Samenvatting Farmaco boek 3. info Tertiaire amines Zeer populair, eerste keus behandeling Nt effectiever dan TCA, wel minder NE

Samenvatting Farmaco boek 3

N. Poessaert

DEEL 3 HOOFDSTUK 1 1) Vergelijk nevenwerkingen en interacties van TCA en SSRI info

Werking Nevenwerking

CI

Interacties

TCA (imipramine) Tertiaire amines

Blokkerern SERT en NET maar ook a1, H1, M1, 5-HT receptoren !! Vooral bij begin -> startdosis laag! Anticholinerge - Droge mond - Glaucoom - Obstipatie - tachycardie Antihistaminerge - sedatie Anti-adrenerge - orthostatische hypotensie - ejaculatiestoornissen andere - cardiotoxiciteit - allergische reactie - gewichtstoename - excessief zweten Door anticholinerge effecten - Pylorusstenose - Prostaathypertrofie - Glaucoom Door cardiotoxiciteit - Hartafwijkingen (relatief CI) - Recent myocardinfarct (absoluut) + convulsiedrempel kan verlaagd worden Onvolledige absorptie Lipofiele gnm (door de drie ringen) hoge binding plasma EW (albumine) - Interactie met fenytoïne, aspirine Distributievolume is zeer groot Lange T1/2 (tot 80u!) (gemetaboliseerd w vr excretie) FARMACODYNAMISCH - Competitieve EWbinding - Toegenomen sedatie (alcohol, hypnotica, anxiolytica) - Interferentie werking antihypertensiva FARMACOKINETISCH - Substraten CYP1A2 en CYP2D6

SSRI’s (fluoxetine) Zeer populair, eerste keus behandeling Nt effectiever dan TCA, wel minder NE (nog beter zijn de SNRI’s, blokkeren beide transporters, maar minder NE dan TCA) Relatief selectieve blokkering van SERT Intoxicatie bij overdosis minder erg! - GI stoornissen (misselijkheid) - Extrapyramidaal: parkinsonisme - Mentaal: angst, slapeloosheid, agressie, vijandigheid - Seksueel: daling libido, impotentie - Serotonine syndroom - Omslaan naar manie - Verhoogde suicide?

Goede absorptie, onafhankelijk van voedsel T1/2 = 24u Hoge plasmaEWbinding SSRI’s + MAO-I = serotonine syndroom - Hyper/hypotensie - Hyperthermie - Convulsies - Excitatie - Tremor - tachycardie - diarree SSRI’s + CYP450 - inhiberen de werking van CYP, dit kan NE veroorzaken van medicatie die gemetaboliseerd worden door CYP - CYP1A2, CYP2C, CYP 2D6, CYP3A3/4

1


N. Poessaert

2) Bespreek de nevenwerkingen van antidepressiva met betrekking tot het werkingsmechanisme TCA Werkingsmechanisme Inhibitie NET, SERT én adrenege, cholinerge, histaminerge en serotinerge receptoren Nevenwerkingen zie vraag 1 Atypische (oorspronkelijk geen antidepressivum, eerder toevallig gevonden) Werkingsmechanisme Mianserine (eigenlijk anti-allergicum) Antihistaminerg : sterk sederend! Antidepressief: 1) door blokkade presynaptische a2-R Remmende invloed op afgifte valt weg -> stijging NT in synaptische spleet 2) antagonist van postsynaptische 5HT-R Trazodon (eigenlijk slaapmiddel) Antidepressief: 1) Door vorming actieve metaboliet en verbetering serotinerge transmissie 5-HT-R antagonist, H1 antagonist 2) Ook presynaptische a2-R blokkade 3) SERT blokkage Nevenwerkingen Mianserine - Minder anticholinerg/antiadrenerg en minder cardiotoxisch dan TCA - Frequentste: sedatie en duizeligheid Trazodon - Duizelig, hoofdpijn - nausea - priapisme - zeer sederend! - gewichtstoename SSRI’s Werkingsmechanisme 1) Selectief SERT inhibitie, beperkte NET inhibitie Nevenwerkingen zie vraag 1 SNRI’s Werkingsmechanisme 1) Inhibitie van NET en SERT 2) Stijging DA, maar dit enkel prefrontaal Nevenwerkingen - Nausea - Hoofdpijn - Sedatie, duizeligheid Sexuele stoornissen - Iets minder veilig dan SSRIs ingeval van acute intoxicatie (doch veiliger dan TCAs)

2


N. Poessaert

MAO-I (gebruikt is sterk verminderd, enkel bij therapieresistente pt) Werkingsmechanisme 1) Afbraak van monoaminen remmen (serotonine > NA > dopamine) !! irreversibele binding, langdurige effecten Nevenwerkingen - Hypotensie - Centrale stimulatie: tremor, slapeloosheid, convulsie - Eetlust stijgt - Anticholinerge NE - zz hepatotoxiciteit - interactie met tyramine uit voeding: “kaasreactie” (tyramine vrl in kazen, wijn, …)  sterke NA-release uit tyramine, nl afbraak door MAO indien MAO-inhibitor: NA stijgt zeer sterk -> hypertensive crisis, hevige hoofdpijn, intercerebrale bloeding - in combinatie met TCA, SSRI’s (werken ook op serotonerge neurotransmissie) -> serotine syndroom Melatonine R agonist Werkingsmechanisme (enkel op R, niet op de monoamines zelf!) 1) stimuleert R die door melatonine geactiveerd worden 2) inhibeert R die door serotonine geactiveerd worden effect: gunstig op slaapstoornissen, geen seksuele NE Nevenwerkingen - nog niet terugbetaald

