Reuma bestaat niet. Mobiele ECMO bij zwangeren. Macro-ASAT

Reuma bestaat niet Mobiele ECMO bij zwangeren Macro-ASAT

Medisch Journaal - jaargang 42 - nummer 3 - 2013

Uitgave van de medische staf Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

JAARGANG 42 - NUMMER 3 - 2013 97

Editorial Klinisch bewezen dat… Erik Boss.

99

Column …een beetje dood… Marc Scheltinga.

100

Onderzoeken Mobiele ECMO behandeling tijdens de zwangerschap redt moeder en kind. L.M. Bullens D.W. Donker, W. Dijkman, J. Janssen, U. Strauch, S.G. Oei,

104

Wetenschappelijke output Máxima Medisch Centrum in 2012: grafische weergave. J. Dieleman, B. de Vries, E. Delvaux, H. Haak.

108

Effect van adjuvante chemotherapie bij postmenopauzale vrouwen met een invasief lobulair mammacarcinoom. W. Truin, A. Voogd, G. Vreugdenhil, M. van der Heiden-van der Loo, S. Siesling, R. Roumen.

118

Cytogenetica bij myelodysplastisch syndroom (MDS): een voorspellend model om zinvolle laboratoriumdiagnostiek te bevorderen. P.A.F. Geerts, L.W. Tick, P.H.M. Kuijper.

122

Beeldspraak Niets is wat het lijkt. Een bijzondere cerebrale diagnose. A.C.M. Huisinga, J.M. Setz.

125

CAT in ‘t bakkie Polsklachten verklaard? H. Done.

126

Denkbeeld Reuma bestaat niet, reumamedicijnen bestaan niet. A.A.A. Westgeest, J.P. Dieleman.

130

Observatie Een anatomische variant: gefuseerde gekruiste ectopie. V.P.M. van Dooren, L.M.C.L. Fossion.

134

Een geïsoleerde verhoging van aspartaat aminotransferase; denk aan een macro-ASAT. M.W.M. Schellings, J. Hoogsteen, P.H.M. Kuijper, D.L Bakkeren.

139

Arts anders Veronique Heldens - uitgezonden naar Afghanistan

140

MMC in het nieuws

Colofon hoofdredacteur dr. E.A. Boss, gynaecoloog. eindredacteur dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus redactie mw. A. Woldring, dr. L.M.C.L. Fossion, uroloog, dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg, dr. R.M.H. Roumen, chirurg, dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog, mw. dr. P.J. van den Berg, mw dr. J. Dieleman redactiebureau Medisch Journaal Máxima Medisch Centrum | postbus 90052, 5600 PD Eindhoven | Telefoon 040 8886781 e-mail: [email protected] uitgever en acquisitie Landes Uitgevers bv | Zonnedauw 4, 9202 PA Drachten | 0512 541707 www.landesuitgevers.nl opmaak Maurice de Jong. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever


95

Editorial

Klinisch bewezen dat…

Recent, tijdens een spaarzaam moment van rust tijdens een nachtdienst, al zappend voor de TV, viel het me weer eens op; een vrolijk kijkende juffrouw lachte haar sneeuwwitte tanden bloot terwijl de net iets te zware stem van de voice-over de onschuldige kijker geruststelde. Deze meldde dat deze gepatenteerde tandpasta veel beter was dan anderen zo was immers “klinisch bewezen”. Hoe meer je erop let hoe vaker je deze en vergelijkbare semiwetenschappelijke uitspraken hoort in met name de reclamewereld. In de hoop natuurlijk dat de kijker (lees: koper) overtuigd is hier minimaal te maken te hebben met een METC goedgekeurde dubbel blind gerandomiseerde studie met een geweldige power berekening vooraf. “Het is klinisch bewezen dat…..” Kan iemand mij misschien uitleggen in hoeverre deze kwalificaties voldoen aan de grondprincipes van de in 1998 opgestelde Wet Medisch Wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). Deze wet werd opgesteld ter bescherming van proefpersonen bij medisch wetenschappelijk onderzoek. Als leidraad dienden de volgende internationale codes; de Code van Neurenberg (1947), de Verklaring van Helsinki (1964) en de meer bekende Good Clinical Practice (1975). Dagelijks raadplegen vele onderzoekers wereldwijd deze opgestelde verklaringen om te toetsen of het onderzoek dat zij voornemens zijn te gaan uitvoeren op de juiste manier is opgezet. Vele METC’s of vergelijkbare organisaties bewaken deze processen.

dr. Erik Boss, hoofdredacteur

Helaas, zijn er blijkbaar over het melden van de onderzoeksresultaten geen eenduidige afspraken, althans gelden voor de reclame business andere regels. Geen wonder dat de nietsvermoedende gemiddelde consument toch een beetje op het verkeerde been wordt gezet met dit soort berichtgeving. Of ben ik nu te wantrouwend als ik denk dat de glimlachende juffrouw met de spiegelende tanden de enige proefpersoon was en zij de n=1 representant is van het “klinische bewijs” van de studie?


97

Column

…een beetje dood… ...lezer, ik ben de afgelopen jaren van twee dingen overtuigd geraakt. U leest deze column met veel aandacht, en u gelooft onherroepelijk haar inhoud. Beide zaken doen mij glimmen van trots. Met de volgende anekdote echter ga ik uw grenzeloze vertrouwen op de proef stellen... ...het was in het jaar 2002, hij was een onervaren ANIOS in MMC, en zag huizenhoog tegen zijn eerste nachtdienst op...zij had net een darmoperatie ondergaan, en ze voelde zich op de derde postoperatieve dag niet zo lekker… ...dat moest wel fout gaan... ...diep in de nacht ging zijn reanimatiesein af, op de afdeling was de zuster bezig om de darmpatiënte bij te brengen, maar het zag er niet goed uit, pols noch ademhaling, de ANIOS gaf een geweldige stomp op het borstbeen, en begon te masseren, de anesthesist kwam er even later ook nog bij, maar na een halfuurtje was het wel duidelijk, het was vergeefse moeite, en zo werd de darmpatiënte in de derde postoperatieve nacht dood verklaard... ...de ondankbare taak ruste op de schouders van de ANIOS, om midden in de nacht de enige dochter te bellen: ‘Tja, vannacht is het plotseling veel slechter gegaan met uw moeder, helaas hield het hart ermee op, ondanks alles hebben we haar niet kunnen redden, ze is 20 minuten geleden overleden’...

dr. Marc Scheltinga vaatchirurg

...op de kamer van de overledene teruggekomen, zag onze bleue ANIOS tot zijn verbijstering de zojuist dood verklaarde darmpatiënte belletje vastzat, als de persoon dan nog leefde, kon hij bellen.... rechtop in bed zitten, ‘dokter, wat is er toch gebeurd, ik heb zo raar gedroomd, ik heb wat last van mijn ademhaling en ook pijn op mijn ...toen onze ANIOS niet lang geleden promoveerde, werd hij tijdens borst, kan het raam niet wat open?’... de feestavond aan deze gebeurtenis in geuren en kleuren herinnerd, en zat onze darmpatiënte ook in de feestzaal, maar of dat laatste ...voor de tweede keer die nacht moest hij de enige dochter bellen, echt waar is, ben ik vergeten, want ook mijn geheugen is als dat van ‘Tja, het gaat toch weer een beetje beter met uw moeder, ze is alleen Mark Twain: ‘When I was younger, I could remember everything, nog wat benauwd’, uiteindelijk kon de darmpatiënte na een week in whether it had happened, or not’... goede conditie naar huis worden ontslagen, onze ANIOS (ondertussen vaatchirurg) krijgt nog iedere Kerstmis een kaart van [email protected] haar: ‘het gaat nog steeds prima met mij’... ...zou onze schijndode darmpatiënte in vroegere tijden wel in de kist zijn beland, maakte ze toch een kansje om eruit gehaald te worden voor de dood onverbiddelijk zou toeslaan, want de angst voor schijndood was toen veel groter, daarom werd aan de grote teen van de overledene een touwtje vastgemaakt, dat boven de grond aan een


99

Onderzoek

Mobiele ECMO behandeling tijdens de zwangerschap redt moeder en kind Auteurs drs. L.M. Bullens, AIOS gynaecologie, dr. D.W. Donker*, cardioloog-intensivist, dr. W. Dijkman, intensivist, dr. J. Janssen, longarts, drs. U. Strauch**, anesthesist-intensivist, prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog-perinatoloog

Samenvatting Een H1N1-infectie kan bij gezonde volwassenen fulminant verlopen en leiden tot een acute respiratory distress syndrome (ARDS). Zwangerschap is een risicofactor voor een ernstig beloop. Een 30-jarige zwangere ontwikkelde een ARDS in het tweede trimester van de zwangerschap, op basis van een influenza A H1N1-infectie. Haar conditie verslechterde snel ondanks conventionele beademingstechnieken. Door een mobiel ECMO-team werd 'off center' succesvol ECMO gestart. Het starten van extracorporele membraanoxygenatie (ECMO) bij ARDS is bij volwassenen controversieel en in het bijzonder bij zwangerschap een complexe afweging. Nieuwe canulatietechnieken en een mobiel ECMO-team vergemakkelijken de praktische uitvoerbaarheid. Wanneer het tijdig wordt geïnitieerd kan dit levensreddend zijn. Patiënte beviel uiteindelijk à terme van een gezonde zoon zonder zichtbare hypoxische schade.

Trefwoorden Zwangerschap, H1N1, acute respiratory distress syndrome (ARDS), extracorporele membraan oxygenatie (ECMO)

Inleiding Influenza A H1N1-infectie kan bij gezonde volwassenen een snel progressieve pneumonie met acute respiratory distress syndrome (ARDS) veroorzaken. Een zwangerschap vormt hierbij een belangrijke risicofactor.1,2 Indien bij behandeling op een Intensive Care conventionele beademingstechnieken tekortschieten kan extracorporele membraan oxygenatie (ECMO) worden overwogen.

Casus Een 30-jarige gravida twee, para één, 18 weken zwanger, consulteerde haar huisarts wegens hoesten en koorts. Op zevenjarige leeftijd maakte zij een acute lymfatische leukemie door waarvoor zij curatief behandeld werd middels chemotherapie. De zwangerschap verliep tot dan toe ongestoord. De huisarts schreef vanwege een penicillineallergie erytromycine voor bij verdenking op een luchtweginfectie. Omdat klachten persisteerden meldde patiënte zich een week later in het ziekenhuis. Bij onderzoek was zij ernstig dyspnoeïsch, had een temperatuur van 39,2°C, een bloeddruk van 120/80 mmHg, een polsslag van 120/min en een perifere zuurstofsaturatie van 80%. Pulmonaal waren beiderzijds forse rhonchi en crepitaties hoorbaar. Verder lichamelijk onderzoek was niet afwijkend. Laboratoriumonderzoek toonde tekenen van inflammatie en respiratoire insufficiëntie. Foetaal werd echografisch een normale groei en normale hartactie gezien.

Ondanks intensieve supportieve behandeling en breedspectrum intraveneuze antibioticatherapie was de respiratoire insufficiëntie snel progressief en was zes uur na presentatie invasieve beademing nodig. De X-thorax toonde consolidaties passend bij een progressief ARDS (figuur 1). Een PCR van de keeluitstrijk toonde influenza A H1N1 aan waarop gestart werd met oseltamivir. De respiratoire conditie van patiënte verslechterde snel (tabel 1). Ondanks hoge beademingsvoorwaarden en buikligging bleef patiënte ernstig respiratoir insufficiënt met een Murrayscore van 3,5 (tabel 2). Na overleg met een ECMO-centrum (MUMC+) werd besloten tot venoveneuze ECMO (VV-ECMO). Een mobiel ECMO-team bracht onder echocardiografische controle een bicavale dubbel-lumen catheter (Avalon Elite, Avalon Laboratories) in via de vena jugularis interna rechts (figuur 2-3). Er werd gestart met 3,5 l/min bloed- en gasflow (100% O2) waarop patiënte onmiddellijk respiratoir stabiliseerde. Het interklinische transport naar het ECMO-centrum verliep ongecompliceerd. Gedurende de opname bleef patiënte hemodynamisch stabiel en zij ontwikkelde geen ander orgaanfalen. Na tien dagen kon patiënte succesvol van de VV-ECMO worden ontwend; er volgenden detubatie, ontslag van de Intensive Care en de verpleegafdeling na respectievelijk 14, 15 en 19 (beademings-) dagen. Vier weken na ontslag toonde controle X-thorax een forse afname van infiltratieve afwijkingen (figuur 1). De zwangerschap verliep verder ongecompliceerd. Patiënte beviel à terme van een gezonde zoon. Moeder maakt het goed en tot op heden ontwikkelt haar zoon zich normaal zonder zichtbare hypoxische schade.

* Afdeling Intensive Care, Afdeling Cardiologie Universitair Medisch Centrum Utrecht. ** Afdeling Intensive Care, Maastricht Universitair Medisch Centrum +. Correspondentie: [email protected]

100

Onderzoek

Tabel 1. Beademingsvoorwaarden tot start extracorporele membraanoxygenatie. Tijd$ 0 2 4 6 10 16

PEEP

FiO2 (%)

10 10 10 12 12 12

100 80 90 100 100 100

PaO2/FiO2 ratio (mmHg) SpO2 (%) 136 109 103 63 72 61

88 92 93 91 93 93

Bijzonderheden Start BiPAP

Buikligging

$ Tijd: Aantal uren na intubatie. PEEP: Positieve eind-expiratoire druk in cm water. FiO2: fractionele inspiratoire zuurstofconcentratie. PaO2/FiO2 ratio: partiële arteriële zuurstofdruk/fractionele inspiratoire zuurstofconcentratie. SpO2: arteriële zuurstofsaturatie. BiPAP: Bilevel positive airway pressure.

Tabel 2. Murrayscore (acute lung injury score): totaal van aantal punten gedeeld door vier. Aantal punten passend bij de ernst 0 Röntgenonderzoek: aantal kwadranten met alveolaire verdichtingen Hypoxemie (PaO2/FiO2 in mmHg) Compliance in ml/cm water PEEP* in cm water

0 > 300 > 80 <6

1

2

3

4

1 225-300 60-79 6-8

2 175-224 40-59 9-11

3 100-174 20-39 12-14

4 < 100 < 20 > 14

PEEP: Positieve eind-expiratoire druk, PaO2/FiO2 ratio: partiële arteriële zuurstofdruk/fractionele inspiratoire zuurstofconcentratie.

