Genetische variaties met verhoogd risico op schizofrenie

Stand van zaken

K L I NI SCH E PR AK TI JK

Genetische variaties met verhoogd risico op schizofrenie Steven C. Bakker, René S. Kahn en Roel A. Ophoff

• Schizofrenie is een complexe genetische aandoening, die bepaald wordt door vele erfelijke factoren en omgevingsinvloeden. • Bij grootschalig onderzoek van het totale DNA zijn recent enkele DNA-variaties gevonden die met schizofrenie geassocieerd zijn. • De gevonden varianten zijn veel voorkomende ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNP’s) met een klein effect en zeldzame ‘copy number’ variaties (CNV’s) met een groter effect. • De varianten zijn niet uniek voor patiënten en lijken betrokken bij meerdere psychiatrische en neurologische aandoeningen, maar de onderliggende ziektemechanismen zijn nog onduidelijk. • Samen verklaren de gevonden varianten slechts een klein deel van alle ziektegevallen. • Testen van familieleden van patiënten op zeldzame CNVs zou binnenkort werkelijkheid kunnen worden; voor andere klinische toepassingen moet men eerst meer DNA-varianten vinden.

Regelmatig is er in de media aandacht voor vorderingen in het onderzoek naar de genetica van schizofrenie. Ook bevindingen uit eigen land hebben geleid tot dergelijke berichten. Dit roept vragen op bij zowel patiënten als behandelaars. Is de biologische oorzaak van schizofrenie nu gevonden? Zullen de bevindingen de diagnostiek en behandeling van schizofrenie gaan veranderen? In dit artikel geven we een kort overzicht van technieken waarmee naar genen wordt gezocht en de resultaten die deze voor schizofrenie hebben opgeleverd. Vervolgens bespreken we de klinische implicaties en de verwachtingen voor de nabije toekomst. Erfelijke kwetsbaarheid

Universitair Medisch Centrum Utrecht. Afdeling Psychiatrie, Rudolf Magnus Instituut: Dr. S.C. Bakker en prof.dr. R.S. Kahn, psychiaters. Afdeling Medische Genetica: Prof.dr.ir. R.A. Ophoff, neurogeneticus (tevens Rudolf Magnus Instituut). Contactpersoon: dr. S.C. Bakker ([email protected]).

Schizofrenie wordt gekenmerkt door wanen, hallucinaties, gedesorganiseerd denken en een algemeen verlies van functioneren. Het treft wereldwijd bijna 1% van de bevolking. De ziekte begint gewoonlijk op jongvolwassen leeftijd en heeft een chronisch beloop. De gevolgen voor de patiënt en zijn omgeving zijn groot.1 Schizofrenie is klinisch heterogeen, waarbij het beloop per patiënt varieert van een snel progressieve verslechtering tot relatief goed functioneren met exacerbaties en remissies. Daarbij zijn de verschillende symptomen in sterk wisselende mate aanwezig. Subtiele kenmerken die geassocieerd zijn met de ziekte, zogenoemde endofenotypes, zoals afwijkingen bij cognitieve tests en geringe verkleining van breinvolumina, zijn vaak ook meetbaar bij gezonde familieleden. Dit wijst op een erfelijke kwetsbaarheid.3 Tweeling- en adoptiestudies hebben aangetoond dat de bijdrage van erfelijke factoren NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1909

1


▼ Uitleg ▼ Op internet zijn enkele vrij toegankelijke genoomdatabases te vinden; in sommige daarvan staat het verband van DNA-variaties met ziekten zoals schizofrenie weergegeven. www.ensembl.org/index.html www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/ www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/default.asp http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/tableview.cgi?table=dis easeview&cond=upper(DISEASE)%20like%20’%25SCHIZOPHRENIA%25’

voor schizofrenie ongeveer 80% is.4 De ziekte ontstaat uit een samenspel van vele genetische risicofactoren en omgevingsfactoren, waarmee schizofrenie een ‘complexe’ aandoening is, vergelijkbaar met andere veelvoorkomende ziekten zoals cardiovasculaire aandoeningen of diabetes mellitus type 2. Dit maakt het zoeken naar de erfelijke oorzaken niet eenvoudig. Onderzoeksmethoden en hun resultaten