3


N. Poessaert

DEEL 3, hoofdstuk 2 ANTIPSYCHOTICA Werkingsmechanisme antipsychotica - ANTAGONISME VAN DOPAMINE-2-R (heeft 5R, maar D2R is de belangrijkste) direct en indirect (secundaire blokkage van depolarisatie)  Mesocorticaal (negatieve symptomen)  Mesolimbisch (hier meeste D2-R!) (positieve symptomen)  Nigrostriataal (extrapiramidale neveneffecten) door medicatie creëer je syndroom van Parkinson  tubero-infundibulaire (endocrinologische neveneffecten) door medicatie stijging prolactinesecretie (Neven)effecten door binding op verscheidene klasse van receptoren - dopamine D2- antagonisme  verbetering positieve symptomen (wanen, hallucinaties, excessief gedrag)  inductie EPS (extrapiramidale symptomen)  TD, tardieve dyskinesieën  Toegenomen prolactinemie - serotonine 5-HT-antagonisme  verbetering negatieve symptomen (“A”: alogie, afvlakking, asociaal, anhedonie, avolutie)  vermindering EPS  stijging eetlust en gewicht - adrenerge a1-antagonisme  orthostatische hypotensie  duizelig, vallen  tachycardie - histamine H1-antagonisme  sedatie, slaperig, gewichtstoename - acetylcholine-antagonisme  vermindering geheugen en EPS, maar meer TD  delirium, droge mond, troebel zicht, urineretentie farmacokinetiek - lipofiel, over heel lichaam + door BBB, placenta, moedermelk - absorptie individueel zeer verschillend! - T1/2 tussen 15 en 30u

4


N. Poessaert

Bijwerkingen (EX VRAAG) - Cardio- en cerebrovasculair 1. Orthostatische hypotensie -> syncope en vallen 2. Ritmestoornissen 3. Plotse cardiale dood (vrl oudere (delier) populatie) - Neurologisch (vrl bij de typische) 1. ACUUT  Dystonie, spasmen (EPS)  Motorische onrust (niet door EPS), subjectief gevoel van innerlijke onrust  (pseudo)parkinsonisme  Maligne neuroleptisch syndroom koorts -> extreme parkinsonisme, spierrigiditeit 10% mortaliteit 2. CHRONISCH  “rabbit”syndroom (peri-orale tremor)  Tardieve dyskinesie = onvrijwillige, doelloze bewegingen kan toenemen bij reductie van psychotica! Bij toedienen van anti-cholinergica verbeteren deze NE! - Metabool en endocrien (vrl bij de atypische) 1. Gewichtstoename 2. Metaboolsyndroom 3. Stijging prolactine (gynecomastie, fertiliteitsstoornissen en potentiestoornissen -> risico zelfmoord!) - Hematologisch 1. Beenmergsuppressie + agranulocytose (!! Strikte opvolging leukocytose noodz) - GI en hepatisch 1. Ileus, hypersalivatie, droge mond, nausea, constipatie - Andere 1. Huidreactie, epilepsie, depressie Contra-indicaties 1. Zwangerschap (door placenta heen!) 2. Oudere patienten (door comorbiditeit, dosis zo laag mogelijk houden) 3. Angst en slapeloosheid buiten context van psychose wijn GEEN indicatie Interacties 2. Versterken werking van sedativa, alcohol, antihistaminica en analgetica 3. Verlagen convulsiedrempel 4. Deels door CYP450 gemetaboliseerd

5


N. Poessaert

2) LITHIUM Bij gezonde personen geen effect (niet sedatief, onderdrukkend of euforiserend) Toedienen bij: acute manie, chronische onderhoudstherapie bij bipolaire of unipolaire PROFYLAXE bij psychoses Werkingsmechanisme - Sterke overeenkomst met Na+ Interfereert met ionenkanalen -> stijging elektrische exciteerbaarheid - Second messenger systeem AC activiteit daalt -> vermindert cholinerge en adrenerge werking Farmacokinetiek - Volledig geabsorbeerd, verschillende zouten hebben ongelijke hoeveelheid lithium - Door nieren uitgescheiden (bij zouttekort -> stijging lithiumspiegels )> NE!) - Accumulatie Li, want wordt minder door NA/K-ATP naar buiten gepompt! - Nauw therapeutisch venster en toxisch -> monitoring noodzakelijk! Bijwerkingen (frequent!) - Polyurie/dipsie door verminderde gevoeligheid aan ADH van nieren - Nierbeschadiging - Hypothyroidie (vergrote schildklier) - Neurologisch: tremor handen (behandeling: propranolol) - Neuropsychologisch: geheugenstoornissen - GI: misselijk, braken - Gewichtstoename - Verhoging talgproductie Contra-indicaties Niet of nauwelijks Bij natriumbeperkt dieet, toediening diuretica, pt met hersenbeschadiging, bejaarde pt, ZS en borstvoeding Interacties - Antipsychotica - Diuretica (thiaziden) - NSAID’s - Verapamil, ACE-inhibitoren Bij negatieve natriumbalans: - Dieet, vermageren, braken, lang zweten, koorts, operatie Intoxicaties Diarree, braken, misselijk, tremor, stupor, coma, convulsie, dood Alternatieven Carbamazepine en valproaat werken preventief in op manische fase