Beschouwing Een voorheen gezonde zwangere ontwikkelt bijna twee jaar na de 2009 influenza A pandemie een fulminante H1N1-pneumonie gecompliceerd door ARDS. Zwangeren zijn vatbaarder voor een H1N1-infectie en hebben een vier- tot vijfmaal verhoogd risico op een ernstig beloop en een hoge maternale mortaliteit (>25%).2 Gezien het ernstige, snel progressieve klinische beeld werd besloten tot een onconventionele behandelingsstrategie.

maar kan bij een ernstig ARDS volgens recente literatuur duidelijke voordelen bieden boven conventionele beademing.3,4 Belangrijke voorwaarden zijn potentiële reversibiliteit van de respiratoire insufficiëntie en een vroegtijdige ECMO initiatie (binnen zeven beademingsdagen).3-5 Ook moet men rekening houden met ernstige behandelingsgerelateerde complicaties (vooral bloeding, thromboembolie of infectie) en de beschikbaarheid van specifieke expertise.3

ECMO tijdens zwangerschap ECMO bij volwassenen

Ervaring met ECMO tijdens de zwangerschap is schaars, vooral bij een Indien respiratoire insufficiëntie bij ARDS niet voldoende H1N1-gerelateerd ARDS.6 In enkele casus wordt tijdens ECMO behandelbaar is met conventionele beademing kan VV-ECMO maternale sterfte beschreven, vooral door bloedingscomplicaties, en worden overwogen. Deze extracorporele techniek is controversieel een verhoogd risico op vroeggeboorte. De uitkomsten na ECMO

Figuur 1. Seriële X-thorax. a) Bij aankomst in het ziekenhuis, b) Na zes uur: progressieve consolidaties passend bij acute respiratory distress syndrome, c) Tijdens extracorporele membraanoxygenatie, d) Direct na ontslag van Intensive Care (dag 19), geringe afname van consolidaties, e) Vier weken na ontslag uit het ziekenhuis, infiltratieve afwijkingen zijn nagenoeg verdwenen.


101

Onderzoek

Figuur 2: De opstelling. f) Mobiele Intensive Care Unit (MICU) met mobiele echocardiografieapparatuur (ECHO) en extracorporele membraanoxygentie (ECMO) geïnstalleerd op de MICU-brancard, g) ECMO met membraanoxygenator (M) en centrifugaalpomp (P), h) Patiënte op de Intensive Care verbonden met de ECMO via extracorporele slangen (‘tubing’) voor afvoer van zuurstofarm en toevoer van zuurstofrijk bloed.

tijdens de 2009 influenza A pandemie zijn met een maternale en foetale overleving van ongeveer 70% goed te noemen.6 Gezien de progressieve respiratoire instabiliteit onder hoge beademingsvoorwaarden was een transport naar een ECMO-centrum zeer risicovol en vrijwel onmogelijk zonder aanvullende ondersteuning. Daarom werd gekozen voor ‘off center’ ECMO initiatie door een mobiel team. Mobiele ECMO-teams worden internationaal succesvol ingezet, in Nederland is dit uniek.3,7 Het ‘bedside’ plaatsen van de dubbel-lumen canule onder echocardiografische controle is snel en veilig uitvoerbaar.7 Toepassing van deze nieuwe canule bij zwangeren is niet eerder beschreven maar biedt specifieke voordelen door de jugulaire, bicavale positie.8 Hierdoor is de veneuze ECMO-suctie beter geborgd dan bij gebruik van de femorale vaten. Cavale compressie door de zwangere uterus kan femorale veneuze suctie ernstig belemmeren, waardoor dubbelzijdige femorale canulatie of zelfs sectio caesarea nodig is.5 Ook biedt deze canule door één introductieplaats en heparine coating voordelen ten aanzien van bloedings- en trombo-embolie risico, infectie en transport.7,8 De beslissing tot VV-ECMO werd tijdig genomen na multidisciplinair overleg. Op deze wijze werden geïndividualiseerde afwegingen van (contra-) indicaties en een optimale procedurele en logistieke planning mogelijk die recht deden aan de complexiteit van deze patiënte. Het snel starten met ECMO maakte dat er slechts enkele uren sprake is geweest van hypoxie. Het is moeilijk te voorspellen of de tijdelijke maternale hypoxie bij de foetus blijvende schade door zuurstofgebrek veroorzaakt. Recent is een mathematisch computermodel ontwikkeld dat de zuurstofdistributie tussen de maternale en foetale circulatie beschrijft.9,10 Naast maternale

102

zuurstofdruk zijn er vele andere factoren die de foetale oxygenatie beïnvloeden. Hierdoor is niet precies te voorspellen wat de effecten van maternale hypoxie zijn op de foetale oxygenatie en het risico op blijvende schade door asfyxie. Mogelijk dat in de toekomst het foetomaternale oxygenatiemodel behulpzaam kan zijn in het voorspellen van het effect van maternale hypoxie op foetale oxygenatie. In deze casus ontwikkelt het kind zich tot op heden, op tweejarige leeftijd, zonder problemen en zonder zichtbare hypoxische schade.

Conclusie Een H1N1 influenza A infectie tijdens de zwangerschap kan een levensbedreigende situatie vormen voor moeder en kind. Bij een therapierefractair ARDS valt reeds in een vroeg stadium ECMO als therapeutische optie te overwegen. In overleg met een ECMOcentrum kan de behandeling ‘off center’ worden geïnitieerd door een mobiel ECMO-team. Het toepassen van ECMO in de zwangerschap is complex, maar kan levensreddend zijn voor moeder en kind.

Dankbetuiging Wij bedanken Prof. Dr. Sidarto Bambang Oetomo, kinderartsneonatoloog in Máxima Medisch Centrum Veldhoven en Dr. Dennis Bergmans, intensivist in Maastricht Universitair Medisch Centrum + voor hun waardevolle commentaar.

Onderzoek

Figuur 3. Het resultaat. i) Transthoracale echocardiografie ter controle van een optimale canule (C) positie in de vena cava inferior (VCI), lever (L), en rechteratrium (RA), j) Kleurendoppler flow vanuit de arteriële poort van de dubbellumen canule boven het rechter artrium, gericht op de tricuspidalisklep, k) Patiënte gecanuleerd via de rechter vena jugulairs interna met een dubbellumen canule (Avalon) en bijbehorende slangen (T) en fixatie (F) ter behoud van een optimale positie van de canule.

Referenties 1 Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, Harper SA, Shaw M, Uyeki TM, Zaki SR et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010:362;1708–19. 2 World Health Organisation. Clinical management of human infection with pandemic influenza (H1N1) 2009: revised guidance. November 2009, WHO: www.who.int/csr/ resources/publications/swineflu/clinical_management/en/ind ex.html. 3 MacLaren G, Combes A, Bartlett RH. Contemporary extracorporeal membrane oxygenation for adult respiratory failure: life support in the new era. Intensive Care Med 2012:38;210–20. 4 Allen S, Holena D, McCunn M, Kohl B, Sarani B. A review of the fundamental principles and evidence base in the use of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in critically ill adult patients. J Intensive Care Med 2011:26;13-26. 5 Cunningham JA, Devine PC, Jelic S. Extracorporeal Membrane Oxygenation in Pregnancy. Obstet Gynecol 2006;108:792-5. 6 Grasselli G, Bombino M, Patroniti N, Giuffrida A, Marcolin R, Vergani P, Pesenti A. Use of extracorporeal respiratory support during pregnancy: a case report and literature review. ASAIO J 2012;58:281-4.


7 Geelen CC, Bouman EA, Roekaerts PM, Breedveld P, Strauch U, Garsse L van, Weerwind PW et al. Mobile extracorporeal membrane oxygenation after traumatic freshwater submersion using bi-caval dual lumen catheter. Intensive Care Med 2011;37:2054-55. 8 Wang D, Zhou X, Liu X, Sidor B, Lynch J, Zwischenberger JB. Wang-Zwische double lumen cannula–toward a percutaneous and ambulatory paracorporeal artificial lung. ASAIO J 2008;54:606–611. 9 Van der Hout-van der Jagt MB, Oei SG, Bovendeerd PH. Simulation of reflex late decelerations in labor with a mathematical model. Early Human Dev 2013;89:7-19. 10 Van der Hout-van der Jagt MB, Oei SG, Bovendeerd PH. A mathematical model for simulation of early decelerations in the cardiotocogram during labor. Med Eng Phys 2012;34:579-89.

103

Onderzoek

Wetenschappelijke output Máxima Medisch Centrum in 2012: grafische weergave Auteurs J. Dieleman, epidemioloog, B. de Vries, E. Delvaux, H. Haak, internist

Inleiding Wetenschap is een belangrijke pijler van samenwerkende topklinische ziekenhuizen (STZ) als het Máxima Medisch Centrum (MMC). Wetenschappelijk onderzoek leidt tot verdere ontwikkeling, vernieuwing en verbetering in de zorg. Zo krijgen patiënten van het MMC verantwoorde, moderne en kwalitatief hoogwaardige zorg aangeboden.

Het onderzoek binnen het MMC is veelzijdig en omvangrijk. De intensieve samenwerking met de Technische Universiteit Eindhoven, leidend tot slimme technologische innovaties voor de zorg, loopt er als een rode draad doorheen. Techniek en zorg komen samen in het MMC. Daarnaast werkt het MMC veel samen met academische ziekenhuizen, de Fontys Hogeschool en organisaties zoals het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ). Als niet-academisch ziekenhuis met een aantal uitstekende expertisecentra levert MMC naast hoogspecialistische zorg ook veel reguliere zorg. De grote aantallen ‘gewone’ patiënten, die daardoor in het MMC worden gezien, maken het ziekenhuis aantrekkelijk voor patiëntgebonden onderzoek. Dat is terug te zien in het aantal promoties en wetenschappelijke publicaties. Wetenschappelijke output wordt traditioneel gemeten aan promoties, publicaties en voordrachten. Het Medisch Journaal rapporteert regelmatig over promoties en wetenschappelijke onderwerpen uit het MMC. Het complete overzicht van het wetenschappelijke werk van

Figuur 1. Wetenschappelijke output van het MMC in 2012

Correspondentie: [email protected]

104

het MMC is te vinden in het boekje Wetenschap Máximaal dat onlangs voor 2012 is verschenen. Daarin is voor het eerst ook een grafische weergave van de wetenschappelijke output opgenomen. Hieronder vindt u de grafieken met een korte uitleg. Het overzicht van de wetenschappelijke output is gebaseerd op publicaties van MMC medewerkers in PubMed en gecontroleerd en aangevuld met andere publicaties, promoties, voordrachten en posters door iedere afdeling.

De grafische weergave In 2012 werkte het MMC mee aan 9 boeken, 103 mondelinge of poster presentaties, 10 promoties en 235 wetenschappelijke publicaties (figuur 1). Driekwart van alle publicaties in 2012 (75,2%, n=175) was in een tijdschrift met een impactfactor (figuur 2). De mediane impactfactor in 2012 was 3,16 (publicaties zonder impactfactor niet meegerekend) en de maximale impactfactor was 51,658 (figuur 3).

Onderzoek

Figuur 2. Publicaties per vakgroep van het MMC in 2012

Figuur 3. Mediane impactforactor van publicaties in 2012 met interkwartiel range (balkjes) per vakgroep


105

Onderzoek

Effect van adjuvante chemotherapie bij postmenopauzale vrouwen met een invasief lobulair mammacarcinoom Auteurs W. Truin, chirurg in opleiding, dr. A. Voogd1,2, epidemioloog, dr. G. Vreugdenhil, internist-oncoloog, dr. M. van der Heiden-van der Loo3, drs. S. Siesling3 beiden epidemioloog, dr. R. Roumen, chirurg-oncoloog

Samenvatting Achtergrond: Op basis van de verminderde gevoeligheid van het invasief lobulair mammacarcinoom, kan men twijfelen aan de effectiviteit van adjuvante chemotherapie in relatie tot histologie. Patiënt en methode: Postmenopauzale vrouwen (50-70 jaar) met primair niet-gemetastaseerd ductaal of (gemengd type) lobulair mammacarcinoom, gediagnosticeerd tussen 1995 en 2008, werden geselecteerd uit de database van de Nederlandse Kankerregistratie. De patiënten werden vervolgd tot 1 januari 2010 en werden verdeeld in twee groepen: één groep werd alleen behandeld met adjuvante hormonale therapie en één groep werd behandeld met adjuvante hormonale therapie in combinatie met adjuvante chemotherapie. Resultaten: In totaal werden 19.609 patiënten met een ductaal carcinoom en 3.685 patiënten met een lobulair carcinoom geïncludeerd. De tienjaarsoverleving bij het ductaal carcinoom behandeld met hormonale therapie bedroeg 69%, in vergelijking met 74% wanneer behandeld met de combinatietherapie (p<0.0001). Bij het lobulaire carcinoom bedroeg de tienjaarsoverleving 68% na uitsluitend hormonale therapie en 66% na de combinatie van hormonale en chemotherapie (p=0.45). De hazard ratio (HR) voor mortaliteit bij het ductaal carcinoom na de combinatietherapie was 0.70 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.64-0.76; p<0.0001], in vergelijking met uitsluitend hormonale therapie. De HR voor het lobulaire mammacarcinoom was echter 1.00 (95% BI 0.82-1.21; p=0.97). Conclusie: Adjuvante chemotherapie lijkt geen aanvullende waarde te hebben bij postmenopauzale vrouwen met een puur of gemengd lobulair mammacarcinoom die ook behandeld worden met adjuvante hormonale therapie.

Trefwoorden Lobulair mammacarcinoom, ductaal mammacarcinoom, adjuvante behandeling

Inleiding Het invasief lobulair carcinoom (ILC) heeft naast het frequent voorkomende invasief ductaal carcinoom (IDC) een borstkankerincidentie van 5%-15%1,2. Ten gevolge van specifieke klinische, biologische en prognostische kenmerken wordt het lobulair carcinoom vaak beschouwd als een aparte specifieke entiteit3-5. De introductie van neoadjuvante chemotherapie in de jaren ’80 van de vorige eeuw heeft het onderscheid tussen ILC en IDC weer in de schijnwerpers gezet. In de huidige tijd is neoadjuvante chemotherapie immers de standaard behandeling bij patiënten met een lokaal uitgebreid mammacarcinoom6,7. Omdat neoadjuvante chemotherapie in veel gevallen leidt tot tumorreductie wordt deze behandeling steeds vaker ingezet bij primair operabele carcinomen met als doel om het aantal borstsparende behandelingen te vergroten8,9. Een ander groot voordeel van neoadjuvante chemotherapie is de mogelijkheid tot een in vivo beoordeling van de chemosensitiviteit van de tumor te komen10. Recente studies hebben

1

een inferieure respons aangetoond van hormonaal receptor positieve ILC op neoadjuvante chemotherapie, in vergelijking met IDC11-13. Dit verschil is het meest uitgesproken bij de pathologische complete respons (PCR). Het aantal patiënten met een complete pathologische respons varieert van 0% tot 3% voor patiënten met ILC, vergeleken met 6%-15% in de groep van IDC14,15. Ondanks toenemend bewijs dat ILC verminderd gevoelig lijkt voor neoadjuvante chemotherapie, bestaan er geen prospectieve gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van adjuvante chemotherapie bij deze patiënten. Als gevolg hiervan kan het zo zijn dat deze patiënten worden blootgesteld aan een ineffectieve behandeling met de geassocieerde bijwerkingen14-16. Eerder onderzoek van onze groep betrof een regionale cohortstudie met ongeveer 2000 patiënten en trok de effectiviteit van adjuvante chemotherapie bij patiënten met ILC in twijfel17. Hoewel een trend in de richting van een lagere effectiviteit werd waargenomen, waren de getallen te klein om definitieve conclusies te trekken. Om deze reden werd een landelijke analyse

Afdeling Epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven. 3 Afdeling Onderzoek, Integraal Kankercentrum Nederland 2

Correspondentieadres: [email protected]

