Prof.dr. W.R. Gerritsen Afweer en prostaatkanker: vriend of vijand?

Prof.dr. W.R. Gerritsen Afweer en prostaatkanker: vriend of vijand? 1

Afweer en prostaatkanker: vriend of vijand?

Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Geneeskundige Oncologie, in het bijzonder de translationele oncologie en immunotherapie, aan de faculteit der Geneeskunde van de Vrije Universiteit / VU medisch centrum op 22 januari 2010 2

Rector magnificus, dames en heren,

figuur 1

Het was de Duitse geleerde Rudolf Virchow, die een duidelijke relatie legde tussen chronische ontsteking en het ontstaan van kanker. Hij trof ontstekingscellen (witte bloedcellen) aan in de randen van kankergezwellen en meende dat dit geen toeval kon zijn. Dit brengt mij op het onderwerp waar deze openbare les over zal gaan, namelijk of we ons immuunsysteem nu als vriend of als vijand moeten beschouwen. Prostaat en Prostaatkanker Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij de man. Een op de tien mannen ofwel achtduizend mannen per jaar krijgen de diagnose prostaatkanker te horen, het merendeel op oudere leeftijd. Op de leeftijd van 80 jaar heeft ongeveer 50% van de mannen kwaadaardige cellen in de prostaat. Er leven in Nederland ongeveer 36.000 mannen met prostaatkanker en er overlijden zo’n 2.000 mannen per jaar aan deze ziekte.

figuur 2 3

De prostaat is een klier gelegen in het kleine bekken onder de blaas en tegen het uiteinde van de dikke darm aan, waardoor je hem makkelijk kunt voelen (figuur 1). De functie van de prostaat is het afgeven van vocht bij een ejaculatie en de meeste mannen denken zo over hun prostaat (figuur 2).

Ontstaan prostaatkanker Het gegeven dat prostaatkanker in sommige families veel voorkomt is een aanwijzing dat genetische aanleg een rol speelt. Als we kijken waar prostaatkanker in de wereld voorkomt zien we dat prostaatkanker veel in de Verenigde Staten en Europa voorkomt en veel minder in de Aziatische landen, als China en Japan. Zelfs binnen het continent Europa zien we dat er grote verschillen zijn; het komt bijvoorbeeld veel voor in Zweden en weinig in landen rond de Middellandse Zee met Duitsland er tussen in (figuur 3). Met deze voorbeelden worden er twee dingen duidelijk gemaakt; in de eerste plaats dat de genetische aanleg een rol speelt; de lucifer die het vuur aan steekt, maar ook dat omgevingsfactoren zoals voeding en bewegen een rol spelen, vergelijkbaar met olie op het vuur gooien.

Prostaatkanker in Europa

figuur 3 Wilma IJzerman 4

Zweden

Duitsland

Griekenland

Ontsteking en Kanker Terug naar Rudolf Virchow: hoe ziet een ontsteking eruit? Zie hier een ontstoken vinger (figuur 4); de ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door de symptomen zwelling, roodheid, warmte en vaak pijnlijkheid. De zwelling wordt veroorzaakt door een toename van het aantal ontstekingscellen (vocht, pus), en de roodheid en warmte is het gevolg van toegenomen doorbloeding. Deze laatste symptomen ontstaan doordat de ontstekingscellen stoffen afscheiden die de doorbloeding en vochtvorming bevorderen. Daarnaast produceren deze cellen zuurstofradicalen die normaliter bedoeld zijn om eventuele bacteriën onschadelijk te maken.

figuur 4 Wilma IJzerman

Echter, ze kunnen ook DNA schade toebrengen en zo stoken ze het vuurtje van prostaatkanker op. Met dit beeld in gedachte, kunnen we ons voorstellen dat er schade wordt aangericht en gaan we terug naar de prostaat. Let wel, op verzoek van collega Van Moorselaar en zijn collega urologen benadruk ik dat een ontsteking kan bijdragen aan het bevorderen van prostaatkanker. normaal

