Azimuz Zorg, onderzoek en ontwikkeling 10
PRIMUS INTER PARES
Strikte glycemiecontrole bij kritiek zieke patiënten: minder sterfte, sneller herstel p r o f . d r. G r e e t Va n d e n B e r g h e
De verhoogde bloedsuikerspiegel bij kritiek zieke patiënten doet meer kwaad dan goed. Experimenteel onderzoek suggereerde al het nut van een intensieve insulinetherapie bij deze patiënten en twee klinische studies onder leiding van prof. dr. Greet Van den Berghe (Afdelingshoofd Intensieve Geneeskunde UZ Gasthuisberg en Voorzitter departement Acute Medische Wetenschappen, K.U.Leuven) bevestigen dat een strikte
zogenaamde ‘stressdiabetes’ – die voorkomt bij alle zwaar zieke patiënten – een gunstige reactie van het lichaam zou zijn om de organen in deze kritieke situatie van voldoende glucose te voorzien. Toen we onze hypothese in 2001 publiceerden, ontstond er dan ook heel wat controverse (Ref. 1).
glycemiecontrole bij patiënten op een afdeling Intensieve Geneeskunde de mortaliteit en de morbiditeit terugdringt. De maatschappelijke impact van deze eenvoudige en goedkope maatregel is groot. Wel is een strikte opvolging van het protocol vereist om problemen van hypoglycemie te voorkomen. Het ziet er naar uit dat een volledig geautomatiseerde bloedsuikercontrole voor patiënten op een afdeling Intensieve Geneeskunde in de toekomst mogelijk wordt.
De hypothese dat een strikte glycemiecontrole belangrijk is bij patiënten op een afdeling Intensieve Geneeskunde, is gebaseerd op vroeger onderzoek over hormonale stoornissen in deze kritiek zieke populatie. In dat onderzoek waren we een hormonale parameter op het spoor gekomen, met name IGFBP-1 die toelaat om vroegtijdig te voorspellen of een kritiek zieke patiënt zal overlijden of niet, zonder dat er hiervoor klinische aanwijzingen zijn en zonder dat we dat risico goed kunnen inschatten via de
klassieke scoringsystemen. We stelden vast dat een toenemende IGFBP-1-titer, die een dalende insulineactiviteit in de lever weerspiegelt, overeenkomt met een toenemend sterfterisico. Deze bevinding bracht ons tot de hypothese dat een intensieve insulinetherapie bij kritiek zieke patiënten wellicht nuttig zou zijn. Een hypothese die weliswaar haaks stond op het algemeen aanvaarde concept dat de verhoogde bloedsuikerspiegel of de
Klinische studies Bij chirurgiepatiënten Op basis van onze hypothese zijn we een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie gestart bij chirurgische patiënten op onze afdeling Intensieve Geneeskunde (Ref. 1). De deelnemers kregen ofwel een intensieve insulinetherapie (glycemiecontrole 80-110 mg/dl), ofwel een conventionele behandeling (insuline vanaf glycemie > 215 mg/dl). De resultaten waren verbluffend. We zagen een bijna halvering van de sterftecijfers op de afdeling Intensieve Geneeskunde (van 8,0% naar 4,6% en van 15,6% naar 9,3% voor patiënten die ten minste drie dagen op de afdeling werden behandeld), en een beschermend effect ter hoogte van alle orgaansystemen.