108

Onderzoek

Tabel 1. Patiëntkarakteristieken van de studiepopulatie (n = 24.685), volgens histologische subtypering Ductaal (n = 19 609) n % Leeftijd 50-59 60-70 Periode van diagnose 1995-1999 2000-2004 2005-2008 Lymfklierstatus pNO pN0(i+) pN1mi pN1a pN>1a Unknown Tumorgrootte T1 T2 T3 T4 Onbekend Gradering 1 2 3 Onbekend Type chirurgie Borstsparend Amputatie Onbekend Loco-regionale radiotherapie Ja Nee Adjuvante Systeemtherapie Uitsluitend hormonaal Hormonaal + Chemotherapie

Puur Lobulair (n = 3685) n %

Gemengd Lobulair (n = 1391) n %

8873 10 736

45 55

1895 1790

51 49

809 582

58 42

4824 7408 7377

25 38 38

918 1305 1462

25 35 40

381 540 470

27 39 34

4784 250 9621 1635 2265 1051

24 1 49 8 12 5

901 99 1688 247 615 135

24 3 46 7 17 4

297 21 702 121 195 55

21 2 50 9 14 4

p-waarde <0.0001

0.0008

<0.0001

<0.0001 9948 8251 545 452 413

51 42 3 2 2

1164 1836 454 101 130

32 50 12 3 4

588 650 80 31 42

42 47 6 2 3

2218 7551 7076 2764

11 39 36 14

394 1550 418 1323

11 42 11 36

161 585 281 364

12 42 20 26

10 099 9479 31

52 48 0

1174 2503 8

32 68 0

505 886 0

35 64 0

13 814 5795

70 30

2407 1278

65 35

873 518

63 37

11 438 8171

58 42

2170 1515

59 41

804 587

58 42

<0.0001

<0.0001

0.740

verricht met data van de Nederlandse Kankerregistratie om het effect van adjuvante chemotherapie aanvullend op hormonale therapie te beoordelen in postmenopauzale vrouwen met een primair, niet gemetastaseerd ILC, vergeleken met IDC en gemengd type ILC. De hypothese luidde dat patiënten met ILC minder baat zouden hebben van adjuvante chemotherapie dan patiënten met IDC.

van nieuw gediagnosticeerde in situ en invasieve tumoren geregistreerd. De NKR wordt als volledig beschouwd vanaf 1989. De data voor de NKR wordt verkregen vanuit de pathologische archieven (PALGA), de ontslagdiagnoses vanuit de Nederlandse ziekenhuizen en de afdelingen radiotherapie. Speciaal getrainde datamanagers verzamelen vanuit de patiëntendossiers alle data over patiënt-, tumor-, en behandelingskarakteristieken. Dankzij zorgvuldige training Methode en veelvuldige controle wordt de kwaliteit van de NKR als zeer hoog Patiënten selectie beschouwd18. Patiëntgegevens werden verkregen uit de database van de Alle postmenopauzale vrouwen met een invasief ductaal, lobulair of Nederlandse kankerregistratie (NKR). Hierin worden alle gegevens gemengd lobulair mammacarcinoom werden geselecteerd uit de


109

Onderzoek

NKR-database. Voor deze studie hebben we postmenopauzale vrouwen beschouwd als vrouwen met de leeftijd van 50 tot 70 jaar19. Alle patiënten werden volgens de op dat moment geldende richtlijn behandeld met adjuvante therapie20. In deze richtlijnen werd de beslissing om adjuvante chemotherapie te starten genomen op basis van tumorgrootte, lymfklierstatus en gradering. Behandeling met adjuvante hormonale therapie was voorbehouden aan patiënten met een hormonaal receptor positief mammacarcinoom. Adjuvante chemotherapie werd niet geadviseerd aan patiënten ouder dan 70 jaar. Ook speelde de histologie van de tumor geen rol in de beslissing tot het toedienen van adjuvante systemische therapie. De patiënten werden in twee groepen verdeeld om het additionele effect van adjuvante chemotherapie te meten. De ene groep ontving uitsluitend adjuvante hormonale therapie en de andere groep ontving de combinatie van adjuvante hormonale therapie en chemotherapie. Volgens de NKR werden in de periode 1995-2008 in Nederland 144.831 vrouwen geopereerd vanwege een invasief mammacarcinoom. Hiervan waren er 70.324 in de leeftijd van 50 tot 70 jaar. Van deze 70.324 patiënten werden 851 patiënten geëxcludeerd vanwege gemetastaseerde ziekte op het moment van diagnose (stadium IV maligniteit). Van de resterende 69.473 patiënten waren er 65.314 patiënten met een invasief ductaal, lobulair of gemengd lobulair mammacarcinoom. In totaal waren er 24.685 patiënten die uitsluitend adjuvante hormonale behandeling of adjuvante hormonale behandeling in combinatie met chemotherapie ontvingen. Deze groep vormde de studiepopulatie. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende hormonale of chemotherapeutische regimes door de jaren heen. Statistische analyse Verschillen in karakteristieken van ziekte en behandeling tussen patiënten met IDC, ILC en gemengd type ILC werden getest met de chi-kwadraat test. Informatie over het wel of niet in leven zijn van patiënten werd opgevraagd bij de gemeentelijke basisadministratie. De patiënten werden vervolgd tot het moment van overlijden of tot 1 januari 2010. De tijd tot overlijden werd beschouwd als het interval tussen het moment van initiële behandeling tot het moment van overlijden. De totale overleving werd bepaald voor het type adjuvante therapie (uitsluitend hormonale therapie of hormonale therapie in combinatie met chemotherapie) en separaat voor elk histologisch type. De totale overleving voor de subgroepen werd vergeleken middels de log rank test. Een multivariate analyse werd verricht middels een Cox proportioneel hazard model om bij elk histologisch type het additionele effect van chemotherapie bij hormonale therapie te bepalen. Ook werd een multivariate analyse verricht om het prognostische effect van tumorhistologie te bepalen. Als laatste werd een multivariate analyse verricht om de interactie te testen tussen tumorhistologie en de het toepassen van chemotherapie aanvullend op hormonale therapie. In alle multivariate analyses werd gecorrigeerd voor leeftijd, tumor grootte, lymfklierstatus en tumorgradering.

110

Resultaten Karakteristieken Tussen januari 1995 en december 2008 werden in totaal 24.685 vrouwen met een invasief mammacarcinoom adjuvant behandeld met hormonale therapie met of zonder adjuvante chemotherapie. Deze groep bestond uit 19.609 patiënten (79%) met IDC, 3.685 (15%) met ILC en 1391 (6%) met gemengd type ILC. De basis karakteristieken van deze drie histologische groepen zijn samengevat in tabel 1. Enkele kleine verschillen werden gezien (absolute aantallen) met betrekking tot leeftijd op het moment van diagnose, de periode waarin de diagnose werd gesteld en de lymfklierstatus. Enkele grotere absolute verschillen tussen de drie histologische subgroepen werden gevonden bij de tumorgrootte en gradering. Zo presenteerden patiënten met ILC zich met grotere tumoren op het moment van diagnose, in vergelijking met IDC. Echter, in de groep van ILC kwamen minder patiënten voor met een slecht gedifferentieerde tumor (graad 3), in vergelijking met IDC en gemengd type ILC. Informatie over tumorgradering was niet aanwezig bij 35% van de patiënten met ILC, in vergelijking met 26% van de patiënten met gemengd type ILC en 14% met IDC. Patiënten met ILC en gemengd type ILC hadden een kleinere kans om een borstsparende operatie en locoregionale radiotherapie te ondergaan. De drie histologische subgroepen waren vergelijkbaar wat betreft de toediening van hormonale en systemische medicatie. Van alle patiënten werd 58% uitsluitend met hormonale therapie behandeld en 42% werd behandeld met de combinatie van hormonale therapie en chemotherapie. Totale overleving De mediane follow up duur voor de totale patiënten groep bedroeg 5.6 jaar. De tienjaarsoverleving van patiënten met IDC die uitsluitend behandeld werden met hormonale therapie bedroeg 69.2%. Patiënten met IDC die de combinatie van hormoontherapie en chemotherapie ondergingen hadden een tienjaarsoverleving van 74.5% (figuur 1A). Dit was een significant verschil (p<0.0001). Bij patiënten met ILC bedroeg de tienjaarsoverleving 68.0% na hormonale therapie alleen en 66.3% na hormoontherapie met chemotherapie (figuur 1B). Dit verschil was niet significant (p=0.45). Patiënten met een gemengd type ILC hadden een tienjaarsoverleving van 73.2% na hormonale therapie alleen en 68.1% na hormoontherapie in combinatie met chemotherapie (p=0.33) (figuur 1C). Multivariate analyse De multivariate analyse naar histologisch subtype (tabel 2) toonde aan dat patiënten met IDC die behandeld werden met adjuvante hormoontherapie en chemotherapie een significant lagere kans hadden om aan het mammacarcinoom te overlijden in vergelijking met patiënten die uitsluitend met hormoontherapie werden behandeld [hazard ratio (HR) 0.70, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.64-0.76;p<0.0001]. In de groep van patiënten met ILC of

Onderzoek

Tabel 2. Multivariate analyse van de totale overleving van patiënten met een invasief mammacarcinoom in de leeftijd van 50-70 jaar, behandeld met hormoontherapie met of zonder chemotherapie, uitgesplitst naar histologisch subtype Variabele

Leeftijd Per jaar toename Lymfklierstatus pN1mi versus pN0 pN1a versus pN0 pN>1a versus pN0 Tumorgrootte T2 versus T1 T3-4 versus T1 Gradering 2 versus 1 3 versus 1 x versus 1 Adjuvante systeemtherapie Hormonaal + Chemotherapie versus Uitsluitend hormonaal

Ductaal (n = 18.185) Hazard Ratio (95% BI)

Puur Lobulair (n = 3426) Hazard Ratio (95% BI)

Gemengd Lobulair (n = 1296) Hazard Ratio (95% BI)

1.03 (1.02-1.03)*

1.04 (1.03-1.06)*

1.02 (1.00-1.05)

1.04 (0.86-1.27) 2.10 (1.90-2.33)* 2.79 (2.44-3.20)*

1.27 (0.81-1.97) 2.39 (1.86-3.07)* 3.39 (2.52-4.56)*

0.80 (0.39-1.65) 1.62 (1.09-2.42)* 3.65 (2.27-5.87)*

1.68 (1.56-1.81)* 2.88 (2.57-3.22)*

1.59 (1.32-1.92)* 1.94 (1.55-2.43)*

1.31 (1.22-2.18)* 3.18 (2.19-4.63)*

1.61 (1.36-1.91)* 2.71 (2.30-3.20)* 2.38 (2.00-2.82)*

1.14 (0.82-1.58) 1.54 (1.07-2.22)* 1.42 (1.04-1.95)*

1.61 (0.89-2.92) 2.37 (1.31-4.31)* 1.85 (1.03-3.32)*

0.70 (0.64-0.76)*

1.00 (0.82-1.21)

0.98 (0.70-1.33)

P-waarde: * <0.05

Tabel 3. Multivariate analyse van de totale overleving van patiënten met een invasief mammacarcinoom in de leeftijd van 50-70 jaar, uitgesplitst naar type adjuvante systeemtherapie. Variabele

Leeftijd Per jaar toename Lymfklierstatus pN1mi versus pN0 pN1a versus pN0 pN>1a versus pN0 Tumorgrootte T2 versus T1 T3-4 versus T1 Gradering 2 versus 1 3 versus 1 x versus 1 Histologisch subtype Lobulair versus ductaal Gemengd lobulair versus ductaal

Hormonale therapie met chemotherapie (n = 9700) Hazard Ratio voor overlijden (95% BI)

Uitsluitend hormonale therapie (n = 13 207) Hazard Ratio voor overlijden (95% BI)

1.05 (1.04-1.06)*

1.02 (1.02-1.03)*

0.75 (0.50-1.13) 2.12 (1.71-2.63)* 2.92 (2.32-3.66)*

1.13 (0.94-1.37) 2.11 (1.90-2.34)* 2.96 (2.54-3.44)*

1.63 (1.42-1.87)* 2.73 (2.28-3.26)*

1.69 (1.56-1.98)* 2.58 (2.29-2.91)*

1.48 (1.13-1.94)* 2.72 (2.09-3.56)* 2.07 (2.56-2.75)*

1.53 (1.29-1.81) 2.40 (2.03-2.85)* 2.12 (1.79-2.52)*

1.11 (0.94-1.30) 1.16 (0.89-1.50)

0.86 (0.77-0.95)* 0.96 (0.80-1.15)

P-waarde: * <0.05


111

Onderzoek

gemengd type ILC werd geen positief effect van additionele chemotherapie op de totale overleving waargenomen met respectievelijk een HR van 1.00 (95% BI 0.82-1.21; p=0.965) en 0.98 (95% BI 0.70-1.34;p=0.829). In een multivariate analyse van de totale overleving van patiënten die behandeld werden met hormoontherapie én chemotherapie werd geen significant verschil gevonden tussen de verschillende histologische subgroepen (tabel 3). In een aparte analyse bij patiënten die uitsluitend met hormoontherapie werden behandeld kwam naar voren dat patiënten met ILC een significant betere overleving hadden in vergelijking met patiënten met IDC (HR, 0.86; 95% BI 0.77-0.95; p=0.003). Er werd een statistisch significante interactie gevonden tussen het gebruik van adjuvante chemotherapie en het histologisch subtype (tabel 4). In een model waarin patiënten met ILC en IDC werden geïncludeerd kwam naar voren dat patiënten met IDC een 29% lager mortaliteitsrisico hadden wanneer zij behandeld werden met de combinatietherapie (HR, 0.71; 95% BI 0.65-0.78). Deze significante reductie werd echter niet teruggezien bij patiënten met ILC (HR, 0.90; 95% BI 0.76-1.06). De P-waarde voor de interactie bedroeg 0.014. In een model met ILC en gemengd type ILC bedroeg de P-waarde voor interactie tussen het gebruik van adjuvante chemotherapie en histologisch subtype 0.004. Het toevoegen van locoregionale radiotherapie als een variabele aan de genoemde multivariate analyses liet geen substantiële veranderingen van HR’s zien.