voorstadium

kanker figuur 5 Karin de Visser et al. Nature ReviewsCancer 2006: 24-37 5

De betrokkenheid van ontstekingscellen bij de ontwikkeling van kanker is fraai geïllustreerd in een publicatie geschreven door collega Karin de Visser van het Nederlands Kanker Instituut. In figuur 5 is weergegeven de normale prostaat, een voorstadium van prostaatkanker en prostaatkanker zelf. In de onderste rij ziet u bruine gekleurde cellen. Deze bruine cellen zijn de ontstekingscellen en u ziet heel duidelijk dat er bij de prostaatkanker veel van dit soort cellen aanwezig zijn. Met deze informatie in gedachte kunnen we ons inbeelden wat een chronische ontsteking kan betekenen voor het ontwikkelen van prostaatkanker. Denk aan de ontstoken vinger en aan de prostaat en u kunt zich nu voor stellen dat dat geen gelukkige combinatie is. Om in vurige sferen te blijven; het is als olie op het vuur gooien. De relatie tussen chronische ontstekingen en de ontwikkeling van kanker wordt bij steeds meer kankers bekend. Het is inmiddels duidelijk dat een bacterie of een virus in 20% van de kanker betrokken is.

Oorzaken van ontsteking De oorzaken van ontsteking in de prostaat kunnen velerlei zijn (figuur 6); allereerst kunnen dat infecties zijn, veroorzaakt door bacteriën of virussen. Het afgelopen jaar is veel aandacht besteed aan het vinden van het XMRV virus in de prostaat; bij een analyse van ruim 300 prostaat preparaten werd in 23% van de gevallen aanwijzingen voor een infectie gevonden. Bij deze gevallen was vaak sprake van een agressieve vorm van prostaatkanker. Een tweede oorzaak van het optreden van prostaatkanker kunnen de hormonale veranderingen zijn. Met name boven het 50e levensjaar neemt de testosteron productie af en neemt de productie van het vrouwelijke hormoon oestradiol toe. Dit is het beste te illustreren aan de hand van veranderingen in het postuur van mannen; van slanke stoere kerels worden zij tot wat meer uitgedijde persoonlijkheden. Een remedie: toga dragen of Alpe d’Huez op fietsen.

figuur 6 Wilma IJzerman 6

Virus

Bacterie

Hormonale veranderingen

Dieet

Wielrennen

Een derde oorzaak kan chronische irritatie zijn. Even voor de wielrenners onder ons; wie wil de Alpe d’Huez zes keer opfietsen om de Stichting Alpe d’HuZes en KWF/Kankerbestrijding te steunen? Let even op; er zijn zeker tien artikelen geschreven over het lot van uw edele delen, de prostaat en fietsen. Ik kwam op 49 auteurs bij deze artikelen. Ongeveer 50% van u zullen gevoelloosheid hebben van de edele delen en uw seksprestatie zal bij ongeveer 1 op de 5 afnemen na het fietsen. Kortom, als u mij op 3 juni ziet afstappen, is dat niet omdat ik opgeef maar omdat ik aan mijn edele delen, mijn vrouw, maar vooral aan mijn prostaat denk! figuur 7 7

Maar voor diegenen onder u die nu beginnen te twijfelen; dit plaatje dat Mark Krul mij toezond. (figuur 7)

Dieet en prostaatkanker Er is veel geschreven over het voorkomen van prostaatkanker en diëten. Zoals de bespreking over levensgewoonten en de incidentie van prostaatkanker aangaf lijkt er een relatie te bestaan tussen levensstijl en het ontstaan van prostaatkanker. Vervolgens begint het verhaal ingewikkeld te worden want zoals diëtisten als Marian van Bokhorst en Jacqueline Langius ons vertellen; in ons dagelijks voedsel zitten wel 25.000 ingrediënten en zie maar eens te ontdekken welke ingrediënten dan belangrijk zijn. Bedenk daarbij dat hooguit 25 ingrediënten in een pil zitten. Voorlopig lijkt de uitspraak van “een dagelijks tomaatje voor je prostaatje” nog het meeste hout te snijden vanwege de lycopeen. Waarschijnlijk gaat het meer om het totaalplaatje van levensstijl. Een aanzet tot een doorbraak kwam vorig jaar toen klinische onderzoekers 30 patiënten met laaggradig prostaatkanker in het Helen Diller Family Cancer Center in San Francisco aanzetten tot een drastisch andere levensstijl, dat zowel een ander dieet als ook meer bewegen en psychologische begeleiding inhield. De mannen ondergingen vooraf en na drie maanden een biopsie van de prostaat, waarna genexpressie werd onderzocht, ofwel verandering in het DNA. Er was een duidelijke verandering in genexpressie na de levensstijl verandering met de suggestie dat een aantal genen dat een rol speelt bij de bevordering van kanker minder actief waren. Hoezeer patiënten bezig zijn met de vraag of voeding kan helpen bij het voorkomen van kanker, maar vooral ook bij de behandeling van kanker werd bewezen door de opkomst van duizenden patiënten op de bijeenkomst “Food for Life” in Tuitjenhorn. Onderzoek naar wat voedsel kan doen tijdens de behandeling heeft meer aandacht nodig als je je realiseert dat er > 7000 publicaties zijn over het voorkomen van kanker en voeding en slechts < 100 over het effect tijdens de behandeling. Het is goed om te zien dat mensen als Jaap Seidell, Martijn Katan, Hans Brug, Floor van Leeuwen en Jacqueline Langius hier over willen nadenken. Echter, je kunt veel praten over voeding maar je moet het vooral ervaren. Vandaar dat we tijdens de receptie topkok Angelique Schmeinck gevraagd hebben om u te laten proeven dat “Food for Life” echt lekker is. 8

