Radio-immunotherapie bij het B-cel-non-hodgkinlymfoom

capita selecta

Radio-immunotherapie bij het B-cel-non-hodgkinlymfoom O.J.Visser, J.M.Zijlstra, G.A.M.S.van Dongen en P.C.Huijgens

Zie ook het artikel op bl. 2350.

– Radio-immunotherapie is een nieuwe behandelmogelijkheid voor patiënten met een B-cel-non-hodgkinlymfoom. – Bij radio-immunotherapie wordt een therapeutisch radionuclide gekoppeld aan een monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen een tumorspecifiek of tumorgeassocieerd antigeen. – Bij de planning van radio-immunotherapie wordt gebruikgemaakt van biodistributiestudies en dosimetrie. – Klinische studies, waarbij voornamelijk patiënten met indolente non-hodgkinlymfomen zijn onderzocht, tonen de klinische toepasbaarheid en de effectiviteit van deze behandeling. – Het gebruik van een hoge dosis radio-immunotherapie in combinatie met (hooggedoseerde) chemotherapie en perifere stamceltransplantatie vormt een aanvulling op de behandeling van patiënten die niet of onvoldoende op de standaardtherapie reageren. – De precieze plaats van radio-immunotherapie bij de behandeling van patiënten met non-hodgkinlymfomen is nog niet duidelijk. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2324-8

Patiënten met een B-cel-non-hodgkinlymfoom (NHL) worden doorgaans behandeld met chemotherapie, eventueel gecombineerd met stamceltransplantatie, radiotherapie, monoklonale antilichamen (MoAb’s) of een combinatie van deze mogelijkheden. De keuze van behandeling is gebaseerd op het type NHL, het ziektestadium en de zogenaamde ‘International prognostic index’-score (deze score maakt een inschatting mogelijk van de respons op therapie en is gebaseerd op 5 nadelige prognostische factoren: leeftijd C 60 jaar, WHO-‘performance’-score C 2, verhoogde serumactiviteit van lactaatdehydrogenase, ziektestadium III of IV en > 1 extranodale lokalisatie). Een nieuwe behandelingsmogelijkheid is radio-immunotherapie. Hierbij wordt een radionuclide gekoppeld aan een MoAb. Meerdere studies, ook in studieverband van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON), met radioactief gelabelde MoAb’s zijn of worden geïnitieerd bij NHL-patiënten (www.hovon.nl). Uit deze studies zal moeten blijken wat de precieze plaats wordt van radio-immunotherapie binnen de behandelingsmogelijkheden voor NHL-patiënten. In dit overzicht bespreken wij de principes en de toekomstige ontwikkelingen van radio-immunotherapie, en geven wij een overzicht van uitgevoerde en lopende klinische studies.

VU Medisch Centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Afd. Hematologie: hr.O.J.Visser, mw.J.M.Zijlstra en hr.prof.dr.P.C.Huijgens, internisten-hematologen. Afd. Keel-, Neus- en Oorheelkunde: hr.prof.dr.G.A.M.S.van Dongen, bioloog. Correspondentieadres: hr.O.J.Visser ([email protected]).

2324

principe van radio-immunotherapie Bij radio-immunotherapie wordt een therapeutisch radionuclide gekoppeld aan een MoAb dat gericht is tegen een tumorspecifiek of tumorgeassocieerd antigeen. Een radionuclide is een instabiel nuclide dat spontaan vervalt onder uitzending van meestal β- en/of γ-straling. Het MoAb functioneert als transportmiddel voor het radionuclide, maar kan zelf ook antitumorwerking vertonen. Afhankelijk van het specifieke antilichaam verloopt die werking via het induceren van apoptose, via de zogenaamde antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (‘antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity’) of via complementactivatie (‘complement-dependent cytotoxicity’).1 2 De intrinsieke eigenschappen van het antilichaam en de keuze van het eraan gekoppelde radionuclide bepalen de effectiviteit en klinische toepasbaarheid. Bescherming van andere weefsels. Antilichamen kunnen zich na toediening binden aan alle cellen met het betreffende doelantigeen. Ook kan het antilichaam zich hechten aan niet-maligne cellen in weefsels met het betreffende antigeen, bijvoorbeeld circulerende lymfocyten. Om deze nietmaligne cellen te beschermen tegen de binding van het radioactief gelabelde antilichaam, is het gebruikelijk om voorafgaand aan de toediening hiervan één of meerdere doses ongelabeld antilichaam te geven, de zogenaamde ‘pre-dosing’. Hierdoor kan een zekere mate van verzadiging van de doelantigenen op niet-maligne cellen worden bereikt, terwijl er in de tumor zelf nog voldoende doelantigenen overblijven om het gewenste antitumoreffect te bereiken; dit wordt ook wel het ‘antigenic sink’-principe genoemd.1 3 4 Hierdoor wordt de verhouding tussen tumor en