Discussie De huidige studie geeft sterke aanwijzingen dat patiënten met ILC en gemengd type ILC niet lijken te profiteren van adjuvante chemotherapie in combinatie met hormonale therapie. Dit geheel in tegenstelling tot patiënten met IDC die een relatieve risicoreductie wat betreft mortaliteit laten zien van ongeveer 17%. Dit laatste is geheel overeenkomstig met de resultaten uit de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group en de schattingen van prognostische calculators zoals ADJUVANT!19,22. Dus, waar oestrogeen- en

progesteron-receptor status belangrijke voorspellers zijn voor de reactie op hormonale therapie, toont deze studie aan dat het histologische subtype van de primaire tumor ook een belangrijke rol speelt in het voorspellen van de respons op adjuvante chemotherapie bij postmenopauzale patiënten met een hormonaal gevoelig mammacarcinoom. Dit opmerkelijke verschil in respons op adjuvante chemotherapie tussen IDC en ILC werd aangetoond met een multivariate analyse waarin werd gestratificeerd naar histologie. Dit resulteerde in niet overlappende HR’s voor mortaliteit van 0.70 (95% BI 0.64-0.76; p<0.0001) voor IDC en 1.00 (95% BI 0.82-1.21; p=0.965) voor ILC. Het gebrek aan effect van chemotherapie werd eveneens aangetoond door een multivariate analyse die gestratificeerd werd voor het gebruik van adjuvante chemotherapie. In deze analyse toonden patiënten met ILC een significant lager mortaliteitsrisico dan patiënten met IDC wanneer zij uitsluitend met hormonale therapie behandeld werden (HR 0.86; 95% BI0.77-0.95; p=0.003). Echter, wanneer patiënten behandeld werden met hormoontherapie en chemotherapie leken patiënten met ILC een slechtere prognose te hebben dan patiënten met IDC (HR 1.11; 95 BI 0.94-1.30; p=0.229). Deze bevindingen lijken te illustreren dat lobulaire patiënten slechter responderen op de combinatie therapie of dat ductale patiënten juist significant beter reageren op deze behandeling. Wat duidelijk blijkt is dat histologie een belangrijke rol speelt in de prognose van patiënten met een mammacarcinoom. De huidige studieresultaten leveren aanvullend bewijs dat ILC als een aparte entiteit beschouwd moet worden, verschillend van IDC, en met een goede respons op hormonale therapie. Zoals al eerder door anderen werd gesuggereerd kan het toevoegen van chemotherapie in deze groep de prognose zelfs verslechteren23. Als hypothese voor de verminderde gevoeligheid van ILC voor chemotherapie wordt gesuggereerd dat er bij lobulaire carcinomen sprake is van inactivatie van E-cadherine, waardoor een versnelde transitie plaatsvindt van lobulaire maligne cellen naar mesenchymale cellen. Deze mesenchymale cellen raken op hun beurt sneller resistent voor

Tabel 4. Multivariate analyse van de totale overleving van patiënten met een invasief mammacarcinoom in de leeftijd van 50-70 jaar en testen van de interactie tussen type adjuvante therapie en histologisch subtype. Model met ductale en lobulaire carcinomen (n = 21.611)

Hormonaal + Ctx versus Uitsluitend Hormonaal, ductaal Hormonaal + Ctx versus Uitsluitend Hormonaal, lobulair Hormonaal + Ctx versus Uitsluitend Hormonaal, gemengd- lobulair

Hazard Ratio voor P-waarde* overlijden (95% BI) 0.014 0.71 (0.65-0.78) 0.90 (0.76-1.06)

Model met ductale en gemengde lobulaire carcinomen (n = 19.481) Hazard Ratio voor P-waarde* overlijden (95% BI) 0.004 0.69 (0.63-0.75) 1.03 (0.79-1.35)

* P-waarde voor interactie, gecorrigeerd voor leeftijd, lymfklierstatus, tumorgrootte en gradering, Ctx: chemotherapie.

112

Onderzoek


113

Onderzoek

chemotherapie24. Tevens is het aangetoond dat lobulaire en ductale carcinomen verschillende genexpressie profielen hebben25. Een voorbeeld hiervan is een mutatie in exon 9 van het PIK3CA-gen dat vaker voorkomt bij ILC dan bij IDC en onafhankelijk geassocieerd is met een hoge kans op recidief en mortaliteit26,27. In experimentele modellen is aangetoond dat PIK3CA-gen mutaties de kinaseactiviteit verhogen, celgroei- en deling bevorderen en geassocieerd zijn met snellere metastasering28. Een andere observatie in onze studie was dat patiënten met gemengd type ILC op gelijkaardige wijze reageren op chemotherapie als patiënten met ILC. Deze bevinding komt overeen met eerdere studies betreffende de pathologische en prognostische verschillen tussen IDC, ILC en gemengd type ILC29,30. Echter, dit is de eerste retrospectieve analyse die de effectiviteit van adjuvante chemotherapie aanvullend op hormonale therapie in twijfel trekt voor patiënten met ILC of gemengd type ILC. De conclusies van onze studie gelden voor postmenopauzale patiënten in de leeftijd van 50-70 jaar. Er zijn eveneens analyses verricht naar de effectiviteit van adjuvante chemotherapie bij premenopauzale (onder de 50 jaar) patiënten. Gedurende de studieperiode (1995-2008) was de verhouding tussen pre- en postmenopauzale patiënten gelijk aan 1:2. Van de premenopauzale patiënten die behandeld zijn met adjuvante systeemtherapie ontving slechts 9% uitsluitend hormonale therapie. Alhoewel de trends in deze premenopauzale groep gelijk waren aan de postmenopauzale patiënten kon een definitieve conclusie niet getrokken worden als gevolg van te kleine subgroepen17.

114

Er dienen enkele beperkingen van de studie genoemd te worden. Deze beperkingen zijn inherent aan de retrospectieve nietgerandomiseerde opzet van de studie. In deze cohortstudie, die een periode van 14 jaar beslaat, zijn de patiënten behandeld met verschillende chemotherapieregimes van verschillende duur. De behandeling werd voor iedere patiënt gebaseerd op de richtlijn zoals die op dat moment gold. Omdat de Nederlandse richtlijn de tumorhistologie nooit als een indicator heeft gebruikt voor het voorschrijven van adjuvante systeemtherapie, nemen wij aan dat de potentiele mix van behandelregimes geen confounder kan zijn geweest in onze analyses. Eenzelfde conclusie kan worden getrokken voor de meta-analyses van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group waarin gerandomiseerde studies zijn geïncludeerd die helemaal teruggaan naar de jaren ’70 van de vorige eeuw19. Een andere potentiele limitatie van onze studie was het relatief groot aantal patiënten met ILC waarvan informatie ontbrak over tumorgradering. Het is nog altijd controversieel of ILC op dezelfde manier gestadieerd moet worden als IDC omdat bij het lobulaire carcinoom geen tubulusformatie plaatsvindt. Dit kan de verklaring zijn voor het feit dat er veel lobulaire tumoren met een onbekende gradering zijn en de anderen vooral als goed (graad 1) of matig (graad 2) gedifferentieerd worden afgegeven. Tevens is er in deze studie geen centrale pathologie revisie verricht. Ook kon er in de huidige database geen onderscheid worden gemaakt tussen het klassieke en pleiomorfe type van ILC. Omdat het pleiomorfe ILC gekenmerkt wordt door een hoge proliferatiesnelheid en lage expressie van hormoonreceptoren, kan het zijn dat onze conclusies

Onderzoek

niet gelden voor deze specifieke groep31. Als laatste moet worden vastgesteld dat onze follow up duur van 5.6 jaar relatief kort is om met zekerheid de effecten van adjuvante systeemtherapie te beoordelen. In de toekomst zullen traditionele prognostische factoren zoals lymfklierstatus, tumorgrootte en gradering waarschijnlijk worden vervangen door genexpressie profielen. Ondanks een toenemend aantal studies waarin de huidige genetische voorspellers zoals de 70genen MammaPrint en de 21-genen Oncotype DX worden gevalideerd, is meer onderzoek noodzakelijk om deze profielen op betrouwbare wijze in te zetten voor de individuele patiënt32,33.

Conclusie Dit is de eerste grote studie gericht op de invloed van het histologische subtype op het effect van adjuvante systeemtherapie bij het invasief mammacarcinoom. Dit onderzoek levert bewijs dat postmenopauzale patiënten met ILC en gemengd type ILC minder baat hebben van adjuvante chemotherapie. Dit resultaat is van grote klinische waarde voor de individuele patiënt en de algemene gezondheidszorg. Alleen al in de Verenigde Staten worden jaarlijks 20.000 mensen gediagnosticeerd met ILC14. Het achterwegen laten van potentieel ineffectieve chemotherapie bij deze groep patiënten zal resulteren in een significante daling van morbiditeit en kosten.


Echter, onze resultaten zullen bevestigd moeten worden door andere (gerandomiseerde) studies. Eventueel kunnen oudere gerandomiseerde studies opnieuw geanalyseerd worden waarbij de histologie als variabele wordt toegevoegd. Indien onze resultaten worden bevestigd kan dit een nieuwe stap betekenen in de patiëntspecifieke behandeling van het invasief mammacarcinoom.

Dankbetuiging De auteurs bedanken Frans J.M.E. Roumen en Marc. R.M. Scheltinga voor kritische beoordeling van het manuscript. Het onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door Stichting Heelkundig Kankeronderzoek Zuid-Nederland, het Integraal Kankercentrum Zuid en het Integraal Kankercentrum Nederland.

Bronvermelding Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Annals of Oncology (2012; 23 (11): 2859-2865) met als titel ‘ Effect of adjuvant chemotherapy in postmenopausal patients with invasive ductal versus lobular breast cancer’.

Literatuur Literatuurlijst is bij de auteur opvraagbaar of te raadplegen via internet: www.mmc.nl/professionals/medisch_journaal

115

Onderzoek

Cytogenetica bij myelodysplastisch syndroom (MDS): een voorspellend model om zinvolle laboratoriumdiagnostiek te bevorderen Auteurs P.A.F. Geerts, AIOS interne geneeskunde, L.W. Tick, internist hematoloog oncoloog, P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus

Samenvatting De diagnose myelodysplastisch syndroom (MDS) wordt gesteld op basis van de cytomorfologische beoordeling van een beenmergaspiraat. Cytogenetica speelt ook een rol, vooral vanwege de prognostische waarde en voor het aantonen, danwel uitsluiten, van een (MDS-gerelateerde) Acute Myeloïde Leukemie (AML). Vanwege de lage a priori kans op MDS en de relatief hoge kosten van cytogenetisch onderzoek, wordt niet bij iedere patiënt met een onbegrepen (pan)cytopenie bij de eerste beenmergpunctie cytogenetisch onderzoek aangevraagd. Wij ontwikkelden een model met het doel de àpriori kans op de diagnose MDS beter te kunnen voorspellen. Dit gebeurde door middel van een retrospectieve data-analyse. Het model met de beste voorspellende waarde was het model waarbij neutrofiele granulocyten en de Red Cell Distribution Width (RDW) samen werden beschouwd. De sensitiviteit bleek 58% bij een specificiteit van 91%. De positief- en negatief voorspellende waarde maken het mogelijk om een rationele beslissing te nemen over het aanvragen van cytogenetisch onderzoek bij een eerste beenmergpunctie.

Trefwoorden Beenmergcytologie, myelodysplastisch syndroom, MDS, cytogenetica

Inleiding

Methoden

Het myelodysplastisch syndroom (MDS) is een maligne ziekte van het beenmerg, waarbij in één of meer myeloïde cellijnen dysplasie gezien wordt. Dit betekent dat met microscopische analyse vormafwijkingen kunnen worden gedetecteerd in de trombopoiese, erytropoiese en/of granulopoiese. Bij MDS is sprake van celproliferatie met toename van apoptose in het beenmerg en uitrijpingsstoornissen. Dit uit zich doorgaans in (pan)cytopenie in het perifere bloed. Het komt voor bij 3-4 per 100.000 inwoners, vaker bij ouderen, mannen en mensen van blanke afkomst1. Er zijn meerdere specifieke risicofactoren die zowel de prognose (bijvoorbeeld met de IPSS score) als behandelingsprotocol bepalen. Hierbij speelt cytogenetisch onderzoek op beenmergmateriaal een belangrijke rol2-4. Voorafgaand aan een beenmergpunctie is natuurlijk nog niet bekend of de patiënt MDS zal hebben. Vanwege de lage à priori kans op MDS en de relatief hoge kosten van cytogenetisch onderzoek, wordt direct niet bij iedere patiënt met een onbegrepen (pan)cytopenie cytogenetisch onderzoek op hetzelfde materiaal aangevraagd. Mogelijk is dus, na bevestiging van de diagnose MDS, een tweede beenmergpunctie nodig waarbij dan alsnog cytogenetisch onderzoek ingezet wordt. Deze procedure wordt door vele patiënten als belastend ervaren. Wij stelden ons de vraag of de à priori kans op de diagnose MDS beter te voorspellen is, teneinde deze diagnostiek zowel voor patiënt, als wat betreft het kostenaspect, beter te laten verlopen.

Wij evalueerden alle beenmergaspiraties in de periode augustus 2010 t/m februari 2013, met de vraagstelling MDS. Deze werden geselecteerd door het klinisch laboratorium, afdeling hematologie, op basis van het ingevulde aanvraagformulier. Aanvragen waarbij op basis van laboratoriumaanvragen de verdenking MDS gerechtvaardigd zou zijn, maar waarbij dit niet in de vraagstelling werd vermeld werden geëxcludeerd. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de aanvrager; dit waren voornamelijk internisthematologen en altijd internisten. Vooraf stelden wij een aantal potentiële risicofactoren voor MDS op: deze verschillende demografische, klinische en laboratoriumgegevens werden bij alle patiënten retrospectief verzameld. Voorts werd logistische regressie analyse verricht om een prognostisch model te creëren: eerst voor alle aparte parameters univariate, daarna multivariate met de meest relevante parameters.


118

Resultaten In totaal werden 130 mogelijke beenmerg puncties geanalyseerd, waarvan 12 werden geëxcludeerd vanwege een voorgeschiedenis met MDS of AML. Van de overgebleven 118 patiënten werden er 23 (19%) gediagnosticeerd met MDS (n= 16) of AML (n= 7). De AML patiënten werden ook meegenomen in de analyse, omdat voor deze patiënten ook cytogenetisch onderzoek moet worden ingezet. De meest relevante gegevens zijn weergegeven in tabel 1. Voor de univariate logistische regressie werden de afkappunten

Onderzoek

Tabel 1: Beschrijvende gegevens n

Leeftijd Leukocyten (*109/l) Neutrofiele granulocyten (*109/l) Hemoglobine (mmol/l) Trombocyten (*109/l) MCV (fl) RDW (%) Vitamine B12* (pmol/l) Foliumzuur* (nmol/l) TSH*(mU/l) LD*(U/l)

Wel MDS/AML (n=23)

118 118 118 118 118 118 118 96 91 79 102

72 3 1,3 6,5 106 94 18,7 465 24 2,3 259

Geen MDS/AML (n=95) 71 5,9 3,7 6,7 185 92 15,8 432 23 2,9 261

p

ns <0,001 <0,001 ns 0,008 ns 0,002 ns ns ns ns

RDW: Red cell distribution width, MCV: Mean cellular volume, ns: niet significant. * bepaling uitgevoerd in een periode van enkele weken voor de beenmergpunctie. Overige aanvragen zijn gedaan op de dag van de punctie.

Tabel 2: Logistische regressie

Odds ratio

p-waarde

Kans op MDS indien voldaan

Kans op MDS indien niet voldaan

6,1

0,001

(%) 36

(%) 8

15,4 3,4 3,0 4,1

<0,001 0,017 0,043 0,032

50 28 37 25

6 10 16 8

Multivariate analyse Leukocyten <4,0*109/l en MCV >100 fl

6,5 3,5

0,001 0,041

61

6

Leukocyten <4,0*109/l en RDW >14,5%

6,3 4,2

0,001 0,035

45

3

16,3 4,6

<0,001 0,034

60

2

Univariate analyse Leukocyten <4,0*109/l Neutrofiele granulocyten <1,5*109/l Trombocyten <150*109/l MCV >100 fl RDW >14,5%

Neutrofiele granulocyten <1,5*109/l en RDW >14,5%

RDW: Red cell distribution width, MCV: Mean cellular volume.