6


N. Poessaert

DEEL 3, hoofdstuk 3 EPILEPSIE Epilepsie = abnormale, excessieve, hypersynchrone ontlading van groep neuronen in CZS. Oorzaak is zeer divers (infecties, trauma, koorts, toxische of metabole stoornis)  Eerst oorzaak achterhalen, dan pas medicatie starten Werkingsmechanisme anti-epileptica 1 excessieve ontlading van het neuronaggregaat tegengaan (NA/K/Ca conductantie beïnvloeden) 2 uitbreiding naar andere neuronen verhinderen (inwerking op GABA) A) Inhiberend neurotransmissiesysteem beïnvloeden a. Verhoogde beschikbaarheid inhiberende NT (GABA) b. Beïnvloeding GABA(a)-R B) Invloed op exciterende neurotransmissie tegengaan a. Aspartaat b. Glutamaat C) Exciteerbaarheid van neuronale membraan verminderen a. Inhibitie van T-type Ca2+ kanalen (presynaptisch) b. Inhibitie van Na+ kanalen (postsynaptisch) hyperpolarisatie: cellen in activiteit onderdrukken vaak niet voldoende selectief -> sedatie! (allemaal, behalve valproaat en fenytoïne) VIA BLOKKERING NA+KANAAL Geïnactiveerde, non-conductante toestand te stabiliseren -> daling stroom Na+ Frequentieafhankelijk (voordeel : nog effectiever tijdens epileptische activiteit)  Fenytoïne Oudste, niet sedatief Zeer effectief - Farmacokinetiek  Absorptie afhankelijk van dosering -> DOSISAFHANKELIJK of NIET-LINEAIR  Hoge binding aan plasma EW (90% !!)  Geëlimineerd door CYP2C9, is verzadigbaar (plasmaconcentraties kunnen dus snel stijgen) -> monitoring is noodzakelijk! - Bijwerkingen  Tandvleeshyperplasie en hypertrichosis (= abnormale haargroei)  GI: braken, nausea en constipatie  Osteomalacie  bloeddyscrasieën en pseudolymfadenopathie (lijkend op Hodgkin)  neurologisch: nystagmus, diplopie en ataxie  teratogeniciteit -> niet tijdens ZS !! - interacties  door hoge plasma EWbinding -> andere gnm kunnen wel fenytoïne van bindingsplaats met albumine verdringen -> hogere ongebonden gnmfractie!  door metabolisme, ZEER STERK enzym-inducerend (CYP1A2)  versnelt eliminatie van andere stoffen

7


N. Poessaert

 Carbamazepine - Werkingsmechanisme  inhibeert NA+ kanalen  geen effect op GABA  bij patriële epilepsieën en trigeminus neuralgie - Farmacokinetiek  Absorptie is tamelijk goed, eerder traag  Matige plasma EW binding, beïnvloedt andere gnm niet  Eliminatie via CYP3A4 - Bijwerkingen  Neurologisch: duizelig, slaperig, diplopie, ataxie  GI  Huid : allergische reactie  Bloed: bloeddyscrasieën, agranulocytose  teratogeniciteit - Interacties  Induceert CYP450 -> invloed op fenytoïne, pil, orale anti-coagulantie, CS (snellere afbraak)  Lamotrigine - Werkingsmechanisme  Relatief breed-spectrum antiepilepticum  Minder toxisch al fenytoïne en carbamazepine  Ook als moodstabilator gebruikt bij bipolaire stoornis - Farmakokinetiek  Eliminatie door lever - Neveneffecten  Duizelig, ataxie, diplopie, nausea en braken - Interacties  Vooral met orale contraceptiva (die ethinylestradiol bevatten -> induceerder van UGT enzymen -> versnelt klaring van lamotrigine)  Daarom hier ook TDMonitoring!  Topiramaat - Breedspectrum, maar vooral add-on therapie - Ook invloed op GABA - Profylaxe bij migraine  Valproaat - Werkingsmechanisme  Uniek farmacologisch profiel, werkt op 3 verschillende receptorsystemen  Inhibitie Na+ kanalen  Inhibitie Ca2+ kanalen  Interfereert met GABA transmissie (inhibitie van afbraak GABA)  Daarom eerste keus en breed spectrum - Farmacokintiek  heel snelle absorptie  hoge binding aan plasma EW (90%)  T1/2 = 9u -> 3x/dag inname - Neveneffecten  Misselijk en braken  Minder frequent: diarree, haaruitval, gewichtstoename  Zz: fatale hepatitis (leverlijden is contra-indicatie!)  teratogeniciteit - Interacties  Inhibeert fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine

8


N. Poessaert

VIA GABA  Fenobarbital - Werkingsmechanisme  Direct agonistisch effect op GABA(a)R  Positieve allosterische modulatie  Blokkeert ook Na+  Relatief breed spectrum, gebruikt als andere niet effectief werken  Gebruikt bij koortsconvulsies bij kinderen - Farmacokinetiek  Goed geabsorbeerd  50% plasma EW gebonden  75% metabool geklaard - Neveneffecten en interacties  Hoge spiegels: Nystagmus, sufheid, wankele gang  Sedatie ook bij therapeutische spiegels!  teratogeniciteit  Benzodiazepines - Werking  Positieve allosterische modulatoren van de GABA(a)R  Bij status epilepticus  Vooral lorazepam (diazepam is een alternatief)  Snelle penetrantie door BBB  Tiagabine, gabapentine, pregabaline - Tiagabine  Selectieve GABA re-uptake inhibitor (SGRI) inhibeert GAT-1  Weinig gebruikt - Gabapentine en pregabaline  lipofiele analogen van GABA  geen effect op R + werkingsmechanisme nog deels onbekend  add-on therapie  ook bij neuropathische pijn VIA BLOKKERING T-TYPE CA2+KANAAL - T-type Ca2+ kanalen : activeren bij lagere drempelwaarden - Spelen vooral een rol bij genereren van automatische elektrische activiteit vooral belangrijk om switch te veroorzaken tussen laag-frequente en hoog-frequente burst - Blokkering T-type kanalen: neuronen blijven in laag frequente modus  Ethosuximide - Werkingsmechanisme  Effectief en relatief veilig - Farmacokinetiek  Trage, maar volledige absorptie  Chronisch orale toediening -> irritatie maagmucosa  Lange T1/2 - Bijwerkingen  Sufheid en hoofdpijn  Anorexie, misselijkheid en braken (door irriterend effect van maagmucosa)  Relatief veilig  Valproaat

9


N. Poessaert

ANDERE  Levetiracetam - Werkingsmechanisme  Geen effect op kanalen of GABA  Percies mechanisme niet gekend  Breed spectrum - Farmacokinetiek  Snel en volledig geabsorbeerd  Niet gebonden aan plasma EW  Uitscheiding via urine  Geen inducor/substraat van SYP of UGT -> weinig interacties - Bijwerkingen  Asthenesie en duizeligheid, algemeen goed verdragen  Lacosamide - Werkingsmechanisme  Ook via Na-kanalen, maar eerder trage inactivatie (fenytoïne en carbamazepine is acuut)  -> deze neuronen met langdurige inactivatie liggen meestal aan basis van epileptische aanvallen - Farmacokinetiek  Snel en volledig geabsorbeerd  Weinig plasmaEW binding - Neveneffecten  Goed verdragen, duizelig, nausea