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 15 oktober;149(42)

niet-afwijkend weefsel voor wat betreft de stralingsafgifte verbeterd. Desondanks kan behandeling met MoAb’s gericht tegen bijvoorbeeld CD20 leiden tot een depletie van ook de normale B-lymfocyten, die tot enkele maanden na de behandeling kan aanhouden. Doelantigenen. Het doelantigeen waartegen het MoAb is gericht, is in de praktijk niet tumorspecifiek, maar eerder tumorgeassocieerd. Op alle NHL’s komen één of meerdere zogenaamde ‘cluster of designation’(CD)-antigenen tot expressie, waarvan bijvoorbeeld CD20, CD22 en CD52 als doelantigeen gebruikt kunnen worden. CD20 komt tot expressie op voorstadia van B-lymfocyten en op rijpe Blymfocyten, maar is ook aantoonbaar op meer dan 90% van alle NHL.1 2 4 Gebruikte radionucliden. Er zijn verschillende radionucliden beschikbaar voor labeling van MoAb’s, bijvoorbeeld yttrium-90, jodium-131, rhenium-186 en lutetium-77. Om deze labeling technisch mogelijk te maken worden specifieke chemische verbindingen, zogenaamde chelatoren, gebruikt die een stabiele binding tussen het radionuclide en het antilichaam bewerkstelligen (figuur a). Sommige radionucliden, bijvoorbeeld jodium-131, kunnen zonder chelator aan een antilichaam gebonden worden. De voor therapeutische doeleinden meest gebruikte radionucliden zenden β-deeltjes uit. Ze zijn uitermate geschikt voor radio-immunotherapie, omdat ze tot enkele millimeters in het omliggende weefsel kunnen doordringen en hierdoor ook omringende (tumor)cellen kunnen bereiken waaraan geen gelabelde antilichamen gebonden zijn, het zogenaamd ‘kruisvuur’-effect (zie figuur b).1 3 4 Dit is van belang omdat de antigeenverdeling op tumorweefsel niet gelijkmatig is, en het MoAb zich bovendien ten gevolge van verschillen in vascularisatie heterogeen over de tumor kan verdelen.1 3 Tegelijkertijd wordt door het beperkte doordringend vermogen van de β-deeltjes gezond, niet-tumoreus weefsel dat in de buurt van tumor aanwezig is, gespaard. Jodium-131. Tot nu toe werd in de meeste radio-immunotherapiestudies jodium-131 (131I) of yttrium-90 (90Y) gebruikt. Het voordeel van 131I betreft de lagere kosten, de ruime beschikbaarheid en de langdurige ervaring met behandeling van andere ziekten met dit radionuclide. Naast β-deeltjes zendt 131I ook γ-straling uit, wat beeldvormend onderzoek en dosimetrie voorafgaand aan de behandeling mogelijk maakt. Een nadeel van het gebruik van 131I is de kans op het ontstaan van hypothyreoïdie door het ophopen van vrijgekomen radionuclide in de schildklier. Deze ophoping kan voor een groot gedeelte tegengegaan worden door de patiënt voorafgaande aan de toediening een jodiumbevattende vloeistof te laten drinken, zodat de schildklier met jodium verzadigd raakt. Als therapeutische doses worden gebruikt, ontstaat desalniettemin hypothyreoïdie bij een aanzienlijk percentage van de patiënten.5 Voorts moeten vanwege de γ-straling patiënten tijdens

antilichaam

radionuclide

straling

a

tumorcellen

b (a) Monoklonaal antilichaam met zware ( ) en lichte ketens ). Het radionuclide is door middel van een chelator gebonden ( aan een van de zware ketens; (b) schematisch voorbeeld van het ‘kruisvuur’-effect: radionucliden zenden β-deeltjes uit en kunnen tot enkele millimeters in het omliggende weefsel doordringen; hierdoor kunnen ze ook omringende (tumor)cellen bereiken waaraan geen met radionuclide gelabelde antilichamen gebonden zijn.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 15 oktober;149(42)