119

Onderzoek

Tabel 3: Testkarakteristieken van het model waarbij de neutrofiele granulocyten en de RDW beiden worden beschouwd

Geen MDS/AML Wel MDS/AML Totaal

Testuitslag negatief

Testuitslag positief

Totaal

84 8 92

11 15 26

95 23 118

gekozen op basis van de referentie-intervallen zoals die worden gehanteerd door het hematologisch laboratorium MMC. Daarbij toonde de volgende parameters significante resultaten: leukocyten <4,0*109/liter, neutrofiele granulocyten <1,5*109/liter, trombocyten <150*109/liter, MCV >100fl en RDW >14,5%. Tabel 2 presenteert de separate en gecombineerde (multivariate) gegevens. De kans op MDS, indien aan de genoemde factoren voldaan wordt, danwel wanneer aan geen van deze factoren voldaan wordt, wordt in de laatste kolommen weergegeven. Het toevoegen van een derde variabele aan het model gaf geen significante verbetering. Het model met de beste voorspellende waarde was het model waarbij neutrofielen en RDW samen werden meegenomen, tabel 3 toont de testkarakteristieken. De sensitiviteit (15/26) is 58%, specificiteit (84/92) is 91%. De positief voorspellende waarde is (15/23) 65% en de negatief voorspellende waarde (84/95) is 88%.

Discussie MDS is een relatief zeldzame ziekte, echter toch regelmatig voorkomend in de dagelijkse praktijk van een ziekenhuis, getuige de 23 gediagnosticeerde patiënten in een periode van ruim 2,5 jaar. Om de analyse van deze patiënten zowel patiëntvriendelijk als kosteneffectief te laten verlopen is een voorspellend model zeer gewenst. Bovenstaande retrospectieve resultaten laten zien dat MDS in deze studiepopulatie middels twee prognostische factoren met 91% zekerheid kan worden uitgesloten. De sensitiviteit van 58% is in het licht van eventuele kostenreductie mogelijk ook nog bruikbaar. Bij voorkeur zal bovenstaande model inclusief alle andere geteste factoren nog prognostisch gevalideerd worden. Voorts is het interessant de potentiële kostenvermindering op basis van dit model zowel in de voorgenoemde populatie, als ook prognostisch te analyseren. Het voorlopig advies op basis van deze studie zou kunnen zijn om bij een beenmergpunctie bij een patiënt met verdenking MDS de uitslagen van de neutrofiele granulocyten en de RDW te beschouwen. Indien beide niet afwijkend zijn, kan cytogenetisch onderzoek achterwege worden gelaten omdat de kans op een diagnose MDS of AML gering is. Dit betekent namelijk dat het risico dat een tweede punctie moet worden uitgevoerd voor aanvullende cytogenetica in onze ogen acceptabel laag is.

120

Literatuur 1. 2.

3. 4. 5.

6.

Xiaomei M. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. The americal journal of medicine 2012, 125: S2-S5. Greenberg PL et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997, 89: 20792088. Greenberg PL. Molecular and genetic features of myelodysplastic syndromes. Int. Jnl. Lab. Hem 2012, 34: 215-222. Myelodysplastisch syndroom, verkregen van Oncoline. www.oncoline.nl. Geraadpleegd 31 oktober 2013. Koppel A and Schiller G. Myelodysplastic syndrome: an update on diagnosis and therapy. Current oncology Reports 2008, 10: 372-378. Greenberg PL et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012, 120: 24542465.

Beeldspraak

Niets is wat het lijkt. Een bijzondere cerebrale diagnose Auteurs A.C.M. Huisinga, anios neurologie, J.M. Setz, neuroloog

Trefwoorden Baló’s concentrische sclerose – multiple sclerose – magnetic resonance imaging

Casus Een 46-jarige vrouw, blanco voorgeschiedenis, presenteerde zich met acuut ontstane zwakte van de rechter lichaamshelft, vertigo en misselijkheid. Neurologisch onderzoek toonde ataxie van de rechter lichaamshelft, diplopie en een nystagmus in rotatoire richting tegen de klok in. Een MRI hersenen werd verricht (figuren 1-3). Hierop werden twee grote, subcorticale gebieden met vasogeen oedeem in de pariëtale witte stof beiderzijds gezien met opvallende hypointense concentrische ringen met hierbij een uitgebreide perifere rand aankleuring zonder diffusie restrictie. Er werd een biopsie van de linker met contrast aankleurende pariëtale laesie verricht. Gebaseerd op het histopathologisch onderzoek en de MRI bevindingen, werd de diagnose Baló’s concentrische sclerose gesteld. Aanvullend neuropsychologisch onderzoek en liquor onderzoek waren consistent met multiple sclerose.

de MRI kenmerken op T2-gewogen beelden van een concentrisch patroon van hyper-intense banden van gedemyeliniseerde witte stof en iso-intense banden van normale witte stof. Gadolinium versterkte T1-gewogen beelden tonen perifere rand aankleuring, wijzend op een verstoring van de bloed-hersen-barrière en de aanwezigheid van inflammatoire witte bloedcellen. In de acute fase kunnen de laesies gepaard gaan met oedeem en massa effect. Extra multiple witte stof afwijkingen, zoals voorkomend bij de klassieke MS, kunnen ook worden gezien. Drie van deze witte stof laesies werden gevonden in de paraventriculaire regio en brachium pontis (middelste cerebellaire peduncle) van onze patiënte. Samen met de twee karakteristieke concentrische laesies waren de MRI bevindingen retrospectief, diagnostisch voor BCS en had een hersenbiopsie vermeden kunnen worden.

De klinische en MRI differentiële diagnose omvat acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), infecties, primaire Baló’s concentrische sclerose (BCS) werd voor het eerst beschreven tumoren en metastasen. Echter vertonen geen van deze ziekten de door Baló in 1928 als ‘encefalitis periaxialis concentrica’. BCS wordt karakteristieke concentrische ringen zoals worden gezien bij BCS. beschouwd als een zeldzame variant van multiple sclerose (MS). De meest gerapporteerde casus betreffen patiënten tussen de 20 en 50 Bronvermelding jaar oud. BCS heeft vaak een acuut ontstaan en een snel progressief, Dit artikel is een bewerking van een eerder verschenen artikel in monofasisch klinisch beloop. De meest gemelde symptomen zijn Radiological Documents (2012, issue 3). hoofdpijn, afasie, cognitieve- en gedragsproblemen, hemiparese, Danknoot ataxie en insulten. Wij bedanken A.M.P. Coolen en M. Sluzewski voor hun bijdragen aan In het verleden werd de diagnose BCS alleen gesteld bij autopsie, het orginele artikel. waardoor het werd beschouwd als een onveranderlijk fatale ziekte. Sinds de komst van de MRI is het steeds duidelijker geworden dat Literatuur BCS karakteristieke radiografische bevindingen vertoont, waardoor 1. Karaarslan E, Altintas A, Senol U, et al. Balo’s concentric sclerosis: clinical and radiologic features of five cases. American journal of antemortem diagnose mogelijk is en wordt gesuggereerd dat de neuroradiology. 2001; 22: 1326-1367. ziekte een relatief goedaardig verloop kan hebben. Een vroege diagnose kan een significant effect hebben op de morbiditeit en 2. Caracciolo JT, Murtagh RD, Rojiani AM, et al. Pathognomonic MR imaging findings in Balo concentric sclerosis. American journal of mortaliteit geassocieerd met BCS. neuroradiology. 2001; 22: 292-293. BCS laesies zijn histopathologisch gekenmerkt door afwisselende 3. Singh S, Kuruvilla A, Alexander M, et al. Balo’s concentric sclerosis: value of magnetic resonance imaging in diagnosis. lamellen van gedemyeliniseerde en normaal gemyeliniseerde witte Australasian radiology. 1999; 43: 400-404. stof, resulterend in typische concentrische ringen. Er is een opvallende gelijkenis tussen deze histopathologische manifestatie en

Bespreking


122

Beeldspraak

Fig 1.(a) Axiale MRI (FLAIR). Twee grote, subcorticale gebieden met vasogeen oedeem in de pariëtale witte stof beiderzijds met hypo-intense concentrisch ringen. Er zijn drie extra witte stof afwijkingen in de paraventriculaire regio. (b) Axiale T1-gewogen contrast versterkte MRI. Uitgebreide perifere rand aankleuring van de twee pariëtale laesies.

Fig 2: Axiale MRI (FLAIR). Meerdere witte stof afwijkingen in het brachium pontis (middelste cerebellaire peduncle).


Fig 3: Axiale DWI. Er is geen diffusie restrictie.

123

CAT in ‘t bakkie

Polsklachten verklaard? Auteurs H. Done, orthopeed

Achtergrond Botcystes zijn lesies waarbij zich een holte (cyste) vormt in het botweefsel. Ze kunnen zich manifesteren in verschillende botten. Botcystes van de carpalia worden het vaakst aangetroffen in het os scaphoideum, os capitatum, os lunatum en os hamatum. Er bestaat geen zekerheid over de oorzaak. Bij de diagnostiek van polsklachten bij patiënten, worden regelmatig cystes van de carpalia aangetroffen op aanvullend onderzoek. Het is niet duidelijk of deze cystes symptomatisch zijn of niet. Het antwoord op deze vraag heeft consequenties voor de behandelingsstrategie. Een symptomatische cyste zou operatief gecuretteerd en opgevuld kunnen worden. Indien asymptomatisch zou onnodig operatief ingrijpen voorkomen kunnen worden.

Vraagstelling Hoe vaak zijn carpale cystes symptomatisch? P: carpale cyste I: klachten C: geen klachten O: nvt

beantwoorden van de vraagstelling indien er adequaat gedocumenteerd is. Hier wordt in het artikel niets over vermeld. Een andere kanttekening is dat er niet wordt vermeld of de cystes bij follow-up of op langere termijn wel klachten kunnen geven en wat het natuurlijk beloop is. Wel wordt er aandacht besteed aan verschillende theorieën over het ontstaan van deze cystes en waarom ze symptomatisch of asymptomatisch kunnen zijn.

Zoekstrategie Er werd gezocht in Pubmed met de volgende termen: (Carpal bone ([Mesh] OR [tiab]) AND cyst* ([Mesh] OR [tiab])) AND Signs and symptoms ([Mesh] OR [tiab]) Deze zoekstrategie leverde 20 hits op. De zoekresultaten werden gelimiteerd naar Engelstalige onderzoeken, waarvan 1 relevant was voor onze vraagstelling. Dit zal verder worden bespoken.

Conclusie Op basis van dit onderzoek kunnen we zeggen dat carpale cystes voor 85% asymptomatisch en voor 15% symptomatisch zijn, waarbij lokale drukpijn en verergering van de pijn bij bewegen belangrijke symptomen zijn. Er is hierbij geen begeleidende weke delen zwelling.

Aanbeveling Bewijs

Gezien het feit dat literatuur onderzoek over dit onderwerp vooral case reports oplevert, is systematisch onderzoek nodig om specifiek antwoord te geven op de vraag of carpale cystes geassocieerd zijn met klinische bevindingen. Wij adviseren bij patiënten met polsklachten met een carpale cyste op de röntgenfoto, het lichamelijk onderzoek (bijv. drukpijn zonder zwelling) beslissend te laten zijn of de symptomen samenhangen met de cyste.

Eiken en Jonsson zetten een onderzoek op in 1980 om exact dezelfde vraag te beantwoorden als wij. Retrospectief onderzochten zij 77 patiënten van volwassen leeftijd (50-69 jaar) met 80 lesies van de carpalia zonder voorafgaande trauma, inflammatoire of degeneratieve afwijkingen. De meeste lesies zaten in het os scaphoideum en het os lunatum. Bij 12 patienten waren er multipele lesies. 85% was asymptomatisch en geregistreerd als toevalsbevinding bij radiologisch onderzoek. Bij pijnklachten ging het Literatuur voornamelijk om intermitterende pijn, geluxeerd door beweging. Er Eiken O, Jonsson K. Carpal bone cysts. A clinical and radiological was tevens lokaal drukpijn bij onderzoek, zonder zwelling of study. Scand J Plast Reconstr Surg 14: 285-290, 1980. begeleidend ganglion van de weke delen.

Critical appraisal Als punt van kritiek zou het retrospectief karakter van het onderzoek aangeduid kunnen worden, echter dit belemmert niet het



125

Denkbeeld

Reuma bestaat niet, reumamedicijnen bestaan niet Auteurs A.A.A. Westgeest, reumatoloog, J.P. Dieleman, epidemioloog

Achtergrond In een mooi betoog tijdens de staflunch op woensdagmiddag in MMC Veldhoven pleitte MMC reumatoloog Toon Westgeest voor doortastendheid van artsen bij het verzamelen van nauwkeurige informatie over hun patiënten. Zijn prikkelende stelling luidt: “reuma bestaat niet, reumamedicijnen bestaan niet”.

Als arts denkt u misschien dat dit verhaal u niet aangaat, maar dat doet het wel. Reumatoloog of niet, u krijgt vroeg of laat te maken met reumatologische problematiek. Is het niet als comorbiditeit bij een willekeurige patiënt op het spreekuur, dan wel in de vorm van een complicatie van een reumatische aandoening, een gerelateerde ziekte of een differentiaaldiagnose. Ook patiënten met een reumatische aandoening krijgen, net als andere mensen, te maken met ‘reguliere medische problematiek’, zoals hypertensie, fracturen, blaasproblemen, cataract, en fertiliteitvraagstukken. Het is daarom te verwachten dat iedere zorgverlener met enige regelmaat een patiënt met een reumatische aandoening op het spreekuur krijgt. In die gevallen volstaat het niet te weten dat de patiënt “Reuma heeft en reumamedicijnen gebruikt”. Het verhaal van Westgeest kan één op één worden doorgetrokken naar andere aandoeningen. In de kern gaat het erom dat de arts zich volledig en juist moet informeren om optimale zorg te kunnen leveren.

Reuma bestaat niet In de volksmond is ‘reuma’ of ‘reumatiek’ een gewoon begrip, maar de term wekt ook verwarring. Waar sommigen gewrichtspijn of gewrichtsslijtage ‘reuma’ noemen, bedoelen anderen daarmee een ernstige vorm van ontstekingsreuma, reumatoïde artritis. Reuma is een eeuwenoud alledaags begrip dat hardnekkig blijft voortbestaan, terwijl het veld de laatste tijd juist enorme veranderingen heeft doorgemaakt. Dat leidt regelmatig tot misverstanden en onterechte beweringen, bijvoorbeeld over invloeden, oorzaken en gevolgen van ‘reuma’ en over de behandeling. Het probleem is dat de ziekte reuma niet bestaat. ‘Reuma’ moet gezien worden als een verzamelnaam van reumatische aandoeningen: een niet-traumatische aandoening van het houdingsen bewegingsapparaat. Dan is de term ‘Reuma’ dus te breed. Er zijn inmiddels meer dan 100 verschillende reumatische aandoeningen bekend, die niet over één kam zijn te scheren. Ze verschillen onderling sterk wat betreft pathosfysiologie, ziektepatroon, uitkomst, management en complicaties. De behandeling is tegenwoordig gericht op heel specifieke onderdelen van de aandoening. Er bestaat dus ook niet zoiets als


126

reumamedicatie. De medicatie hangt af van het type reumatologische aandoening van de patiënt. De kennis over reumatische aandoeningen en de behandelmethoden heeft de afgelopen decennia een revolutionaire ontwikkeling doorgemaakt. Dat is vooral te danken aan het verder specificeren van verschillende reumatische ziekten. Diepgaande kennis van het immuunsysteem heeft er toe geleid dat specifieke middelen zijn ontworpen om dat immuunsysteem te moduleren in een gewenste richting. Verder is veel vooruitgang geboekt in de onderzoekmethodiek. Het werkveld is zo zelfs veranderd van een klinische setting naar een bijna 100% poliklinische setting.

