210
Přehledové články
Screening a včasný záchyt kolorektálního karcinomu – současný stav v jednotlivých krajích České republiky Miroslav Zavoral, Štěpán Suchánek, Gabriela Vepřeková, Ondřej Májek, Jakub Gregor, Ladislav Dušek 1 Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika, Praha 2 Masarykova univerzita, Institut biostatistiky a analýz, Brno Česká republika patří celosvětově mezi země s nejvyšším výskytem kolorektálního karcinomu (KRK), jehož incidence však mezi českými kraji není distribuována rovnoměrně. Ve všech epidemiologických ukazatelích (incidence, mortalita i prevalence) tohoto maligního onemocnění dominuje Plzeňský kraj. Vzhledem k prodlužování průměrné délky života vzrostl v posledním desetiletí podíl KRK jako druhého metachronního primárního maligního onemocnění. V roce 2000 byl zahájen Národní program screeningu KRK, který t. č. nabízí asymptomatickým jedincům starším 50 let možnost výběru ze dvou screeningových metod (testy na okultní krvácení a primární screeningová kolonoskopie). Od roku 2006 bylo v rámci screeningu kolonoskopicky vyšetřeno 57 255 osob, u 17 760 (31,0 %) z nich byly diagnostikovány a odstraněny adenomové polypy a u 2 665 (4,7 %) byl nalezen karcinom. Klíčová slova: kolorektální karcinom, screening, TOKS, primární screeningová kolonoskopie, Česká republika.
Screening and early diagnosis of colorectal cancer – current status in the regions of the Czech Republic The Czech Republic belongs to the countries with highest colorectal cancer (CRC) incidence worldwide which differs in regions of this country. The Pilsner region stands out in all epidemiologic features (incidence, mortality, prevalence). The proportion of CRC as the second metachronous primary malignant disease has increased in past ten years, due to the elongation of life expectancy. The National colorectal cancer screening programme was launched in year 2000. Nowadays two screening methods (fecal occult glood tests and primary screening colonoscopy) are offered to asymptomatic individuals aged over 57 255 people have been examined by colonoscopy since year 2006. Adenomas were removed in 17 760 of them (31.0 %) and cancer was diagnosed in 2 665 (4.7 %) individuals. Key words: colorectal cancer, screening, FOBT, screening colonoscopy, Czech Republic. Onkologie 2011; 5(4): 210–214
Úvod Česká republika (ČR) se nachází na páté, respektive třetí příčce ve světové incidenci a mortalitě kolorektálního karcinomu (KRK), graf 1. Mezi evropskými zeměmi zaujímá v obou těchto epidemiologických ukazatelích třetí místo hned za Slovenskem a Maďarskem (1). Incidence a mortalita KRK, ale i sekundární prevence není mezi českými kraji distribuována rovnoměrně. Tento článek je zaměřen na zmapování dané problematiky.
Graf 1. Mezinárodní srovnání incidence KRK v roce 2008 (Zdroj dat: GLOBOCAN 2008) 0 Slovensko Maďarsko Nový Zéland Izrael Česká republika Austrálie Nizozemí Kanada
Epidemiologie obecná Dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) byl v roce 2008 v ČR karcinom kolorekta (C 18–C 20) diagnostikován u 8 106 osob a 4 242 jich na toto zhoubné onemocnění zemřelo. Ve shodném roce žilo na území ČR 45 866 pacientů s KRK. Počet nově diagnostikovaných pacientů od 70. let minulého století strmě rostl. Při pohledu na časovou křivku vývoje incidence KRK v ČR je patrné, že počínaje rokem 2002 došlo k její stabilizaci (graf 2). Při přepočtu na věkovou distribuci KRK v ČR byl zaznamenán i mírný pokles. V roce 2008 byla incidence KRK Onkologie | 2011; 5(4) | www.onkologiecs.cz
