való szignifikáns kapcsolatát találtuk. Az obesitas gyakran komplex anyagcserezavar részeként, mint metabolikus szindróma jelentkezik. Hipotézisünk szerint a DISH nem csak az enthesiseket, hanem a fiziológiás csontanyagcserét is érinti. Összehasonlítottuk a DISH-es és egészséges kontrollcsoport csontmennyiségét és csontminőségét enthesis által érintett és nem-érintett lokalizációban. Az enthesis által érintett régióban a valós csigolya denzitásnál nagyobb denzitást találtunk. A lumbális szalagcsontosodás hatása miatt DISH-es férfiakban és nőkben mért lumbális denzitás nagyobb, a talált érték túlbecsült, ezért ilyen esetekben a combnyak vagy a distalis radius denzitás értéke irányadó. A DISHre jellemző kvantitatív ultrahang méréssel észlelt csontszerkezet, csontminőség változás - alacsonyabb SOS érték - további, kiterjedt vizsgálatokkal lenne megerősíthető. Ez az első csontminőség változásra utaló adat DISH-ben. Eset-kontroll vizsgálatunk alapján a DISH csoport mozgáskorlátozottsága nagyobb, de a fájdalom kisebb, a spondylosisos kontroll-csoporthoz képest és összességében így az életminőségben lényeges eltérés nincs a csoportok között. A pszichés
statust,
szociális
elszigetelődést
nem
befolyásolja
jobban
a
szalagcsontosodás, mint a spondylosis. Fontos tudnunk a DISH káros hatásairól, hogy a betegség egyénre, társadalomra való hatását felbecsülhessük. Nemzetközileg is használt, magyar nyelvre validált életminőség-kérdőívet először használtunk DISH betegeken. A hyperostosis terápiája nem specifikus, így a fizioterápiának nagy lehet a jelentősége ebben a betegcsoportban. A fizioterápia hatékonyságát DISH-ben felmérő vizsgálatok még a világirodalomban is csak szórványosak. Nem-kontrollált vizsgálatban a fizioterápiás kezelések szignifikánsan javították a DISH betegek életminőségét, csökkentve a fájdalmat és mozgáskorlátozottságot. Meglepő módon a mozgáskorlátozottság nem csak a kérdőívek adatai, hanem az ízületi szögmérő mérései szerint is szignifikánsan csökkent a csontos akadály ellenére. Feltevésünk szerint a szalagcsontosodáshoz másodlagos izomspazmus is csatlakozik, mely fizioterápiával eredményesen kezelhető.
78
10.
Köszönetnyilvánítás
Köszönetet mondok témavezetőmnek, dr. Antal Magda főorvos asszonynak és dr. Zajkás Gábor főorvos úrnak, akik a disszertáció elkészítésében komoly segítséget nyújtottak. Őszinte hálával tartozom munkahelyi főnökömnek dr. Poór Gyula professzor úrnak, aki tanácsaival mindvégig irányította és segítette munkámat. Őszinte szeretettel gondolok első munkahelyi főnökömre dr. Mituszova Mila főorvos asszonyra, aki a DISH témát kezembe adta, és akitől megtanultam szeretni a reumatológiát. Terry O’Neill reumatológusnak, aki a manchesteri epidemiológiai munkacsoport tagja bölcs szakmai tanácsaiért tartozom köszönettel. A radiológiai elemzésekért dr. Szilágyi Marianne főorvos assonynak mondok köszönetet.
Köszönöm
dr.
Lovas
Kornéliának
az
életminőség-kérdőívek
kiválasztásában és értékelésében nyújtott önzetlen segítségét. Köszönöm dr. Bálint Géza professzor úrnak a témával kapcsolatos cikkeket és hasznos tanácsait. Dr. Hodinka László főorvos úr néhány szép esettel bővítette beteganyagomat, köszönet ér te. Dr. Halmy László professzor úr ötleteivel segítette munkámat, hálával tartozom érte. Dr. Forgács Sándor tanár úrnak a hátsó szalagcsontosodás diagnózisát köszönöm. A statisztikai számítások elvégzéséért dr. Paksy Andrást illeti köszönet. Oravecz Zsuzsa nővér precíz munkájával, a kérdőívek számítógépes bevitelével nélkülözhetetlen segítséget nyújtott. A disszertáció formai kivitelezése Várszegi Csilla és Petri Péter munkáját dicséri. Köszönetet mondok mindazoknak az orvos kollegáknak, nem-orvos kollégáknak, nővéreknek, gyógytornászoknak, akik közvetve vagy közvetlenül segítették disszertációm létrehozását Szüleim, gyermekeim, feleségem nyugodt családi hátteret biztosító szeretete, támogatása és türelme nélkül az értekezés nem készülhetett volna el.
79
11.
Irodalom 1. Resnick D, Shaul RS, Robins JM.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): Forestier's disease with extraspinal manifestations. Radiology 1975, 115,513-24. 2. Forestier J, Rotes-Querol J.: Senile ankylosing hyperostosis of the spine. Ann Rheum Dis 1950, 9, 321-30. 3. Rogers J, Watt I, Dieppe P. Paleopathology of spinal osteophytosis, vertebral ankylosis, ankylosing spondylitis and vertebral hyperostosis. Ann Rheum Dis 1985,44:113-20. 4. Rogers J, Watt I, Dieppe P. Arthritis in saxon and mediaeval skeletons. Br Med J 1981,283:1668-71. 5. Julkunen H, Heinonen OP, Knekt P et al. The epidemiology of hyperostosis of the spine together with its symptoms and related mortality in a general population. Scand J Rheumatol 1973,40:581-91. 6. Henrard JC, Bennett PH. Etude epidemiologique de l’hyperostose vertebrale. Enquete dans une population adults d’indiens d’Amerique. Rev Rheum 1973,40:581-91. 7. Bloom RA. The prevalence of ankylosing hyperostosis in a Jerusalem population- with description of a method of grading the extent of the disease. Scand J Rheumatol 1984,13:181-9. 8. Cassim B, Mody G, Rubin D. The prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in African blacks. Br J Rheumatol 1990,29:131-2. 9. Bosak V., Zlnay D., Navrátil J.: Familial and immunogenetic studies in ankylosing
hyperostosis
(AH,
DISH).