Reumatische ziektebeelden Reumatische aandoeningen kunnen worden onderverdeeld in nietinflammatoire, degeneratieve aandoeningen en inflammatoire aandoeningen. De meest voorkomende degeneratieve reumaziekte is artrose, vooral bekend van ouderen, maar in specifieke situaties ook optredend bij jongeren. Bij artrose is het kraakbeen in de gewrichten aangedaan. De ziekte beperkt zich voornamelijk tot de gewrichten en tast vooral de heup, knie, handen en wervelkolom aan (figuur 1). De bekendste vorm van ontstekingsreuma is reumatoïde artritis (RA), waarbij sprake is van een gewrichtsontsteking door een autoimmuunreactie van het lichaam. Bij patiënten staan vooral pijn-en stijfheidklachten op de voorgrond. Nog altijd is de ziekte lastig te herkennen: het zijn vooral de specifieke anamnese en de kenmerkende bevindingen bij het lichamelijk onderzoek, die in ervaren handen snel tot een diagnose kunnen leiden. In tegenstelling tot veel andere diagnoses zijn er geen technische middelen die de diagnose ondersteunen. Er bestaan nog tientallen andere specifieke reumatische ziektebeelden, alle met een eigen beloop en behandelingsstrategie. Artritis psoriatica, bijvoorbeeld, is een vorm van ontstekingsreuma, artritis, die bij 5-7% van de patiënten met psoriasis voorkomt. Binnen deze groep zijn verschillende subtypen gevonden op basis van vaste ziektepatronen, waarvan sommige met een zeer ernstig beloop. Complicaties buiten de gewrichten komen minder voor. De ziekte van Bechterew, ofwel spondylartopathie, is een vorm van chronische gewrichtsontsteking. Bechterew gaat juist wel vaak

Denkbeeld

A

B

Figuur 1. (a) Hand en pols van patiënt met zichtbare zwelling van MCP en PIP gewrichten. (b) Op de röntgen foto is destructie zichtbaar van de polsen (ankylosering van alle handwortelbeentjes). Verder zijn er erosieve verandering in verschillende MCP gewrichten en degeneratieve afwijkingen in PIP de DIP gewrichten.

gepaard met complicaties buiten de gewrichten, zoals oogontsteking (uveitis en iridocyclitis), psoriasis of darmontsteking. De ziekte tast vooral de wervelkolom en SI-gewrichten aan, maar kan ook in grotere gewrichten voorkomen. Bij start van behandeling in een vroege fase is de ziekte goed onder controle te houden.

Reumamedicijnen bestaan niet Er is nog veel onbekend over de exacte oorzaak van de meeste reumatische aandoeningen. Over pathofysiologische mechanismen is meer bekend. Bij RA, artritis psoriatica en spondylartropathieën is dat een immuun-gemedieerd proces. Daarbij zijn zowel de algemene afweer, macrofagen, als de specifieke afweer, T-cellen en B-cellen, betrokken. Die kennis is van grote invloed op de behandelingsstrategie geweest. De behandeling van reumatologische aandoeningen is in de loop der jaren steeds effectiever, maar ook steeds complexer geworden. Welke behandelingsstrategie het beste is hangt af van de reumatologische aandoening, ziekteactiviteit en de patiënt. Reumamedicijnen bestaan dus niet.

Reumatoïde artritis (RA) Vroege herkenning van RA en snelle behandeling is de aangewezen weg om het invaliderende karakter van de gewrichtsontstekingen te voorkómen. Moderne behandelstrategieën omvatten een combinatie van medicamenten en intensieve begeleiding met frequente meting van ziekteactiviteit en het daarop aanpassen van de medicatie. Minder dan 25 jaar geleden werden nog veel patiënten opgenomen omdat: - adequate therapie niet beschikbaar was, en ‘rust’ een escape bood, - complicaties van de ingezette behandeling poliklinisch niet te managen waren - andere orgaansystemen als onderdeel van het ziekteproces waren aangedaan (bijvoorbeeld: neuropathie, vasculitis, amyloïdose, huid, ogen, hart of longen).


Wat kunt u in de praktijk tegenkomen? De klassieke behandeling van vormen van ontstekingsreuma is gericht op het herstellen van de orde in het immuunsysteem. Daarvoor kan de reumatoloog kiezen uit een heel arsenaal medicijnen, die een vrij grove en vaak niet volledig begrepen invloed op het afweersysteem hebben, zoals goudinjecties, prednison, hydroxychloroquine (oud malariaprofylacticum!), sulfasalazine, en methotrexaat. Indien nodig wordt zelfs een kankerremmend medicijn als cyclofosfamide in lage doseringen ingezet. Door het blokkeren van bepaalde onderdelen van de afweerreactie kan het lichaam herstellen, maar zal de ziekte niet genezen. Er zijn tegenwoordig specialistische medicijnen beschikbaar, die zeer specifiek kunnen ingrijpen op het afweersysteem, de zogenaamde ‘biologicals’. Het gaat om design medicatie, die specifieke receptoren blokkeert of bijvoorbeeld ontstekingsmediatoren neutraliseert. In de praktijk kunt u dus te maken krijgen met patiënten, die zeer specialistische behandeling van hun reumatoloog ontvangen. U kunt middelen verwachten zoals methotrexaat, hydroxychloroquine (Plaquenil®), leflunomide (Arava®), lage dosis Prednisolon als overbruggingsbehandeling, en ‘biologicals’ al dan niet per subcutane injectie of infuus. Naast de afweerremmende behandeling, gebruiken veel patiënten met een reumatologische ziekte, ook nietinflammatoire typen, pijnstilling en ontstekingsremmers in de vorm van NSAID’s.

Waar moet u rekening mee houden? De meeste specialistische geneesmiddelen voor reumatische aandoeningen hebben een lange werkingsduur. De farmacokinetiek van immuun-modulerende medicatie staat vaak los van de biologische cq farmacologische effecten. Zonder meer stoppen van die middelen is daardoor zinloos. In de dagelijkse praktijk levert het afremmen van de afweer weinig problemen op. Ook wondgenezing is meestal geen probleem. Door de afweeronderdrukkende behandeling komen de patiënten wel in

127

Denkbeeld

aanmerking voor de jaarlijkse griepvaccinatie. Patiënten met een reumatologische aandoening gebruiken vaak NSAID’s waar in de praktijk rekening mee moet worden gehouden: ze hebben maagprotectie nodig ter voorkoming van maagklachten. Ook bestaat er bij NSAID gebruik grotere kans op bloedingen door het anti-thrombotisch effect en een kans op nierinsufficiëntie met verminderde kreatinineklaring. NSAID’s worden echter vaak ‘ondemand’, op geleide van de klachten, genomen en kunnen makkelijk worden onderbroken.

Wat kunt u doen? Doorvragen is het adagium. “Welke reumatische ziekte heeft u en welke medicijnen gebruikt u? Krijgt u ook injecties of heeft u infuuskuren?” Daarnaast is het noodzaak systematisch te zoeken naar relevante informatie. Met de introductie van het elektronisch ziekenhuis dossier is een belangrijke informatiebron ter beschikking gekomen van ziekenhuismedewerkers. De introductie van preoperatieve screening en de controlefunctie van de ziekenhuisapotheek op de in de kliniek voorgeschreven medicatie zijn belangrijke stappen vooruit in de zorgvuldige omgang met de medicatie van patiënten met reumatische ziekten. Het risico op fouten is vooral nog aanwezig in acute situaties, waarin details makkelijk aan de aandacht ontsnappen. De behandelend arts is en blijft verantwoordelijk en heeft de plicht zich goed op de hoogte te stellen, door te vragen en te zoeken. Dus

Casus Een 45 jarige man, opgenomen in MMC wegens een abces aan de elleboog. In het opname dossier stond vermeld: “Heer heeft reuma, gebruikt reumamedicijnen” tijdens opname werd een antibioticum voorgeschreven en het abces gedraineerd. Patiënt gebruikt zijn ”Reumamedicijn van thuis gewoon door”, zo was in het verpleegkundig dossier te lezen. Dat het bij deze man wekelijkse injectie met etanercept, een TNF-antagonist, betrof stond niet genoteerd. Etanercept had gestopt moeten worden om de genezing van het abces te bespoedigen.

bij onduidelijkheden: bellen met de behandelend reumatoloog of buiten kantooruren contact opnemen met de dienstdoende reumatoloog. Voor een juist en volledig beeld kunnen artsen niet varen op het verhaal van de patiënt: “Reuma bestaat niet en reumamedicijnen evenmin”.

Wetenschapsavond Máxima Medisch Centrum Op donderdag 20 maart 2014 van 18.00 tot 21.00 uur vindt in het Auditorium van MMC Veldhoven de zesde wetenschapsavond plaats. Tijdens deze avond worden mondelinge presentaties en posterpresentaties gegeven van onderzoek dat plaats heeft gevonden in MMC. Doel van de wetenschapsavond is het profileren en stimuleren van wetenschappelijk onderzoek in MMC en het bevorderen van de onderlinge contacten en de samenwerking tussen de verschillende specialismen. De wetenschapsavond is toegankelijk voor alle geïnteresseerden. Meer informatie: Mila Doerga, Wetenschapsbureau MMC Academie, e-mail: [email protected] telefoonnummer: 040 888 9700

128

Observatie

Een anatomische variant: gefuseerde gekruiste ectopie Auteurs V.P.M. van Dooren, semi-arts, L.M.C.L. Fossion, uroloog

Trefwoorden Anomalie, urolithiasis, gefuseerde gekruiste ectopie

Samenvatting Een 57-jarige man presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp met hevige koliekpijnen in de linker flank en onderbuik met bewegingsdrang en misselijkheid. Ter bevestiging van de vermoedde diagnose urolithiasis werd een blanco CT-abdomen gemaakt. Hierop werd bij toeval een anatomische variant van de nier vastgesteld; een gefuseerde, gekruiste ectopie. De patiënt werd opgenomen voor pijnstilling en heeft de uretersteen op de tweede dag uitgeplast waarna hij pijnvrij was. Bij een renale ectopie bevindt de nier zich op een andere plaats dan volgens de etiologie wordt verwacht. Een gefuseerde gekruiste ectopie komt voor bij 1 op de 1100 mensen. Bij de prenatale screening (structureel echoscopisch onderzoek bij iedere zwangere bij AD 20 weken) wordt er altijd specifiek gezocht naar anomalieën van de nier. Uit de literatuur blijkt dat prenatale echografie hoogst betrouwbaar is bij het opsporen van renale anomalieën, maar dat voor de definitieve diagnose van een gefuseerde gekruiste ectopie meestal een postnatale echo noodzakelijk is. Over de behandeling van urolithiasis bij een gefuseerde gekruiste ectopie is in de literatuur nog geen consensus.

Inleiding Bij de embryonale ontwikkeling van de nieren kunnen deze op een aberrante locatie terechtkomen. Tegenwoordig wordt tijdens de prenatale screening gekeken naar de aanwezigheid van twee nieren bij de foetus. Congenitale anomalieën van de nieren vormen ongeveer 20-30%6 van alle congenitale anomalieën die tijdens de prenatale screening worden gevonden. Een zeldzame anomalie van de nier is de gefuseerde, gekruiste ectopie welke wij bij een patiënt met een niersteenkoliek in het Maxima Medisch Centrum toevallig vonden.

Casus Een 57–jarige man bood zich aan op de Spoedeisende Hulp met klachten: hevige koliekpijnen in de linker flank en onderbuik met bewegingsdrang en misselijkheid. Hij had geen koorts en hij had een normaal ontlastingspatroon. Patiënt had zelf reeds diclofenac genomen, zonder effect. Vijftien jaar geleden had hij vergelijkbare klachten ervaren welke toen vanzelf waren verdwenen. In zijn urinesediment was de Nitriettest negatief en in het sediment zaten 110/μl erytrocyten, <25/μl leukocyten, maar geen bacteriën. De waarden in het bloed waren als volgt: CRP 1,0 mg/l, leukocyten 12,6x109/l, kreatinine 117 µmol/l (voorheen 72) en eGFR-MDRD 55 ml/m/1,73 (voorheen >60). De waarschijnlijkheidsdiagnose was urolithiasis. Op een buikoverzichtsfoto werd geen uretersteen gezien. Bij echografie van de buik werd geen rechter nier gevonden en links werd een graad 1 dilatatie gezien zonder stenen of corticale afwijkingen.

Correspondentieadres: [email protected]

130

Figuur 1. Anatomische voorstelling van de gefuseerde, gekruiste (inferieure) ectopie van de nieren. Beide nieren zijn gefuseerd, liggen in het hemiabdomen en de ureteren lopen gekruist. De ureteren monden wel separaat in de blaas uit, zoals in de klassieke anatomie.

Vanwege zijn gestoorde nierfunctie werd er een blanco CT-abdomen gemaakt (Figuur 2). Als toevalsbevinding werd een anatomische variant van de nier gevonden: een gefuseerde gekruiste ectopie. Bij opname kreeg patiënt een buscopan infuus en tamsulosine oraal, zijn urine werd gefilterd middels een steenfilter.

Observatie

A

B

Figuur 2. CT-scan van het abdomen/oblique coronale coupe. (a) de gefuseerde gekruiste ectopie ligt paravertebraal in de linkerhelft van het abdomen. (b) het pyelum van de linkernier is mediaal gericht (gesloten pijl). Het pyelum van de rechternier is caudaal gericht (open pijl). Er bevindt zich een miniem concrement in een onderpoolscalix van de rechternier (*).

