Renale hyperklaring bij kritisch zieke patiënten

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2010

Renale hyperklaring bij kritisch zieke patiënten

Alexander Dumoulin Alexander Janssen

Promotor: Prof. Dr. E Hoste Co-promotor: Dr. J De Waele

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER I DE GEEESKUDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2010

Renale hyperklaring bij kritisch zieke patiënten

Alexander Dumoulin Alexander Janssen

Promotor: Prof. Dr. E Hoste Co-promotor: Dr. J De Waele

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER I DE GEEESKUDE

Auteursrecht

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student (en))

(handtekening promotor)

(Naam student)

(Naam promotor)

Voorwoord: Dit werk had nooit tot stand kunnen komen zonder de hulp en ondersteuning van velen. Vooreerst gaat onze dank naar Prof. E. Hoste en dr. J. De Waele om ons de mogelijkheid te geven te mogen deelnemen aan dit project. We konden steeds bij hen terecht voor vragen, bedenkingen, praktische hulp bij selecteren van patiënten en zoveel meer. Bovendien kregen wij van hen de mogelijkheid om een congres in het S.M.A.K. bij te wonen. Ook voor de mogelijkheid om verder te werken aan het project na de thesis met het schrijven van een publicatie zijn wij hen heel dankbaar.

We bedanken ook Mevr. Waterloos en het labo Nefrologie voor de immer vriendelijke medewerking voor wat betreft de inuline klaringen. Mevrouw Veerle Bosschem willen we bedanken voor ons wegwijs te maken op de dienst Intensieve Zorgen en de praktische hulp tijdens het onderzoek. Gans het verplegend personeel van Intensieve Zorgen willen we bedanken voor hun medewerking bij de praktische uitvoering van de klaringen. Wij weten dat het niet altijd evident was rekening te houden met ons. Dhr. Chris Danneels bedanken wij voor de sympathieke en snelle ICT-ondersteuning en het bezorgen van de database voor het retrospectieve gedeelte. Mevrouw De Lombaerde en het labo klinische biologie bedanken wij voor de uitvoering van de cystatine C bepalingen.

We zouden ook onze ouders en familie willen bedanken voor alle steun gedurende onze thesis en onze opleiding in het algemeen. Ook onze medestudenten bedanken we voor de steun en kritische noot bij het verloop van onze thesis.

1)

Inhoudsopgave

MASTER IN DE GENEESKUNDE ........................................................................................................ 1 MASTER IN DE GENEESKUNDE ........................................................................................................ 3 Auteursrecht............................................................................................................................................ 4 Voorwoord: ............................................................................................................................................. 5 1)

Inhoudsopgave ................................................................................................................................ 6

2)

Abstract ........................................................................................................................................... 1

Inleiding: ...................................................................................................................................... 1

Doelstelling : ................................................................................................................................ 1

Methode : .................................................................................................................................... 1

Resultaten :.................................................................................................................................. 1

Conclusie : ................................................................................................................................... 1

3)

Inleiding ........................................................................................................................................... 2

Hyperfiltratie ............................................................................................................................... 2

Inuline als gouden standaard voor GFR bepaling ........................................................................ 2

Endogene filtratiemerkers........................................................................................................... 3 •

Serum Creatinine. .................................................................................................................... 3

•

Urinaire Creatinine klaringen .................................................................................................. 4

•

Formules gebaseerd op serum creatinine ............................................................................... 5

•

Cystatine C ............................................................................................................................... 7

•

Cystatine C afgeleide formules ................................................................................................ 8

Samenvatting ............................................................................................................................... 9

Doelen ......................................................................................................................................... 9

4)

Methodologie ................................................................................................................................ 10

Literatuuronderzoek.................................................................................................................. 10

Retrospectieve studie ................................................................................................................ 10 •

Database ................................................................................................................................ 10

•

Statistiek ................................................................................................................................ 11

Prospectieve studie: .................................................................................................................. 11 •

inclusiecriteria ....................................................................................................................... 11

•

Informed consent .................................................................................................................. 11

•

Uitvoering studie ................................................................................................................... 12

•

Labo-analyse .......................................................................................................................... 13

•

Gebruikte formules creatinineklaringen ............................................................................... 14

•

Gebruikte formules Cystatine C ............................................................................................ 14

•

Formules varia ....................................................................................................................... 14

•

Creatinine Estimated GFR...................................................................................................... 14

•

Datacleaning .......................................................................................................................... 15

•

Statistiek ................................................................................................................................ 15

5)

Varia........................................................................................................................................... 15 Resultaten retrospectief ............................................................................................................... 16

Beschrijvende statistiek ............................................................................................................. 16

Patiëntenflow ............................................................................................................................ 16

Prevalentie van Hyperklaring .................................................................................................... 16

Incidentie hyperklaring.............................................................................................................. 17

Duur hyperklaring per patiënt ................................................................................................... 17

BMI ............................................................................................................................................ 18

Lengte ........................................................................................................................................ 19

Gewicht...................................................................................................................................... 19

Leeftijd ....................................................................................................................................... 19

Opnameduur ............................................................................................................................. 20 •

Strata van Leeftijd ................................................................................................................. 20

•

Leeftijdsspecifieke prevalentie hyperklaring......................................................................... 21

Geslacht ..................................................................................................................................... 22

Mechanische ventilatie ............................................................................................................. 22

Vaso-actieve medicatie ............................................................................................................. 23

Antibiotherapie ......................................................................................................................... 24

6)

Resultaten prospectief .................................................................................................................. 25

Beschrijvende statistiek............................................................................................................. 25

Patiëntenflow: ........................................................................................................................... 25

•

Patiënteigenschappen: .......................................................................................................... 25

•

Medicatie:.............................................................................................................................. 25

•

Scores .................................................................................................................................... 26

•

Reden van opname................................................................................................................ 26

•

Plaats van infectie ................................................................................................................. 26 Resultaten klaringen.................................................................................................................. 27

•

Inulineklaringen ..................................................................................................................... 27

•

Gemiddeld serum creatinine over 24u.................................................................................. 27

•

1/gemiddelde serum creatinine over 24u............................................................................. 27

•

2u creatinine klaring .............................................................................................................. 28

•

24 u creatinine klaring ........................................................................................................... 29

•

2u vs 24u creatinine klaring .................................................................................................. 30

•

Cystatine C ............................................................................................................................. 31

•

1/Cystatine c .......................................................................................................................... 31

•

Cystatine C afgeleide formules .............................................................................................. 32

•

Creatinine afgeleide formules ............................................................................................... 36

•

Samenvatting correlaties....................................................................................................... 41

7)

ROC curves................................................................................................................................. 42 Discussie ........................................................................................................................................ 44

Retrospectief ............................................................................................................................. 44 •

Prevalentie & Incidentie van renale hyperklaring ................................................................. 44

•

Klaring bij opname................................................................................................................. 44

•

BMI en hyperklaring .............................................................................................................. 44

•

Leeftijd en hyperklaring......................................................................................................... 45

•

Geslacht en hyperklaring ....................................................................................................... 45

•

Opnameduur ......................................................................................................................... 45

•

Mechanische Ventilatie en hyperklaring ............................................................................... 45

•

Vasoactieve medicatie en hyperklaring ................................................................................ 45

•

Antibiotherapie en hyperklaring ........................................................................................... 46

Prospectief................................................................................................................................. 46 •

Creatinine afgeleide klaring................................................................................................... 46

•

Cystatine C afgeleide GFR...................................................................................................... 48

Conclusie ........................................................................................................................................... 49 8)

referenties ..................................................................................................................................... 50

9)

Bijlage .............................................................................................................................................. 1

2)

Abstract Inleiding:

Op diensten Intensieve zorgen is het dikwijls cruciaal om optimale bloedspiegels van medicatie ( vb. Antibiotica) te bekomen om kritisch zieke patiënten optimaal te kunnen behandelen. Aangezien veel medicatie renaal geklaard wordt gaan we ervan uit dat renale hyperklaring ervoor zorgt dat deze medicatie sneller geklaard wordt uit het lichaam. Hierdoor kunnen hun bloedspiegels en bijgevolg hun activiteit dikwijls niet optimaal zijn.

Doelstelling : Het doel van deze studie is om retrospectief de incidentie van renale hyperklaring na te gaan bij IZ patiënten en op experimentele wijze na te gaan welke meetmethode de beste performantie heeft om renale hyperklaring correct op te sporen bij IZ patiënten.

Methode : Met behulp van de Renal Agent (dagelijkse automatische 24u creatinineklaring) beschikbaar op Intensieve Zorgen van het UZ Gent werd een screening uitgevoerd over een periode van 08/10/2008 tot en met 09/11/2009. Patiënten met een klaring meer dan 120ml/min volgens de Agent werden aanzien als hyperklaarders. Voor het experimentele gedeelte werden aan de hand van de Renal Agent patiënten geselecteerd met een Creatinine klaring > 120ml/min. Bij 31 patiënten werd de studie uitgevoerd, dit omvat volgende testen: inulineklaring, creatinineklaring(2u & 24u) en Cystatine C bepaling. Op retrospectieve wijze werd de incidentie van hyperklaring bepaald door middel van dagelijkse 24u creatinineklaringen over een periode van 18/12/2008 tot 05/02/2010.

Resultaten : Van alle op IZ opgenomen patiënten vertoont 54%(n=870) ooit hyperklaring en 29,9%(n=482) continu hyperklaring . Hyperklarende patiënten die een week op IZ verbleven bleven gemiddeld 83,7% (± 25,8%) van hun opnameduur hyperklaren. Patiënten die 2 weken op IZ verbleven bleven gemiddeld 50,1% (± 30,8%) van hun opnameperiode hyperklaren. Bij patiënten die langer dan 2 weken op IZ verbleven bedroeg dit nog 40,4% (± 29,8). Er werd een beperkte performantie gevonden bij de Cockroft & Gault, MDRD(s) en 2u creatinineklaring voor het bepalen van hyperklaring bij IZ patiënten. In onze studie werden ook duidelijke correlaties aangetoond tussen de verschillende Cystatine C gebaseerde formules en de inulineklaring, hun correlatiecoëfficiënten en performantie verschillen relatief weinig van elkaar.. De formule van Larsson toont in deze studie de beste performantie ,de laagste BIAS van alle methodes (2,4ml/min) , de sterkste correlatie( r=0,558) en grootste AUC (0,731). De andere Cystatine C gebaseerde formules vertoonden onderling gelijkwaardige performantie

Conclusie : Renale hyperklaring blijkt frequent voor te komen op intensieve zorgen. De optimale test om renale hyperklaring te bepalen bestaat uit Cystatine C bepaling met toepassing van de formule van Larsson. Masterproef 2008-2010

1

3)

Inleiding

Op diensten intensieve zorgen is het cruciaal om optimale spiegels van medicatie (o.a. antibiotica) te bekomen om kritisch zieke patiënten optimaal te kunnen behandelen. Aangezien veel medicatie renaal geklaard wordt kunnen we ervan uitgaan dat renale hyperklaring leidt tot een snellere klaring van medicatie uit het lichaam, en dus lagere bloedspiegels en activiteit niet meer optimaal zijn hierdoor. Het doel van onze studie is om de incidentie van renale hyperklaring na te gaan bij IZ patiënten en te onderzoeken met welke test deze best gekwantificeerd kan worden. In het vervolg van deze inleiding wordt er getracht de huidige consensus weer te geven omtrent de in onze studie gebruikte testen.

Hyperfiltratie Renale hyperfiltratie of hyperklaring kan beschreven worden als een verhoogde Glomerulaire filtratie(GFR). Om verhoogde GFR te definiëren dient het begrip normale GFR eerst bepaald te worden. Normale GFR varieert naargelang geslacht,ras en lichaamsoppervlakte; volgens de K/DOQI richtlijnen is de standaard om GFR aan te passen naar een standaard lichaamsoppervlakte van 1,73m²[(2)]. Een GFR waarde tussen 120ml/min en 130ml/min,bepaald bij gezonde jonge mannen, worden als een normaal gemiddelde aanzien[(2)]. Men gaat ervan uit dat de normaalwaarden bij vrouwen op alle leeftijden 8% lager liggen[(2)]. Tussen de leeftijd van 20-30jaar begint de GFR af te nemen a rato 1ml/min/1,73m² per jaar[(2)]. Op glomerulair niveau neemt men aan dat hyperfiltratie veroorzaakt wordt door een toename van glomerulair capillaire plasma flow en verhoging van capillaire hydrostatische drukken. Deze zijn op hun beurt het gevolg van veranderde arteriële bloeddruk en/of veranderingen in afferente of efferente arteriolaire weerstand in de nier[(3)]. Stijging in GFR wordt waargenomen bij zwangerschap, na eiwitrijke maaltijden en hypertensie[(2)]. Hyperfiltratie wordt uitgebreid beschreven in de vroege fase van type 1 diabetes mellitus, en wordt als een risicofactor aanzien in de pathogenese van de later volgende nefropathie[(4)]. Hyperfiltratie voorkomend bij obesitas door verhoogde metabole noden zouden ook een beperkt verhoogd risico met zich meebrengen in de ontwikkeling van glomerulosclerose[(5)]. Een prospectieve studie bij 89 kritisch zieke patiënten bij wie door middel van creatinine klaring de nierfunctie werd bepaald toonde dat bij opname op intensieve zorgen 17,9% van de patiënten hyperklaring vertoonde en later in de eerste week na opname steeg tot 30%. Albuminurie werd ook gevonden bij 75% van deze patiënten. Er werd gesteld dat er nog verder onderzoek nodig is naar de invloed van beide fenomenen op de eliminatie van medicatie[(6)]. Vincent et al melden het voorkomen van renale hyperklaring bij neurotrauma patiënten,met de suggestie om verder onderzoek te richten naar de rol van noradrenaline op renale hyperfiltratie[(7)].

Inuline als gouden standaard voor GFR bepaling

Masterproef 2008-2010

2

De glomerulaire filtratiesnelheid ( GFR) is de beste weergave van renale functie. De gouden standaard voor GFR bepaling is “een urinaire klaring van een ideale stof die gedefinieerd kan worden als een substantie die vrij afgefilterd wordt door de glomerulus, noch in de tubulus gereabsorbeerd, gesecreteerd, gemetaboliseerd of aangemaakt wordt en bovendien de nierfunctie zelf niet beïnvloedt”. Inuline, een ongeladen inert fructose polymeer van 5200 Dalton is goed gekende" ideale" filtratiemarker [(8)]. De inulineklaring wordt in de literatuur algemeen aanvaard als een gouden standaard voor nierfunctiemeting [(8, 9)]. Hoewel inuline geen beschreven bijwerkingen heeft wordt deze procedure enkel in onderzoekscontext toegepast wegens te arbeidsintensief en tijdrovend om in de praktijk te gebruiken [(9)]. Bovendien betreft het een invasieve procedure. [(8)]. Er wordt ook vermeld dat de bepaling van inuline met de huidige assays niet eenvoudig is. [(10)].

