Referensi:
Bioavailabilitas dan bioekivalensi
BASIC PHARMACOKINETICS • Michael Makoid, Ph.D.; • Phillip Vuchetich, Pharm.D.; • Umesh Banakar, Ph.D
Dr. Akhmad Kharis Nugroho, M.Si., Apt.
Bioavailabilitas • Bioavailabilitas: Kecepatan dan level absorpsi obat/zat aktif dari suatu produk sehingga tersedia pada tempat aksinya
• Persyaratan bioekuivalensi: Persyaratan yang diberikan FDA terkait uji in vitro – in vivo yang harus dipenuhi oleh suatu produk obat
• Produk obat yang bioekuivalen: Produk-produk yang tergolong ekuivalen maupun alternatif secara farmasetik ketika dilakukan pengujian dengan kondisi yang serupa
Bioavailabilitas • Alternatif farmasetik: Produk obat yang mengandung zat aktif yang sama dalam bentuk kimia (garam, ester, atau kompleks) yang berbeda
• Ekuivalen secara farmasetik: Produk obat dengan kandungan zat aktif dalam dosis, bentuk kimia, bentuk sediaan dan rute pemakaian yang sama tetapi berbeda pada bentuk, eksipien, mekanisme pelepasan obat, pengemasan, shelf life, dan dalam batas tertentu penandaan
• Substitusi farmasetik: Penggantian produk obat dalam peresepan dengan produk obat alternatif farmasetik
Bioavailabilitas • Alternatif terapetik: Produk obat dengan zat aktif berbeda tetapi mempunyai terapetik dan tujuan klinik yang sama
Bioavailabilitas • Bioavailabilitas relatif: Bioavailabilitas suatu produk obat dibandingkan dengan produk standar
• Ekuivalen secara terapetik: Produk obat yang ekuivalen secara farmasetik dan mempunyai efek klinik dan keamanan yang sama jika diberikan pada pasien dengan kondisi serupa dan sesuai dengan petunjuk pemakaian yang ada
• Substitusi terapetik: Penggantian produk obat dalam peresepan dengan produk obat alternatif terapetik
BA
relative
=
[ AUC ] A doseB x [ AUC ] B doseA
• Bioavailabilitas absolut : Bioavailabiltas suatu produk obat dibandingkan dengan bioavailabilitas secara intravena [ AUC ] PO doseIV BA absolut = F = x [ AUC ] IV dosePO
Contoh ilustrasi Faktor-faktor yang mempengaruhi Bioavailabilitas Bioavailabilitas absolut produk B = 50% Bioavailabilitas absolut produk C = 40% Biovaiabilitas relatif produk C terhadap produk B = 80%
Alur fase biofarmasetik tablet
Tablet utuh
Granul
Partikel Obat
Obat terlarut dalam cairan saluran cerna
Alur fase biofarmasetik tablet
• Setiap proses yang mempengaruhi tahapan dalam fase tersebut mempengaruhi bioavailabilitas • Secara general digolongkan: – Faktor terkait dosage form – Faktor terkait kondisi pasien
Obat terabsorpsi
Faktor dosage form
Faktor dosage form Contoh: • ukuran partikel luas permukaan spesifik mempengaruhi: • •
•
Disolusi Absorpsi
Jenis eksipien Mg stearat lipofilik memperlambat disolusi
Faktor dosage form
Faktor pasien
Faktor yang mempengaruhi GET (1)
Faktor yang mempengaruhi GET (2)
Faktor pasien Contoh: • Gastric emptying time mempengaruhi level dan kecepatan bioavailabilitas • Penghambatan GET – Memperlambat bioavailabilitas – Meningkatkan resiko dekomposisi obat – Menurunkan level bioavailabilitas
Faktor pasien
Faktor pasien
Metode Penentuan Bioavailabilitas A. Konsentrasi obat dalam plasma (Cp): – tmax (waktu Cpmax) • Perkiraan kecepatan absorpsi t max =
2.3 log( k a / k ) ka k
– Cpmax • Indikasi efektifitas atau toksisitas terapi • Indikasi secara kasar kecepatan absorpsi
Cpmax =
Metode Penentuan Bioavailabilitas A. Konsentrasi obat dalam plasma (Cp): – AUC • Jumlah total obat aktif yang mencapai sirkualsi sistemik • Ukuran level bioavailabilitas • Metode trapezoid • Eliminasi tak terjenuhkan → sebanding dengan dosis
[ AUC ] 0∞ =