Het is sinds enkele jaren mogelijk om het totale DNA ‘letter voor letter’ af te lezen. De kosten hiervan zijn hoog, al dalen ze nu snel. Daarom heeft men tot nu toe slechts een selectie van alle DNA-variaties kunnen onderzoeken in groepen patiënten en controles . Er worden daarvoor twee strategieën gebruikt, namelijk het in detail onderzoeken van genen en DNA-gebieden die a priori interessant zijn, en het globaal doorzoeken van het totale DNA op varianten die geassocieerd zijn met de ziekte. Kandidaatgenen Kandidaatgenen zijn bijvoorbeeld genen in biologische signaaltransductieroutes die door antipsychotische medicatie worden beïnvloed, genen die post mortem in breinen van patiënten een veranderde expressie of afschrijfsnelheid hebben, of genen die na uitschakeling in proefdieren gestoord gedrag geven. Er zijn al veel kandidaatgenen onderzocht, maar de resultaten zijn weinig overtuigend. Een compleet overzicht staat in de ‘Genetic Association Database’ (http://genetic associationdb.nih.gov/cgi-bin/tableview.cgi?table= d i s e a s e v ie w&cond=upp er(DI SE A SE)%2 0l i ke%2 0 ’%25SCHIZOPHRENIA%25’, zie uitlegkader). Meta-analyses laten zien dat variaties in de dopamineD2-en -D3-receptorgenen het risico op schizofrenie vergroten, zij het minimaal.5,6 Variaties in het gen voor catechol-O-methyltransferase(COMT), dat betrokken is bij de afbraak van catecholamines waaronder dopamine, lijken vooral geassocieerd met cognitief functioneren van zowel patiënten als controles.7RGS4, een gen dat de signaaltransductie van verschillende neurotransmitters moduleert, heeft in de hersenen van schizofreniepatiënten een veranderde expressie.8 Variaties in het gen lijken geassocieerd met zowel schizofrenie als bipolaire stoor2

nis, hoewel dit niet door alle onderzoeken wordt bevestigd.9 Kandidaatgebieden Chromosoomafwijkingen die met de microscoop zichtbaar zijn, cytogenetische afwijkingen, kunnen verband houden met psychiatrische stoornissen. Een interessant voorbeeld hiervan is het verlies, ofwel de deletie, van een klein deel van chromosoom 22, wat leidt tot het velocardiofaciaal syndroom (VCFS). Naast lichamelijke symptomen, zoals afwijkingen aan hart en gelaat, heeft ongeveer 30% van de personen met deze deletie psychotische symptomen.10 Waarschijnlijk is daarom tenminste 1 van de enkele tientallen genen in het verdwenen stuk DNA betrokken bij psychose. Het is echter nog niet gelukt om een gen aan te wijzen, en van alle schizofreniepatiënten hebben slechts enkele deze specifieke deletie. Er is een grote Schotse familie bekend met een erfelijke chromosomale translocatie, waarbij twee chromosoomgebieden zijn uitgewisseld. Dit gaat samen met de overerving van uiteenlopende psychiatrische aandoeningen, waaronder schizofrenie. 1 van de 2 plaatsen waar de DNA-streng door de uitwisseling gebroken is, ligt midden in een gen met een aanvankelijk onbekende functie, dat daarom Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) is genoemd.11 Verschillende studies toonden aan dat DISC1 in de algemene bevolking geassocieerd is met schizofrenie, maar ook met bipolaire stoornis en depressie. Momenteel wordt getracht de functies van het gen in kaart te brengen. Het lijkt betrokken bij de migratie van neuronen en bij geheugenprocessen, via beïnvloeding van de signaaltransductie door cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP).11 ‘Linkage’-studies van het complete genoom Wanneer er vooraf geen goede hypothesen zijn over welke genen bij een aandoening betrokken zouden kunnen zijn, kan men het totale DNA ook eerst globaal screenen. Dit kan met ‘linkage’-studies’ die het DNA van familieleden op enkele honderden punten met elkaar vergelijken. Hiermee kunnen grote gebieden worden aangewezen waarin mogelijk een gen ligt dat verband houdt met de ziekte: bij zieke familieleden verwacht men dan dat die grote gebieden vaker met elkaar gedeeld worden. In meta-analyses keren voor schizofrenie steeds enkele linkagegebieden terug.12 Hierbinnen is men met patiënt-controlestudies fijnmaziger gaan zoeken naar DNA-variaties die geassocieerd zijn met de ziekte. In 2002 werd zo het neureguline 1(NRG1)-gen geïdentificeerd.13 Dit gen reguleert onder meer de neurotransmissie door glutamaat- en γ-aminoboterzuur (GABA) in synapsen en de ontwikkeling van oligodendrocyten.7 Uitschakeling van NRG1 in muizen leidt tot elektrofysiologische afwijkingen en gedragsafwijkingen die ook bij schizofreniepatiënten voorkomen.13,14 De associatie met

