Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie in de revalidatie na stroke

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie in de revalidatie na stroke

Bruno DE POTTER Promotor: Prof. Dr. P. Santens

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

Voorwoord

Voorwoord

Graag wil ik mijn dank betuigen aan mijn promotor, Prof. Dr. P. Santens, voor de goede raad en kritische begeleiding bij mijn scriptie.

Inhoudstafel

Inhoudstafel

Abstract ..............................................................................................................................1 1. Inleiding ..........................................................................................................................2 1.1

CVA......................................................................................................................................2

1.2

rTMS....................................................................................................................................6

2. Vraagstelling ..................................................................................................................9 3. Methodologie ...............................................................................................................10 4. Resultaten.....................................................................................................................11 4.1 Veiligheid................................................................................................................................ 11 4.2 Motoriek..................................................................................................................................14 4.3 Unilateraal spatieel neglect .................................................................................................25 4.4 Afasie ......................................................................................................................................27 4.5 Post-CVA depressie .............................................................................................................29 4.6 Dysfagie .................................................................................................................................30 4.7 Centrale post-CVA pijn.........................................................................................................32 5. Discussie ......................................................................................................................36 5.1 Veiligheid................................................................................................................................36 5.2 Motoriek..................................................................................................................................37 5.3 Unilateraal spatieel neglect .................................................................................................39 5.4 Afasie ......................................................................................................................................39 5.5 Post-CVA depressie .............................................................................................................40 5.6 Dysfagie .................................................................................................................................40 5.7 Centrale post-CVA pijn.........................................................................................................41 5.8 rTMS globaal .........................................................................................................................41 6. Referentielijst ...............................................................................................................43

Lijst van figuren

Lijst van figuren Figuur 1: CT-scan van hersenen met een ischemische CVA van de rechter hemisfeer Figuur 2: Door een spoel die bestaat uit opgewonden ijzerdraad onder spanning te brengen, wekt men een magnetisch veld op Figuur 3: Een rTMS-toestel Figuur 4: De theorie van de interhemisferische inhibitie en de applicatie van rTMS Figuur 5: Chinese letters opgetekend door CVA-patiënt voor en na rTMS Figuur 6: Klok getekend door CVA-patiënt met unilateraal spatieel neglect voor en na stimulatie.

Lijst van tabellen Tabel 1: Maximale duur van één enkele reeks van stimulatie volgens frequentie en intensiteit Tabel 2: Samenvattende tabel van studies over het effect van rTMS op de motorische revalidatie na een CVA Tabel 3: Samenvattende tabel van studies over het effect van rTMS op de revalidatie van unilateraal spatieel neglect post-CVA. Tabel 4: Samenvattende tabel van studies over het effect van rTMS op de revalidatie van afasie na een CVA Tabel 5: Samenvattende tabel van studies over het effect van rTMS op de revalidatie van dysfagie na een CVA Tabel 6: Samenvattende tabel van studies over het effect van rTMS op de revalidatie van centrale post-CVA pijn

Abstract

Abstract

Het CVA is een zeer frequente pathologie die in de ontwikkelde wereld 1/6 mensen treft. Met een mortaliteit van 25% is het wereldwijd de tweede meest frequente doodsoorzaak. Na het doormaken van een CVA kan een patiënt verscheidene sequellen overhouden zoals een paralyse, dysfagie, afasie, unilateraal spatieel neglect, … Tot op heden steunt de revalidatie van een CVA op een multidisciplinaire aanpak waarbij artsen, paramedici en verpleegkundigen deel uitmaken van de stroke-teams. Na het CVA treedt een graduele verbetering op maar toch zal één derde van de overlevenden permanente hulp nodig helpen in een instelling. Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie is een niet-invasieve, veilige en nagenoeg pijnloze techniek om zenuwcellen in de cortex te onderdrukken of te stimuleren. Dit effect bekomt men door via een magnetisch veld een elektrische stroom op te wekken in de hersenen. Men heeft vastgesteld dat hoogfrequente rTMS de excitabiliteit doet toenemen en laagfrequente rTMS de excitabiliteit vermindert. In deze literatuurstudie wordt het effect van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie onderzocht op de revalidatie na een ischemisch cerebrovasculair accident op het gebied van motoriek, de taal, dysfagie, post-CVA depressie, unilateraal spatieel neglect en centrale post-CVA pijn. Ook de veiligheid van rTMS wordt uitgebreid besproken. Deze studie concludeert dat er twee grote modi van stimulatie zijn, namelijk laagfrequente stimulatie over de contra-lesionele cortex of hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde

cortex.

Deze

stimulatiewijzen

kaderen

in

de

theorie

van

de

interhemisferische inhibitie. Als belangrijke conclusie geldt dat patiënten met een relatief beperkte laesie de beste resultaten boeken na stimulatie. Het positief effect dat gezien werd na stimulatie hield relatief kort aan maar varieerde van enkele uren tot enkele maanden. Een opmerkelijke conclusie van deze literatuurstudie is dat men een meer langdurend effect kan bekomen door stimulatie te combineren met traditionele revaliderende oefeningen of door meerdere sessies van stimulatie te geven. 1

1.

Inleiding

1. Inleiding Dit werk is een literatuurstudie rond het effect van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) op de revalidatie na het doormaken van een cerebrovasculair accident (CVA). Vooraleer deze literatuurstudie aan te vangen, beschrijven we de epidemiologie, pathofysiologie en de kliniek van het CVA alsook de techniek en de fysiologie van rTMS. 1.1 CVA Het CVA is de tweede meest voorkomende doodsoorzaak wereldwijd en is de oorzaak van 4.3 miljoen sterfgevallen per jaar. Dit komt neer op jaarlijkse sterftecijfers van 116/100000 in de Verenigde Staten en 200/100000 in het Verenigd Koninkrijk. CVA is verantwoordelijk voor 12% van alle sterfte. 1 op 6 mensen in de ontwikkelde wereld zal een CVA doormaken, het is dus een zeer belangrijke pathologie. CVA komt zelden voor onder de leeftijd van 40 jaar en komt iets meer voor bij de mannelijke bevolking. De zwarte bevolking is iets meer susceptibel voor CVA dan de blanke bevolking. De mortaliteit na CVA ligt rond de 25% en is dus hoog. De belangrijkste risicofactoren voor CVA zijn: hypertensie, roken, sedentaire levensstijl, alcohol in grote hoeveelheid, hypercholesterolemie, gestegen haematocriet, atriale fibrillatie, slaapapneu, obesitas, diabetes en stenose van de A.carotis. Van deze risicofactoren kan men hypertensie het beste behandelen. Als men de hypertensie nauw onder controle kan houden ziet men een duidelijke afname in de prevalentie van CVA in de groep van de 40-60 jarigen. De pathofysiologie van CVA is verschillend, men onderscheidt doorgaans drie mechanismen.
een arterieel of cardiogeen embool
een arteriële trombose
een hemorrhagisch CVA In dit artikel zal enkel CVA beschouwd worden op basis van een ischemische laesie, dus t.g.v. een embool of een trombose. De klinische presentatie van een CVA varieert naargelang de lokalisatie en de uitgebreidheid van het infarct. Het meest frequent voorkomende CVA wordt veroorzaakt door een infarct als gevolg van een thrombo-embool in het bevloeiingsgebied van de arteria cerebra media.

2

1.

Inleiding

Figuur 1

http://en.wikipedia.org/wiki/File:INFARCT.jpg

Dit resulteert in een halfzijdige verlamming (parese) aan de contralaterale kant van het infarct. Er is dus een contralaterale hemiplegie of hemiparese met faciale zwakte. Afasie kan zich voordoen wanneer de dominante hemisfeer betrokken is. Na een variabele periode kan er spasticiteit optreden in de verlamde ledematen. De acute behandeling van CVA omvat in het kort:

1. Het opnemen van de patiënt op een spoedopname afdeling. 2. Het controleren van de vitale parameters, de bloeddruk en de afname van een EKG. Aanleggen van een zuurstofmasker. 3. CT-scan van de hersenen. Deze laat toe een bloeding uit te sluiten. 4. Eventueel

trombolyse

indien

er

geen

aanwijzingen

zijn

voor

een

hemorrhagisch CVA, indien binnen de 3 uur na het begin van de symptomen, en indien er geen contra-indicaties zijn. 5. Opname op een stroke-unit, waar verdere differentiëring van de oorzaak van het CVA gebeurt en de revalidatie wordt geïnitieerd. 3

1.

Inleiding

6. Verdere behandeling met anti-aggregantia of anti-coagulantia als secundaire preventie. De efficiëntie van de secundaire preventie met bv. aspirine is op het eerste gezicht beperkt. In de literatuur vermeldt men dat men 100 patiënten moet behandelen om 1 extra sterfgeval te voorkomen. Toch blijft aspirine geven kosteneffectief aangezien het zeer goedkoop is. Een studie uit het Verenigd Koninkrijk schat dat indien aan elke patiënt binnen de 48 uur aspirine wordt gegeven, jaarlijks 1000 patiënten worden behoed voor de dood of een ernstige handicap. Er is niet aangetoond dat het subcutaan toedienen van LMW-heparine een positief effect heeft op de mortaliteit. Vaak zal men toch subcutaan LMW-heparine toedienen aan patiënten die het risico lopen een diep- veneuze trombose te ontwikkelen, die een onderliggend hartprobleem als oorzaak van het embool hebben, en aan degene die een acute dissectie of occlusie hebben van de A.vertebralis of carotis. Trombolyse met IV alteplase mag in Europa enkel maar toegediend worden binnen 3 uur na het ontstaan van de CVA. Verder mag er niets wijzen op een intracerebrale hemorrhagie en er mogen geen vroege tekenen zijn van een groot infarct (meer dan een derde van het weefsel dat bevloeid wordt door de ACM). Bovendien zijn er nog heel wat andere contra-indicaties. Als men overgaat tot trombolyse moet men de patiënt of familie op de hoogte brengen van de mogelijke complicaties zoals een cerebrale hemorrhagie. Aangezien slechts 37% van de patiënten verdacht op CVA binnen de drie uur aankomen in het ziekenhuis zijn er maar weinig patiënten die in aanmerking komen voor trombolyse. Ook bereikt men na trombolyse niet steeds een rekanalisatie. In deze gevallen kan men een mechanische rekanalisatie overwegen. Mechanische rekanalisatie biedt enkele grote voordelen tegenover farmacologische rekanalisatie. Mechanische rekanalisatie werkt al in enkele minuten en is eveneens meer effectief in het verwijderen van grote thrombi in proximale bloedvaten. Bovendien kan men makkelijker een complete revascularisatie bereiken en is er minder risico op een hemorrhagie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat het combineren van tPA en mechanische rekanalisatie geen verhoogd risico op hemorrhagie heeft. Verder is mechanische rekanalisatie een veilig en goed alternatief voor patiënten die niet in aanmerking komen voor farmacologische rekanalisatie. Ook kan mechanische rekanalisatie worden aangewend bij patiënten bij wie medicamenteuze therapieën geen goed resultaat gaven. (Thomassen and Bakke, 2007) Na het toepassen van intraveneuze trombolyse voor een acuut CVA, kan er soms een ernstige stenose van de A.Carotis Interna overblijven wat een risico vormt voor het optreden van een recidief CVA. In dat geval kan men een acute endarterectomie doen 4

1.

Inleiding

waarbij de chirurg de A. Carotis Interna opent en de plaque verwijdert. (Bartoli et al., 2008) De ischemische penumbra, het niet-irreversibel beschadigd weefsel rond de kern van het CVA,

is

heel gevoelig aan

veranderingen

in

bloeddruk, glycemie

en matige

temperatuurstijgingen. Het is dus belangrijk deze parameters nauw in het oog te houden en een normale homeostase na te streven. De glycemie waarde houdt men het best binnen 108-162 mg/100ml omdat hyperglycemie geassocieerd is met lactaat acidose dat zeer toxisch is voor de penumbra. Indien de glycemie waarde veel te hoog is (>180 mg/ml) kan men overwegen insuline toe te dienen. Men moet er ook op toezien dat de patiënt niet hypotensief is. Indien de patiënt hypotensief is kan men dit het beste corrigeren door het voetuiteinde van het bed te verhogen, vloeistof toe te dienen, anti-hypertensiva te stoppen en eventueel inotrope medicatie toe te dienen. Onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met koorts een slechtere prognose hebben, zelfs als er maar een lichte temperatuursverhoging is. Men moet dus onderliggende infecties goed behandelen en bij koorts antipyretica toedienen (aspirine of paracetamol). Na het CVA is revalidatie van primordiaal belang, deze heeft tot doel om zo veel mogelijk van de dagelijkse activiteiten te kunnen hervatten. De revalidatie beperkt zich niet enkel tot de patiënt maar betrekt ook zijn omgeving om de patiënt zo zelfstandig mogelijk te laten functioneren in de maatschappij. Om een goede revalidatie te beogen is een multidisciplinaire aanpak noodzakelijk waarbij artsen, paramedici en verpleegkundigen deel uitmaken van de stroke-teams. De progressie van de revalidatie op verscheidene gebieden wordt vaak gemeten aan de hand van de Barthel Index. Fysiotherapie heeft het grootste effect op de revalidatie de eerste weken volgend op het CVA. De fysiotherapeut legt de nadruk op het verbeteren van de houding, het evenwicht, de functie van vooral de arm, en de gang. Er worden speciale oefeningen gedaan om contracturen te vermijden, de spiertonus te verbeteren, het gebruik van de geschikte spiergroepen te verbeteren en de motorische revalidatie te bevorderen. Verscheidene studies tonen aan dat intensieve vormen van fysiotherapie zoals bv. 'Constraint-induced movement therapy' een significante functionele verbetering geven voor de patiënt. Bij 'Constraint-induced movement therapy' wordt de patiënt gedwongen het aangetaste lidmaat te gebruiken door het niet-aangetaste lidmaat te fixeren met bv. een draagband. Spasticiteit komt vaak voor na CVA als gevolg van een upper motor laesie. Spasticiteit 5

1.