Scand
J
Rheumatol
1994,Suppl.98,219. 10. De Bandt M., Meyer O., Fuster MJ. et al.: Ossification of the posterior longitudinal ligament, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, abnormal retinol and retinol binding protein: a familial observation. J Rheumatol 1995,22:1395-1398. 11. El Miedany YM., Wassif G., El Baddini M.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): Is it of vascular aetiology? Clin Exp Rheumatol 2000,18:193-200.
80
12. Mituszova M., Molnár E.: Another report of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Arthritis Rheum 1984,17:1074. 13. Chaiton A., Fam A., Charles B.: Disappearing lumbar hyperostosis in a patients with Forestier’s disease: an ominous sign. Arthritis Rheum 1979,7:799-802. 14. Julkunen H., Heinonen O., Kalevi P.: Hyperostosis of the spine in an adult population: its relation to hyperglycemia and obesity. Ann Rheum Dis 1971,30:605-612. 15. Forgács S., Halmos T., Salamon F.: Bone changes in diabetes mellitus. Isr J Med Sci 1972,8:784-786. 16. Littlejohn G.O., Hall S.:Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis and new bone formation in male gouty subjects. A radiology study. Rheumatol Int 1982,2: 83-86. 17. Periquet B., Lambert W., Garcia J. et al.: Increased concentrations of endogenous 13-cis and all transretinoic acids in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, as demonstrated by HPLC. Clinica Chimica Acta 1991,203: 57-66. 18. Delli Gatti I., Faggioli M., Baldin L.et al.: Asetto lipidico e poliartropatia iperostosante dismetabolica (malatti di Forestier). Reumatismo 1985,37: 255-263 19. Littlejohn G.O., Smythe H.A.: Marked hyperinsulinaemia after glucose challenge in patients with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. J. Rheumatol 1981,8: 965-968. 20. Denko CW., Boja B., Moskowitz RW.: Growth factors, insulin-like growth factors-1 and growth hormon, in synovial fluid and serum of patients with rheumatic disorders. Osteoarthritis Cartilage 1996,4:245-9. 21. Forgács S.: Diabetes mellitus and rheumatic disease. Clin Rheumatol 1986, 12:729-53. 22. Ono K., Yonenobu K., Miyamoto S. et al.: Pathology of ossification of the posterior longitudinal ligament and ligamentum flavum. Clin Orthop Relat Res 1999,359:18-26. 23. Littlejohn GO.: More emphasis on the enthesis. J Rheumatol 1989,16:10201022.
81
24. Leroux JL., Legeron P., Moulinier L.et al.: Stenosis of the lumbar spinal canal in vertebral ankylosing hyperostosis. Spine 1992,17:1213-1218. 25. Kiss Cs., Forgács S., Karlinger K.és mtsai.: A nyaki gerinc ligamentum longitudinale posteriusának meszesedése DISH-ben. Magy Rheumatol 1989,30:211-219. 26. Yagan R., Karlins N.: Quadriplegia in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis after minor trauma. Am J Roentgenol 1986,4:858-859. 27. Mizuno J., Nakagawa H., Isobe M.: Dysphagia caused by ossification of the anterior longitudinal ligament associated with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: Report of 2 cases. Neurol Surg 1998, 1:67-72. 28. Karlins NL., Yagan R.: Dyspnoe and hoarseness. A complication of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Spine 1991,2:235-237. 29. Utsinger P.D.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Clin Rheum Dis 1985,11: 325-351. 30. Hutton C.: DISH…… a state not a disease? Editorial. Br J Rheumatol 1989,28:277-280. 31. De Vlam K., Mielants H., Veys EM.: Association between ankylosing spondylitis and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: reality or fiction? Clin Exp Rheumatol 1996,14:5-8. 32. Bogliolo A., Pittau E., Mela Q. et al.: DISH associated with ankylosing spondylitis: Another report. Eur J Intern Med 1996,7:175-178. 33. Jattiot F., Goupille P., Valat JP.: Coexistence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis and ankylosing spondylitis in two patients. Clin Exp Rheumatol 1995,13:405-406. 34. Moreno AC., Gonzalez ML., Duffin M. et al.: Simultaneous occurrence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis and ankylosing spondylitis. Rev Rheum Engl Ed 1996,63:292-295. 35. Mader R.: Clinical manifestations of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis of the cervical spine. Semin Arthritis Rheum 2002,32:130-135. 36. Sharma RR., Mahapatra A., Pawar SJ. et al.: Spinal cord and cauda equina compression in DISH. Neurol India 2001,49:148-152. 37. Thomas BJ., Amstutz HC.: Results of the administration of diphosphonate for the prevention of heterotopic ossification after total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg 1985,67:400-403. 82