PRIMUS INTER PARES
Zorg, onderzoek en ontwikkeling Azimuz 11
Mortaliteit (patiënten op afdeling Intensieve Geneeskunde gedurende minstens 3 dagen) ARR
p-waarde
15,6 % > 9,3 % 38,1 % > 31,3 %
0.02 0.05
20,6 % > 13,6 % 52,5 % > 43,0 %
0.02 0.009
IG mortaliteit chirurgische IG medische IG In-hospitaal mortaliteit chirurgische IG medische IG
Van den Berghe G et al. N Engl J Med 2001 & N Engl J Med 2006
Effect houdt stand Een daling van de sterfte op de afdeling Intensieve Geneeskunde is op zich erg positief. Maar houdt deze winst stand op langere termijn? Een langetermijnopvolging in de chirurgiestudie bracht in dat opzicht veelbelovende resultaten. > In een groep patiënten met hersenbeschadiging werd duidelijk dat de patiënten die het ziekenhuis hadden verlaten, een jaar later veel beter gerevalideerd waren wanneer ze tijdens hun verblijf op de afdeling Intensieve Geneeskunde intensieve insulinetherapie hadden gekregen. Onder de conventioneel behandelden bereikte na één jaar slechts 50% het niveau van rehabilitatie waarbij de patiënt voor zichzelf kan zorgen en niet in een instelling hoeft te verblijven. In de groep die intensieve insulinetherapie kreeg, was dat 80% (Ref. 2).
Strikte glycemiecontrole met insuline doet de sterfte van kritiek zieke patiënten dalen
> In de grote groep van cardiale heelkundepatiënten zagen we na vier jaar hetzelfde fenomeen: het mortaliteitsverschil dat zich onmiddellijk manifesteerde, bleef perfect behouden. Er stierven dus op termijn, na ontslag uit het ziekenhuis, niet meer patiënten in de groep die insulinetherapie had gekregen dan in de conventioneel behandelde groep. Een quality of life analyse bracht bovendien aan het licht dat de patiënten die overleefden na insulinetherapie qua levenskwaliteit ongeveer even goed scoren als de overlevenden in de conventionele groep.
medisch kritiek zieke patiënten opnemen, niet kon. Strikt wetenschappelijk was dat correct. Je kan niet zomaar extrapoleren van de ene naar de andere situatie. Toch waren we ervan overtuigd dat de oorzaak van de kritieke ziektetoestand – een heelkundige ingreep of een medische oorzaak – geen invloed kon hebben op het fundamentele principe.
Bij medische patiënten
De resultaten waren verbluffend. We zagen een belangrijke
Om dat te bewijzen, zijn we in Leuven een tweede gerandomiseerde, gecontroleerde studie gestart, ditmaal bij medisch kritiek zieke patiënten die minstens enkele dagen intensieve zorgen nodig hadden. Uit de resultaten, die heel recent werden gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, bleek dat een strikte glycemiecontrole ook in deze populatie de mortaliteit terugdringt, zelfs in de groep van heel zwaar zieke patiënten (een afname van sterfte in het ziekenhuis van 52,5% naar 43,0%) (Ref. 3). Bovendien belet deze aanpak heel wat bijkomende orgaanbeschadiging en wordt de verblijfsduur in het ziekenhuis korter.
vermindering van de sterftecijfers op de afdeling Intensieve
Toepassing in de dagelijkse praktijk
Editoriaal Een editoriaal in de New England Journal of Medicine in 2001 hechtte veel belang aan deze resultaten, maar wees er tegelijk op dat extrapoleren naar andere omstandigheden, bijvoorbeeld naar Intensieve Geneeskunde-units die
Geneeskunde en een beschermend effect ter hoogte van alle orgaansystemen.