Endogene filtratiemerkers Evaluatie van endogene filtratiemerkers is een gebied van voortdurend onderzoek. De GFR kan geschat worden aan de hand van urinaire klaringen of plasma (serum) niveaus gedurende de steady state. Elke merker voor de GFR heeft zijn voor- en nadelen. [(10)]. Hieronder volgt een overzicht van de verschillende meetmethoden besproken in de literatuur met telkens hun voor- en nadelen.

•

Serum Creatinine.

Creatinine is een afbraakproduct uit het spierkatabolisme en heeft een moleculair gewicht van 113 Dalton[(10)]. Creatinine wordt afgefilterd door de glomerulus en actief gesecreteerd in de tubuli[(11)]. Serum creatinine bepaling is in klinische laboratoria algemeen beschikbaar en wordt dan ook in de meeste klinische settings als eerstelijns nierfunctietest gebruikt.[(12)] Serum creatinine is dan ook de meest gebruikte merker voor een schatting van de GFR en dus een evaluatie van de nierfunctie bij kritisch zieke patiënten. Een diagnose van acuut nierfalen wordt vaak gesteld op basis van één enkele serum creatinine waarde[(9), (13), (14)]. Deze goedkope, snelle en gemakkelijke methode is echter minder accuraat dan de inulineklaring. [(15)] Serum creatinine waarden zijn niet enkel afhankelijk van renale eliminatie maar ook van creatinine productie en distributievolume. Creatinine is een afbraakproduct van creatine uit de spieren. Hierdoor hebben spiermassa en metabolische transformatie van creatine een impact op creatinine concentratie [(1, 9, 16)]. Bovendien zijn er heel wat andere factoren buiten de renale functie die de creatinine concentratie kunnen beïnvloeden zoals leeftijd, geslacht, ras.Jonge patiënten, mannen en kleurlingen hebben voor eenzelfde GFR hogere serum creatinine waarden vergeleken met oudere patiënten, vrouwen en de Kaukasische bevolking [(1, 9, 16)].


3

De relatie tussen serum creatinine en GFR is niet lineair maar hyperbolisch. [(9)]. Dit kan men verklaren doordat er naast de glomerulaire filtratie van creatinine ook een actieve tubulaire secretie door kationtransporters beschreven wordt[(10)]. De relatieve proportie van creatinine secretie versus filtratie stijgt bij dalende GFR[(10)]. Hierdoor blijft het serum creatinine vals normaal bij beginnende nierfunctiedaling [(9)] Er is aangetoond dat veranderingen in GFR weinig gereflecteerd worden door dagelijkse veranderingen in serum creatinine. [(9)]. Hoste et al concluderen hierbij dat in een cohort van kritisch zieke patiënten bestudeerd binnen de eerste week na opname op Intensieve zorgen, en met normale creatinine waarden, serum creatinine een zeer ongevoelige screeningsmethode is voor het vroeg detecteren van renale dysfunctie. De sensitiviteit voor het bepalen van verminderde nierfunctie ligt laag ten gevolge van een hoog aantal vals negatieve resultaten. Deze lage sensitiviteit van serum creatinine om nierinsufficiëntie op te sporen bij deze kritisch zieke patiënten kan volgens Hoste et al verklaard worden door de onderdrukte productie van creatinine die men kon afleiden uit de gedaalde urinaire creatinine excretie.[(9)] Ondanks de beperkte sensitiviteit kan serum creatinine toch helpen in de vroege detectie van nierfunctieveranderingen door gebruik te maken van seriële metingen[(17)]. De inter-persoonlijke variatie van serum creatinine blijkt beperkt te zijn t.o.v. de grote variatie tussen personen in de algemene bevolking.[(17)]

•

Urinaire Creatinine klaringen

Door hun complexiteit worden inulineklaringen in de praktijk weinig of niet gebruikt.[(8, 9)] Clinici gebruiken hierdoor in de kliniek vooral urinaire creatinine klaring(Ccr)[(8, 9)];de methode wordt aanzien als het beste alternatief voor nierfunctiemeting in de klinische praktijk[(9)] De urinaire creatinine klaring wordt bepaald door de volgende formule:

(Urinair [creatinine] x volume urine)/(plasma[creatinine]x collectieduur)

Om een correcte klaring te verkrijgen is het essentieel een correct getimede volledige urinecollectie te hebben waarvan het volume precies bepaald is en de urineblaas volledig geledigd is[(9)]. Het blijkt dikwijls moeilijk correct getimede urine te bekomen in de praktijk[(8)]. Doordat creatinine een endogene stof is heeft ze als voordeel dat ze geen exogene toediening vereist; het nadeel is de inter- en intra-individuele variabiliteit van secretie. Bij normale GFR is ongeveer 5 a 10% van het urinaire creatinine afkomstig van de actieve tubulaire secretie en geeft de urinaire creatinineklaring hiermee een overschatting van de GFR van 10 à 20 ml/min/1,73m².[(10)] Het aandeel van creatinine secretie versus filtratie verschilt van persoon tot persoon,en verandert met de tijd en wijzigende GFR[(10)]. Om een volledig geledigde blaas te kunnen garanderen dient deze gekatheteriseerd te zijn, bij spontane


4

lediging is het comfort beter voor de patiënt maar is de volumebepaling veel minder nauwkeurig[(8)]. Bij lage urinaire flow zou de precisie van de urinaire klaring sterk verminderen.[(8)]

Urinaire creatinine klaring is makkelijk te bepalen bij IZ patiënten(blaaskatheter, goede timing); toch heeft deze patiëntenpopulatie het nadeel dat hun nierfunctie niet altijd in steady state verkeert.[1 (9)] Hemodynamische schommelingen kunnen ernstige afwijkingen geven in 24u creatinineklaringen, het blijkt dat een 2u creatinineklaring een waardig alternatief kan zijn bij deze populatie [(18), (19)].

•

Formules gebaseerd op serum creatinine

Formules om geschatte GFR te bepalen op basis van 1 enkel serum creatinine werden ontwikkeld om een accurate schatting van nierfunctie te bekomen met serum creatinine maar zonder de ongemakken van een 24u urinecollectie[(10)]. De 2 meest gebruikte formules zijn de “Cockroft & Gault” en de MDRD(modification of diet in renal disease).

“Cockroft & Gault”

Ccr =(140-leeftijd(jr)) x gewicht(kg) x (0,85 indien vrouw) / (72 x plasma creatinine(mg/dl))

(1)

Deze formule werd ontwikkeld bij 249 mannen bij wie creatinine in steady state verkeerde. De correctie voor vrouwen werd op theoretische basis ingevoerd waarbij voor de vrouwen een 15% lagere spiermassa verondersteld werd [(10)].Omdat gewicht genomen wordt als maat voor spiermassa zal men bij een oedemateus of obees persoon de Creatinine klaring aanzienlijk overschatten[(10)]. Omdat de “Cockroft en Gault” ontwikkeld was om creatinine klaring te schatten zal de GFR systematisch overschat worden[(10)].

MDRD

MDRD: eGFR=170 x serum creatinine-0,999 x leeftijd-0,176 x[1,180 indien zwart] x [0,762 indien vrouw] x BUN-0,170 x Albumine+0,318 Vereenvoudigde MDRD: eGFR=186 x serum creatinine-1,154 x leeftijd-0,203 x[1,120 indien zwart]x [0,742 indien vrouw]

De MDRD formule werd ontwikkeld in een patiëntenpopulatie met chronisch nierfalen (gemiddelde GFR:40ml/min/1,73m²) die hoofdzakelijk blank was en zonder diabetes of niertransplantatie[(16)]. Validatie is er nu ook gekomen voor afro Amerikanen met nierfalen door hypertensieve Masterproef 2008-2010

5

nefrosclerose[(20)],voor diabetespatiënten en patiënten met een transplant nier[(10)]. Er is nog geen validatie van de MDRD formule bij patiënten met afwijkende lichamelijke constitutie(amputatie, obesitas, lage spiermassa, zwangerschap, >70jaar) of bij patiënten zonder nierfalen[(10)]. Bij het berekenen van geschatte GFR dient men erop bedacht te zijn dat verschillen in calibratie van de serum creatinine bepaling een ernstige systematische fout kan geven in de geschatte GFR [(21)]. Daarom dient bij gebruik van de MDRD formule de originele calibratie uit de studie gebruikt te worden voor de creatinine bepaling [(21)]. De originele calibratie is deze volgens Jaffé, dezelfde calibratie wordt gebruikt in deze studie.

Lesley, Stevens & Levey stellen in hun artikel dat geschatte GFR formules afkomstig van endogene filtratiemarkers pas een accurate weergave kunnen zijn van de gemeten GFR indien de nierfunctie in steady state verkeert[(8)]. Stevens et al onderzocht de bruikbaarheid van de MDRD formule in een grote diverse populatie, dit door middel van een cross-sectionele studie waarbij 5504 patiënten werden geïncludeerd uit 10 verschillende studies. De MDRD formule gaf weinig bias en verschil in accuraatheid bij de verschillende subgroepen bij geschatte GFR < 60ml/min/1,73m² (subgroepen gedefinieerd door leeftijd, geslacht, ras, diabetes, transplant status, BMI)[(22)]. Bij geschatte GFR > 60ml/min/1,73m² gaf de MDRD formule veel meer bias en deze varieerde sterk naar gelang de subgroep[(22)]. Als conclusie stelden Stevens et al dat de MDRD formule voldoende accuraat was voor gebruik in de kliniek bij geschatte GFR < 60ml/min/1,73m² en mits clinici zich bewust zijn van de beperkingen ervan[(22)].

Een andere arm van voorgaande studie richtte zich op de bruikbaarheid van de MDRD voor de dosage van geneesmiddelen en toonde aan dat de MDRD ook bruikbaar is voor farmacokinetische studies en dosage van medicijnen[(23)].De concordantie van MDRD t.o.v. de gemeten GFR(dmv jodium 125 iothalamaat urinaire klaring) bedroeg 78% en voor de “Cockroft & Gault” 73%[(23)].

“Revised / re-expressed MDRD”

De originele MDRD(s) formules werden niet berekend met de huidige creatinine standaardisatie ( creatinine nieuw). Levey et al stelt dat standaardisatie van serum creatinine assays en gebruik van deze assays in de MDRD(s) formule vereist was voor een accuratere GFR schatting[(24)]. Hiervoor gebruikt hij isotope-dilution mass spectrometrie of IDMS[(24)]. Hij stelt de volgende formules voor :

Revised MDRD: eGFR= 161,5 x gestandaardiseerd Serum creatinine -0,999 x leeftijd- 0,176 x BUN-0,17 x albumine0,318 x 1,18 [indien zwart] x 0.762 [indien vrouw]


6

Revised MDRDs eGFR= 175 x gestandaardiseerde Serum creatinine-1.154 x leeftijd -0.203 x 1.212 [indien zwart ] x 0.742 [indien vrouw] Door gebruik te maken van de reexpressed MDRD formules met dus een gestandaardiseerde serum creatinine is het mogelijk voor klinische laboratoria om accurater de GFR te schatten[(24)]. Belangrijk te vermelden is dat de studiepopulatie van Levey et al slechts weinig patiënten bevat met een GFR groter dan 90 mL/min/ 1,73 m2[(24)].

•

Cystatine C

Cystatine C is een kationisch niet-geglycosyleerd cysteïne proteïnase met een laag moleculair gewicht (13kd), vermoedelijk geproduceerd met een constante snelheid door alle cellen met een kern. [(25)] Zijn kleine omvang enerzijds en gelimiteerde directe metingen bij ratten anderzijds suggereren dat Cystatine C vrij glomerulair gefilterd wordt. [(26, 27)]. Na glomerulaire filtratie wordt Cystatine C gereabsorbeerd en gemetaboliseerd door tubulaire epitheelcellen. Dit impliceert dat er geen reabsorptie noch secretie is van intacte Cystatine C moleculen. [(25, 28, 29)] Slechts een klein aantal moleculen worden geëxcreteerd in de urine waardoor urinaire klaringen niet te meten zijn. Hierdoor kunnen minder gemakkelijk onderzoeken uitgevoerd worden om factoren die generatie en extrarenale eliminatie beïnvloeden beter te begrijpen.[(10)]

In 1985 werd voor de eerste keer Cystatine C naar voor geschoven als meetmethode om de GFR te bepalen. [(30, 31)] Sindsdien zijn er heel wat studies uitgevoerd ter evaluatie van de accuraatheid van serum Cystatine C als merker voor GFR. De meeste van deze studies tonen een hoge graad van correlatie tussen 1/Cys C en de vergeleken GFR referentie standaard. [(32, 33)] Bovendien zijn er ook heel wat studies die aantoonden dat de “receiver operating characteristic” (ROC) curve voor Cystatine C significant superieur waren tov ROC curves voor serum Creatinine. [(34, 35)]. Desondanks vindt men in de literatuur ook studies die suggereren dat Cystatine C niet superieur is ten op zichte van Serum creatinine [24]. De tegenstrijdige resultaten verhinderden tot nog toe een wijdverspreid gebruik van Cys C zowel in onderzoek als in de praktijk, ondanks dat het wel al beschikbaar is voor routine gebruik in sommige ziekenhuizen[(9, 36)] Coll et al toonde aan dat de studies die geen significant verschil vonden een type II fout maakte ( aanvaarding van de nulhypothese ten gevolge van insufficiënte sample size) [(36)] Naar aanleiding van Coll et al werd een meta-analyse uitgevoerd die toont dat Cystatine C wel degelijk superieur zou zijn tov serum creatinine als merker voor renale functie [(36)].Enkele studies trachten vergelijkingen te maken tussen serum creatinine en serum Cystatine C, rekening houdend met deze factoren, doch de resultaten zijn niet eenduidig. [(25, 37-41)]


7

Enkele studies waard om te vermelden stellen dat serum Cystatine niet beïnvloed wordt door leeftijd, geslacht en spiermassa.[(42-45)] Knight et al heeft aan de hand van een cross-sectioneel onderzoek bij 8058 inwoners van Nederland aangetoond dat factoren als oudere leeftijd, mannelijk geslacht, groter gewicht, grotere lengte, roken, en verhoogd CRP allen onafhankelijke positief geassocieerd zijn met serum Cystatine C spiegels. Hyperlipidemie, Hypertensie en Diabetes toonden geen associatie[(46)]. Bokenkamp et al [(47)] stelde voor het eerst vast dat serum Cystatine C bij pediatrische patiënten na renale transplantatie significant hoger waren dan bij kinderen zonder transplantatie met vergelijkbare GFR. Wegens beperkingen in zijn onderzoek was nog niet duidelijk of het de transplantatie op zich of de gluococorticoïde medicatie was die aan de basis lag van de verschillen in Cystatine C concentraties. [(48, 49)].Verschillende daaropvolgende studies tonen dat glucocorticoïden bij volwassen patiënten met getransplanteerde nier op een dosisdependente manier geassocieerd is met gestegen Cystatine C. Dit leidt tot een onderschatting van de GFR. Dit sluit echter het gebruik van Cystatine C in de detectie van verminderde nierfunctie bij renale transplant patiënten met glucocorticoïden niet uit. In deze patiëntengroep bleef Cystatine C significant accurater dan serum creatinine. [(48)]