F .Dose k .Vd
Metode Penentuan Bioavailabilitas C. Efek farmakodinamik akut – Beberapa obat : assay Cp tidak mudah – Obat dengan tujuan non sistemik: Cp tidak mencerminkan bioavailabilitas di tempat aksi. – Bioavailabilitas ditentukan berdasarkan profil kurva dosisrespon – Uji bioekuivalen • AUC profil farmakodinamik vs time • Puncak efek farmakodinamik • Waktu untuk mencapai puncak efek farmakodinamik – Contoh: – bronkodilator → penurunan volume pernapasan – Pemakaian topikal preparat steroid → pemucatan kulit
F .k a .Dose (e Vd .( k a k )
k a .t max
e
k .t max
)
Metode Penentuan Bioavailabilitas B. Ekskresi obat dalam urin (Cu):
∞ – Du (Jumlah kumulatif obat terekskresi di urin) • Indikasi jumlah total obat terabsorpsi – dDu / dt (kecepatan ekskresi obat) • Umumnya merupakan proses orde 1 yeang tergantung k dan Cp • Bentuk kurva serupa dengan profil Cp • Waktu tercapainya maksimum kecepatan ekskresi = tmax – t ∞ (waktu total obat terekskresi) • Penting sebagai pembanding bioavailabilitas berbagai tipe obat
Metode Penentuan Bioavailabilitas D. Observasi klinik – akurasi, sensitifitas, dan reproducibilitas paling rendah – Hanya digunakan jika metode dengan Cp, Du dan efek farmakologi tidak memungkinkan
E. Metode in vitro – Uji disolusi sebagai estimasi kecepatan proses absorpsi – Uji kesetimbangan dan kinetik pengikatan pada gramgaram asam empedu, misalnya:kolesteramin resin
Desain studi bioavailabilitas
Single vs multiple dose
• Subyek : – manusia (pria) sehat – Usia 18 – 35 tahun – Tinggi dan bobot badan normal – Jumlah minimum = 12 subyek
• Durasi sampling: harus cukup untuk menjamin lengkapnya data fase absorpsi (>3 T0,5) • Frekuensi sampling harus mencukupi
Multiple vs single dose : Keuntungan • Tidak perlu ekstrapolasi profil Cp untuk menentukan total AUC • Tidak perlu menunggu wash-out period yang lama diantara dosis • Lebih sesuai dengan kondisi real terapi klinik dan memungkinkan pengukuran Cp yang akan dijumpai pada proses terapi • Cp lebih tinggi pengukuran lebih mudah dan lebih dapat dipercaya • Dapat dengan mudah mengidentifikasi kondisi saturable pharmacokinetics pada steady-state
Desain studi bioavailabilitas • Mengapa tidak pada pasien? – Fungsi fisiologis normal – Pasien mungkin menggunakan obat yang lain interaksi yang mengaburkan data kecepatan dan level bioavailabilitas – Diet dan jumlah air yang diminum pada pasien dapat mempengaruhi bioavailabilitas – Pasien akan lebih sulit untuk diminta mengikuti protokol uji yang diperlukan
Multiple vs single dose : Kerugian • Perlu waktu studi lebih panjang • Lebih sulit dan mahal (monitor subyek uji yang lebih lama) • Masalah lebih besar dengan compliance control • Resiko adverse drug reactions lebih besar karena pemejanan obat yang lebih lama dan dalam dosis yang lebih besar
Desain studi bioavailabilitas • Jika diperlukan informasi tentang pengaruh kondisi patologis terhadap bioavailabilitas: – Uji terpisah pada pasien yang bersesuaian dengan obat yang diuji
Apakah uji in vitro bisa menggantikan uji in vivo? • Pada umumnya tidak ada korelasi yang jelas antara tingkat absorpsi dengan disolusi kecuali obat dengan klasifikasi biofarmasetik gol II, karena:
Bioekivalensi
– Disolusi in vitro tidak sama dengan kondisi in vivo – Tingkat disolusi mungkin bukan rate limiting step bioavailabilitas
• Perlu persyaratan ketat sebelum suatu obat dapat digolongkan sebagai biowaiver