Op onze afdeling Intensieve Geneeskunde passen we de behandeling sinds 2001 systematisch toe bij de heelkundige
Azimuz Zorg, onderzoek en ontwikkeling 12
PRIMUS INTER PARES
Van holbewoner tot patiënt op Intensieve Geneeskunde Als we teruggaan naar de leefwereld van de holbewoner is het inderdaad denkbaar dat de hormonale stressrespons die zorgt voor een toename van de bloedsuikerspiegel in die natuurlijke omstandigheden van acute ziekte of trauma gunstig was: bij ziekte kon de holbewoner niet jagen, had hij geen eten, en had hij nood aan een tijdelijk vervangsysteem om eventjes zijn bloedsuikerspiegel op peil te houden, terwijl hij vastte. In deze situatie zou je de lichamelijke reactie die belet dat de bloedsuiker daalt, kunnen beschouwen als een natuurlijke bescherming van het lichaam tegen een korte ziektetoestand. Deze stressrespons is door de evolutie bewaard daar ze erg nuttig was. De situatie van patiënten op een afdeling Intensieve Geneeskunde kun je echter moeilijk vergelijken met de natuurlijke situatie van de holbewoner. Eerst en vooral bestaat de afdeling Intensieve Geneeskunde nog maar enkele decades en is er dus van evolutionaire aanpassingen geen sprake. Overleven dank zij intensieve zorgen is een erg onnatuurlijke situatie. Bovendien is de stress veel meer uitgesproken, en houdt die er dikwijls langer aan dan enkele dagen, wat kan leiden tot fel verhoogde bloedsuikerwaarden, die bovendien niet noodzakelijk zijn omdat de patiënt wordt gevoed. In die omstandigheden, die weken tot maanden kunnen duren, is deze stressrespons veeleer een nadelig fenomeen dan een natuurlijke bescherming van het lichaam.
kritiek zieke patiënten. En sinds we hebben aangetoond dat het ook werkt bij medisch kritiek zieken, doen we het ook op de medische IG-afdeling. Ook in andere centra, wereldwijd, wordt de behandeling naar mijn gevoel meer en meer toegepast. In de Verenigde Staten heeft de grootste verzekeringsmaatschappij die tal van ziekenhuizen verzekert, op basis van onze Leuvense gegevens, een richtlijn uitgewerkt en opgelegd aan de betreffende ziekenhuizen.
Zuinig met centen Deze benadering, die eenvoudig en goedkoop is, staat in schril contrast met de enorme ontwikkeling de voorbije jaren van allerlei high tech toestellen en dure medicatie in onze branche. Op een afdeling Intensieve Geneeskunde is vrijwel alles technisch mogelijk geworden, maar het prijskaartje dat hiertegenover staat, is erg duur. Ik denk dat het de taak is van de arts-navorser in
Een recente gezondheidseconomische analyse op onze afdeling wees uit dat je met een intensieve insulinebehandeling 2.700 euro per behandelde patiënt kunt besparen
universitaire ziekenhuizen, om tevens te zoeken naar methoden die de outcome verbeteren op een eenvoudige en goedkope manier, dit door rationeel onze behandelingsstrategieën in vraag te stellen en te toetsen op doeltreffendheid. Dat vereist weliswaar intensief wetenschappelijk onderzoek, maar moet er tezelfdertijd naar streven om de beschikbare budgetten zo goed mogelijk te besteden. Het nastreven van een strikte bloedsuikercontrole past perfect in deze benadering. Een recente gezondheidseconomische analyse op onze afdeling wees uit dat je met een intensieve insulinebehandeling 2.700 euro per behandelde patiënt kunt besparen (Ref. 4). Dat komt vooral omdat de patiënt de afdeling Intensieve Geneeskunde sneller kan verlaten, omdat er minder dialyses en minder dagen op kunstmatige beademing nodig zijn, minder medicatie, minder bloedtransfusies; kortom omdat de patiënt sneller herstelt. Dat heeft een enorme impact op de uitgaven voor de gezondheidszorg. Vermoedelijk zijn er nog meer dergelijke eenvoudige, relatief goedkope benaderingen die een belangrijke impact kunnen hebben. De komende jaren willen we op dat vlak verder intensief wetenschappelijk onderzoek voeren.