•

Cystatine C afgeleide formules

Naar aanleiding van het toenemend aantal studies die een superioriteit van Cystatine C boven serum creatinine suggereerden, verschenen al snel enkele studies die het nut onderstreepten van potentiële formules om Cystatine C uitgedrukt in mg/L om te zetten naar een schatting van de GFR in ml/min. Anders gezegd zocht men een formule opdat serum Cystatine C gebruikt kon worden om GFR accurater te schatten dan er reeds serum creatinine gebruikt wordt om een C&G klaring te berekenen als schatter voor de GFR, doch mits beperkingen cfr supra. Op die manier kan in de praktijk op basis van een eenmalige serum Cystatine C meting een snelle en betrouwbare weergave van de GFR bekomen worden. Een GFR uitgedrukt in ml/min wordt vaak gebruikt voor het berekenen van correcte dosissen Antibiotica of cytotoxische medicatie bij individuele patiënten. [(27, 50, 51)]

In 2003 onderzochten Hoek et al in hoeverre het mogelijk was zo een formule te creëren en wat de accuraatheid en precisie zou zijn van deze formule. Hun voorgestelde formule was GFR/1.73m2 = 4,32 + 80,35 / Cys C . Hun conclusie was dat deze formule een preciezere en accuratere schatting van de GFR weergeeft dan verkregen aan de hand van de C&G formule. Bovendien dienen geslacht, leeftijd, gewicht en lengte niet gekend te zijn zoals bij C&G. [(51)]

In 2004 stelde Larsson et al volgende formules voor: y = 99,43 x

– 1,5837

(Dako Cytomation Cystatine C

calibratie) en y = 77,24 x -1,2623 (Dade Behring Cystatine C calibratie) (met x = serum Cystatine C waarde). Hij voerde echter geen vergelijkende studie uit. [(27)]


8

Filler et al werkte een volgend verband tussen Cystatine C en GFR uit: log(GFR)=1.962+[1.123*log(1/Cystatine C). 536 kinderen met verschillende renale aandoeningen ondergingen nucleaire GFR bepalingen (99mTcDTPA eenmalige injectie techniek). Deze standaard GFR werd vergeleken met de GFR berekend aan de hand van de Schwartz formule en de GFR berekend met deze nieuwe formule. Hieruit bleek dat deze nieuwe op Cystatine C gebaseerde formule significant minder bias vertoont en een betere schatting van de GFR is voor kinderen. [(50)]

Samenvatting Uit al het voorgaande kunnen we besluiten dat de GFR wereldwijd aanzien wordt als de beste weergave van nierfunctie. De inulineklaring wordt aanzien als een gouden standaard doch wordt enkel in onderzoekscontext uitgevoerd. De GFR kan geschat worden aan de hand van urinaire klaringen of plasma (serum) spiegels gedurende de steady state. Elke merker voor de GFR heeft voor- en nadelen.

Serum creatinine is de meest gebruikte endogene filtratiemerker in de praktijk doch ligt de sensitiviteit voor het bepalen van verminderde nierfunctie laag. Bovendien hebben heel wat andere factoren los van de renale functie effect op serumwaarden van creatinine. Urinaire creatinine klaring(Ccr) wordt in de literatuur aanzien als beste alternatief voor nierfunctie meting in de klinische praktijk. Bij kritisch zieke patiënten zijn deze klaringen gemakkelijk te bepalen (blaaskatheter). Correcte timing en volumebepalingen zijn minder gemakkelijk te realiseren. Bovendien is de nierfunctie van IZ patiënten niet in steady state. 2u creatinine klaringen blijken in deze populatie dan ook een waardig alternatief te zijn. Cockroft en Gault vereist kennis van leeftijd en gewicht. Het geeft systematisch een overschatting van de GFR, zeker bij oedemateuze en obese patiënten. MDRD formule blijkt voldoende accuraat voor gebruik in de kliniek bij geschatte GFR < 60ml/min/1,73m², mits clinici zich bewust zijn van de beperkingen ervan. Een recente meta-analyse toont dat Cystatine C superieur zou zijn t.o.v. serum creatinine als merker voor renale functie. Er is nog te weinig informatie over de validiteit bij kritisch zieke patiënten. De Cystatine C gebaseerde vergelijkingen (Hoek, Larsson en Filler) vertonen een significante lagere bias en hogere precisie dan de creatinine gebaseerde formules.

Doelen De doelen van deze studie zijn 2 ledig: vooreerst retrospectief de epidemiologie van renale hyperklaring nagaan bij een populatie IZ patiënten en ten tweede op experimentele wijze nagaan welke meetmethode de beste performantie heeft om renale hyperklaring correct op te sporen bij IZ patiënten.


9

4)

Methodologie Literatuuronderzoek

Bij aanvang van de studie werd een grondige literatuurstudie uitgevoerd. Hierbij werd gebruik gemaakt van de meest recente en representatieve literatuur terug te vinden in de MEDLINE database. Artikels werden gevonden via Pubmed. Een inhoudelijk overzicht van de bestaande literatuur is terug te vinden in de inleiding. Een specifiek overzicht van de artikels vindt men in de referentielijst. De referentielijst werd opgesteld door middel van EndNote.

Retrospectieve studie Dit deel van de studie is een retrospectief cohorte onderzoek. Met behulp van de Renal Agent (dagelijkse automatische 24u creatinineklaring) beschikbaar op Intensieve Zorgen van het UZ Gent werd een screening uitgevoerd over een periode van 18/12/2008 tot 05/02/2010. Patiënten met een klaring meer dan 120ml/min volgens de Agent werden aanzien als hyperklaarders.

Database

•

Volgende parameters werden verzameld: Patiënt ID, patiënt nr. (adrema), episodenummer, geslacht, datum opname, datum ontslag, aantal dagen verblijf op intensieve zorgen, lengte, gewicht, leeftijd, datum klaringen, waarden van klaringen per dag per patiënt, mechanische ventilatie, vasoactieve therapie, antibiotische therapie, dialyse.

Datasets

De variabelen werden verstrekt door middel van 2 aparte datasets.

o

Een eerste bestand (klaringall) bevat alle beschikbare klaringen dag per dag van alle IZ patiënten. Daarnaast bevatte deze database nog de volgende variabelen: Mechanische ventilatie(ja/neen), Vasoactieve medicatie (ja/neen), Antibiotica (ja/neen) en dialyse (ja/neen). Opgenomen vasoactieve medicatie zijn: dopamine, noradrenaline, adrenaline, vasopressine, levodopa en dobutamine.

o

Het tweede bestand(ptdemographics) bevat patiëntgegevens zoals patiëntnummer, leeftijd, geslacht, duur van IZ opname, lengte en gewicht.

Matchen van databases

Na het importeren in Access van de beide datasets werden de cases waarvoor geen klaring beschikbaar was niet opgenomen in de studiedatabase, kinderen onder de 18 werden ook buiten beschouwing gelaten. Een query werd opgemaakt om beide datasets te koppelen door middel van Masterproef 2008-2010

10

patiëntennummers, zo werden meerdere klaringen voor 1 patiënt samengebracht. Er werd gecontroleerd op dubbele gegevens door middel van een “query dubbele records” die geen dubbele gegevens aantoonde. Deze gematchte dataset bevat 1611 patiënten. Vervolgens werden uit deze database verschillende subsets gemaakt en geëxporteerd naar Excel om dan verder verwerkt te worden door middel van het statistisch programma SPSS.

patiëntdagen

Naast de gematchte dataset werd er ook een dataset gemaakt die de klaringen van iedere dag voor iedere patiënt bevat om het aantal patiëntdagen hyperklaring te bepalen.

•

Statistiek

Gebruikte testen zijn: Spearman rangcorrelatiecoëfficiënt(rs), Pearson correlatiecoëfficiënt bij normaalverdeling (r), Mann Whitney U test en de Kruskal Wallis test. Bij het vergelijken van de distributie van 2 ongepaarde variabelen, werd de Mann Whitney U test gebruikt. Tenslotte werd de Kruskal Wallis test gebruikt wanneer meerdere ongepaarde variabelen met elkaar moesten vergeleken worden. Grafieken werden opgesteld met het programma SPSS. Bij normaal verdeelde variabelen wordt het gemiddelde en de standaarddeviatie gerapporteerd, niet-normaal verdeelde variabelen worden beschreven door de mediaan en de interkwartiel range.

Prospectieve studie: •

inclusiecriteria

Aan de hand van de Renal Agent werden patiënten geselecteerd met een Creatinine klaring > 120ml/min over een periode van 8 oktober 2008 tot en met 9 november 2009. Verdere inclusie criteria waren de aanwezigheid van een blaassonde, centraal veneuze lijn, arteriële lijn, een minimumleeftijd 18 jaar en het geven van informed consent.

•

Informed consent

Aan de hand van een vooropgesteld formulier en een informerend gesprek met de patiënt of de familie werd een Informed Consent gevraagd om deel te nemen aan de studie. In totaal werd er Informed Consent verkregen bij 35 patiënten. Het informerend gesprek werd uitgevoerd door ofwel de aanwezig artsen of door de studenten/onderzoekers indien mogelijk. Bij het verkrijgen van Informed consent werd de patiënt geïncludeerd in de studie. Dit tijdstip werd aanzien als het begin van de studie voor deze patiënt en werd ingevoerd in de database (tijdstip 0). Indien het informed consent werd verkregen door een arts en de studenten niet aanwezig waren werd de studie de volgende dag zo snel mogelijk gestart. De patiënt kreeg een studienummer toegekend en er werd een patiëntenfiche aangemaakt. Masterproef 2008-2010

11

Uitvoering studie

•

Uiteindelijk werden bij 31 patiënten volgende beschreven interventies uitgevoerd met uitzondering van 1 patiënt waarbij de 2u creatinineklaring werd onderbroken door een dringende CT. Aan de hand van een standaard formulier werden baseline variabelen uit het dossier genoteerd. De variabele “roken” werd aan de patiënt/familie nagevraagd. Het opnemen van deze baseline variabelen gebeurde direct na inclusie van deze proefpersoon in de studie. De verschillende scores werden berekend op basis van de volgende gegevens.

•

APACHE II score

→ gegevens van de eerste 24u na opname

•

SAPS 3 score

→ gegevens van het eerste uur na opname

•

SOFA score

→ gegevens van de dag van de studie

Op dag 1 ( dag van inclusie of dag na inclusie in de studie) werd gestart met een urinecollectie over 24 uur. Door middel van een interne brief aan de verpleegkundigen, het persoonlijk op de hoogte brengen van het verpleegkundig personeel en het plaatsen van stickers op de urometer werd getracht de collectie zo correct mogelijk te laten verlopen. Vervolgens werd gestart met het uitvoeren van de inuline klaring. Hierbij werden Inutest 25% Ampullen gebruikt. Een bolus van 2.5 g (=10ml) werd toegediend over 30 seconden via centrale lijn door een verpleegkundige. Direct daaropvolgend werd via een continu infuus gedurende 150 min inuline toegediend door middel van een infuuspomp volgens de dosis:

creat < 1.5

7.5 g / 50 mL aqua, 10 mL/u

creat 1.5-3

2.5 g / 50 mL aqua, 15 mL/u

creat >3

2.5 g / 50 mL aqua, 7.5 mL/u

Volgende stalen werden gecollecteerd door de studenten op volgende tijdstippen: Serum 0 staal: referentie serum staal voor Inuline toediening Serum 1 staal: serum staal 60 min na bolus Inuline toediening Serum 2 staal: serum staal 90 min na bolus Inuline toediening Serum 3 staal: serum staal 120 min na bolus Inuline toediening

Urine 0: referentie Urine staal voor Inuline toediening Urine 1: urine staal 60 min na bolus Inuline toediening Urine 2: urine staal 90 min na bolus Inuline toediening Urine 3: urine staal 120 min na bolus Inuline toediening Masterproef 2008-2010

12

Bij patiënten 1 tem. 9 werden geen serum 0 stalen afgenomen, dit wordt opgevangen door als serum 0 waarde het gemiddelde van alle serum 0 waarden te nemen. Bij patiënten 17,18 en 27 werd de bolus inuline reeds toegediend voordat een serum 0 staal kon worden afgenomen; voor deze patiënten wordt ook het gemiddelde van de serum 0 stalen genomen.

•

Labo-analyse

Inuline bepaling

Aan de hand van de Colorimetrische reactie van inuline met anthrone ( opgelost met H2SO4 70%) op 55 °C beschreven volgens Fuhr et al werden inuline concentraties bepaald in de verschillende serumen urinestalen. De uiteindelijke inuline klaringen werden berekend volgens:

Volume urine/collectietijd x concentratie urine (U1-U0) Klaring 1 = ml/min

=

-----------------------------------------------------------------------Concentratie bloed ( (B1 – BO))

Volume urine/collectietijd x concentratie urine ( U2-U0) Klaring 2 : ml/min

=

------------------------------------------------------------------------Concentratie bloed ( (B2– BO)

Volume urine/collectietijd x concentratie urine ( U3-U0) Klaring 3 : ml/min

=

------------------------------------------------------------------------Concentratie bloed ( (B3– BO)

Cystatine C bepaling

Systematisch werd na centrifugatie van de serum inuline stalen een extra serum staal apart gehouden en bewaard op -80°C voor de latere bepaling van Cystatine C. Deze werd bepaald door een N-latex Cystatine C test met behulp van de Behring Nephelometer Analyser II.

Creatininebepaling

Aansluitend op de inuline klaring werd een 2 uur creatinine klaring uitgevoerd. Volgende stalen werden afgenomen: Serum staal 1 :

op T0 van de 2 uur creatinine klaring:

Serum staal 2 :

T0 + 2uur

Urine staal 1

T0 +2 uur

:

Volume urine 1 :

Volume urine geproduceerd over deze 2 uur


13

Voor de bepalingen van creatinine werd gebruik gemaakt van de kinetische rate-blanked compensated Jaffé-methode zonder onteiwitting ( kinetische colorimetrische analyse). Creatinine werd uitgedrukt in mg/dl. Volumebepaling gebeurde door middel van 50ml spuiten om een nauwkeurige meting te hebben.