38. Fulton JD.: Analgesic use of etidronate in Forestier’s disease. Lancet 1992,340:1287. 39. Okawa A., Goto S., Moriya H.: Calcitonin simultaneously regulates both periosteal hyperostosis and trabecular osteopenia in the spinal hyperostotic mouse (twy/twy) in vivo. Calcif Tissue Int 1999,64:239-247. 40. Wenzel G.: Euber die krankheiten an ruckgräthe. Wesche Bamber 1824. 41. Meyer M., Forster E.: Considérations pathogéniques sur ″l′ hyperostose moniliforme du flanc droit de la colonne dorsale″ . Rev Rheum 1938,5:286293. 42. Ott V.: Über die spondylosis hyperostotica. Schweiz Med Wschr 1953,34,790-799. 43. Forgács S.: Wirbersäulen und Schadelhyperostose bei Diabetes. Diagnostik 1972,5:367-370. 44. Forgács S.: Weitere Mitteilungen über hyperostotische Knochenveränderung bei Diabetikern. Radiologie 1973,13:167-173. 45. Zitnan D., Sitaj S.: Natural course of articular chondrocalcinosis. Arthritis Rheum 1976,19:363-390. 46. Bahrt KM., Nashel DJ., Haber G.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in patients with situs inversus. Arthritis Rheum 1983,26:811-812. 47. Ciocci A.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) and situs viscerum inversus. Report of a single case. Clin Exp Rheumatol 1987,5:159160. 48. Littlejohn GO., Urowitz MB., Smythe HA. et al.: Radiographic features of the hand in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): comparison with normal subjects and acromegalic patients. Radiology 1981,140:623-629. 49. Resnick D., Curd J., Shapiro RF. et al.: Modified radiographic abnormalities of rheumatoid arthritis in patients with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Arthritis Rheum 1978,21:1-7. 50. Morales AA., Valdazo P., Corres J. et al.: Coexistence of Paget’s bone disease and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in males. Clin Exp Rheumatol 1993,11:361-365. 51. Smythe HA.: The mechanical pathogenesis of generalised osteoarthritis. J Rheumatol 1983,10:11-12.
83
52. Boachie-Adjei O., Bullough PG.: Incidence of ankylosing hyperostosis of the spine (Forestier’s disease) at autopsy. Spine 1987, 12: 739-743. 53. Julkunen H., Knekt P., Aromae A.: Spondylosis deformans and diffuse idiopathic skeletel hyperostosis (DISH) in Finland. Scand .J Rheumatol. 1981,10:193-203. 54. Tsukamoto Y.,Onitsuka H., Lee K.: Radiologic aspects of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in the spine. Am J Roentgenol 1977,129:913-918. 55. Hammoudeh M., Siam AR.: Case of the month: diffuse skeletal hyperostosis in a young patient. Br J Radiol 1994,67:609-610. 56. Weinfeld RM., Olson PN., Maki DD.: The prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) in two large American Midwest metropolitan hospital populations. Skeletal Radiol 1997,26:222-225. 57. Ciocci A.: Time course of radiologic lesions in spinal hyperostosis: an osteoradiometric study. Rev Rheum Engl Ed 1995,62:770-73. 58. WHO Expert Committee on physical status. The use and interpretation of anthropometry: Report of a WHO Expert Committee. Geneva, Switzerland: WHO, 1995, WHO Technical Report Series 854. 59. Halmy L.: Konszenzus konferencia az elhízásról. Panorama Kiadó 1998. 60. Biró G, Antal M, Zajkás G.: Nutrition survey of the Hungarian population in a randomized trial between 1992-1994. Eur J Clin Nutr 1996,50: 01-208. 61. Biró G, First Hungarian representative nutrition survey (1985-1988) vol. 2. Budapest. 62. Baba H., Furusawa N., Fukuda M. et al.: Potential role of sreptozotocin in enhancing ossification of the posterior longitudinal ligament of the cervical spine in the hereditary spinal hyperostotic mouse (twy/twy). Eur J Histochem 1997,41:191-202. 63. Koga H., Sakou T., Taketomi E. et al.: Genetic mapping of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine. Am J Hum Genet 1998,62:1460-1467. 64. Havelka S., Vesela M., Pavelkova A. et al.: Are DISH and OPLL genetically related? Ann Rheum Dis. 1998,17:902-903. 65. Shapiro RF., Utsinger PD., Weisner KB. et al.: The association of HLA B27 with Forestier’s disease (vertebral ankylosing hyperostosis). J Rheumatol 1976,3:4-8. 84
66. Perry JD., Wolf H., Festenstein H. et al.: Ankylosing hyperostosis: a study of HLA A, B, and C antigens. Ann Rheum Dis 1979,38:72-73. 67. Spagnole AM., Bennet PH., Terasaki PI.: Vertebral ankylosing hyperostosis (Forestier’s disease) and HLA antigens in Pima Indians. Arthritis Rheum 1978,21:467-472. 68. Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994 69. Forgács S.: A csont-izületi rendszer elváltozásai cukorbetegeken. Orv Hetil 1972, 113:363-369. 70. Forgács S.: Spondylosis hyperostotica és cukorbetegség. Rheum Balneol Allergol 1976,17:166-173. 71. Forgács S., Gács G.: Growth hormon level in diabetes with hyperostotic spondylosis. IRCS Med Sci 1974,2:1373. 72. Daragon, A., Mejjad, O.,Czernichow, P., Louvel, J.P.,Vittecoq, O.,Durr,A., Le Loet, X.: Vertebral hyperostosis and diabetes mellitus: A case-control study. Ann Rheum Dis 1995,54:375-378. 73. Mata S, Fortin PR, Fitzcharles MA, Starr MR, Lawrence J, Esdaile JM. A controlled study of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Medicine 1997,76:104-117. 74. Vezyroglou G., Mitropoulos A. Antoniadis C.: A metabolic syndrome in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. A controlled study. J Rheumatol 1996, 23:672-676. 75. La Corte R., Bazzanini G., Delli Gatti I.: Dismetabolismi nella polientesopatia iperostosante dismetabolica (PID). Reumatismo 1987,1: 151154. 76. Littlejohn GO.: Insulin and new bone formation in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Clin Rheumatol 1985,4:294-300. 77. Seawright A., English P., Gartner R.: Hypervitaminosis A and hyperostosis of the cat. Nature 1965,206:1171-1172. 78. Nesher G., Zuckner J.: Rheumatologic complications of vitamin A and retinoids. Seminars in Arthritis and Rheumatism 1995,24:291-296.