Risico voor hypo's? Het nastreven van een perfecte bloedsuikercontrole op de afdeling Intensieve Geneeskunde is een eenvoudige en goedkope methode, met weinig risico’s, behalve natuurlijk het risico voor hypoglycemie. Maar omdat de behandeling op een afdeling Intensieve Geneeskunde en dus in erg gecontroleerde omstandigheden gebeurt, zal een eventuele hypoglycemie nooit lang bestaan. Volgens diabetologen is de kans vrijwel onbestaande dat door een hypoglycemie, die snel wordt gedetecteerd en behandeld, schade wordt aangericht. In ieder geval veel
PRIMUS INTER PARES
Zorg, onderzoek en ontwikkeling Azimuz 13
Glucose
geringer dan bij diabetespatiënten die in de thuissituatie, veelal tijdens hun slaap, onopgemerkt met hypoglycemie worden geconfronteerd. Op onze afdeling staan de verpleegkundigen in voor de bloedsuikercontrole. Zij zijn constant bij de patiënten aanwezig, kennen hen heel goed, weten wanneer er wijzigingen in de voeding gebeuren die mogelijk een risico voor hypoglycemie inhouden, etc. Momenteel zien we bijna geen hypo’s meer. In de chirurgiestudie hadden we er wel, maar we hebben nooit complicaties gezien, en zeker geen sterfte. In de medische studie, die recent werd gepubliceerd, dook nog wel hypoglycemie op. Dat komt onder meer omdat die patiënten vaak al een gestoorde lever- en nierfunctie hebben bij aankomst op de afdeling. Hierdoor kunnen ze zelf moeilijk glucose aanmaken, breken ze insuline minder goed af en is de kans dat je overdoseert, met hypoglycemie als gevolg, een beetje groter. Maar het is weinig waarschijnlijk dat deze hypo’s complicaties geven.
Nadruk op 'strikt' Weliswaar blijft een ‘strikte’ glycemiecontrole een absolute voorwaarde. Mijn bezorgdheid is echter dat die niet altijd perfect gebeurt. Er is in de internationale wetenschappelijke verenigingen wat
Glucosebindingsplaats
Extra-cellulair
Gebonden glucose
Plasmamembraan
Cytosol
Glucose permease Glucose bindt op permease
Conformationele Glucose komt binnen in het cytosol; permease wijziging opent porie in permease neemt weer oorspronkelijke vorm aan
Glucosetransporters (GLUTs)
discussie over de noodzaak van die zo strikte glycemiecontrole. Wij zijn er nochtans van overtuigd, tevens op basis van de resultaten van onze recente dierexperimenten (Ref. 5), dat je het protocol heel strikt moet toepassen met normoglycemie als streefdoel. Zoniet zou je wel eens meer schade kunnen aanrichten dan goed.
Glycemiecontrole of insuline-effect? Wat weegt het zwaarst? Na de vaststelling van de feiten – minder sterfte en sneller herstel na intensieve insulinetherapie – was er natuurlijk de vraag welk mechanisme hierachter schuilgaat. Waarom zien we dat effect? Wat maakt dat iemand sterft of niet? Waarom is er orgaanherstel of niet? Intensief onderzoek bracht ons de voorbije
jaren al een stukje dichter bij de waarheid. In de eerste plaats wilden we achterhalen of de normalisatie van de glycemie, dan wel het farmacologisch effect van het hormoon insuline de belangrijkste rol speelt in de winst die we vaststellen. Insuline heeft immers nog verschillende andere effecten behalve de bloedsuikercontrole. Het is tevens een groeifactor met heel wat metabole effecten, alsook effecten op de celdeling.
Statistiek Statistische analyses op gegevens uit de grote databank van de klinische studie suggereerden al snel het grote en onafhankelijke belang van de suikercontrole (Ref. 6). Natuurlijk kunnen daar een hele rist andere effecten meespelen die je precies bereikt door die bloedsuikercontrole.
Conventioneel behandelde patiënten vertonen abnormale ultrastructuur en verstoorde functie van de mitochondriën in de hepatocyt. Dit kan worden voorkomen of hersteld door intensieve insulinetherapie.
