FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013-2014
Screening naar borstcarcinoom bij vrouwen met een verhoogd risico: risicomodellen en preventie
Laike Vanden Daele Promotor: Prof. Dr. Poppe
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Toelating tot bruikleen
Dankwoord Graag wil ik via deze weg de volgende mensen bedanken voor het tot stand komen van deze thesis.
Eerst wil ik mijn promotor Prof. Dr. Bruce Poppe bedanken voor de begeleiding en raadgeving. Verder ben ik André Vansteenbrugge, Julie Rombaut en Benoit Rombaut dankbaar voor het nalezen van mijn thesis en de taalcorrectie ervan. Een speciale dank gaat ook naar mijn mama en Sven voor het eindeloze herlezen en corrigeren van de tekst, alsook voor hun steun en geduld.
Laike Vanden Daele
Inhoudstafel Toelating tot bruikleen Dankwoord Abstract ............................................................................................................................................ 1 Materialen en methode ..................................................................................................................... 3 1.
Inleiding .................................................................................................................................... 4
2.
Risico-evaluatie ........................................................................................................................ 6
3.
4.
2.1.
Wat is een risicomodel? .................................................................................................... 6
2.2.
Wat is een goed risicomodel? ........................................................................................... 7
Soorten risicomodellen ............................................................................................................. 8 3.1.
Het Gail model .................................................................................................................. 8
3.2.
Colditz en Rosner ............................................................................................................ 10
3.3.
Claus model..................................................................................................................... 12
3.4.
BRCAPRO ...................................................................................................................... 14
3.5.
Jonker .............................................................................................................................. 16
3.6.
Manchester model ........................................................................................................... 16
3.7.
BOADICEA .................................................................................................................... 17
3.8.
COUCH ........................................................................................................................... 19
3.9.
Shattuck Eidens – Frank model ...................................................................................... 20
3.10.
Lambda ........................................................................................................................ 21
3.11.
Tyrer Cuzick ................................................................................................................ 22
Borstkankerpreventie .............................................................................................................. 23 4.1.
Primaire preventie ........................................................................................................... 23
4.1.1.
Levensstijl ............................................................................................................... 23
4.1.2.
Mastectomie ............................................................................................................ 24
4.1.3.
Profylactische ovariëctomie .................................................................................... 25
4.1.4.
Chemopreventie ....................................................................................................... 27
4.2.
Secundaire preventie ....................................................................................................... 30
4.2.1.
Borstonderzoek ........................................................................................................ 30
4.2.2 Beeldvorming ................................................................................................................ 31 5.
Besluit ..................................................................................................................................... 33
6.
Referenties .............................................................................................................................. 44
Bijlage: Overzicht van de risicomodellen
Abstract Inleiding: Het krijgen van borstkanker is een actuele bezorgdheid van vrouwen en hun artsen. Als het gaat over borstkanker, is de meest prangende vraag van een vrouw : "Dokter, wat is de kans dat ik borstkanker krijg?". Om deze bezorgdheid te objectiveren werden reeds tal van risicomodellen ontwikkeld. Alle vrouwen zijn blootgesteld aan risicofactoren die de kans op borstkanker kunnen verhogen, zoals daar zijn: persoonlijke, reproductieve, hormonale en familiale factoren. Als een vrouw een hoog risico wordt toegekend, is het belangrijk dat de arts een duidelijk overzicht aan preventieve maatregelen heeft en deze naar de patiënt kan communiceren.
Doel: Deze review heeft als doel een overzicht van beschikbare risicomodellen te brengen. Hun ontstaan, inhoud en validering wordt bekeken en vergeleken. Verder worden de primaire en secundaire preventie voor personen met een verhoogd risico alsook de huidige richtlijnen behandeld.
Materialen en methode: Deze review kwam tot stand door het uitvoeren van een uitgebreid literatuuronderzoek in de databank Web of Science. Tevens werd er gebruik gemaakt van de NCCN, American Cancer Society, NICE en KCE richtlijnen. Er worden 11 risicomodellen besproken: Gail, Claus, Rosner en Colditz, BRCAPRO, BOADICEA, Manchester, Couch, Frank, Tyrer Cuzick, Lambda en Jonker. Als primaire preventie kunnen veranderingen in de levensstijl, mastectomie en/of ovariëctomie en chemopreventie aangeboden worden. Als secundaire preventie kunnen borstonderzoek en beeldvorming gebruikt worden.
Conclusie: Tot op heden bestaan er drie soorten risicomodellen. Er zijn modellen die enkel de borstkankerkans berekenen, modellen die enkel de BRCA-mutatie kans berekenen en modellen die zowel de BRCA- als de borstkankerkans berekenen. Een model dat eerst de mutatiekans berekent en nadien de borstkankerkans, rekening houdende met de mutatiekans en andere risicofactoren, lijkt het beste en makkelijkste model. De modellen BRCAPRO, BOADICEA en Tyrer Cuzick voldoen aan deze eisen. Met uitzondering van Tyrer Cuzick, houden deze modellen enkel rekening met familiale risicofactoren. Familiale risicofactoren hebben de grootste impact op het borstkankerrisico, doch persoonlijke risicofactoren mogen zeker niet vergeten worden. Het is geen evidentie om risicomodellen exact te vergelijken daar ze telkens zijn opgebouwd met data van verschillende populaties en ze verschillende risicofactoren bevatten. Het is 1
makkelijker om studies te bekijken waarbij verschillende modellen op eenzelfde populatie worden toegepast. De modellen tonen vaak een goede E/O waarde met een matige discriminerende nauwkeurigheid. Het is moeilijk om een model als superieur te beschouwen omdat de waarden dicht bij elkaar liggen. Hierdoor is het voor de arts vaak onduidelijk wat het meest geschikte model is voor welke populatie. Het is belangrijk om in de toekomst nieuwe en waardevolle (persoonlijke) risicofactoren te identificeren en te includeren om de validering te verbeteren. Verder is het ook belangrijk meer duidelijkheid te brengen over welk model voor welke populatie het best wordt gebruikt. Na dit literatuuronderzoek gaat de voorkeur uit naar het gebruik van BOADICEA en Tyrer Cuzick. BOADICEA scoort goed als BRCA-voorspellend model in verschillende vergelijkende studies, ook bij hoogrisicovrouwen. Het is daarom toepasbaar op de meest uitgebreide reeks personen. Een bijkomend voordeel is dat het ook de kans op borstkanker kan berekenen. Het Tyrer Cuzick model toonde in de studie van Amir reeds zijn waarde bij het inschatten van het borstkankerrisico bij hoogrisicovrouwen. Het model is veelbelovend omdat het de meest uitgebreide reeks aan risicofactoren bevat. Daarenboven berekent het zowel de kans op het dragen van een BRCAmutatie als de borstkankerkans. Verdere validering van dit model is nodig.
Als een vrouw als hoog risico beschouwd wordt, is het belangrijk dat de arts een duidelijk overzicht van preventieve maatregelen heeft en aan de patiënt kan geven. In eerste instantie zijn er levensstijl gerelateerde maatregelen die een vrouw in acht kan nemen. Voor hoogrisicovrouwen is dit echter niet voldoende. Verder kan als primaire preventie chirurgie aangeboden worden. Dit is de meest effectieve maar een erg ingrijpende maatregel. Chemopreventie met Tamoxifen of Raloxifene is ook een optie. Het gebruik van beide is goedgekeurd door The US Food and Drug Administration maar wordt in Europa niet gebruikt. Als secundaire preventie kan een borstonderzoek uitgevoerd worden. Het is echter niet aangetoond dat het een effect zou hebben op borstkankersterfte. Een laatste mogelijkheid als secundaire preventie bij hoog risico vrouwen, is een jaarlijkse MR in afwisseling met mammografie. Voor hoogrisicovrouwen kan MR reeds vanaf de leeftijd van 25 jaar en de afwisseling met mammografie vanaf de leeftijd van 30 jaar. Vrouwen worden beschouwd als zijnde hoog risico bij een risico >20%, volgens een familiaal risico model of bij een gekende of verhoogde kans op een mutatie. Samengevat wordt voor hoogrisicovrouwen aangeraden hen op te volgen met MR en mammografie tot de leeftijd waarop hun kinderwens vervuld is om nadien een mastectomie en ovariëctomie uit te voeren. 2
Materialen en methode Deze thesis kwam tot stand door het uitvoeren van een uitgebreid literatuuronderzoek. De selectie van artikels gebeurde eerst op basis van titel en abstract, nadien aan de hand van het volledige doorlezen van het artikel. Er werd rekening gehouden met de publicatiedatum van het artikel alsook met het aantal keer dat eraan werd gerefereerd. Om een compleet overzicht te verkrijgen van alle risicomodellen werd een systematisch onderzoek verricht in de databank Web Of Science en dit vanaf 1989. Indien de titel gekend was, maar Web of Science die niet terugvond, werd het opgezocht met Pubmed. De artikels die online niet beschikbaar waren, werden aangevraagd via interbibliothecair leenverkeer. De samenstelling van volgende termen werd in een diverse combinatie gebruikt (als titel, als onderwerp) : breast cancer, risk model, family history, breast cancer risk assessment, risk prediction models, risk prediction e.d. Eens enkele modellen gekend waren door het nalezen van reviews, werd op zoek gegaan naar alle originele artikels. Dit om de evolutie van het model in kaart te brengen. Relevante referenties van artikels werden verder onderzocht alsook verwante artikels aanbevolen door SFX. Er werden meer dan 20 risicomodellen gevonden, waarvan er 11 geselecteerd werden. De modellen die hier worden beschreven, zijn: Gail, Claus, Rosner en Colditz, BRCAPRO, BOADICEA, Manchester, Couch, Frank, Tyrer Cuzick, Lambda en Jonker. Artikels over preventieve maatregelen werden opgezocht met dezelfde methode en dezelfde databank. De review 'Genetic susceptibility to breast cancer' gaf een goede aanzet bij het zoeken naar relevante literatuur. Verder werd in Web of Science gebruik gemaakt van volgende termen: high risk, prophylactic mastectomy, breast cancer, prophylactic oophorectomy,
salpingo-oophorectomy, Tamoxifen, Raloxifen, breast self-examination,
mammography, magnetic resonance imaging e.d. Er werd gebruik gemaakt van de richtlijnen van de American Cancer Society, het National Comprehensive Cancer Network, NICE en KCE.
3
1. Inleiding Het doel van deze thesis is om een uitgebreid overzicht te geven van risicomodellen die de kans op het krijgen van borstkanker of de kans op het dragen van een (BRCA)-mutatie kunnen inschatten. Er wordt nagegaan of één model als superieur beschouwd kan worden. Verder wordt ook gezocht of er preventieve maatregelen zijn die toegepast kunnen worden bij deze hoog risico vrouwen. Wat is de waarde van deze preventie en hoe wordt ze aanbevolen in de dagelijkse praktijk.
Borstkanker is een globaal probleem waarvan de incidentie blijft toenemen. Het is een zorg voor vrouwen en hun artsen. Een adequate risicostratificatie zou mogelijk zijn mocht er een gevalideerd risicomodel bestaan dat met zekerheid kan zeggen of een vrouw al dan niet borstkanker zal ontwikkelen. De realiteit is echter dat de arts een globaal beeld schetst maar niet in staat is haar te onderscheiden van een andere vrouw.
In 2010 kregen in België 9908 vrouwen borstkanker. Borstkanker vertegenwoordigde 32% van alle kankers bij vrouwen in dat jaar. (1) Het is hiermee de meest voorkomende vorm van kanker en meest voorkomende oorzaak van sterfte bij vrouwen in België. Ook in andere westerse landen zijn de incidentiecijfers erg hoog. Volgens leeftijdsafhankelijke incidentiecijfers staat België met zijn borstkankercijfers aan de top van de Europese landen. (2)
Het populatierisico voor borstkanker is het basisrisico dat voor personen van eenzelfde populatie hetzelfde is. De blanke Amerikaanse vrouw heeft een basisrisico van 1/8 om tijdens haar leven borstkanker te ontwikkelen. (3) Familiale, reproductieve, hormonale en levensstijl gerelateerde risicofactoren kunnen dit basisrisico verhogen. Een verhoging van het risico kan ook te wijten zijn aan een mutatie. Dragers van een BRCAmutatie, hebben een sterk verhoogd risico op borst- en ovariumkanker. Een meta-analyse van 10 studies over borst- en ovariumkanker onderzocht de kans op borstkanker bij BRCA1- en BRCA2-dragers. BRCA1-mutatie dragers hebben 57% kans om tot de leeftijd van 70 jaar borstkanker te ontwikkelen en 40% kans op ovariumkanker. Voor BRCA2-dragers was het risico op borstkanker 49% en voor ovariumkanker 18%. (4, 5) Easton D.F. toonde in 1999 aan dat, als alle effecten van gekende mutaties met een verhoogd risico voor borstkanker samengenomen worden, zij verantwoordelijk zijn voor 20-25% van het familiaal risico op borstkanker. (6) 4
In een Belgische studie door Claes K., met patiënten data van een centrum voor medische genetica, werd bij 24.4% van de patiënten met een familiale voorgeschiedenis van borst- en ovariumkanker een mutatie gevonden. Grotere studies zijn echter nodig vooraleer er definitieve besluiten gevormd kunnen worden over de BRCA-mutatie frequentie in België. (7) Vrouwen met een familiale geschiedenis van borst- en/of ovariumkanker, borstkanker op jonge leeftijd of mannen met borstkanker kunnen doorverwezen worden voor genetische counseling. Er zijn immers geen uiterlijke kenmerken - met uitzondering van enkele ziektes zoals het syndroom van Cowden, het syndroom van Peutz-Jeghers e.d. - die helpen om personen met een mutatie te identificeren. (8) De genetisch counseling omvat o.a. een onderzoek naar familiale voorgeschiedenis, een risico-evaluatie van de kans op het dragen van een mutatie en indien aangewezen een BRCA1/2-mutatie screening. Verder zorgt men bijvoorbeeld ook voor psychologische begeleiding van de patiënten en hun familie. Bij een verhoogd risico kan een individueel risicoreducerend stappenplan worden aanbevolen. Dit impliceert de preventieve maatregelen die verder worden besproken. Het is belangrijk voor patiënten en artsen dat er een sensitief en specifiek onderscheid kan worden gemaakt tussen personen met een hoog risico en individuen met een populatierisico. (9)
Omdat er preventie mogelijk is voor borstkanker, is het belangrijk om - vnl. in hoog risico families - het risico in te schatten en op basis hiervan al dan niet preventieve stappen te ondernemen. Bij vermoeden van een genetische mutatie in de familie, kan een DNA-onderzoek gedaan worden om een BRCA-mutatie op te zoeken. Een positieve test of de perceptie van verhoogd risico kan een zware psychosociale impact hebben. Het kan aanleiding geven tot het uitvoeren van ingrijpende preventieve acties. (10, 11) Vooraleer de genetische test wordt gedaan, is het dus belangrijk een idee te hebben van de kans dat men een mutatie draagt. Dit doet men aan de hand van genetische risicomodellen.
Er bestaan veel preventie- en interventiemogelijkheden om het risico op borstkanker te verlagen. Het is belangrijk dat de arts en zijn patiënt een duidelijk beeld hebben van het risico op borstkanker of het risico op het dragen van een mutatie zodat de juiste mensen de juiste preventiemogelijkheden krijgen.
5
2. Risico-evaluatie Risicomodellen zijn onder te verdelen in 2 categorieën: enerzijds zijn er modellen om het risico op borstkanker t.g.v. (persoonlijke, reproductieve, hormonale en familiale) risicofactoren te bepalen, rekening houdend met de interactie tussen deze. De berekende kans laat toe vrouwen onder te verdelen volgens hun risico. (12) Anderzijds zijn er modellen om het risico op dragerschap van een BRCA-mutatie te berekenen. Deze kans is belangrijk voor het al of niet uitvoeren van een genetische test. (12) Er zijn ook enkele modellen die beide kunnen berekenen.
2.1. Wat is een risicomodel? Een risicomodel is een statistisch model waarmee men een kansberekening kan maken. Dit type model bestaat voor talrijke ziektes. Het risicomodel voor borstkanker berekent de kans dat een gezond individu met risicofactoren een mutatie draagt en/of borstkanker zal ontwikkelen. De uitkomst van het model zegt niets over herval of mortaliteit van borstkanker. Deze voorspelling wordt steeds belangrijker aangezien er de laatste jaren nieuwe borstkankerpreventiemogelijkheden ontwikkeld werden. Deze opties moeten op een juiste manier bij de juiste populatie worden toegepast, aangezien zij ook zelf een risico (kunnen) inhouden.
Voor de berekening van een individueel risico maken de modellen gebruik van een basisrisico. Dit is het populatierisico van personen bij wie de waarden van risicofactoren nul zijn. (13) Naast dit basisrisico wordt ook een individuele risicoscore afgeleid van de waarde van risicofactoren met behulp van de log ratio. De risicoscore toont hoeveel het basisrisico is toegenomen door de waarden van de risicofactoren. (13) Een risicomodel wordt ontwikkeld met behulp van een steekproef van een populatie. Voor de toepasbaarheid van het model, is het belangrijk dat het model gevalideerd wordt voor andere populaties. Het is belangrijk dat het model een goede validering heeft, zodat men er zeker van is dat het betrouwbaar en veralgemeenbaar is. Dit geeft vaak problemen. Geen enkel model presteert consistent goed. (zie verder) (13) De prestatie van een risicomodel kan uitgedrukt worden met behulp van specificiteit, sensitiviteit, E/O en AUC. In de praktijk worden E/O (expected/observed) en AUC of Cstatistic het meest gebruikt. (13)
6
De E/O ratio toont de verhouding van de verwachte of berekende en geobserveerde gevallen van borstkanker in een populatie. Als de waarde van E/O rond de één ligt, wil dat zeggen dat de verwachte en geobserveerde gevallen van borstkanker dicht bij elkaar liggen. Het model maakt dus een goede voorspelling van het populatierisico voor die groep vrouwen.
De AUC (area under the curve) is de waarde die de oppervlakte onder de ROC-curve krijgt. In deze grafiek staat op de x-as: 1-specificiteit en op de y-as: de sensitiviteit. AUC is een maat voor discriminerende nauwkeurigheid. Het geeft een idee over de mate waarin je twee groepen of personen van elkaar kan onderscheiden in één die wel borstkanker zal ontwikkelen en één die geen borstkanker zal ontwikkelen. Dit is belangrijk voor de individuele voorspelling van het risico van een vrouw.