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1909

het sterkste signaal gelegen in het gebied dat codeert voor HLA, van oudsher bekend uit de auto-immuunziekten. Ook van andere geassocieerde genen is de directe relatie met schizofrenie niet evident. TCF4 bijvoorbeeld reguleert de afschrijfsnelheid van andere genen, en PKNOX2 behoort tot de homeoboxgenen, die betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling. Omdat de GWAS-datasets zo’n hoge resolutie hebben, kunnen hierin ook heel kleine deleties en duplicaties van DNA worden opgespoord. Zo kan het hele genoom doorzocht worden op zogenaamde ‘copy number’ variaties (CNV’s), variaties in het aantal kopieën van een gen. De activiteit van genen is normaal gesproken de optelsom van 2 aanwezige kopieën.Verlies of verdubbeling van een overigens intact gen kan dus grote gevolgen hebben. Recent zijn enkele CNV’s gevonden die slechts bij een bescheiden aantal patiënten voorkomen, maar niet of nauwelijks bij gezonde controlepersonen.25,26 In tegenstelling tot de in GWAS gevonden ‘common variants’, die het risico op ziekte minder dan anderhalf maal verhogen, kunnen enkele van deze zeldzame CNV’s het risico op schizofrenie voor het individu sterk verhogen, tot wel 20 maal. Interessant is dat sommige CNV’s ook betrokken lijken te zijn bij autisme en epilepsie.27 Ook hier lijken de genen zich dus niet te houden aan de grenzen van de klinische ziekteclassificatie. Is er een klinisch belang?

De bovengenoemde resultaten, hoe bescheiden ook, geven een eerste inzicht in de biologie en de genetica van schizofrenie. Op dit moment zijn de klinische toepassingen van de genetische kennis nog minimaal. Toch zijn toepassingen misschien minder ver weg dan gedacht. Binnenkort zal men mogelijk kunnen testen op CNV’s die bij een ziek familielid gevonden zijn. De situatie zal dan vergelijkbaar zijn met relatief zeldzame, erfelijke vormen van borstkanker en BRCA-genen: een drager heeft een aanzienlijk verhoogd risico, maar voor veruit de meeste patiënten zullen geen CNV’s gevonden worden. Een willekeurige patiënt met een psychotisch familielid die zich wil laten testen op schizofrenie kan men dus nog steeds het beste verwijzen naar de klinisch geneticus, die op basis van bekende herhalingskansen een uitspraak kan doen. De farmaceutische industrie is nu al geïnteresseerd in de recente bevindingen, ondanks het feit dat causale variaties nog niet gevonden zijn.34 Ook aspecifieke beïnvloeding van de werking van een kandidaatgen zou de drempel voor het ontwikkelen van symptomen kunnen verhogen, hopelijk met minder bijwerkingen dan de huidige medicatie. De eerste klinische trial met een antipsychoticum dat aangrijpt op het glutamaatsysteem is al gepubliceerd en de resultaten lijken veelbelovend.35