Conventioneel : 78% abnormaal
Intensief : 11% abnormaal
Azimuz Zorg, onderzoek en ontwikkeling 14
PRIMUS INTER PARES
p = 0,007 p = 0,007 HDL (mg/dl)
LDL (mg/dl)
50 40 30
20 15 10 5
20
0
10
admissie
0
Conventioneel Intensief
dag 8 admissie
dag 8
LDL < 20 mg/dl HDL < 15 mg/dl
RRR : - 38 % RRR : - 37 %
p = 0,005 p < 0,0001
Intensieve insulinetherapie verhoogt de lage HDL en LDL
Weefselonderzoek In een volgende fase deden we onderzoek op basis van een aantal weefselbiopten die we hadden afgenomen bij de overleden patiënten uit de chirurgiestudie. > Het mitochondriënverhaal Onze aandacht ging vooral naar de biopten van lever en spieren (Ref. 7). Onder de lichtmicroscoop zagen de levercoupes er normaal uit, zonder tekenen van necrose of zware beschadiging. De elektronenmicroscoop daarentegen, die de celstructuur en de celorganellen in het licht stelt, toonde duidelijke morfologische afwijkingen van de mitochondriën op levercoupes van patiënten uit de conventioneel behandelde groep. De levercoupes van patiënten die intensieve insulinetherapie hadden gekregen, waren normaal. Biochemische analyses bevestigden dat die abnormale morfologie samengaat met een verstoorde mitochondriale functie. Elekronenmicroscopie en biochemische analyse van de spierbiopten toonde deze mitochondriale verschillen tussen beide groepen niet. Deze weefselverschillen suggereerden dat de glucosetoxiciteit hier een
belangrijke rol speelt. De glucoseopname in de cel gebeurt via de celmembraan, meer bepaald via poortjes in de membraan, de zogenaamde glucosetransporters. In de lever zorgt GLUT-2 voor het glucosetransport. GLUT-2 bevindt zich altijd op de membraan en bemiddelt er een concentratiegradiënt-afhankelijke opname van glucose in de cel: hoe hoger de extracellulaire glucoseconcentratie, hoe meer glucose de cel opneemt. In de spier zorgt GLUT-4 voor het transmembranair glucosetransport. In tegenstelling tot GLUT-2 migreert GLUT-4 slechts naar de membraan in aanwezigheid van insuline. Insuline opent dus de poort voor de glucose-opname in de spiercel. De opname in de spiercel wordt dus niet alleen bepaald door de concentratiegradiënt, maar het proces wordt ook gecontroleerd door insuline. De mitochondriale verschillen tussen de levercellen uit beide groepen, en de afwezigheid van verschil bij de spiercellen is mogelijk een gevolg van de belangrijke rol van de glucosetoxiciteit. Als dat zo is, kunnen we ons natuurlijk de vraag stellen of een intensieve
insulinetherapie de spier niet zal schaden. Dat gebeurt niet omdat de behandeling erg gecontroleerd is, en omdat er tijdens ziekte weerstand is tegen een insuline-effect. Het effect van insuline in de spier zal dus steeds relatief beperkt zijn, zonder dat een overbehandeling mogelijk is.
Veelzijdig effect Glucosetransporters die werken zoals GLUT-2, vinden we ook in andere organen terug en bij kritiek zieke patiënten in een veel hogere concentratie dan bij gezonde mensen. Dit betekent dat cellen die in normale omstandigheden glucose opnemen zonder dat ze hiervoor afhankelijk zijn van insuline, vatbaar zijn voor die glucosetoxiciteit bij kritieke ziekte. Voorbeelden zijn de neuronen (hersenbeschadiging en ook de perifere neuropathie), de endotheelcellen die de binnenbekleding vormen van de bloedvaten, de cellen van het immuunsysteem, en de alveolaire type-2-cellen, die de binnenbekleding vormen van de longen. Als onze redenering klopt, verklaart dat waarom we met één behandeling op al die organen een effect zien.