Inleiding

profileert zich als een flexie in de bovenste ledematen en een extensie in de onderste ledematen. Het verminderen van de spasticiteit leidt zelden tot een toename in kracht of functie. Omdat spastische krampen gepaard gaan met pijn, kan het toch soms nuttig zijn de spasticiteit te behandelen. De behandeling voor spasticiteit blijft fysiotherapie maar er worden goede resultaten geboekt met bepaalde spierrelaxantia bv. Baclofen. Indien de patiënt afasie of dysarthrie heeft is spraak- of taaltherapie noodzakelijk. Als de patiënt ook last heeft van slikstoornissen die gepaard gaan met een risico op aspiratie dan moet men in samenspraak met de logopedist aanpassingen van de voeding overwegen, nasogastrisch voeden of gebruik maken van een percutane gastrostomie. Ook de logopedist maakt dus integraal deel uit van het multidisciplinair team. Een heel belangrijk gevolg van CVA is post-CVA depressie, daarvoor is het belangrijk om soms een psycholoog aan te spreken. Er is geen verband tussen depressie en de ernst van de handicap, wat eerder een directe neurofysiologische oorzaak suggereert. Om een zo groot mogelijke zelfstandigheid in alle activiteiten van het dagelijks leven (ADL) (bv. Eten maken) te behouden is het nuttig om een ergotherapeut bij de revalidatie te betrekken. Ergotherapeuten zijn verantwoordelijk om de patiënt te voorzien van de nodige hulpmiddelen die hem kunnen bijstaan om zo zelfstandig mogelijk de ADL uit te voeren (bv. Een beker met groot handvat). Indien de patiënt een rolstoel nodig heeft, kan hij die ook verkrijgen via de ergotherapeut. De ergotherapeut bezoekt ook vaak het huis van de patiënt om dit zo goed mogelijk aan te passen aan de handicap van de patiënt. De prognose van een CVA is niet zo goed, 25% van de patiënten sterft reeds in de eerste 2 jaar volgend op een CVA waarvan 30% in de eerste maand. Wanneer de patiënt in coma verkeert, als de patiënt oogmotiliteitsstoornissen heeft en wanneer de patiënt een ernstige hemiplegie heeft is er een slechte prognose. Een graduele verbetering treedt op na CVA waarbij van de overlevenden een derde zich onafhankelijk kan bewegen en nog eens een derde permanente hulp nodig heeft in een speciale instelling. 1.2 rTMS Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een niet-invasieve, veilige en nagenoeg pijnloze methode om zenuwcellen in de cortex van de hersenen te stimuleren of te onderdrukken. Zo is het mogelijk de motoriek, de visuele perceptie, de somatosensorische input, het cerebellair systeem en cognitieve processen te beïnvloeden. (Wasserman and Lisanby, 2001) TMS (alsook rTMS) gebruikt elektromagnetisme om de verschillende delen van de cortex 6

1.

Inleiding

te stimuleren via kleine elektrische stroompjes. Door een spoel uit opgewonden ijzerdraad onder spanning te brengen kan men een magnetisch veld opwekken dat loodrecht staat op de richting van de elektrische stroom. Figuur 2

http://en.wikipedia.org/wiki/File:TMS_focal_field_.png

Dit magnetisch veld kan ongehinderd doordringen door de huid, schedel en de meningen tot op de hersenen, waar het een elektrische stroom induceert in tegengestelde richting van de stroom in de spoel en tangentiëel met de schedel. (Siebner and Rothwell, 2003; Pridmore et al., 2003) Figuur 3

Pridmore S, Khan U, Rosa MA, George MS. Information for assistants of repeated transcranial magetic stimulation. International Journal of Mental Health Nursing 2003 12: 22-29

7

1.

Inleiding

De hoeveelheid geïnduceerde elektrische stroom is afhankelijk van de vorm van de spoel, de intensiteit van het magnetisch veld en de frequentie en duur van de geleverde magnetische pulsen. Wanneer het geïnduceerde veld sterk genoeg is, kan die het potentiaalverschil over het celmembraan reduceren tot die het 'treshold-level' bereikt waardoor Natrium de cel in kan stromen en deze kan depolariseren. Men neemt aan dat bij TMS de depolarisatie over het algemeen plaatsvindt op de grens tussen de witte en grijze hersenstof, waar de axonen een bocht maken. (Pridmore et al., 2003) Men maakt onderscheid tussen single-pulse TMS, paired-pulse TMS en repetitieve TMS (rTMS). Bij single-pulse TMS wordt, zoals de naam doet vermoeden, maar 1 pulse geleverd. Dit werd het eerst toegepast en wordt wijd gebruikt voor experimentele en diagnostische neurofysiologische onderzoeken. Paired-pulse TMS wordt gekarakteriseerd doordat er een subtreshold conditionerende stimulus voorafgaat aan de supratreshold test stimulus. Deze methode wordt gebruikt om de eigenschappen van intracorticale inhibitie en facilitatie te bestuderen. Bij rTMS worden er meerdere magnetische pulsen gegeven aan, gewoonlijk, een frequentie van 1-25Hz, waarbij trage rTMS verwijst naar een frequentie van ongeveer 1Hz en snelle rTMS naar alle frequenties van meer dan 5Hz. (Anand and Hoston, 2002) rTMS kan de neuroplasticiteit wijzigen via repetitieve depolarisatie die een selectieve genexpressie veroorzaakt. Neuroplasticiteit houdt in dat de neuronen zich zullen aanpassen aan een aantal interne of externe stimuli. Dit vertaalt zich in het vormen van meer dendritische of axonale takken, het vormen van nieuwe synapsen, veranderingen in de efficiëntie van de synapsen en de densiteit van intracellulaire structuren (Golgi-apparaten, ion-kanalen, ...). Uit onderzoek blijkt dat in het algemeen trage rTMS de excitabiliteit vermindert en snelle rTMS de excitabiliteit doet toenemen, dit duidt dus op mogelijke therapeutische mogelijkheden van rTMS. Naast de frequentie hebben ook de intensiteit en duur van de pulses een invloed op de neuroplasticiteit. De intensiteit wordt uitgedrukt in een percentage van de motor treshold (MT). Deze MT wordt berekend door de spoel over de motor-cortex te plaatsen en de intensiteit op te drijven tot er een motor evoked potential (MEP) kan opgemeten worden of men de duim, pols of vingers kan zien bewegen. Wanneer de intensiteit van stimulatie meer dan 10% boven de MT ligt, wordt dit aanzien als hoge intensiteit stimulatie. (Pridmore et al., 2003)

8

2. Vraagstelling

2. Vraagstelling In deze literatuurstudie wordt het effect van rTMS op de revalidatie van patiënten na het doormaken van een CVA besproken. Er wordt nagegaan wat het effect is van rTMS op de revalidatie van de motoriek, taal, dysfagie, post-CVA depressie, unilateraal spatieel neglect en centrale post-CVA pijn. Om de haalbaarheid van rTMS als therapie te kunnen beschouwen wordt hier ook de veiligheid van rTMS besproken. In deze studie maakt men een onderscheid tussen laagfrequente en hoogfrequente stimulatie en wordt het effect van elk type stimulatie bestudeerd. De intensiteit van de stimulatie is ook een belangrijke parameter die in deze studie besproken wordt. Verder wordt bepaald op welk deel van de hersenen stimulatie het beste effect heeft op de revalidatie van een welbepaalde functie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen ipsilaterale en contralaterale stimulatie t.o.v. het gelesioneerde hersendeel. In deze studie wordt onderzocht welke van beide de meest aangewezen wijze van stimulatie is.

9

3. Methodologie

3. Methodologie Alle artikels die gebruikt werden voor dit literatuuronderzoek heb ik gevonden via pubmed. Deze artikels kon ik gratis verkrijgen dankzij het VPN-netwerk. Om een goed idee te vormen over wat rTMS inhoudt, heb ik eerst wat algemene informatie gezocht over rTMS. Om zoveel mogelijk resultaten te bekomen heb ik via de MesH-database de juist MesH term gezocht voor rTMS, dit bleek 'transcranial Magnetic Stimulation, Repetitive' te zijn. Met de zoekopdracht 'Transcranial Magnetic Stimulation, repetitive AND therapeutic' bekwam ik 601 resultaten. Aangezien ik hoofdzakelijk geïnteresseerd ben in de meest recente artikels, liet ik deze volgens publicatiedatum rangschikken. Als ik een gepast artikel vond, kon ik via de referenties vrij eenvoudig meer relevante artikels opsporen. Ondanks VPN waren er maar weinig artikels gratis beschikbaar. Ik heb aanvankelijk gezocht naar review-artikels, deze verschaften mij een praktisch inzicht in de werkwijze en toepassingen van rTMS. Om de fysiologie die schuilgaat achter rTMS te onderzoeken, bleken experimenten op basis van dieren een zeer goede bron van informatie. Nadat ik een beter inzicht verworven had over de werkwijze en toepassingen van rTMS, richtte ik mij meer specifiek op het onderwerp van mijn literatuurstudie. Alvorens de effaciciteit van rTMS als therapie te onderzoeken wou ik eerst de veiligheid van rTMS als een onderzoeksmethode en therapie achterhalen. Hiervoor heb ik de zoekterm 'Transcranial Magnetic Stimulation, repetitive AND stroke AND safety' gebruikt, deze gaf mij 17 resultaten. Uit deze lijst heb ik drie artikels geselecteerd die het dichtst leken aan te sluiten bij mijn onderwerp. Via de referentielijst van deze artikels heb ik nog een zeer relevante studie van Wassermann et al. gevonden. Hierna heb ik me toegespitst op het nut van rTMS als therapie in de revalidatie na een CVA. Hiervoor gebruikte ik aanvankelijk de zoekopdracht 'rTMS AND stroke AND rehabilitation', zo verkreeg ik 24 artikels. Met de zoekopdracht 'rTMS AND stroke AND recovery' bekwam ik dezelfde 24 artikels. Nadat ik de hele lijst overlopen heb en zo te weten gekomen ben rond welke onderwerpen er al onderzoek verricht is, heb ik meer specifieke artikels gezocht door zoektermen als 'motor recovery', 'hemiparesis', 'hemispatial neglect', 'aphasia', 'depression', 'dysphagia', 'central post-stroke pain' en 'cpsp' aan de zoekopdracht toe te voegen. Verder heb ik nog heel wat artikels gevonden via de referentielijst van voornamelijk review-artikels. 10

4. Resultaten

4. Resultaten In deze literatuurstudie werden een dertigtal artikels geïncludeerd die de rol van rTMS bij revalidatie na CVA beschrijven. Deze artikels beschrijven zowel de veiligheid van rTMS als het effect van rTMS op de revalidatie van motoriek, taal, hemineglect, dysfagie en centrale pijn. Ook de rol van rTMS bij de behandeling van post-CVA depressie wordt kort toegelicht. In de geïncludeerde tabellen werden artikels beschreven volgens het aantal weken na het doormaken van een CVA de patiënten behandeld werden, het aantal patiënten die meededen aan de studie met of zonder een sham-groep, de frequentie, de intensiteit, de plaats van stimulatie, het aantal sessies van stimulatie, de duur van de stimulatie per sessie, het al dan niet combineren met traditionele therapie en de duur van het bekomen effect. 4.1 Veiligheid Voor er uitgebreid onderzoek kan gedaan worden naar het eventuele nut van rTMS postCVA is het natuurlijk belangrijk te weten of het toepassen van TMS geen grote nadelige gevolgen kan hebben. Daarom werden in deze studie enkele artikels omtrent de veiligheid van rTMS opgenomen. De richtlijnen voor het veilig stimuleren van gezonde mensen werden vastgelegd in een workshop in Bethesda, Maryland in 1996. Aan deze workshop namen leidinggevende onderzoekers op het gebied van de neurofysiologie en psychiatrie deel alsook experten in basis- en toegepaste wetenschappen en clinici. Deze richtlijnen hadden tot doel het veilig combineren mogelijk te maken van rTMS frequentie, intensiteit en duur van stimulatie. De richtlijnen omvatten raadgevingen rond; ethische vereisten, stimulatie parameters, fysiologische

monitoring,

neuropsychologische

monitoring,

het

rTMS

team,

de

medicamenteuze behandeling van stuipen, de ondersteuning van een patiënt na een convulsie met psychosociale consequenties, de contra-indicaties voor rTMS. Voor het opstellen van veilige stimulatie parameters werden drie bevindingen als onveilig beschouwd: 1) het optreden van convulsies, 2) een korte EMG-burst kort na een stimulatiereeks, 3) uitbreiding van de excitatie naar nieuwe spieren niet geactiveerd door een single-pulse TMS. De contra-indicaties voor rTMS werden in deze richtlijnen onderverdeeld in absolute en relatieve contra-indicaties. Absolute contra-indicaties zijn; 11

4. Resultaten

metaal in het cranium, intracardiale lijnen, toegenomen intracraniële druk. Als relatieve contra-indicaties golden; zwangerschap, minderjarigheid, hartziekte, cardiale pacemaker, medicatie pomp, tricyclische anti-depressiva, neuroleptica, familiale geschiedenis van epilepsie. Deze richtlijnen gelden enkel voor het stimuleren van gezonde personen en het is niet zeker dat deze richtlijnen ook van toepassing zijn op CVA-patiënten die een hoger risico hebben op het doormaken van een convulsie. (Wassermann, 1996) In onderstaande tabel wordt de maximale duur van één enkele reeks van stimulatie weergegeven, volgens de richtlijnen opgesteld in Bethesda. Tabel 1

Frequentie

Intensiteit (%MEP) 100

1 >1800 5 >10 10 >5 20 2,05 25 1,28 Cijfers voorafgegaan door >

110

120

130

140

>1800 360 >50 >50 >10 >10 >10 7,6 >5 4,2 2,9 1,3 1,6 1 0,55 0,35 0,84 0,4 0,24 0,2 zijn de langste tijden die getest zijn.