2325

de behandeling opgenomen worden in speciale, met lood afgeschermde kamers. Door beperking van de verblijftijd in de buurt van de patiënt kan het stralingsrisico voor behandelaars, verzorgers en familieleden tot een minimum worden teruggebracht. Yttrium-90. 90Y zendt uitsluitend β-straling uit, maar door de hogere energie is het doordringend vermogen van deze deeltjes groter dan bij 131I (tabel 1). Vanwege het ontbreken van γ-straling zijn beeldvormend onderzoek en dosimetrie niet mogelijk. Hiervoor kan het surrogaatradionuclide indium-111 gebruikt worden, dat na koppeling aan een antilichaam ongeveer dezelfde biodistributie heeft als 90Y. Andere radionucliden, zoals rhenium-186, koper-67 of lutetium-177 worden op dit moment nog in mindere mate gebruikt in klinische studies.6 planning van radio-immunotherapie Voor het optimaliseren van de effectiviteit van radio-immunotherapie is het wenselijk om voorafgaand aan de behandeling te berekenen hoe het antilichaam, en dus de radioactiviteit, zich over het lichaam van de patiënt verdeelt: dit wordt onderzoek naar biodistributie genoemd. Tegelijkertijd kan beeldvormend onderzoek voorafgaand aan de behandeling bevestigen dat het antilichaam zich zoveel mogelijk selectief aan tumorweefsel heeft gehecht (‘tumor targeting’) en kan er een schatting worden gemaakt van de hoeveelheid straling die aan tumorweefsel en aan normaal weefsel wordt afgegeven. Dit onderzoek naar energieafgifte van radioactieve straling aan weefsels wordt ‘dosimetrie’ genoemd. Bij radio-immunotherapie met hogere doses kan door goede planning op basis van dosimetrische berekeningen

schade aan stralingsgevoelige organen, zoals longen, lever, beenmerg en nieren, voorkomen of beperkt worden. Indien lagere doses gebruikt worden, kan men berekenen of ter plaatse van tumorweefsel voldoende straling wordt afgegeven om het gewenste therapeutisch effect te bereiken.7 klinische studies van radio-immunotherapie bij b-cel-non-hodgkinlymfoom De eerste klinische onderzoeken met radio-immunotherapie zijn gedaan bij patiënten met het indolente NHL, dat altijd CD20-positief is. Er is gebruikgemaakt van een muizenantilichaam of chimerisch MoAb gericht tegen CD20, gekoppeld aan een radionuclide: 131I-tositumomab of 90Yibritumomab-tiuxetan (zie tabel 1). Diverse studies hebben aangetoond dat radio-immunotherapie met 90Y-ibritumomab-tiuxetan een voordeel laat zien in zowel respons als ook in ziektevrije overleving boven antilichaambehandeling alleen (tabel 2).8-12 Definitieve gegevens over de langetermijneffecten zijn nog niet beschikbaar. Vooral bij het indolente NHL zijn deze van belang, gezien het beloop dat zich veelal over vele jaren uitspreidt. Met deze nieuwe behandelingsmogelijkheid kan dan ook geen curatie worden bereikt. Naast het immunologische effect van MoAb’s is er, gezien de vaak optredende gunstige effecten, blijkbaar inderdaad sprake van selectieve bestraling van de tumorcellen. En blijkbaar is het kruisvuureffect in staat de beperkingen van heterogene antigeenexpressie en vascularisatie teniet te doen.1 3 Fase-I- en -II-studies bij niet-agressieve, indolente NHL’s hebben aangetoond dat 90Y-ibritumomab-tiuxetan in de klinische praktijk goed en veilig toepasbaar is en dat bij een

tabel 1. Kenmerken van enkele radionucliden toegepast in de radio-immunotherapie van B-cel-non-hodgkinlymfoom kenmerk

jodium-131

yttrium-90

halfwaardetijd chelator* gemiddelde hoeveelheid straling in keV β γ gemiddeld doordringend vermogen in mm voordelen nadelen

8 dagen niet nodig

64 uur tiuxetan

192 362 0,8 gemakkelijke labeling, goedkoop stralingrisico voor de omgeving, opname in loodkamer vrij jodium in schildklier en maag tositumomab Bexxar (alleen in de Verenigde Staten)

935 – 5 hoge β-energie, poliklinische behandeling mogelijk geen afbeeldend onderzoek mogelijk

isotoopopname in weefsels middel voor ‘pre-dosing’† commercieel preparaat

vrij yttrium in lever en bot rituximab Zevalin (Verenigde Staten en Europa)

*Voor

een stabiele binding tussen het radionuclide en het antilichaam. niet-maligne cellen te beschermen tegen de binding van het radioactief gelabelde antilichaam, worden voorafgaand aan de toediening hiervan één of meerdere doses ongelabeld antilichaam gegeven.