85
79. Shirakura Y., Sugiyama T., Tanaka H. et al.: Hyperleptinemia in female patients with ossification of spinal ligaments. Biochem Biophys Res Commun 2000,267:752-755. 80. Oppenheimer
A.: Calcification and ossification of vertebral ligaments:
roentgen study of pathogenesis and clinical significance. Radiology 1942,38:160. 81. Smith CF., Pugh DG., Polley HF.: Physiologic vertebral ligamentous calcification: An aging process. Am J Roentgenol 1955,74:1049. 82. Wesley WP.: Applied anatomy of the spine. In Rothman RH. and Simeone FA. (Eds.): The Spine, 3rd ed,Saunders Company, 1992,83. 83. Guttmann L.: Anatomical data on vertebral column and spinal cord. In: Spinal cord injuries, 2nd ed,Blackwell Scientific Publications. 1976,69. 84. Fornasier VL., Littlejohn GO., Urowitz MB.et al.: Spinal enthesial new bone formation: the early changes of spinal diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. J Rheumatol 1983,10:934-947. 85. Morell B., Froesch ER.: Fibroblasts as an experimental tool in metabolic and hormone studies. Effects of insulin and non-suppressible insulin-like on fibroblasts in culture. Eur J Clin Invest 1973,3:119-123. 86. Vetter U., Zapf J., Heit W.et al.: Human fetal and adult chondrocytes. Effects of insulin-like growth factors I and II, insulin and growth hormone on clonal growth. J Clin Invest 1986,77:1903-1908. 87. Nilsson A., Isgaard J., Lindahl A. et al.: Regulation by growth hormone of number of chondrocytes containing IGF-I in rat growth plate. Science 1986,223:571-574. 88. Camus JP.: Goutte, diabetes, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique. Rev Rheum 1966,33:10-14. 89. Avogaro P., Crepaldi G.: Plurimetabolic syndrome. Acta Diabet Lat 1967,4:572-580. 90. Welborn TA., Breckenridge A., Rubinstein AH. et al.: Serum insulin in essential hypertension and in peripheral vascular disease. Lancet 1966,1:136-137. 91. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al.: Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987,317:350-357.
86
92. Reaven GM.: The role of insulin resistance in human disease. Diabet 1988,37:1595-1607. 93. Kaplan N.M.: Deadly quartet. Upper body obesity, glucose intolerance, hyperlipidaemia and hypertension. Arch Intern Med 1989,149:1514-1520. 94. Fujioka S., Matsuzawa Y., Takonaga K. et al.: Treatment of visceral obesity. Int J Obesity 1991,6:56-65. 95. Björntorp P.: Visceral obesity: A „civilization syndrome”. Obesity Res 1993,1:206-222. 96. World Health Organization: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of a WHO Consultation. 1999. 97. Eriksson J., Taimela S., Koivisto VA.: Exercise and the metabolic syndrome. Diabet 1997,40:125-135. 98. Hidvégi T., Hetyési K., Bíró L. és mtsai.: Metabolikus syndróma szűrésének tapasztalatai Győr városában és vonzáskörzetében. Diab Hung 2001,9:222232. 99. Pados Gy.: A metabolikus szindróma klinikuma. Háziorvosi Továbbképző Szemle 2003,8:81-87. 100. Le Roith D., Zick Y.: Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabetes Care 2001,24:588-597. 101. Shulman G.I.: Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000,106:171-176. 102. Saltiel A.R.: The molecular and physiological basis of insulin resistance: emerging implications for metabolic and cardiovascular diseases. J Clin Invest 2000,106:163-164. 103. Kelley D.E., Mandarino L.J.: Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: A reexamination. Diabetes 2000,49:677-683. 104. Baldeweg S.E., Golay A., Natali A. et al.: Insulin resistance, lipid and fatty acid concentrations in 867 healthy Europeans. Eur J Clin Invest 2000,30:4552. 105. Vitaliano PP., Scanlan JM., Zhang J. et al.: A path model of chronic stress, the metabolic syndrome
and coronary heart disease. Psychosom Med
2002,64:418-435.