150

160

170

180

190

200

>50 >50 27 11 11 8 5,2 3,6 2,6 2,4 1,6 1,4 0,8 0,9 0,8 0,5 0,6 0,4 0,25 0,25 0,15 0,2 0,25 0,2 0,24 0,2 0,12 0,08 0,12 0,12 ‘After discharge' of verspreiding van excitatie werd

niet gezien bij één enkele reeks van rTMS in deze combinaties van stimulus frequentie en intensiteit

Carey et al. (2008) stimuleerden tien patiënten die een CVA hebben doorgemaakt, met een 6Hz-primed lage frequentie (1 Hz) aan een intensiteit van 90% rMT over de contralesionele hemisfeer. Er werd geen enkele epileptische aanval vastgesteld na stimulatie. Er werd ook geen verschil in neurocognitieve functie gevonden in de follow-up periode. Evenmin werd er een negatief effect op de stemming weerhouden. Er werd geen vermindering in de motorische functie vastgesteld. De neuroloog betrokken in deze studie, kon geen verschil aanduiden in de ernst van de neurologische uitval voor en na stimulatie. Er werden wel lichte ongemakken vastgesteld. Zo klaagden vier patiënten van een lichte hoofdpijn op de dag van de stimulatie en de eerste dag na stimulatie. Ook een milde nekpijn, slaperigheid, minder slaap, milde misselijkheid en lichte angst werden gerapporteerd gedurende de eerste dag en nacht van de stimulatie. Deze studie toont ons aan dat rTMS ook een veilige methode kan zijn voor corticale stimulatie van chronische CVA patiënten aangezien geen ernstige neveneffecten werden geobserveerd. Men moet er echter wel rekening mee houden dat voor deze studie heel specifieke parameters werden gehanteerd. Zo werd er enkel met een lage frequentie gestimuleerd en kan men nog niets zeggen over de 12

4. Resultaten

veiligheid van hoogfrequente stimulatie. Ook de subtreshold intensiteit kan men eerder conservatief noemen. Dat er enkel patiënten geselecteerd werden die minstens 6 maand geleden een CVA doormaakten, moet ook in rekening gebracht worden want zo kan men niet oordelen over de veiligheid van rTMS bij de revalidatie na een acuut CVA. Een studie waarbij acute CVA patiënten gestimuleerd werden aan een lage frequentie kon geen bijwerkingen weerhouden behalve een milde hoofdpijn. (Khedr et al., 2005) Lomarev et al. (2007) kwam tot de bevinding dat zeer hoge frequentie stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer niet helemaal veilig is voor chronische CVA patiënten omdat convulsies zouden kunnen uitgelokt worden. In deze studie werden 5 chronische CVA patiënten gestimuleerd aan een frequentie van 20 en 25 Hz en een intensiteit van 110130% van de MT. Lomarev et al. (2007) besloten het stimuleren aan een hoge frequentie als onveilig te beschouwen omdat na stimulatie korte bursts op het EMG en een uitbreiding van de excitatie werden waargenomen (zie richtlijnen van Wassermann et al., 1996). Ook werden er clonische bewegingen bij 1 patiënt vastgesteld. Deze studie beveelt dus aan chronische CVA patiënten te stimuleren aan een lagere intensiteit en frequentie. Ook pediatrische chronische CVA-patiënten kunnen veilig gestimuleerd worden over de contra-lesionele cortex aan een lage frequentie. Dit werd bewezen door een studie waarbij 10 kinderen die minstens 2 jaar voordien een CVA doormaakten, gestimuleerd werden aan een frequentie van 1Hz en een intensiteit van 100%MT. rTMS werd door de kinderen goed getolereerd en er werden geen ernstige nevenwerkingen vastgesteld. (Kirton et al., 2008) Yozbatiran et al. (2009) kwamen tot de conclusie dat hoogfrequente stimulatie (20Hz) een veilige therapie is voor het behandelen van chronische CVA-patiënten. Deze bevindingen stroken dus niet met deze van lomarev et al. (2007). Dit kan verklaard worden doordat yozbatiran et al. (2009) geen EMG-burst metingen als parameter voor convulsies gebruikten. Lomarev et al. (2007) waren dus heel wat voorzichtiger en conservatiever in het bepalen van de veiligheid van hoogfrequente stimulatie. Onderzoek op gezonde bavianen toont aan dat stimuleren met een hoge intensiteit een verhoogd risico op stuipen inhoudt. (Bezard et al., 1999) Theta Burst Stimulation, is een vorm van rTMS waarbij men om de 200ms stimuleert met een zeer hoge frequentie 13

4. Resultaten

(50Hz). (Todd et al., 2009) Aangezien er bij TBS gestimuleerd wordt met een zeer lage intensiteit, kan TBS dus een veiligere methode zijn om CVA-patiënten te behandelen. (Talelli et al., 2006) Uit deze studies kan men afleiden dat laagfrequente stimulatie geen risico inhoudt voor de chronische CVA-patiënt. Ook bij pediatrische patiënten kan laagfrequente stimulatie veilig toegepast worden. Men moet wel voorzichtig zijn bij het stimuleren met hoge frequentie en verder onderzoek is aangewezen. Verder zou stimuleren met een hoge intensiteit een hoger risico op stuipen inhouden dan stimuleren met een lage intensiteit. Over de veiligheid van stimuleren van acute CVA patiënten bestaan er tot op heden nog maar weinig studies, meer onderzoek hierover is dus zeker aangewezen.

4.2 Motoriek Verscheidene studies tonen aan dat contra-lesionele laagfrequente stimulatie een positief effect heeft op de revalidatie van de motoriek na chronische CVA. Deze gegevens zijn in overeenstemming met de theorie van de interhemisferische inhibitie. Deze stelt dat een CVA in één hemisfeer resulteert in een verhoogde excitabiliteit van de contralaterale hemisfeer. Deze zal dan op zijn beurt weer de gelesioneerde hemisfeer verder inhiberen waardoor het de nog resterende intacte corticale neuronale netwerken verder onderdrukt worden en er een vicieuze cirkelbeweging ontstaat .

14

4. Resultaten

Figuur 4

Dafotakis M, Grefkes C, Eickhoff S B, Karbe H, Fink G R, Nowak D A. Effects of rTMS on grip force control following subcortical stroke. Experimental Neurology 2008 211: 407-412

Takeuchi et al. (2005) probeerden in een dubbel-blinde studie te achterhalen wat het effect van rTMS is op de motoriek van CVA-patiënten. In deze studie werden 20 patiënten opgenomen die minstens 6 maand eerder een CVA hadden doorgemaakt. Deze patiënten werden opgesplitst in twee groepen, één groep werd gestimuleerd, de andere groep kreeg sham-stimulatie als controle. De stimulatie van de eerste groep gebeurde over de contralesionele M1 (primaire motor cortex) regio aan een inhiberende frequentie van 1Hz en een intensiteit van 90%MT gedurende 25 minuten. De tweede groep kreeg sham-stimulatie over dezelfde regio. Voor de stimulatie moesten de patiënten bepaalde oefeningen uitvoeren om te vermijden dat tijdens het opmeten van de motorische functie na de stimulatie er nog een leer-effect zou zijn. Na deze oefeningen werden de 2 groepen met elkaar vergeleken en zag men dat er bij beide groepen een significante verbetering was van de motorische functie en dat deze niet significant verschilde tussen beide groepen. Na stimulatie zag men een significante verbetering van de acceleratie van de aangetaste hand. Men nam eveneens waar dat de motory evoked potentials (MEP) in de gestimuleerde groep significant lager waren in de gestimuleerde hemisfeer dan deze van de controle-groep. Men zag ook dat de transcallosale inhibitie (TCI) afnam na de stimulatie. Op de knijpkracht kon men geen significante verbetering optekenen. Zowel het 15

4. Resultaten

effect op de acceleratie als op de MEP's hield maar 30 minuten aan. Er werd een verband gevonden in tijd tussen het optreden van een vermindering van de TCI en de verbetering van de acceleratie alsook tussen een vermindering van de TCI en de daling van de MEP's. Uit deze studie kan men dus besluiten dat stimulatie van de contra-lesionele hemisfeer aan 1Hz inderdaad een inhiberende invloed heeft op de ipsilaterale cortex en de TCI doet verminderen. De vermindering van de TCI heeft dan weer een positief effect op de functie van het aangetaste ledemaat. Een studie van Mansur et al. (2005) die opgesteld werd naar de theorie van interhemisferische inhibitie, toonde aan dat laagfrequente (1Hz) stimulatie over de contralesionele hemisfeer gepaard ging met een verkorting van de reactietijd. Deze studie steunt dus eveneens de hypothese van de interhemisferische inhibitie. Een case-report van Takeuchi et al. (2008) is opmerkelijk in het feit dat het de eerste keer is dat het effect van rTMS onderzocht wordt op de aangetaste hand die de patiënt genoodzaakt is te gebruiken wegens comorbiditeit. In deze studie werd een patiënt met een rechter hemiparese opgenomen acht maand na het doormaken van een CVA. Omdat de patiënt reeds een contractuur had van het linker bovenste ledemaat, is de patiënt gedwongen zijn rechter bovenste ledemaat te gebruiken. Voor het aanvatten van de stimulatie oefende de patiënt gedurende één maand om bepaalde Chinese karakters te schrijven. De patiënt kon echter niet efficiënt schrijven en er kon geen verbetering meer worden opgetekend, de situatie was dus gestabiliseerd. Er werd gedurende 25 minuten gestimuleerd over de contra-lesionele hemisfeer aan een frequentie van 1Hz en een intensiteit van 90%MT. De patiënt onderging eveneens shamstimulatie. Na stimulatie moest de patiënt nog elke dag 15 minuten schrijfoefeningen doen. Na rTMS kon de patiënt de karakters sneller en met een grotere precisie schrijven, dit effect hield tot zeven dagen na stimulatie aan. Tot nu kon men nog niet aantonen dat één enkele sessie van rTMS voldoende is om een langdurend effect te bekomen. Aangezien in deze case-report dit wel het geval is, is dit waarschijnlijk te wijten aan de 'motor-learning' door de schrijfoefeningen. Voor motor-learning is een verhoging van de excitabiliteit van de motor-cortex noodzakelijk, wat hier bekomen werd door een vermindering van de interhemisferische inhibitie.

16

4. Resultaten

Onderstaande figuur illustreert mooi het positief effect van rTMS op de snelheid en precisie van het schrijven bij deze patiënt: Figuur 5

Legende A) 5 Chinese karakters B) Voor rTMS, totale schrijftijd 39.1s C) Direct na rTMS, totale schrijftijd 34.1s D) 30 mins na rTMS; totale schrijftijd 33.8s E) 7 dagen na rTMS, totale schrijftijd 34.1sec

Takechi N, Toshima M, Chuma T, Matsuo Y, Ikoma K. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in a patient who was forced to use the affected hand. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2008 87: 74-77

Deze relatie tussen 'motor-learning' via oefeningen en het langdurig positief effect postrTMS werd onderzocht in een derde studie van Takeuchi et al (2008). Er werden 20 patiënten opgenomen minstens 6 maand na het doormaken van een CVA. Deze patiënten werden eveneens onderverdeeld in twee groepen van elk 10 patiënten. De eerste groep werd gestimuleerd met rTMS terwijl de tweede groep enkel sham-stimulatie kreeg, deze laatste groep diende als controle-groep. Deze studie komt overeen met bovenstaande case-report in het feit dat de patiënten na de stimulatie traditionele revaliderende oefeningen uitvoerden om de motorische functie te verbeteren. Men hoopt via deze combinatie een langdurig effect te kunnen bekomen. De rTMS-groep werd gestimuleerd over de contra-lesionele hemisfeer ter hoogte van M1 aan een frequentie van 1Hz en een intensiteit van 90%MT gedurende 25 minuten. De tweede groep kreeg sham-stimulatie over dezelfde regio als de rTMS-groep. Hierna moesten beide groepen knijpoefeningen uitvoeren. Takeuchi et al. (2008) kwamen tot de vaststelling dat na stimulatie zowel de acceleratie als knijpkracht significant toenamen in de rTMS-groep. In de controle-groep nam de motorische functie ook toe maar niet significant. Het effect van de stimulatie op de 17

4. Resultaten

motorische functie hield één week aan. De MEP's van de contra-lesionele hemisfeer daalden in amplitude direct na de stimulatie maar namen hun normale waarden aan binnen één week. De MEP's van de gelesioneerde hemisfeer namen toe in amplitude maar ook hier namen deze terug hun normale waarden aan binnen één week. Bij de controle groep werd er geen verschil gezien in de amplitudes van de MEP's na sham-stimulatie en knijpoefeningen. De auteurs kwamen tot de conclusie dat rTMS de training van de motoriek via oefeningen kan bevorderen. Zoals verwacht nam de excitabiliteit van de gestimuleerde hemisfeer af. Bovendien zag men dat de excitabiliteit van de contralaterale hemisfeer toenam. De auteurs nemen aan dat deze verhoging van de excitabiliteit van de motorcortex van de aangetaste hand essentieel is voor het motorisch leerproces. Dit gebeurt waarschijnlijk doordat de verhoogde excitabiliteit van de motorische cortex reorganisatie van deze aangetaste regio beter toelaat. Opmerkelijk is dat in vergelijking met vorige studie er hier ook een verbetering was van de grijpkracht en dat de verhoging van de acceleratie 7 dagen aanhield in plaats van 30 minuten. Men kan dus besluiten dat bij de combinatie van rTMS en motorische training de positieve effecten langer aanhouden. Dit protocol zou men dus kunnen gebruiken bij de revalidatie na een CVA. In tegenstelling tot bovenstaande studies van Takeuchi et al. die gebruik maakten van één enkele sessie van rTMS, onderzoeken Fregni et al. (2006) het effect van vijf sessies van rTMS op de motoriek post-CVA. In deze studie werden 15 patiënten opgenomen met een geschiedenis van een CVA minstens een jaar geleden. 10 van deze patiënten kregen echte stimulatie terwijl de overige 5 als controle-groep dienden en dus sham-stimulatie kregen. De rTMS-groep onderging vijf sessies van stimulatie op 5 opeenvolgende dagen over de motorische cortex van de niet-gelesioneerde hemisfeer. Men stimuleerde gedurende 20 minuten aan een inhiberende frequentie van 1Hz en een intensiteit van 100%MT. Wanneer men in deze studie de motorische functie, uitgedrukt in reactietijd, vergelijkt na rTMS van de gelesioneerde hemisfeer met rTMS van de niet-gelesioneerde hemisfeer stelt men vast dat enkel inhiberende rTMS over de contra-lesionele hemisfeer een gunstig effect heeft. Dit is volledig in overeenstemming met de theorie van de interhemisferische inhibitie. Er was evenmin een significant verschil in de motorische functie na shamstimulatie van zowel de contra-lesionele als de gelesioneerde hemisfeer. 18