Om een nauwkeurige voorspelling te kunnen maken van het individueel risico op borstkanker, is het noodzakelijk dat de waarde van de AUC zo dicht mogelijk bij 1 aanleunt. Dit toont aan dat er een goede balans is tussen specificiteit en sensitiviteit. (14) Het toont een perfecte discriminerende nauwkeurigheid. Een AUC van 0.5 wil echter zeggen dat het model een nauwkeurigheid heeft vergelijkbaar met een kans van één op twee.
2.2. Wat is een goed risicomodel? Het ideale risicomodel heeft eerst en vooral een goede E/O ratio. E/O rond één wil zeggen dat het model goed toepasbaar is op de vrouwen (met specifieke risicofactoren) als groep. Als je model een goede E/O score heeft, kan je mits een goede AUC-waarde een individuele voorspelling van het borstkankerrisico doen. Met andere woorden, een AUC heeft enkel zin op een populatie met een goede E/O ratio en voor de individuele risico-evaluatie is AUC belangrijker dan E/O ratio.
Vele risicomodellen hebben een goede E/O ratio maar haken af bij de discriminerende nauwkeurigheid, m.a.w. hun AUC is niet gelijk aan één. Vele studies beschouwen de modellen echter als toepasbaar als hun AUC waarde boven 0.5 ligt. Er worden veel nieuwe modellen gepubliceerd waarbij men probeert de AUC te verhogen. Tevens tracht men reeds bestaande modellen te optimaliseren.
7
3. Soorten risicomodellen Er werden 11 risicomodellen geselecteerd: Gail, Rosner en Colditz, Claus, BRCAPRO, Jonker Manchester, BOADICEA, Couch, Frank, LAMBDA en Tyrer Cuzick. Hieronder wordt hun ontstaansevolutie beschreven, welke risicofactoren zij gebruiken, of ze de kans op het ontstaan van borstkanker berekenen of de kans op het dragen van een mutatie nagaan en hun validering. (zie bijlage)
3.1. Het Gail model Het Gail model is het meest gekende en gevalideerde model. Het model werd ontwikkeld in 1989 met gegevens van het Breast Cancer Detection and Demonstration Project (BCDDP), een nested case-controle studie. De studie was opgezet door Baker om de effecten van mammografische screening na te gaan. Het huidige model maakt gebruik van gegevens van 5998 vrouwen uit deze studie.
Het Gail model berekent het risico voor de ontwikkeling van invasieve en in situ (DCIS/LCIS)
borstkanker
bij
blanke
Kaukasische
vrouwen
die
een
jaarlijkse
mammografische screening ondergaan. Het laat toe een inschatting te maken dat een vrouw, met een bepaalde leeftijd en risicofactoren, borstkanker zal ontwikkelen over een bepaalde periode van tijd. Er wordt gebruik gemaakt van volgende risicofactoren: leeftijd, leeftijd bij menarche, leeftijd bij een eerste kind, het aantal borstbiopsieën en het aantal eerstegraadverwanten met borstkanker. (15) De relatieve risico's worden berekend met een logistische regressie van de risicofactoren en houden rekening met de interactie tussen leeftijd en aantal borstbiopsieën en de interactie van leeftijd bij een eerste kind met het aantal eerstegraadverwanten met borstkanker. (15) Met deze relatieve risico's en de huidige leeftijd wordt dan het risico berekend voor 10, 20 of 30 jaar opvolging tot de leeftijd van 80 jaar. Het model maakt hiervoor gebruik van incidentiecijfers die ver onder de huidige cijfers liggen. Bij het publiceren van het model was ook atypische hyperplasie als risicofactor gekend. Dit was echter nog niet in het model opgenomen bij de eerste publicatie. (15)
Het Gail model van 1989 werd gevalideerd in drie studies: door Bondy in 1994, Spiegelman in 1994 en Constantino in 1999. Bondy toont aan dat het model een overschatting maakt bij vrouwen die niet in een screeningsprogramma geïncludeerd waren. (16) Ook Spiegelman 8
duidt dit probleem aan. (17) De drie studies zijn het erover eens dat het model het risico bij jonge vrouwen (< 60 jaar) overschat. Volgens Bondy en Constanino onderschat Gail het risico voor vrouwen die ouder zijn dan 59 jaar. (16, 18) Constantino toont ook een overschatting in de hoge risicogroepen en een onderschatting in de laag risico groepen. (19)
Het model werd in 1992 aangepast voor The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) dat een onderzoek deed naar het effect van Tamoxifen en het reducerend effect daarvan op de borstkankerincidentie. Het model wordt benoemd als het Gail 2 model. (19) De risicofactoren (inclusief atypische hyperplasie) en de berekening van het relatieve risico werden behouden, maar het model berekent nu enkel nog het risico op het ontwikkelen van invasieve borstkanker. In deze update werden de data aangepast naar huidige incidentietrends met behulp van de SEER-data (Surveillance Epidemiology and End Results) over invasieve borstkanker van het NCI (National Cancer Institute) en sterftecijfers van het jaar 1988 (om het leeftijdsspecifieke risico op sterfte van andere oorzaken dan borstkanker in rekening te brengen). Het model laat ook voorspellingen toe voor Afro-Amerikaanse vrouwen en vrouwen van andere etnische groepen. In 2007 werd het model daarvoor verder aangepast. Het Gail 2 model was het eerste model dat wijd verspreid werd naar artsen en het publiek. Om relevant te blijven in de klinische context is het belangrijk om de SEER-incidentiegegevens op tijd te updaten. (19)
Het Gail 2 model werd in verschillende studies gevalideerd. Het is aangetoond dat Gail nauwkeurig het aandeel vrouwen dat borstkanker zal ontwikkelen in een grote groep kan voorspellen. De waarde van E/O ligt telkens rond één. Het tweede Gail model is hierdoor meer betrouwbaar en toepasbaar dan het eerste. Echter, de discriminerende nauwkeurigheid voor het inschatten van het individuele risico is minder goed. Een meta-analyse van 5 artikels die een validerende studie maken van Gail 2 tonen een lage discriminerende nauwkeurigheid van 0.62. (13) Ook modificaties van het model zorgen niet voor spectaculaire vooruitgang hiervan.
Het Gail model werd ontwikkeld met data van vrouwen die een jaarlijkse mammografische screening ondergingen. Dit impliceert dat deze vrouwen een hoog risico hebben, waardoor het model niet voor iedereen toepasbaar is. Het is niet geschikt voor jonge vrouwen, diegene met een hoog risico ten gevolge van overerfbare mutaties, een persoonlijke geschiedenis van 9
borstkanker, LCIS, DCIS of diegene die geen jaarlijkse mammografische screening ondergaan. (20) De voorspellende nauwkeurigheid is het hoogst bij jaarlijks gescreende blanke vrouwen en is het laagst bij vrouwen met verschillende demografische karakteristieken (ras, leeftijd, etniciteit en nationaliteit) in vergelijking met de populatie waarin Gail werd ontworpen. (21)
Een studie van Euhus in 2002 toont aan dat zelfs in een populatie die mogelijks moeilijkheden heeft met het model, gezien de aanwezige risicofactoren (een geschiedenis van borstkanker in tweedegraadverwanten, een familiale geschiedenis voor de leeftijd van 50, een familiale geschiedenis van bilaterale borstkanker en een van ovariële geschiedenis of een persoonlijke van LCIS) het toch nog 87% van de vrouwen met borstkanker kan opsporen. (22)
Het model is wijd toepasbaar hoewel het familiale verwantschap bij de 2e graadverwanten negeert, pre- en postmenopauzale borstkanker op dezelfde manier behandelt, een voorgeschiedenis van LCIS negeert, geen rekening houdt met ovariumkanker of bilaterale borstkanker e.d. (3) Een deel van de oplossing werd hiervoor gevonden in het Tyrer Cuzick model. Dit model includeert familiale geschiedenis, maakt een onderscheid tussen pre- en postmenopauzaal en includeert LCIS (zie verder). In een vergelijkende studie van Amir, wordt aangetoond dat het Gail model het risico van hoogrisicovrouwen, al of niet geïmplementeerd in een screeningsprogramma, significant onderschat in tegenstelling tot het model van Tyrer Cuzick. (23)
Het Gail model wordt gebruikt voor het includeren van een populatie voor het uitvoeren van studies. De eerste studie die voor de inclusie van haar proefpersonen gebruik maakte van het Gail model, was de Breast Cancer Prevention Trial (BCPT).
3.2. Colditz en Rosner In 1983 maakte Pike e.a. een mathematisch model om het effect van reproductieve factoren op de incidentie van borstkanker na te gaan. Het model is gebaseerd op de veronderstelling dat reproductieve factoren de snelheid van celproliferatie modificeren alsook de daarbij komende DNA-schade. (24) Het model had enkele tekortkomingen. Het hield geen rekening met de tijdspanne tussen geboortes en het kon moeilijk overweg met geboortes na de leeftijd van 40 jaar. (25)
10
In 1994 werd dit model gemodificeerd en toegepast op data van de Nurses' Health Study (NHS). Het werd het uitgebreide Pike model genoemd. Het model houdt rekening met de huidige leeftijd van een vrouw, de leeftijd bij de geboorte van het eerste kind, de leeftijd bij menopauze en de leeftijd bij de menarche. De auteurs ontdekten dat de leeftijd bij eerste geboorte en daaropvolgende geboortes invloed hadden op de borstkankerincidentie. Hoe dichter geboortes elkaar opvolgen, hoe lager het borstkankerrisico omdat er minder tijd is voor de borst om DNA-schade op te stapelen. Het model had echter nog steeds tekortkomingen o.a. moeite met het omvormen van parameters naar relatieve risico's. (25)
In 1996 ontwikkelden Rosner en Colditz een log-incidentie risicomodel om de tekortkomingen van het uitgebreide Pike model op te vangen. Het model werd het Rosner and Colditz model genoemd. Hiervoor werd gebruik gemaakt van een populatie uit de Nurses' Health Study van 1976-1990. Het model gaf betere resultaten dan de voorgaande. Het model berekent de cumulatieve incidentie van borstkanker tot de leeftijd van 70 jaar. (24)
In 2000 werd het Rosner and Colditz model verder uitgebreid met 6 risicofactoren en toegepast op de populatie van de NHS van 1980-1994. De risicofactoren zijn: voorgeschiedenis van benigne borstaandoeningen, type menopauze (natuurlijk of door bilaterale ovariëctomie), het gebruik van hormonale substitutie, gewicht, lengte en alcoholgebruik. (26)
De validatie van de modellen uit 1996 en 2000 gebeurde door Rockhill e.a. op data van de NHS 1992-1997. (24) De E/O ratio was voor beide modellen goed (E/O=1 voor het model van 1996 en E/O=1.01 voor het model van 2000). De nauwkeurigheid van het model uit 1996 was teleurstellend (AUC=0.57). Het toevoegen van extra risicofactoren in 2000 werpt zijn vruchten af en toonde een AUC van 0.63 voor het uitgebreide model.
Aangezien deze validatie gebeurde op dezelfde populatie waarop Gail ook gevalideerd (19) werd, kunnen we deze modellen vergelijken. De eerste versie van Rosner en Colditz en Gail (AUC 0.58) geeft gelijkaardige resultaten ondanks het gebruik van verschillende risicofactoren. Het Rosner en Colditz model van 2000 geeft betere resultaten (0.63). Dit was ook te verwachten omdat de extra risicofactoren waardevolle beïnvloedende parameters zijn voor het ontstaan van borstkanker. Er kan geconcludeerd worden dat voor een populatie zoals NHS 1992-1997, Rosner en Colditz van 2000 beter scoort dan het Gail model. 11
In 2004 werd met het model van 2000 een prospectieve studie van risicofactoren en hun effect op borstkanker, geclassificeerd volgens receptorstatus (nl. ER+/PR+ en ER-/PR-), uitgevoerd op een dataset van de Nurses' Health Study van 1980-2000. Met de AUC wou men weten in hoeverre men onderscheid kon maken tussen vrouwen die wel ER+/PR+ of ER-/PR- borstkanker zouden ontwikkelen en wie niet. Dit gaf volgende resultaten: AUC 0.64 voor ER+/PR+ en AUC 0.61 voor ER-/PR-. (27)
In 2008 werd het model van 2000 getest op een populatie van de NHS 1980-2000. Het model werd getest met en zonder het plasmaniveau van oestradiol, een extra risicofactor. Door deze toevoeging aan het model verhoogde de discriminerende nauwkeurigheid van 0.63 naar 0.64. Dit zorgt dus voor een minimale verbetering van de individuele risicovoorspelling. (28)
Tamimi e.a. werkte verder op het Rosner en Colditz model van 2000 en includeerde naast het al of niet hebben van een benigne borstaandoening ook het type van deze borstaandoening. Op populatieniveau heeft de inclusie van deze risicofactor (type benigne borstaandoening) weinig impact. De meerderheid van de vrouwen rapporteert immers geen goedaardige borstaandoening. De risicofactor is wel waardevol voor diegene die dat wel rapporteren. De waarde van AUC neemt toe van 0.628 (benigne aandoening: ja/nee) naar een AUC van 0.635 als er rekening wordt gehouden met het type aandoening. (29) Het Rosner Colditz model berekent de borstkankerkans tot de leeftijd van 70 jaar. De validering van het model van 1996 is gelijkwaardig aan het Gail model ondanks het gebruik van verschillende risicofactoren. De geüpdatete versie van 2000 verbetert de nauwkeurigheid, maar verdere modificaties zorgen niet voor een spectaculaire vooruitgang.
3.3. Claus model Het Claus model werd ontworpen in 1991 met behulp van data uit de Cancer And Steroïd Hormone Study (CASH), een nested case-controle studie tussen 1980 en 1982 uitgevoerd door Centers for Disease Control (CDC). Het Claus model was het eerste model dat rekening hield met het vermoeden dat er een genetische component betrokken was bij het bestaan van familiale borstkanker. Het model werd ontwikkeld vooraleer er kennis was van het bestaan van BRCA-genen.
12
Bij het ontwikkelen van het model werden er verschillende genetische modellen op de dataset toegepast. (30) Met behulp van een segregatie-analyse en de goodness of fit test werd het beste genetische model gekozen. (20, 30) Het beste model om familiale borstkanker te verklaren was datgene met een mutant allel op een theoretisch gen dat autosomaal dominant werd overgeërfd. Dragers hebben gedurende hun hele leven een verhoogd risico op borstkanker. (31)
Het Claus model voorspelt het risico op borstkanker. (30) Het patroon van borstkanker bij eerstegraadverwanten alsook de leeftijd waarop deze verwanten borstkanker kregen, zijn de meest informatieve risicofactoren. Het model houdt rekening met de kankerstatus van de proband, de moeder en de zus.
In 1993 werd het duidelijk dat er een genetische associatie was tussen borst- en ovariumkanker. In het model van 1993 berekent Claus de leeftijdsspecifieke en cumulatieve risico's voor borstkanker bij een vrouw met eerstegraadverwanten met borst- en/of ovariumkanker. Dit gebeurde met een autosomaal dominant genetisch model, de CASH dataset en informatie over borst- en ovariumkanker. Informatie van tweedegraadverwanten wordt niet in acht genomen. Het risico dat een vrouw tegen de leeftijd van 89 jaar borstkanker ontwikkelt, is 13% met één verwant met ovariumkanker en 31% met twee verwanten met ovariumkanker. (32)
De Claus tabellen werden ontwikkeld in 1994 op basis van het Claus model van 1991. Ze zijn gebruiksvriendelijker dan het originele Claus model. Net zoals het Claus model kunnen ze gebruikt worden voor de begeleiding van vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker wegens een familiale voorgeschiedenis. Ze geven leeftijdsspecifieke risico's weer en zijn toepasbaar voor een vrouw met minstens één en maximum twee verwanten met borstkanker. De graad van verwantschap (eerste of tweede graad) en de leeftijd waarop deze persoon borstkanker kreeg zijn van belang. (31) In de tabellen wordt geen rekening gehouden met ovariumkanker. Hoewel de tabellen gebaseerd zijn op het Claus model, is er slechts 47% overeenkomst. (8, 33)
Er moet rekening mee gehouden worden dat de Claus tabellen en het Claus model het risico berekenen voor Noord-Amerikaanse vrouwen in de jaren 1980. Het gebruikte incidentiecijfer ligt dus lager dan de huidige incidentie van borstkanker. (8, 14) Dit, in combinatie met de 13
afwezigheid van belangrijke risicofactoren, kan leiden tot een huidige onderschatting van het risico door het Claus model of de Claus tabellen. Een oplossing voor deze onderschatting wordt gezocht in het uitgebreide Claus model. De Claus tabellen werden aangepast volgens nieuwe inzichten in erfelijke borstkanker en werden gebaseerd op het Jonker model. De tabellen bevatten nu naast familiale risicofactoren ook data over ovariumkanker, bilaterale borstkanker en of er meer dan 2 verwanten borstkanker hebben. (33) Het uitgebreide Claus model kan niet omgaan met de complexe familiegeschiedenissen die gezien worden in de centra voor medische genetica. Bovendien is het model opgebouwd met invloeden van het Jonker model en dit model is nog niet onafhankelijk gevalideerd. (34)
Het Claus model werd nooit afzonderlijk gevalideerd in een onafhankelijke dataset. (33) Het model van 1994 werd wel opgenomen in de vergelijkende studie van Amir in 2003. Hierin werd duidelijk dat het model het risico van hoogrisicovrouwen, al of niet geïmplementeerd in een screeningsprogramma, onderschat. (23)
Het Claus model is een goede keuze voor een uitgebreide beoordeling van de familiegeschiedenis bij vrouwen met een negatieve test voor een BRCA-mutatie, voor diegenen die geen genetische test willen ondergaan en voor diegenen met meerdere eerste- en tweedegraadverwanten met borstkanker. Voor vrouwen zonder eerste- of tweedegraads familieleden met borstkanker, is het Claus model niet van toepassing. (35)
3.4. BRCAPRO Het BRCAPRO model is een computerprogramma ontwikkeld door G. Parmigiani, D.A. Berry en O. Aguilar. Het model bepaalt de waarschijnlijkheid dat een individu een mutatie draagt in de BRCA1- of BRCA2-genen met behulp van de familiale voorgeschiedenis inzake borst- en ovariumkanker. Het model is gebaseerd op Mendeliaanse genetica en het theorema van Bayes. (10, 11) Rekening houdende met de kans dat iemand wel of niet drager is van een BRCA-mutatie, kan de kans op het ontwikkelen van borstkanker bij een gezond individu berekend worden. (10)
De informatie voor het uitvoeren van dit model bedraagt het volgende: voor de proband en elk (ook niet- aangetast) eerste- en tweedegraadfamilielid wil men weten wat het geslacht is, of men al dan niet gediagnosticeerd werd met borst- en/of ovariumkanker en de leeftijd bij 14
diagnose of de huidige leeftijd of leeftijd bij sterfte. (10, 36) Het model houdt geen rekening met niet-familiale risicofactoren. Er zijn regels ontwikkeld voor het gebruik van het model, indien men beschikt over onvolledige informatie over de familiale geschiedenis. (37)
Het model gaat ervan uit dat de genetische voorbeschikking voor borst- en ovariumkanker enkel te wijten is aan BRCA1- en BRCA2-mutaties. Dit in tegenstelling tot het BOADICEA model dat ook een invloed toelaat van lagepenetrantiegenen (zie verder).