10


N. Poessaert

Deel 3, hoofdstuk 4 PARKINSON(ISME) Bespreek de therapeutische mogelijkheden adhv hun werkingsmechanisme bij de ziekte van Parkinson L-DOPA - + perifere DOPA decarboxylase inhibitor (carbidopa) - Dringt doorheen BBB (dopamine niet!) - omgezet tot dopamine (extraneuraal (in synaps) én intraneuraal (zenuwuiteinde) zeer korte halfwaardetijd (1 tot 3 uur) -> fluctuaties + meerdere doses/dag nodig combi met anticholinergica -> tragere maaglediging -> tragere resorptie (omgekeerd bij combi domperidone) D2-R-agonisten (bromocriptine en ropinirol) Amantadine - Effect op synthese, vrijzetting en reuptake van dopamine MAO-B inhibitor (Selegiline) - Selectief en irreversible - MAO-B preferentieel in dopaminerge neuronen -> inhibitie = stijging dopamine + verlening effect L-dopa COMT-inhibitoren - COMT is een alternatieve weg voor L-dopa afbraak -> inhibitie = verlenging effect L-dopa Anti-muscarinica - Wegvallen dopaminerge inhibitie in striatum zorgt voor overactiviteit van cholinerge interneuronen - + Ach heeft inhibitorische werking op dopamine vrijstelling, wordt opgeheven door anti-muscarinica Interacties - Neuroleptica (antipsychotica) hebben het tegenovergestelde effect van L-dopa, D2-agonisten, selegiline en amantadine - A-methyl-DOPA werkt L-DOPA tegen (competitieve binding op het decarboxylase) - Niet selectieve IMAO’s + L-DOPA -> hypertensieve crisis + hyperpyrexie - Selegiline lokt géén hypertensieve crissisen uit en géén kaasreactie (MAO-A kan tyramine nog inactiveren) - Hypotensie voorkomen: antihypertensiva niet geven -> verwekken orthostatische hypotensie Efficaciteit en indicaties - D2-R-agonisten 1. bij 80% is er verbetering van hypokinesie en rigiditeit minder effect op tremor maar na 5 jaar behandeling daalt efficaciteit 2. startbehandeling bij jongere patienten - L-DOPA 1. Cfr D2-R-agonisten, maar je moet ze frequenter geven (kleinere t1/2) 2. Startbehandeling bij oudere pr - Amantadine 1. Minder effectief 2. Monotherapie in lichte gevallen in combi met L-DOPA om diens effect te versterken + onderdrukt de L-DOPA geïnduceerde dyskinesiën - Selegiline 1. Protectief effect op degeneratie neuronen 2. Monotherapie in beginfase om L-DOPA uit te stellen - Anti-muscarinica 1. Vooral effect op tremor 2. Veel bijwerkingen!

11


N. Poessaert

Bijwerkingen - L-DOPA door verhoogde dopamine én noradrenaline werking 1. Vroegtijdig Nausea, anorexie, orthostatische hypotensie, tachycardie en ritmestoornissen, psychisch (rusteloosheid, angst, hallucinaties) 2. Laattijdig dyskinesieën (medicatie aanpassen, marge tussen stijfheid en hyperkinesie wordt steeds kleiner) fluctulaties in waakzaamheid, er bestaat een ‘einde-dosis-hypokinesie’ On-Off fenomeen (plots zeer bewegelijk, dan weer zeer stijf) - D2-R-agonisten blijven beperkt, worden niet omgezet naar dopamine 1. Meer orthostatische hypotensie, oedemen en neuropsychiatrisch 2. Ergot-afgeleiden -> hartklepletsels!! (van de markt gehaald) - COMT-inhibitoren 1. hepatotoxiciteit - MAO-B-inhibitoren 1. slapeloosheid - Anti-muscarinica 1. Typische bijwerkingen van muscarineRblokkers Andere behandelingen - DBS (deep brain stimulation) 90% succes, maar 10% onomkeerbare schade -> moeilijke beslissing - DuoDopa rechtstreeks via sonde, continu, geen on/off of fluctulaties - Apomorfine uitzonderlijk, bij extreme OFF-periodes !! braken

12


N. Poessaert

DEEL 3, hoofdstuk 5 ANDERE BEWEGINGSSTOORNISSEN 1) Tremor  Posturale tremor; behandeling niet-selectieve b-blokker, vb propanolol  Bij beweging (intentionele) : door alcohol-intoxinatie  Bij rust: door parkinsonisme 2) Medicatie geïnduceerde duskinesie/dystonie  ACUUT door domperidone, metoclopramide; behandeling antimuscarinicum  TARDIEVE, meestal IRREVERSIBEL door D2-antagonisten, dosisaanpassing 3) Restless legs syndroom  Behandeling met D-agonisten (vb pramipexol en ropirinol)

13


N. Poessaert

DEEL 3, hoofdstuk 6, skeletspierrelaxantia Stoffen op centraal ZS: Stoffen op spierweefsel: Lokaal inwerkende:

baclofen en benzodiazepines dantroleen botuline

Diazepam - Best bestudeerde benzodiazepine - Faciliteer GABA-werking, werkt thv GABA(a) synapsen - Nadeel: tolerantie en sedatie Baclofen - Chlorofenylderivaat van GABA - Agonist van GABA(b) receptoren, inhibeert vrijzetting excitatorische transmitters - Gunstig effect op spasticiteit tgv MS of RMletsels (niét bij geboortetrauma’s) + daling pijn - Nadeel: ataxie, gevoel van dronkenschap Dantroleen - Verlaagt spasticiteit doordat het interfereert met excitatie-contractiekoppeling en daling Ca2+ vrijzetting - Indicatie: 1. maligne hyperthermie door spierspasmen en de hoge warmteproductie 2. congenitale vorm hoge mortaliteit 3. maligne neuroleptisch syndroom door plots stoppen van L-DOPA of D2-agonisten - bijwerkingen: 1. spierzwakte 2. zeer ernstige leverstoornissen !! Botulinetoxine - bij strabisme, blefarospasme Tizanidine - neurologische spasticiteit (MS, hersenverlamming, CVA, …)