†Om

2326

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 15 oktober;149(42)

tabel 2. Gepubliceerde resultaten van radio-immunotherapie bij B-cel-non-hodgkinlymfoom (NHL) 1e auteur

studieopzet

n*

ziekte

behandeling

Witzig9

folliculair NHL, refractair voor anti-CD20-behandeling

90

Y-ibritumomab-tiuxetan eenmalig

57

Wiseman10

refractair, indolent NHL of recidief, trombocytopenie (100-150 × 109/l)

90

Y-ibritumomab-tiuxetan eenmalig

30

Witzig11

refractair folliculair of getransformeerd NHL of recidief

prospectief gerandomiseerd 90 Y-ibritumomab-tiuxetan versus anti-CD20-behandeling (rituximab)

143

respons

15% CR 59% PR responsduur: 6,8 maand 44% CR 40% PR responsduur: 12,6 maand 13% trombocytopenie < 50 80 versus 56% algehele respons (significant) 30 versus 16% CR responsduur: 14,2 versus 12,1 maand

CR = complete remissie; PR = partiële remissie. geïncludeerde patiënten.

*Aantal

vaste dosering per kg lichaamsgewicht geen ernstige orgaantoxiciteit wordt waargenomen.12 De behandeling kan door het ontbreken van γ-straling geheel poliklinisch plaatsvinden. De poliklinische toepassing vereist wel een goede samenwerking tussen de verschillende afdelingen: nucleaire geneeskunde, klinische farmacie en hematologie. Bijwerkingen. De meest beschreven bijwerking van radioimmunotherapie bij NHL is beenmergtoxiciteit, en in zeldzame gevallen een anafylactische reactie tijdens of direct na de toediening. Bij het gebruik van een lage dosis radioactiviteit wordt geen onherstelbare beenmergtoxiciteit waargenomen; myelosuppressie is meestal beperkt van duur en er is weer herstel na ongeveer 12 weken. In vergelijking met chemotherapie, waarbij beenmergtoxiciteit zich in de 1e tot 3e week na de behandeling manifesteert, treden bij radioimmunotherapie de laagste waarden van leukocyten en trombocyten laat op: gemiddeld 4-6 weken na de start van de behandeling.8-12 Als door eerdere behandelingen of door lymfoominvasie van het beenmerg de beenmergreserve beperkt is, wat zich bijvoorbeeld kan uiten in trombopenie, kan door een verlaging van de dosering radioactiviteit per kg lichaamsgewicht radio-immunotherapie alsnog gebruikt worden. Bij een trombopenie met waarden < 100 × 109/l, als uiting van lymfoominvasie van het beenmerg, wordt geadviseerd geen radio-immunotherapie toe te passen.10

wordt onderzocht of behandeling in een eerder stadium zinvol is. Toekomstige toepassingen van radio-immunotherapie bij NHL’s zijn de inzet bij agressieve lymfomen en het gebruik samen met (hooggedoseerde) chemotherapie, eventueel gecombineerd met een vorm van stamceltransplantatie. Als radio-immunotherapie wordt gebruikt in combinatie met een stamceltransplantatie kunnen hogere (myeloablatieve) doseringen radioactiviteit worden gebruikt, meestal gecombineerd met hoge doseringen chemotherapie. Door deze behandeling ontstaat er onherstelbare beenmergschade, die wordt opgevangen door een stamceltransplantatie. Alle tot nu toe verschenen studies over deze vorm van gecombineerde behandeling tonen herstel van beenmergfunctie na stamceltransplantatie (J.N.Winters, schriftelijke mededeling, 2002).5 13 In de meeste studies werd een hoge dosis 131I gebruikt, 1 studie gebruikte 90Y (J.N.Winters, schriftelijke mededeling, 2002). Deze onderzoeken tonen opvallend gunstige resultaten bij (geselecteerde) patiëntengroepen die over het algemeen een slechte prognose hebben op grond van het type NHL, zoals het mantelcellymfoom, of als gevolg van het feit dat de behandeling in het kader van een recidief-NHL plaatsvond. Acute bijwerkingen van deze gecombineerde behandeling zijn vergelijkbaar met die van de gebruikelijke stamceltransplantatie.