De validering van het model gebeurde met verschillende patiëntenpopulaties. De studie van Berry 2002 met data van hoog- risico personen toont dat BRCAPRO relatief nauwkeurig is in de voorspelling van BRCA-mutaties als de kans op dragerschap < 70%. Bij hogere probabiliteiten wordt de frequentie met ongeveer 15% overschat. (36) In verschillende andere studies wordt iets gelijkaardig gemeld; nl. dat BRCAPRO het aantal mutaties onderschat in de laagrisicocategorie en ze overschat in de hoogrisicocategorie. (3841) Antoniou en Evans melden problemen voor het afzonderlijk berekenen van BRCA1 en BRCA2. BRCAPRO overschat het aantal BRCA1-mutaties en onderschat de BRCA2mutaties. (38, 40) Verschillende validerende studies tonen aan dat BRCAPRO een goede discriminerende nauwkeurigheid heeft net zoals BOADICEA. In vergelijking met BOADICEA echter scoort het slechter in kalibratie. (39, 41)
Het BRCAPRO model is tijdrovend en vereist een computer met software om een resultaat te krijgen. Verder houdt het model enkel rekening met eerste- en tweedegraadverwanten, geldt het enkel voor borst- en ovariumkanker en houdt het enkel rekening met BRCA-genmutaties. (36) Euhus toonde in 2002 wel aan dat wegens een hoge specificiteit het model een nuttige bijdrage levert bij de kennis van ervaren artsen. (11)
Het huidig beschikbare online model, in 2013, is herberekend en verbeterd met aangepaste penetrantiewaarden voor contralaterale borstkanker. Er is een inputmogelijkheid voor verschillende etniciteit van elk familielid, een input voor mastectomie en men verbeterde het model
voor
input
van
tweelinginformatie.
Het
is
terug
te
vinden
op:
http://astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/.
15
3.5. Jonker Het Jonker model is een genetisch risico-evaluatie model dat ontworpen werd na het Claus en BRCAPRO model. Het model berekent het levenslange risico op borstkanker tot de leeftijd van 75 jaar. De familiale clustering van borst- en ovariumkanker wordt bepaald met behulp van drie genen: BRCA1, BRCA2 en het hypothetische gen BRCAu. BRCA1 en BRCA2 verklaren immers slechts een kleine portie van de familiale clustering van borstkanker. (42) Om de parameter van BRCAu te bepalen werden relatieve risico's en penetrantie afkomstig van gepubliceerde studies gebruikt. Het model houdt rekening met de aan- of afwezigheid van uni- of bilaterale borst- en ovariumkanker en het geslacht bij eerste-, tweede- en derdegraadverwanten aan maternale en paternale zijde. Het bevat geen persoonlijke risicofactoren. (42) Er werden geen studies gevonden waarin dit model gevalideerd werd. Het model geeft aanleiding tot het ontstaan van het uitgebreide Claus model.
3.6. Manchester model Het Manchester model werd ontwikkeld in 2003. Men wou een simpel en nauwkeurig scoresysteem voor het berekenen van de kans op het vinden van een BRCA1- of BRCA2mutatie. Het veel gebruikte BRCAPRO model neemt immers veel tijd in beslag. (40, 43) Het model werd opgebouwd met informatie van een Britse niet-Ashkenazi joodse populatie. Het werd in een tweede Britse dataset gevalideerd en via een derde Britse dataset vergeleken met andere bestaande modellen. Het model bestaat uit een scoretabel met informatie over vrouwelijke borstkanker, mannelijke borstkanker, ovariumkanker, prostaatkanker en pancreaskanker met leeftijden waarop de proband of een familielid dit gekregen heeft. De scores worden opgeteld en een score van 10 punten komt overeen met 10% kans op het hebben van een BRCA-mutatie. Oorspronkelijk werden BRCA1- en BRCA2-genen onafhankelijk berekend bij een 10% drempelwaarde, maar met behulp van een update kan het model ook beide genen samen berekenen. (44)
In de studie van Evans in 2004 is dit de enige studie die aantoont dat het Manchester model beter scoort dan andere modellen. Het model berekent beter het aantal mutaties, heeft een betere sensitiviteit en specificiteit en de beste AUC (0.77 Manchester i.v.m. 0.59 BRCAPRO) bij toepassing op een dataset Britse families. (40)
16
Het Manchester model is voornamelijk nuttig voor het identificeren van BRCA2-mutaties. Een modificatie met inclusie van pathologische data is nuttig voor het identificeren van BRCA1-mutaties. (40) Het Manchester model werd in 2009 geüpdatet met pathologische informatie over borstkanker van de proband. Dit model geldt dus enkel voor personen met een gekende borstkanker. Het was alleen mogelijk om het model aan te passen voor BRCA1omdat BRCA2-tumoren niet significant verschillen van sporadische of niet-familiale niet BRCA-tumoren. Een opwaartse modificatie werd gemaakt voor: ER negativiteit (+1) pathologische graad 3 (+2) en graad 3 triple negativiteit (+4). Een neerwaartse modificatie werd gemaakt voor: ER positiviteit (-1), DCIS (-1), pathologische graad 1 (-2), lobulaire kanker (-2), LCIS (-3) en HER2 positiviteit (-4). De verbetering van de score werd niet alleen gezien in de algemene resultaten door een verbetering van sensitiviteit en specificiteit maar ook voor het individuele risico. De waarde van AUC gaf een significante verbetering voor BRCA1 (van 0.746 naar 0.782) en BRCA1/2 (van 0.752 naar 0.783) zowel bij de 10% als 20% drempelwaarde. Een aanpassing van de score zorgt voor een betere aanpassing voor sensitiviteit en specificiteit en verbetert de nauwkeurigheid. Om een drempelwaarde van 10% te bereiken moet nu 16 punten gescoord worden. (43)
3.7. BOADICEA BOADICEA staat voor Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm. Het BOADICEA model werd ontwikkeld na de vaststelling dat BRCA1- en BRCA2-genen alleen niet de volledige familiale clustering van borstkanker konden verklaren. Er zijn genen met een lage penetrantie en additief effect die zorgen voor het niet-BRCA afhankelijke familiale voorkomen van borstkanker al dan niet in combinatie met levensstijlfactoren. De familiale aggregatie van borstkanker kan dus verklaard worden door de effecten van BRCA1, BRCA2 en een polygenetische component. (45, 46) Het model is terug te vinden op: http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/.
Het is een risicomodel voor familiale invasieve borst- en eierstokkanker. Het model kan de kans op een BRCA1- en BRCA2-mutatie berekenen alsook leeftijdspecifieke risico's voor borst- en eierstokkanker. (47)
Het BOADICEA model dat in het jaar 2004 werd ontwikkeld, maakt gebruik van een segregatie- analyse van een combinatie van families uit 2 datasets van het UK. Data van een studie gebaseerd op populatiegegevens en data van een studie met personen met een 17
uitgebreide familiale voorgeschiedenis die gescreend werden voor BRCA. Het model laat simultane effecten toe van BRCA1, BRCA2 en lagepenetrantiegenen (BRCA3 genaamd) met multiplicatieve effecten op het borstkankerrisico. Het model houdt rekening met de leeftijd van de proband en de leeftijd waarop moeder en/of zus borstkanker kregen. (48)
Het BOADICEA model kreeg in 2008 een update. Het bevat nu ook het risico voor mannelijke borstkanker, prostaat- en pancreaskanker alsook het risico voor multiple kankers. De dataset bevat een groter aantal BRCA-positieve families waardoor de schatting van de penetrantiewaarden van BRCA1 en BRCA2 betrouwbaarder is. (49) In deze versie kan de parameter van mutatiefrequentie manueel worden aangepast zodat deze overeenkomt met de gekozen populatie. (9) Het initiële BOADICEA werd met behulp van nieuwe software gebruiksvriendelijker gemaakt.
De kalibratie en AUC van het model werd reeds onderzocht in verschillende populaties waaronder ook hoogrisicopopulaties. De studies bij hoogrisicovrouwen tonen aan dat het BOADICEA model goede E/O waarden heeft. De AUC varieert van 0.77 tot 0.83. In vergelijkende studies hebben BRCAPRO en BOADICEA vaak gelijkaardige waarden inzake discriminerende nauwkeurigheid. Deze waarden zijn vaak iets beter dan die van andere modellen. (39, 50) BOADICEA heeft vaak een betere kalibratie dan BRCAPRO. (39, 41) Het BOADICEA model scoort als beste model in hoog risicofamilies. (38, 51, 52)
In 2010 werd het BOADICEA model aangepast met pathologische informatie. Dit om het onderscheid tussen BRCA1-, BRCA2- en niet- BRCA-dragers te verbeteren. De pathologische informatie waar rekening mee wordt gehouden is: oestrogeenreceptor, progesteronreceptor, HER2, CK5/6 en CK14. (53)
Het includeren van pathologische
informatie is voornamelijk nuttig voor het beter opzoeken van BRCA1-mutatiedragers. Het model kan nu de kans op het dragen van een BRCA-mutatie beter voorspellen met behulp van familiale voorgeschiedenis en de tumormerkerstatus van familieleden. (53)
Het BOADICEA model met informatie over tumorpathologie werd pas in juni 2013 gevalideerd. De validering gebeurde op een dataset van 4928 families uit Duitsland. Deze toonde aan dat door het insluiten van informatie over oestrogeenreceptor, progesteronreceptor of HER2 er een significante verbetering was in de kalibratie en discriminerende nauwkeurigheid. De onderschatting bij laagrisicogroepen bleef. Er was ook een verbeterde 18
discriminatie voor BRCA1- en BRCA2-dragers. Bij een 10% drempelwaarde heeft het model een hogere specificiteit voor een gelijkaardige sensitiviteit. (41)
3.8. COUCH Het Penn model werd ontwikkeld in 1997 door Couch. Het wordt soms ook het Couch model genoemd. Het is een logistisch model dat aan de hand van tabellen een schatting maakt van de kans op het vinden van een BRCA1-mutatie.
Het model incorporeert informatie over de familiale voorgeschiedenis van borst- en ovariumkanker. Het houdt rekening met de gemiddelde leeftijd waarop kanker voorkomt bij verwanten, maar niet met het totale aantal verwanten. De aanwezigheid van ovariumkanker en de combinatie van borst- en ovariumkanker bij de familieleden en de etnische groep wordt in beschouwing genomen. De tabel bestaat uit 4 scenario's voor niet-Ashkenazi Joodse en 4 voor Ashkenazi Joodse populaties. Het risico kan berekend worden voor families met alleen borstkanker, families met borst- en ovariumkanker, families met borst- en ovariumkanker in 1 persoon en families met borst- en ovariumkanker waarbij 1 individu beide heeft. De waarschijnlijkheden die in deze tabel staan, zijn leeftijdsafhankelijk (<35 jaar tot >59 jaar, onderverdeeld in categorieën per 5 jaar) en tellen voor de familie in het geheel. (54)
De berekende kans voor een BRCA1-mutatie bij een vrouw met borst- of ovariumkanker is gelijk aan de kans van de familie. Voor een gezond individu is de kans afhankelijk van de verwantschap met een aangetast familielid. Een kind van een vrouw met borst- of ovariumkanker heeft een kans die de helft is van de familiale waarschijnlijkheid. Een kleinkind heeft een kans die een vierde is van de familiale waarschijnlijkheid. (54) Deze studie werd opgebouwd aan de hand van een populatie met kleine families en weinig ovariumkanker waardoor de betrouwbaarheidsintervallen wijd zijn. De populatie bestond ook voornamelijk uit blanke personen waardoor dit model niet toepasbaar is op andere rassen. (54)
Het gemodificeerde Penn model, Penn 2, kan online teruggevonden worden op: http://www.afcri.upenn.edu/itacc/penn2/. Details over de ontwikkeling van dit model werden nog niet gepubliceerd. Dit online model is gemakkelijk te gebruiken. Het model berekent de kans dat een individu een BRCA1- of BRCA2-mutatie draagt. Het geeft geen waarden inzake borstkankerrisico. Het model incorporeert informatie zoals bilaterale borstkanker, mannelijke 19
borstkanker en prostaat- en pancreaskanker. Het model incorporeert de jongste leeftijd waarop een familielid kanker kreeg. Het is niet gelimiteerd in familiegrootte. (55)
In een validerende en een vergelijkende studie besluit men dat de modellen (Penn 1 en Frank) tekortschieten t.o.v. het Manchester model in het voorspellen van het aantal mutaties en in gecombineerde aspecten van sensitiviteit en specificiteit. Manchester heeft de beste AUC. Dit is echter de enige studie die dit superieure effect van Manchester aantoont. (40) Met behulp van een databank, 1996-2003, uit de Mayo Clinic maakte men een vergelijkende studie van een gemodificeerd Penn 1 model met andere modellen zoals het Lambda, Myriad II en BRCAPRO. Alle modellen geven gelijkaardige resultaten inzake AUC. Na de ontwikkeling van Penn 2 deed men een gelijkaardige vergelijking. Penn 2 werd toegepast op de databank van de Mayo Clinic 1996-2005 en werd vergeleken met de resultaten van 1996-2003. Penn 2 toont een lichte verbetering van AUC ten opzichte van de andere modellen. (56) Ook een andere validerende studie is lovend over de resultaten van het gemodificeerde Penn model. (50) 3.9. Shattuck Eidens – Frank model Shattuck Eidens is zoals het model van Couch een logistisch regressiemodel. Het model werd ontwikkeld door Myriad Genetics in 1997. Het berekent de kans dat een BRCA1-mutatie gevonden kan worden. De risicofactoren zijn: leeftijd bij diagnose van borst- en/of ovariumcarcinoom van de patiënt, of de persoon Ashkenazi-Joods is of niet, of de patiënt gediagnosticeerd werd met unilaterale of bilaterale borstkanker met of zonder ovariumkanker of ovariumkanker zonder borstkanker en het aantal verwanten met borstkanker met of zonder ovariumkanker of ovariumkanker zonder borstkanker. (57) Het is niet mogelijk de kans te berekenen van een patiënt die borst- en/of ovariumkanker kreeg voor de leeftijd van 30 jaar. Het is ook niet mogelijk de kans te berekenen op een BRCA1-mutatie bij een vrouw uit de algemene populatie zonder diagnose van borst- of ovariumkanker, zoals ook in het Couch model. (57) In tegenstelling met het Couch model kan Shattuck Eidens toegepast worden op aangetaste individuen zonder familiale geschiedenis van borst- of ovariumkanker. Het grootste nadeel van dit model is dat er enkel een schatting gedaan wordt voor BRCA1-mutaties. (57) We gaan niet verder in op Shattuck Eidens omdat verondersteld wordt dat dit model vervangen is door het Frank model. (40)
20
Het Frank model werd in 1998 ontworpen door Myriad Genetics. Net zoals het ShattuckEidens model werkt het met logistische regressie. Het model is een tabel en berekent de kans voor het dragen van een BRCA1- of BRCA2-mutatie. Het Frank model includeert informatie over een verwant met borstkanker < 50 jaar, een verwant met ovariumkanker, of de proband bilaterale borstkanker of ovariumkanker heeft en of de proband borstkanker had < 40 jaar. Het Frank model houdt geen rekening met familieleden of met de proband die na de leeftijd van 50 jaar borstkanker kregen. De proband moest minstens één verwant hebben met een vroege borstkanker of ovariumkanker. (58)
In 2002 publiceerde Frank e.a. prevalentietabellen op basis van 10.000 individuen die getest werden door Myriad Genetics voor een mutatie. De tabellen geven de prevalentie weer van de kans op BRCA1- en BRCA2-mutaties (niet afzonderlijk). Voor de Ashkenazi-Joodse vrouwen is er een aparte prevalentietabel ontworpen. De kansen worden afgelezen van een eenvoudige tabel. Deze houdt rekening met de patiënt zijn borst- of ovariumkankerdiagnose en leeftijd bij deze diagnose alsook de aanwezigheid van andere borst- en/of ovariumkankers in de familie en de leeftijd bij diagnose.
Alweer worden de familieleden met borstkanker >50 jaar
genegeerd. Er wordt nu wel rekening gehouden met het aantal verwanten. (59)
Het Frank model is niet zo accuraat als BRCAPRO. (36) De belangrijkste tekortkoming van dit model is dat het familieleden met borstkanker boven de 50 jaar negeert.
3.10.