14


N. Poessaert

DEEL 3, hoofdstuk 8 PIJN 4 categorieën 1. opoïde analgetica (centraal + sedatief) dempen pijnsensatie + reactie op pijnsensatie 2. niet-opoïde analgetica (perifeer + niet-sedatief) dempen pijnsensatie door interferentie thv perifere nociceptieve zenuwuiteinde 3. analgetica specifieke pijntoestanden (migraine, trigeminusneuralgie) 4. lokale anaesthetica zenuwgeleiding blokkeren OPIOÏDE ANALGETICA (hebben morfine-achtige effecten, tegengewerkt door naloxon) Structuur - natuurlijke opioïden morfine, codeïne - semisynthetische derivaten diamorfine, heroïne - vol-synthetische derivaten fenylpiperidines (sufentanil), methadon, benzomorfan (pentazocine), buprenorfine Werkingsmechanisme - zuivere opioide agonisten morfine, codeïne - partiele agonisten buprenorfine - gemengd agonist/antagonist pentazocine - antagonisten naloxon, (methyl)naltrexon ‘endogene opioïden’ (endogeen omdat ze gelijkaardige effecten als morfine veroorzaken) Enkefalines met- en leu-enkefalin, affiniteit voor delta R B-endorfine < POMC, affiniteit voor mu, kappa en delta R Dynorfine affiniteit voor kappa R er is ook nog een sigma-R, waar endogene opioïden geen affiniteit voor hebben mu en delta R ->

Kappa R ->

analgetisch effect voor nociceptieve pijn door inhibitie van adenylaatcyclase met minder vorming van cAMP -> opening K+kanalen -> postsynaptische hyperpolarisatie -> gereduceerde neuronale exciteerbaarheid eerder neuropathische pijn openen van Ca2+ kanalen -> inhibitie presynaptische NT vrijzetting op diverse neuronen met verschillende NT -> veel verschillende effecten! (excitatorische én inhibitorische neuronen worden beïnvloed)

Distributie van endogene opioïden 1. dorsale hoornen (subst gelatinosa) mu, kappa en delta R 2. nucleus raphe magnus (NRM) mu en delta R 3. locus coeruleus mu en delta R 4. hypothalamus 5. limbisch systeem 6. centra voor neuro-endocriene functie 7. enterisch ZS

vermindering van pijn, analgesie demping outflow ortho+parasymp ZS demping outflow ortho+parasymp ZS demping emotie, euforie+anxiolyse demping motiliteit

Farmacokinetiek -

first-pass metabolisme, biologische beschikbaarheid is beperkt (daarom spuiten druggies) uitz. Tramadol = 70% biologische beschikbaarheid T1/2 is kort (3 tot 6h) uitz. Methadon (20h) en buprenorfine (12h) Eliminatie dmv conjugatie tot inactief product uitz. Morfine -> hierbij is metaboliet nog krachtiger. Belangrijk bij lever/nierinsufficientie, kinderen, ouderen

15


N. Poessaert

ZUIVERE OPIOÏD AGONISTEN - Hoge affiniteit voor mu-R, lager voor kappa en delta Farmacodynamiek - EFFECTEN OP CZS 1. Stijging pijndrempel 2. Demping affectieve component van pijn + euforiserend effect gevoel van ‘verlossing en onverschilligheid’ tov de pijn heroïne -> ‘abdominaal orgasme’ (AH stijgt niet bij stijging CO2, ‘vergeet te ademen’) + heroïne veel sneller door BBB -> sterkere euforie! 3. Anxiolytisch en sedatief 4. Benevelt bewustzijn, hoge dosis -> coma - EFFECTEN OP AZS 1. Respiratoire depressie  Door daling CO2-gevoeligheid  CO2 retentie -> vasodilatie craniële vaten -> stijging intracraniële druk 2. Miosis  Stimulatie parasymp (wordt door atropine geblokkeerd)  Nl als iemand bijna in coma is -> extreme orthosymp bezenuwing dit is dus duidelijke test om te zien of iemand opioïden heeft genomen 3. Onderdrukking hoestreflex 4. Stimulatie van chemoreceptor triggerzone  braken 5. Cardiovasculair  Orthostatische hypotensie door daling orthosymp outflow 6. Bronchi  bronchoconstrictie 7. GI  Daling peristaltiek, constipatie + vertraagde maaglediging  Pt met morfine ook altijd laxeermiddel geven, maar geen osmotisch (pt drinken niet veel) 8. Uterus  Afname contracties tijdens bevalling, pijn daalt maar efficientie van bevalling ook. 9. Ureter en blaas  Stijging tonus -> urineretentie 10. Galblaas  Contractie van blaas en van sfincter van Oddi - EFFECTEN OP NEURO-ENDOCRIEN STELSEL 1. Stijging prolactinesecretie 2. Afgenomen gonadotrofinesecretie 3. Vermindert libido Tolerantie - Snel voor analgetisch, psychotroop, nausea en AHdepressie - Traag voor GI en miosis (bij zwaarverslaafden vooral hier last van, want verhogen steeds dosis) Afhankelijkheid en misbruik FYSISCHE - Dervingssyndroom bij plots stoppen - Opgeheven door morfine-analoog  Na 8u : tranen, neusloop en geeuwen (orthosymp output)  Na 20u: pilo-erectie, mydriase, tremor, agitatie  2de-3de dag: rillingen, slapeloosheid, buikkrampen, diarree, braken  Verdwijnen na 7 tot 10 dagen, overgevoeligheid aan stress blijft bestaan - Oorsprong symptomen door plotse ontremming locus coeruleus (orthosymp zenuwen worden nrml geïnhibeerd door morfine, door tolerantie bij stop -> sterke activatie!)