87
106. Julius S.: Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension. Hypertension 1993,21:886-893. 107. DeFronzo RA.: The triumvirate : béta-cell, muscle, liver a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988,37:644-667. 108. Kolterman O.G., Insel J., Saekow M. et al.: Mechanisms of insulin resistance in human obesity: evidence for receptor and postreceptor defects. J Clin Invest 1980,65:1272-1284. 109. Tuck M., Sowers J., Dornfield L.et al.: The effect of weight reduction on blood pressure plasma renin activity and plasma aldosterone level in obese patients. N Engl J Med 1981,304:930-933. 110. Rocchini A., Key J., Bondie D. et al.: The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N Engl J Med 1989,321:580-585. 111. Björntorp P.: „Portal” adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis 1990,10:493-496. 112. Winkler G., Salamon F., Harmos G.et al.: Elevated serum tumor necrosis factor-alpha concentrations and bioactivity in type 2 diabetics and patients with android type obesity. Diab Res Clin Pract 1998,42:169-174. 113. Nilsson O.S., Persson P.E.: Heterotopic bone formation after joint replacement. Curr Opin Rheumatol 1999.11:127-131. 114. Kosaka T., Imakiire A., Mizuno F., Yamamoto K.: Activation of nuclear factor kappaB at the onset of ossification of the spinal ligaments. J Orthop Sci 2000.5: 572-578. 115. di Girolamo C., Pappone N., Rengo C. et al.: Intervertebral disc lesions in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH). Clin Exp Rheumatol 2001.19:310-312. 116. Carbonare L.D., Giannini S., Sartori L. et al.: Lumbar osteoarthritis, bone mineral density, and quantitative ultrasound. Ageing Clin Exp Res 2000.12:360-365. 117. Fardon D.F.: Odontoid fracture complications ankylosing hyperostosis of the spine. Spine 1978.3:108-112. 118. Houk RW., Henrix RW., Lee C. et al.: Cervical fracture and paraplegia complicating diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Arthritis Rheum 1984,27:472-475. 88
119. Callahan EP., Aguillera H.: Complications following minor trauma in a patient with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Ann Emerg Med 1993,22:1067-1070. 120. McKenzie MK., Bartal E., Pay NT.: A hyperextension injury of the thoracic spine in association with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Orthopedics 1991,14:895-898. 121. Israel Z., Mosheiff R., Gross E. et al.: Hyperextension fracture-dislocation of the thoracic spine with paraplegia in a patient with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. J Spinal Disord 1994,7:455-457. 122. Kiss C., Szilágyi M., Felsenberg D. et al.: The relationship between vertebral deformity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. 5th Annual Congress of the European Society of Musculoskeletal Radiology. Eur Rad. 1999. 9. C14. 123. Troillet N., Burckhardt P., Gerster JC.: Etude controlée du métabolisme phosphocalcique et de la densitométrie osseuse de l'avant-bras au cours de la maladie de Forestier. Rheumatologie 1992,44:150-152. 124. Schwartz J.B., Rackson M.: Diffuse idiopathic sceletal hyperostosis causes arteficially elevated lumbar bone mineral density measured by dual X-ray absorptiometry. J Clin Densitom 2001,4:385-388. 125. Di Franko M., Mauceri M.T., Sili-Scavalli A. et al.: Study of peripheral bone mineral density in patients with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Clin Rheumatol 2000,19:188-192. 126. Rotés-Querol J.: Clinical manifestations of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH). Br J Rheumatol 1996,35:1193-1196. 127. Tsukimoto H.: Nippon Geka Hokan 1960,29:1003-1007. 128. Kenéz J., Fehérvári É., Horváth Sándor és mtsai.: A nyaki gerinc ligamentum longitudinale posteriusának meszesedése. Magy Radiol 1982, 56: 281-285. 129. Fahrer H., Barandum R., Gerber NJ. et al.: Pelvic manifestations of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): are they clinically relevant? Rheumatol Int 1989,8:257-261. 130. Beyeler C., Schlapbach P., Gerber NJ. et al.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) of the schoulder: A cause of shoulder pain? J Rheumatol 1990,29:349-353. 89
131. Beyeler C., Schlapbach P., Gerber NJ. et al.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) of the elbow: a cause of pain? A controlled study. Br J Rheumatol 1992,31:319-23. 132. Schlapbach P, Beyeler Ch, Gerber NJ. et al. Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH) of the spine : a cause of back pain? A controlled study. Br J Rheumatol 1989,28:299-303. 133. Schlapbach P., Beyeler C., Gerber NJ. et al.: The prevalence of palpable finger joint nodules in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH). A controlled study. Br J Rheumatol 1992,31:531-534. 134. Babores M., Finnerty JP.: Aspiration pneumonia secondary to giant cervical osteophyte formation (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis or Forestier’s disease): A case report. Chest 1998,114:1481-1482. 135. Yoshida M., Kibe A., Aizawa H. et al.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis with fibrobullous change in upper lung lobes and dyspnoe due to limitation of thoracic cage. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 1999,37:823828. 136. Hughes TA., Wiles CM., Lawrie BW. et al.: Case report: dysphagia and sleep apnoe associated with cervical osteophytes due to diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. J Neurol 1994, 57:384. 137. Verstraete WL., De Cauwer HG., Verhulst D. et al.: Vocal cord immobilisation in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH). Acta Otorhinolaryngol Belg 1998,52:79-84. 138. Papakostas K., Thakar A., Nandapalan V. et al.: An unusual case of stridor due to osteophytes of the cervical spine: (Forestier’s disease). J Laryngol Otol 1999,113:65-67. 139. Palmer JH., Mac G., Ball DR.: Awake tracheal intubation with the intubating laryngeal mask in a patient with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Anaesthesia 2000,55:70-74. 140. Marks B., Schober E., Swoboda H.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis causing obstructing laryngeal edema. Eur Arch Oto Rhino Laryngol 1998,255:256-258. 141. Battaglia M., Zompatori M., Nassetti C. et al.: An unusual cause of nocturnal orthopnea: Forestier’s cervical hyperostosis. Radiol Med 1996,92:135-137. 90