De studie eindigde met het stop zetten van de 24 uur urine collectie met bepaling van totaal volume over 24 uur en bepaling van creatinine waarde. Wanneer er meerdere verzamelcontainers gevuld waren met urine werden deze allen goed geschud en werd een staal gepreleveerd uit alle containers en gemengd. Beide creatinineklaringen werden gecorrigeerd voor Body Surface Area, de BSA werd berekend door de formule van Dubois. Berekening van de 2 uur en de 24 uur creatinine klaring gebeurde aan de hand van de volgende formules:

•

Gebruikte formules creatinineklaringen Volume urine x concentratie urine x 1,73

24u klaring : ml/min

= ------------------------------------------------------------------------Collectietijd x gemiddelde serumconcentratie 24u x BSA

Volume urine x concentratie urine x 1,73 2u klaring : ml/min

= ------------------------------------------------------------------------Collectietijd x gemiddelde serumconcentratie 2u x BSA

•

Gebruikte formules Cystatine C

Filler : log(GFR)=1.962+[1.123*log(1/Cystatine C)

(Behring calibratie)

Hoek : GFR/1.73m2 = -4,32 + 80,35 / Cys C


-1,2623


Le Bricon: GFR= 78 x 1/cyst c +4


Larsson: GFR = 77,24 [cyst c]

•

Formules varia

Body surface area(BSA) DuBois (m²)=0.20247 x lichaamslengte(m)0.725 x lichaamsgewicht(kg)0.425

•

Creatinine Estimated GFR

Formules Cockroft & Gault /MDRD/MDRDs/ Revised MDRD/ Revised MDRDs cfr. supra inleiding


14

Ter bepaling van de expected GFR werd de KDOQI richtlijn gevolgd. Deze stelt dat vanaf de leeftijd van 20 jaar de nierfunctie met 1 ml/min per jaar achteruit gaat waarbij de normaalwaarde 120ml/min is.

•

Datacleaning

Na het verkrijgen van de resultaten werd gekeken of alle patiënten nog aan het criterium van hyperklaring voldoen. Patiënten die niet hyperklaren; die een 2u creatinine klaring hadden die lager was dan de expected GFR werden niet betrokken in de verdere statistische analyse. Na het doorvoeren van deze exclusiecriteria bleven nog 27 patiënten over die betrokken werden in de statistische analyse. Ook patiënten met een te lage urinaire output tijdens de inulineklaring werden niet in de analyse betrokken omdat het bij een lage urinaire output moeilijk is om een representatief urinair inulinestaal te bekomen. De cut off waarden hiervoor waren <20 ml per half uur en < 130ml in 2 uur. Na dit criterium werden nog 23 geldige inulineklaringen weerhouden.

•

Statistiek

De verkregen resultaten werden statistisch verwerkt met de programma’s SPSS en Medcalc. Gebruikte testen zijn: Spearman rangcorrelatiecoëfficiënt(rs), Pearson(r) correlatiecoëfficiënt en Wilcoxon signed rank & analyse volgens Bland Altman . Bij het bepalen van correlaties werd eerst een normal plot uitgevoerd met het programma MedCalc waarbij visueel de normaalverdeling werd nagegaan. Indien er sprake was van een normaalverdeling werd de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt en anders de niet-parametrische Spearman rangcorrelatiecoëfficiënt.

Grafieken werden opgesteld met het programma SPSS. De Bland Altman analyse werd met Medcalc uitgevoerd alsook de normaal plots. Data worden gerapporteerd als proporties(%). Bij normaal verdeelde variabelen wordt het gemiddelde en de standaarddeviatie gerapporteerd, niet-normaal verdeelde variabelen worden beschreven door de mediaan en de interkwartiel range. Bij het opstellen van de ROC curves werd als gouden standaard de inulineklaring genomen en een klaring >120ml/min als criterium voor hyperklaring.

Varia Alle verkregen gegevens werden vervolgens verzamelend in een database die geëncrypteerd werd en waar enkel de onderzoekers toegang tot hadden. Zowel het prospectief als retrospectief gedeelte van de studie werd apart goedgekeurd door het Ethisch Comité van het UZ gent (zie bijlage). De studie werd gefinancierd door de dienst intensieve zorgen van het UZ Gent.


15

5)

Resultaten retrospectief Beschrijvende statistiek

Hieronder volgt de beschrijvende statistiek over de retrospectieve database: Van de 1611 patiënten zijn er 1021 mannen ( 63,4%) en 590 vrouwen (36,6%). De mediane leeftijd bedraagt 63,0 (51,0-72,0). De jongste patiënt is 18 jaar, de oudste 95 jaar. De mediane BMI bedraagt 24,0 (22,0-27,0). De mediane lichaamslengte bedraagt 170 cm (165-178). Het mediane gewicht is 73,0 kg (65,0- 85,0). Van elke patiënt heeft men een eerste, gemiddelde, minimale en maximale waarde van creatinineklaring. De medianen van deze 4 waarden bedragen 97,0 (49,0-171); 104,0 (52-171); 75,0 (33-135) en 131,0 (67-216) ml/min.

Patiëntenflow

Prevalentie van Hyperklaring Een klaring ≥ 120ml/min wordt gedefinieerd als een hyperklaring. Patiënten die gedurende hun opname ooit hyperklaren worden gedefinieerd als zij met een maximumklaring boven de 120ml/min (n= 870 of 54,0%).Patiënten die gedurende hun opname continu hyperklaren worden gedefinieerd als zij met een minimumklaring boven de 120ml/min. (n= 482 of 29,9% ). Er zijn dus 388 patiënten of 24,1% die gedurende hun verblijf op IZ een episode van hyperklaring vertonen maar niet continu hyperklaren. Gemiddelde van volgende klaringen

Episode van hyperklaring (

Continu hyperklaring ( min

Max klaring ≥120ml/min)

klaring ≥ 120ml/min)

870 (54,0%)

482 ( 29,9%)

Maximale klaring (ml/min)

287,8 ((± 512,0)

279,7 (± 370,2)

Minimale klaring (ml/min)

150,2 (± 118,5)

218,5 (±118,5)

Klaring bij opname (ml/min)

187,8(± 120,0)

235,9(± 124,1)

196,8 (± 161,9)

244,0(± 181,2)

N

Gemiddelde klaring (ml/min)


16

Incidentie hyperklaring Van de 1611 patiënten heeft men registraties van 7662 patiëntdagen. Hiervan zijn er 2504 patiëntdagen of 32,6% die voldoen aan het criterium hyperklaring (≥ 120ml/min). De incidentie van hyperklaring bedraagt 32,6 patiëntdagen per 100 observatiedagen. Van deze 2504 patiëntendagen krijgen we volgende resultaten. Tabel: Aantal patiëntdagen hyperklaring

% van de hyperklarende

% t.o.v. alle klaringen

groep(≥ 120ml/min) ≥ 120ml/min en <200ml/min

63,2%

20,7%

≥200 ml/min en <300 ml/min

24,8%

8%

≥ 300ml/min.

12%

3,9%

≥120ml/min

100%

32,6% (n=2504)

Duur hyperklaring per patiënt Bij de 870 patiënten die een episode doormaakten van hyperklaring werd de proportie nagegaan van het aantal dagen hyperklaring tegenover de opnameduur op IZ en dit voor 3 verschillende strata van opnameduur: zie onderstaande tabel

Gemiddelde van

Opnameduur IZ: 1

Opnameduur IZ:

Opnameduur IZ:

onderstaande variabelen

tem. 7 dagen

8 tem. 14 dagen

> 14 dagen

Proportie aantal dagen

83,7% (± 25,8%)

50,1% (± 30,8%)

40,4%

hypercl / opnameduur Duur

P waarde

<0,001

(± 29,8%) 1,69 (± 1,2)

5,10(± 3,3)

10,41 (± 8,7)

<0,001

hyperklaring(dagen)


17

BMI Bij de onderzoeksvraag of er een verband bestaat tussen de(gemiddelde) creatinine klaringen en BMI maken we gebruik van de rangcorrelatie van Spearman met als resultaat: rs = -.025; p = .404; n = 1088 De patiëntengroep werd vervolgens gestratifieerd volgens BMI in de volgende groepen: BMI ≤ 18,5; BMI > 18,5 en ≤ 25; BMI > 25 en < 30; >30. Gemiddelde van

≤ 18,5

volgende klaringen

> 18,5 en ≤

> 25 en < 30

>30

25

N

38 (2,4%)

517 ( 32,1%)

363 ( 22,5%)

170 ( 10,6%)

Eerste klaring

113,13 (±

127,5 (±

120,6 (±

125,8 (±

132,0)

112,8)

108,1):

117,6)

144 (± 142,9)

210,4 (±

158,0 (±147,6)

227,5 (±

Maximale klaring (ml/min) Minimale klaring

587,5) 78,4(± 72,5)

(ml/min) Gemiddelde klaring

P waarde

106,3(±

0,047

0,461

553,5) 96,8(± 99,2)

96,2(± 104,7)

0,047

120,0 (± 100,0)

130,2 (±

0,121

106,9) 102,9 (±

142,1 (±

84,5)

193,7).

(ml/min)


118,4).

18

Lengte Voor een verband tussen maximale waarde van klaring en lengte bekomen we de volgende resultaten: r = 0.215; p < .001; n = 1089.

Gewicht Voor een verband tussen maximale waarde van klaring en gewicht bekomen we de volgende resultaten: r = 0,093; p = .001; n = 1172.

Leeftijd Voor een verband tussen maximale waarde van klaring en leeftijd bekomen we: r =-0.363; p < .001; n = 1611.


19

Opnameduur Bij het nagaan of er een verschil is wat betreft opnameduur tussen de niet-hyperklaarders en de hyperklaarders die minstens 1 episode meemaakten gedurende hun verblijf, geeft de Mann-Whitney U test een p = 0,916 .

Gemiddelde opnameduur(dagen)

•

Hyperklaarders

Niet-hyperklaarders

P waarde

7,79(±15,8)

6,74(±12,1)

0,916

Strata van Leeftijd

De patiëntengroep werd vervolgens gestratifieerd volgens leeftijd: 18 tem. 40 (n=230), 41 tem. 60(n=486), 61 tem. 80 (n=780) en ouder dan 80(n=115). Bij nagaan of er een verschil is tussen de 4 leeftijdsgroepen voor de 4 klaringen ( maximale klaring, minimale klaring, eerste klaring, gemiddelde klaring) geeft de Kruskal Wallis Test vier keer een p< 0,001. Gemiddelde van

18 tem.

volgende klaringen

40

N

230

41 tem 60

61 t.e.m.80

ouder dan

P

80 486 (30,2%)

780 (48,4%)

115 7,1%)

230,49 (± 487,2)

148,6 (±

111,6 (±

393,1

160,1)

84,79

57,09

(±92,06)

(±48,96)

106,5 (±

72,9 (±

112,7)

53,3)

102,5 (±

71,1 (±

95,0)

59,3)

(14,3%) Maximale klaring

243,1(±

(ml/min)

175,6)

Minimale klaring

143,43

(ml/min)

(±131,94)

Gemiddelde klaring

184,9

(ml/min)

(±132,1)

Eerste klaring (ml/min)

184,5 (±147,5)


118,98 (±107,92)

156,6 (± 180,3)

148,2 (± 114,9)

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

20

•

Leeftijdsspecifieke prevalentie hyperklaring

Patiënten die gedurende hun opname ooit hyperklaren worden gedefinieerd als zij met een maximumklaring boven de 120ml/min. (n= 870). Deze patiëntengroep wordt ook gestratifieerd in de hoger vermelde leeftijdsgroepen. Bij nagaan of er een verschil is tussen de 4 leeftijdsgroepen voor de 4 klaringen ( maximale klaring, minimale klaring, eerste klaring, gemiddelde klaring) geeft de Kruskal Wallis Test vier keer een p <0,001.

Gemiddelde van

18 tem. 40

41 tem 60

61 t.e.m.80

volgende klaringen N

ouder dan 80

171 (74%)

326 (67%)

337 (43%)

36 (31%)

74%

67%

43%

31%

Maximale klaring

303,8 (±

312,0 (±

262,2 (±

233,1 (±

(ml/min)

163,5);

577,4)

578,0

243,0)

Minimale klaring

175,67

154,43

140,03

86,56

(ml/min)

(±137,43)

(±113,66)

(±113,57)

(±66,90)

Gemiddelde

228,7 (±

206,6 (±

178,9 (±

124,5 (±

klaring (ml/min)

124,8)

200,9)

138,0)

57,3)

Eerste

228,2

193,1 (±113,9)

169,3

120,8

(±107,8)

(±75,0)

Leeftijdsspecifieke

P

prevalentie

klaring(ml/min

(±147,2)


<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

21

Geslacht Van de 1611 patiënten zijn er 1021 mannen ( 63,4%) en 590 vrouwen (36,6%). Van de vrouwen toont 48,8% ooit hyperklaring tegenover 57% bij de mannen. Bij het nagaan of de klaringen al dan niet verschillend zijn bij mannen en vrouwen bekomen we volgende resultaten: voor de gemiddelde klaring een p= 0,003; voor de maximale klaring een p=0,001 en voor de eerste klaring een p= 0,004.

Gemiddelde van volgende klaringen N Gemiddelde klaring (ml/min) Maximale klaring (ml/min) Eerste klaring (ml/min)

Mannen

Vrouwen

1021 (63,4%)

590 ( 36,6%)

138,36(±160,00)

116,62(±96,98)

0,003

151,18(±134,93)

0,001

114,86(±101,70)

0,004

203,18(±482,21) 132,06(±118,87)

P

Mechanische ventilatie Van de 1611 patiënten zijn in totaal 7662 waarden van klaringen gekend. Hiervan zijn er 3298 waarden verkregen bij patiënten die geen mechanische ventilatie hadden op het moment van de meting. De overige 4364 waarden van klaringen werden verkregen bij patiënten die wel mechanisch geventileerd werden op moment van de meting. Bij het nagaan of er een verschil is van de klaringen tussen de groep met mechanische ventilatie en de groep zonder mechanische ventilatie geeft de Mann- Whitney U –test een p < 0,001.


22

MV

Geen MV

Totaal

P waarde

Aantal klaringen

3298 (43,0%)

4364 (57,0%)

7662

/

gemiddelde klaring (ml/min)

99,65 (± 216,9)

117,4 (± 176,2)

/

<0,001

Aantal klaringen < 120ml /min

2432 ( 47,2%)

2726 ( 52,8%)

5158

<0,001

Aantal Klaringen ≥ 120ml/min

866 ( 34,6%)

1638 ( 65,4%)

2504

Vaso-actieve medicatie Bij het nagaan of er een verschil is in gebruik van vaso-actieve medicatie tussen de hyperklarende en de niet-hyperklarende patiëntenpopulatie geeft de chi² test een p= 0,161. Om na te gaan of er een verschil in klaring kan gevonden worden tussen beide groepen geeft de MannWhitney U test een p = 0,062.