4. Resultaten

Gebruik makende van de Jebsen-Taylor hand functie test (JHTT) zag men dat er een significant verschil was tussen de baseline-waarde en de waarde op de 5de dag na rTMS. Er was eveneens een significant doch minder groot verschil tussen de baseline-waarde en de waarde op dag 19. Opmerkelijk was dat er een stabilisatie was van de JHTT-waarde na de 2de dag van stimulatie. De grootste verbetering in de motorische functie werd dus al na de 2de dag van stimulatie bekomen. In overeenkomst met de artikels van Takeuchi et al. zag men dat er een significante stijging was van de motor treshold in de contra-lesionele hemisfeer wat neerkomt op een daling van de corticospinale excitabiliteit, dit in tegenstelling tot de gelesioneerde hemisfeer waar er een significante daling van de motor treshold werd opgetekend overeenkomstig met een stijging van de corticospinale excitabiliteit. Er werd een duidelijke correlatie vastgesteld tussen de verbetering van de motorische functie en de verandering van de corticospinale excitabiliteit van de gelesioneerde hemisfeer. Op basis van deze gegevens vermoedt men dat de langdurige effecten op de motoriek na inhibitie van de contra-lesionele hemisfeer steunen op hetzelfde mechanisme als bij constraint-induced therapy (CIT). Fregni et al. (2006) beschouwen deze modaliteit van stimulatie als een vorm van centrale CIT. Bijzonder aan deze studie is dat de auteurs een correlatie hebben vastgesteld tussen de motorische functie voor stimulatie en de verbetering van de motoriek na stimulatie. Dit suggereert dat patiënten met geringe motorische deficieten de grootste verbeteringen in motorieke functie optekenden na stimulatie. Het lijkt me aangewezen hier rond nog meer onderzoek te doen om uit te maken of de patiënten met meer beperkte motorische deficieten meer gebaat zijn met rTMS dan patiënten met belangrijke motorische uitval. Via deze resultaten hebben Fregni et al. (2006) dus aangetoond dat je een verbetering van de motorische functie tot minstens 2 weken na stimulatie kan bekomen indien meerdere opeenvolgende sessies van rTMS gegeven worden. Wanneer men de resultaten van de tweede studie van Takeuchi et al. (2008) samenlegt met deze van hoger vermelde studie komt men tot de vaststelling dat zowel het combineren van rTMS met motorische training als het geven van rTMS in verschillende sessies een langdurig effect hebben. Een mogelijk onderwerp voor volgende studies zou dus kunnen zijn of het combineren van motorische oefeningen en verschillende sessies van rTMS een nog meer uitgesproken langdurige verbetering zou kunnen geven.

19

4. Resultaten

In een studie van Dafotakis et al. (2008) wordt een bijzonder aspect van motorische invaliditeit bestudeerd, namelijk de handigheid. Patiënten die een CVA doormaakten vertonen vaak, door schade aan de primaire motorische cortex of corticospinale banen, een excessieve grijpkracht bij het opheffen van een voorwerp. Verder ziet men ook dat er een verstoring is in de koppeling van de grijp- en hefkrachten in zowel tijd als ruimte. Normaal treedt de maximale grijpkracht nagenoeg gelijktijdig op met de maximale hefkracht en overtreft de maximale grijpkracht maar marginaal de maximale hefkracht. In deze studie werden er 12 patiënten opgenomen minstens 1 maand nadat ze een CVA doormaakten. De patiënten werden gedurende 10 minuten gestimuleerd over de motorische cortex van de contra-lesionele hemisfeer aan een frequentie van 1Hz en een intensiteit van 100%MT. Als controle werden alle patiënten nog eens gestimuleerd over de vertex aan dezelfde frequentie en intensiteit. Er werd aan de patiënten gevraagd een voorwerp 3 seconden lang 5 cm boven een tafel op te heffen en het daarna terug te plaatsen. De patiënten moesten dit doen voor stimulatie, na stimulatie van de contra-lesionele hemisfeer en na stimulatie over de vertex. Men stelde vast dat na stimulatie over de contra-lesionele hemisfeer de uitgeoefende grijpkracht van de aangetaste hand afnam. Dit wordt nog eens vertaald in de grijp/hefkracht ratio van de aangetaste hand die afnam na stimulatie van de contra-lesionele hemisfeer. De patiënten konden na stimulatie dus beter de benodigde kracht inschatten. Ook het tijdsinterval tussen grijp- en hefkracht nam af na stimulatie van de contra-lesionele hemisfeer. Deze resultaten passen dus ook in de theorie van de interhemisferische inhibitie. De interhemisferische inhibitie die de beschadigde sensorimotore cortex onderdrukt, wordt opgeheven door stimulatie. Hierdoor verbetert de handigheid van de aangetaste hand van de patiënt. Een unieke studie van Kirton et al. (2008) onderzoekt het effect dat rTMS zou kunnen hebben in de revalidatie van pediatrische CVA-patiënten. Momenteel wordt het goede herstel post-CVA bij kinderen toegeschreven aan de grote plasticiteit van de jonge hersenen. Aangezien er soms ook een zeer ongunstige evolutie optreedt na een CVA vermoedt men nu dat er bij kinderen een gelijkaardig mechanisme speelt als bij de volwassenen, namelijk interhemisferische inhibitie. In deze studie werden 10 kinderen opgenomen die tussen 7 en 21 jaar oud waren en 20

4. Resultaten

minstens twee jaar geleden een CVA doormaakten. Deze patiënten werden verdeeld in twee groepen en gepaard aan iemand van dezelfde leeftijd en met vergelijkbare motorische zwakte. Vervolgens kreeg één groep sham-stimulatie terwijl de andere groep echte stimulatie kreeg over de contra-lesionele hemisfeer. Er werd gedurende acht dagen elke dag 20 minuten lang gestimuleerd aan een frequentie van 1Hz en een intensiteit van 100%MT. 10 dagen na het starten van de stimulatie zag men dat in de rTMS-groep de handfunctie significant verbeterde in vergelijking met de sham-groep, gemiddeld nam de grijpkracht van de aangetaste hand toe met 2.28kg. In de sham-groep nam de grijpkracht zelfs af met 2.92kg, dit zou te wijten zijn aan uitputting aangezien de metingen pas werden genomen na het uitvoeren van verschillende oefeningen. Omdat deze uitputting van de grijpkracht afwezig is in de rTMS-groep kan men besluiten dat het positief effect van rTMS op de grijpkracht eigenlijk nog groter is dan wat men kan opmeten. De grijpkracht verschilde niet significant na vijf dagen van stimulatie, het effect van de rTMS werd pas zichtbaar na nog meer sessies van stimulatie. Het positief effect op de grijpkracht hield bij alle patiënten aan tot 17 dagen na het starten van stimulatie maar werd echter minder significant vanaf 10 dagen na de start van stimulatie. Dus het effect hield tot minsten één week na de laatste sessie van rTMS aan. Men merkte op dat inhibitie van de contra-lesionele hemisfeer zich niet vertaalde in een verminderde grijpkracht van de niet-aangetaste hand wat natuurlijk essentieel is voor de validiteit van rTMS als revalidatietherapie. Deze studie toont dus aan dat contra-lesionele laagfrequente stimulatie ook bij pediatrische chronische CVA-patiënten gunstige resultaten geeft. Deze bevinding steunt dus de theorie dat interhemisferische inhibitie ook bij kinderen een rol speelt na CVA. Een positief effect op de motorische revalidatie werd ook bekomen na hoogfrequente stimulatie van de gelesioneerde hemisfeer. Ook deze uitkomst kan verklaard worden door de theorie van interhemisferische inhibitie; namelijk dat hoogfrequente stimulatie de excitabiliteit van de resterende intacte pathways verhoogt. Er wordt verondersteld dat dagelijkse hoogfrequente stimulatie een positief effect heeft op de motorische revalidatie via twee werkwijzen. Namelijk dat hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer de excitabiliteit van de beschadigde banen doet toenemen en dat stimulatie het antwoord op de standaard-therapie verhoogt. In een studie van Khedr et al. (2005) wordt deze hypothese beproefd. Deze hypothese werd al eens onderzocht door Takeuchi et al. (2008) maar dan wel in het kader van laagfrequente contra-lesionele 21

4. Resultaten

stimulatie. In de studie van Khedr et al. (2005) werden 52 hemiplegische patiënten opgenomen tussen de vijfde en tiende dag na het doormaken van een CVA. Deze patiënten kregen de standaardtherapie voor CVA d.w.z. passieve en actieve beweging van het aangetaste ledemaat en LMWH in de eerste week en daarna aspirine en nootropica. Deze patiënten werden in twee groepen verdeeld van elk 26 patiënten. De rTMS-groep kreeg echte stimulatie terwijl de controle-groep sham-stimulatie kreeg. Er werd 10 dagen dagelijks gestimuleerd over de motor-cortex van de gelesioneerde hemisfeer, dit gebeurde in 10 reeksen van 10 seconden aan een exciterende frequentie van 3Hz en een intensiteit van 120%MT van de contra-lesionele hemisfeer. Men kwam tot de vaststelling dat er in de rTMS-groep tot 10 dagen na stimulatie er een hoger percentage was van zorgonafhankelijke patiënten en een hoger percentage van patiënten met beperkte motorische deficieten. Men stelde ook vast dat 11 patiënten die een massieve CVA doormaakten niet antwoordden op de stimulatie. Deze bevinding werd ook al vastgesteld door Fregni et al. (2006) die uitmaakten dat patiënten met geringe motorische deficieten het meest gebaat waren met rTMS. Deze studie toont dus aan dat hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer een positief effect heeft op de motorische revalidatie. Dit effect hield tot 10 dagen na stimulatie aan, men kan niet oordelen of dit effect langer aanhield aangezien de follow-up tijd te kort was. Het lijkt me aangewezen in komende studies een langere follow-up tijd te gebruiken om na te gaan of het effect van stimulatie op de revalidatie langdurig aanhoudt. In deze studie werd een relatief lage frequentie gebruikt omdat men bezorgd was om de veiligheid van de patiënten. Men kan misschien in toekomstige studies onder EEGcontrole veel hogere frequenties hanteren. In vergelijking met bovenstaande studie gebruikten Kim YH et al. (2006) een zeer hoge frequentie (10Hz) in hun onderzoek. In deze studie werd het effect van rTMS op de revalidatie van precisie en snelheid van een beweging bestudeerd. Er participeerden 15 patiënten aan deze studie. Deze patiënten hadden minstens 3 maanden ervoor een CVA doorgemaakt met een hemiparese als gevolg. Alle patiënten kregen zowel echte stimulatie als sham-stimulatie over de motorcortex van de paretische hand in één sessie van 8 minuten. De echte stimulatie gebeurde in 8 reeksen van 20 pulsen aan een frequentie van 10Hz en een intensiteit van 80%MT. Na elke reeks van zowel echte stimulatie als shamstimulatie moesten de patiënten een oefening doen aan de hand van een cijferreeks die specifiek de precisie en snelheid van de vingerbewegingen test. Deze testen werden dus 22

4. Resultaten

in totaal 8 keer herhaald per sessie. Zoals men kon verwachten nam de amplitude van de MEP van de rTMS-groep significant toe na stimulatie. Verder zag men dat de precisie en snelheid van de vingerbewegingen van de rTMS-groep significant toenam. In de sham-groep nam de precisie en de snelheid van de vingerbewegingen ook toe maar veel minder significant dan de rTMS-groep. Stimulatie lijkt dus een additioneel effect te hebben boven louter revalidatie door het leerproces via oefening. In vergelijking met vorige studie werd in deze studie gestimuleerd met een zeer hoge frequentie (10Hz) en werd maar één dag gestimuleerd. Men kan dus besluiten dat een korte reeks van hoog frequente stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer de motoriek kan verbeteren. Hoewel men in de studie van Kim HY et al. (2005) geen gegevens heeft verzameld over een langere periode na stimulatie, lijkt het dat om een langdurige verbetering in de motoriek te bekomen men verschillende sessies van stimulatie moet geven, verspreid over verschillende dagen. Talelli et al. (2007) stimuleerden een groep van chronische CVA-patiënten aan de hand van Theta Burst Stimulation. In deze studie kon men enkel een significante verbetering van de motorische functie optekenen wanneer men de gelesioneerde hemisfeer stimuleerde met exciterende TBS. Dit effect was evenwel van korte duur, circa 30 minuten. Wanneer men de hemisfeer contralateraal aan de laesie met inhiberende TBS stimuleerde, kon men geen significante verbetering van de motorische functie opmerken, dit in tegenstelling tot de bevindingen van Nowak et al. (2008). Men vermoedt dat bovenstaande bevinding niet in strijd is met de theorie van interhemisferische inhibitie maar dat dit kan verklaard worden door de lage intensiteit die gehanteerd wordt bij TBS. Deze zeer lage intensiteit zou niet voldoende zijn om transcallosale effecten te induceren. (Talelli et al., 2007) Onderzoek van Mally and Dinya (2008) betwist evenwel toch de theorie van interhemisferische inhibitie. Er werd immers zowel een positief effect gevonden na laagfrequente stimulatie van de gelesioneerde als van de niet-gelesioneerde hemisfeer. Om dit positief effect te verklaren, geven Mally and Dinya (2008) als hypothese dat stimulatie van een intacte regio een positief effect geeft, onafhankelijk van welke hemisfeer werd gestimuleerd. De revalidatie is hier dus afhankelijk van intacte corticale regio's. Verscheidene studies hebben ook reeds aangetoond dat bij toenemende beschadiging van het corticospinaal systeem er een toenemende shift is van het primair motor systeem naar een secundair motor systeem. (Ward et al., 2006.; Ward et al., 2007) 23

4. Resultaten

Het positief effect van laagfrequente stimulatie op deze intacte regio's zou volgens Mally and Dinya (2008) komen doordat stimulatie een nieuwe plasticiteit genereert, dit wordt het 'homeostatic-like' effect genoemd. Deze zou de intacte primaire en secundaire motor area's in het herstel betrekken. Ook de spasticiteit nam af onafhankelijk van welke hemisfeer gestimuleerd werd en lijkt dus onafhankelijk van het onevenwicht in de transcallosale inhibitie. Er wordt eveneens geopperd dat hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer revalidatie bevordert doordat het de respons op standaard therapie verhoogt. (Khedr et al., 2005) Ondanks bovenstaande bemoedigende resultaten kon een studie van Malcolm et al. (2007) het nut niet bewijzen van rTMS als adjuvante therapie bij de revalidatie van een verlamd lidmaat. Zoals reeds werd aangehaald kan rTMS een kortdurende transiënte verhoging van de corticale excitabiliteit veroorzaken. Een mogelijke verklaring voor het ontstaan van deze kortdurende verhoging van de excitabiliteit is dat rTMS geconnecteerde neuronen coactiveert. Op basis van deze theorie heeft men de hypothese geformuleerd dat de kortdurende versterking van de neuronale connecties het ontstaan van meer duurzame neuronale connecties kan faciliteren. Deze hypothese wordt niet gestaafd door de studie van Malcolm et al. (2007) waarbij men een significante vermindering ziet van de motor treshold bij de gestimuleerde patiënten maar dit vertaalt zich niet in een verbetering van de motorische functie. In deze studie merkte men op dat hoewel over de gehele bestudeerde groep CIT (constraint induced therapy) geen significant positief effect had op de revalidatie op lange termijn, dit wel het geval was voor een aantal specifieke patiënten uit deze groep. De patiënten die een goed lange termijn effect hadden voor CIT hadden ook een adjuvant effect van rTMS, deze worden de rTMS-responders genoemd. In de toekomst zou men dus bepaalde predictoren van het effect van CIT moeten vinden, die dan ook het nut van adjuvante therapie kunnen voorstellen.