142. Leon JA., Calamia KT., Leventhal JP.: Chronic obstructiv pneumonia caused by a vertebral body osteophyte. Mayo Clin Proc 2000,75:185-188. 143. Kritzer RO., Rose JE.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis presenting with thoracic outlet syndrome and dysphagia. Neurosurgery 1988,22:10711074. 144. Haskard DO., Panay GS.: Multiple peripheral nerve entrapment in Forestier’s disease (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis). Br J Rheumatol 1988,27:407-408. 145. The Investigation Commitee on OPLL of the Japanese Ministry of Public Health and Wellfare. J JPN Orthop Ass 1981,55:425-431. 146. Hukuda S., Mochizuki T., Ogata M. et al.: Skeletal Radiol 1983,10:79-82. 147. Naffsinger HC., Inman V., Saunders JB.:
Surg Gynecol Obstet
1938,66:288-291. 148. Nathan H.: Osteophytes of the vertebral column. J. Bone Joint Surg 1962,44:243-68. 149. Takasita M., Matsumoto H., Uchinou S.et al.: Atlantoaxial subluxation associated with ossification of posterior longitudinal ligament of the cervical spine. Spine 2000,25:2133-2136. 150. Quagliano PV., Hayes CW., Palmer WE.: Verteral pseudoarthrosis associated with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Skeletal Radiol 1994,23:353-355. 151. Scapinelli R.: Compression of the inferior vena cava
due to diffuse
idiopathic skeletal hyperostosis. Rev Rheum Engl Ed 1997,64:198-201. 152. Gerster JC.: Achilles tendinitis as a severe clinical feature of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. J Rheumatol 1995,22:1212-1214. 153. Acebes JC., Tornero J., Herrero-Beaumont G.: Subcutaneous calcifications in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Clin Exp Rheumatol 1995,13:127. 154. Peh WC.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis with ossification of the posterior longitudinal ligament. Am J Orthop 2000,29:817. 155. Ehara S., Shimamura T., Nakamura R. et al.: Paravertebral ligamentous ossification: DISH, OPLL and OLF. Eur J Radiol 1998,27:196-205. 156. Malhotra CM., Lally EV., Buckley WM.: Ossification of the plantar fascia and peroneus longus tendons in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH). J Rheumatol 1986,13:215-218. 91
157. Theiler R., Hubscher E., Wagenhauser FJ. et al.: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) and pseudo-coxarthritis folowing long-term etretinate therapy. Schweiz Med Wschr 1993, 123:649-653. 158. Ritter M.A., Gioe T.J.: The effect of indomethacin on para-articular ectopic ossification following total hip arthroplasty. Clin Orthop Rel Res 1982,700:113-117. 159. Guillemin F., Mainard D., Rolland H. et al.: Antivitamin K prevents heterotopic ossification after hip arthroplasty in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. A retrospective study in 67 patients. Acta Orthop Scand 1995,66:123-126. 160. Lo TCM., Healy WL.: Re-irradiation for prophylaxis of heterotopic ossification after hip surgery. Br J Radiol 2001,74:503-506. 161. Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957,16:494-501. 162. Fairbank JCT, Mbaot JC, Davis JB. Et al.:The Oswestry low back pain disability questionnaire. Physiotherapy 1980,66:271-273. 163. Jenkinson C, Fitzpatrick R, Argyle M. The Nottingham Health Profile: an analysis of its sensitivity in differentiating illness groups. Soc Sci Med 1988,27:1411-1414. 164. The EuroQol Group. EuroQol: a new facility for the measurement of healthrelated quality of life. Health Policy 1990,16:199-208. 165. Domján L, Bálint G.: A new goniometer for measuring spinal and peripheral joint mobility. Hung Rheumatol 1987, Suppl,71-76. 166. Lovas K., Kaló Z., Stephen P.et al.: Establishing a standard for patientcompleted instrument adaptations in Eastern Europe: experience with the Nottingham Health Profile in Hungary. Health Policy 2003, 63:49-61. 12.
Közlemények, előadások
12.1. Az értekezés témájában megjelent közlemények 1.
Kiss Cs., Forgács S., Karlinger K., Mituszova M.: A nyaki gerinc ligamentum longitudinale posteriusának meszesedése DISH-ben. Magy Reumatol 1989, 30: 211-219.
92
2.
Kiss Cs., Szilágyi M., Mituszova M., Poór Gy.: A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis prevalenciája és rizikótényezői reprezentatív hazai populációban. Orv Hetil, 1997, 138: 1619-1623.
3.
Kiss Cs., Szilágyi M., Paksy A., Poór Gy.: Risk factors for DISH: A casecontrol study. Rheumatology 2002, 41: 27-30. IF: 3.251
4.
Kiss Cs., O’Neill T., Mituszova M., Szilágyi M., Poór Gy., The prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in a population based study in Hungary. Scand J Rheumatol 2002, 31: 226-229. IF: 2.000
5.
Kiss Cs., O’Neill T., Mituszova M., Szilágyi M., Donáth J., Poór Gy.: Prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in Budapest, Hungary. (Letter) Rheumatology 2002, 41: 1335-1336. IF: 3.251
6.
Kiss Cs., Poór Gy., Donáth J., Gergely P., Paksy A., Zajkás G., Antal M.: Prevalence of obesity in an elderly Hungarian population. Europen Journal of Epidemiology 2003, 18: 653-657. IF: 0.517
7.
Kiss Cs., Lovas K., Paksy A., Szilágyi M., Poór Gy.: A fizioterápia hatása krónikus
derékfájdalommal
kísért
axiális
hyperostosisos
betegek
életminőségére. Magy Reumatol 2003, 44: 80-82. 8.
Kiss Cs., Forgács S., Paksy A., Poór Gy.: Az axiális és perifériás DEXA valamint a perifériás quantitatív ultrahang paramétereinek vizsgálata DISHben. Osteológiai Közl 2003, 11(2): 71-74.