PRIMUS INTER PARES
Het lichaam gebruikt verschillende enzymen om NO aan te maken, de zogenaamde stikstofmonoxidesynthetasen (NOS), met onder meer eNOS (endotheliaal NOS) en iNOS (induceerbaar NOS). Het eerste is constitutioneel in de endotheelcellen aanwezig, altijd, dus ook bij gezonde mensen; het tweede wordt aangemaakt in geval van een ontstekingsreactie. Ernstige ziekte kan dus gepaard gaan met een excessieve iNOS-geïnduceerde NO-vrijstelling. Er zijn argumenten om aan te nemen dat hyperglycemie hierbij een belangrijke rol speelt. Intensieve insulinetherapie zou iNOS en de overmatige NO-productie afremmen, maar weinig effect hebben op eNOS. Dat blijkt onder meer uit ons onderzoek naar de expressie van beide enzymen. Bepaling van het NO-gehalte in het bloed bij patiënten onder intensieve insulinetherapie toonde inderdaad een verlaagde NO, maar niet in die mate dat het te laag was. De insulinetherapie blijkt alleen het overmatige NO weg te nemen. Dat is het voordeel van dit soort ‘fysiologische’
sterfterisico en HDL toont een totaal andere curve: bij een heel laag HDL, onder een bepaalde cut-off waarde, gaat het risico plots heel erg stijgen. Via insulinetherapie slagen we er in om de patiënten uit die gevaarlijke zone van een te laag HDL te halen. Theoretisch trachten we het als volgt te verklaren: het lipoproteïne waar het HDL-cholesterol op vastzit, bindt toxische substanties en scheidt ze uit via de gal. Eens onder de cut-off waarde voor HDL loopt die eliminatie mank en duiken er problemen op. De verbeterde dyslipemie onder invloed van de insulinetherapie speelt hoogstwaarschijnlijk een significante rol in de afname van de sterfte en het orgaanfalen bij kritiek zieke patiënten.
behandelingen tegenover een farmacologische behandeling die werkelijk iets uitschakelt. Het endotheelverhaal laat dus op zijn beurt de belangrijke rol van glucotoxiciteit vermoeden. > Het lipidenverhaal Insuline heeft tevens een effect op het vetmetabolisme. We weten dat bloed van kritiek zieke patiënten te veel vet bevat. Dat kan je zien als je het bloedstaal even laat staan, dan vormt zich bovenaan een kraagje van vet. Dit komt door een sterk verhoogde triglyceridenspiegel. Anderzijds is de cholesterolemie (HDL en LDL) van deze patiënten sterk verlaagd. Ons onderzoek heeft dat bevestigd. Uit de resultaten blijkt ook dat insulinetherapie die grote stijging van de triglyceriden vrijwel volledig voorkomt en dat de behandeling resulteert in een lichte stijging van HDL en LDL (Ref. 9). Die forse daling van de triglyceriden is belangrijk omdat het sterfterisico lineair afneemt met de daling van de triglyceriden. Het verband tussen het
% verandering in triglyceriden
> Het endotheelverhaal Wat de endotheelcellen betreft, wees een merker in het bloed inderdaad op minder beschadiging bij intensieve insulinebehandeling (Ref. 8). Stikstofmonoxide (NO) zou hier ook een belangrijke rol spelen. NO heeft heel veel gunstige effecten, maar ook veel potentieel nadelige effecten, ook ter hoogte van het endotheel. Te veel NO kan de endotheelcellen beschadigen en kan ook de ontstekingsreactie activeren. Een tekort aan NO kan op zijn beurt de functie van de endotheelbekleding verstoren. NO volledig uitschakelen zou resulteren in een verstoorde perfusie van de organen en uiteindelijk in orgaanfalen.
Zorg, onderzoek en ontwikkeling Azimuz 15
Een diermodel Het onderzoek dat we tot nu toe hebben gevoerd, laat sterk vermoeden dat de glucosetoxiciteit de sleutelrol speelt in het verhoogde sterfterisico bij kritiek zieke patiënten. Maar 100% zeker zijn we dat niet en klinisch onderzoek zal die zekerheid nooit geven.