Gemiddelde van volgende

Vasoactieve

Geen VAM

Totaal

P waarde

klaringen

medicatie(VAM)

Aantal klaringen

7083 (92,4%)

579 (7,6%)

7662

/


110,5 (± 202,1

100,7 (± 93,8)

Aantal klaringen < 120 ml/min

4753 (92,1%)

405 (7,9%)

5158

Aantal klaringen ≥ 120ml/min

2330 (93,1%)

174 (6,9%)

2504


0,062 0,161

23

Antibiotherapie Zoals reeds hoger vermeld zijn er van de 7662 waarden van klaringen 2504 klaringen > 120ml/min en gedefinieerd als hyperklarende waarden. De overige 5158 waarden liggen onder de 120ml/min en worden gedefinieerd als niet-hyperklarende waarden. Van die 2504 hyperklarende waarden zijn er 1255 waarden of 50,1% gemeten bij patiënten die op die dag antibiotherapie krijgen. De overige 1249 waarden of 49,9% werden gemeten bij patiënten die op die dag geen antibiotherapie krijgen.

Tabel: antibiotica per patiëntdagen Gemiddelde van volgende klaringen

AB

Geen AB

Totaal

P waarde

Aantal klaringen

4084

3578

7662

/


106,1 (± 238,3)

113,93 (± 131,9)

/

<0,001

Aantal klaringen < 120 ml/min

2829 (54,8 %)

2329 ( 45,2%)

5158

<0,001

Aantal klaringen ≥ 120ml/min

1255 (50,1%)

1249 (49,9%)

2504


24

6)

Resultaten prospectief Beschrijvende statistiek

Van de 27 patiënten zijn er 20 mannen (74,1%) en 7 vrouwen (25,9%). De mediane leeftijd bedraagt 50,0 jaar(36-62). De mediane lichaamslengte bedraagt 175,0 cm(168-180). Het mediane gewicht bedraagt 72 kg(65-81). De mediane BMI bedraagt 24,2(22,49- 26,44)). De mediane ligduur op IZ op het moment van de studie was 6 dagen(4 - 13).

Patiëntenflow:

•

Patiënteigenschappen: Aantal(n=27)

%

Rokers

11

40,7%

Niet-rokers

13

48,1%

Ex-rokers

3

11,1%

maligniteit

3

11,1%

schildklierlijden

2

7,4%

Obesitas (BMI>30)

3

11,1%

Overgewicht (BMI>25)

5

18,5%

Diabetes Mellitus

2

7,4%

Aantal(n=27)

%

Schildkliermedicatie

1

3,7%

Corticoïden

6

22,2%

Nefrotoxische medicatie

5

18,5%

lisdiureticum

9

33,3%

antibiotica

23

85,2%

Infectie

20

74,1%

•

Medicatie:


25

•

Scores mediaan

gemiddelde

APACHE II

17,00

14,59 (± 7,0)

Predicted death rate volgens APACHE II

26,2%

24,0% (± 15,8 %)

SAPS 3

55,0

52,7 (± 17,8%)

probability of death volgens SAPS 3

26%

28,4(± 25,2%)

SOFA score op dag van de studie

2,0

2,0 ± 2,1

CRP op dag van de studie (mg/dl)

11,1

11,5 (± 9,4)

Serum albumine op dag van de studie (g/dl)

2,5

2,6 (±0,8)

Ureum op dag van de studie (g/l)

0,4

0,9 (± 2,6)

9

14,3

15,0 (± 6,3)

Aantal patiënten

% van opnames

pneumonie

4

14,8%

Intra-abdominale infectie

5

16,1%

pancreatitis

1

3,7%

trauma

6

22,2%

neurotrauma

3

11,1%

suïcide

2

7,4%

Hematologische maligniteit

1

3,7%

transplant

1

3,7%

brandwonden

3

11,1%

Witte bloedcellen op dag van de studie (x 10 /l)

•

Reden van opname

Reden van opname

•

Plaats van infectie

Plaats van infectie

Aantal patiënten

% van infecties

Longen

9

45%

Intra-abdominaal

6

30%

pancreas

1

5%

Weke delen

1

5%

onbekend

3

15%


26

Resultaten klaringen •

Inulineklaringen

De mediane waarde van inulineklaring (aangepast aan body surface area) bedraagt 129,6 ml/min (89,8 - 157,4) (n=23) De gemiddelde waarde bedraagt 139,4 ml/min(± 72,5 ml/min) met een minimum van 40,5 ml/min en een maximum van 353,2 ml/min.

•

Gemiddeld serum creatinine over 24u

De mediane en gemiddelde waarden bedragen 0,53 mg/dl en 0,49 mg/dl (±0,19mg/dl) met een minimum van 0,26 mg/dl en maximum van 0,77 mg/dl.

Om een antwoord te krijgen op de onderzoeksvraag of er een verband bestaat tussen inuline klaringen en serum creatinine maken we gebruik van de Pearson correlatiecoëfficiënt. Hieruit blijkt dat r = .149; p = .424; n = 22.

•

1/gemiddelde serum creatinine over 24u

Om een antwoord te krijgen op de onderzoeksvraag of er een verband bestaat tussen inuline klaringen en (1/serum creatinine) bekomen we : rs = 0.149; p = .424; n = 22.


27

2u creatinine klaring

•

De mediane en gemiddelde waarden bedragen 171,6 ml/min en 169,9 ml/min (± 61,3 ml/min) met een minimum en maximum van 80,1 ml/min en 380,5 ml/min.(gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min)

Om een verband tussen inuline klaringen en 2u creatinine klaringen op te sporen gebruiken we de parametrische Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt worden. r =0,287 ; p=0,195; n=22

inulineklaring vs 2u creatinineklaring 300 250

inulineklaring - Creatinineklaring 2u

200 150

+1.96 SD

100

114,3

50 0 Mean -50

-42,3

-100 -150 -1.96 SD

-200

-198,8

-250 -300 0

50

100 150 200 250 300 350 Gemiddelde van inulineklaring & Creatinineklaring 2u(ml/min)

400

De distributie van de waarden van de 2u creatinine klaringen en inuline klaringen wordt vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p = 0,052.


28

24 u creatinine klaring

•

De mediane en gemiddelde waarden bedragen 132,7 ml/min en 156,2 ml/min(± 79,9) met een minimum en maximum van 55,4 ml/min en 411,7 ml/min.(gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min)

Om een verband tussen inuline klaringen en 24u creatinine klaringen op te sporen gebruiken we rangcorrelatie van Spearman , deze geeft hier als resultaat rs = .408; p = .059; n = 22. Omdat zowel de inulineklaring als de 24 u creatinineklaring de normaalverdeling benaderen ,wordt ook de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt. r =0,308 ; p=0,163 ; n=22 . Bij het vergelijken van de distributies met de Wilcoxon signed rank test bekomen we: p = 0,134.

inulineklaring vs 24u creatinineklaring 300 250


200 +1.96 SD

150

146,9 100 50 0

Mean

-50

-30,1

-100 -150 -1.96 SD

-200

-207,1 -250 -300 0

50

100 150 200 250 300 350 Gemiddelde van inulineklaring & Creatinineklaring 24u (ml/min)


400

29

2u vs 24u creatinine klaring

•

Wanneer we de 2u creatinine klaring vergelijken met de 24 u creatinine klaring bekomen we met de rangcorrelatie van Spearman rs = .608; p = .001; n = 26. Bij het vergelijken van de distributies bekomen we : p = 0,031.

2u creatinineklaring vs 24u creatinineklaring

Creatinineklaring 24u - Creatinineklaring 2u(ml/min)

300

200 +1.96 SD 146,7 100

Mean

0

-13,6 -100 -1.96 SD -173,9

-200

-300 0

50 100 150 200 250 300 350 Gemiddelde van Creatinineklaring 24u & Creatinineklaring 2u(ml/min)


400

30

•

Cystatine C

De mediane en gemiddelde waarden bedragen 0,66 mg/dl en 0,79 mg/dl (± 0,60mg/dl) met een minimale en maximale waarde van 0,41 mg/dl en 3,69mg/dl.

Een verband tussen Cystatine C en inulineklaring wordt opgespoord met de rangcorrelatie van Spearman met rs = -.387; p = .0,068; n = 23. Omdat zowel de inulineklaring als Cystatine C de normaalverdeling benaderen ,wordt ook de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt: r = -0,412 ; p=0,051 ; n=23

•

1/Cystatine c

Om een verband tussen inuline klaringen en 1/Cystatine C op te sporen gebruiken we de rangcorrelatie van Spearman met als resultaat rs = .542; p = .0,008; n = 23.


31

•


Hoek

De gemiddelde waarde bedraagt 114,8 ml/min (± 31,2 ml/min) met een minimale en maximale waarde van 17,5 ml/min en 191,7 ml/min. (gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min)

Om een verband op te sporen tussen Hoek en inulineklaringen wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt uitgevoerd met als resultaat: r =0,536 ; p=0,008 ; n=23. De distributies van de waarden van de Hoek formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p = 1,000.

Inulineklaring vs Hoek 300 250

inulineklaring - HOEK (ml/min)

200 +1.96 SD

150

141,0 100 50

Mean

0

18,0

-50 -1.96 SD

-100

-105,0 -150 -200 -250 -300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & HOEK(ml/min)


350

400

32

Larsson


Om een verband op te sporen tussen de inulineklaring en de GFR volgens Larsson wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt met als resultaat: r =0,558 ; p=0,006 ; n=23. De distributies van de waarden van de Larsson formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p = 0,678 .

Inulineklaring vs Larsson 300 250

inulineklaring - Larsson (ml/min)

200 150

+1.96 SD 120,9

100 50

Mean

0

2,4

-50 -100

-1.96 SD -116,1

-150 -200 -250 -300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Larsson (ml/min)


350

400

33

Filler


Om een verband op te sporen tussen de inulineklaring en de GFR volgens Filler wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt met als resultaat: r =0,550 ; p=0,007 ; n=23. De distributies van de waarden van de Filler formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p =0,210.

Inulineklaring vs Filler 300 250

inulineklaring - Filler(ml/min)

200 150 +1.96 SD 106,5

100 50

Mean

0

-12,8

-50 -100

-1.96 SD

-150

-132,0

-200 -250 -300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Filler(ml/min)


350

400

34

Le Bricon

De gemiddelde waarde bedraagt 119,9 ml/min (± 30,3 ml/min) met een minimale en maximale waarde van 25,1 ml/min en 194,2 ml/min. (gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min) Om een verband op te sporen tussen de inulineklaring en de GFR volgens Le Bricon wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt met als resultaat: r =0,542 ; p=0,008 ; n=23.

inulineklaring vs Le Bricon 300 250

inulineklaring - Le Bricon(ml/min)

200 +1.96 SD

150

136,2

100 50

Mean 0

13,1

-50 -1.96 SD

-100

-109,9

-150 -200 -250 -300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Le Bricon(ml/min)

350

400

De distributies van de waarden van de Le Bricon formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p = 1,000 .


35

Creatinine afgeleide formules

•

Cockroft & Gault


De Pearson correlatiecoëfficiënt wordt gebruikt om een verband op te sporen tussen de Cockroft & Gault formule en inulineklaringen met als resultaat: r =0,1594; p=0,4787; n=22

Inulineklaring vs Cockroft & Gault 300 250

inulineklaring - Cockroft & Gault

200 150

+1.96 SD

100

127,9

50 0 Mean -50

-39,2

-100 -150 -1.96 SD

-200

-206,4 -250 -300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Cockroft & Gault (ml/min)

350

400

De distributies van de waarden van de Cockroft & Gault- formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p = 0,017.


36

revised MDRD

De gemiddelde waarde bedraagt 295,1 ml/min (±116,9 ml/min) met een minimale en maximale waarde van 119,1 ml/min en 603,7 ml/min. (gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min)

Om een verband op te sporen tussen de MDRD en inulineklaringen wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt: r =0,086 ; p=0,704 ; n=22.

Inulineklaring vs revised MDRD 300

inulineklaring - revised MDRD (ml/min)

200 +1.96 SD

100

90,7 0 -100 Mean -161,2

-200 -300

-1.96 SD -413,2

-400 -500 -600 100

150

200 250 300 350 400 Gemiddelde van Inulineklaring & revised MDRD (ml/min)

450

500

De distributies van de waarden van de MDRD- formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p < 0,001.


37

revised MDRDs

De gemiddelde waarde bedraagt 183,5 ml/min (±73,2 ml/min) met een minimale en maximale waarde van 78,4 ml/min en 363,3 ml/min. (gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min)

Om een verband op te sporen tussen de MDRD en inulineklaringen wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt: r =0,142 ; p=0,530 ; n=22.

Inulineklaring vs revised MDRDs 300 250 inulineklaring - revised MDRDs (ml/in)

200 150

+1.96 SD 132,3

100 50 0

Mean

-50

-45,2

-100 -150 -200

-1.96 SD

-250

-222,6

-300 100

150 200 250 300 350 Gemiddelde van Inulineklaring & revised MDRDs (ml/min)

400

De distributies van de waarden van de MDRD- formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p = 0,031.


38

MDRD

Hoewel door de hier gebruikte standaardisatie van de creatinine assay de revised MDRD(s) dient gebruikt te worden vermelden we voor de volledigheid nog de originele MDRD(s) De gemiddelde waarde bedraagt 310,6 ml/min (±123,0 ml/min) met een minimale en maximale waarde van 125,4 ml/min en 635,5 ml/min. (gemiddelde inulineklaring= 139,4 ;mediaan =129,6 ml/min)

Om een verband op te sporen tussen de MDRD en inulineklaringen wordt de Pearson correlatiecoëfficiënt gebruikt: r =0,086 ; p=0,704; n=22.

Inulineklaring vs MDRD 300 200 +1.96 SD 84,4

Inulineklaring - MDRD

100 0 -100

Mean -200

-177,1

-300 -400

-1.96 SD -438,5

-500 -600 100

200

300 400 Gemiddelde van Inulineklaring & MDRD

500

De distributies van de waarden van de MDRD- formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p< 0,001.


39

MDRDs

De gemiddelde waarde bedraagt 193,5 ml/min (± 79,0 ml/min) met een minimale en maximale waarde van 83,4 ml/min en 386,1 ml/min. (gemiddelde inulineklaring= 139,4 ; mediaan =129,6 ml/min) De Pearson correlatiecoëfficiënt wordt gebruikt om een verband op te sporen tussen de MDRDs en inulineklaringen met als resultaat: r =0,1416; p=0,5297; n=22.

Inulineklaring vs MDRDs 300 250

inulineklaring - MDRDs (ml/min)

200 150

+1.96 SD

100

125,4

50 0 Mean

-50

-56,8

-100 -150 -200

-1.96 SD -250

-239,0

-300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & MDRDs (ml/min)

350

400

De distributies van de waarden van de MDRDs- formule en inuline klaringen worden vergeleken aan de hand van de gepaarde Wilcoxon signed rank test. Hieruit blijkt p =0,004.