24

4. Resultaten Tabel 2 Studie Takeuchi et al. 2005 Mansur et al. 2005 Takeuchi et al. 2008 Takeuchi et al. 2008 Fregni et al. 2006 Dafotakis et al. 2008 Nowak et al. 2008 Kirton et al. 2008 Kim et al. 2006 Khedr et al. 2005 Talelli et al. 2006

# patiënten

tijd na CVA

plaats

freq en Int

# sessies

duur v stim/s Trad. Therap

effect

duur v effect

10 st 10 sh

6-54 M

CL

1 Hz, 9O%MT

1

25 mins

neen

ja

< 30 mins

10 st+sh

<12M

CL

1 Hz, 100%MT

1

/

neen

ja

n.g.

1st+sh

8M

CL

1 Hz, 90%MT

1

25 mins

ja

ja

>7d

10 st 10 sh

> 6M

CL

1 Hz, 9O%MT

1

25 mins

ja

ja

7d

10 st 5 sh

≥ 1J

CL

1 Hz, 100%MT

5

20 mins

neen

ja

14d

12 st

> 1M

CL

1 Hz, 100%MT

1

10 mins

neen

ja

n.g.

15 st

4W-4M

CL

1 Hz, 100%MT

1

10 mins

neen

ja

n.g.

5 st 5 sh

>2J

CL

1 Hz, 100%MT

8

20 mins

neen

ja

17d

15 st en sh

> 3M

L

10 Hz, 80%MT

1

8 mins

ja

ja

n.g.

26 st 26 sh

<10D

L

3 Hz, 8O%MT

10

/

ja

ja

10d

6 st en sh

> 1J

L CL

iTBS cTBS

1 1

/ /

neen neen

ja neen

30 mins /

Legende: # patiënten= aantal patiënten in studie, tijd na CVA= periode tussen het doormaken van het CVA en het includeren in de studie, plaats= plaats van stimulatie, freq= frequentie, Int= Intensiteit, # sessies= aantal sessies, duur v stim/s= duur van stimulatie per sessie, Trad. Therap= traditionele therapie, st=stimulatie-patiënt, sh=sham-patiënt, d= dag, W=week, M= maand, J= jaar, L= lesioneel, CL= contralesioneel

4.3 Unilateraal spatieel neglect Unilateraal spatieel neglect kan optreden na een CVA en kan zeer invaliderend zijn voor de patiënt. Patiënten met unilateraal spatieel neglect reageren niet op stimuli die zich presenteren in de ruimte aan de tegenovergestelde zijde van de laesie. Een interessante studie, opgenomen in onderstaande tabel, onderzoekt het effect van rTMS op unilateraal spatieel neglect na stimulatie van de contra-lesionele posterieure parietale cortex. (Shindo et al., 2006) In deze studie werden twee patiënten opgenomen die gestimuleerd werden aan 0.9 Hz aan een intensiteit van 95% rMT gespreid over 6 sessies gedurende twee weken. Er werd contra-lesioneel gestimuleerd om de hyperactiviteit van de contra-lesionele hemisfeer te corrigeren en zo de interhemisferische inhibitie te verminderen. Beide patiënten vertoonden een significante verbetering in Activities of Daily Life (ADL) scores met een duidelijke vermindering in hun unilateraal spatieel neglect. Het positief effect op de revalidatie was maximaal na 2 weken maar hield 6 weken aan. Dit positief effect werd nog eens gezien in een studie van Brighina et al. (2003) met 25

4. Resultaten

gelijkaardige opstelling waarbij drie patiënten met unilateraal spatieel neglect post-CVA gestimuleerd werden. Alle drie de patiënten werden opgenomen in de studie minder dan zes maand na het doormaken van een CVA. De contra-lesionele posterieure pariëtale cortex werd gestimuleerd aan een inhiberende frequentie van 1Hz en een intensiteit van 90%MT. Deze stimulatie werd gegeven in zeven sessies gespreid over twee weken. Ook in deze studie zag men dat na stimulatie de patiënten veel betere scores haalden op proeven die het unilateraal spatieel neglect kwantificeren (lijn bissectie test). Deze verbetering hield net zoals in bovenstaande studie 2 weken aan. Onderstaande tekening is een mooie illustratie van het mogelijke effect dat rTMS kan hebben op de symptomatologie van unilateraal spatieel neglect. Er werd aan de patiënt gevraagd een klok te tekenen twee weken voor stimulatie (A) en twee weken na stimulatie (B). Figuur 6

Brighina F, Bisiach E, Oliveri M, Piaza A, La Bua V, Daniele O, Fierro B. 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere ameliorates contralaesional visuospatial neglect in humans. Neuroscience Letters 2003 336 : 131-133

Een iets grotere studie van Oliveri et al. (2001) bevestigt het nadelig effect van de interhemisferische inhibitie op het unilateraal spatieel neglect. In deze studie werd de contra-lesionele posterieure pariëtale cortex gestimuleerd aan 25Hz in heel korte reeksen. Dit type van zeer hoog frequente stimulatie veroorzaakt een transiënte laesie, waardoor de interhemisferische inhibitie afneemt. Het effect was echter maar van heel korte duur. Uit bovenstaande studies kan men besluiten dat rTMS een goede complementaire therapie zou kunnen zijn in de behandeling van unilateraal spatieel neglect. Dit des te meer omdat het effect reeds relatief langdurend lijkt te zijn na een beperkt aantal sessies van stimulatie. Men moet wel rekening houden met het feit dat de huidige studies die rond dit onderwerp gevoerd zijn maar een heel kleine patiëntenpopulatie gebruiken. Om een waterdicht bewijs 26

4. Resultaten

te kunnen vormen dat rTMS nuttig kan zijn in de revalidatie van unilateraal spatieel neglect zou men nog grotere studies moeten uitvoeren om significante verschillen te kunnen weerhouden. Tabel 3 Studie # patiënten Shindo et al. 2 st 2006 Brighina et al. 3 st 2003 Oliveri et al. 7 st 2001

tijd na CVA

plaats

freq en Int

# sessies

duur v stim/s Trad. Therap

effect

duur v effect

>6M

CL

0.9 Hz, 95%MT

6

n.g.

neen

ja

>6W

>3M

CL

1Hz, 90%MT

7

n.g.

neen

ja

>2W

1W-24W

CL

25 Hz, 115%MT

1

0.4s

neen

ja

n.g.

Legende: # patiënten= aantal patiënten in studie, tijd na CVA= periode tussen het doormaken van het CVA en het includeren in de studie, plaats= plaats van stimulatie, freq= frequentie, Int= Intensiteit, # sessies= aantal sessies, duur v stim/s= duur van stimulatie per sessie, Trad. Therap= traditionele therapie, st=stimulatie-patiënt, sh=sham-patiënt, d= dag, W=week, M= maand, J= jaar, L= lesioneel, CL= contralesioneel

4.4 Afasie In deze literatuurstudie werden twee artikels geïncludeerd die het effect van rTMS op postCVA afasie beschrijven. Volgens onderzoek van Heiss and Thiel (2006) is er een bepaalde hiërarchie in de revalidatie van post-CVA afasie. De beste revalidatie verkrijgt men wanneer er herstel optreedt van het activatie patroon in de dominante hemisfeer; dit is enkel mogelijk bij lichte schade. Als er meer schade is, worden via een vermindering van de intrahemisferische inhibitie regio's rond de laesie geactiveerd. De revalidatie is dan incompleet maar meestal wel voldoende. Als er nog meer schade aan de dominante hemisfeer is dan zullen via een vermindering van de transcallosale inhibitie de contralaterale homotope regio's geactiveerd worden, deze vorm van revalidatie zou minder efficiënt zijn dan intrahemisferische compensatie. De bevindingen van de studie van Heiss and Thiel (2006) worden deels gestaafd door een eerste studie van Winhuisen et al. (2005). Deze toont aan dat een laesie van het taalcentrum in de linker hemisfeer, twee weken na CVA, bij sommige patiënten leidt tot activatie van de rechter inferieure frontale gyrus. De patiënten bij wie er een sterke activatie is van de rechter IFG gyrus, scoren slechter op taal performantie. Dit leidt tot de hypothese dat de residuele functie van het taalcentrum in de linker hemisfeer belangrijker is dan de compenserende functie van het taalcentrum homoloog in de rechter hemisfeer.

27

4. Resultaten

Een tweede studie van Winhuisen et al. (2007) bouwt verder op bovenstaande studie en onderzoekt dezelfde patiënten terug na acht weken. Die studie lijkt aan te tonen dat de revalidatie van de taalfunctie acht weken na CVA voornamelijk bekomen wordt door het succesvol integreren van de resterende functionele taalregio's in de linker hemisfeer, eerder dan nieuwe regio's te rekruteren in de rechter hemisfeer. Dit blijkt doordat slechts twee patiënten in de nieuwe studie nog een positief rTMS-effect (verhoogde latentietijd) hebben na hoogfrequente stimulatie over de rechter hemisfeer (die een transiënte laesie van het taalcentrum veroorzaakt) tegenover vijf patiënten in de vorige studie. Er was echter wel geen verschil te observeren in latentietijd voor de semantische taak tussen de patiënten die nog een positief rTMS effect hebben over de rechter hemisfeer en de patiënten die enkel een positief rTMS effect hebben over de linker hemisfeer. Een studie van Naeser et al. (2005) toont ons dat rTMS een langdurig effect kan hebben op de revalidatie van afasie bij chronische CVA-patiënten. In deze studie werd de pars triangularis van het rechter homoloog van de Broca regio van 4 chronische CVA-patiënten gestimuleerd. Er werd gestimuleerd aan een frequentie van 1Hz aan een intensiteit van 90%MT 5 dagen per week, gedurende 2 weken. Men stelde een verbetering vast van het benoemen van foto's en een vermindering van de respons-tijd wat erop wijst dat activatie van de rechter hemisfeer een maladaptieve revalidatie-strategie van de hersenen zou kunnen zijn. Dit effect hield twee tot 8 maand na de stimulatie aan. Dit wijst erop dat rTMS de reorganisatie van de hersenen zou kunnen bespoedigen of aanleiding geeft tot een gunstige verandering van de spraak-strategie van de patiënten. In een opmerkelijke case-report werd opgemerkt dat rTMS zelfs vele jaren post-CVA een gunstig effect zou kunnen hebben op chronische globale afasie. In deze studie werd een vrouw opgenomen 6.5 jaar na het doormaken van een CVA met een hemiparese en een globale afasie. Vanaf 21 maanden post-CVA heeft men via verschillende testen vastgesteld dat de afasie stabiel bleef ondanks de klassieke therapie. 6.5 jaar na het doormaken van een CVA kreeg deze vrouw rTMS over de part triangularis van het rechter homoloog van de Broca area. Er werd 10 dagen lang 20 minuten per dag gestimuleerd aan een frequentie van 1Hz en een intensiteit van 90%MT. Twee maanden na de stimulatie namen haar scores op verschillende taaltesten toe. Acht maand na de stimulatie waren haar scores zelf nog meer toegenomen. Eén jaar na stimulatie waren haar scores in die mate toegenomen dat ze terug klassieke taaltherapie kon krijgen. Het lijkt dus dat men 28

4. Resultaten

via rTMS een stabiele globale afasie terug therapie-gevoelig gemaakt heeft. Aangezien dit maar één enkele case-report was zonder sham-controle moet men voorzichtig zijn met het interpreteren van deze veelbelovende resultaten. Men kan dus besluiten dat rTMS een zeer belangrijke rol zou kunnen spelen als adjuvante therapie in de revalidatie van post-CVA afasie. (Naesser et al., 2005) Tabel 4 Studie Naesser et al. 2004 Naesser et al. 2005

# patiënten

tijd na CVA

plaats

freq en Int

# sessies

duur v stim/s Trad. Therap

4 st

5-11J

CL

1Hz, 90%MT

10

20mins

1 st

6.5J

CL

1Hz, 90%MT

10

20mins

effect

duur v effect

neen

ja

2-8M

neen

ja

2-8M

Legende: # patiënten= aantal patiënten in studie, tijd na CVA= periode tussen het doormaken van het CVA en het includeren in de studie, plaats= plaats van stimulatie, freq= frequentie, Int= Intensiteit, # sessies= aantal sessies, duur v stim/s= duur van stimulatie per sessie, Trad. Therap= traditionele therapie, st=stimulatie-patiënt, sh=sham-patiënt, d= dag, W=week, M= maand, J= jaar, L= lesioneel, CL= contralesioneel