120
p < 0,0001 80
p < 0,003
40
dag 8 0
dag 1 admissie
Intensieve insulinetherapie verlaagt het circulerende triglyceridengehalte
Conventioneel Intensief
N = 363 in ICU > 7 dagen
Azimuz Zorg, onderzoek en ontwikkeling 16
Verwonding + randomisatie
Alloxan
Verwonding + randomisatie
Glycemie (mg/dl)
Plasma insuline (mU/L)
Alloxan
PRIMUS INTER PARES
basis
dag 1 dag 2 dag 3 dag 4 dag 5 dag 6 dag 7
basis
dag 0
dag 3
dag 5
dag 7
NI/NG n=8 HI/NG n=8 NI/NG n=9 HI/NG n=8 Ellger B. Debveeye Y et al. Diabetes 2006 in press
4-groepen studie: bloedglucose en insulinemie worden onafhankelijk geregeld
Konijnen-brandwondenmodel Om die reden hebben we een diermodel gebruikt. We hadden het de voorbije jaren al ontwikkeld om andere endocriene systemen te bestuderen in kritieke ziektetoestanden. We opteerden voor een konijnenmodel omdat de hormonale respons van konijnen, beter dan die van ratten of muizen, de humane situatie benadert (Ref. 10). We zochten naar een model met één gestandaardiseerd ziektepatroon, waarbij die ziekte niet mocht genezen. Zoniet moet je ook rekening houden met het spontane herstel en je kan bezwaarlijk intensieve zorgen toepassen op duizenden konijnen. Het model moest dus ziek zijn en ziek blijven, met een bepaalde sterfte binnen de 10 dagen, vergelijkbaar dus met de menselijke situatie op de afdeling Intensieve Geneeskunde. Uiteindelijk werd het een brandwondenmodel. Onder algemene anesthesie kun je heel gestandaardiseerd een thermisch letsel aanbrengen dat nadien geen pijn geeft, omdat wonden in de derde graad ook de volledige zenuwuiteinden vernietigen. Dat weten we met zekerheid uit onze ervaring op afdeling Intensieve Geneeskunde met patiënten
met derdegraadsbrandwonden. Die patiënten voelen geen pijn omdat ook hun zenuwuiteinden vernietigd zijn. Ons konijnenmodel vertoont dus het metabole ziektebeeld van de kritiek zieke patiënt, zonder pijn, zodat we ze geen al te complexe medicatie moeten toedienen.
Vier groepen In dat model hebben we in een eerste stap de eigen insulineproducerende betacellen vernietigd via medicatie, om in een volgende stap exogeen insuline toe te dienen (Ref. 5). Dat heeft ons toegelaten om vier groepen te bestuderen: [1] de combinatie van normale insulinespiegels en normale glucosespiegels; [2] de combinatie van normale glucose en hoge insuline; [3] normale insuline en hoge glucose; [4] hoge insuline en hoge glucose. Uiteindelijk is dat de enige manier om na te gaan of de glucosetoxiciteit inderdaad de sleutelrol speelt. Er is in de literatuur geen enkel systeem of model beschikbaar dat erin geslaagd is om dat te doen. Het was niet eenvoudig, maar na anderhalf jaar is het gelukt om het model te ontwikkelen.
PRIMUS INTER PARES
De overlevingscurven tonen voor beide groepen met normoglycemie een veel betere overleving dan voor de twee groepen met hyperglycemie, ongeacht de insulinespiegels. Dat toont mooi aan dat de bloedsuiker belangrijk is voor de overleving. In een volgende stap evalueerden we de situatie ook voor alle andere functies (nierfunctie, leverfunctie, endotheelfunctie) (Ref. 5). Hieruit bleek dat een strikte glycemiecontrole heel erg belangrijk is voor alle orgaansysteemfuncties. Voor een gunstig effect op het hart en het immuunsysteem bleken zowel een direct insuline-effect als effecten van strikte glycemiecontrole noodzakelijk te zijn.
Hoge glycemie + hoge insulinemie: slechtste score De combinatie die in ons model het slechtst scoort is de groep met een hoge glycemie én een hoge insulinemie (Ref. 5). Die konijnen doen het slechter qua leverfunctie, nierfunctie en endotheelfunctie. Dat is een erg belangrijke bevinding met het oog op de praktijk. Ze leert dat insuline toedienen zinvol is, als je het tenminste perfect doet. Als je het op een minder nauwkeurige manier doet, doe je mogelijk meer kwaad dan goed. Om die reden kunnen we niet genoeg benadrukken hoe belangrijk het is om het protocol, dat een perfecte normaalwaarde van de bloedsuikerspiegel nastreeft, perfect te volgen.