Lambda
Ongeveer 1 op 40 Ashkenazi-Joodse personen dragen een mutatie die zorgt voor een sterk verhoogd risico op borst- en ovariumkanker. Het is daarom belangrijk dat er ook voor deze personen een risicomodel bestaat. (60) LAMBDA staat voor Log odds of the probability of carrying an ancestral mutation in BRCA1 or BRCA2 for a defined personal and family cancer history in an Ashkenazi Jewish woman. Het LAMBDA model is een niet frequent gebruikt model omdat het enkel geldig is voor personen van Ashkenazi-Joodse afkomst. Het is een eenvoudig model en maakt gebruik van logistische regressie en een dataset met Ashkenazi-Joodse vrouwen uit Australië en het UK. Het model berekent de kans dat een Ashkenazi-Joodse vrouw een mutatie heeft in BRCA1 of BRCA2. Het algoritme is toepasbaar voor vrouwen met of zonder een persoonlijke voorgeschiedenis van borst-of ovariumkanker. (60) Het model maakt gebruik van het al of niet (gehad) hebben van
borst- en/of
ovariumkanker
eerste-
of
bilaterale
borstkanker
bij
de
proband
en
bij
en 21
tweedegraadverwanten alsook hun leeftijd hierbij. Met behulp van deze informatie werd een score toegekend en van daaruit een kans afgeleid. (60)
LAMBDA toonde in een vergelijkende studie met een dataset van slechts 15% AshkenaziJoodse mensen opvallend goede resultaten. Het model miste minder dragers dan de andere modellen (BRCAPRO, Myriad II en Couch). Voor de klinische praktijk is het erger om een drager te missen dan om een probabiliteit te overschatten.(61)
3.11.
Tyrer Cuzick
Het IBIS model, ook Tyrer Cuzick (TC) genaamd, is gebaseerd op data van de International Breast Intervention Study alsook op andere epidemiologische data.
Het model bevat de meest uitgebreide reeks aan variabelen. Het model includeert zowel hormonale, reproductieve als genetische risicofactoren. Verder, in tegenstelling tot Claus en BRCAPRO, laat het de aanwezigheid van verschillende genen toe met wisselende penetrantie. (14) Tyrer Cuzick berekent de kans dat een vrouw een mutatie draagt in BRCA1, BRCA2 of in genen met lage penetrantie. Met behulp van een logistische regressieanalyse kan het 10jaars risico en levenslange individuele borstkankerrisico berekend worden. Het model zal nog gemodificeerd worden voor de incorporatie van mammografische densiteit en oestrogeen receptor status. (62)
Tyrer Cuzick werd ontworpen om bezorgdheden en beperkingen van de andere modellen (zoals Gail en Claus) op te lossen. Omdat dit model het meest risicofactoren incorporeert en zowel de kans van het dragen op een mutatie als het levenslange borstkankerrisico berekent, wordt er verondersteld dat dit model superieur is ten opzichte van alle andere modellen. Om dit te besluiten, zijn echter meer validerende studies nodig. Een eerste vergelijkende studie gebeurde met Gail en Claus met een dataset van vrouwen uit een centrum voor medische genetica die een mammografie ondergingen. De studie gaf Tyrer Cuzick de beste resultaten inzake AUC en E/O voor het voorspellen van het borstkankerrisico. Hiermee werd besloten dat het een accurate risico-evaluatie geeft voor vrouwen met een verhoogd risico t.g.v. familiale geschiedenis en hormonale factoren. (14)
In drie andere vergelijkende studies - Antoniou 2008 (39), Roudgari 2007 (63) en Panchal 2008 (50) - wordt het Tyrer Cuzick model vergeleken met modellen die enkel de kans op het 22
dragen van een mutatie berekenen en geen rekening houden met hormonale en reproductieve factoren. Het Tyrer Cuzick model scoort hier slecht inzake E/O en AUC ten opzichte van modellen zoals BOADICEA, BRCAPRO, Manchester, Myriad e.d.
Een van de weinige onafhankelijke valideringen van het model is gebeurd op een populatie met atypische hyperplasie. Tyrer Cuzick is naast Gail het enige model dat deze risicofactor includeert. Het is nochtans een belangrijke risicofactor omdat het een 4-voudig risico op borstkanker geeft. (64) Tyrer Cuzick scoorde echter slecht in deze populatie, de E/O ratio toonde een overschatting van het risico en de discriminerende nauwkeurigheid was nihil. In deze populatie werd het model ook toegepast op de kleine subgroep met een hoog risico maar ook hiervoor waren de resultaten ronduit slecht. Het kan echter zijn dat het wegens de kleine groep was dat het model niet goed scoorde. (64)
Het grootste voordeel van Tyrer Cuzick ten opzichte van Claus en BRCAPRO is dat het de aanwezigheid van verschillende genen met verschillende penetrantie toelaat. Op dat vlak is het gelijkaardig aan BOADICEA maar het verschilt van Tyrer Cuzick omdat het enkel familiale risicofactoren includeert.
4. Borstkankerpreventie Borstkankerpreventie kan bestaan uit maatregelen die ervoor zorgen dat borstkanker zich niet kan ontwikkelen. Dit wordt primaire preventie genoemd. Er kan ook aan secundaire preventie gedaan worden, dat ervoor zorgt dat borstkanker zo vroeg mogelijk wordt opgespoord. 4.1. Primaire preventie 4.1.1. Levensstijl De belangrijkste risicofactoren voor borstkanker zijn: de leeftijd van de persoon en het familiaal voorkomen van borstkanker. Deze risicofactoren zijn zoals atypische hyperplasie, premaligne laesies, vroege menarche, late menopauze, … niet te veranderen. Daarnaast zijn er ook veranderlijke risicofactoren die een invloed hebben op het borstkankerrisico. Pariteit is geassocieerd met een verlaagd risico op borstkanker. Als een vrouw echter haar eerste kind krijgt na de leeftijd van dertig jaar, gaat dit gepaard met een verhoging van het risico. (65, 66) Het geven van borstvoeding zorgt ook voor een daling van het risico. Het effect hiervan, bij vrouwen met een BRCA1-mutatie, blijkt nog hoger te zijn dan voor de algemene populatie. 23
(67) Het gebruik van orale contraceptiva bij jonge vrouwen voor het voldragen van een eerste zwangerschap, gaat gepaard met een verhoogd risico op borstkanker. Sommige studies toonden echter wel een daling van het risico op ovariumkanker. (65, 66) Het langdurig gebruik van hormonale substitutie na de menopauze gaat ook gepaard met een verhoogd risico op borstkanker. (65, 66) Verder zijn er ook nog levensstijl geassocieerde risicofactoren. Westerse voeding is geassocieerd met een verhoogd borstkankerrisico in tegenstelling tot een mediterraan dieet. Ook het gebruik van alcohol verhoogt het risico. Fysieke activiteit zorgt voor een daling van het risico. Voornamelijk bij dragers van BRCA1en BRCA2 heeft dit een significant effect. (67) Hoewel levensstijl een risicofactor is voor borstkanker, blijkt dat enkel een aanpassing hiervan, voor hoogrisicovrouwen, onvoldoende is. (66)
4.1.2. Mastectomie Verschillende studies tonen aan dat een profylactische mastectomie effectief is in het reduceren van het borstkankerrisico bij hoogrisicovrouwen en voornamelijk bij dragers van een BRCA-mutatie. Dit is een ingrijpende maatregel. Goede arts-patiënt communicatie is nodig vooraleer dit toe te passen.
In de studie van Hartmann in 1999 wordt een hoogrisicogroep (met een vermoeden van een BRCA-mutatie a.d.h.v. familiale geschiedenis) na een bilaterale mastectomie vergeleken met een controlegroep bestaande uit hun zussen (die geen mastectomie kregen). Er werd een afname in borstkankersterfte gezien van 81-94% en een afname in borstkankerincidentie van 90-94%. (68) Er was ook een matigrisicogroep waarvan de resultaten werden vergeleken met berekende waarden volgens het Gail model. In deze groep werd een afname van borstkankersterfte van 100% waargenomen. De incidentie nam af met 89.5%. (68) De studie van Hartmann in 2001 bevestigt een afname in incidentie (89.5-100%) bij de BRCA-dragende risico groep. (69) Een studie van Meijers-Heijboer bevestigt deze resultaten. (70)
Een profylactische mastectomie kan totaal of subcutaan zijn. (68, 71) Geen enkele mastectomie verwijdert al het borstweefsel. Borstweefsel is immers wijd verspreid over de volledige anterolaterale wand van de borstkast en axilla. (68) Volgens de studie van Brinton en Baasch is het echter wel zo dat het reduceren van de hoeveelheid borstweefsel reeds zorgt voor een afname van het borstkankerrisico. Er werd een omgekeerde relatie gevonden tussen de hoeveelheid verwijderd borstweefsel en het risico op borstkanker. Het verwijderen van 800 24
gram weefsel in vergelijking met 400 gram zorgt voor een risicoafname van 76%. (72) Door de afwezigheid van informatie over borstgrootte, kan het belang van weefselwegname bij kleine vs. grote borsten niet bepaald worden. (72) De bevinding van Brinton is gelijkaardig aan een kleine Deense studie die een 70% risicoreductie toont als er > 600 gram borstweefsel wordt weggenomen. (73) Het is echter wel belangrijk er rekening mee te houden dat het weefsel dat mogelijks achterblijft, nog kan ontaarden. (71) Met deze studies werd niet aangetoond dat deze interventie zorgt voor een afname in borstkankermortaliteit.
4.1.3. Profylactische ovariëctomie Ovariëctomie of salpingo-ovariëctomie wordt vaak beschouwd als een manier om het risico op ovariumkanker te verminderen. Het is echter ook bewezen dat het zorgt voor een afname van het risico op borstkanker. (74) In de studies worden hoogrisicovrouwen beschouwd als zijnde BRCA-draagsters.
De eerste studie die een statistisch significante reductie van het borstkankerrisico bij BRCA1dragers toont, met behulp van bilaterale ovariëctomie, werd opgezet door Rebbeck in 1999. Rebbeck e.a. toont, met een retrospectieve cohortestudie, aan dat het risico op borstkanker afneemt met 47% (HR 0.53) bij BRCA1-dragers. Deze afname neemt toe naarmate men de vrouwen langer opvolgt (5-10 jaar opvolging geeft 78% reductie en minstens 10 jaar opvolging geeft 67% reductie). (75) Deze bevindingen worden bevestigd door Rebbeck in 2002 voor dragers van BRCA1 of BRCA2. Er werd een risicoreductie voor borstkanker gerapporteerd van 53% (HR 0.47) na bilaterale ovariëctomie. (76) De prospectieve cohortestudie van Kauff in 2002 toont een risicoreductie voor borstkanker van 68% na een salpingo-ovariëctomie bij BRCA1- of BRCA2-dragers. (77) In 2008 wordt er door Kauff aangetoond dat dit 47% is voor BRCA1- of BRCA2-dragers. (78) De afname van het borstkankerrisico wordt in 2010 nogmaals bevestigd door Domchek. (79)
Rebbeck toont ook aan dat met behulp van profylactische ovariëctomie het risico op een coeloom epitheel geassocieerde kanker (incl. ovariumkanker) afneemt met 96% bij BRCA1of BRCA2-dragers. (76) Kauff schat de reductie voor ovarium- of eileiderkanker in 2002 in als 85% en in 2008 als 78%. (77, 78)
Salpingo-ovariëctomie heeft ook invloed op mortaliteit. Domchek toont een significante daling van de algemene mortaliteit bij BRCA1- of BRCA2-dragers met en zonder 25
voorgeschiedenis van borstkanker. (79) Salpingo-ovariëctomie is geassocieerd met een lagere borstkankerspecifieke mortaliteit en een lagere ovariumkankerspecifieke mortaliteit. (79)
De studies over de werkzaamheid van (salpingo-)ovariëctomie hebben allemaal een verschillende studiepopulatie en studiedesign. Deze verschillen kunnen een bias introduceren die de risicoreductie beïnvloedt. De voorgaande studies tonen een variabiliteit in risicoreductie. Dit heeft een belangrijke invloed op het beslissingsproces van artsen en patiënten omtrent het al of niet uitvoeren van een (salpingo-)ovariëctomie. (80) De meta-analyse van Rebbeck, Kauff en Domchek toont aan dat de risicoreductie voor borstkanker met salpingo-ovariëctomie voor BRCA1- of BRCA2-dragers 51% bedraagt, voor BRCA1-dragers 53% en voor BRCA2 53%. Het zorgt voor een 80% risicoreductie op ovarium- en eileidercarcinoom bij BRCA1- of BRCA2-dragers. Hiermee kan nu met meer zekerheid en met een juiste grootorde aangetoond worden dat salpingo-ovariëctomie geassocieerd is met een significante reductie in borst- en ovariumkanker. (80) Verdere opvolging van de patiënt nadien is nodig.
Het nadeel van een salpingo-ovariëctomie is het induceren van een vroegtijdige menopauze en de daarbij horende symptomen. Dit kan een reden zijn waarom vrouwen weigerachtig staan tegenover de chirurgie. Rebbeck onderzocht in 2005 het effect van het kortdurend gebruik van een hormonaal preparaat na salpingo-ovariëctomie op de reductie van het borstkankerrisico. Deze studie suggereert dat het kortdurend gebruik van hormonale preparaten na ovariëctomie de risicoreductie van borstkanker niet beïnvloedt. (81) Echter, extra onderzoek hieromtrent is aangewezen.
Volgens Kwon, die gebruik maakt van een Markov model, is het uitvoeren van enkel een salpingectomie geen optie en een salpingectomie met een laattijdige ovariëctomie zorgt enkel voor een toename van levenskwaliteit zonder toename van overleving. De combinatie van salpingectomie en ovariëctomie geeft de beste levensverwachting tegen de laagste kost. Met hormonale preparaten na salpingo-ovariëctomie zou ook de levenskwaliteit enorm kunnen toenemen. (82)
Artsen bevelen salpingo-ovariëctomie vaak aan na het vervolledigen van de kinderwens. (76, 77, 80) Het grootste effect van salpingo-ovariëctomie is zichtbaar bij de BRCA1-dragers die een ovariëctomie ondergingen voor de leeftijd van 40 jaar. Er is echter ook een beschermend 26
effect als een BRCA1-drager een ovariëctomie ondergaat op oudere leeftijd. Het effect voor BRCA2-dragers was ietwat kleiner maar significant. Hier had men het grootste effect in de leeftijdscategorie 40 tot 50 jaar. (83) Deze resultaten worden bevestigd door Domchek in 2010. (79) Volgens Kotsopoulos geeft een ovariëctomie een sterk beschermend effect in alle leeftijdscategorieën. Hij gaf ook aan dat ovariëctomie het borstkankerrisico reduceert zowel bij pre- als bij postmenopauzale vrouwen. (84) Deze resultaten liggen in dezelfde trend als de aanbevelingen van The Institute of Cancer Research London. (85)
Bij het maken van een beslissing over mastectomie of ovariëctomie moet een vrouw goed de afweging maken tussen de afname van angst voor het krijgen van borstkanker en het verlengen van haar leven versus het verliezen van haar borsten en ovaria wat een groot effect kan hebben op haar zelfbeeld, zelfvertrouwen en seksualiteit.
4.1.4. Chemopreventie Het is in verschillende studies bewezen dat de aanwezigheid van oestrogeen het ontstaan van borstkanker bevordert. Er wordt geprobeerd om door de oestrogene stimulus te verminderen, controle te verkrijgen op borstkankerincidentie. Dit kan door de ovaria weg te nemen of met behulp van selectieve oestrogeenreceptormodulatoren. Borstkankerpreventie met een SERM (selectieve oestrogeenreceptormodulator) is een vorm van chemopreventie.
Tamoxifen werd initieel gebruikt als adjuvante therapie bij borstkanker. Het verlaagt het risico op herval en verminderde de mortaliteit bij personen met borstkanker. (86, 87) Tamoxifen kwam als profylactisch middel voor borstkanker bij hoogrisicovrouwen aan de orde, door de bevinding dat het zorgde voor minder contralaterale borstkanker als het gebruikt werd als adjuvante therapie. (88) Een ander product dat werkt via het selectief oestrogeen receptormodulerend mechanisme is Raloxifene. Beide stoffen werken oestrogeeninhiberend ter hoogte van de borst en uterus.
De NSABP-P1 is een van de eerste en de grootste studie die het preventieve effect van Tamoxifen nagaat. De studie toont een 49% reductie van invasieve en 50% reductie van nietinvasieve borstkanker bij vrouwen met een verhoogd risico in Noord-Amerika. Er was een afname van oestrogeenreceptorpositieve (ER+) tumoren met 69%. Het was niet duidelijk of het risico verlaagd zou blijven na de behandeling. In de studie werd ook duidelijk dat de behandeling
met
Tamoxifen
gepaard
gaat
met
een
verhoogde
incidentie
van 27
endometriumcarcinoom, trombo-embolische gebeurtenissen, vaginale last en warmteopwellingen. (89) Door de positieve resultaten van de studie werd er bekend gemaakt wie Tamoxifen en
wie placebo gekregen had om ethische redenen. Het is immers niet
verantwoord om bij duidelijk positieve resultaten je placebogroep in het ongewisse te laten. Het nadeel was dat nu de overlevingskans niet kon nagegaan worden en dat een follow-up studie in 2005 een vertekend beeld geeft. Hoewel er een kans is op bias, zijn de resultaten gelijkaardig aan de initiële studie. Er is nog steeds een reductie in invasieve en niet-invasieve borstkanker en een verhoogd risico op endometriumcarcinoom en een trombo-embolische gebeurtenis. (90)
In dezelfde periode werd het effect van Tamoxifen ook nagegaan met twee Europese studies. De Royal Marsden studie en een Italiaanse studie tonen na 8 jaar geen effect van Tamoxifen. (91, 92) De Royal Marsden studie van 2007, waarin men de patiënten gemiddeld 13 jaar heeft opgevolgd, toont een significante daling van het aantal ER+ borstkankers na de actieve behandelingsperiode van 8 jaar. (93)
De International Breast Cancer Intervention Study met data van het UK, Australië en NieuwZeeland van vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker toont een reductie, tijdens de actieve behandelingsperiode, in invasieve (23%) en niet-invasieve borstkanker (69%). Volgens deze studie hadden leeftijd, de graad van het risico en het gebruik van hormonale substituten geen invloed op de reductie. (94) Van deze studiepopulatie werd ook een langetermijnstudie gemaakt die aantoont dat het effect van Tamoxifen nog minstens 5 jaar persisteert na de actieve behandelingsperiode van 5 jaar. (95)
Verder toont een meta-analyse van de kortetermijnresultaten van IBIS I, NSABP-P1, Royal Marsden en de Italiaanse studie aan dat Tamoxifen het risico op borstkanker reduceert met 38% en ER+ borstkanker met 48%. (96) Dezelfde resultaten worden benaderd met een metaanalyse uit 2013 waar korte- en langetermijnstudies van Tamoxifen werden geïncludeerd. (97) Alle studies en de meta-analyses tonen aan dat Tamoxifengebruik gepaard gaat met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom, trombo-embolische gebeurtenissen, vaginale klachten en vasomotore bijwerkingen.