4.5 Post-CVA depressie Een belangrijk gevolg van CVA is de post-CVA depressie, deze heeft een significante invloed op de revalidatie en mortaliteit. Tot 40% van de CVA-patiënten zullen een depressie doormaken in het eerste jaar dat volgt op het CVA. Normaal wordt post-CVA depressie behandeld met anti-depressiva maar deze zijn niet bij iedereen effectief, een mogelijk alternatief is dan rTMS. Daarom werd er één artikel in deze studie geïncludeerd die de mogelijke therapeutische werking van rTMS in post-CVA depressie beschrijft. In deze studie werden 20 CVA-patiënten opgenomen met een DSM-IV diagnose van depressie die niet betert met anti-depressiva. De patiënten werden verdeeld in twee groepen van elk 10 personen; een groep die gestimuleerd werd en een groep die shamstimulatie kreeg. De stimulatie-groep kreeg 20 reeksen van stimulatie van elk 5 seconden aan een frequentie van 10Hz en een intensiteit van 110%MT over de linker prefrontale cortex. De bevindingen van deze studie waren dat rTMS over de linker prefrontale cortex gepaard ging met een significante vermindering in depressieve symptomen. Deze reductie was niet afhankelijk van leeftijd, type of lokalisatie van de CVA, volume van linker frontale leukoaraiosis of van de afstand van de coil tot de prefrontale cortex. Er is wel een positief verband gevonden tussen het percentage reductie in depressiescore en het volume van de frontale witte en grijze massa. (Jorge et al., 2004)

29

4. Resultaten

4.6 Dysfagie Dysfagie treedt op bij een derde van de patiënten na het doormaken van een CVA. Dysfagie gaat gepaard met een verhoogde mortaliteit en is dus een zeer ernstig probleem. Twee derde van de post-CVA dysfagie patiënten herstellen spontaan maar één derde hebben persisterende oropharyngeale dysfagie klachten. (Khedr et al., 2009.; Verin and Leroi, 2008) De spieren betrokken bij het slikken worden via directe corticobulbaire projecties bezenuwd. Deze neuronale projecties verlopen bilateraal maar vertonen toch een zekere asymmetrie onafhankelijk van de dominantie van de hemisferen. Twee studies van Hamdy et al. heeft uitgewezen dat als er een CVA optreedt in de hemisfeer met een dominantie voor het slikken er meer kans is op het ontstaan van dysfagie dan wanneer de 'nietdominante' hemisfeer wordt getroffen. (Hamdy, 2003.; Hamdy et al., 2000) Khedr et al. (2009) stimuleerden 14 acute CVA-patiënten over de cortex die de motoriek van de oesofagus representeert. Deze patiënten werden gestimuleerd aan een frequentie van 3Hz en een intensiteit van 120%MT gedurende 10 minuten op vijf opeenvolgende dagen. De resultaten werden vergeleken met deze van 12 acute CVA-patiënten die als controlegroep dienden. Khedr et al. (2009) stelden vast dat na vijf dagen stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer er een significante verbetering was in de slikfunctie. Deze verbetering hield tot 2 maanden na de stimulatie aan. Metingen van de corticobulbaire excitabiliteit toonden aan dat stimulatie gepaard ging met een verhoging van de excitabiliteit van de corticobulbaire projecties van beide hemisferen. Men kan dus stellen dat het goede resultaat gedeeltelijk het gevolg kan zijn van deze neurofysiologische veranderingen. De gestimuleerde patiënten verbeterden in die mate dat de revalidatie bijna volledig was. Het effect van rTMS op de revalidatie van de slikfunctie lijkt dus groter te zijn dan op de motorische functie. Men verklaart dit doordat rTMS een verhoging van de excitabiliteit van de corticobulbaire projecties veroorzaakte in beide hemisferen. Revalidatie van de motorische functie wordt eerder bekomen door verhoging van de excitabiliteit van één enkele hemisfeer, namelijk deze contralateraal aan het getroffen ledemaat. Khedr et al. (2009) merkten op dat er behalve een verbetering in de slikfunctie er ook een kleine nietsignificante verbetering was van de grijpkracht van de hand. Dit komt waarschijnlijk doordat de cortex verantwoordelijk voor de slikfunctie 3-4cm voor de primaire motorische cortex ligt waardoor ook deze licht zou gestimuleerd zijn. 30

4. Resultaten

Verin and Leroi (2008) stelden een studie op die de theorie van de interhemisferische inhibitie test op de revalidatie van post-CVA dysfagie. Volgens deze theorie zou er een abnormale inhibitie zijn van de getroffen hemisfeer door de contralaterale hemisfeer. Wanneer men nu de contralaterale hemisfeer stimuleert aan een inhiberende frequentie zou deze interhemisferische inhibitie afnemen. Zeven chronische CVA-patiënten werden gestimuleerd over de hemisfeer contralateraal aan de laesie. Dit gebeurde aan een inhiberende frequentie van 1Hz en een intensiteit van 120%MT gedurende vijf opeenvolgende dagen. Deze studie gaf als resultaat dat de dysfagie-invaliditeit significant afnam. Dit effect hield gedurende drie weken aan en was dus relatief langdurend. Uit deze studies blijkt dat zowel hoogfrequente exciterende stimulatie over de getroffen hemisfeer als laagfrequente inhiberende stimulatie over de contra-lesionele hemisfeer een positief effect heeft op de revalidatie van post-CVA dysfagie. Het effect van beide vormen van stimulatie bleek eveneens langdurend te zijn. Wanneer men in overweging brengt dat de corticobulbaire projecties verantwoordelijk voor de slikfunctie bilateraal verlopen, kan men veronderstellen dat het stimuleren aan een exciterende frequentie beter geschikt is voor de revalidatie. Dit blijkt uit de studie van Khedr et al. (2009) waar men duidelijk gezien heeft dat de excitabiliteit van de corticobulbaire projecties bilateraal verhoogd was. Beide hemisferen die beide bijdragen tot de slikfunctie werden dus betrokken bij de revalidatie, dit in tegenstelling tot de studie van Verin and Leroi (2008) waar maar één hemisfeer kon bijdragen tot het revalideren van de slikfunctie. Als besluit kan men dus stellen dat rTMS een geschikte therapie is die kan bijdragen tot de revalidatie van de slikfunctie, dit o.a. omdat de effecten ook langdurig zijn. Er moet echter wel nog veel onderzoek plaatsvinden om de ideale modaliteit van stimulatie te bepalen.

31

4. Resultaten Tabel 5 Studie Khedr et al. 2009 Verin et al. 2008

# patiënten

tijd na CVA

plaats

freq en Int

# sessies

duur v stim/s Trad. Therap

14 st 12 sh

5d-10d

L

3 Hz, 120%MT

5

10mins

7 st

>6M

CL

1 Hz, 120%MT

5

20mins

effect

duur v effect

ja

ja

2M

neen

ja

3W

Legende: # patiënten= aantal patiënten in studie, tijd na CVA= periode tussen het doormaken van het CVA en het includeren in de studie, plaats= plaats van stimulatie, freq= frequentie, Int= Intensiteit, # sessies= aantal sessies, duur v stim/s= duur van stimulatie per sessie, Trad. Therap= traditionele therapie, st=stimulatie-patiënt, sh=sham-patiënt, d= dag, W=week, M= maand, J= jaar, L= lesioneel, CL= contralesioneel

4.7 Centrale post-CVA pijn Centrale post-CVA pijn (CPSP) kan optreden na een ischemische of hemorrhagische CVA en is één van de meest voorkomende oorzaken van moeilijk te behandelen pijn. Deze pijn kan constant of intermittent van aard zijn en is geassocieerd met sensoriële functiebeperkingen zoals hypoësthesie, hyperesthesie vaak gecombineerd met allodynie en hyperalgesie. Deze symptomen duiden op laesies in de spinothalamocorticale banen die connectie maken in de ventrale posterolaterale nucleus van de thalamus. (Goto et al., 2008) Deafferentiatiepijn of centrale pijn is medisch heel moeilijk te behandelen. Centrale pijn wordt sinds de jaren 90 behandeld door elektrische stimulatie van de motorische cortex (MCS), studies tonen aan dat MCS bij 50-70% van de patiënten een goed tot zeer goed effect heeft. Tot nu toe zijn er geen factoren gevonden die aantonen welke patiënten gebaat zouden zijn met MCS, dus de behandeling met MCS steunt momenteel op empirische basis. (André-Obadia et al., 2006) Recente studies tonen aan de rTMS ook een effect zou hebben op de pijn, bij de grote meerderheid van deze studies werd de motorische cortex gestimuleerd. (Hirayama et al., 2006) Een studie van André-Obadia et al. (2006) had als doel het pijnstillend effect van rTMS met een placebo te vergelijken en te onderzoeken of rTMS een predictieve factor kan zijn voor de behandeling met MCS. In deze studie werden 14 patiënten met centrale pijn opgenomen waarvan bij 10 patiënten deze pijn veroorzaakt is door een CVA. Er werden drie verschillende stimulatiesessies gehouden, met een interval van telkens twee weken. Er werd gestimuleerd over de motor cortex (M1) die de pijnlijke regio representeert. 32

4. Resultaten

Bij de eerste sessie werd gestimuleerd aan een inhiberende frequentie van 1Hz en aan een intensiteit van 90%MT gedurende 26 minuten. Bij de tweede sessie werd gestimuleerd aan een exciterende frequente van 20Hz en een intensiteit van 90%MT. Bij de derde sessie maakte men gebruik van sham-stimulatie als placebo. André-Obadia et al. (2006) merkten op dat zowel hoogfrequente, laagfrequente als shamstimulatie een vermindering van de pijn gaf onmiddellijk na de stimulatie. Men wijt dit aan het placebo-effect met additionele factoren zoals het relaxerend effect door het lang stilzitten in een comfortabele positie. Een week na stimulatie zag men dat zowel hoogfrequente stimulatie als sham-stimulatie een duidelijke vermindering gaven van de VAS pijn-score in tegenstelling to laagfrequente stimulatie dat zelfs een hyperalgetisch effect had bij bepaalde patiënten. De studie toonde ook aan dat hoogfrequente stimulatie een predictieve factor was voor het effect van MCS. Bij alle patiënten die een positief effect hadden op de pijn na hoogfrequente stimulatie kon men ook een positief effect van MCS optekenen. Dit in tegenstelling tot sham-stimulatie. Men moet wel opmerken dat hoewel rTMS effectief kan zijn in de pijnbehandeling, de effecten toch eerder klein waren vergeleken met MCS. Men kan concluderen dat hoogfrequente rTMS een plaats zou kunnen hebben in de behandeling van centrale post-CVA pijn. Er zijn geen argumenten terug te vinden om laagfrequente stimulatie te gebruiken bij de behandeling van centrale post-CVA pijn. Men moet wel voorzichtig zijn bij het interpreteren van de resultaten omdat niet alle patiënten opgenomen in deze studie centrale pijn hadden als gevolg van een CVA. Hirayama et al. (2006) onderzochten in hun studie of stimulatie van andere hersenregio's buiten de precentrale gyrus (M1) nog een positief effect kan hebben op de centrale pijn. Als doel van stimulatie definieerden zij de precentrale gyrus (M1), de postcentrale gyrus (S1), de premotore area (preM), en de supplementaire motorische area (SMA). Voor deze studie werden 20 patiënten geselecteerd die leden aan moeilijk te behandelen centrale pijn. Bij 12 van deze patiënten was deze pijn secundair aan een CVA. Bovenstaande gedefinieerde regio's werden gestimuleerd aan een frequentie van 5Hz en een intensiteit van 90%MT. De stimulatie gebeurde in 10 reeksen van 10 seconden met intervallen van 50 seconden. De vier verschillende hersenregio's werden gestimuleerd met een interval van 48 uur. Een significante reductie van de centrale pijn werd gedefinieerd als een vermindering van 33

4. Resultaten

de VAS-score met meer dan 30%. Wanneer men deze definitie hanteerde zag men dat er enkel een significant verschil werd gezien bij 10 van de 20 patiënten wanneer de M1 gestimuleerd werd. Deze reductie in pijn hield gemiddeld 3 uur aan maar bij 1 patiënt hield dit 2-3 dagen aan. De resultaten van deze studie lopen dus gelijk met deze van André-Obadia et al. (2006) en tonen dus aan dat hoogfrequente stimulatie van de M1-regio een modulerend effect heeft op centrale post-CVA pijn. Deze studie kon niet bewijzen dat andere regio's ook een effect zouden hebben op de centrale pijn. Er moet echter rekening mee gehouden worden dat niet alle patiënten geïncludeerd in deze studie centrale pijn hadden als gevolg van een CVA, dit kan de bevindingen wat beïnvloeden. Een studie van Goto et al. (2008) had als doel een eventuele relatie tussen het intact zijn van de corticospinale banen (CST) en de thalamocorticale banen (TCT) met de effaciciteit van rTMS als behandeling voor centrale pijn vast te stellen. Om het intact zijn van de CST en/of TCT na te gaan werd gebruik gemaakt van Diffusion tensor fiber tracking. In deze studie werden 17 patiënten opgenomen die leden aan centrale pijn ten gevolge van een CVA (CPSP). Er werd gestimuleerd over de primaire motore cortex (M1) aan de kant van de laesie aan een frequentie van 5Hz en een intensiteit van 90%MT. Dit gebeurde in tien reeksen met een interval van 50 seconden. Men observeerde dat bij 8 van de 17 patiënten de VAS-score met meer dan 30% afnam na stimulatie. Bij nog eens 8 patiënten namen de VAS-scores af met minder dan 30% en bij 1 patiënt nam de pijn toe. Verder kwam men via diffusion tensor fiber tracking tot de vaststelling dat er een duidelijk verband bestond tussen de ernst van aantasting van de CST en TCT en de effaciciteit van rTMS. Men zag dat hoe ernstiger de CST en de TCT waren aangetast, hoe minder effectief rTMS als behandeling voor centrale pijn is. Deze relatie is het sterkst voor de TCT. Men zou op basis van deze bevindingen groepen patiënten kunnen identificeren voor wie rTMS een mogelijke behandeling zou kunnen zijn.