40

•

Samenvatting correlaties test

Pearson correlatiecoëfficiënt met inuline

P waarde

24u serum creatinine

-0,179

0,424

1/(24u serum creat)

0,179

0,424

Cockroft & Gault

0,159

0,478

MDRD

0,086

0,704

MDRDs

0,147

0,530

Revised MDRD

0,086

0,704

Revised MDRDs

0,142

0,530

Creatinineklaring 2u

0,287

0,195


0,308

0,163

1/cyst c

0,542

0,008

Filler GFR

0,550

0,007

HOEK

0,536

0,008

Larsson

0,558

0,006

Le Bricon

0,542

0,008


41

ROC curves. Om de waarde van iedere test verder te beoordelen werd per test een ROC curve gemaakt. Uit ROC curve wordt de cut-off waarde met bijhorende sensitiviteit en specificiteit bepaald. Bij deze cut-off waarde wordt een optimale performantie behaald voor het diagnosticeren van al dan niet renale hyperklaring (inulineklaring >120ml/min= diagnose hyperklaring). test

AUC

Cut Off

sensitiviteit

specificiteit

BIAS(inuline - test)

Cockroft & Gault

0,650

169,75

66,67

80,00

-39,2

MDRD

0,533

284,9

66,67

60,00

-177,1

MDRDs

0,567

150,59

75,00

60,00

-56,8

Revised MDRD

0,533

270,69

66,67

60,00

-161,2

Revised MDRDs

0,567

141,68

75,00

60,00

-45,2


0,508

150,57

41,67

80,00

-42,3


0,700

114,68

91,67

50,00

-30,1

Filler

0,731

162,60

61,54

80,00

-12,8

HOEK

0,708

129,60

61,54

80,00

18,0

Larsson

0,731

147,19

61,54

80,00

2,4

Le Bricon

0,731

134,00

61,54

80,00

13,1

Creatinineklaring 24u 100

80

80

60

60

Sensitivity

Sensitivity

Creatinineklaring 2u 100

40

20

40

20

0

0 0

20

40 60 100-Specificity

80

100

0

20

80

100

80

100

Filler

100

100

80

80

60

60

Sensitivity

Sensitivity

Hoek


40

20

40

20

0

0 0

20



80

100

0

20


42

Le Bricon 100

80

80

60

60

Sensitivity

Sensitivity

Larsson 100

40

20

40

20

0

0 0

20


80

100

0

20

100

80

80

60

60

40

20

100

80

100

40

20

0

0 0

20


80

100

20

0


revised MDRD

MDRDs 100

100

80

80

60

60

Sensitivity

Sensitivity

80

MDRD

100

Sensitivity

Sensitivity

Cockroft & Gault


40

20

40

20

0

0 0

20


80

100

80

100

0

20


80

100

revised MDRDs 100

Sensitivity

80

60

40

20

0 0

20



43

7)

Discussie Retrospectief • Prevalentie & Incidentie van renale hyperklaring

Uit de retrospectieve analyse blijkt dat 54% van de kritisch zieke patiënten op Intensieve Zorgen episodes van hyperklaring meemaken. Ongeveer 29,9% vertoont zelfs een continue hyperklaring gedurende hun verblijf. Van de 7662 patiëntdagen werden er 32,6% gekenmerkt door hyperklaring, dit geeft een incidentie van 32,6 patiëntdagen hyperklaring per 100 observatiedagen. Bij 36,8% van deze hyperklarende patiëntdagen is de klaring hoger dan 200ml/min(=11,9% van alle patiëntdagen op IZ). Deze patiëntengroep met sterk suprafysiologische klaringen zullen een hoger risico hebben op te snelle eliminatie van renaal geklaarde farmaca. Patiënten die ooit hyperklaren blijven meestal geruime tijd hyperklaren. Bij opname minder dan 1 week blijken patiënten die hyperklaren dat gemiddeld gedurende 83,7% van de tijd te blijven doen; dit zakt verder weg naar 50,1 % voor een opnameduur tussen een week en 14 dagen. Het geheel van al deze cijfers benadrukt het belang van het fenomeen hyperklaring bij IZ patiënten. Frequentere of hogere dosering van renaal geklaarde medicatie zal hier meestal nodig zijn aangezien het meestal niet om een kortdurende stijging van de GFR gaat. De patiënten die minder dan een week werden opgenomen zijn meestal postoperatieve patiënten. Dat deze patiënten die hyperklaren dat ook gedurende een groter deel van hun opname doen, kan verklaard worden door geringere pathologie. Dit kan misschien ook te maken hebben met acute stressituatie ten gevolge van de heelkunde. Algemeen dient wel de nadruk gelegd te worden op het feit dat deze cijfers afkomstig zijn van een tertiair centrum.

•

Klaring bij opname

Een prospectieve studie bij 89 kritisch zieke patiënten bij wie door middel van creatinine klaring de nierfunctie werd bepaald toonde dat bij opname op intensieve zorgen 17,9% van de patiënten hyperklaring vertoonde en later in de eerste week na opname steeg tot 30%. [(6)]. De hogere waarden uit onze studie ( 40,4% bij opname) kunnen deels verklaard worden omdat de studie is uitgevoerd op een populatie waarbij een groot deel van de patiënten slechts kort op IZ diende te verblijven en door hun geringere pathologie nog een betere nierfunctie hebben. Deze hypothese wordt ondersteund door de observatie dat de prevalentie van hyperklaring op de eerste dag naar 28,9% zakt als we een subgroep aanschouwen die minstens 7 dagen op IZ opgenomen werden.

•

BMI en hyperklaring

Bij een stratificatie van de patiëntengroep naar BMI vinden we enkel een significant verschil tussen de 4 groepen voor minimale klaring. Klinisch is dit niet relevant. BMI blijkt dus niet bruikbaar om groepen met een hogere incidentie/prevalentie van hyperklaring te identificeren. Masterproef 2008-2010

44

•

Leeftijd en hyperklaring

Zoals reeds in andere studies aangetoond toont deze studie ook een verband tussen waarden van klaringen en gewicht, lengte en leeftijd [(2)]. Bij stratificatie voor leeftijd blijkt een significant verschil in klaringen te bestaan tussen de verschillende leeftijdsgroepen. Dit verschil weerspiegelt zich ook in groepen patiënten die episodes van hyperklaring hebben of continu hyperklaren. Hieruit concluderen we dat leeftijd effect heeft op renale klaring in het algemeen. Oudere hyperklaarders tonen duidelijk lagere waarden dan jongere hyperklaarders en de prevalentie van hyperklaring daalt hierdoor naarmate men ouder wordt.

•

Geslacht en hyperklaring

Er zijn meer mannen met hyperklaring dan vrouwen. (57% tegenover 48,8%).Bovendien is er een significant verschil tussen de waarden van de klaringen. Zowel de gemiddelde, de maximale als de eerste klaringen zijn hoger bij mannen dan bij vrouwen. Zo zal bij opname de klaring van een man gemiddeld 18ml/min hoger liggen.

•

Opnameduur

Onze studie kon geen verschil aantonen in opnameduur tussen hyperklarende en niet-hyperklarende patiënten.

•

Mechanische Ventilatie en hyperklaring

Patiënten die mechanisch geventileerd zijn vertonen een significant verschillende klaring tegenover zij die niet mechanisch geventileerd zijn. Een groter percentage hyperklaarders wordt gevonden bij nietgeventileerde patiënten (37,5%) dan bij de patiënten met mechanische ventilatie (26,2%). De gemiddelde waarde van klaring ligt bij niet-geventileerde patiënten 18ml/min hoger dan bij mechanisch geventileerde patiënten. De lagere klaringen bij mechanisch geventileerde patiënten weerspiegelen hierbij de ernst van hun pathologie waarvoor ze respiratoire ondersteuning nodig hebben.

•

Vasoactieve medicatie en hyperklaring

Vincent et al melden het voorkomen van renale hyperklaring bij neurotrauma patiënten, met de suggestie om verder onderzoek te richten naar de rol van noradrenaline op renale hyperfiltratie[(7)]. Er kan op het vlak van klaringen geen verschil aangetoond worden tussen patiënten die al dan niet vasoactieve medicatie krijgen. Er dient wel opgemerkt te worden dat naast noradrenaline nog andere vasoactieve medicatie gebruikt werd.


45

•

Antibiotherapie en hyperklaring

Bij het nagaan of er een verschil is in gebruik van antibiotherapie tussen de hyperklarende en de niethyperklarende patiëntenpopulatie vinden we een significant verschil tussen beide groepen( p<0,001) Aangezien het antibioticagebruik bij hyperklarende patiënten significant lager is dan bij niet hyperklarende patiënten en de klaring significant lager is bij antibioticagebruikers kunnen we ons afvragen of de het de infectie is die nierfunctie doet afzwakken of het omgekeerd is en de betere nierfunctie een betere algemene toestand van de patiënt weerspiegelt en zo een lagere kans op infectie geeft.

Prospectief Ons opzet in het prospectief deel van de studie is om na te gaan welke parameter het best correleert met de inulineklaring; een gouden standaard voor het bepalen van de GFR.

•

Creatinine afgeleide klaring

Serum Creatinine

We vonden dat er nauwelijks een correlatie is tussen serum creatinine en inulineklaring(r= -0,149). Deze bevinding ondersteunt de stelling dat niet alleen bij gedaalde nierfunctie maar ook bij gestegen nierfunctie serum creatinine zijn beperkingen heeft als merker.

24u / 2u creatinineklaring

Er werd een matige maar niet significante correlatie gevonden tussen de inulineklaring en de 2u creatinineklaring (r =0,287 ; p=0,195) of 24u creatinineklaring (rs = .408; p = .059). Zoals reeds vermeld door heel wat andere auteurs blijkt ook hier dat de 2u en 24 u creatinine klaring een overschatting geeft van de GFR. Uit onze resultaten blijkt dat deze overschatting van de GFR zowel geldt voor de 2u en 24u creatinine klaring alsook voor Cockroft & Gault en MDRD(s).Van alle creatinine-afgeleide testen blijkt de BIAS het grootst te zijn voor de MDRDs en het kleinst voor de 24u creatinineklaring. Overschatting van de GFR met creatinine klaring kan deels verklaard worden door actieve tubulaire secretie van creatinine [(10)]. Het niet in steady state zijn van vele IZ patiënten kan ook ten dele het verschil in resultaten met de inulineklaring verklaren. [(9)] Tijdens onze studie zagen we namelijk tijdens verschillende urinecollecties erg plotse sprongen in diurese die mogelijks toe te schrijven zijn aan erg plotse veranderingen van de GFR.

De “receiver operating characteristic “(ROC) curves tonen dat 24u creatinine klaring de hoogste sensitiviteit heeft voor het opsporen van renale hyperklaring. De area under the curve benadert die van de Cystatine C afgeleide formules. Masterproef 2008-2010

46

Het blijkt dat het verschil in BIAS tussen 2u en 24u creatinineklaring eerder beperkt is(13,6ml/min) en bovendien bestaat er een significante correlatie tussen 2 u en 24 u bepalingen ( rs=0,608 ; p= 0,001). Aangezien het bepalen van een 2 u creatinine klaring minder arbeidsintensief is en het resultaat sneller beschikbaar is zou de 2 u creatinine klaring makkelijker bruikbaar zijn in de praktijk. Toch blijkt uit de ROC curve dat de 2u creatinineklaring een beperkte performantie heeft (AUC=0,508) voor het opsporen van renale hyperklaring. Het is mogelijk dat deze beperkte performantie kan toegeschreven worden aan plotse GFR veranderingen zoals hierboven beschreven werden. Toch is het moeilijk om uit deze data hierover conclusies te trekken door het beperkt aantal patiënten en de soms moeilijk verlopende inulineklaringen (beperkte diurese).

Creatinine afgeleide formules

De literatuur toont dat de MDRD formule nog niet gevalideerd kon worden bij IZ patiënten, bij wie de factoren die invloed hebben op het serum creatinine een verschillende impact hebben dan bij de oorspronkelijk “Cockroft en Gault” of MDRD studiepopulatie [(9)]. Ook zouden de dikwijls lage albumineconcentraties bij IZ patiënten de MDRD formule ernstig kunnen beïnvloeden[(9)]. In onze studiepopulatie blijkt het gemiddelde serum albumine ook verlaagd te zijn en kan zo dus de MDRD sterk beïnvloeden. Hoste et al hebben uit hun studie kunnen concluderen dat de “Cockroft & Gault” en MDRD formule geen volwaardige alternatieven zijn om nierfunctie te bepalen bij IZ patiënten met normaal serum creatinine de eerste week na opname[(9)]. Poggio et al concludeerden dat bij zieke gehospitaliseerde patiënten met gevorderd nierfalen de C&G en MDRD formule ook ontoereikend waren voor nierfunctiebepaling[(15)]. Het blijkt dat MDRD(s) ook onvoldoende performant is om hyperfiltratie correct op te sporen bij de kritisch zieke patiënten uit deze studie. Er bestaat maar een zwakke niet significante correlatie tussen de inulineklaring en de MDRD(r= 0,086 ; p=0,7038), de MDRD heeft een redelijk grote BIAS (32ml/min) ten opzichte van de inulineklaring en een zwakke area under the curve bij de ROC curve(0,533). De MDRDs vertoont gelijkaardige resultaten. De Cockroft & Gault formule is iets performanter (AUC=0,650) dan de MDRD(s) maar vertoont toch nog aanzienlijke BIAS(39,2 ml/min) en is niet optimaal om renale hyperklaring correct te bepalen. De reexpressed MDRD(s) formules vertonen een iets lagere BIAS dan de originele MDRD maar hebben verder een gelijkaardige performantie.

Ondanks het arbeidsintensief karakter blijkt de 24u creatinineklaring superieur te zijn tegenover de andere creatinine gebaseerde nierfunctiemetingen in deze setting. Bij patiënten met renale hyperklaring is het zeker nuttig een 24 u creatinineklaring uit te voeren omdat hierbij mogelijke hyperdynamische veranderingen in GFR meer uitgemiddeld worden en men zo een correcter en in de kliniek bruikbaar resultaat bekomt. De 2u creatinineklaring, Cockroft & Gault en MDRD(s) blijken voor het opsporen van renale hyperklaring van beperkte waarde te zijn. Masterproef 2008-2010

47

•

Cystatine C afgeleide GFR

Cystatine C

Vele studies toonden reeds een hoge graad van correlatie tussen 1/Cystatine C en de vergeleken GFR referentie standaard [(32, 33)]. Hier toont 1/Cystatine C ook een duidelijke correlatie met de inulineklaring (rs = .542 ; p= 0,008) . Bovendien zijn er ook heel wat studies die aantoonden dat de ROC curve voor Cystatine C significant superieur waren tov ROC curves voor serum creatinine [(34, 35)]. De resultaten bevestigen hier de bevindingen van deze vorige studies; de Cystatine C afgeleide formules tonen op de ROC curves een grotere area under the curve dan de creatinine gebaseerde klaringen. Verschillende daaropvolgende studies tonen dat de glucocorticoïden bij volwassen patiënten met getransplanteerde nier op een dosisdependente manier geassocieerd is met gestegen Cystatine C. Dit leidt tot een onderschatting van de GFR. In onze studie kunnen hierover geen uitspraken gedaan worden omdat de groep patiënten die corticosteroïden kreeg te beperkt was.