Norsko Dánsko Itálie Belgie Irsko Německo Jižní Korea Slovinsko Taiwan Singapur Lucembursko Chorvatsko
5
10
15
Incidence - ASR-W 20 25 30
35
40
45
Přehledové články
Graf 2. Vývoj incidence a mortality KRK v ČR
Graf 3. Incidence, mortalita a prevalence KRK v krajích ČR v letech 2004–2008
9000 Incidence 8000
Incidence v letech 2004-2008 Nově zjištěné KRK na 100 000 osob 0 20 40 60 80 100 120 Plzeňský 101,5 Karlovarský 82,4 Moravskoslezský 80,8 Jihočeský 79,5 Hl. m. Praha 78,8 Česká republika 78,0 Olomoucký 77,0 Vysočina 76,3 75,4 Zlínský 75,3 Jihomoravský 75,0 Královéhradecký 74,7 Středočeský 74,6 Liberecký 73,6 Ústecký Pardubický 72,1
Mortalita
7000
Počet případů
6000
5000
4000
3000
2000
Mortalita v letech 2004-2008 Úmrtí na KRK na 100 000 osob 10 20 30 40 50 60 Plzeňský 48,3 42,7 Středočeský 42,3 Ústecký Moravskoslezský 42,0 Liberecký 41,1 Jihočeský 40,9 Česká republika 40,3 Hl. m. Praha 39,7 Vysočina 39,1 Karlovarský 39,0 Jihomoravský 37,9 Olomoucký 37,8 Pardubický 37,2 Zlínský 36,9 Královéhradecký 36,6 0
1000
79/100 000 obyvatel ČR. Setrvalý růst incidence je dán prodloužením průměrné délky života obyvatel ČR a vyplývající změnou v demografické struktuře obyvatel. Mortalita stagnuje či vykazuje náznaky poklesu (41/100 000 obyvatel v r. 2008). Index mortalita/ incidence pro rok 2008 činí 0,52. Jedná se o dosud nejnižší dosaženou hodnotu od r. 1977 (2). V letech 1999–2008 došlo k výraznému vzestupu počtu nově diagnostikovaných karcinomů rekta a colon (C18–C20) jako druhé metachronní primární malignity u téhož jedince. U 1,1 % případů předcházel diagnóze kolorektální karcinom a u 13,0 % se jednalo o jiné zhoubné onemocnění. Pro porovnání, v letech 1979 – 1988 mělo pouze 5,2 % nemocných s KRK v anamnéze jinou malignitu (NOR, ÚZIS ČR). Tento fakt je vysvětlován výše zmíněným demografickým stárnutím.
Epidemiologie regionální Nejvíce nových KRK bylo zjištěno v letech 2004–2008 v Plzeňském kraji (101,5/100 000 obyvatel), dále v Karlovarském a Moravskoslezském kraji. Celorepublikovému průměru se nejpřesněji přiblížilo hlavní město Praha s incidencí 78,8/100 000 obyvatel. Naopak nejnižší incidence byla zaznamenána v Pardubickém kraji (72,1/100 000 obyvatel). Nejvyšší mortalita byla zaznamenána v Plzeňském kraji (48,3/100 000 obyvatel), dále pak ve Středočeském a Ústeckém kraji, ve kterých byla incidence hluboko pod celorepublikovým průmě-
2008
2007
2005
2003
2001
1999
1997
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
1979
1977
0
rem (74,7/100 000, resp. 73,6/100 000). Nejvíce nemocných se zhoubným nádorem kolorekta či s jeho anamnézou žije v Plzeňském, Jihočeském kraji a na Vysočině (520,0, resp. 475,9 a 473,8/100 000 obyvatel), viz graf 3. Rozdíly mezi kraji v ČR lze pozorovat i v zastoupení klinických stadií (graf 4). Z analýzy věkově specifické incidence vyplývá strmější nárůst diagnostikovaných KRK ve věku nad 50 let. Ve věkové skupině 50–54 let je diagnostikováno 6,3 % onemocnění, ve věku 55–59 let již 9,9 % a maxima (17,6 %) dosahuje ve věku 70–74 let. Pouze 23,0 % nemocných bylo v době stanovení diagnózy mladší 60 let (údaje z let 1977–2008). Podobné procentuální zastoupení jednotlivých věkových skupin lze pozorovat i u mortality, s vrcholem ve věku 75–79 let (18,0 %) (2).