toekomstige ontwikkelingen

conclusie

Op dit moment is 90Y-ibritumomab-tiuxetan geregistreerd in Europa voor volwassen patiënten met een recidief van of refractair folliculair CD20+-non-hodgkinlymfoom, na eerdere behandeling met anti-CD20-middelen. Momenteel

Radio-immunotherapie ontwikkelt zich tot een belangrijke, nieuwe behandelingsmogelijkheid voor patiënten met een B-cel-nonhodgkinlymfoom. Meerdere onderzoeken hebben de klinische toepasbaarheid en effectiviteit aangetoond.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 15 oktober;149(42)

2327

De eerste producten zijn sinds enige tijd commercieel verkrijgbaar. Het gebruik van hoge doseringen radio-immunotherapie in combinatie met perifere stamceltransplantatie vormt een aanvulling op behandeling van patiënten die niet of onvoldoende op de standaardtherapie reageren. De precieze plaats van radio-immunotherapie bij de behandeling van patiënten met NHL is nog niet duidelijk.

9

10

11

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 21 juli 2005

12

Literatuur 1

2

3 4 5

6

7

8

13

Juweid ME. Radioimmunotherapy of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: from clinical trials to clinical practice. J Nucl Med. 2002;43: 1507-29. Loosdrecht AA van de, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ. Antibodytargeted therapy: a paradigm of innovative treatment strategies in indolent and aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Curr Opin Hematol. 2004;11:419-25. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non-Hodgkin lymphomas. Blood. 2003;101:391-8. Dillman RO, Radiolabeled anti-CD20 monoclonal antibodies for the treatment of B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2002;20:3545-57. Press OW, Eary JF, Gooley T, Gopal AK, Liu S, Rajendran JG, et al. A phase I/II trial of iodine-131-tositumomab (anti CD20), etoposide, cyclophosfamide, and autologous stem cell transplantation for relapsed B-cell lymphomas. Blood. 2000;96:2934-42. Postema EJ, Boerman OC, Oyen WJG, Raemaekers JMM, Corstens FHM. Radioimmunotherapy of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Nucl Med. 2001;11:1725-35. Wiseman GA, Leigh B, Erwin WD, Lamonica D, Kornmehl E, Spies SM, et al. Radiation dosimetry results for Zevalin radioimmunotherapy of rituximab-refractory non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2002;94 (4 Suppl):1349-57. Gordon LI, Molina A, Witzig T, Emmanouilides C, Raubtischek A, Darif M, et al. Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+ B-cell lymphoma: long term follow-up of a phase 1/2 study. Blood. 2004;103:4429-31.

2328

Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, Emmanouilides C, Czuczman MS, Saleh MN, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002;20:3262-9. Wiseman GA, Gordon LI, Muitani PS, Witzig TE, Spies S, Bartlett NL, et al. lbritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood. 2002;99:4336-42. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002;20:2453-63. Witzig TE, White CA, Gordon LI, Wiseman GA, Emmanouilides C, Murray JL, et al. Safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, follicular, or transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2003;21:1263-70. Gopal AK, Gooley TA, Maloney DG, Petersdorf SH, Eary JF, Rajendran JG, et al. High-dose radioimmunotherapy versus conventional high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma; a multivariable cohort analysis. Blood. 2003;102:2351-7.

Abstract Radio-immunotherapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma – Radio-immunotherapy is a new treatment modality for patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. – In radio-immunotherapy, a therapeutic radionuclide is coupled to a monoclonal antibody directed against a tumour-specific or tumourassociated antigen. – Biodistribution studies and dosimetry are used in the planning of radio-immunotherapy. – Clinical studies, notably in patients with indolent non-Hodgkin lymphoma, have demonstrated the clinical feasibility and efficacy of this treatment. – The use of a high dose of radio-immunotherapy in combination with (high-dose) chemotherapy and peripheral stem-cell transplantation constitutes a supplemental treatment for patients who respond insufficiently or not at all to standard therapy. – The exact place of radio-immunotherapy in the treatment of patients with non-Hodgkin lymphomas is not yet clear. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2324-8

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 15 oktober;149(42)