34

4. Resultaten Tabel 6 Studie

# patiënten

tijd na CVA

plaats

/

M1

20 (12 CVA)

17 (17 CVA)

André-Obadia et al. 14 (10 CVA) 2006

Hirayama et al. 2005 Goto et al. 2008

/

M1 S1 preM SMA sham

freq en Int 1 Hz, 90%MT 20 Hz, 90%MT sham 5 Hz, 90%MT 5 Hz, 90%MT 5 Hz, 90%MT 5 Hz, 90%MT 5 Hz, 90%MT

# sessies 1 1 1 1 1 1 1 1

>6M

L (M1)

5 Hz, 90%MT

1

duur v stim/s Trad. Therap 26 neen / neen / neen / neen / neen / neen / neen / neen /

neen

effect ja ja ja ja neen neen neen neen

duur v effect 25mins 1W 1W 3U / / / /

ja

n.g.

Legende: # patiënten= aantal patiënten in studie, tijd na CVA= periode tussen het doormaken van het CVA en het includeren in de studie, plaats= plaats van stimulatie, freq= frequentie, Int= Intensiteit, # sessies= aantal sessies, duur v stim/s= duur van stimulatie per sessie, Trad. Therap= traditionele therapie, st=stimulatie-patiënt, sh=sham-patiënt, d= dag, W=week, M= maand, J= jaar, L= lesioneel, CL= contralesioneel

35

5. Discussie

5. Discussie Deze studie toont aan dat rTMS een zeer breed toepassingsgebied kan hebben binnen de revalidatie na een CVA. In deze literatuurstudie zijn artikels opgenomen die het effect van rTMS beschrijven op de revalidatie van de motoriek, unilateraal spatieel neglect, afasie, depressie, dysfagie en centrale pijn na het doormaken van een CVA. 5.1 Veiligheid Wat de veiligheid betreft is de meest ernstige bijwerking van rTMS het optreden van een epileptische aanval. Om deze bijwerking zoveel mogelijk te vermijden werden in Bethesda in 1996 richtlijnen opgesteld die het veilig stimuleren mogelijk zouden maken. Als belangrijke beperking van deze richtlijnen geldt dat deze in principe enkel van toepassing zijn op gezonde personen, men kan deze dus niet direct projecteren op CVA patiënten die al wat gevoeliger zijn voor het optreden van epileptische aanvallen. Verder werden geen richtlijnen gegeven voor een stimulatie-frequentie lager dan 1Hz en een intensiteit lager dan 100%MT. Ook is men nog niet tot een consensus gekomen over het tijdsinterval tussen elke reeks van stimulatie. Men suggereert echter wel dat wanneer men stimuleert aan een frequentie van 20Hz en een intensiteit van tot 110%MT men minstens een interval van 5 seconden zou moeten gebruiken. Ook voor speciale stimulatie parameters zoals bij theta-burst stimulation worden in deze studie geen richtlijnen meegegeven. Wanneer men zich toespitst op de veiligheid van het gebruik van rTMS bij chronische CVA patiënten, dan lijkt het dat 6Hz primed laagfrequente stimulatie veilig is over de contralesionele hemisfeer. Ook kinderen kunnen veilig gestimuleerd worden aan een lage frequentie over de contra-lesionele cortex. Hoogfrequente stimulatie aan een hoge intensiteit over de gelesioneerde hemisfeer lijkt dan weer onveilig te zijn. Hoewel er toch onderzoeken gedaan zijn waarbij men met hoge frequentie over de gelesioneerde hemisfeer stimuleert (zie hoofdstuk motoriek), werd hier niet specifiek de veiligheid bestudeerd en werden geen nauwkeurige EMG-metingen verricht. Men zou dus kunnen besluiten dat men beter vermijdt de gevoelige gelesioneerde hemisfeer te stimuleren aan hoge frequenties en intensiteiten. Aangezien er nog geen richtlijnen zijn opgesteld voor stimulatie van CVA-patiënten lijkt het me aangewezen een groot review-artikel te maken waarbij men alle verrichte studies bundelt en de veiligheid van de verschillende parameters nauwkeurig nagaat. Ook 36

5. Discussie

wanneer men toch een studie zou opstellen waarbij er hoge intensiteiten en frequenties gebruikt worden, zou men dit beter onder EMG-controle doen en geschikte medicatie bij de hand hebben. 5.2 Motoriek Heel wat experimentele studies zijn uitgevoerd over het effect van rTMS op de revalidatie van de motoriek post-CVA. Er zijn twee grote modaliteiten van stimulatie: men kan over de contra-lesionele hemisfeer stimuleren en over de gelesioneerde hemisfeer. De meeste studies die gevoerd zijn rond deze topic gebruiken inhiberende laagfrequente stimulatie over de contra-lesionele cortex. Het effect van rTMS wordt momenteel toegeschreven aan het fenomeen van de interhemisferische inhibitie. rTMS zou het onevenwicht tussen de beide hemisferen terug moeten herstellen, dit kan zowel via inhiberende laagfrequente stimulatie over de contra-lesionele hemisfeer als met exciterende hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer. Wanneer men enkel de studies beschouwt die gebruik maken van laagfrequente contralesionele stimulatie, merkt men op dat stimulatie de corticospinale excitabiliteit van de contra-lesionele hemisfeer doet afnemen en de corticospinale excitabiliteit van de gelesioneerde hemisfeer doet toenemen. Dit verschijnsel steunt dus de theorie van de interhemisferische inhibitie. Men merkt op dat één enkele sessie van rTMS een positief effect op de motoriek kan hebben, maar dit blijkt niet langdurig te zijn en dooft uit binnen de eerste uren post-stimulatie. Om een meer langdurend effect te bekomen blijkt dat men ofwel meer sessies van rTMS moet geven gespreid over meerdere dagen, ofwel dient men de stimulatie te combineren met revaliderende oefeningen. Zo bekomt men dan een effect dat enkele dagen tot twee weken aanhoudt. Men vermoedt dat het combineren van rTMS met revaliderende oefeningen een bijkomend gunstig effect heeft doordat de transiënte verhoging van de excitabiliteit van de gelesioneerde cortex de reorganisatie van de motorische cortex faciliteert. Dit gunstig effect zou dus niet louter de optelsom zijn van het effect van rTMS met het effect van de revaliderende oefeningen. Men zou kunnen opperen dat wanneer men meerdere sessies van stimulatie zou combineren met revaliderende oefeningen, het effect nog langer zou aanhouden. Ook een specifiek aspect van de motorische revalidatie, namelijk de handigheid, kan positief beïnvloed worden door rTMS. Na contra-lesionele stimulatie konden de patiënten beter inschatten hoeveel kracht ze nodig hadden om een bepaalde taak te verrichten. 37

5. Discussie

Verder zijn er ook aanwijzingen dat patiënten met geringe motorische deficieten het meeste baat zouden hebben met rTMS als additionele therapie. Zoals hoger vermeld is een alternatieve stimulatiewijze, de exciterende hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde cortex. Ook hier is het de bedoeling dat stimulatie de excitabiliteit van de resterende pathways verhoogt. Ook bij deze wijze van stimulatie ziet men dat er een verbetering van de motoriek kan optreden. Eveneens lijkt het dat men een meer langdurend effect kan bekomen door meerdere sessies van stimulatie te geven verspreid over meerdere dagen. Deze verbetering van de motoriek werd tot 10 dagen na stimulatie in stand gehouden. Verder ziet men ook hier dat patiënten die getroffen zijn door een uitgebreid CVA, minder baat hebben bij rTMS als additionele therapie. Ook Theta Burst stimulation kan de motoriek kortstondig verbeteren. Dit is tot nu toe enkel aangetoond

met

exciterende TBS

over

de

gelesioneerde

hemisfeer.

In

deze

literatuurstudie werd nog geen bewijs geleverd dat inhiberende TBS over de contralesionele hemisfeer een positief effect zou kunnen hebben op de motoriek. Er wordt evenwel kritiek geuit op de theorie van de interhemisferische inhibitie omdat is vastgesteld dat na laagfrequente stimulatie van zowel de gelesioneerde als de contralesionele hemisfeer er een kortstondige verbetering van de motoriek kon opgetekend worden. Men verklaart deze bevindingen aan de hand van de theorie dat stimulatie een nieuwe plasticiteit genereert, het 'homeostatic-like' effect. Deze geïnduceerde plasticiteit van de intacte primaire en secundaire motor area's zou een verbetering van de motoriek kunnen faciliteren. Bij het interpreteren van de resultaten moet men toch heel kritisch zijn, dit omdat de patiëntenpopulaties die gebruikt worden in de huidige studies vaak zeer klein en zeer geselecteerd zijn. Ook zijn de outcome-parameters vaak heel dubieus (tikken van wijsvinger, ...). Voorlopig zijn de gunstige effecten die gezien worden nog beperkt in tijd. Deze varieert van enkele dagen tot twee weken. Men kan voorlopig dus nog niet stellen dat rTMS op het gebied van motorische revalidatie een meerwaarde kan bieden aan de patiënt op lange termijn. Om hier in de toekomst een antwoord op te kunnen geven zou men studies met lange follow-up moeten opzetten waarbij men meerdere reeksen van rTMS gecombineerd met traditionele revaliderende therapie, toedient aan acute CVA patiënten.

38

5. Discussie

5.3 Unilateraal spatieel neglect Unilateraal spatieel neglect kan het gevolg zijn van een CVA. Dit ziektebeeld wordt gekenmerkt doordat de patiënt niet reageert op stimuli die gepresenteerd worden aan de tegenovergestelde kant van de laesie. Ook hier zou interhemisferische inhibitie vanuit de contra-lesionele hemisfeer de reeds aangetaste hemisfeer nadelig beïnvloeden. Daarom probeert men ook in het kader van unilateraal spatieel neglect deze inhibitie op te heffen. Voor deze literatuurstudie werden enkel artikels gevonden waarbij dit louter gedaan werd via contra-lesionele stimulatie aan een lage inhiberende frequentie. Meestal werd de linker hemisfeer gestimuleerd aangezien unilateraal spatieel neglect meestal optreedt na laesie van de rechter hemisfeer ter hoogte van de superieure temporale gyrus, de tempopariëtale gyrus of de posterieure pariëtale cortex. (Lefaucheur et al., 2006) Na stimulatie zag men dat de patiënten veel betere scores haalden op speciale testen die het unilateraal spatieel neglect kwantificeren. Deze verbetering vertaalde zich zelfs in betere Activities Daily Life (ADL) scores en hielden ook na relatief weinig sessies van stimulatie enkele weken aan. Dit kan erop wijzen dat rTMS een relatief goede additionele therapie zou kunnen zijn in de behandeling van unilateraal spatieel neglect. Het is dus zeker aangewezen nog meerdere studies rond dit onderwerp te voeren. Het zou ook nuttig kunnen zijn om het effect van exciterende stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer te onderzoeken, en deze in vergelijking te brengen met bovenstaande resultaten. Ook hier dient men voorzichtig te zijn bij het interpreteren van de resultaten aangezien de patiënten populatie die gebruikt werd in de studies, steeds zeer beperkt was. 5.4 Afasie Afasie is een stoornis die frequent wordt gezien na het doormaken van een CVA en is daarom een uiterst geschikt doelwit voor behandeling met rTMS. Studies hebben uitgewezen dat het herstel van de spraak eerder te danken is aan de residuele functie van het oorspronkelijke taalcentrum dan aan compensatie door zijn contralateraal homoloog. Uitgaande van deze hypothese gecombineerd met de theorie van de interhemisferische inhibitie, werd in de huidige studies gestimuleerd over de contra-lesionele hemisfeer aan een inhiberende frequentie. De resultaten zijn uiterst bemoedigend; er werd een verbetering in het benoemen van beelden gezien die tot acht maanden aanhield. In een case-report heeft rTMS zelfs bij een patiënte, die wegens ernstige afasie niet meer 39

5. Discussie

kon geholpen worden met klassieke therapie, de taalscores zodanig verbeterd dat ze terug therapie-gevoelig werd bevonden en opnieuw kon deelnemen aan klassieke taaltherapie. Er zijn dus duidelijk aanwijzingen dat rTMS een ondersteunende rol zou kunnen spelen in de revalidatie van afasie. Men mag ook hier niet uit het oog verliezen dat de weinige studies die rond dit onderwerp gevoerd zijn gebruik maken, van een kleine patiënten populatie. Tot nu toe werd enkel het rechter Broca-homoloog gestimuleerd aan een lage frequentie, het lijkt me dus aangewezen om in een studie direct de Broca-regio van het taalcentrum aan een hoge frequentie te stimuleren en de resultaten te vergelijken om de beste modus van stimulatie te ontdekken. 5.5 Post-CVA depressie Omdat depressie een negatieve invloed heeft op de revalidatie na een CVA en ook gekoppeld is aan een hoge mortaliteit, is het dan ook belangrijk deze te erkennen en te behandelen. Wanneer de depressie niet meer behandelbaar is met anti-depressiva zijn de mogelijkheden maar beperkt. Vandaar het belang van rTMS als potentiële therapie. Er is nog heel weinig onderzoek gevoerd rond deze problematiek, maar één studie heeft toch een reductie van de depressieve symptomen kunnen optekenen na stimulatie. Het opzetten van meerdere studies is hier dus zeker aan de orde. 5.6 Dysfagie Dysfagie komt bij één derde van de CVA-patiënten voor. Aangezien dysfagie gepaard gaat met een hoge mortaliteit is het belangrijk deze zo goed mogelijk te behandelen. Men heeft ontdekt dat het slikmechanisme gestuurd wordt vanuit beide hemisferen via bilaterale neuronale projecties, maar dat er toch een dominantie is van één hemisfeer. Men kan een verbetering van de slikfunctie bekomen door hoogfrequente stimulatie van de dominante hemisfeer. Dit effect hield tot 2 maanden na stimulatie aan, dit was superieur aan de duur van het effect na laagfrequente contra-lesionele stimulatie dat maar 3 weken duurde. Men verklaart dit verschil doordat bij hoogfrequente stimulatie de excitabiliteit van beide corticobulbaire projecties verhoogd was. Ook op dysfagie kan rTMS dus een gunstige werking hebben, maar ook rond dit onderwerp zijn nog maar weinig studies uitgevoerd.