3


schizofrenie is in verschillende populaties aangetoond, hoewel er ook negatieve bevindingen zijn (zie de‘Genetic Association Database’, http://geneticassociationdb.nih. gov). Er is ook een verband gerapporteerd tussen NRG1 en bipolaire stoornis.15 NRG1 lijkt vooral betrokken bij manische en psychotische symptomen, die voorkomen bij beide aandoeningen.16 Kort na de identificatie van dit gen werden andere kandidaten in linkagegebieden gerapporteerd, zoals Dysbindin en G72/G30.17,18 Ook van deze genen wordt verondersteld dat ze een rol spelen bij de glutamaatneurotransmissie.19 Veel van deze studies zijn achteraf gezien niet groot genoeg geweest om met grote statistische waarschijnlijkheid een uitspraak te kunnen doen. Dit verklaart mogelijk waarom veel andere studies geen verband tussen deze genen en schizofrenie vonden.20 Associatiestudies van het complete genoom Bij genetische associatiestudies voor het hele genoom (‘genome wide association studies’ (GWAS)) gaat men er van uit dat ziektegeassocieerde variaties teruggaan tot een verre voorouder. 21 Bij nu levende patiënten zullen dan nog steeds kleine DNA-gebieden rondom deze variant met elkaar overeenkomen. Deze gebieden kunnen worden opgespoord door het totale DNA van patiënten en controles op honderdduizenden punten met elkaar te vergelijken, wat pas sinds enkele jaren technisch mogelijk is. Alleen sterke signalen zullen waarneembaar blijven boven de ‘ruis’ van zoveel vergelijkingen. Grootschalige internationale studies hebben recent enkele varianten opgeleverd die vaker voorkomen bij schizofreniepatiënten dan bij controlepersonen. Hoewel de effecten niet groot zijn, is de kans op toevalsbevindingen bijzonder klein.22,23 Het Psychiatric GWAS Consortium (PGC) brengt zoveel mogelijk onderzoeksgroepen bijeen die een GWAS hebben verricht naar uiteenlopende psychiatrische stoornissen.21 Een gezamenlijke analyse van bijna 10.000 patiënten en 12.000 controlepersonen bevestigde eerder gepubliceerde resultaten. Bovendien leverden deze nog niet gepubliceerde data enkele nieuwe varianten op die met schizofrenie geassocieerd zijn. Het betreft zes ‘single nucleotide’-polymorfismen (SNP’s, variaties van 1 nucleotide in het DNA), die overtuigend verband houden met de ziekte. De effecten van de afzonderlijke SNP’s zijn heel klein. Als de kans op het krijgen van schizofrenie in de populatie 1% is, dan wordt deze kans 1,1-1,4% wanneer men een van deze ‘risico-varianten’ heeft. Samen verklaren de SNPs daarom slechts enkele procenten van het genetische risico op ziekte in de bevolking. Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met die bij andere complexe aandoeningen zoals diabetes of cardiovasculaire aandoeningen.24 De gevonden genen zijn niet de eersten die men met psychiatrische stoornissen in verband zou brengen. Zo is veruit

▼ Leerpunten ▼ K L I NI SCH E PR AK TI JK

• Bij schizofrenie spelen verschillende typen DNA-variaties een rol, uiteenlopend van variaties van een enkele nucleotide (SNP’s) tot verlies of duplicatie van delen van chromosomen (CNV’s). • De SNP’s, die veel voorkomen, hebben meestal een klein effect, de zeldzamere CNV’s een groter effect. • Het bewijs van een verband tussen een DNA-variatie en schizofrenie berust op statistische associatie; aantonen van biologische betrokkenheid is moeilijk. • Er is een grote genetische heterogeniteit; waarschijnlijk spelen verschillende biologische systemen een meer of minder prominente rol in klinisch niet te onderscheiden patiënten of in etnische subgroepen. • Het is nog niet duidelijk welke biologische processen verstoord zijn bij schizofrenie; de aanwijzingen lopen uiteen van verstoorde hersenontwikkeling en neurotransmissie tot immuniteit en auto-immuniteit.

Er zijn mogelijk duizenden DNA-variaties geassocieerd met schizofrenie; tot nu toe is slechts het topje van de ijsberg gevonden.23 Voor verdere klinische toepassingen zullen eerst meer met variaties gevonden moeten worden die verband houden met schizofrenie. Het is denkbaar dat binnen afzienbare tijd een combinatie van genetische variaties, klinische kenmerken en aanvullend onderzoek zoals MRI, het ziektebeloop of de medicatierespons kan voorspellen.33 Genetisch onderzoek vervaagt de grenzen tussen ziekten als schizofrenie en bipolaire stoornis, of tussen schizofrenie en autisme.27 Vergelijkbare ontwikkelingen bij somatische aandoeningen hebben laten zien dat de bestaande classificatiesystemen pas herzien zullen worden, nadat de toegenomen kennis klinische consequenties heeft gekregen.31,32 Voorlopig lijkt de beschrijvende DSM-classificatie dus nog het dagelijkse instrument van de psychiater te blijven. Tenslotte is het voor veel patiënten en hun familie heel belangrijk om te horen dat de stoornis voor een groot deel het gevolg is van een biologische kwetsbaarheid, en niet van bijvoorbeeld een ‘koude moeder’. Met het toenemen van de mogelijkheden voor het testen van individuele risicofactoren ontstaat ook een kans op stigmatisering. De psychiater zal hier moeten leren van collega’s die al langer vertrouwd zijn met genetische testen.