Prevence Přeměna normální sliznice tlustého střeva přes adenomový polyp v karcinom je spojena se získáním několika genetických alterací, které mají za následek aktivaci onkogenů (K-ras) a inaktivaci tumor supresorových genů (APC, TP 53, DCC) (3). Tato cesta kancerogeneze trvá 7 až 10 let. Přes objevení dalších rychlejších cest vzniku KRK (mikrosatelitní nestabilita – mutace MSH 2, MSH 1) (4, 5) patří KRK mezi nejlépe prevencí ovlivnitelných a léčitelných nádorů, pokud se zjistí v časném stadiu. Navzdory níže popsaným opatřením je pouze 44 % nádorů kolorekta diagnostikováno v časném stadiu (I a II) a tento nepříznivý vývoj nebyl dosud prolomen (2).
Prevalence k 31. 12. 2008 Žijící pacienti s KRK na 100 000 osob 0 100 200 300 400 500 600 Plzeňský 520,0 Jihočeský 475,9 Vysočina 473,8 Olomoucký 471,4 Zlínský 464,8 462,6 Moravskoslezský Jihomoravský 449,6 448,1 Karlovarský 444,4 Česká republika 431,7 Hl. m. Praha 431,7 Pardubický 423,8 Královéhradecký Liberecký 410,0 Středočeský 403,6 Ústecký 398,5
Primární prevence Primární prevence zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku. Základem režimových opatření je konzumace potravin s dostatečným množstvím vlákniny, zeleniny, a naopak omezení živočišných tuků, červeného masa a úpravy potravy grilováním či fritováním. Dále se doporučuje pravidelná fyzická aktivita (30 minut 3х týdně) (6). Kouření cigaret, konzuwww.onkologiecs.cz | 2011; 5(4) | Onkologie
211
212
Přehledové články
Graf 4. Záchyt stadií KRK v krajích ČR v letech 2004–2008 0
Podíl stadií (%) 40 60
20
80
100
Plzeňský Karlovarský Liberecký Zlínský Jihočeský Ústecký Olomoucký Moravskoslezský Česká republika Vysočina Královéhradecký Jihomoravský Pardubický
prodlužuje na dva roky nebo lze absolvovat primární screeningovou kolonoskopii, kterou je možné po 10 letech zopakovat (8). Shodný design screeningu KRK je zaveden i v dalších evropských zemích (Slovensko, Německo, Rakousko, Řecko a Kypr) (9). Současně byla vytvořena síť specializovaných pracovišť pro screeningovou kolonoskopii. Do screeningu jsou od r. 2009 zapojeni také ambulantní gynekologové (kromě praktických lékařů a gastroenterologů). Problematika digestivní onkologie vyžaduje multidisciplinární přístup, proto byla v lednu 2011 založena Společnost pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP (SGO), která sdružuje specialisty z klíčových odborností – onkologie, gastroenterologie, chirurgie, radiologie, patologie a praktického lékařství. Jedním z cílů společnosti je zlepšit péči o onkologické pacienty, a to na podkladě screeningových programů, genetického poradenství či informačních služeb pro odbornou i laickou veřejnost.
Středočeský
Výsledky screeningu KRK v ČR
Hl. m. Praha
Od r. 2006 do dubna 2011 bylo provedeno 50 802 screeningových kolonoskopií a 6 453 primárně screeningových kolonoskopií. Bylo diagnostikováno 17 760 jedinců s adenomovým polypem (31,0 %), z nichž 48 % odpovídalo definici tzv. pokročilého adenomového polypu. U 2 665 (4,7 %) osob byl diagnostikován karcinom, ve 20,7 % již v lokálně pokročilém stadiu či se vzdálenými metastázami (Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, IBA MU). V České republice žije 3,8 milionů obyvatel starších 50 let. V letech 2008–2009 činilo celkové pokrytí cílové populace TOKS 20,2 %, což je jen o 2,3 % více než v letech 2007–2008. Nejvyšší spolupráce cílové skupiny bylo dosaženo v Olomouckém (26,0 %), Zlínském a Ústeckém kraji (řazeno sestupně), naopak nejnižší compliance ke screeningu TOKS byla zaznamenána v Královéhradeckém, Středočeském kraji a v Praze (14,0 %), viz graf 5. Pozitivita TOKS v jednotlivých krajích ČR kolísá od 3,9 % (Ústecký kraj) do 6,2 % (Hlavní město Praha) (graf 6). Její celková pozitivita od roku 2007 (3,3 %) postupně roste a v letech 2008–2009 dosáhla 4,6 %. Jedním z možných vysvětlení je i nižší specificita poskytovaných testů. Tento parametr proto bude i nadále důkladně monitorován. Nejvíce (primárních) screeningových kolonoskopií bylo v roce 2010 provedeno v Ostravském kraji (2 427), v Praze – východ a v Jihomoravském kraji (řazeno sestupně), naopak nejméně na Vysočině a v Karlovarském kraji (723). Největší podíl primárních screeningových kolonoskopií byl v rámci screeningo-
1
2
3
mace alkoholu a dle recentních studií i nedostatek vitaminu D a kalcia v potravě signifikantně zvyšují pravděpodobnost vzniku kolorektální neoplazie (7).