Hoek et al hun conclusie was dat hun formule een preciezere en accuratere schatting van de GFR weergeeft dan verkregen aan de hand van de C&G formule. Bovendien dienen geslacht, leeftijd, gewicht en lengte niet gekend te zijn zoals bij C&G. [(51)] Dezelfde conclusie kan ook hier getrokken worden: de bias van Hoek is een stuk kleiner dan die van Cockroft & Gault. Het blijkt dat Hoek de GFR onderschat(18ml/min) terwijl de Cockroft & Gault formule de GFR overschat(39,2ml/min).

Globaal gezien toonde Gerhardt et al een significante correlatie aan tussen alle Cystatine C afgeleide formules met GFR.[(2, 52)] Bovendien was er geen significant verschil in correlatiecoëfficiënt tussen de verschillende methodes te zien. In onze studie werden ook duidelijke correlaties aangetoond tussen de verschillende Cystatine C gebaseerde formules en de inulineklaring, hun correlatiecoëfficiënten verschillen ook relatief weinig van elkaar. [(52)] Gerhardt et al rapporteren verder significante verschillen tussen gemiddelde schattingen van MDRD en Filler met de gemeten GFR, terwijl de gemiddelde schattingen van Hoek en Larsson dat niet deden.[(52)] Dit wordt hier niet gezien. Alleen de MDRD(s) en Cockroft & Gault geven een significant verschil in distributie tov de inulineklaring. Filler, Larsson, Hoek en Le Bricon tonen geen distributie die verschilt van de distributie van de inulineklaring.

De Hoek formule vertoonde de hoogste precisie doch was er geen significant verschil tussen de verschillende formules.[(52)] In onze studie toon de formule van Larsson de beste performantie : de laagste BIAS van alle methodes (2,4ml/min) , de sterkste correlatie( r=0,558) en grootste AUC (0,731). De andere Cystatine C Masterproef 2008-2010

48

gebaseerde formules vertoonden onderling gelijkwaardige performantie. White et al kwamen in een soortgelijke studie tot de conclusie dat de Filler formule potentieel beter is dan de Hoek en Larsson formule. [(53)] Men vermoedt echter dat deze verschillende conclusie te wijten is aan een verschil in onderzoekspopulatie ( steroïddosering en verschillen tussen nier en levertransplantpatiënten). [(52)]

Pöge et al stelt in 2006 dat zowel creatinine als Cystatine C gebaseerde vergelijkingen een overschatting van de GFR geven met ongeveer 105-154%. Desondanks tonen de Cystatine C gebaseerde vergelijkingen een significante lagere bias en hogere precisie dan de creatinine gebaseerde formules[(54)] Deze overschatting wordt alleen gezien bij Filler en de creatinine gebaseerde formules. Bij Le Bricon, Hoek & Larsson werd de GFR echter onderschat. Dit is misschien te verklaren omdat we hier met hyperklarende patiënten te maken hebben. Uit de Bland & Altman plots blijkt namelijk dat alle Cystatine C gebaseerde formules bij hoge gemeten inulineklaring de GFR onderschatten terwijl ze bij de lagere klaringen de GFR overschatten.

Conclusie: Renale hyperklaring blijkt frequent voor te komen op intensieve zorgen en blijkt ook gedurende een geruime periode voort te duren. Verder onderzoek zou kunnen gericht worden naar de invloed die renale hyperklaring effectief heeft op de spiegels van renaal geklaarde farmaca en of er hierdoor een verschil in outcome bestaat.

De optimale test om renale hyperklaring te bepalen bestaat uit Cystatine C bepaling met toepassing van de formule van Larsson et al. Algemeen blijkt dat de Cystatine C gebaseerde formules superieur zijn ten opzichte van creatinine gebaseerde klaringen of formules om renale hyperklaring te bepalen. Toch blijft de 24u creatinineklaring waardevol voor het opsporen van hyperklaring met zijn hoge gevoeligheid.


49

8)

referenties

1. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41. 2. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266. 3. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996 Jun;49(6):1774-7. 4. Mogensen CE. Early glomerular hyperfiltration in insulin-dependent diabetics and late nephropathy. Scand J Clin Lab Invest. 1986 May;46(3):201-6. 5. Griffin KA, Kramer H, Bidani AK. Adverse renal consequences of obesity. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Apr;294(4):F685-96. 6. Fuster-Lluch O, Geronimo-Pardo M, Peyro-Garcia R, Lizan-Garcia M. Glomerular hyperfiltration and albuminuria in critically ill patients. Anaesth Intensive Care. 2008 Sep;36(5):674-80. 7. Vincent F, El-Khoury N, Bonnard G, Rondeau E. Should a renal dose of norepinephrine stimulate hyperfiltration in head trauma patients? Chest. 2005 Jun;127(6):2282-3. 8. Stevens LA, Levey AS. Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR. J Am Soc Nephrol. 2009 Nov;20(11):2305-13. 9. Hoste EA, Damen J, Vanholder RC, Lameire NH, Delanghe JR, Van den Hauwe K, et al. Assessment of renal function in recently admitted critically ill patients with normal serum creatinine. Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):747-53. 10. Stevens LA, Levey AS. Measurement of kidney function. Med Clin North Am. 2005 May;89(3):457-73. 11. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an index of renal function: new insights into old concepts. Clin Chem. 1992 Oct;38(10):1933-53. 12. Miller WG. Reporting estimated GFR: a laboratory perspective. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):645-8. 13. Hoste EA, Lameire NH, Vanholder RC, Benoit DD, Decruyenaere JM, Colardyn FA. Acute renal failure in patients with sepsis in a surgical ICU: predictive factors, incidence, comorbidity, and outcome. J Am Soc Nephrol. 2003 Apr;14(4):1022-30. 14. Kellum JA, Levin N, Bouman C, Lameire N. Developing a consensus classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care. 2002 Dec;8(6):509-14. 15. Poggio ED, Nef PC, Wang X, Greene T, Van Lente F, Dennis VW, et al. Performance of the Cockcroft-Gault and modification of diet in renal disease equations in estimating GFR in ill hospitalized patients. Am J Kidney Dis. 2005 Aug;46(2):242-52. 16. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461-70. 17. Toffaletti JG, McDonnell EH. Variation of serum creatinine, cystatin C, and creatinine clearance tests in persons with normal renal function. Clin Chim Acta. 2008 Sep;395(12):115-9. 18. Wilson RF, Soullier G. The validity of two-hour creatinine clearance studies in critically ill patients. Crit Care Med. 1980 May;8(5):281-4. 19. Sladen RN, Endo E, Harrison T. Two-hour versus 22-hour creatinine clearance in critically ill patients. Anesthesiology. 1987 Dec;67(6):1013-6. 20. Lewis J, Agodoa L, Cheek D, Greene T, Middleton J, O'Connor D, et al. Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis. 2001 Oct;38(4):744-53.


50

21. Coresh J, Astor BC, McQuillan G, Kusek J, Greene T, Van Lente F, et al. Calibration and random variation of the serum creatinine assay as critical elements of using equations to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis. 2002 May;39(5):920-9. 22. Stevens LA, Coresh J, Feldman HI, Greene T, Lash JP, Nelson RG, et al. Evaluation of the modification of diet in renal disease study equation in a large diverse population. J Am Soc Nephrol. 2007 Oct;18(10):2749-57. 23. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM, Feldman HI, Lewis JB, Rodby R, et al. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis. 2009 Jul;54(1):33-42. 24. Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2006 Aug 15;145(4):24754. 25. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, et al. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. Am J Kidney Dis. 2000 Jul;36(1):29-34. 26. Tenstad O, Roald AB, Grubb A, Aukland K. Renal handling of radiolabelled human cystatin C in the rat. Scand J Clin Lab Invest. 1996 Aug;56(5):409-14. 27. Larsson A, Malm J, Grubb A, Hansson LO. Calculation of glomerular filtration rate expressed in mL/min from plasma cystatin C values in mg/L. Scand J Clin Lab Invest. 2004;64(1):25-30. 28. Grubb AO. Cystatin C--properties and use as diagnostic marker. Adv Clin Chem. 2000;35:63-99. 29. Laterza OF, Price CP, Scott MG. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem. 2002 May;48(5):699-707. 30. Grubb A, Simonsen O, Sturfelt G, Truedsson L, Thysell H. Serum concentration of cystatin C, factor D and beta 2-microglobulin as a measure of glomerular filtration rate. Acta Med Scand. 1985;218(5):499-503. 31. Simonsen O, Grubb A, Thysell H. The blood serum concentration of cystatin C (gamma-trace) as a measure of the glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest. 1985 Apr;45(2):97-101. 32. Risch L, Blumberg A, Huber A. Rapid and accurate assessment of glomerular filtration rate in patients with renal transplants using serum cystatin C. Nephrol Dial Transplant. 1999 Aug;14(8):1991-6. 33. Woitas RP, Stoffel-Wagner B, Flommersfeld S, Poege U, Schiedermaier P, Klehr HU, et al. Correlation of serum concentrations of cystatin C and creatinine to inulin clearance in liver cirrhosis. Clin Chem. 2000 May;46(5):712-5. 34. Kyhse-Andersen J, Schmidt C, Nordin G, Andersson B, Nilsson-Ehle P, Lindstrom V, et al. Serum cystatin C, determined by a rapid, automated particle-enhanced turbidimetric method, is a better marker than serum creatinine for glomerular filtration rate. Clin Chem. 1994 Oct;40(10):1921-6. 35. Harmoinen AP, Kouri TT, Wirta OR, Lehtimaki TJ, Rantalaiho V, Turjanmaa VM, et al. Evaluation of plasma cystatin C as a marker for glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes. Clin Nephrol. 1999 Dec;52(6):363-70. 36. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2002 Aug;40(2):221-6. 37. Chantrel F, Agin A, Offner M, Koehl C, Moulin B, Hannedouche T. Comparison of cystatin C versus creatinine for detection of mild renal failure. Clin Nephrol. 2000 Nov;54(5):374-81. 38. Mussap M, Dalla Vestra M, Fioretto P, Saller A, Varagnolo M, Nosadini R, et al. Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2002 Apr;61(4):1453-61.


51

39. Oddoze C, Morange S, Portugal H, Berland Y, Dussol B. Cystatin C is not more sensitive than creatinine for detecting early renal impairment in patients with diabetes. Am J Kidney Dis. 2001 Aug;38(2):310-6. 40. Tan GD, Lewis AV, James TJ, Altmann P, Taylor RP, Levy JC. Clinical usefulness of cystatin C for the estimation of glomerular filtration rate in type 1 diabetes: reproducibility and accuracy compared with standard measures and iohexol clearance. Diabetes Care. 2002 Nov;25(11):2004-9. 41. Van Den Noortgate NJ, Janssens WH, Delanghe JR, Afschrift MB, Lameire NH. Serum cystatin C concentration compared with other markers of glomerular filtration rate in the old old. J Am Geriatr Soc. 2002 Jul;50(7):1278-82. 42. Finney H, Newman DJ, Price CP. Adult reference ranges for serum cystatin C, creatinine and predicted creatinine clearance. Ann Clin Biochem. 2000 Jan;37 ( Pt 1):49-59. 43. Finney H, Newman DJ, Thakkar H, Fell JM, Price CP. Reference ranges for plasma cystatin C and creatinine measurements in premature infants, neonates, and older children. Arch Dis Child. 2000 Jan;82(1):71-5. 44. Norlund L, Fex G, Lanke J, Von Schenck H, Nilsson JE, Leksell H, et al. Reference intervals for the glomerular filtration rate and cell-proliferation markers: serum cystatin C and serum beta 2-microglobulin/cystatin C-ratio. Scand J Clin Lab Invest. 1997 Oct;57(6):463-70. 45. Vinge E, Lindergard B, Nilsson-Ehle P, Grubb A. Relationships among serum cystatin C, serum creatinine, lean tissue mass and glomerular filtration rate in healthy adults. Scand J Clin Lab Invest. 1999 Dec;59(8):587-92. 46. Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, de Zeeuw D, Curhan GC, et al. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement. Kidney Int. 2004 Apr;65(4):1416-21. 47. Bokenkamp A, Domanetzki M, Zinck R, Schumann G, Byrd D, Brodehl J. Cystatin C serum concentrations underestimate glomerular filtration rate in renal transplant recipients. Clin Chem. 1999 Oct;45(10):1866-8. 48. Bjarnadottir M, Grubb A, Olafsson I. Promoter-mediated, dexamethasone-induced increase in cystatin C production by HeLa cells. Scand J Clin Lab Invest. 1995 Nov;55(7):617-23. 49. Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber AR. Effects of glucocorticoid immunosuppression on serum cystatin C concentrations in renal transplant patients. Clin Chem. 2001 Nov;47(11):2055-9. 50. Filler G, Lepage N. Should the Schwartz formula for estimation of GFR be replaced by cystatin C formula? Pediatr Nephrol. 2003 Oct;18(10):981-5. 51. Hoek FJ, Kemperman FA, Krediet RT. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate. Nephrol Dial Transplant. 2003 Oct;18(10):2024-31. 52. Gerhardt T, Poge U, Stoffel-Wagner B, Ahrendt M, Wolff M, Spengler U, et al. Estimation of glomerular filtration rates after orthotopic liver transplantation: Evaluation of cystatin C-based equations. Liver Transpl. 2006 Nov;12(11):1667-72. 53. White C, Akbari A, Hussain N, Dinh L, Filler G, Lepage N, et al. Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation: a comparison between serum creatinine and cystatin C-based methods. J Am Soc Nephrol. 2005 Dec;16(12):3763-70. 54. Poge U, Gerhardt T, Stoffel-Wagner B, Klehr HU, Sauerbruch T, Woitas RP. Calculation of glomerular filtration rate based on cystatin C in cirrhotic patients. Nephrol Dial Transplant. 2006 Mar;21(3):660-4.