Toekomstperspectieven Het verhaal is hier natuurlijk niet af. Vanzelfsprekend blijven we zoeken naar de juiste drempel, naar eventuele contra-indicaties, risico’s en naar andere patiëntengroepen waarbij de behandeling zou kunnen werken. Een groep patiënten die we op dit moment bestuderen zijn de kritiek zieke kinderen, maar ook patiënten op een gewone afdeling zouden voordeel kunnen halen uit strikte glycemiecontrole.
Fundamenteel onderzoek Wat het fundamenteel onderzoek betreft, kijken we steeds meer in de diepte, naar moleculaire fenomenen van de insulinesignaaltransductie bijvoorbeeld. De informatie die we daaruit halen, zal wellicht toelaten om nog andere behandelstrategieën bij kritiek zieke patiënten te verbeteren.
Automatiseren De volgende stap in de klinische evolutie gaat in de richting van een geautomatiseerde glycemiecontrole. Mochten we in staat zijn om de bloedsuikerspiegel continu te monitoren en aan te passen, zou dat een winst betekenen. Momenteel bestaat er geen goede sensor die tegelijk betaalbaar is. Maar hieraan wordt gewerkt. Ook hier in huis zijn we samen met de ingenieurs elektromechanica goed op weg om een computergestuurd systeem te ontwikkelen om alles automatisch te regelen.
Referenties (Ref. 1) Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. 2001 Intensive insulin therapy in critically ill patients. The New England Journal of Medicine 345: 1359-1367. (Ref. 2) Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P, Bruyninckx F, Wouters PJ. 2005 Intensive insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients. Neurology 64: 1348-1353. (Ref. 3) Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R. 2006 Intensive insulin therapy of medical intensive care patients. The New England Journal of Medicine 354: 449-461. (Ref. 4) Van den Berghe G, Wouters PJ, Kesteloot K, Hilleman DE. 2006 Analysis of healthcare resource utilization with intensive insulin therapy in
Zorg, onderzoek en ontwikkeling Azimuz 17
critically ill patients. Critical Care Medicine Jan 25;Publish Ahead of Print. (Ref. 5) Ellger B, Debaveye Y, Vanhorebeek I, Langouche L, Giulietti A, Van Etten E, Herijgers P, Mathieu C, Van den Berghe G. 2006 Survival benefits of intensive insulin therapy in critical illness: impact of maintaining normoglycemia versus glycemia-independent actions of insulin. Diabetes, in press. (Ref. 6) Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, Weekers F, Verwaest C, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P. 2003 Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycemic control. Critical Care Medicine 31: 359-366. (Ref. 7) Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten M, Wouters PJ, De WolfPeeters C, Van den Berghe G. 2005 Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients. Lancet 365: 53-59. (Ref. 8) Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Vanderperre S, Wouters PJ, Hansen TK, Skogstrand K, Van den Berghe G. 2005 Intensive insulin protects the endothelium of critically ill patients. The Journal of Clinical Investigation 115: 2277-2286. (Ref. 9) Mesotten D, Swinnen J, Vanderhoydonc F, Wouters PJ, Van den Berghe G. 2004 Contribution of circulating lipids to the improved outcome of critical illness by glycemic control with intensive insulin therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89: 219-226. (Ref. 10) Weekers F, Van Herck E, Koopmans W, Michalaki M, Bowers CY, Veldhuis JD, Van den Berghe G. 2002 A novel in vivo rabbit model of hypercatabolic critical illness reveals a biphasic neuroendocrine stress response. Endocrinology 143: 764-774. p r o f . d r. G r e e t Va n d e n B e r g h e - Diensthoofd Intensieve Geneeskunde - Buitengewoon hoogleraar Faculteit Geneeskunde - Voorzitter departement Acute Medische Wetenschappen