Bioekivalensi • Perbandingan bioavailabilitas 2 produk obat dimana salah satu berfungsi sebagai produk referensi • Produk referensi adalah produk pemula (pioner) sedangkan produk uji umumnya adalah sediaan generik atau sediaan bermerk yang baru • Kriteria bioekivalensi: – Rate Cpmax – Extent AUC
Tidak berbeda signifikan secara statistik
Bioekivalensi • Kasus produk – produk bioinekivalen banyak terjadi • Panitia ad hoc Committee on Drug Product Selection of the American Pharmaceutical Association (1973) daftar obat yang potensial untuk terjadinya inekivalen secara terapetik
Bioekivalensi Asumsi dasar: 2 produk bioekivalens ekivalen secara terapetik dapat saling menggantikan dalam terapi
Persyaratan FDA: Ekivalen farmasetis Bioekivalen Sesuai standar kompendia ttg potensi, kemurnian, kualitas dan identitas Pemberian label yang baik Diproduksi mengikuti kaidah cGMP
Uji Bioekuivalensi A. Desain • • • •
Uji Bioekuivalensi D. Persyaratan khusus untuk sediaan lepas terkontrol
Melibatkan ahli statistik, farmakokinetik, dokter, analis Protokol studi Batasan etik untuk studi pada manusia Sediaan yang serupa, dosis, rute pemberian yang sama
•
B. Metoda Analisis • •
Akurat, sensitif dan spesifik Studi Bioavailabilitas memerlukan juga analisis metabolit utama
Menguji apakah: • Mekanisme liberasi obat sesuai klaim • Dose dumping • Steady state setara dengan produk normal • Profile PK konsisten diantara individual tablet
E. Produk kombinasi beberapa obat
Referensi: inovator produk yang telah dipasarkan dan memiliki data valid tentang efikasi dan keamanannya
Menguji apakah kecepatan dan level bioavailabilitas setiap komponen setara dengan profil bioavailibilitas individual obat tersebut
Prosedur pengajuan bioekivalen
Prosedur pengajuan bioekivalen
Kriteria obat yang perlu uji bioekivalen
Kriteria obat yang perlu uji bioekivalen
C. Formulasi standar (referens) •
•
Kriteria obat yang perlu uji bioekivalen
Tipe uji bioekivalen
Kapan uji pada manusia mutlak diperlukan?
Kriteria produk obat yang tidak diwajibkan uji bioekivalen
Jika salah satu kriteria berikut dipenuhi
Kriteria produk obat yang tidak diwajibkan uji in vivo pada manusia
Kriteria produk obat yang tidak diwajibkan uji in vivo pada manusia
Desain studi • Sukarelawan dewasa sehat (min 12 orang) • Kondisi puasa (10 jam, + 2 s.d 4 jam setelah dosing • Skema alur studi
Desain studi: multiple atau single dose?
Desain studi • Washing out : 1 minggu (>10 * T0,5) • Frekuensi sampling : harus cukup (10 -15 kali) memudahakn determinasi AUC, tmax, Cpmax dan parameter PK lain • Kriteria tambahan:
Desain studi: multiple atau single dose? • Sebagian besar kasus: – Single dose
• Multiple dose diperlukan pada kondisi sbb:
Penentuan bioekivalensi • Kriteria Farmakokinetika : AUC (extent) dan Cmax (rate) • Kriteria statistik: • Metode Westlake:
• FDA: 90% confidence interval rasio AUC dan Cmax produk uji terhadap referen berada pada kisaran 80% - 125% •
Contoh kasus
Beberapa persamaan:
Beberapa persamaan:
Beberapa persamaan:
1. BE Digoksin tablet
1. BE Digoksin tablet
1. BE Digoksin tablet
(Aboul-Enein et al, 2004)
(Aboul-Enein et al, 2004)
(Aboul-Enein et al, 2004)
1. BE Digoksin tablet
2. BE Metformin
(Aboul-Enein et al, 2004)
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
• Apakah kedua tablet bioekivalens? • Apakah data disolusi dapat digunakan sebagai dasar penetuan bioekivalensi untuk tablet digoksin?
2. BE Metformin
2.BE Metformin
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
2. BE Metformin Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
• Apakah kedua tablet metformin tergolong bioekivalen?
3. Kafein
4. Cefetamet
4. Cefetamet