Beschouwing Een renale ectopie is de aanwezigheid van een nier op een andere plaats dan anatomisch verwacht. De ectopie is een van vele mogelijke defecten bij de embryogenese van de nier. De mogelijke defecten variëren van volledige afwezigheid, veranderde locatie, veranderde oriëntatie en veranderde vorm van de nieren. Maar er zijn ook veranderingen van het verzamelsysteem en de bloedtoevoer. De meest voorkomende anomalie is de hoefijzernier met een prevalentie van 1 op de 4002. Andere anomalieën zijn de unilaterale renale agenesie welke voorkomt bij 1 op de 1100 mensen en een ectopie van de nier die bij ongeveer 1 op de 900 gevallen voorkomt. Een gekruiste ectopie wordt gezien bij 1 op de 1100 mensen en in 90% (prevalentie 1 op 1000) van deze gekruiste ectopie zijn de nieren gefuseerd. De gefuseerde gekruiste ectopie wordt onderverdeeld in zes verschillende subcategorieën: de gefuseerde gekruiste (inferieure) ectopie, de unilaterale gefuseerde (superieure) ectopie (zonder kruising van de ureteren), de S-vormige nier, de L-vormige nier, de schijf-vormige nier en de cake-vormige nier. Binnen deze subcategorieën is de gefuseerde gekruiste (inferieure) ectopie de meest voorkomende vorm. Meestal worden congenitale anomalieën van de nier als toevalsbevinding ontdekt bij het maken van een echografie, een CT-of MRI-scan. Bij de prenatale screening wordt er specifiek gezocht naar anomalieën van de nieren. In ongeveer 2-3 op de 1000 foetussen worden serieuze defecten van de nieren gevonden middels prenatale echografie. In het onderzoek van Yuksel3 et al. is retrospectief gekeken naar 13.705 prenatale echografieën waarbij er gekeken werd naar lege renale fossa met een normale antenatale vruchtwaterhoeveelheid. Bij 40 foetussen hadden zij in ieder geval één nier niet kunnen visualiseren op zijn normale locatie. Van deze 40 foetussen had er één een gefuseerde gekruiste ectopie. De onderzoekers melden dat zij in 50% van de gevallen een renale anomalie vaststellen voor de 24e week. De gefuseerde gekruiste


ectopie werd echter pas na 30 weken zwangerschap gediagnosticeerd. Aangezien bij de prenatale screening de echo normaal gesproken al in de 20e zwangerschapsweek wordt uitgevoerd wordt er waarschijnlijk bij een gekruiste gefuseerde ectopie alleen een lege renale fossa gevonden. Het onderzoek zou dan in een later stadium herhaald moeten worden om een gefuseerde gekruiste renale ectopie vast te stellen. In onderzoek van Karen et al.4 heeft men gekeken naar het echografische beeld van verschillende anomalieën van de nier en hun karakteristieken. Zij hebben hierbij ook gekeken naar de prenatale diagnostiek. Een niet afgebeelde nier kan betekenen dat er sprake is van een nieranomalie. Zij adviseren postnataal middels echografie de diagnose te bevestigen. De normale embryologische ontwikkeling van de nieren bestaat uit drie stadia: pronefros, mesonefros en metanefros. In de laatste fase wordt de nier uiteindelijk gevormd. Door een snelle caudale groei van de romp migreren de nieren craniaal. Een renale ectopie ontstaat wanneer de nieren niet normaal migreren naar de retroperitoneale nierholte (ter hoogte van L2). De ureteren behouden hun normale plaats van inmonding in de blaas. Wanneer de nier over de middellijn kruist en zich inferieur van de andere nier ligt (en de ureteren dus gekruist liggen), wordt het een gefuseerde gekruiste (inferieure) ectopie genoemd. In tegenstelling tot de normale situatie (mediaal) is het pyelum in geval van een gefuseerde gekruiste ectopie meestal anterieur gericht. Een ectopische nier kan op verschillende manieren worden gevasculariseerd: vanuit de a. iliaca, aorta en soms vanuit de a. hypogastrica of de a. sacralis media. Onderzoek bij 209 gevallen van gekruiste gefuseerde nieren laat zien dat er een grote verscheidenheid is in de bloedvoorziening van de gekruiste gefuseerde ectopie5. De onderzoekers konden de bloedvoorziening niet categoriseren door de grote diversiteit.

131

Observatie

Meestal zijn anomalieën asymptomatisch, echter geven ze wel een verhoogde kans op stase van de urine met als gevolg: steenvorming, infecties en achteruitgang van de nierfunctie. Mocht deze patiënt in de toekomst een operatieve steenverwijdering nodig hebben, dan kan dit een uitdaging zijn. Over zowel uretero-renoscopie (URS), percutane nefrolitholapaxie (PNL) als Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy (ESWL) staat in de literatuur nog maar weinig beschreven. In Rana et al6 bekijken ze patiënten met een renale fusie, ectopie, rotatie anomalieën en renale hypoplasie die vanwege de aanwezigheid van calculi een PNL hebben gekregen. Van de 48 onderzochte patiënten hebben ze 96% steen vrij kunnen krijgen. Van de drie patiënten met een gefuseerde gekruiste ectopie waren twee onmiddellijk na de procedure steen vrij. De derde patiënt was steen vrij na ESWL. Zij concluderen dat een PNL bij renale anomalieën mogelijk is en vergelijkbare resultaten toont als bij een normale anatomie, in ervaren handen. Voor andere mogelijke behandelingen voor urolithiasis is meer onderzoek nodig om duidelijk te krijgen wat het beste plan van aanpak is bij een patiënt met een gekruiste en gefuseerde renale ectopie. Op de CT beelden van de patiënt is duidelijk te zien dat beide nieren zich in de linkerhelft van het abdomen bevinden. Beide nieren zijn gefuseerd. Op de CT is een klein steentje in de rechter onderpoolscalix (dus aan de linker zijde) zichtbaar en een miniem steentje (zie figuur 2) op de vesico-ureterale junctie. De patiënt uit de casus heeft op de tweede dag een steentje spontaan uitgeplast, zijn nierfunctie normaliseerde (eGFR-MDRD >60 ml/m/1.73) en hij werd pijnvrij. De patiënt werd ontslagen en steen analyse toonde een Whewellietsteen, 100% calciumoxalaat.

Conclusie Een gefuseerde gekruiste renale ectopie is een zeldzame anomalie die meestal als toevalsbevinding bij prenatale screening gevonden wordt. Nieranomalien worden d.m.v. screening opgespoord. Prenatale screening wordt al in de 20e week uitgevoerd, wat mogelijk aan de vroege kant is om een gefuseerde gekruiste renale ectopie te diagnosticeren. Wanneer er een lege renale fossa wordt gevonden in de twintigste week, moet de echo op een later moment worden herhaald om een gefuseerde, gekruiste renale ectopie te diagnosticeren. Een gekruiste gefuseerde anomalie is in de meeste gevallen asymptomatisch, maar geeft een verhoogde kans op steenvorming infecties en achteruitgang van de nierfunctie. Er is in de literatuur nog niet veel bekend over de aanpak van een patiënt met een gekruiste gefuseerde renale ectopie met urolithiasis. Er is dus meer onderzoek nodig om tot een evidence based plan van aanpak te kunnen komen.

132

Literatuur 1. A M Waters, N D Rosenblum. Renal ectopic and fusion anomalies. UpToDate.com 2012 2. Alan J. Wein, Louis R. Kavoussi. Campbell-Walsh Urology. Philadelphia: Saunders; 2012. p3123-3160 3. Atil Yuksel, Cem Batukan. Sonographic Findings of Fetuses with an Empty Renal Fossa and Normal Amniotic Fluid Volume. Fetal diagnosis Therapy 2004;19:525-532 4. Karen Y. Oh, David Edward Holznagel, Jonathan R. Ameli, BA, and Roya Sohaey. Prenatal Diagnosis of Renal Developmental Anomalies Associated With an Empty Renal Fossa. Ultrasound Quarterly 2010;26:233-240 5. Bernhard Glodny, Johannes Petersen, Karin J. Hofmann et al.. Kidney fusion anomalies revisited: clinical and radiological analysis of 209 cases of crossed fused ectopia and horseshoe kidney 2008. British Journal of Urology, 2008: 103;224-235 6. Abdul Majid Rana and Jai Parkash Bhojwani. Percutaneous Nephrolithotomy in Renal Anomalies of Fusion, Ectopia, Rotation, Hypoplasia, and Pelvicalyceal Aberration: Uniformity in Heterogeneity. Journal of Endourology 2009; 23: 609-614

Observatie

Een geïsoleerde verhoging van aspartaat aminotransferase; denk aan een macro-ASAT Auteur Dr. M.W.M. Schellings, klinisch chemicus i.o.; dr. J. Hoogsteen, cardioloog; dr. P.H.M. Kuijper en dr. D.L Bakkeren, beide klinisch chemicus

Macro-enzymen zijn complexen met een hoogmoleculaire massa die gevormd worden door binding van serumenzymen met immuunglobulinen, lipoproteïnen of koolhydraten. Deze complexvorming leidt tot een verminderde klaring en resulteert in een verhoogde serumactiviteit van het betrokken enzym. Er zijn geen aanwijzingen dat macro-enzymen ziekte induceren of een behandeling nodig maken. Amylase is een enzym waarvan bekend is dat een onverklaarde verhoogde activiteit het gevolg kan zijn van een macroenzym. Macro-enzymen met aspartaataminotransferase (macro-ASAT) komen echter duidelijk minder frequent voor, maar kunnen een onschuldige verklaring bieden voor een verhoogde activiteit van ASAT bij patiënten zonder symptomen. Hier beschrijven wij de casus van een vrouw met persisterende geïsoleerde verhoogde ASAT-waarden door de aanwezigheid van macro-ASAT.

Casus Een 63-jaar oude vrouwelijke patiënt presenteerde zich met pijn op de borst bij de spoedeisende hulp van ons ziekenhuis. Haar medische voorgeschiedenis vermeldde hypertensie, urolithiasis en nierstenen. Lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op en een coronair angiogram toonde geen afwijkingen aan de epicardiale coronairen. Ook haar laboratoriumuitslagen waren normaal, met uitzondering van een geïsoleerde stijging van aspartaat aminotransferase (ASAT) met een waarde van 312 U/l (Tabel 1). Zeven maanden later meldde dezelfde patiënte zich weer bij de spoedeisende hulp met vergelijkbare klachten. Opnieuw werden er geen afwijkingen gevonden, echter, de ASAT-waarde bleef verhoogd (288 U/l). Vanwege de afwezigheid van andere klachten en normale waarden voor overige markers van leverschade, werd de aanwezigheid van een macro-ASAT in overweging genomen. Tijdens een routine controle, waarbij de ASAT opnieuw verhoogd was (307 U/l), werd de aanwezigheid van macro-ASAT in het bloedmonster onderzocht. De prevalentie van macro-ASAT in onze ziekenhuispopulatie werd ook onderzocht. Methode en resultaten: Een HiTRAP protein A kolom (volume 1 ml, GE Healthcare) werd gebruikt om de aanwezigheid van een macroASAT aan te tonen. De plasma activiteit van ASAT, lactaat dehydrogenase (LDH) en creatine kinase (CK) werd vooraf bepaald in het monster van de patiënt. De kolom met protein A sepharose werd gewassen, waarna het plasma van patiënt, 1:1 verdund met binding buffer, op de kolom werd gebracht. Vervolgens werd de kolom gewassen met 5 kolomvolumes binding buffer waarbij de ‘flow through’ werd opgevangen in 1 ml porties voor de detectie van ASAT, LDH en CK. Deze procedure werd herhaald op een andere kolom met een monster van een patiënt met afwijkende leverenzymen door intoxicatie (ASAT; 397 U/l).


134

De resultaten (Tabel 2) laten zien dat er geen ASAT activiteit aantoonbaar is in de flow through van de patiënt verdacht van macro-ASAT, terwijl LD en CK activiteit vergelijkbaar is met de uitgangswaarden. Het controlemonster van de patiënt met intoxicatie laat geen verschil zien tussen de uitgangswaarden en flow through waarden van ASAT, LD en CK. Voor het aantonen van een macro-amylase wordt polyethyleenglycol (PEG)-precipitatie gebruikt op het klinisch laboratorium, deze methode is snel uit te voeren en ook geschikt voor het aantonen van een macro-ASAT. Een macro-ASAT komt zelden voor, maar kan ook makkelijk over het hoofd worden gezien. Om de prevalentie van een macro-ASAT bij patiënten die op ons laboratorium worden geanalyseerd te onderzoeken hebben we een query uitgevoerd; alle patiënten met een ALAT <50 U/l en een ASAT >150 U/l (binnen 24 uur gemeten) tussen 2007 en 2010 werden geïncludeerd. Een totaal van 232 patiënten voldeed aan deze criteria (veelal patiënten met een myocardinfarct als gevolg van celschade), maar op basis van hun medische dossiers werd een macro-ASAT uitgesloten, resulterend in een prevalentie van ≤0,43%.

Discussie Uit ons onderzoek blijkt dat een macro-ASAT een zeldzaam fenomeen is. Over het algemeen wordt aangenomen dat een macro-ASAT niet pathologisch is. Desondanks is het van belang om op de hoogte te zijn van deze mogelijkheid, om mogelijk onnodige, extra testen en onzekerheid bij de patiënt te voorkomen. Kortom, bij een geïsoleerde verhoging van ASAT: denk aan een macro-ASAT.

Observatie

Tabel 1. Laboratoriumuitslagen van de patient bij presentatie op twee verschillende tijdstippen op de Spoedeisende Eerste Hulp. Parameter Date CRP Hemoglobine Hematocriet Leukocyten Trombocyten Creatinine eGFR-MDRD ASAT ALAT LD CK Troponine Cholesterol HDL-cholesterol Triglyceriden LDL-cholesterol

Eenheid

mg/l mmol/l l/l 109/l 109/l µmol/l ml/m/1.73 U/l U/l U/l U/l µg/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l

Referentiewaarden

<6 7.5-10 0.35-0.45 4.0-10.0 150-400 49-90 >60 <30 <35 <250 <145 <0.03 <5.0 >1.1 <2.0 <3.0

Uitslagen patiënt 01-03-2010 3 9.1 0.42 8.0 277 63 >60 312 13 180 79 <0.01 4.5 0.9 1.3 2.9

Afw. 14-10-2010 <=> = = = = = = = > = = = = = = = =

3 9.2 0.44 7.8 269 66 >60 288 10 170 63 <0.01 4.4 1.4 1.2 2.5

Tabel 2. Enzymactiviteit in plasma voor en na applicatie op de HiTrap Protein A kolom.

ASAT (U/l) LDH (U/l) CK (U/l)

Macro-ASAT (patiënt) Input

Control Flowthrough

Input

Flowthrough

150 79 29

0 88 29

196 192 91

175 160 78


135

Arts anders

Veronique Heldens - uitgezonden naar Afghanistan Moeder van drie kleine kinderen, van wie de jongste slechts één jaar oud. Toch vertrok anesthesioloog Veronique Heldens (43) afgelopen winter voor drie maanden naar Afghanistan.

Veronique Heldens rondde haar opleiding tot anesthesioloog af binnen Defensie. In 2011 werd zij in Máxima Medisch Centrum geplaatst. Toen ze afgelopen jaar opgeroepen werd voor een uitzending naar Afghanistan, zegde ze meteen toe. “Ik was door mijn opleiding een verplichting aangegaan bij Defensie. Ik had het wel voor me uit kunnen schuiven, maar dan was het alleen maar moeilijker geworden”, vertelt Heldens. Ondanks een ongeschreven regel dat vrouwen met kinderen onder de vier jaar dienst kunnen weigeren, is ze de uitdaging toch aangegaan.

maar één keer was een man zijn telefoon vergeten af te geven. Ik was erg opgelucht toen zijn operatie achter de rug was. Het had ook een op afstand bestuurbaar explosief kunnen zijn, je weet het maar nooit”, vertelt ze lachend.

Skype “Ik had in Kunduz een beperkte leefruimte. We mochten het kamp – met een omtrek van zo’n vijf kilometer – niet verlaten. Gelukkig had ik een eigen kamer, zodat ik wat privacy had.” Eén keer per week kon Heldens skypen met het thuisfront. Vaak stond de camera van haar gezin tijdens het eten aan, zodat zij er toch een beetje bij kon zijn. De jongste kreeg vrijwel niets mee van de hele periode. “Hij was net één jaar en het was dus een periode waarin hij veel leerde. Het was fijn dat ik er via Skype iets van meekreeg. Mijn man was gelukkig erg relaxt. Als daar alles goed liep, zat het bij mij ook wel goed.”