Volgens de IBIS studie in 2007, komen de
bijwerkingen enkel voor tijdens de actieve behandelingsperiode. (95) De meta-analyse uit 2013 bevestigt de verhoogde kans op endometriumcarcinoom tijdens de eerste 5 jaar opvolging. (97) 28
Op basis van de bevindingen van NSABP-P1 werd door US Food and Drug Administration Tamoxifen goedgekeurd als risicoreducerend middel voor het ontstaan van borstkanker bij vrouwen van minstens 35 jaar met een verhoogd risico op borstkanker. Gezien de bijwerkingen moet men voorzichtig omspringen met dit product. Verdere stappen moeten onderzocht worden om de bijwerkingen te verminderen.
Zoals eerder vermeld, is ook Raloxifene een SERM met potentieel reducerende effecten voor borstkanker. Een eerste studie over dit effect van Raloxifene is de MORE studie, uitgevoerd tussen 1994 en 1998 met data van de USA en Europa. Deze studie toont een reductie van 76% voor invasieve borstkanker en 90% voor ER+ borstkanker bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. Raloxifene zorgt ook voor een verhoogd risico op trombo-embolische gebeurtenissen maar zorgt niet voor een endometriumcarcinoom. (98) Een uitbreiding van deze studie met 4 extra jaren Raloxifene is de CORE studie. Deze toont een afname van invasieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose met 59% en ER+ borstkanker met 66%. (99) Als de MORE en CORE studie worden samen genomen als een studie van 8 jaar Raloxifene, zien we een reductie van invasieve borstkanker met 66% en ER+ borstkanker met 76%. (99) De MORE en CORE studie tonen dat Raloxifene goede resultaten heeft inzake borstkankerreductie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose en dit met minder bijwerkingen. De meta-analyse uit 2013, bevestigt de significante risicoreductie van borstkankerincidentie. Ze is voornamelijk te danken aan de gunstige effecten op ER+ borstkanker. (97)
In 2006 kwam er een studie die Tamoxifen en Raloxifene met elkaar vergeleek. De studie wordt ook uitgevoerd op een dataset van NSABP tussen 1999 en 2005. Deze studie toont aan dat Raloxifene even effectief is in het reduceren van het invasieve borstkankerrisico als Tamoxifen. Er waren minder niet-invasieve borstkankers in de Tamoxifengroep maar dit verschil was niet significant. Deze studie toont aan dat het gebruik van Raloxifene gepaard gaat met minder endometriumcarcinoma en trombo-embolische gebeurtenissen. (100) Na deze studie keurde de FDA ook Raloxifene goed voor borstkankerreductie. Een follow-up van 81 maand toont dat de effectiviteit van Raloxifene gereduceerd is. Raloxifene heeft slechts 76% van de Tamoxifen-effectiviteit. Het niet significante verschil tussen beide in de initiële STAR studie wordt nu wel significant. (101)
29
Ondanks de bijwerkingen van Tamoxifen, heeft Tamoxifen wel een langere werking dan Raloxifene. (101) Het is ook belangrijk dat het effect van Tamoxifen bij verschillende populaties werd aangetoond terwijl dat van Raloxifene in vergelijking met placebo enkel bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose werd aangetoond. Raloxifene behoudt een goede werking op lange termijn, echter minder dan Tamoxifen maar ook met minder bijwerkingen.
Naast
Tamoxifen
en
Raloxifene
zijn
er
ook
nog
andere
selectieve
oestrogeenreceptormodulatoren. Arzoxifene en Lasofoxifene werden in randomized controlled trials met postmenopauzale osteoporotische vrouwen vergeleken met placebo. De studies tonen aan dat ook deze SERM's significant het risico op borstkanker doen afnemen. Deze middelen hebben dezelfde soort nevenwerkingen als Tamoxifen en Raloxifene. (102105)
Verder zijn studies aan de gang die het effect van aromatase-inhibitoren bestuderen. Deze middelen voorkomen het omzetten van hormonen naar oestrogeen. Het is reeds bewezen dat ze - in vergelijking met Tamoxifen of placebo bij postmenopauzale vrouwen - beter werken bij de behandeling van borstkanker en het voorkomen van contralaterale borstkanker. (106) Er is reeds één studie die een daling van het borstkankerrisico van 65% aantoont voor hoog risico postmenopauzale vrouwen. (107) Deze middelen werden nog niet goedgekeurd als preventief middel door de US Food and Drug Administration. (108)
4.2. Secundaire preventie 4.2.1. Borstonderzoek Wegens de lage kost en het gemakkelijk uitvoeren zonder speciale toestellen, wordt een zelfonderzoek van de borst als een ideaal middel voor secundaire borstkankerpreventie gezien. In de jaren '80 werd aangetoond dat met behulp van zelfonderzoek borstkanker in een vroeger stadium opgespoord kon worden. De gevonden tumoren waren kleiner dan in afwezigheid van borstonderzoek. (109) Er werd gezocht naar meer recente artikels hieromtrent. De studies waarin vrouwen met borstkanker werden geïncludeerd werden systematisch aan de kant gelegd. Deze observationele studies hebben immers een grote kans op tal van vertekeningen.
Voor de RCT van Shanghai werd gebruik gemaakt van een databank van 267.040 vrouwen uit textielfabrieken van Shanghai. In tegenstelling tot wat in de jaren '80 werd gezegd, waren borstkankertumoren in de groep met zelfonderzoek niet kleiner en werden ze niet in een 30
vroeger stadium gevonden. Er was ook geen verschil in het aantal borstkankers of de mortaliteit tussen de zelfonderzoekgroep en de controlegroep. Er werd wel gezien dat men in de onderzoeksgroep meer goedaardige aandoeningen diagnosticeert. Na een opvolging van 10 jaar werd nog steeds geen afname in borstkankersterfte aangetoond met behulp van zelfonderzoek. (109, 110) De RCT uit Rusland toont gelijkaardige resultaten alsook enkele andere cohorte- en case-controle studies. (111-113)
Een klinisch borstonderzoek geeft vrouwen met een BRCA-mutatie een gevoel van geruststelling. (114) Desondanks heeft dit onderzoek een lage sensitiviteit. (115) Bij BRCA dragende vrouwen, die elke 6 maand een klinisch borstonderzoek kregen en jaarlijks een MR en mammografie, werden de kankers die gemist werden met beeldvorming zelden opgespoord met een klinisch borstonderzoek. (114, 115) Deze bevinding is in tegenstrijd met een studie van Gui uit 2001. Daar werd aangetoond dat jaarlijks klinisch borstonderzoek een borstkanker kon opsporen die gemist werd door jaarlijkse mammografie bij vrouwen met een verhoogd risico op basis van Claus. (116) Beide studies hebben andere kenmerken en zijn moeilijk te vergelijken. De waarde van klinisch borstonderzoek is onduidelijk. Dit wordt ook aangetoond door de verschillen in richtlijnen daaromtrent. (114) NCCN raadt vrouwen met een BRCAmutatie aan, maandelijks zelfonderzoek te doen vanaf de leeftijd van 18 jaar en een klinisch borstonderzoek elke zes maand vanaf de leeftijd van 25 jaar. (5) De NICE richtlijnen geven hier geen aanbevelingen over.
4.2.2 Beeldvorming Vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker - wegens een familiale voorgeschiedenis of een mutatie - ontwikkelen borstkanker op een jongere leeftijd dan de gemiddelde vrouw. Het is dan ook belangrijk om de screening op jonge leeftijd aan te vatten. In de huidige richtlijnen wordt voor deze vrouwen aanbevolen screening te starten vanaf de leeftijd van 30 jaar of 5 jaar vroeger dan het jongst aangetaste familielid. (12, 117)
Screening met mammografie zorgt voor een afname van de borstkankermortaliteit bij de algemene bevolking van +50-jarigen en waarschijnlijk ook bij 40-49-jarigen. Of een vroegtijdige detectie van borstkanker bij hoogrisicovrouwen ook zal zorgen voor een daling van de mortaliteit is nog niet bewezen. (74, 115) Verschillende studies tonen aan dat mammografie, met of zonder echografie en klinisch borstonderzoek, een lage sensitiviteit heeft bij jonge hoog risicovrouwen. (115) 31
Dit kan te wijten zijn aan de hoge densiteit van het borstweefsel, de snelle groei van erfelijke borstkanker en de aspecifieke weergave - met benigne kenmerken - van erfelijke of BRCAafhankelijke tumoren. (117, 118) Een intensieve opvolging met mammografie zal ervoor zorgen dat vrouwen op jonge leeftijd, frequent en langdurig blootgesteld zullen worden aan straling. Daarenboven zijn er studies die suggereren dat het borstweefsel bij patiënten met een BRCA-mutatie, gevoeliger is aan straling dan het weefsel bij een vrouw met een lager risico. (117-119)
Echografie heeft een gelijkaardige sensitiviteit als mammografie en een lage discriminerende nauwkeurigheid. (115, 118, 120)
Volgens verschillende prospectieve studies kan MR bij de screening van hoogrisicovrouwen een meerwaarde bieden. Beeldvorming met MR stelt immers geen stralen vrij en wordt niet beïnvloed door de densiteit van het borstweefsel. (115, 121, 122) Alle studies tonen aan dat MR een hogere sensitiviteit heeft dan mammografie en echografie. Dit wil zeggen dat als MR minder vals negatieve resultaten geeft dan mammografie en echografie. MR vond in studies vaak alle borstkankers in de populatie terug terwijl mammografie er maar een aantal kon aantonen. MR behoudt bij hoge sensitiviteit ook een relatief goede specificiteit. De specificiteit van mammografie is hoger dan die van MR waardoor MR meer te kampen zal hebben met vals positieve resultaten. (115, 123, 124)
De grootste winst in sensitiviteit is te zien bij vrouwen met een gekende BRCA1-mutatie. Gezien de hoge radiosensitiviteit bij deze jonge vrouwen, moet MR zeker bij deze groep als een nuttige screeningsmethode gezien worden. (117, 123) Volgens de studie van Kriege slaagt MR er in om de tumoren in een kleiner stadium en met minder positieve lymfeknopen op te sporen. (115) Systematische screening met MR zorgt voor een vroegtijdige diagnose van familiale of erfelijke borstkanker. (115, 120)
Er zijn 3 studies die de discriminerende nauwkeurigheid van MR en mammografie vergelijken. Daar
wordt
gezien dat de AUC significant hoger is voor MR dan voor
mammografie. Dit wil zeggen dat MR beter is om een onderscheid te maken tussen maligne en benigne borstaandoeningen bij hoogrisicovrouwen dan mammografie. (115, 123, 124)
32
Het gebruik van MR gaat gepaard met meer vals-positieve resultaten en dus met het uitvoeren van extra biopsieën om deze bevindingen te onderzoeken. Het wordt daarom niet aanbevolen voor vrouwen met een matig verhoogd risico. (115, 124, 125) Dit is in overeenstemming met de richtlijnen van de American Cancer Society. (126)
Er wordt aanbevolen MR te integreren in het screeningsprotocol voor vrouwen met een hoog (familiaal) risico op borstkanker. (117, 120) Uit een recente studie blijkt dat het voor BRCA-dragers het meest effectief is - op het vlak van blootstelling aan straling, levensverwachting en vals-positieve resultaten - om een jaarlijkse MR te doen vanaf de leeftijd van 25 en vanaf 30 jaar af te wisselen met mammografie. (5, 127) De combinatie van MR met mammografie is terug te vinden in de richtlijnen van NCCN, The American Cancer Society en het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg. Het gebruik van MR alleen wordt niet aanbevolen omdat het kankers zou kunnen missen die op mammografie wel gezien kunnen worden. (127) Een echografie kan daarenboven overwogen worden om het screeningsinterval te verkorten of als aanvullend onderzoek bij een positieve MR of mammografie. (12)
Zoals hierboven aanbevolen, zijn er studies gebeurd over de waarde van de combinatie van mammografie en MR. De combinatie van MR met mammografie geeft een hogere sensitiviteit dan mammografie alleen maar een lagere specificiteit. Er zijn aanwijzingen dat het toevoegen van MR aan conventionele screening meer vals-positieve resultaten zou induceren waardoor meer patiënten extra testen zouden moeten ondergaan.(118, 120, 123, 128) De specificiteit van MR met mammografie is variabel bij de verschillende studies. Dit kan, voor een deel, te wijten zijn aan het gebruik van verschillende drempelwaarden voor de classificatie van positieve testresultaten. (129)
5. Besluit Het krijgen of hebben van borstkanker is een actuele bezorgdheid van vrouwen en hun artsen. Om deze bezorgdheid te objectiveren, rekening houdende met interacties tussen risicofactoren, werden reeds tal van risicomodellen ontwikkeld. Er zijn modellen die het risico op het ontwikkelen van borstkanker berekenen en er zijn modellen ontwikkeld die het risico op het dragen van een mutatie berekenen. De berekende kans laat toe een vrouw in te delen in risicogroepen of wordt gebruikt als selectiemethode voor genetische tests. (12) Het helpt artsen en patiënten bij het bepalen van het (preventieve) beleid. 33
Het Gail model is het oudste risicomodel en wordt beschouwd als de gouden standaard voor het berekenen van de kans op borstkanker. Het is hierdoor ook het meest verspreide en gevalideerde model. De score van het model wordt heden ten dage nog steeds gebruikt voor de inclusie van personen bij studies. Het model houdt enkel rekening met persoonlijke risicofactoren: leeftijd, leeftijd bij menarche, leeftijd bij het eerste kind, het aantal borstbiopsieën, het aantal eerstegraadverwanten met borstkanker en atypische hyperplasie. Het model berekent de kans op het ontwikkelen van invasieve borstkanker per 10 jaar of tot de leeftijd van 80 jaar. Het Gail model is beperkt in zijn gebruik aangezien het geen rekening houdt met de mogelijkheid dat de persoon een mutatie draagt, het negeert enkele belangrijke risicofactoren (zoals ovariumkanker) en het werd ontwikkeld in een context van jaarlijkse mammografische screening. Voor het optimale gebruik van het Gail model is het belangrijk dat het model geüpdatet blijft met de huidige incidentiecijfers.
Het Rosner en Colditz model, van 2000, berekent de kans op borstkanker tot de leeftijd van 70 jaar. Het houdt rekening met 10 persoonlijke risicofactoren. De risicofactoren (voorgeschiedenis van een benigne borstaandoening, het type menopauze, het gebruik van hormonale substitutie, gewicht, lengte en alcoholgebruik) zorgen voor een verbetering van de discriminerende nauwkeurigheid in vergelijking met het Gail model voor eenzelfde studiepopulatie. Het kan niet veralgemeend worden dat dit model beter is dan het Gail model. Het is hierbij wel een (eerste) bewijs dat modellen verbeterd kunnen worden door het includeren van relevante risicofactoren. (zie verder)
Het Claus model is het eerste model dat rekening houdt met de mogelijkheid dat een genetische component de kans op borstkanker kan verhogen. Deze zou autosomaal dominant overgeërfd worden. Het model berekent de kans op het ontwikkelen van borstkanker en niet de kans dat men een mutatie draagt. De Claus tabellen zijn gebaseerd op het Claus model en bieden een gebruiksvriendelijke kansberekening. Ze zijn toepasbaar voor een vrouw met minstens één en maximum twee verwanten met borstkanker. Er wordt geen rekening gehouden met het voorkomen van ovariumkanker. De tekortkomingen van het initiële Claus model en de Claus tabellen worden opgevangen door het uitgebreide Claus model. Het model is echter gebaseerd op het - niet gevalideerde - Jonker model en werd ook nog niet afzonderlijk gevalideerd.
34
De NCCN-richtlijnen en Armstrong raden het gebruik van het Claus model aan voor het inschatten van het risico op borstkanker bij vrouwen met een rijke familiale geschiedenis zonder (gekende) mutatie. (5, 35)
De ontdekking van de BRCA-genen kwam er na de ontwikkeling van het eerste Claus model. Na deze ontdekking werden modellen ontwikkeld die de kans op het dragen van een BRCAmutatie konden berekenen.
Het BRCAPRO model houdt rekening met de kans dat iemand wel of niet drager is van een BRCA-mutatie en berekent zo de kans op het ontwikkelen van borstkanker. Het model bevat volgende risicofactoren: het geslacht van de proband en eerste- en tweedegraadfamilielid, de borst- en/of ovariumkankervoorgeschiedenis en de leeftijd. Het model houdt geen rekening met persoonlijke risicofactoren. Het model gaat ervan uit dat de genetische voorbeschikking voor borst- en ovariumkanker enkel te wijten is aan BRCA-mutaties. Het model geniet hierdoor niet de voorkeur. Het is immers geweten dat er ook nog andere genen zijn die het risico kunnen beïnvloeden. Verschillende validerende studies tonen aan dat BRCAPRO het aantal mutaties onderschat in de laagrisicocategorie en ze overschat in de hoogrisicocategorie. Verder is het model tijdrovend en niet gebruiksvriendelijk. Desondanks wordt het gebruik van dit model aangeraden door NCCN. (5)
Het Jonker model houdt rekening met de familiale clustering van borst- en ovariumkanker aan de hand van drie genen: BRCA1, BRCA2 en BRCAu. Het model houdt rekening met borsten ovariumkanker bij eerste, tweede- en derdegraadfamilieleden maar bevat geen persoonlijke risicofactoren. Enkel in vergelijkende studies wordt een validering van het model teruggevonden.