Sekundární prevence – screening Screeningem se rozumí časná diagnostika onemocnění u bezpříznakových jedinců. Cílem screeningu KRK je zvýšení časnosti záchytu zhoubných nádorů kolorekta a tzv. pokročilého adenomu (velikost > 10 mm, vilózní charakter, dysplastické změny vysokého stupně) a dále zvýšení podílu časných stadií KRK na úkor stadií pokročilých. Očekávaným výsledkem je redukce incidence a mortality na toto onemocnění. V současné době jsou k dispozici tři typy screeningových metod, viz tabulka 1.
4
neuvedeno z objektivních důvodů neuvedeno - neúplný záznam
Screening KRK v ČR Populační screening KRK u asymptomatických jedinců v České republice byl zahájen v roce 2000 a vychází z premisy, že věk je jedním z hlavních rizikových faktorů sporadického KRK. Bezpříznakovým jedincům od 50 let věku byl nabídnut guajakový test na okultní krvácení ve stolici následován kolonoskopií v případě jeho pozitivity. Od roku 2009 došlo k úpravě struktury programu zavedením primární screeningové kolonoskopie (PSK). I nadále je určen pro asymptomatické jedince, kteří ve věku od 50 do 54 let mohou podstoupit guajakový či imunochemický test na okultní krvácení ve stolici v jednoročním intervalu a při pozitivním výsledku screeningovou kolonoskopii. Od 55 let věku se interval TOKS
Tabulka 1. Metody screeningu KRK Typ metody
Metoda
1. Testování stolice
na přítomnost krve (testy na okultní krvácení do stolice, TOKS) Guajakové TOKS (gTOKS) Imunochemické TOKS (iTOKS, FIT) na přítomnost abnormální DNA Testy na detekci abnormální DNA
2. Endoskopické metody
Flexibilní sigmoideoskopie (FS) Kolonoskopie (KS) Kapslová kolonoskopie (KK)
3. Radiologická vyšetření
CT kolonografie
Onkologie | 2011; 5(4) | www.onkologiecs.cz
Přehledové články
Graf 5. Pokrytí cílové populace TOKS v okresech příslušného kraje 35 30
Pokrytí populace (%)
25 20 15 10 5
kra oč j es ký Lib kra er j ec ký Ka rlo k M va ra j or rsk av ýk sk ra os Kr j l e álo zs ký vé kra hr ad j ec ký St ře kra do j če Hl av sk ýk ní m ra ěs j to Pr ah a Jih
ze ňs Pl
rd Pa
ký
ra j
a
ýk
ub ick
so
čin
ra j Vy
j
ýk
kra
av sk or
te ck ý
Ús
Jih
om
ýk sk
ín Zl
om ou
ck ý
kra
j
ra j
0
Celkové pokrytí (2008-2009): 20,2 % (rozsah v krajích ČR: 14,0-26,0 %) Graf 6. Pozitivita TOKS v okresech příslušného kraje 16
TOKS: negativní (15120) + pozitivní (15121) (2008-2009, N = 764 761 vyšetření (NRC)
14 12
Sekundární prevence – dispenzarizace
Pozitivita (%)
10 8
6 4
2
ýk do ra j če sk ý Lib kra Kr álo erec j ký vé kra hr ad j ec ký Pa rd kra ub j ick Jih ýk om ra or M j av or av sk ý sk k os lez ra j sk ýk ra Pl j ze ňs ký kra Vy j so čin Jih oč a es ký Ol kra om j ou ck ýk ra Zl j ín sk ýk ra Ús j te ck ýk ra j
St
ře
va rsk
Ka rlo
av
ní
m
ěs to