12.2. Az értekezés témájában elhangzott előadások, poszterek, idézhető absztraktok
1. Mituszova M., Judák A., Poór Gy., Kiss Cs., Forgács S.: Spinális hyperostosis előfordulása köszvényben. Magy Reumatol 1992, 33: 143-146. 2. Kiss Cs., Szilágyi M., Mituszova M., Poór Gy.: Risk of vertebral hyperostosis in vertebral deformity. Rheumatology in Europe 1995, 24: (Suppl) 3.EULAR Congress Amsterdam, 1995. 06. 19. 3. Kiss Cs., Mituszova M., Felsenberg D., O’Neill TW., Silman A., Poór Gy.: Risk of vertebral fracture in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Br J Rheumatology 1995, 34: (Suppl) 1. BSR XII Annual General Meeting 1995. 04. 05-07.
93
4. Kiss Cs., Szilágyi M., Felsenberg D., Silman A., O’Neill T.W., Poór Gy.: A csigolyadeformitás és a DISH kapcsolata. Magy Reumatol 1997, 138: 26472652. A Magyar Reumatológusok Egyesülete 1997. évi Vándorgyűlésének absztraktjai. Bükfürdő-Szombathely, 1997. 12. 4-7. 5. Kiss Cs., Szilágyi M., Poór Gy.: A diffus idiopathiás skeletális hyperostosis és a spondylosis deformans kontrollált összehasonlító vizsgálata. Magy Reumatol, 1998, 139: 171. A Magyar Reumatológusok Egyesülete 1998. évi Vándorgyűlésének absztraktjai. Siófok, 1998. 10. 22-25. 6. Kiss Cs., Szilágyi M., Paksy A., O’Neill T., Silman A., Poór Gy.: A casecontrol
study
of
diffuse
idiopathic
hyperostosis
and
spondylosis
deformans.Ann Rheum Dis EULAR Congress Glasgow, 1999. 06. 6-11. 7. Donáth J., Kiss Cs., Paksy A., Poór Gy.: Diffúz idiopathias skeletalis hyperostosis (DISH) előfordulásának gyakorisága Paget-kórban. A Magyar Osteoporosis
és
Osteoarthrológiai
Társaság
VIII.
Kongresszusának
absztraktjai. Kecskemét, 1999. 09. 24-26. 8. Kiss Cs., Szilágyi M., Poór Gy.: A diffuse idiopathiás skeletalis hyperostosis longitudinális vizsgálata nőkben és férfiakban. Magy Reumatol 1999, 40: 185. A
Magyar
Reumatológusok
Egyesülete
1999.évi
Vándorgyűlésének
absztraktjai. Debrecen, 1999. 10. 9. Kiss Cs. Szilágyi M., Lányi É., Paksy A., Poór Gy.: Obesitas, osteoporosis és hyperostosis. Magy Reumatol 2000; 41:S165. A Magyar Reumatológusok Egyesülete 1999.évi Vándorgyűlésének absztraktjai. Kecskemét, 2000. 10. Kiss Cs., Poór Gy., Szilágyi M., Mituszova M.: The prevalence of spinal hyperostosis. Esp De Reumatologia 1993, 20: (Suppl) 1. ILAR, Barcelona, 1993. 06. 03-07. 11. Kiss Cs., Paksy A., Szilágyi M., Poór Gy.: Longitudinal radiology study of hyperostosis of the spine in a general population. Ann Rheum Dis 2000, 59: (Suppl) 1. EULAR Congress, Nice, 2000. 06. 20. 12. Kiss Cs., Szilágyi M., Lányi É., Paksy A., Halmy L., Poór Gy.: Obesity is a risk factor for osteoporosis and vertebral hyperostosis. Ann Rheum Dis 2001. 60: 333, AB 175. EULAR Congress, Prága, 2001.06.13-16. 13. Kiss Cs., Paksy A., Gergely P., Poór Gy.: Study of peripheral and axial bone mineral density and quantitative ultrasound parameters in patients with DISH. IOF World Congress on Osteoporosis, Lisszabon, 2002. 05. 10. 94
14. Kiss Cs., Lovas K., Paksy A., Szilágyi M., Poór Gy.: Algofunctional, health status and quality of life measurements in patients with DISH and spondylosis: A case-control study. Osteoporosis Int 2002, 13: (Suppl)1. EULAR Congress, Stockholm, 2002. 06. 12-15. 12.3. Egyéb közlemények 1. Kiss Cs., Székely M.: Lyme-kórról két eset kapcsán. Magy Reumatol 1989, 30: 33-37. 2. Kiss Cs., Poór Gy., Tóth Zs., Mituszova M.: Hyperuricaemia és köszvény vizsgálata idős ambuláns populációban. Magy Reumatol 1993, 34: 463-467. 3. Kiss Cs., Poór Gy., Tóth Zs., Mituszova M.: A szérum húgysavszintet befolyásoló tényezők értékelése reprezentatív hazai populációban Magy Reumatol 1995, 36: 14-20. 4. Kiss Cs., Poór Gy.: A háziorvos helye és szerepe az osteoporosis diagnosztikájában és terápiájában. Magy Reumatol 1996, 37: 236-238. 5. Kiss Cs., Szilágyi M., Felsenberg D., O'Neill T., Silman A., Poór Gy.: Csigolyamagasságok reprezentatív populációs vizsgálat során nyert hazai normálértékei. Orv Hetil 1999, 140; 347-352 6. Meyer H.E., Falch J.A., O’Neill T.W., Tverdal A., Varlow J. and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Kiss Cs. et al – : Height and body mass index in Oslo, Norway, compared to other regions of Europe: Do they explain differences in the incidence of hip fractures? Bone 1995, 17: 347-350. 7. O’Neill T.W., Marsden D., Matthis C., Raspe H., Silman A.J. and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Kiss Cs. et al -: Survey response rates: national and regional differences in a European multicentre study of vertebral osteoporosis. J Epidemiol Commun H 1995, 49: 87-93. 8. O’Neill T.W., Marsden D., Silman A.J., and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Kiss Cs. et al-: Differences in the characteristics of responders and non-responders in a prevalence survey of vertebral osteoporosis. Osteoporosis Int 1995, 5: 327-334. 9. O'Neill T.W. , Felsenberg D., Varlow J., Cooper C., Kanis J.A., Silman A., J. and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Kiss Cs. et al -: The