Het Manchester model is een simpel en nauwkeurig scoresysteem voor het berekenen van de kans op het vinden van een BRCA1- of BRCA2-mutatie. Het werd ontwikkeld om het ongemak van BRCAPRO op te lossen. Het model maakt gebruik van informatie over vrouwelijke en mannelijke borstkanker, ovariumkanker, prostaatkanker en pancreaskanker alsook de leeftijden waarop men die kreeg. Het model is voornamelijk nuttig voor het berekenen van de kans op een BRCA2-mutatie. Voor het berekenen van de kans op BRCA1dragerschap wordt beter gebruik gemaakt van de modificatie met pathologische info. Het gebruik van het model wordt aanbevolen door de NICE richtlijnen van 2013. 35
Het BOADICEA model is een risicomodel voor invasieve borst- en ovariumkanker. Het model kan gebruikt worden om kansen inzake BRCA1- en BRCA2-mutatiedragerschap en leeftijdspecifieke risico's voor borst- en ovariumkanker te berekenen. Het model houdt rekening met de invloed van BRCA-genen alsook mogelijk andere lagepenetrantiegenen. Hierdoor geniet het model de voorkeur boven het BRCAPRO model. In een vergelijkende studie bij hoogrisicovrouwen scoort BOADICEA goed inzake kalibratie. De update van 2008 zorgt ervoor dat het nu ook het risico voor mannelijke borstkanker, prostaat- en pancreaskanker alsook het risico voor multiple kankers bevat. In 2010 werd het model geüpdatet met pathologische informatie. De validering in 2013 toont dat deze extra informatie de validering van het model significant verbetert. Dit model geniet de voorkeur boven alle andere modellen gezien de uitgebreide inclusie van familiale voorgeschiedenis en de goede resultaten bij vergelijkende en validerende studies. De vraag of dit model als superieur beschouwd kan worden, is moeilijk te beantwoorden. Geen model is consistent het beste. Vaak is het zo dat de waarden (E/O en AUC) van verschillende modellen dicht bij elkaar liggen en geen enkel model is allesomvattend. Door de web-gebaseerde software is het BOADICEA model uiterst gebruiksvriendelijk en niet beperkt in grootte en structuur van de familie. Het gebruik van het model wordt aangeraden door de NCCN en NICE richtlijnen. (5) (5, 130)
Het Penn 1 model berekent de kans op het dragen van een BRCA1- mutatie. Het model houdt rekening met de leeftijd waarop borst- en ovariumkanker voorkomt bij familieleden maar niet met het aantal familieleden. Het gemodificeerde model (Penn 2) is online terug te vinden en zou de kans op het dragen van een BRCA1- of 2-mutatie berekenen. Details over de ontwikkeling van het model zijn echter niet officieel gepubliceerd. Informatie over de sterkte van dit model wordt enkel terug gevonden in een vergelijkende studie.
Het Frank model is een tabel en berekent de kans voor het dragen van een BRCA1- of BRCA2-genmutatie. Dit aan de hand van info over een verwant met borstkanker <50 jaar, een verwant met ovariumkanker, bilaterale borst-of ovariumkanker bij de proband of een proband met borstkanker <40 jaar. Het gemodificeerde model geeft de kans op het dragen van BRCA1-en BRCA2-mutaties (niet afzonderlijk). Het nadeel van beide is dat ze familieleden met een diagnose van borstkanker > 50 jaar negeren.
36
Het meest recente risicomodel is het Tyrer Cuzick of IBIS model. Het model
werd
ontwikkeld om tekortkomingen van o.a. het Gail model op te vangen. In een vergelijkende studie van Amir, scoort het alvast beter dan het Gail model voor het berekenen van de borstkankerkans bij hoogrisicovrouwen. In vergelijkende studies voor het berekenen van de kans op een mutatie, scoort het minder goed. Het model bevat de meest uitgebreide reeks aan risicofactoren. Zoals BOADICEA houdt het model ook rekening met de mogelijke aanwezigheid van andere genen die het risico beïnvloeden en kan het ook de kans op ovariumkanker berekenen. Dit is het enige model dat uitgebreid rekening houdt met persoonlijke risicofactoren en ook de kans op een mutatie kan berekenen. (131) Het is mogelijk dat dit model betere resultaten zal geven dan BOADICEA. Er zijn weinig onafhankelijke validerende studies uitgevoerd. Het gebruik van dit model wordt reeds aangeraden door NCCN. (5)
Zoals hierboven weergegeven zijn er reeds verschillende risicomodellen ontwikkeld. Er werd getracht met een overzicht van de ontwikkeling en aanpassingen ervan de mogelijkheid te bieden tot het vergelijken van de modellen. Een vergelijking maken is echter niet evident. Minstens twee problemen komen naar voren. Enerzijds is het moeilijk omdat auteurs een validering niet altijd op dezelfde manier verwoorden of er zomaar vanuit gaan dat moeilijke berekeningen begrepen worden. Anderzijds werden de modellen ontwikkeld en/of gevalideerd op verschillende (hoog risico) populaties waardoor de resultaten van deze studies niet vergeleken kunnen worden. De vergelijkende studies geven meer informatie maar het is niet altijd duidelijk of het originele of gemodificeerde model werd gebruikt voor de studie. Het model dat als beste uit de studie komt, is enkel toepasbaar op de studiepopulatie. Voor artsen is het vaak moeilijk één model te kiezen en het dan ook juist toe te passen.
Voorlopig bestaan er drie soorten modellen. Er zijn modellen die enkel de borstkankerkans berekenen, modellen die enkel de BRCA-mutatie kans berekenen en modellen die zowel de BRCA- als de borstkankerkans berekenen. Modellen die enkel de borstkankerkans berekenen, zijn onvolledig aangezien de mutatiekans een belangrijke invloed heeft op de totale kans. Een voorbeeld hiervan zijn het Gail en Rosner Colditz model. Deze houden enkel rekening met persoonlijke risicofactoren. Een model dat enkel de mutatiekans berekent, is nuttig om te bepalen of iemand in aanmerking komt voor genetische tests. Voor de vrouw geldt echter haar kans op borstkanker en het beleid dat daaruit volgt. Zo’n model wordt daarom ook als onvolledig beschouwd omdat je sowieso uit de mutatiekans verder de borstkankerkans moet 37
afleiden. De modellen voor het bepalen van de mutatiekans houden voornamelijk rekening met de familiale voorgeschiedenis. Een model dat eerst de mutatiekans berekent en nadien de borstkankerkans, rekening houdende met de mutatiekans en andere risicofactoren, lijkt het beste en makkelijkste model. Zo’n model geeft het volledigste beeld. De modellen BRCAPRO, BOADICEA en Tyrer Cuzick voldoen aan deze eisen. Met uitzondering van Tyrer Cuzick houden deze modellen enkel rekening met familiale risicofactoren. Familiale risicofactoren hebben voorlopig de grootste impact op het borstkankerrisico maar persoonlijke risicofactoren mag men niet vergeten. Zeker als wetenschappers nieuwe risicofactoren met grote relatieve risico’s zullen includeren, is het belangrijk ook hiermee rekening te houden. Er is reeds één vergelijkende studie tussen modellen die enkel de borstkankerkans berekenen en modellen die beide berekenen. Deze studie is belangrijk om de veronderstelling dat een model dat rekening houdt met de mutatiekans inclusief andere risicofactoren beter is dan een model dat enkel rekening houdt met de borstkankerkans. De studie van Amir is de eerste die deze veronderstelling bevestigt. Verder onderzoek en uitbreiding van de modellen is echter nodig.
Na dit uitgebreid literatuuronderzoek gaat de voorkeur uit naar BOADICEA en Tyrer Cuzick als beste modellen. BOADICEA omdat het goed scoort als BRCA voorspellend model in verschillende vergelijkende studies. Het kan daarom ook het beste op verschillende populaties worden toegepast waaronder ook bij een hoogrisicopopulatie. Een bijkomend voordeel is dat het ook de kans op borstkanker kan berekenen. Het Tyrer Cuzick model is ook veelbelovend omdat het de meest uitgebreide reeks aan risicofactoren omvat (persoonlijk en familiaal). Daarenboven berekent het zowel de kans op het dragen van een BRCA-mutatie als de borstkankerkans. Verdere validering van dit model is nodig.
De voorkeur gaat uit naar BOADICEA en Tyrer Cuzick maar het is moeilijk ze als superieur aan te duiden. Er is er nood aan modellen die de kansen nauwkeuriger inschatten. De hoeveelheid aan modellen toont aan dat men dit tracht te verkrijgen door oude modellen te modificeren of nieuwe modellen te ontwikkelen. Dit zorgt echter voor een eindeloze reeks aan verschillende modellen. De risico-evaluatie van een individu is naast de nauwkeurigheid van het model zelf, ook afhankelijk van de kennis van de arts. Wetenschappers moeten er rekening mee houden dat deze uitgebreide reeks aan modellen het voor artsen niet makkelijk maakt. Men weet vaak niet welk model men voor welke vrouwen moet gebruiken of hoe men het moet gebruiken. Het is echter belangrijk dat de arts die deze risico-evaluatie modellen toepast, er de juiste kennis over heeft. 38
Door dit model toe te passen op verschillende populaties, kan duidelijk worden voor wie het werkt en voor wie niet. Voor de populatie waarbij de resultaten slecht zijn, kan een modificatie aangebracht worden. Het is belangrijk systematisch te werk te gaan in plaats van lukraak tal van modellen te ontwikkelen. Voor wetenschappers is het belangrijk om nieuwe en waardevolle risicofactoren te identificeren en te includeren. De validering van een model zal er sterk op vooruit gaan als er een risicofactor met een relatief risico van 100 geïncludeerd kan worden. De huidige risicofactoren hebben een laag relatief risico. Een risicofactor van grote impact is bijvoorbeeld de borstdensiteit. Er wordt verwacht dat in de toekomst de ontdekking van nieuwe merkers van borstweefsel een belangrijke input zullen hebben.
In België gebeurt de risico-evaluatie volgens de richtlijnen van het Federaal Kenniscentrum van de Gezondheidszorg (KCE) van 2011. Eerst wordt bepaald of de vrouw een laag, matig of hoog risico heeft aan de hand van haar familiale geschiedenis. Bij een vrouw met een hoog risico wordt dan een individuele risicobeoordeling gedaan. Dit met behulp van het Gail model of Tyrer Cuzick, uitgevoerd door een professional met voldoende expertise. Volgens het rapport heeft dit echter een zwak niveau van bewijs. Verder houdt men rekening met risicofactoren zoals blootstelling aan radiotherapie, de borstdensiteit en hyperplasie. (12)
Als een vrouw als hoog risico beschouwd wordt, is het belangrijk dat de arts een duidelijk overzicht van preventieve maatregelen heeft en kan geven aan de patiënt.
Als primaire preventie kunnen veranderingen in levensstijl, mastectomie en/of ovariëctomie en chemopreventie aangeboden worden. Deze maatregelen zorgen ervoor dat borstkanker zich niet kan ontwikkelen. Met secundaire preventie wordt getracht borstkanker zo vroeg mogelijk op te sporen en te behandelen. Hiervoor kunnen borstonderzoek en beeldvorming gebruikt worden.
Levensstijl heeft een impact op het borstkankerrisico maar veranderingen hiervan zijn onvoldoende als risicoreductie voor hoogrisicovrouwen. Preventieve chirurgie is de meest ingrijpende maatregel die aanbevolen kan worden. Deze aanbeveling gebeurt enkel bij de vrouwen met een zeer hoog risico - nl. een gekende BRCAmutatie - gezien de belangrijke psychosociale impact ervan. Het is ook niet zeker of een vrouw met een verhoogd risico ook effectief borstkanker zal ontwikkelen. Deze interventie is 39
zeer
effectief
en
zorgt
voor
een
grote
afname
van
borstkankerincidentie
en
borstkankermortaliteit. De American Society of Cancer raadt dit aan voor vrouwen: met bewezen BRCA-mutaties, een sterke familiale geschiedenis van borstkanker, LCIS bij biopsie of voorgaande kanker in de andere borst. Vooraleer dit toe te passen, raadt men aan eerst een tweede opinie te raadplegen. (132) Een ovariëctomie heeft ook een belangrijke invloed op de reductie van het borstkankerrisico. Het risico neemt af met 50%. De American Society of Cancer geeft aan dat artsen dit vaak aanbevelen nadat de kinderwens van de patiënten vervuld is. (132) Verschillende studies tonen aan dat het effect bij de BRCA1-dragers het grootst is voor de leeftijd van 40 jaar en voor BRCA2-dragers in de leeftijdscategorie 40 tot 50 jaar. Dit is grotendeels in overeenstemming met de aanbevelingen van The Institute of Cancer Research London. (85) De NICE richtlijnen raadde beide preventieve technieken aan voor vrouwen met een hoog risico (levenslangerisico >30 %) of uit hoog risicofamilies. (130)
Tamoxifen en Raloxifene zijn selectieve oestrogeenreceptormodulatoren die gebruikt kunnen worden als chemopreventie. Meta-analyses en afzonderlijke studies over Tamoxifen en Raloxifene tonen aan dat ze het risico op borstkanker verminderen. Er zijn geen gegevens gekend over het effect op mortaliteit. Het gebruik van Tamoxifen gaat echter wel gepaard met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom, trombo-embolische gebeurtenissen en andere vaginale bijwerkingen. Raloxifene heeft gelijkaardige bijwerkingen maar in mindere mate. Het verhoogt het risico op endometriumcarcinoom niet. Het gebruik van beide middelen kan enkel aanbevolen worden bij hoogrisicovrouwen zonder een voorgeschiedenis van of een verhoogd risico op een trombo-embolie. The US Food and Drug Administration heeft beide producten goedgekeurd als risicoreducerend middel voor het ontstaan van borstkanker. Tamoxifen werd goedgekeurd voor vrouwen met een verhoogd risico (>1.7% volgens Gail) die ouder zijn dan 35 jaar of een voorgeschiedenis van LCIS hebben. Raloxifene werd goedgekeurd voor postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico (>1.7% volgens Gail) of met een voorgeschiedenis van LCIS. Het effect werd enkel bij postmenopauzale vrouwen aangetoond. De American society of Cancer en NICE raden aan deze middelen gedurende 5 jaar te nemen. (130, 133) Beide middelen zijn niet bestudeerd in een populatie van vrouwen met BRCA-mutaties. Daarom kan geen uitspraak gedaan worden over het effect van chemopreventie bij mutatiedragers. Ondanks de bijwerkingen wordt Tamoxifen toch als
40
superieur beschouwd ten opzichte van Raloxifene. (134) Het gebruik van deze middelen werd nog niet goedgekeurd door het European Medical Agency. (135)
Een borstonderzoek uitgevoerd door de vrouw zelf, behoort tot de secundaire preventie. Grootschalige randomized controlled trials (RCT) tonen geen effect op borstkankersterfte tussen de zelfonderzoekgroep en de controlegroep. Borstkankers werden niet in een vroeger stadium teruggevonden en waren niet opvallend kleiner. Desondanks raden de NCCN en American society of Cancer zelfonderzoek aan voor vrouwen met een gekende mutatie of een hoog risico daarop vanaf de leeftijd van 18-20 jaar. Dit kan borstkanker tussen de screeningsmomenten opsporen. Dit echter met het vermelden van de voordelen (je leert het weefsel van je eigen borsten beter kennen e.a.) en nadelen (er worden meer goedaardige aandoeningen gevonden e.a.) van het onderzoek. NCCN raadt dit onderzoek ook aan voor vrouwen vanaf 35 jaar met een 5-jaarsrisico groter dan 1.7%, volgens Gail. Het wordt aangeraden voor vrouwen vanaf 30 jaar met een levenslang risico groter dan 20%, berekend volgens een model dat rekening houdt met een sterke familiale voorgeschiedenis. Het wordt ook aanbevolen voor patiënten die een mutatie dragen, vanaf de leeftijd van 25 jaar. (136) De waarde van klinisch borstonderzoek is onduidelijk. NCCN raadt vrouwen met een BRCAmutatie aan, maandelijks zelfonderzoek te doen vanaf de leeftijd van 18 jaar en een klinisch borstonderzoek elke zes maand vanaf de leeftijd van 25 jaar. (5) De NICE richtlijnen geven hier geen aanbevelingen over zelfonderzoek of klinisch borstonderzoek.
Als beeldvormend onderzoek worden mammografie en MR als de belangrijkste beschouwd. Verschillende studies tonen aan dat mammografie, met of zonder echografie en klinisch borstonderzoek, een lage sensitiviteit heeft bij jonge hoogrisicovrouwen. Een intensieve opvolging met mammografie zal ervoor zorgen dat vrouwen op jonge leeftijd, frequent en langdurig blootgesteld zullen worden aan straling. Daarenboven zijn er studies die suggereren dat het borstweefsel bij patiënten met een BRCA-mutatie, gevoeliger is voor straling dan het weefsel bij een vrouw met een lager risico. Volgens verschillende prospectieve studies kan MR bij de screening van hoogrisicovrouwen een meerwaarde bieden. Beeldvorming met MR stelt immers geen stralen vrij en wordt niet beïnvloed door de densiteit van het borstweefsel. Alle studies tonen aan dat MR een hogere sensitiviteit heeft dan mammografie. De grootste winst in sensitiviteit is te zien bij vrouwen met een gekende BRCA1-mutatie. MR is, met zijn hoge discriminerende nauwkeurigheid, ook beter in staat een onderscheid te maken tussen 41
maligne en benigne borstaandoeningen bij hoogrisicovrouwen. De specificiteit van MR is lager dan die van mammografie. Dit gaat gepaard met meer vals positieven en meer biopsieën. Volgens NCCN en de American Society of Cancer is het aan te bevelen om bij vrouwen met een verhoogd risico jaarlijks een mammografie in afwisseling met MR te doen vanaf de leeftijd van 30 jaar. Een verhoogd risico houdt in: een risico van >20% volgens een familiaal risico model of bij een gekende of verhoogde kans op een mutatie. (5, 136) Een jaarlijkse MR kan al vanaf de leeftijd van 25 jaar. (5) MR wordt afgeraden bij vrouwen met een risico <15% en er is onduidelijkheid over het gebruik bij vrouwen met een risico van 15-20%. (126) Een MR alleen wordt niet aangeraden omdat het kankers zou kunnen missen die op mammografie wel gezien kunnen worden. (126) Het gebruik van MR in combinatie met mammografie heeft ook een grotere sensitiviteit. Dit is in overeenstemming met de richtlijnen. Er bestaan nog geen studies die het gebruik van preventieve chirurgie, chemopreventie en beeldvorming met elkaar vergelijken voor hoogrisicovrouwen. Dit zou kunnen helpen voor het maken van een beter beleid.