door methoden met brute kracht: uitbreiding van de onderzochte groepen tot tienduizenden personen en wellicht binnenkort sequencen van het hele genoom van grote groepen.28 Anderzijds tracht men ook de zwakke genetische signalen te versterken door het onderzoek te concentreren op klinisch en genetisch homogenere groepen, bijvoorbeeld op patiënten met specifieke kenmerken zoals afgenomen breinvolume of neurocognitieve afwijkingen. De gevonden genen maken deel uit van complexe biologische systemen, waarover nog weinig bekend is. Andere variaties in deze biologische signaaltransductieroutes zouden tot dezelfde stoornissen kunnen leiden; het is daarom een logische stap ook die variaties te testen. Om gensystemen in kaart te brengen kan men onderzoeken welke eiwitten aan het eiwitproduct van een kandidaatgen binden, of men kan het gen in proefdieren uitschakelen om het effect op gedrag en op de expressie van andere genen te meten. Sommige genen zullen alleen tot ziekte leiden in een interactie met andere genen of omgevingsfactoren, zoals middelengebruik, trauma of vroege verwaarlozing.29 Deze genen zal men alleen kunnen vinden door genen en omgevingsinvloeden tegelijkertijd te analyseren. Een nieuw onderzoeksgebied wordt gevormd door epigenetische factoren, zoals methylering van het DNA. Hierbij is de nucleotidenvolgorde niet veranderd, maar zijn sommige genen afgeschermd tegen aflezing, wat ook tot ziekte zou kunnen leiden.30

Conclusie Recent zijn voor het eerst genen gevonden die duidelijk geassocieerd zijn met schizofrenie, maar zij verklaren slechts een fractie van het genetische risico op de ziekte. Naar verwachting zullen de komende jaren veel meer DNA-variaties worden geïdentificeerd die verband houden met psychiatrische ziekten.. Hiermee zal het inzicht in de biologie van psychiatrische stoornissen vergroot worden en worden klinische toepassingen reëel. Afke Terwisscha van Scheltinga droeg bij aan de totstandkoming van dit artikel. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 30 mei 2010

Hoe verder?

De genetica kan pas routinematig in de praktijk toepasbaar worden als aanzienlijk meer ziektevarianten gevonden worden. Naar verwachting zal dit enerzijds gebeuren

4

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1909

> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●


1

Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet. 2004;363:2063-72.

2

Steen RG, Mull C, McClure R, Hamer RM, Lieberman JA. Brain volume in first-episode schizophrenia: systematic review and meta-analysis of

3

MJ, et al. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database. Nat Genet.

Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC. Schizophrenia as a complex trait:

Craddock N, Daly M, Faraone SV, Gejman PV, et al. Genomewide

evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiatry.

association studies: history, rationale, and prospects for psychiatric disorders. Am J Psychiatry. 2009;166:540-56.

Jonsson EG, Kaiser R, Brockmoller J, Nimgaonkar VL, Crocq MA. Metaanalysis of the dopamine D3 receptor gene (DRD3) Ser9Gly variant and Jonsson EG, Sillen A, Vares M, Ekholm B, Terenius L, Sedvall GC. Dopamine D2 receptor gene Ser311Cys variant and schizophrenia: association study and meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr

Mirnics K, Levitt P, Lewis DA. Critical appraisal of DNA microarrays in

risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009;460:748-52.

2009;461:747-53. S, et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature. 2008;455:232-6.

psychiatric genomics. Biol Psychiatry. 2006;60:163-76. Talkowski ME, Seltman H, Bassett AS, Brzustowicz LM, Chen X, Chowdari KV, et al. Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia: genotype based meta-analysis of RGS4 polymorphisms from thirteen

26 International Schizophrenia C. Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia. Nature. 2008;455:237-41. 27 Carroll LS, Owen MJ. Genetic overlap between autism, schizophrenia and bipolar disorder. Genome Med. 2009;1:102.

independent samples. Biol Psychiatry. 2006;60:152-62. 10 Murphy KC. Schizophrenia and velo-cardio-facial syndrome. Lancet.

28 Metzker ML. Sequencing technologies - the next generation. Nat Rev Genet. 2010;11:31-46.

2002;359:426-30. 11

PM, O’Donovan MC, et al. Common polygenic variation contributes to

25 Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, Pietilainen OP, Ingason A, Steinberg

Psychiatry. 2006;60:141-51.