16


N. Poessaert

PSYCHISCHE - Farmacon krijgt bijzondere betekenis door gevoel van bevrijding, droomachtige en positieve staat, euforie - Hierdoor versterking van zelftoedieningsgedrag - Angst voor dervingsverschijnselen - ‘carving’ = onweerstaanbaar gedrag om de drugs te blijven gebruiken Complicaties van misbruik Orgaantoxiciteit is NIET beschreven, zelfs niet na langdurig gebruik (ook niet in de hersenen) - Door IV toediening: virale, bacteriële en schimmelinfecties Versterkt door immunosuppresief effect van opioïden - AHdepressie - Intoxicatie door andere drugs die in de heroïne zijn vermengd - Crimineel gedrag, werkonderbreking, verwaarlozing Behandeling van misbruik - Dagdosis afbouwen in ziekenhuis - Dervingsverschijnselen onderdrukken met CLONIDINE (inhibeert ook de locus coeruleus) - Dan rehabilitatie in speciale kliniek, carving behandelen substitutie door methadon kan helpen (lange T1/2, éénmaal daags, weinig schommelingen) Contra-indicaties en risicopopulatie - hypoxie of toestand van onderdrukking van bewustzijn (schedeltrauma, alcoholintoxicatie, convulsies) - lever/nierinsufficiëntie -> dosis reduceren! Ouderen (leverfunctie gedaald) en kinderen (nierfunctie minder) Voorbeelden  Morfine - Bij ACUTE pijntoestanden (parenteraal)  Pijn moet zeer hevig zijn  Oorzaak pijn moet gevonden zijn (na morfine verdwijnt pijn, oorzaak is moeilijker te vinden)  Behandelingsduur is kort (vb postoperatieve pijn, myocardinfarct -> verlaagt ook gevaar op aritmie, want angst lokt deze uit en morfine is anxiolytisch) - Bij CHRONISCHE pijn  Bij (pre)terminale patienten met beperkte levensexpectantie  Kan intrathecaal toegediend worden zonder AHdepressie en psychotrope effecten - Bij LONGOEDEEM  Morfine vermindert ‘luchthonger’ Steeds in vergelijking met morfine besproken  Pethidine/Meperidine - Kortere werkingsduur -> bij korte chirurgische ingrepen - Eerder rusteloosheid dan sedatie - Anticholinerge effecten - Overdosis: excitatie en hallucinaties - Serotinesyndroom igv combinatie met andere geneesmiddelen met een serotinerge werking: EXCITATIE, HYPERTHERMIE en CONVULSIES  Fentanyl en sufentanil - Kortere werkingsduur, snelle dosisaanpassing mogelijk - Samen met antipsychoticum = chirurgisch ingrijpen bij bewustzijn (neuroleptanalgesie) - Bij hevige pijntoestanden  Methadon - Weinig first pass effect,, kan oraal toegediend worden - Minder sedatief - Langere T1/2, slechts één dagdosis nodig - Specifiek: vervangmiddel van heroïne

17


N. Poessaert

 Loperamide - “imodium”, bij diarree (NIET bij diarree door MO die mucosa penetreren) - Diffunderen weinig door BBB, centrale bijwerkingen beperkt - Toevoeging van atropine om misbruik te vermijden - Bijwerking: paralytische ileus, urineretentie, centrale depressie  Zwakkere morfine analogen - Codeïne  Maximaal effect duidelijk zwakker, vooral omdat het per os wordt toegediend  Weinig of geen euforie (weinig gevaar voor afhankelijkheid)  Codeïne (prodrug van morfine) wordt door CYP2D6 omgezet tot morfine, mogelijk misbruik er zijn fast en slow metabolisers  Hoestwerend + remming GI-motiliteit (treden vroeger op dan analgetisch + sederend effect)  Indicaties: hoest, diarree of milde pijn - Detromethofan  = CYP2D6 substraat  Niet narcotisch, geen affiniteit voor opioïdR (geen echt opioïd)  Wel hoestwerend effect  In combi met serotoninerge medicatie -> gevaar serotonine syndroom !! - Tramadol  zwakke agonist van de mu-R + zwakke inhibitor van Na ReUptake-1  oraal als analgetisum  metaboliet van trazodon (antidepressivum)  bijwerking: misselijk, braken, duizelig, droge mond en sedatie PATRIËLE OPIOÏD AGONISTEN  pentazocine - partieel agonist van kappa-R en delta-R, maximaal effect kleiner - antagonist van mu-R -> niet geven aan pt die ook morfine krijgen of andere mu-R agonist - voordeel: slechts zwakke AHdepressie, geen euforie - eerder dysforie (nachtmerries); soms hallucinaties of verhoogde bloeddruk -> risico op afhankelijkheid is kleiner! - Niet bij myocardinfarct (hart niet nog meer O2 laten verbruiken)  Buprenorfine - Partieel agonist van mu-R, effect zwakker - Uitgesproken first-pass metabolisme is het oraal niet toedienbaar OPIOÏD ANTAGONISTEN  Naloxon en naltrexon - Penetreren in CZS, affiniteit voor mu, kappa en delta R - Blokkeren zeer snel de centrale effecten van endogene opoïden, morfine en analogen - Geen effect als ze alleen toegevoegd worden (wel hyperalgesie bij stress/inflammatie voor verhinderen van opoïden) - Indicatie: antidotum bij overdosis om AHdepressie op te lossen niet té veel! Anders dervingssyndroom  Methylnaltrexon - Perifeer werkend - bij therapieresistente obstipatie in palliatieve zorg