40

5. Discussie

5.7 Centrale post-CVA pijn Na CVA kan centrale post-CVA pijn optreden die zeer moeilijk te behandelen is. Deze pijn wordt veroorzaakt door laesies in de spinothalamocorticale banen die synaps maken in de ventrale posterolaterale nucleus van de thalamus. Tot nu toe wordt centrale pijn behandeld door elektrische stimulatie van de motorische cortex (MCS). rTMS zou een rol kunnen spelen in het selectieproces van welke patiënten in aanmerking komen voor behandeling met MCS. Men heeft namelijk een verband aangetoond tussen het effect van hoogfrequente stimulatie over M1 en de effectiviteit van MCS. Indien er een positief effect op de pijn was na hoogfrequente stimulatie, dan zag men ook een positief effect na behandeling met MCS. Dit selectieproces zou een efficiëntere zorgverlening kunnen aanbieden. Men kan de centrale pijn kortstondig verminderen met hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde M1 regio. Bij stimulatie over andere regio's zag men dat er geen invloed op de pijn was. Ook hier ziet men dat hoe groter de laesie is, hoe minder effectief rTMS is. rTMS lijkt dus geen goede behandeling te zijn voor centrale pijn, maar zou wel mogelijk een oriënterende rol kunnen spelen in de ondankbare behandeling van centrale pijn. Bij het interpreteren van de studieresultaten mag men niet uit het oog verliezen dat er ook patiënten geïncludeerd werden die leden aan centrale pijn door een andere oorzaak dan door een CVA.

5.8 rTMS globaal Omdat rTMS een pijnloze en, indien correct toegepast, relatief veilige techniek is, werden recent veel studies opgesteld die proberen na te gaan wat rTMS zou kunnen betekenen voor de moeilijke revalidatie van een CVA-patiënt. De theorie die tot heden ten dage wordt aangewend om het effect van rTMS op de revalidatie te verklaren is deze van de interhemisferische inhibitie. Deze theorie wordt teruggevonden bij het gebruik van rTMS op quasi alle facetten van de revalidatie; motoriek, taal, unilateraal spatieel neglect, ... Aan de hand van deze theorie lijkt er een consensus te bestaan dat men het meeste effect kan verwachten door de contra-lesionele cortex laagfrequent of de gelesioneerde cortex hoogfrequent te stimuleren. Beide stimulatiemodi lijken even effectief te zijn met uitzondering van rTMS bij dysfagie waar men een duidelijk superieur effect ziet na hoogfrequente stimulatie over de gelesioneerde hemisfeer. Verder heeft men vastgesteld dat patiënten met een beperkte laesie het meeste gebaat 41

5. Discussie

zijn met rTMS, dit zag men zowel voor de motorische revalidatie als voor de revalidatie van de centrale post-CVA pijn. De duur van het effect van rTMS lijkt relatief bescheiden te zijn en varieert van enkele uren tot enkele maanden. Tot nu toe heeft men nog geen grote case-control studies gedaan met een zeer lange follow-up dus kan men nog niet oordelen of rTMS een duurzaam effect kan hebben op de revalidatie of dat het effect van korte duur is en dit intrinsiek aan rTMS is. Toch zijn er trends te merken dat men een meer langdurig effect kan bekomen door stimulatie te combineren met traditionele revaliderende oefeningen ofwel door meerdere sessies van stimulatie te geven. Bij de meeste studies wordt een intensiteit gehanteerd die rond de MT gelegen is. Dit omdat een lagere intensiteit wellicht niet effectief genoeg is en een te hoge intensiteit te gevaarlijk bevonden wordt (zie Bethesda richtlijnen). Men kan dus besluiten dat het concept van rTMS als revaliderende therapie nog relatief nieuw is en er rond dit onderwerp nog maar weinig studies zijn gedaan. Het onderzoek over rTMS als revaliderende therapie staat dus nog maar in zijn kinderschoenen en er zullen nog heel wat studies moeten gebeuren voor men iets kan zeggen over de duurzaamheid van het initieel positieve effect van rTMS op lange termijn.

42

6. Referentielijst

6. Referentielijst Anand S., Hoston J. : Transcranial magnetic stimulation: Neurophysiology applications and safety. Brain and Cognition., 2002, 50, 366-386.

André-Obadia N., Peyron R., Mertens P., Mauguière F., Laurent B., Garcia-Larrea L. : Transcranial magnetic stimulation for pain control. Double-blind study of different frequencies against placebo, and correlation with motor cortex stimulation efficacy. Clinical Neurophysiology., 2006, 117, 1536-1544.

Bartoli M.A., Squarcioni C., Nicoli F., Magnan P.-E., Malikov S., Berger L., Lerussi G.B., Brancherau A. : Early Carotid Endarterectomy after Intravenous Thrombolysis for Acute Ischaemic Stroke. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2009, 37, 512-518.

Bezard E., Boraud T., Nguyen J.P., Velasco F., Keravel Y., Gross C. : Cortical stimulation and epileptic seizure: a study of the potential risk in primates. Neurosurgery., 1999, 45, 346-50.

Brighina F., Bisiach E., Oliveri M., Piazza A., La Bua V., Daniele O., Fierro B. : 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere ameliorates contralesional visuospatial neglect in humans. Neuroscience Letters., 2003, 336, 131-133.

Carey J.R., Evans C.D., Anderson D.C., Bhatt E., Nagpal A., Kimberley T.J., PascualLeone A. : Safety of 6-Hz primed low-frequency rTMS in stroke. Neurorehabil. Neural Repair., 2008, 22, 185-192.

Dafotakis M., Grefkes C., Eickhoff S.B., Karbe H., Fink G.R., Nowak D.A. : Effects of rTMS on grip force control following subcortical stroke. Experimental Neurology., 2008, 211, 407412.

43

6. Referentielijst

Fregni F., Boggio P.S., Valle A.C., Rocha R.R., Duarte J., Ferreira M.J.L., Wagner T., Fecteau S., Rigonatti S.P., Riberto M., Freedman S.D., Pascual-Leone A. : A ShamControlled Trial of a 5-Day Course of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Unaffected Hemisphere in Stroke Patients. Stroke., 2006, 37, 2115-2122.

Goto T., Saitoh Y., Hashimoto N., Hirata M., Kishima H., Oshino S., Tani N., Hosomi K., Kakigi R., Yoshimine T. : Diffusion tensor fiber tracking in patients with central post-stroke pain; correlation with efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation. Pain., 2008, 140, 509-518.

Hamdy S. : The organisaton and re-organisation of human swallowing motor cortex. Suppl. Clin. Neurophysiolog., 2003, 56, 204-10.

Hamdy S., Rothwell J.C., Aziz O., Thompson D.G. : Organization and reorganization of human swallowing motor cortex: implication for recovery after stroke. Clin. Sci. (Lond)., 2000, 99, 151-7.

Heiss W.-D., Thiel A. : A proposed regional hierarchy in recovery of post-stroke aphasia. Brain and Language., 2006, 98, 118-123.

Hirayama A., Saitoh Y., Kishima H., Shimokawa T., Oshino S., Hirata M., Kato A., Yoshimine T. : Reduction of intractable deafferentation pain by navigation-guided repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex. Pain., 2006, 122, 22-27.

Jorge E.R., Robinson R.G., Tateno A., Narushima K., Acion L., Moser D., Arndt S., Chemerinski E. : Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation as Treatment of Poststroke Depression: A Preliminary Study. Biol. Psychiatry., 2004, 55, 398-405.

Khedr E.M., Abo-Elfetoh N., Rothwell J.C. : Treatment of post-stroke dysphagia with repetitive transcranial magnetic stimulation. Acta Neurol. Scand., 2009, 119, 155-161.

44

6. Referentielijst

Khedr E.M., Ahmed M.A., Fathy N., Rothwell J.C. : Therapeutic trial of repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke. Neurology., 2005, 65, 446468.

Kim Y.H., You S.H., Ko M.-H., Park J.-W., Lee K.H., Jang S.H., Yoo W.-K., Hallett M. : Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation-Induced Corticomotor Excitability and Associated Motor Skill acquisition in Chronic Stroke. Stroke., 2006, 37, 1471-1476.

Kirton A., Chen R., Friefeld S., Gunraj C., Pontigon A.-M., deVeber G. : Contralesional repetitive transcranial magnetic stimulation for chronic hemiparesis in subcortical paediatric stroke: a randomised trial. Lancet Neurol., 2008, 7, 507-13.

Lomarev M.P., Kim D.Y., Richardson S.P., Voller B., Hallett M. : Safety study of highfrequency transcranial magnetic stimulation in patients with chronic stroke. Clinical Neurophysiology., 2007, 118, 2072-2075.

Mally J., Dinya E., : Recovery of motor disability and spasticity in post-stroke after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Brain Research Bulletin., 2008, 76, 388-395.

Mansur C.G., Fregni F., Boggio P.S., Riberto M., Galluci-Neto J., Santos C.M., Wagner T., Rigonatti S.P., Marcolin M.A., Pascual-Leone A. : A sham stimulation-controlled trial of rTMS of the unaffected hemisphere in stroke patients. Neurology., 2005, 64, 1802-1804.

Malcolm M.P., Triggs W.J., Light K.E., Gonzalez Rothi L.J., Wu S., Reid K., Nadeau S.E. : Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation as an Adjunct to Constraint-Induced Therapy. Am. J. Phys. Med. Rehabil., 2007, 86, 707-715.

Naesser M.A., Martin P.I., Nicholas M., Baker E.H., Seekins H., Helm-Estabrooks N., Cayer-Meade C., Kobayashi M., Theoret H., Fregni F., Tormos J.M., Kurland J., Doron K.W., Pascual-Leone A. : Improved picture naming in chronic aphasia after TMS to part of 45

6. Referentielijst

right Broca's area: An open-protocol study. Brain and Language., 2005, 93, 95-105.

Naesser M.A., Martin P.I., Nicholas M., Baker E.H., Seekins H., Helm-Estabrooks N., Cayer-Meade C., Kobayashi M., Theoret H., Fregni F., Tormos J.M., Kurland J., Doron K.W., Pascual-Leone A. : Improved naming after TMS treatments in a chronic, global aphasia patient-case report. Neurocase., 2005, 11, 182-193.

Nowak D.A., Grefkes C., Dafotakis M., Eickhoff S., Küst J., Karbe H., Fink G.R. : Effects of Low-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Contralesional Primary Motor Cortex on Movement Kinematics and Neural Activity in Subcortical Stroke. Arch. Neurol., 2008, 65, 741-747.

Oliveri M., Bisiach E., Brighina F., Piazza A., La Bua V., Buffa D., Fierro B. : rTMS of the unaffected hemisphere transiently reduces contralesional visuospatial hemineglect. Neurology., 2001, 57, 1338-1340.

Pridmore S., Khan U., Rosa M.A., George M.S. : Information for assistants of repeated transcranial magetic stimulation. International Journal of Mental Health Nursing., 2003, 12, 22-29

Siebner R.H., Rothwell J. : Transcranial magnetic stimulation: new insights into representational cortical plasticity. Exp. Brain. Res., 2003, 148, 1-16.

Shindo K., Sugiyama K., Huabao L., Nishijima K., Kondo T., Izumi S.-I. : long-term effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the unaffected posterior parietal cortex in patients with unilateral spatial neglect. J. Rehabil. Med., 2006, 38, 65-67.

Takeuchi N., Chuma T., Matsuo Y., Watanabe I., Ikoma K. : Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of Contralesional Primary Motor Cortex Improves Hand Function After Stroke. Stroke., 2005, 36, 2681-2686.

46

6. Referentielijst

Takeuchi N., Tada T., Toshima M., Chuma T., Matsuo Y., Ikoma K. : Inhibition of the unaffected motor cortex by 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation enhances motor performance and training effect of the paretic hand in patients with chronic stroke. J. Rehabil. Med., 2008, 40, 298-303.

Takeuchi N. Tochima M., Chuma T., Matsuo Y., Ikoma K. : Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Unaffected Hemisphere in a Patient Who Was Forced to Use the Affected Hand. Am. J. Phys. Med. Rehabil., 2008, 87, 74-77.

Talelli P., Greenwood R.J., Rothwell J.C. : Exploring Theta Burst Stimulation as an intervention to improve motor recovery in chronic stroke. Clinical Neurophysiology., 2007, 118, 332-342.

Thomassen L., Bakke S.J. : Endovascular reperfusion therapy in acute ischaemic stroke. Acta. Neurol. Scand., 2007, 115, 22-29.

Todd G., Flavel S.C., Ridding M.C. : Priming theta-burst repetitive transcranial magnetic stimulation with low- and high-frequency stimulation. Exp. Brain., 2009 [epub ahead of print]

Verin E., Leroi A.M. : Poststroke Dysphagia Rehabilitation by Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation: A Noncontrolled Pilot Study. Dysphagia., 2008, [Pubmed ahead of print]

Ward N.S., Brown M.M., Thompson A.J., Frackowiak R.S. : Longitudinal changes in cerebral response to proprioceptive input in individual patients after stroke: an fMRI study. Neurorehabil. Neural Repair., 2006, 20, 398-405.

Ward N.S., Newton J.M., Swaye O.B., Lee L., Frackowiak R.S., Thompson A.J., Greenwoon R.J., Rothwell J.C. : The relationship between brain activity and peak grip force is modulated by corticospinal system integrity after subcortical stroke. Eur. J. 47

6. Referentielijst

Neurosci., 2007, 25, 1865-1873.

Wassermann E.M. : Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1998, 108, 1-16.

Wassermann E.M., Lisanby S.H. : Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review. Clinical Neurophysiology, 2001, 112, 1367-1377.

Winhuisen L., Thiel A., Schumacher B., Kessler J., Rudolf J., Haupt W.F., Heiss W.D. : Role of the Contralateral Inferior Frontal Gyrus in Recovery of Language Function in Poststroke Aphasia A Combined Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation and Positron Emission Tomography Study. Stroke., 2005, 36, 1759-1763.

Winhuisen L., Thiel A., Schumacher B., Kessler J., Rudolf J., Haupt W.F., Heiss W.D. : The Right Inferior Frontal Gyrus and Poststroke Aphasia A follow-up Investigation. Stroke., 2007, 28, 1286-1292.

Yozbatiran N., Alonso-Alonso M., See J., Demirtas-Tatlidede A., Luu D., Motiwala R.R., Pascual-Leone A., Cramer S.C. : Safety and Behavorial Effects of High-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Stroke. Stroke., 2009, 40, 309-312.

Geraadpleegd voor inleiding:

Brown M.M., Markus H., Oppenheimer S : Stroke Medicine. Taylor and Francis

Kumar P., Clark M. : Clinical Medicine. Saunders

48