Welk risicomodel en welke preventieve maatregelen worden nu best gebruikt bij hoogrisicovrouwen? Familiaal verwantschap met personen die borstkanker kregen, is voorlopig de meest bruikbare risicofactor voor het inschatten van de kans op borstkanker of de kans op het dragen van een mutatie. De modellen die hier het meest rekening mee houden zijn BRCAPRO, BOADICEA, Manchester en Tyrer Cuzick. Bij voorkeur wordt gebruik gemaakt van het BOADICEA model. Het is voorlopig het meest allesomvattende en gevalideerde model. Het kan zowel de kans op borstkanker als de kans op het dragen van een BRCA mutatie inschatten. Het Tyrer Cuzick model moet verder worden opgevolgd. Het wordt reeds in één studie als superieur beschouwd bij het inschatten van het borstkankerrisico bij hoogrisicovrouwen. Vrouwen die na deze risicoberekening als hoog risico worden beschouwd zijn diegene met een risico > 20% of diegene die drager zijn van een bewezen mutatie. De meest effectieve preventieve maatregel bij deze vrouwen is mastectomie en ovariëctomie. Deze maatregelen worden aangeboden na het vervolledigen van hun kinderwens. Vrouwen met een verhoogd risico mogen zeker kinderen krijgen omdat pariteit en borstvoeding hun risico enigszins zal verlagen. In afwachting van het uitvoeren van deze primaire preventie, moeten deze vrouwen intensief opgevolgd worden met mammografie en MR. Bij voorkeur wordt vroegtijdig gestart met MR beeldvorming omdat bij personen met een hoog risico of een mutatie, de borstkanker 42
zich reeds op jonge leeftijd manifesteert. MR zendt geen radioactieve stralen uit en wordt niet beïnvloed door de densiteit van het borstweefsel. Dit is een voordeel ten opzichte van mammografie. Het effect van MR op de prognose en mortaliteit bij hoogrisicovrouwen werd nog niet aangetoond. De combinatie van MR en mammografie geeft betere resultaten inzake sensitiviteit en specificiteit dan beide methodes apart. Een geïndividualiseerde tijdsverdeling is aan te raden bij families waar borstkanker vroeger werd gevonden. Er wordt aangeraden met screening te starten 5 jaar vroeger dan het jongst aangetaste familielid. Een computersimulatiemodel toont aan dat MR vanaf 25 en MR met mammografie vanaf 30 jaar de meest effectieve methode is, rekening houdend met stralingsrisico, levensverwachting en vals positieve resultaten. Verder onderzoek naar het gepaste startmoment en tijdsinterval zijn nodig. Voor alle andere preventieve maatregelen is er te weinig evidentie voor het gebruik ervan of wegen de nadelen zwaarder door dan de voordelen.
43
6. Referenties 1. Belgium: Females, number of invasive tumours by primary site and age group in 2010: Belgian Cancer Registry; [cited February 2014]. Available from: http://www.kankerregister.org/media/docs/SKRstats/2010/2010-F-BEL-Abs.pdf. 2. Cancer Incidence in Belgium 2008. Available from: http://www.kankerregister.org/media/docs/StK_publicatie.pdf. 3. Euhus DM. Understanding mathematical models for breast cancer risk assessment and counseling. The breast journal. 2001;7(4):224-32. 4. Chen SN, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(11):1329-33. 5. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial high risk assessment breast and ovarian: NCCN; [cited February 2014]. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf. 6. Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast cancer research. 1999;1(1):14-7. 7. Claes K, Poppe B, Coene I, De Paepe A, Messiaen L. BRCA1 and BRCA2 germline mutation spectrum and frequencies in Belgian breast/ovarian cancer families. British Journal of Cancer. 2004;90(6):1244-51. 8. Evans DGR, Howell A. Breast cancer risk-assessment models. Breast Cancer Research. 2007;9(5). 9. Stahlbom AK, Johansson H, Liljegren A, von Wachenfeldt A, Arver B. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer. Familial Cancer. 2012;11(1):33-40. 10. Parmigiani G, Berry DA, Aguilar O. Determining carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. American journal of human genetics. 1998;62(1):145-58. 11. Euhus DM, Smith KC, Robinson L, Stucky A, Olopade OI, Cummings S, et al. Pretest prediction of BRCA1 or BRCA2 mutation by risk counselors and the computer model BRCAPRO. Journal of the National Cancer Institute. 2002;94(11):844-51. 12. Borstkankerscreening: hoe vrouwen met een verhoogd risico identificeren - welke beeldvorming gebruiken? : KCE; [cited February 2014]. Available from: http://kce.fgov.be/sites/default/files/page_documents/KCE_172A_borstkankerscreening.pdf. 13. Meads C, Ahmed I, Riley RD. A systematic review of breast cancer incidence risk prediction models with meta-analysis of their performance. Breast Cancer Research and Treatment. 2012;132(2):365-77. 14. Amir E, Freedman OC, Seruga B, Evans DG. Assessing Women at High Risk of Breast Cancer: A Review of Risk Assessment Models. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(10):680-91. 15. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. PROJECTING INDIVIDUALIZED PROBABILITIES OF DEVELOPING BREAST-CANCER FOR WHITE FEMALES WHO ARE BEING EXAMINED ANNUALLY. Journal of the National Cancer Institute. 1989;81(24):1879-86. 16. Bondy ML, Lustbader ED, Halabi S, Ross E, Vogel VG. VALIDATION OF A BREAST-CANCER RISK ASSESSMENT MODEL IN WOMEN WITH A POSITIVE FAMILY HISTORY. Journal of the National Cancer Institute. 1994;86(8):620-5. 17. Spiegelman D, Colditz GA, Hunter D, Hertzmark E. VALIDATION OF THE GAIL ET-AL MODEL FOR PREDICTING INDIVIDUAL BREAST-CANCER RISK. Journal of the National Cancer Institute. 1994;86(8):600-7. 18. Costantino JP, Gail MH, Pee D, Anderson S, Redmond CK, Benichou J, et al. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. Journal of the National Cancer Institute. 1999;91(18):1541-8. 19. Rockhill B, Spiegelman D, Byrne C, Hunter DJ, Colditz GA. Validation of the Gail et al. model of breast cancer risk prediction and implications for chemoprevention. Journal of the National Cancer Institute. 2001;93(5):358-66. 20. Tchou J, Morrow M. Available models for breast cancer risk assessment: How accurate are they? Journal of the American College of Surgeons. 2003;197(6):1029-35. 21. Barlow WE, White E, Ballard-Barbash R, Vacek PM, Titus-Ernstoff L, Carney PA, et al. Prospective breast cancer risk prediction model for women undergoing screening mammography. Journal of the National Cancer Institute. 2006;98(17):1204-14. 22. Euhus DM, Leitch AM, Huth JF, Peters GN. Limitations of the Gail model in the specialized breast cancer risk assessment clinic. The breast journal. 2002;8(1):23-7. 23. Amir E, Evans DG, Shenton A, Lalloo F, Moran A, Boggis C, et al. Evaluation of breast cancer risk assessment packages in the family history evaluation and screening programme. Journal of Medical Genetics. 2003;40(11):807-14. 24. Rockhill B, Byrne C, Rosner B, Louie MM, Colditz G. Breast cancer risk prediction with a logincidence model: Evaluation of accuracy. Journal of Clinical Epidemiology. 2003;56(9):856-61.
44
25. Rosner B, Colditz GA. Nurses' health study: Log-incidence mathematical model of breast cancer incidence. Journal of the National Cancer Institute. 1996;88(6):359-64. 26. Colditz GA, Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses' Health Study. Am J Epidemiol. 2000;152(10):950-64. 27. Colditz GA, Rosner BA, Chen WY, Holmes MD, Hankinson SE. Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status. Journal of the National Cancer Institute. 2004;96(3):21828. 28. Rosner B, Colditz GA, Iglehart JD, Hankinson SE. Risk prediction models with incomplete data with application to prediction of estrogen receptor-positive breast cancer: prospective data from the Nurses' Health Study. Breast cancer research : BCR. 2008;10(4):R55. 29. Tamimi RM, Rosner B, Colditz GA. Evaluation of a Breast Cancer Risk Prediction Model Expanded to Include Category of Prior Benign Breast Disease Lesion. Cancer. 2010;116(21):4944-53. 30. Claus EB, Risch N, Thompson WD. GENETIC-ANALYSIS OF BREAST-CANCER IN THE CANCER AND STEROID-HORMONE STUDY. American Journal of Human Genetics. 1991;48(2):232-42. 31. Claus EB, Risch N, Thompson WD. AUTOSOMAL-DOMINANT INHERITANCE OF EARLYONSET BREAST-CANCER - IMPLICATIONS FOR RISK PREDICTION. Cancer. 1994;73(3):643-51. 32. Claus EB, Risch N, Thompson WD. THE CALCULATION OF BREAST-CANCER RISK FOR WOMEN WITH A FIRST DEGREE FAMILY HISTORY OF OVARIAN-CANCER. Breast Cancer Research and Treatment. 1993;28(2):115-20. 33. van Asperen CJ, Jonker MA, Jacobi CE, van Diemen-Homan JEM, Bakker E, Breuning MH, et al. Risk estimation for healthy women from breast cancer families: New insights and new strategies. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2004;13(1):87-93. 34. Antoniou AC, Pharoah PDP, Cunningham AP, Easton DF. Reply: Remarks on the BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer research UK. British Journal of Cancer. 2005;92(7):1337-8. 35. Armstrong K, Eisen A, Weber B. Assessing the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine. 2000;342(8):564-71. 36. Berry DA, Iversen ES, Gudbjartsson DF, Hiller EH, Garber JE, Peshkin BN, et al. BRCAPRO validation, sensitivity of genetic testing of BRCA1/BRCA2, and prevalence of other breast cancer susceptibility genes. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(11):2701-12. 37. Vogel KJ, Atchley DP, Erlichman J, Broglio KR, Ready KJ, Valero V, et al. BRCA1 and BRCA2 genetic testing in Hispanic patients: Mutation prevalence and evaluation of the BRCAPRO risk assessment model. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(29):4635-41. 38. Antoniou AC, Durocher F, Smith P, Simard J, Easton DF, Program IB. BRCA1 and BRCA2 mutation predictions using the BOADICEA and BRCAPRO models and penetrance estimation in high-risk FrenchCanadian families. Breast Cancer Research. 2006;8(1). 39. Antoniou AC, Hardy R, Walker L, Evans DG, Shenton A, Eeles R, et al. Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics. Journal of Medical Genetics. 2008;45(7):425-31. 40. Evans DGR, Eccles DM, Rahman N, Young K, Bulman M, Amir E, et al. A new scoring system for the chances of identifying a BRCA1/2 mutation outperforms existing models including BRCAPRO. Journal of Medical Genetics. 2004;41(6):474-80. 41. Fischer C, Kuchenbacker K, Engel C, Zachariae S, Rhiem K, Meindl A, et al. Evaluating the performance of the breast cancer genetic risk models BOADICEA, IBIS, BRCAPRO and Claus for predicting BRCA1/2 mutation carrier probabilities: a study based on 7352 families from the German Hereditary Breast and Ovarian Cancer Consortium. Journal of Medical Genetics. 2013;50(6):360-7. 42. Jonker MA, Jacobi CE, Hoogendoorn WE, Nagelkerke NJD, de Bock GH, van Houwelingen JC. Modeling familial clustered breast cancer using published data. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2003;12(12):1479-85. 43. Evans DGR, Lalloo F, Cramer A, Jones EA, Knox F, Amir E, et al. Addition of pathology and biomarker information significantly improves the performance of the Manchester scoring system for BRCA1 and BRCA2 testing. Journal of Medical Genetics. 2009;46(12):811-7. 44. Evans DGR, Lalloo F, Wallace A, Rahman N. Update on the Manchester scoring system for BRCA1 and BRCA2 testing. Journal of Medical Genetics. 2005;42(7). 45. Antoniou AC, Pharoah PDP, McMullan G, Day NE, Ponder BAJ, Easton D. Evidence for further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCA1 and BRCA2 in a population-based study. Genetic Epidemiology. 2001;21(1):1-18. 46. Antoniou AC, Pharoah PDP, McMullan G, Day NE, Stratton MR, Peto J, et al. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. British Journal of Cancer. 2002;86(1):76-83.
45
47. BOADICEA: Centre for Cancer Genetic Epidemiology; [cited February 2014]. Available from: http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/model/. 48. Antoniou AC, Pharoah PPD, Smith P, Easton DF. The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. British Journal of Cancer. 2004;91(8):1580-90. 49. Antoniou AC, Cunningham AP, Peto J, Evans DG, Lalloo F, Narod SA, et al. The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancers: updates and extensions. British Journal of Cancer. 2008;98(8):1457-66. 50. Panchal SM, Ennis M, Canon S, Bordeleau LJ. Selecting a BRCA risk assessment model for use in a familial cancer clinic. Bmc Medical Genetics. 2008;9. 51. Barcenas CH, Hosain GMM, Arun B, Zong JH, Zhou XJ, Chen JF, et al. Assessing BRCA carrier probabilities in extended families. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(3):354-60. 52. James PA, Doherty R, Harris M, Mukesh BN, Milner A, Young MA, et al. Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: A comparison of available methods. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(4):707-15. 53. Mavaddat N, Rebbeck TR, Lakhani SR, Easton DF, Antoniou AC. Incorporating tumour pathology information into breast cancer risk prediction algorithms. Breast Cancer Research. 2010;12(3). 54. Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, Calzone K, Stopfer J, Campeau L, et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine. 1997;336(20):1409-15. 55. The Penn II BRCA1 and BRCA2 Mutation Risk Evaluation [cited February 2014]. Available from: http://www.afcri.upenn.edu/itacc/penn2/. 56. Lindor NM, Johnson KJ, Harvey H, Pankratz VS, Domchek SM, Hunt K, et al. Predicting BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers: comparison of PENN II model to previous study. Familial Cancer. 2010;9(4):495-502. 57. Shattuck-Eidens D, Oliphant A, McClure M, McBride C, Gupte J, Rubano T, et al. BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations. Risk factor analysis and implications for genetic testing. JAMA : the journal of the American Medical Association. 1997;278(15):1242-50. 58. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, Cummings S, Garber JE, Bernhardt B, et al. Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: Correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(7):2417-25. 59. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, Hulick M, Ward BE, Lingenfelter B, et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: Analysis of 10,000 individuals. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(6):1480-90. 60. Apicella C, Andrews L, Hodgson S, Fisher S, Lewis C, Solomon E, et al. Log odds of carrying an Ancestral Mutation in BRCA1 or BRCA2 for a Defined personal and family history in an Ashkenazi Jewish woman (LAMBDA). Breast cancer research. 2003;5(6):R206-R16. 61. Lindor NM, Lindor RA, Apicella C, Dowty JG, Ashley A, Hunt K, et al. Predicting BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers: comparison of LAMBDA, BRCAPRO, Myriad II, and modified Couch models. Familial Cancer. 2007;6(4):473-82. 62. Freedman AN, Seminara D, Gail MH, Hartge P, Colditz GA, Ballard-Barbash R, et al. Cancer risk prediction models: A workshop on development, evaluation, and application. Journal of the National Cancer Institute. 2005;97(10):715-23. 63. Roudgari H, Miedzybrodzka ZH, Haites NE. Probability estimation models for prediction of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: COS compares favourably with other models. Familial Cancer. 2008;7(3):199212. 64. Boughey JC, Hartmann LC, Anderson SS, Degnim AC, Vierkant RA, Reynolds CA, et al. Evaluation of the Tyrer-Cuzick (International Breast Cancer Intervention Study) Model for Breast Cancer Risk Prediction in Women With Atypical Hyperplasia. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(22):3591-6. 65. Sakorafas GH, Krespis E, Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; a clinical perspective. Surgical Oncology-Oxford. 2002;10(4):183-92. 66. Sakorafas GH. The management of women at high risk for the development of breast cancer: risk estimation and preventative strategies. Cancer Treatment Reviews. 2003;29(2):79-89. 67. Lambrechts S, Decloedt J, Neven P. BREAST CANCER PREVENTION: LIFESTYLE CHANGES AND CHEMOPREVENTION. Acta Clinica Belgica. 2011;66(4):283-92. 68. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. New England Journal of Medicine. 1999;340(2):77-84. 69. Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute. 2001;93(21):1633-7.
46
70. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WLJ, Henzen-Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MBE, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. New England Journal of Medicine. 2001;345(3):159-64. 71. Hughes KS, Papa MZ, Whitney T, McLellan R. Prophylactic mastectomy and inherited predisposition to breast carcinoma. Cancer. 1999;86(11 Suppl):2502-16. 72. Brinton LA, Persson I, Boice JD, McLaughlin JK, Fraumeni JF. Breast cancer risk in relation to amount of tissue removed during breast reduction operations in Sweden. Cancer. 2001;91(3):478-83. 73. Baasch M, Nielsen SF, Engholm G, Lund K. Breast cancer incidence subsequent to surgical reduction of the female breast. British Journal of Cancer. 1996;73(7):961-3. 74. Bradbury AR, Olopade OI. Genetic susceptibility to breast cancer. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. 2007;8(3):255-67. 75. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, Snyder C, Watson P, Cannon-Albright L, et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute. 1999;91(17):1475-9. 76. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van't Veer L, Garber JE, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. The New England journal of medicine. 2002;346(21):1616-22. 77. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. The New England journal of medicine. 2002;346(21):1609-15. 78. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al. Risk-reducing salpingooophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: A multicenter, prospective study. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(8):1331-7. 79. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, et al. Association of RiskReducing Surgery in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers With Cancer Risk and Mortality. Jama-Journal of the American Medical Association. 2010;304(9):967-75. 80. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of Risk Reduction Estimates Associated With Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers. Journal of the National Cancer Institute. 2009;101(2):80-7. 81. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T, Lynch HT, Garber JE, Daly MB, et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: The PROSE Study Group. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(31):7804-10. 82. Kwon JS, Tinker A, Pansegrau G, McAlpine J, Housty M, McCullum M, et al. Prophylactic Salpingectomy and Delayed Oophorectomy as an Alternative for BRCA Mutation Carriers. Obstetrics and Gynecology. 2013;121(1):14-24. 83. Eisen A, Lubinski J, Klijn J, Moller P, Lynch HT, Offit K, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectorny in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: An international case-control study. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(30):7491-6. 84. Kotsopoulos J, Lubinski J, Lynch HT, Kim-Sing C, Neuhausen S, Demsky R, et al. Oophorectomy after Menopause and the Risk of Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2012;21(7):1089-96. 85. BRCA mutation carrier guidelines frequently asked questions The Institute of Cancer Research London; [cited February 2014]. Available from: http://www.icr.ac.uk/research/team_leaders/Rahman_Nazneen/Rahman_Nazneen_Protocols/Protocols/18718.pdf. 86. Clarke M, Collins R, Davies C, Godwin J, Gray R, Peto R, et al. Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet. 1998;351(9114):1451-67. 87. Wickerham DL, Tan-Chiu E. Breast cancer chemoprevention: Current status and future directions. Seminars in Oncology. 2001;28(3):253-9. 88. Cuzick J, Baum M. TAMOXIFEN AND CONTRALATERAL BREAST-CANCER. Lancet. 1985;2(8449):282-. 89. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. Journal of the National Cancer Institute. 1998;90(18):1371-88. 90. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Cecchini RS, Cronin WM, Robidoux A, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: Current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. Journal of the National Cancer Institute. 2005;97(22):1652-62. 91. Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet. 1998;352(9122):98-101.