18


N. Poessaert

LOKALE ANAESTHETICA (zijn zwakke basen, pKa = 8-9) Werkingsmechanisme - blokkering van initiatie en propagatie van de AP door de Na+ conductantie te blokkeren - Na+kanaal  Rust  Geactiveerd: open  Geinactiveerd: sluit, niet terug activeerbaar lokale anesthetica binden de Na+-kanalen preferentieel in de geïnactiveerde toestand, bijgevolg duurt het langer voor dat een kanaal terug naar zijn exciteerbare toestand toe gaat. Plus de switch van inactief naar rust duurt ook langer! - Moleculen van anestheticum  Geladen, actief, kan niet door membraan bij fysiologische pH 100 x meer in geladen vorm!  Ongeladen, niet actief, kan wel door membraan  Via hydrofobe weg: binnendringen membraan en rechtstreeks diffunderen nr kanaal (onafhankelijk van toestand van kanaal)  Via hydrofiele weg: diffusie door membraan naar intracellulair, ionisatie in cytoplasma, dan opgenomen door kanaal (gaat dus sneller bij langdurige en frequente AP, vb pijnvezels) -> meer pijn, meer opname! Farmacokinetiek - Werkzaamheid en duur  Afh van doorbloeding weefsel - Werkingsduur langer door toedienen van vasoconstrictor (vertraging resorptie) niet bij vingers of tenen -> gevaar ischemie en necrose  pH van het weefsel - hoe lager, hoe slechter vb bij ontsteking  buffercapaciteit van het weefsel - lokale anesthetica is een zure oplossing - hoe vaker toegediend, hoe slechter want zuur belet de opname van het middel (diffusieproces over membraan gaat slechter)  hydrofobiciteit van het type lokaal anestheticum - hoe groter hydrofobiciteit, hoe trager het in zijn werk wordt gezet, maar hoe langduriger de werking - Eliminatie na resorptie  Door esterasen of amidasen

19

Samenvatting Farmaco boek 3 Farmacodynamiek - LOKALE ANESTHESIE  Oppervlakkig  Infiltratie  Zenuwblok  Spinale  Epidurale -

N. Poessaert

: aanbrengen op huid of mucosa, relatief grote hoeveelheden : injectie in zenuwtakjes, beperkte zone : injectie in zenuwas, grote zone met kleine hoeveelheid : injectie in subarachnoïdale ruimte, grote zone, kleine hoeveelheid : injectie in epidurale ruimte

SYSTEMISCHE  Accidentiele iv inspuiting Procaïne - CZS: rusteloos, confusie, tremor, AHdepressie - Hart: - inotroop en –dromotroop - BV: vasodilatie -> levensgevaarlijke bloeddrukval Lidocaïne - Depressie in CZS Bupivacaïne en cocaïne - Cardio-excitatorisch effect (zetten Noradrenaline vrij!) 

Spinale en epidurale anesthesie - Blokkering Na+-kanalen van orthosymp -> vasodilatie, BDval, bradycardie - Rostrale verspreiding -> AHdepressie als intercostale zenuwen worden beïnvloed - Urineretentie bij spinale anesthesie



Overgevoeligheidsreacties (uitsluitend bij esters) - Allergische dermatitis - Zelden anafylactisch



Vasoconstrictie - Weefselischemie of algemene adrenerge effecten - Ventriculaire aritemiën en fibrillatie - Hypertensieve crisis bij pt die b-blokker gebruiken

FARMACOTHERAPIE NEUROPATHISCHE PIJN reaeert vaak slecht op klassieke analgetica  TCA (imipramine en amitriptyline) - Inhibitie van NA ReUptake-1, onafhankelijk van depressief effect  ANTI-EPILEPTICA (carbamazepine, gabapentine, fenytoine, pregabaline)  KETAMINE (NMDA-R-blokker)

20


N. Poessaert

DEEL 3, hoofdstuk 9 HYPNOTICA - ANXIOLYTICA Benzodiazepines - eerste keus medicatie tegen slapeloosheid en angststoornissen - gering gevaar voor overdosis - !! snelle afhankelijkheid Werkingsmechanisme - Positieve allosterische modulatoren op GABA(a)R, zelf geen activatie van R, maar faciliterend effect op kanaal opening - GABA werkt via een GABA(a), GABA(b) en GABA(c) - Zijn dus indirecte agonisten van de GABA(a)R, verhogen affiniteit - Vehoogde GABA-transmissie -> verminderde vrijzetting serotonine en NA - Werking op angst: doen CRF productie dalen -> anxiolytisch effect Farmcologische effecten PSYCHOTROOP - Anxiolyse (angst wegnemen) - Tem-effect (agressie weg) - Sedatie (kalmerend) - Hypnogeen (slaap-inducerend) - Anterograde Amnesie, geheugenstoornissen MOTORISCH - Spierrelaxatie (onafh van sedatief effect) - Anti-convulsief effect, verhogen drempel door versterken inhibitorische NT Ongewenste effecten PSYCHOTROOP - Sedatie 1. als enkel anxiolytisch effect noodzakelijk, gewenst is 2. ‘hangover’ = ‘volgende dag nog steeds moe, residueel effect’ 3. Combinatie van alcohol, opoïden, H1-antihistaminica, antidepressiva - Paradoxaal effect 1. Te sterke inhibitie van controle gedrag -> rusteloosheid, angst 2. Uitlokking van convulsies 3. Vooral bij chronisch gebruik van kortwerkende BZD - Confusie, verwardheid - Geheugenstoornissen, vooral voor nieuwe informatie - Psychische problemen 1. Daling motivatie voor therapie/om met angst om te gaan 2. Depressie, hypomanie, fobieën - Libido en erectiestoornissen MOTORISCH - Spierrelaxatie -> daling motorische coördinatie en performantie gevaar besturen auto, machines - Mogelijks vallen + breuken TOLERANTIE (door downregulatie van GABA(a), kruistolerantie) - Sedatie, hypnogeen en spierrelaxerend effect: snel tolerantie -> vragen hogere dosis! - Anticonvulsief en anxiolytisch: trager - Tolerantie voor geheugenstoornissen treden jammer genoeg niet op