Pr
ah
a
0
Hl
Druhým nástrojem sekundární prevence je dispenzarizace (follow-up, surveillance) vysokorizikových skupin. Ze statistiky vyplývá, že 33–50 % nemocným je do tří let po odstranění adenomu nalezen další adenomový polyp. Navíc u 0,3–0,9 % případů je do pěti let odhalen kolorektální karcinom (11, 12). Většinu těchto adenomů a malignit představují léze přehlédnuté při iniciální kolonoskopii. Jedním ze základních cílů surveillance kolonoskopií je odstranit nové či přehlédnuté léze dříve, než dojde k jejich malignímu zvratu či detekovat kolorektálního karcinom v časném, prognosticky příznivějším stadiu. Dle aktuálních Evropských doporučení (13) je vhodné stanovit stupeň rizika na základě primární kolonoskopie. Nemocné je doporučeno rozdělit do skupin s nízkým, středním a vysokým rizikem vyvinutí kolorektální neoplazie a snáze tak určit termín dispenzární kolonoskopie dle jasně daných kritérií. Ukončení dispenzarizace nezáleží pouze na vlastnostech nalezených polypů, ale také na věku (horní hranicí pro surveillance kolonoskopii je 75 let), komorbiditách a v neposlední řadě i na přání samotného nemocného. Po vyřazení ze sledování (follow up) se pacienti mohou vrátit k populačnímu
TOKS: negativní (15120) + pozitivní (15121) (2008-2009, N = 764 761 vyšetření) NRC
Ol
vého kolonoskopického vyšetření zaznamenán v Plzeňském, Karlovarském a Královéhradeckém kraji (37 %, resp. 34 %, resp. 29 %). Na druhé straně v Jihomoravském a Olomouckém kraji tvořili PSK jen 6 %, resp. 5 % při celorepublikovém průměru 20 % (viz tabulka 2). V programu screeningu kolorektálního karcinomu je kladen velký důraz na kontrolu kvality a bezpečnost vyšetření. Za konkluzivní lze považovat pouze (primární) screeningovou kolonoskopii s adekvátní střevní přípravou. V opačném případě je doporučeno vyšetření opakovat (10). V roce 2010 provedlo 500 endoskopistů 17 876 screeningových kolonoskopií (při pozitivitě TOKS) a dosáhlo celkového adenoma detection rate 33,6 % (procento zachycených adenomových polypů na počet provedených screeningových kolonoskopií). Totální kolonoskopie bylo dosaženo u 95,1 % případů. V rámci screeningového programu jsou velmi důsledně monitorovány komplikace vyšetření, zejména perforace a závažné krvácení. Zaznamenané hodnoty jsou ve shodě s recentně publikovanými daty. Perforace střeva byla popisována u 0,08 % kolonoskopií (0,03 % při diagnostickém výkonu a 0,13 % při polypektomii) a u 0,89 % kolonoskopií došlo ke krvácení ve vazbě na polypektomii (IBA MU).
Celkové pokrytí (2008-2009): 4,6 % (rozsah v krajích ČR: 3,9-6,2 %)
screeningovému programu. Naopak ti, kteří jsou zařazeni do dispenzární péče, nepodstupují vyšetření testem na okultní krvácení do stolice.