Op sommige momenten had Heldens het wel even lastig. Zo was er een Afghaans jongetje met brandwonden op zijn billen, dat telkens hetzelfde broekje droeg. “Hij was zo oud als mijn jongste zoon. Ik heb toen kleding en speelgoed van thuis op laten sturen om aan hem te geven. Die spullen herinneren je natuurlijk aan je eigen familie. Uiteindelijk kreeg ik de meeste post van iedereen in het kamp, maar alles was om uit te delen. Met iets kleins mensen heel blij maken, dat Indrukwekkende tijd deed me erg goed. Het was een druppel op een gloeiende plaat, Heldens was werkzaam in een internationaal ziekenhuis in Kunduz. maar ik kon tenminste iets doen.” “Het was een leerzame tijd met veel nieuwe ervaringen. Ik kende die wereld alleen van televisie en uit boeken.” Via tolken probeerde ze Kreta zoveel mogelijk met de mensen in gesprek te raken. “Dat was erg Na drie maanden vloog Heldens naar Kreta. Daar verbleef de groep interessant. Als arts moet je vrouwen toch kunnen onderzoeken. twee dagen voor ontwenning. “We droegen weer gewone kleding, Onder die burka’s kwamen ontzettend mooie mensen met kleurrijke praatten met elkaar en wandelden veel. Dat gaf me rust, maar natuurlijk wilde ik graag naar huis. Toen ik in Eindhoven uit het jurken tevoorschijn.” vliegtuig stapte, had ik wel een vreemd gevoel. Ik kwam terug van “Ik heb me al die tijd veilig gevoeld, wat misschien ook kwam doordat een oorlogsmissie en moest hier direct weer vrolijk rondlopen.” het destijds rustig was in dat gebied.” Hierdoor heeft Heldens tijdens In juni 2014 wordt Heldens opnieuw uitgezonden. Ze haar uitzending veel Afghaanse vertrekt dan naar Somalië, waar zij voor een burgers kunnen helpen. “Met name antipiraterijmissie op een schip zal werken. Dit keer de operaties waarbij we simpele gelukkig voor een periode van maar zes weken. “Drie breuken die verkeerd aan elkaar maanden weg zijn, was erg lang. Ik heb aangegeven waren gegroeid herstelden, hebben dat ik het nog eens wil doen, maar dan wel korter.” veel indruk op me gemaakt. De impact daarvan is voor die mensen Vooraan: Magdaleen van Noordenne (IC heel groot. Door zo’n eenvoudige verpleegkundige, Rotterdam). Midden v.l.n.r.: Luisa ingreep konden wij hen helpen om uit Bonnanno (anesthesiemedewerker, Rotterdam), de armoedestand te komen.” Marloes Toonen (OK assistent, Utrecht). Achteraan v.l.n.r.: Mart Bender (chirurg MMC), Gerrit Slooter Het kon toch ook spannend zijn. (chirurg MMC), Emma Aue (OK assistent, Rotterdam), “Afghaanse patiënten werden aan de Veronique Heldens (anesthesioloog MMC). poort van het kamp gefouilleerd, Voorafgaand aan de uitzending kreeg zij een training in Nederland. “Binnen twee weken leerden we van alles over het land en de cultuur. Dat is belangrijk in mijn werk, want zo wist ik dat ik bijvoorbeeld niet beledigd hoefde te zijn als een man me geen hand wilde geven. Ook leerde ik mijnen te herkennen.”


139

MMC in het nieuws

Publicaties in het nieuws Bijnierschorscarcinoom: een zeldzame maar onverminderd agressieve ziekte De zeldzame ziekte bijnierschorscarcinoom lijkt geleidelijk minder vaak voor te komen, maar de prognose blijft slecht. Dit blijkt uit een studie die internist in opleiding Thomas Kerkhofs en internist dr. Harm Haak van Máxima Medisch Centrum uitvoerden in samenwerking met het Integraal Kankercentrum Zuid, het Integraal Kankercentrum Nederland en het Universitair Medisch Centrum Groningen. De studie, die gepubliceerd is in het European Journal of Cancer, geeft een recent en betrouwbaar overzicht van het voorkomen van bijnierschorscarcinoom in Nederland. De onderzoekers tonen aan dat de overleving van patiënten met bijnierschorscarcinoom tussen 1993 en 2010 niet is verbeterd. Het gebrek aan verbetering van overlevingcijfers onderstreept het belang van nieuwe en effectieve behandelingen. Eur J Cancer. 2013 Jul;49(11):2579-86.

Oplossing voor hevige onverklaarbare buikpijn, operatie bewezen effectief Een simpele operatieve ingreep kan een blijvende oplossing zijn voor een bepaald type onbegrepen chronische buikpijn. Dit concluderen de chirurgen dr. Rudi Roumen en dr. Marc Scheltinga van Máxima Medisch Centrum na dubbelblind gerandomiseerd onderzoek dat gepubliceerd is in het toonaangevende Annals of Surgery. De Volkskrant wijdde er op 1 mei jl. een uitgebreid artikel aan in de wetenschapsbijlage. Van oudsher zoeken artsen de oorzaak van chronische buikpijn in de inwendige organen. In dertig procent van de gevallen is er echter een probleem in de buikwand. Deze vaak vergeten vorm van buikpijn heet ACNES (Anterior Cutaneous Nerve Entrapment Syndrome). Twee op de drie patiënten met ACNES hebben baat bij een operatie waarbij de beknelde zenuwuiteinden worden losgemaakt. Na de operatie zijn hun pijnklachten sterk verminderd of helemaal weg. In het onderzoek is nu onomstotelijk aangetoond dat dit komt door de operatie en niet door een placebo-effect, zoals soms werd geopperd. Ann Surg. 2013 May;27(5):845-9.

Innovatie reduceert complicaties bij (vroeg)geboorte Het medische technologiebedrijf Nemo Healthcare heeft met PUREtrace een uitwendig meetsysteem ontwikkeld waarmee bij zwangere vrouwen voor en tijdens de bevalling weeënactiviteit beter kan worden geregistreerd. Het bedrijf is een spin-off van de Technische Universiteit Eindhoven en komt voort uit een wetenschappelijke samenwerking met Máxima Medisch Centrum. De innovatie, die in gebruik is genomen in MMC, draagt bij aan het terugdringen van de twee belangrijkste oorzaken van neonatale sterfte: zuurstofgebrek (perinatale asfyxie) en overlijden bij vroeggeboorte. In Nederland doen deze complicaties zich op jaarbasis in circa 15.000 gevallen voor.

MMC biedt hoofdhuidkoeling aan alle kankerpatiënten Anders dan in veel andere ziekenhuizen biedt MMC álle kankerpatiënten actief hoofdhuidkoeling aan. Hoofdhuidkoeling voorkomt of vermindert haaruitval na een chemokuur. Alle patiënten voor wie hoofdhuidkoeling geschikt is, krijgen in het Máxima

140

Oncologisch Centrum informatie op maat over de mogelijkheid, effectiviteit, eventuele bijwerkingen en het risico van hoofdhuidkoeling. Zo kunnen zij goed geïnformeerd zelf een beslissing nemen over deze behandeling.

MMC in het nieuws

Nieuwe 1.5 Tesla MRI geplaatst Na een verbouwing van de afdeling radiologie op locatie Eindhoven patiënten met claustrofobie en obese patiënten beter op te vangen. is er in augustus een nieuwe 1.5 Tesla MRI geplaatst. Deze MRI is De nieuwe MRI, die circa vijf ton weegt, is met een grote kraan door voorzien van een grotere opening, waardoor het mogelijk wordt om het dak van de MRI-ruimte gehesen.

Dialysecentrum MMC 50 jaar Het dialysecentrum van Máxima Medisch Centrum vierde in oktober Het jubileum is gevierd met een symposium en de officiële opening haar vijftigjarig bestaan. In 1963 opende het toenmalige Sint Joseph van het nieuwe dialysecentrum op locatie Veldhoven. Hiermee Ziekenhuis als eerste niet-academische ziekenhuis de deuren van een behoort MMC tot de grootste hemodialysecentra van Nederland. dialyseafdeling - het eerste in zijn soort in heel Zuid-Nederland.

Oude dialysecentrum in het toenmalige Sint Joseph Ziekenhuis

Nieuwe dialysecentrum MMC Veldhoven

Kwaliteitskeurmerken Borstcentrum Máxima: roze lintje en twee keurmerken zorgverzekeraars Maar liefst drie keurmerken ontving Borstcentrum Máxima van Máxima Medisch Centrum locatie Eindhoven de afgelopen maanden. Van Borstkankervereniging Nederland (BVN) kreeg het centrum wederom een roze lintje, voor de manier waarop de zorg voor borstkankerpatiënten in MMC is georganiseerd. Omdat het aan alle door hen gestelde kwaliteitsnormen voldoet, verleenden zorgverzekeraars CZ en Menzis (TopZorg) Borstcentrum Máxima hun keurmerk voor 2014.

TopZorg keurmerk voor behandeling prostaatkanker Zorgverzekeraar Menzis heeft Máxima Medisch Centrum voor 2014 het predicaat TopZorg toegekend voor de behandeling van prostaatkanker. Menzis neemt hiervoor, naast criteria voor zeer goede medische kwaliteit, de wensen van de patiënten als uitgangspunt. Belangrijke reden voor de toekenning was de korte wachttijd en snelle diagnose in MMC. Fertiliteitsafdeling haalt tweede plaats Freya Awards 2013 Máxima Medisch Centrum heeft bij de landelijke Freya Awards 2013 de tweede plaats behaald met de fertiliteitsafdeling. Freya, patiëntenvereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, reikt om het jaar de Freya Award uit aan de klinieken die het meest patiëntgericht werken. Dit wordt bepaald door patiënten zelf die in het afgelopen jaar een vruchtbaarheidsbehandeling ondergingen.


141

MMC in het nieuws

Promoties 2013

In 2013 promoveerden zes (oud-)medewerkers van Máxima Medisch Centrum op een medisch-wetenschappelijk onderwerp. Een felicitatie waard! We lichten de zes proefschriften die nog niet eerder in Medisch Journaal zijn besproken hier kort toe. Meer informatie vindt u op www.mmc.nl

Levensechte medische simulatie van complexe bevallingen Beatrijs van der Hout - van der Jagt, medisch ingenieur Bij een bevalling is snelle herkenning van noodsignalen van de baby van groot belang. Verloskundige teams kunnen dat goed trainen tijdens een medische simulatie. Door een nieuw wiskundig model kan nu ook de meest gebruikte methode voor bewaking van het ongeboren kind het cardiotocogram - levensecht worden

gesimuleerd. Het model is ontwikkeld door Beatrijs van der Hout - van der Jagt, medisch ingenieur in MMC. Zij promoveerde op 3 april aan de Technische Universiteit Eindhoven. Gynaecoloog prof. dr. Guid Oei van MMC was een van haar promotoren.

Altijd inleiden bij 42 weken zwangerschap Corine Verhoeven, klinisch verloskundige Alle vrouwen die 42 weken zwanger zijn zouden standaard een inleiding moeten krijgen. Langer afwachten brengt grotere risico’s voor moeder en kind met zich mee dan het kunstmatig opwekken van de bevalling. Dat concludeert klinisch verloskundige Corine Verhoeven van MMC in haar proefschrift. Zij onderzocht ook of bij een ingeleide

a terme bevalling voorspeld kan worden hoe groot de kans is op een keizersnede. Corine Verhoeven promoveerde op 16 mei aan de Universiteit van Amsterdam. Haar promotoren waren MMC gynaecologen prof. dr. Ben Willem Mol en prof. dr. Guid Oei.

NovaSure superieur aan andere endometriumablatie technieken Josien Penninx, gynaecoloog in opleiding Vrouwen kunnen relatief eenvoudig verlost worden van hevig menstrueel bloedverlies door verwijdering of beschadiging van het baarmoederslijmvlies (endometriumablatie). De NovaSure behandeling is hierbij superieur aan andere vergelijkbare technieken. Deze snelle, eenmalige behandeling vindt poliklinisch onder

142

lokale verdoving plaats én dit vinden de meeste vrouwen ook acceptabel. Dit blijkt uit het promotieonderzoek van gynaecoloog in opleiding Josien Penninx. Zij promoveerde op 26 juni aan de Universiteit Maastricht, onder begeleiding van MMC gynaecologen prof. dr. Ben Willem Mol (promotor) en dr. Marlies Bongers (copromotor).

MMC in het nieuws

Methode om beloop voorstadia stembandkanker beter te voorspellen Stijn Fleskens, KNO-arts Of en wanneer een voorstadium van stembandkanker ook écht tot deze ziekte leidt is vooraf moeilijk in te schatten. KNO-arts Stijn Fleskens van Máxima Medisch Centrum ontwikkelde in zijn promotieonderzoek een bruikbare methode om het beloop van voorstadia van stembandkanker beter te kunnen voorspellen.

Uit zijn proefschrift blijkt ook dat KNO-artsen in Nederland voorstadia van stembandkanker niet altijd hetzelfde behandelen en dat pathologen afwijkingen in het slijmvlies verschillend kunnen beoordelen. Stijn Fleskens is op 23 september gepromoveerd aan de Radboud Universiteit Nijmegen.

Verbetering chlamydia diagnostiek Laura van Dommelen, arts-microbioloog Sneltesten voor de seksueel overdraagbare aandoening (SOA) Chlamydia trachomatis zijn erg onbetrouwbaar. Een DNA test (PCR) op een door de patiënt zelf afgenomen vaginaal uitstrijkje blijft het aangewezen middel om chlamydia vast te stellen. Het combineren van het uitstrijkje met urine heeft geen toegevoegde waarde. Omdat het DNA van chlamydia bij verschillende

bewaarcondities zeer stabiel blijkt, kan de ziekte ook betrouwbaar worden vastgesteld uit ingevroren (oude) patiëntenmaterialen. Dit blijkt uit het proefschrift van Laura van Dommelen, artsmicrobioloog bij Stichting PAMM en tevens staflid binnen MMC. Zij promoveerde op 31 oktober aan de Universiteit Maastricht.

Slim Jasje voor te vroeg geboren baby’s Sibrecht Bouwstra, ingenieur Daarnaast verdient een eervolle vermelding het proefschrift van ingenieur Industrial Design Sibrecht Bouwstra. Zij promoveerde op 30 oktober cum laude aan de Technische Universiteit Eindhoven op haar ontwerp van het zogenoemde ‘smart jacket’ voor te vroeg geboren baby’s. In een ander deel van haar promotieonderzoek


ontwikkelde zij nog vier concepten om de hechting tussen ouders en baby op de neonatale intensive care (NICU) te ondersteunen. Sibrecht Bouwstra voerde haar onderzoek gedeeltelijk uit in Máxima Medisch Centrum locatie Veldhoven. Kinderartsneonatoloog prof. dr. Sidarto Bambang Oetomo van MMC was een van haar promotoren.

143

Reuma bestaat niet. Mobiele ECMO bij zwangeren. Macro-ASAT

Recommend Documents