21


N. Poessaert

AFHANKELIJKHEID EN MISBRUIK - Afhankelijkheid 1. Door angst voor dervingsverschijnselen  Owv downregulatie van GABA(a)R, plots stoppen -> overactivatie  Dervingsverschijnselen zijn: angst, fobieën, slapeloosheid, nachtmerries, duizelig, bewegingsstoornissen, overgevoeligheid aan stimuli, perceptiestoornissen (insecten onder huid) zijn onvoorspelbaar en kunnen irreversibel zijn -> neurotoxisch effect! 2. Door psychotroop effect  ‘geneesmiddel is noodzakelijk’/existentiële betekenis  Positieve reinforcement -> zelftoediening heeft gedragsbekrachtigend effect ‘craving’ (onweerstaanbaar verlangen) is er niet (wel zo bij opoïden) - Misbruik 1. ‘om high te worden’, licht euforiserend 2. Rohypnol, rooie knol -> date’rape’drugs 3. Geneesheerhopping, valse voorschriften, illegale markt - Afbouwen van dosis 1. Want langdurig gebruik -> veelvuldige ongewenste effecten + geen doeltreffendheid meer 2. Afbouwschema!  Motivatie pt  Geleidelijk verlaagd  Overschakelen naar langwerkende (vb diazepam)  Psychotherapie  Opgelet: mogelijks start nieuwe verslaving, vb alcohol of Z-drugs TOXICITEIT - Veilig bij overdosis (lethale dosis = 20.000 x therapeutische dosis) - Overdosis -> verlengde slaap, indien combinatie met alcohol mogelijks ook AH + cardiovasculaire depressie ANDERE - Verhoogde mortaliteit en risico op kanker bij gebruik BZD Farmacokinetiek - Snelheid normaal piek na 1u lorazepam en oxazepam zijn trager -> niet bij inslaapproblemen gebruikt - Duur 1. Kortwerkende  Triazolam, midazolam 2. Halflangwerkende  loprazolam, lorazepam, oxazepam 3. Langwerkende  Clonazepam, diazepam -

Interacties 1. BZD worden door CYP450 gemetaboliseerd (gnm met effect op CYP450, ook effect op BZD) gevaren zijn echter miniem door breed therapeutisch venster 2. + alcohol of andere sederende middelen -> potentiatie van centrale depressie

22


N. Poessaert

Indicaties - Slapeloosheid eerst niet-medicamenteus, in tijd beperkt, aan laagst effectieve dosis, werken wel onmiddellijk (vooral bij acute slaapstoornissen (pijn, ZHopname, conflictsituaties)), best kortwerkende (wel ernstigere ontwenning en frequent paradoxale reacties), langwerkende = ‘hangover’ - Angststoornissen eerst niet-medicamenteus, wel bij acute angst (panische aanvallen, sociale fobieën) -> werken onmiddellijk bij chronische angst eerder antidepressiva (minder afhankelijkheid!) best langwerkend (angst is heel de dag) - Pre-operatieve sedatie zeer angstige pt, als spierverslappend bij gastroscopie, voor amnesiërend effect voor operatie (pt herinnert het zich niet meer) - Epilepsie 1. Diazepam of lorazepam bij ‘status epilepticus’ 2. Clonazepam bij chronische behandeling !! rebound convulsies bij stoppen behandeling -> geleidelijk!! - Spierspasmen - Delirium tremens plots wegvallen van alcohol-effect op GABA-erge transmissie opvangen - Depressie (beperkt!) Contra-indicaties - AHstoornissen inhibitie CZS (wel gering) én spierrelaxerend effect op AHspieren - ZS AHdepressie + ontwenningsverschijnselen bij het pasgeboren kind afwijking thv CZS (zeldzaam) - Andere myasthenia gravis (door spierrelaxerend effect) majeure depressies -> mogelijks zelfmoordneigingen Bijzonderheden - Bejaarde pt mogelijks val + heupfractuur interactie met andere medicatie die CZS onderdrukken gevoeliger voor (on)gewenste effecten -> lagere dosis! - Lever en nieraandoeningen gedaald metabolisme + verminderde uitscheiding -> lagere dosis!

23


N. Poessaert

Benzodiazepine-antagonist (flumazenil) - Blokkeert de effecten van alle stoffen die binden op BZD-site - Vertoont lichte anxiogene en proconvulsieve werking 1. Indicaties: beëindigen pre-operatieve sedatie en behandeling overdosis BZD 2. Contra-indicatie: pt met verlaagde convulsiedrempel Z-drugs (analoge werking aan benzodiazepines) - Ook positive allosterische modulatoren van GABA(a)R - Gebruikt als hypnotica, maar geen voordeel tov BZD, wel duurder… b-blokkers - Bij angst&sterke somatische component (zweten, tremor)->beïnvloeden affectieve component slechts gering Histamine H1-R blokkers - Sedatieve werking, licht slaapmiddel - Kinderen met slaapstoornissen tgv jeuk nadeel: langdurige sedatie overdag + anticholinerge NE Antidepressiva - Slapeloosheid door depressie - Vrl SSRI’s bij angststoornissen, eerste keus owv minder afhankelijkheid. Nadeel: pas na enkele weken effect Fytotherapeutica - VALERIAAN, bescheiden hypnogeen - !! kruiden zijn niet onschuldig, meestal weinig over geweten, kunnen mutageen of cytotoxisch zijn - Wel interessant owv placebo-effect Melatonine - Rol in circadiaans ritme - Kortetermijn behandeling van jetlag ?? (niet helemaal duidelijk) - Wel zeker bij slapeloosheid bij oudere pt - Mogelijks verlaging convulsiedrempel Barbituraten - dezelfde effaciteit qua sedatie, anxiolyse en hypnogeen als BZD - bij barbituraten is het effect een gevolg van direct effect op Cl- kanaal en dit onafhankelijk van hoeveelheid GABA er vrij gezet wordt, effect blijft dus stijgen (bij BZD is er ‘plafond’ door bepaalde hoeveelheid GABA in synaps) - inhiberen de synaptische neurotransmissie -> anesthesie, coma, AHdepressie - snel tolerantie, maar lethale dosis blijft laag - induceren CYP450, dus versnellen metabolisme van vele gnm - sneller afhankelijkheid 1. indicaties:  anti-epilepticum: fenobarbital  inductie-anestheticum (zeer kortwerkende)  actieve levensbeëindiging (euthanasie) hoge dosis -> diepe coma, dan spierverslapper – AH stopt

24

Samenvatting Farmaco boek 3. info Tertiaire amines Zeer populair, eerste keus behandeling Nt effectiever dan TCA, wel minder NE

Recommend Documents