95
prevalence of vertebral deformity in European men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 1996, 11: 1010-1017. 10. Masaryk P., Lunt M., Weber K., Poór Gy., Reeve J. for the
European
Vertebral Osteoporosis Study Group: Between-centre variability of bone density in Europe - an effect of treatment? The EVOS study. In: Papapoulos S.E., Lips P., Pols H.A.P., Johnston C. C., Delmas P.D.(eds): Proceedings of the 1996 World Congress on Osteoporosis. Elsevier. Amsterdam, May 18-23, 1996. 11. Poór Gy., Kiss Cs., Szilágyi M., Mituszova M., O'Neill, T.W., Felsenberg D., Silman A.J.: A csigolyadeformitás prevalenciája hazánkban: Az Európai Vertebrális Osteoporosis Study. Orv Hetil 1997, 138: 2647-2652. 12. O’Neill T.W., Silman A. J., Naves Diaz M., Cooper C., Kanis J. and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Poór Gy. et al –: Influence of hormonal and reproductive factors on the risk of vertebral deformity in European women. Osteoporosis Int 1997, 7: 72-78. 13. Diaz M.N., O’Neill T.W., Silman A.J. and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Poór Gy. et al -: The influence of family history of hip fracture on the risk of vertebral deformity in men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study. Bone 1997, 20: 145-149. 14. Silman A.J.,O’Neill T.W., Cooper C., Kanis J., Felsenberg D., and the European Vertebral Osteoporosis Study Group - Poór Gy. et al - : Influence of physical activity on vertebral deformity in men and women: Results from the European Vertebral Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 1997, 12: 813-819. 15. Matthis C., Weber U., O’Neill T.W., Raspe H. and the European Vertebral Osteoporosis Study Group – Poór Gy. et al -: Health impact associated with vertebral deformities: Results from the EVOS. Osteoporosis Int 1998, 8: 364372. 16. Donáth J., Poór Gy., Kiss Cs., Fornet B., Genant H.: Atypical form of active melorheostosis and its treatment with bisphosphonate. Skeletal Radiology 2002, 31: 709-713.
96
12.4. Egyéb előadások, poszterek, idézhető absztraktok 1. Kiss Cs., Poór Gy., Mituszova M.: A szérum húgysavszintek vizsgálata és a hyperuricaemia gyakorisága budapesti populációban. Magy Reumatol 1992, 33:180. A Magyar Reumatológusok Egyesülete 1992. évi Vándorgyülésének absztraktjai. Miskolc-Tapolca, 1992. okt. 1-3. 2. Poór Gy., Kiss Cs., Mituszova M., Melton L. J.III.: Hip fracture incidence and vertebral fracture prevalence among American and Hungarian women. Am J Epidemiol 1993, 138: 645. 26th Annual Meeting of the Society for Epidemiologic Research. Keystone, Colorado, June 16-18, 1993. 3. Kiss Cs., Silman A., O’Neill T., Poór Gy: Risk factors of vertebral deformity in a Budapest population. Osteoporosis Int. 1996, 6 (Suppl 1): 145. Abstracts of the 1996 World Congress on Osteoporosis. Amsterdam, May 18-23, 1996. 4. Poór Gy., Kiss Cs., Felsenberg D., O’Neill T. W., Szilágyi M., Silman A.: The prevalence of vertebral deformity in Hungarian men and women. J Bone Miner Res 1997, 12 (Suppl): 366. Abstracts of the 19th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. Cincinnati, Sept 10-14, 1997. 5. Poór Gy., Kiss Cs., Lunt M., Reeve J.: Prevalence of osteoporosis in older Hungarian females and males. Osteoporosis Int. 1998, 8 (Suppl 3): 21. Abstracts of the European Congress on Osteoporosis. Berlin, Sept 11-15, 1998. 6. Kiss Cs., Szilágyi M., Felsenberg D., O’Neill T.W., Silman A. J., Poór Gy.: Normal Hungarian vertebral heights in a representative cross-sectional population survey. Osteoporosis Int 1998, 8 (Suppl 3): 22. Abstracts of the European Congress on Osteoporosis. Berlin, Sept 11-15, 1998. 7. Kiss
Cs.,
Szilágyi
M.,
Lányi
É.,
Poór
Gy.:
A
thoracolumbalis
csigolyadeformitás és –denzitás értékének összehasonlító vizsgálata. Kalcium és csont 1998, 1 (Suppl): 17. A Magyar Osteoporosis és Osteoarthrológiai Társaság VII. Kongresszusának absztraktjai. Budapest, 1998. szept. 25-27. 8. Kiss Cs., Lányi É., T. O'Neill, A. Silman, Poór Gy.: A csigolyadeformitás és a denzitásérték predictiv ereje osteoporotikus törésre vonatkozóan. A Magyar
97
Osteoporosis
és
Osteoarthrológiai
Társaság
absztraktjai. Kecskemét 1999, szept. 24-26.
98
VIII.
kongresszusának