52

9)

Bijlage inulineklaring vs 24u creatinineklaring 300

250

250

200

200

150

+1.96 SD

100

114,3

50 0 Mean -50

-42,3

-100 -150 -1.96 SD

-200



inulineklaring vs 2u creatinineklaring 300

+1.96 SD

150

146,9 100 50 0

Mean

-50

-30,1

-100 -150 -1.96 SD

-200

-198,8

-207,1

-250

-250

-300

-300 0

50

100 150 200 250 300 350 Gemiddelde van inulineklaring & Creatinineklaring 2u(ml/min)

400

0

50

2u creatinineklaring vs 24u creatinineklaring 300 250 200

200 +1.96 SD 146,7

100

Mean

0

-13,6 -100 -1.96 SD

inulineklaring - HOEK (ml/min)

Creatinineklaring 24u - Creatinineklaring 2u(ml/min)

400

Inulineklaring vs Hoek

300

-173,9

-200

+1.96 SD

150

141,0 100 50

Mean

0

18,0

-50 -1.96 SD

-100

-105,0 -150 -200 -250

-300

-300 0

50 100 150 200 250 300 350 Gemiddelde van Creatinineklaring 24u & Creatinineklaring 2u(ml/min)

400

0

50

Inulineklaring vs Larsson 300

250

250

200

200

150

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & HOEK(ml/min)

350

400

Inulineklaring vs Filler

300

+1.96 SD 120,9

100 50

Mean

0

2,4

-50 -100

-1.96 SD -116,1

-150

inulineklaring - Filler(ml/min)

inulineklaring - Larsson (ml/min)

100 150 200 250 300 350 Gemiddelde van inulineklaring & Creatinineklaring 24u (ml/min)

150

50 Mean

0

-12,8

-50 -100

-1.96 SD

-150

-200

-200

-250

-250

-300

+1.96 SD 106,5

100

-132,0

-300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Larsson (ml/min)


350

400

0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Filler(ml/min)

350

400

1

inulineklaring vs Le Bricon

Inulineklaring vs Cockroft & Gault

300

300

250

250 200 +1.96 SD

150

136,2

100 50

Mean 0

13,1

-50 -1.96 SD

-100

-109,9

-150

inulineklaring - Cockroft & Gault

inulineklaring - Le Bricon(ml/min)

200

150

+1.96 SD

100

127,9

50 0 Mean -50

-39,2

-100 -150

-200

-200

-250

-250

-1.96 SD -206,4

-300

-300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Le Bricon(ml/min)

350

0

400

50

Inulineklaring vs MDRD

350

400

Inulineklaring vs MDRDs

300

300

250

250 200

150 +1.96 SD 113,2

100 50 0

Mean

-50

-32,0

-100 -150

-1.96 SD -177,3

-200

inulineklaring - MDRDs (ml/min)

200 inulineklaring - MDRD (ml/min)

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & Cockroft & Gault (ml/min)

150

+1.96 SD

100

125,4

50 0 Mean

-50

-56,8

-100 -150 -200

-1.96 SD -250

-250

-300

-300 0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & MDRD (ml/min)


350

400

-239,0

0

50

100 150 200 250 300 Gemiddelde van inulineklaring & MDRDs (ml/min)

350

400

2

Informatieblad en toestemmings formulier Detectie van Verhoogde Nierfunctie bij Kritisch Zieke Patiënten De nierfunctie bij patiënten op intensieve zorgen blijkt soms verhoogd zijn. Het detecteren van een gestegen nierfunctie heeft zijn belang, zo kan het nodig zijn bepaalde medicijnen hoger te doseren(bepaalde antibiotica). Op dit moment zijn er verschillende methoden om de nierfunctie te bepalen; deze zijn allemaal gebaseerd op de bepaling van bepaalde stoffen in het bloed en/of urine. Wij willen nu nagaan welke van deze methoden het meest betrouwbaar is om de nierfunctie te evalueren bij patiënten op intensieve zorgen, zoals u of uw familielid.Dit zouden we doen we met behulp van gegevens van de bloedafname en van de urine die we toch al verzamelen. Verder worden er naast de standaard nierfunctietest (creatinine) nog 2 extra merkers van nierfunctie bepaald(cystatine C en beta trace proteïne). Deze verschillende methode worden ter controle vergeleken met een zeer nauwkeurige methode voor bepaling van de nierfunctie, de inuline klaring. Het bepalen van de inuline klaring vereist het toedienen van inuline ,verzamelen van urine en enkele bloedafnames(zie verder). Verdere informatie over inulineklaring Inuline is een soort suiker dat door het lichaam onveranderd uitgescheiden wordt via de nieren waardoor we de nierfunctie kunnen bepalen. Deze Inuline zal eenmalig toegediend worden via een bij u reeds aanwezige katheter waardoor er geen extra prik zal nodig zijn. Toediening van inuline geeft geen bijwerkingen. De 4 extra bloedafnames gebeuren langs de bij u reeds aanwezige katheter waardoor geen extra prik nodig is,de afnames gebeuren binnen een periode van 4u en duren elk niet langer dan enkele minuten. Het verzamelen van urine gebeurt via de bij u reeds aanwezige blaassonde en vereist geen extra handelingen. Om ook na te gaan wat de invloed is van de verhoogde nierfunctie op de concentratie van antibiotica wordt tijdens een van de bloedafname’s een bloedstaal ingevroren. Dit bloedstaal wordt op een later tijdstip onderzocht. Concreet: • Wij vragen uw toestemming voor deelname aan deze studie. Er worden hiervoor 4 extra bloedafnames verricht(zie hoger);en het opvangen van 3 urinestalen. •

Er worden gegevens, die we tijdens de behandeling ook reeds verzamelen in het medisch dossier in een speciale studie database bijgehouden. Dit gebeurt op volstrekt anonieme wijze. Uw naam of de naam van uw familielid of partner wordt hier dus niet in gebruikt. Enkel de behandelende arts en 2 studenten geneeskunde die deze studie uitvoeren zullen toegang hebben tot deze data. De afgenomen bloedstalen zullen enkel gebruikt worden in deze studie ook hier gebeurt alles op volstrekt anonieme wijze.

•

Vertegenwoordigers van de opdrachtgever, auditoren, de Commissie voor Medische Ethiek en de bevoegde overheden hebben rechtstreeks toegang tot Uw medische dossiers om de procedures van de studie en/of de gegevens te controleren, zonder de vertrouwelijkheid te schenden. Dit kan enkel binnen de grenzen die door de betreffende wetten zijn toegestaan. Door het toestemmingsformulier, na voorafgaande uitleg, te ondertekenen stemt U in met deze toegang.

•

Deelname aan de studie zal u of uw familielid/partner geen direct therapeutisch voordeel opleveren. Uw deelname in de studie kan wel helpen om in de toekomst patiënten beter te kunnen helpen.


3

•

Er zijn geen extra kosten voor u of uw familielid/partner aan de studie verbonden. Er is een verzekering afgesloten door het UZ Gent om de kosten van eventuele onvoorziene zaken te dekken.

•

Uw deelname aan deze studie is vrijwillig en u hebt het recht om de deelname aan deze studie te weigeren. Uw beslissing om al dan niet deel te nemen aan deze studie, of om uw deelname aan deze studie in te latere fase te stoppen, heeft geen enkele invloed op uw relatie met uw behandelende arts en het studiepersoneel

•

Als er letsel optreedt tengevolge van de studie, of als U aanvullende informatie wenst over de studie of over uw rechten en plichten, kunt U in de loop van de studie op elk ogenblik contact opnemen met: Prof dr. Hoste, dr. De Waele, of de behandelende intensivist.

PROF DR E HOSTE KLINIEKHOOFD CHIRURGISCHE INTENSIEVE ZORGEN TELEFOONNUMMER: +32 (9) 332 41 97

DR JAN DE W AELE KLINIEKHOOFD INTENSIEVE ZORG

TELEFOONNUMMER: 09 332 6219


4

Detectie van Verhoogde Nierfunctie bij Kritisch Zieke Patiënten Ik verklaar hierbij voldoende informatie over de studie te hebben gekregen, en die ook goed te hebben begrepen. Ik verklaar dat ik toestemming geef tot deelname aan de studie Ik verklaar hierbij ook een kopie gekregen te hebben van dit ondertekend formulier

Naam patiënt

handtekening

Naam arts

handtekening

datum

datum

Ik verklaar hierbij voldoende informatie over de studie te hebben gekregen, en die ook goed te hebben begrepen. Ik verklaar dat ik toelating geef tot deelname van mijn partner of familielid aan studie

Naam

handtekening

datum

Relatie tot patient: de naaste die het eerst in de volgorde staat vermeldt dient de toestemming te geven

Samenlevende partner / meerderjarig kind / ouder / broer of zus

Naam arts


handtekening

datum

5

Logboek Alexander Dumoulin en Alexander Janssen Academiejaar 2009-2010 Promotor : Prof dr. Eric Hoste Begeleider : dr. J.Dewaele Titel : Detectie van verhoogde nierfunctie bij kritisch zieke patiënten Vakgroep/dienst : Inwendige ziekten

Juli-Augustus 2009 : patiënt 26- 30 opgenomen in de studie 1 september 2009 : Bijeenkomst Alexanders. Opmaken van een praktische planning voor de komende maanden. 1 september – 20 september : Verder opmaken van Baseline Demographics (invullen van de patiëntengegevens in de database, database voorbereiden op statistiek) 21 september : Afspraak met Prof. Hoste : stand van zaken besproken en plannen voor de komende maanden. 21 september - 9 november : Herhalen literatuurstudie ( ook enkele nieuwe studies gevonden). Inleiding schrijven. Alexander D houdt zich vooral bezig met serum creatinine en creatinine-afgeleide formules. Alexander J vooral met Cystatine C en de de cystatine C afgeleide formules. De overige onderwerpen worden samen aangepakt en beschreven. Eventuele mogelijkheid behouden tot opnemen van nieuwe patiënten. 9 november 2009 : Patient 31 opgenomen in de studie. 9 november – 10 december : Datacleaning en nadenken over de uit te voeren testen voor de studie. Verder nadenken over wat we nodig hebben van gegevens voor de retrospectieve studie. Ook voor dit gedeelte plannen gemaakt praktisch : welke variabelen, welke testen, wat willen we bewijzen,... 10 december : Contactmoment Prof Hoste : Bespreken van de ideeën omtrent zowel prosectief als retrospectief gedeelte. We besluiten het werk hier tijdelijk stil te leggen tot na de blok. 1 februari – 7 februari : Enkele praktische afspraken i.v.m. informatie rond materialen en methoden. Contactmoment met Mevrouw De Waterloos omtrent methodiek inulineklaringen. Ondertussen zijn ook alle inulineklaringen berekend. De waarden werden ingevuld in de database. De staaltjes voor Cystatine C die oorspronkelijk bewaard werden op het lab voor nefrologie werden opgestuurd voor bepaling. Hier voor zijn we naar Mevrouw De Lombaerde geweest. Zij verwees ons dan door naar de juiste contactpersonen op het lab zelf. Hierbij kregen we ook informatie omtrent de methodiek van cystatine C bepaling. Hierop volgend schreven we de Materialen en methoden. 8 februari – 22 februari : Afspraak met Chris omtrent database voor retrospectief gedeelte. Gevraagde variabelen doorgegeven. Ondertussen resultaten van Cystatine C bepalingen binnen. Starten met statistiek. De beschrijvende statistiek wordt uitgeschreven. Geplande testen uitgevoerd. Contact moment met Prof Hoste omtrent de eerste resultaten. Enkele wijzigingen werden uitgevoerd wat betreft statistiek. Vier patiënten worden geëxcludeerd uit de studie. Reden hiervoor is te lage urinaire output.

22 februari – 26 februari : Database retrospectief gedeelte binnen. Alexander D houdt zich bezig met het Acces gedeelte terwijl Alexander J de resultaten van het prospectieve deel begint uit te schrijven.

26 februari – 26 maart : Verder uitwerken statistiek retrospectief gedeelte en uitschrijven van alle resultaten. Op 26 maart dienen we een eerste ruwe versie in van de thesis (zonder discussie). 29-5 april : Contactmoment Prof Hoste in verband met eerste versie. Vervolgens werken we aan de opmerkingen die we kregen. Discussie schrijven. Uiteindelijk dienen we een 2de versie van de thesis in.

18 april : Contactmoment met Prof Hoste en dr. Dewaele omtrent 2de versie thesis. Nog enkele aanpassingen . Abstract en dankwoord schrijven. 27 april : Inbinden thesis.

Contactmoment 1 Datum : 21/09/’09 Aanwezigen : Prof. dr. E. hoste – Alexander Dumoulin – Alexander Janssen Inhoud : Na de vakantie bespreken met we met Prof. Hoste de stand van zaken en wat onze praktische planning is voor de komende maanden . Patiënten 26 en 30 werden nog opgenomen in de studie gedurende de vakantie. De baseline demographics zijn up to date. We zullen nu de literatuurstudie heropnemen en de inleiding schrijven. Alexander D houdt zich vooral beizg met serum creatinine en creatinine-afgeleide formules. Alexander J vooral met Cystatine C en de cystatine C – afgeleide formules. De overige onderwerpen worden samen aangepakt en beschreven. Eventuele mogelijkheid behouden tot opnemen van nieuwe patiënten.

Voor gezien : Prof. dr. E. Hoste

Alexander Dumoulin

Alexander Janssen

Contactmoment 2 Datum : 10/12/’09 Aanwezigen : Prof. dr. E hoste – Alexander Dumoulin – Alexander Janssen Inhoud : Bespreken van de ideeën omtrent zowel prospectief als retrospectief gedeelte. De datacleaning is reeds gebeurd. Verder dachten we na over de uit te voeren testen voor het prospectieve gedeelte. We dachten ook na over welke variabelen we nodig hebben voor het retrospectieve gedeelte, wat we precies willen bewijzen en welke testen we dienen uit te voeren. We besluiten het werk tijdelijk stil te leggen tot na de blok. Na de blok starten we met de eigenlijke statistiek.


Alexander Dumoulin

Alexander Janssen

Contactmoment 3 Datum : 08/02/’10 Aanwezigen : Prof. dr. E hoste – Alexander Dumoulin – Alexander Janssen Inhoud : Bespreking eerste resultaten. Enkele wijzigingen werden uitgevoerd wat betreft de statistiek. Vier patiënten worden geëxcludeerd uit de studie. Reden hiervoor is te lage urinaire output. Ondertussen is de database van de retrospectieve studie binnen. Praktische afspraken worden gemaakt wie wat zal doen. Alexander D houdt zich vooral bezig met Acces gedeelte terwijl Alexander J de resultaten van het prospectieve deel aanpast en uitschrijft.


Alexander Dumoulin

Alexander Janssen

Contactmoment 4 Datum : 29/04/’10 Aanwezigen : Prof. dr. E hoste – Alexander Dumoulin – Alexander Janssen Inhoud :

Bespreking eerste ingediende versie van de thesis. Inhoudelijk alles ok. Nog wat elementen uit de thesis gehaald en andere er aan toegevoegd. MDRD formule wordt vervangen door revised MDRD naar aanleiding van nieuwe literatuur. Kritisch bespreken van de resultaten en eerste vooruitblik op de discussie.


Alexander Dumoulin

Alexander Janssen

Contactmoment 5 Datum : 29/04/’10 Aanwezigen : Prof. dr. E hoste – Alexander Dumoulin – Alexander Janssen Inhoud :

Allerlaatste bespreking omtrent eindversie thesis. Praktische planning omtrent schrijven van artikel voor publicatie na de examens.


Alexander Dumoulin

Alexander Janssen

Renale hyperklaring bij kritisch zieke patiënten

Recommend Documents