9

23 International Schizophrenia C, Purcell SM, Wray NR, Stone JL, Visscher

et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature.

Tunbridge EM, Harrison PJ, Weinberger DR. Catechol-omethyltransferase, cognition, and psychosis: Val158Met and beyond. Biol

8

Rujescu D, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia.

24 Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ,

Genet. 2003;119B:28-34. 7

22 Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Nature. 2009;460:744-7.

schizophrenia. Psychiatr Genet. 2004;14:9-12. 6

2008;40:827-34. 21 Psychiatric Gwas Consortium Coordinating Committee, Cichon S,

2003;60:1187-92. 5

their pathophysiological implications. Lancet. 2003;361:417-9. 20 Allen NC, Bagade S, McQueen MB, Ioannidis JP, Kavvoura FK, Khoury

Boos HB, Aleman A, Cahn W, Hulshoff Pol H, Kahn RS. Brain volumes in Psychiatry. 2007;64:297-304.

4

19 Harrison PJ, Owen MJ. Genes for schizophrenia? Recent findings and

magnetic resonance imaging studies. Br J Psychiatry. 2006;188:510-8. relatives of patients with schizophrenia: a meta-analysis. Arch Gen


Literatuur

Chubb JE, Bradshaw NJ, Soares DC, Porteous DJ, Millar JK. The DISC

29 van Os J, Rutten BP, Poulton R. Gene-environment interactions in schizophrenia: review of epidemiological findings and future directions.

locus in psychiatric illness. Mol Psychiatry. 2008;13:36-64. 12 Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, DeLisi LE, Arinami T, et al. Meta-analysis of 32 genome-wide linkage studies of schizophrenia. Mol

Schizophr Bull. 2008;34:1066-82. 30 French HJ, Attenborough R, Hardy K, Shannon MF, Williams RB. Interindividual variation in epigenomic phenomena in humans. Mamm

Psychiatry. 2009;14:774-85. 13 Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Ghosh S, et al. Neuregulin 1 and susceptibility to

Genome. 2009;20:604-11. 31 Craddock N, O’Donovan MC, Owen MJ. Genes for schizophrenia and bipolar disorder? Implications for psychiatric nosology. Schizophr Bull.

schizophrenia. Am J Hum Genet. 2002;71:877-92. 14 O’Tuathaigh CM, Babovic D, O’Sullivan GJ, Clifford JJ, Tighe O, Croke DT, et al. Phenotypic characterization of spatial cognition and social behavior in mice with ‘knockout’ of the schizophrenia risk gene

2006;32:9-16. 32 Wulff HR, Pedersen SA, Rosenberg R. The disease classification. In: Philosophy of Medicine. 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications;1990.

neuregulin 1. Neuroscience. 2007;147:18-27. 15 Georgieva L, Dimitrova A, Ivanov D, Nikolov I, Williams NM, Grozeva D, et al. Support for neuregulin 1 as a susceptibility gene for bipolar disorder

33 Kampman O, Anttila S, Illi A, Saarela M, Rontu R, Mattila KM, et al. Neuregulin genotype and medication response in Finnish patients with schizophrenia. Neuroreport. 2004;15:2517-20.

and schizophrenia. Biol Psychiatry. 2008;64:419-27. 16 Green EK, Raybould R, Macgregor S, Gordon-Smith K, Heron J, Hyde S, et al. Operation of the schizophrenia susceptibility gene, neuregulin 1, across traditional diagnostic boundaries to increase risk for bipolar

34 Williams M. Genome-based drug discovery: prioritizing diseasesusceptibility/disease-associated genes as novel drug targets for schizophrenia. Curr Opin Investig Drugs. 2003;4:31-6. 35 Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andreev BV, et al.

disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:642-8. 17 Williams NM, O’Donovan MC, Owen MJ. Is the dysbindin gene

Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat

(DTNBP1) a susceptibility gene for schizophrenia? Schizophr Bull.

schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nat Med.

2005;31:800-5.

2007;13:1102-7.

18 Shi J, Badner JA, Gershon ES, Liu C. Allelic association of G72/G30 with schizophrenia and bipolar disorder: a comprehensive meta-analysis. Schizophr Res. 2008;98:89-97.


5

Genetische variaties met verhoogd risico op schizofrenie

Recommend Documents