Diskuze Z uvedených dat vyplývá, že nejméně příznivá epidemiologická situace je v Plzeňském kraji, kde je zaznamenána nejvyšší incidence, mortalita i prevalence KRK a ve všech těchto ukazatelích se výrazně odlišuje od ostat-
ních krajů, kde je situace vcelku uniformní. Důvody pro tento jev nejsou zřejmé. Žádná konkrétní studie na zmapování primární prevence v tomto regionu ve srovnání s ostatními částmi ČR nebyla dosud provedena. Co se týká sekundární prevence, tak compliance cílové populace s programem screeningu KRK, konkrétně s TOKS, je v celé ČR nižší, než by bylo vhodné (20,2 %), ale Plzeňský kraj se v tomto ukazateli ničím nevymyká průměru, naopak compliance je zde mírně nad průměwww.onkologiecs.cz | 2011; 5(4) | Onkologie
213
214
Přehledové články
Tabulka 2. Počty screeningových a primárních screeningových kolonoskopií v jednotlivých regionech zadaných do databáze preventivních kolonoskopií v roce 2010 Region
PSK
Podíl PSK
Ostravský
1 989
438
18 %
2 427
Praha - východ
1 458
571
28 %
2 029
Jihomoravský
1 822
122
6%
1 944
Jihočeský
1 617
212
12 %
1 829
Královéhradecký
1 276
520
29 %
1 796
Praha - jih
1 256
410
25 %
1 666
Plzeňský
1 010
594
37 %
1 604
Olomoucký
1 300
69
5%
1 369
Praha - západ
Indikace TOKS +
Celkem
955
391
29 %
1 346
Pardubický
1 166
157
12 %
1 323
Ústecký
1 004
155
13 %
1 159
Liberecký
938
172
15 %
1 110
Zlínský
880
142
14 %
1 022
Vysočina
728
152
17 %
880
Karlovarský
477
246
34 %
723
17 876
4 351
20 %
22 227
CELKEM
rem (21,3 %). Objasnění vysoké úmrtnosti na kolorektální karcinom v Plzeňském regionu by přinesla pouze detailnější a hlubší analýza této problematiky.
Závěr Od zavedení nového designu screeningového programu KRK v roce 2009 dochází celkově ke každoročnímu nárůstu provedených (primárních) screeningových kolonoskopií. Dalším cílem programu by tedy mělo být zvýšení zapojení laické i odborné veřejnosti do programu screeningu KRK, a to zejména v těch regionech, kde je compliance cílové populace na nižší úrovni.
Onkologie | 2011; 5(4) | www.onkologiecs.cz
Jedním ze způsobů je mediální kampaň na celostátní i regionální úrovni, která je v současné době připravována Ministerstvem zdravotnictví ČR či intenzivnější využívání imunochemických testů na okultní krvácení, jejichž používání je pro pacienty jednodušší.
3. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759. 4. Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology 2008; 135: 1079–1099. 5. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 342: 69–77. 6. Rozen P, Young GP, Levin B. Is diet important in preventing colorectal cancer? In Rozen P, et al. Colorectal Cancer in Clinical Practice. Second edition. Oxon, Taylor & Francis, 2006, 47 –58. 7. Zhou G, Stoltzfus J, Swan BA. Optimizing vitamin D status to reduce colorectal cancer risk: an evidentiary review. Clinical Journal of Oncology Nursing 2009; 13(4): E3–E17. 8. Věstník Ministerstva zdravotnictví ČR, ročník 2009, částka 1, vydán v 02/2009. 9. Zavoral M, Suchanek S, Fric P, et al. Colorectal cancer screening in Europe. World Journal Of Gastroenterology. 2009; 15(47): 5907–5915. 10. Wexner SD, Beck DE, Baron TH, et al. A consensus document on bowel preparation before colonoscopy: prepared by a task force from the American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), the American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE), and the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES). Surgical Endoscopy 2006; 20(7): 1147–60. 11. Martínez M, Baron J, Greenberg E, et al. A pooled analysis of advanced colorectal neoplasia diagnoses after colonoscopic polypectomy. Gastroenterology 2009; 136(3): 832–841. 12. Robertson D, Greenberg E, Baron J, et al. Colorectal cancer in patients under close colonoscopic surveillance. Gastroenterology 2005; 129(1): 34–41. 13. Atkin W, Valori R, Kuipers EJ, et al. Colonoscopic surveillance following adenoma removal. In: Segnan N, Patnick J, von Karsa L. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis, 1st ed., European Union, 2010: 274–297.
Literatura 1. Ferlay J, Shin H, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin D. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. International Journal Of Cancer 2010; 127(12): 2893–2917. 2. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2011–6–18]. Dostupný z www: http://www. svod.cz. Verze 7.0 2007; ISSN 1802–8861.
plk. prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Ústřední vojenská nemocnice Praha Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice 1200, 169 02 Praha 6
[email protected]