47
92. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Sacchini V, Maltoni C, Robertson C, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Lancet. 1998;352(9122):93-7. 93. Powles TJ, Ashley S, Tidy A, Dowsett M. Twenty-year follow-up of the royal Marsden randomized, double-blinded tamoxifen breast cancer prevention trial. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(4):283-90. 94. Cuzick J, Forbes J, Edwards R, Baum M, Cawthorn S, Coates A, et al. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1): a randomised prevention trial. Lancet. 2002;360(9336):817-24. 95. Cuzick J, Forbes JF, Sestak I, Cawthorn S, Hamed H, Holli K, et al. Long-term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer-96-month follow-up of the randomized IBIS-I trial. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(4):272-82. 96. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S, et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet. 2003;361(9354):296-300. 97. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, Costantino JP, Cummings S, DeCensi A, et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2013;381(9880):1827-34. 98. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women - Results from the MORE randomized trial. Jama-Journal of the American Medical Association. 1999;281(23):2189-97. 99. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, Powles TJ, Mershon J, Disch D, et al. Continuing outcomes relevant to evista: Breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. Journal of the National Cancer Institute. 2004;96(23):1751-61. 100. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes - The NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 trial. Jama-Journal of the American Medical Association. 2006;295(23):2727-41. 101. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breast Cancer. Cancer Prevention Research. 2010;3(6):696-706. 102. Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD, LaCroix AZ, Vukicevic S, Reid DM, et al. Lasofoxifene in Postmenopausal Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2010;362(8):686-96. 103. Cummings SR, McClung M, Reginster JY, Cox D, Mitlak B, Stock J, et al. Arzoxifene for Prevention of Fractures and Invasive Breast Cancer in Postmenopausal Women. Journal of Bone and Mineral Research. 2011;26(2):397-404. 104. Powles TJ, Diem SJ, Fabian CJ, Neven P, Wickerham DL, Cox DA, et al. Breast cancer incidence in postmenopausal women with osteoporosis or low bone mass using arzoxifene. Breast Cancer Research and Treatment. 2012;134(1):299-306. 105. LaCroix AZ, Powles T, Osborne CK, Wolter K, Thompson JR, Thompson DD, et al. Breast Cancer Incidence in the Randomized PEARL Trial of Lasofoxifene in Postmenopausal Osteoporotic Women. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(22):1706-15. 106. Cuzick J. IBIS II: a breast cancer prevention trial in postmenopausal women using the aromatase inhibitor anastrozole. Expert review of anticancer therapy. 2008;8(9):1377-85. 107. Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, Cheung AM, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Exemestane for Breast-Cancer Prevention in Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2011;364(25):2381-91. 108. Guideline adds aromatase inhibitor for breast cancer prevention. Formulary. 2013;48(8):243-+. 109. Thomas DB, Gao DL, Ray RM, Wang WW, Allison CJ, Chen FL, et al. Randomized trial of breast selfexamination in Shanghai: Final results. Journal of the National Cancer Institute. 2002;94(19):1445-57. 110. Thomas DB, Gao DL, Self SG, Allison CJ, Tao Y, Mahloch J, et al. Randomized trial of breast selfexamination in Shanghai: Methodology and preliminary results. Jnci-Journal of the National Cancer Institute. 1997;89(5):355-65. 111. Semiglazov VF, Moiseyenko VM, Bavli JL, Migmanova NS, Seleznyov NK, Popova RT, et al. THE ROLE OF BREAST SELF-EXAMINATION IN EARLY BREAST-CANCER DETECTION (RESULTS OF THE 5-YEARS USSR WHO RANDOMIZED STUDY IN LENINGRAD). European Journal of Epidemiology. 1992;8(4):498-502. 112. Semiglazov VF, Mikhailov EA, Manikhas AG, Moiseynko VM, Sagaidak VN, Protsenko SA, et al. Final results of Russia/WHO prospective randomized trial of breast self-examination (1985-2003). Ejc Supplements. 2004;2(3):87-.
48
113. Hackshaw AK, Paul EA. Breast self-examination and death from breast cancer: a meta-analysis. British Journal of Cancer. 2003;88(7):1047-53. 114. Spiegel TN, Hill KA, Warner E. The Attitudes of Women with BRCA1 and BRCA2 Mutations toward Clinical Breast Examinations and Breast Self-Examinations. Journal of Womens Health. 2009;18(7):1019-24. 115. Kriege M, Brekelmans CTM, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. New England Journal of Medicine. 2004;351(5):427-37. 116. Gui GPH, Hogben RKF, Walsh G, A'Hern R, Eles R. The incidence of breast cancer from screening women according to predicted family history risk: does annual clinical examination add to mammography? European Journal of Cancer. 2001;37(13):1668-73. 117. Kuhl CK, Kuhn W, Schild H. Management of women at high risk for breast cancer: New imaging beyond mammography. Breast. 2005;14(6):480-6. 118. Kuhl C, Weigel S, Schrading S, Arand B, Bieling H, Konig R, et al. Prospective Multicenter Cohort Study to Refine Management Recommendations for Women at Elevated Familial Risk of Breast Cancer: The EVA Trial. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(9):1450-7. 119. Preston DL, Mattsson A, Holmberg E, Shore R, Hildreth NG, Boice JD. Radiation effects on breast cancer risk: A pooled analysis of eight cohorts. Radiation Research. 2002;158(2):220-35. 120. Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(33):8469-76. 121. Boetes C, Stoutjesdijk M. MR imaging in screening women at increased risk for breast cancer. Magnetic resonance imaging clinics of North America. 2001;9(2):357-72, vii. 122. Morris EA. Review of breast MRI: Indications and limitations. Seminars in Roentgenology. 2001;36(3):226-37. 123. Leach MO, Boggis CRM, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DGR, et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet. 2005;365(9473):1769-78. 124. Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, Kempe A, Wardelmann E, Hocke A, et al. Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: Preliminary results. Radiology. 2000;215(1):267-79. 125. Lehman CD, Isaacs C, Schnall MD, Pisano ED, Ascher SM, Weatherall PT, et al. Cancer yield of mammography, MR, and US in high-risk women: Prospective multi-institution breast cancer screening study. Radiology. 2007;244(2):381-8. 126. Breast Cancer early Detection American Cancer Society; [cited February 2014]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003165-pdf.pdf. 127. Lowry KP, Lee JM, Kong CY, McMahon PM, Gilmore ME, Chubiz JEC, et al. Annual screening strategies in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. Cancer. 2012;118(8):2021-30. 128. Lehman CD, Blume JD, Weatherall P, Thickman D, Hylton N, Warner E, et al. Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging. Cancer. 2005;103(9):1898-905. 129. Lord SJ, Lei W, Craft P, Cawson JN, Morris I, Walleser S, et al. A systematic review of the effectiveness of magnetic resonance imaging (MRI) as an addition to mammography and ultrasound in screening young women at high risk of breast cancer. European Journal of Cancer. 2007;43(13):1905-17. 130. Familial breast cancer: Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer: NICE; [cited February 2014]. Available from: http://publications.nice.org.uk/familial-breast-cancer-cg164. 131. Tyrer J, Duffy S, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors. Statistics in medicine. 2004;23(7):1111-30. 132. Breast cancer: American Cancer Society; [cited February 2014]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf. 133. Medicines to reduce breast cancer risk: American Cancer Society; [cited February 2014]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002585-pdf.pdf. 134. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast cancer risk reduction: NCCN [cited February 2014]. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast_risk.pdf. 135. Familial breast cancer: Classification and care of women at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer.: NICE; [cited February 2014]. Available from: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/14188/64207/64207.pdf. 136. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast cancer screening and diagnosis: NCCN [cited February 2014]. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast-screening.pdf.
49
Bijlage: Overzicht van de risicomodellen Risicomodel Gail 1989
Ontwikkeling m.b.v. : Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP)
Risicofactoren Proband informatie: - Leeftijd - Leeftijd bij menarche - Leeftijd bij eerste kind - Aantal borst biopsieën - Aantal eerste graad verwanten met borstkanker
Validering * - Bondy 1994 - Spiegelman 1994 - Constatino 1994
Berekenen van Risico op borstkanker (invasief en in situ)
Gail 1992
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)
Proband informatie: - Leeftijd - Leeftijd bij menarche - Leeftijd bij eerste kind - Aantal borst biopsieën - Aantal eerste graad verwanten met borstkanker - Atypische hyperplasie
Risico op borstkanker (invasief)
Colditz en Rosner 1996
Nurses’ Health Study 1976-1990
Proband informatie: - Leeftijd - Leeftijd bij menarche - Leeftijd bij eerste kind - Leeftijd bij menopauze
- Constantino 1999 - Rockhill 2001 - Amir 2003 - Boyle 2004 - Trice 2005 - Trice 2005 - Barlow 2006 - Chen 2006 - Decarli 2006 - Novotny 2006 - Gail en Constantino 2007 - Chebowski 2007 - Schonfeld 2010 - Rockhill 2003
Colditz en Rosner 2000
Nurses’ Health Study 1980-1994
Proband informatie: - Leeftijd - Leeftijd bij menarche - Leeftijd bij eerste kind - Leeftijd bij menopauze - Benigne borstaandoening - Type menopauze - Gebruik van hormonale substitutie
Risico op borstkanker
- Rockhill 2003 - Colditz 2004 - Rosner 2008 - Tamimi 2010
-1-
- Gewicht - Lengte - Alcoholgebruik Claus 1991
Cancer and Steroid Hormone Study
Proband informatie: - Borstkanker bij proband - Leeftijd bij diagnose van borstkanker Familiale informatie: - Borstkanker bij eerstegraadverwanten - Leeftijd bij diagnose van borstkanker bij eerstegraadverwanten
Niet gevalideerd
Claus tabel 1994
Cancer and Steroid Hormone Study
Proband informatie: - Leeftijd Familiale informatie: - Borstkanker bij eerste- en tweedegraadverwanten - Leeftijd bij diagnose van borstkanker bij eerste- en tweedegraadverwanten
- Amir 2003
Uitgebreide Claus model 2004
Data van vrouwen van het centrum voor medische genetica uit Leiden
Proband informatie: - Leeftijd Familiale informatie: - Borstkanker bij eerste- en tweedegraadverwanten - Leeftijd bij diagnose van borstkanker bij eerste- en tweedegraadverwanten - Ovariumkanker bij eerste- en tweedegraadverwanten - Bilaterale borstkanker bij eerste- en tweedegraadverwanten - Meer dan twee verwanten met borstkanker
- Fischer 2013
BRCAPRO
Duke Specialized Program of Research Excellence in breast cancer
Proband informatie: - Geslacht - Wel of geen diagnose van borst- en/of ovariumkanker - Leeftijd bij diagnose, huidige leeftijd of
- Euhus 2002 - Berry 2002 - Evans 2004 - James 2005 - Barcenas 2006
Risico op borstkanker
Risico op een BRCA1 en/of BRCA2 mutatie Risico op borstkanker
-2-
leeftijd bij sterfte Familiale informatie: - Geslacht van eerste- en tweedegraadverwanten - Wel of geen diagnose van borst- en/of ovariumkanker bij eerste- of tweedegraadverwanten - Leeftijd bij diagnose, huidige leeftijd of leeftijd bij sterfte - Bilaterale borstkanker - Ashkenazi-Joods of niet
- Kang 2006 - Vogel 2007 - Antoniou 2008 - Panchal 2009 - Kurian 2009 - Lindor 2010 - Schneegans 2011 - Fischer 2013
Jonker
Data van vrouwen van het centrum voor medische genetica uit Leiden
Familiale informatie: - Wel of geen diagnose van borst en/of ovariumkanker bij eerste-, tweede- en derdegraadverwanten - Bilaterale borstkanker - Mannelijke borstkanker
Geen
Risico op borstkanker
Manchester
Data van hoog risicofamilies van centra voor medische genetica uit Noord-West Engeland
Proband informatie: - Vrouwelijke borstkanker - Mannelijke borstkanker - Ovariumkanker - Prostaatkanker - Pancreaskanker - Leeftijd bij diagnose van proband Familiale informatie: - Vrouwelijke borstkanker - Mannelijke borstkanker - Ovariumkanker - Prostaatkanker - Pancreaskanker - Leeftijd bij diagnose van een eerste- of tweedegraadfamilielid
- Evans 2004 - James 2005 - Kang 2006 - Panchal 2008 - Antoniou 2008
Risico op een BRCA1- en/of BRCA2-mutatie
BOADICEA 2004
The Anglian Breast Cancer Study Group 2000
Proband informatie: - Leeftijd Familiale informatie: - Leeftijd waarop moeder en/of zus
- Evans 2004 - Antoniou 2005 - Barcenas 2006 - Roudgari 2007
Risico op een BRCA1- en/of BRCA2-mutatie Risico op borst en/of ovariumkanker
-3-
borstkanker ontwikkelden
- Panchal 2008 - Antoniou 2008
BOADICEA 2008
The Anglian Breast Cancer Study Group 2000 UK National case- Control Study The Manchester Study Multiple case families: British families Meta-analysis families
Proband informatie: - Leeftijd en geslacht - Leeftijd waarop borstkanker, contralaterale borstkanker, ovariumkanker of pancreaskanker werd ontwikkeld Familiale informatie: - Leeftijd en geslacht - Leeftijd waarop borstkanker, contralaterale borstkanker, ovariumkanker, prostaatkanker of pancreaskanker werd ontwikkeld - Ashkenazi-Joods of niet
- Kurian 2009 - Schneegans 2011 - Fischer 2013
BOADICEA 2010
SEER BCLC
Proband informatie: - Leeftijd en geslacht - Leeftijd waarop borstkanker, contralaterale borstkanker, ovariumkanker of pancreaskanker werd ontwikkeld - ER/PR/Her2/CK14/CK56 informatie Familiale informatie: - Leeftijd en geslacht - Leeftijd waarop borstkanker, contralaterale borstkanker, ovariumkanker, prostaatkanker of pancreaskanker werd ontwikkeld - ER/PR/Her2/CK14/CK56 informatie - Ashkenazi-Joods of niet
- Fischer 2013
Couch / Penn I
Data van vrouwen op de dienst medische genetica uit Philadelphia
Familiale informatie: - Gemiddelde leeftijd van borst- en/of ovariumkanker bij familieleden - Ashkenazi-Joods of niet
Couch II / Penn II
Data van vrouwen op de dienst medische genetica van het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten
Familiale informatie: - Paternale of maternale zijde - Aantal vrouwen in de familie met borst-
- Evans 2004 - James 2006 - Kang 2006 - Barcenas 2009 - Lindor 2010 - Panchal 2008 - Lindor 2010
Risico op een BRCA1mutatie
Risico op een BRCA1- of BRCA2-mutatie
-4-
en ovariumkanker - Aantal vrouwen in de familie met ovarium- of eierstokkanker zonder borstkanker - Aantal borstkankers in de familie voor de leeftijd van 50 jaar - De jongste leeftijd waarop borstkanker voorkomt in de familie - Aantal bilaterale borstkankers in de familie - Aantal mannelijke borstkankers in de familie - Aan- of afwezigheid van pancreaskanker in de familie - Aantal prostaatkankers in de familie - Ashkenazi-Joods of niet Frank 1998
Data van Myriad Genetic Laboratories
Proband informatie: - Bilaterale borstkanker - Ovariumkanker - Borstkanker < 40 jaar Familiale informatie: - Een familielid met de diagnose van borstkanker < 50 jaar - Een familielid met ovariumkanker
- Evans 2004 - Barcenas 2006
Risico op een BRCA1- of BRCA2-mutatie
Frank 2002
Data van Myriad Genetic Laboratories
Proband informatie: - Borstkanker > 50jaar, 40-49 jaar, < 40 jaar of ovariumkanker zonder borstkanker > 50 of < 50 jaar Familiale informatie: - Familiale borst- en/of ovariumkanker < 50 jaar - Ashkenazi-Joods of niet
- Evans 2004 - James 2005 - Barcenas 2006 - Kang 2006 - Panchal 2008 - Antoniou 2008 - Schneegans 2011
Risico op een BRCA1- en BRCA2- mutatie
Lambda
Data van Ashkenazi-Joodse vrouwen uit Australië en het Verenigd koninkrijk
Proband informatie: - Al of geen diagnose van borst- en/of ovariumkanker - Bilaterale borstkanker
- Lindor 2010
Risico op een BRCA1- of BRCA2-mutatie bij Ashkenanzi-Joodse personen
-5-
Familiale informatie: - Borst- en/of ovariumkanker bij eerste en tweede graad familieleden < 40 jaar, 40-49 jaar of 50-59 jaar Tyrer Cuzick
International Breast Intervention Study
Proband informatie: - Leeftijd - Leeftijd bij menarche - Pariteit - Leeftijd bij eerste kind - Leeftijd bij menopauze - Atypische hyperplasie - LCIS - Lengte - BMI - Gebruik van hormonale preparaten en hoe lang Familiale informatie: - Diagnose van borst- en/of ovariumkanker bij eerste of tweede graad verwanten - Leeftijd bij diagnose - Bilaterale borstkanker - Ashkenazi-Joods of niet
- Amir 2003 - Roudgari 2007 - Panchal 2008 - Antoniou 2008 - Boughey 2010 - Fischer 2013
Risico op een BRCA1- en/of BRCA2-mutatie Risico op borstkanker
*Dit is een niet eindige reeks
-6-