Als uitsmijter voor dit gedeelte: seks, ontsteking en prostaatkanker

An orgasm a day keeps prostate cancer away Je moet daarbij wel enige inspanning leveren; pas bij 21 keer klaarkomen per maand wordt het risico op het ontstaan van prostaatkanker met 33% verminderd ten op zichte van mannen die slechts zeven keer per maand klaarkomen.

Glaskunstwerk Luke Jerram

Virustherapie Er zijn miljarden mensen op aarde, maar er zijn nog veel meer virussen. Een paar bekende zijn het influenza virus, adenovirus, en mazelen virus. Virussen hebben een gastheer nodig om zich te vermenigvuldigen. Virussen infecteren cellen, vermenigvuldigen zich in de cellen, duizenden virusdeeltjes hopen zich op in de cel, verlaten de cel en vervolgens verspreiden de virusdeeltjes zich in het lichaam. Bij een aantal virussen doodt het virus de gastheercel zodra deze geheel gevuld is met virusdeeltjes. Bij het uit elkaar vallen van de cel, komen de virusdeeltjes vrij en kan het proces opnieuw beginnen. Virussen kunnen heel dodelijk zijn voor hun gastheren; denk maar aan de Spaanse griep in 1918, die 50 miljoen mensen doodde. Een ander voorbeeld is dat bijna de gehele inheemse populatie van Mexico, 25 miljoen mensen, vernietigd werd door virussen meegebracht door de Spanjaarden. In de loop van duizenden jaren hebben zowel de gastheercel als het virus zich aangepast. De cel sterft af voordat het virus zich heeft vermenigvuldigd en daarmee wordt verspreiding van het virus voorkomen. Een kankercel verschilt van een normale cel in het feit dat het zich niet goed kan verdedigen tegen een virusinfectie. Collega Frank McCormick, directeur van Cancer Center in San Francisco, maakte gebruik van dit verschil tussen een normale cel en een kankercel, om het verkoudheidsvirus, genaamd het

9

adenovirus, zo af te richten dat het zich alleen in een kankercel vermenigvuldigt en niet in een normale cel. Het afgerichte virus doodt de kankercel (oncolytic virus) en niet de normale cel.

wolf

hond

Een wildtype virus ziet eruit als een wolf, terwijl een afgericht virus eruit ziet als een goed getrainde herdershond. 10

Waarom zou je een virus gebruiken voor de behandeling van kanker: Len Seymour, hoogleraar in Oxford en president of the British Society of Gene Therapy, zette dit onlangs mooi op een rijtje: 1. je hebt er weinig van nodig; nanogram ipv milligrammen bij standaard medicijnen, 2. de productie vindt in de kankercellen zelf plaats, 3. het helpt de afweer tegen kanker te versterken. Een met virus geïnfecteerde tumorcel zal als afwijkend worden herkend en zo wordt indirect een afweerreactie tegen de tumor opgebouwd. Elk voordeel heeft zijn nadeel: een afweerreactie zorgt er ook voor dat het virus vooral lokaal in de tumor kan worden toegediend. Toediening in de bloedbaan leidt tot snelle opruiming. Dankzij de steun van Bob Pinedo en de stichtingen rond het CCA, werken we binnen de afdeling medische oncologie al jaren aan het verbeteren van dit soort kankerdodende virussen. Victor van Beusechem leidt nu al jaren een onderzoeksgroep in het VUmc CCA, die toepassingen onderzoekt voor dit soort virussen bij kanker. Samen met David Curiel en Hidde Haisma werd eerst vooral onderzoek gedaan naar de verbeterde binding van gemodificeerde adenovirussen aan kankercellen. De laatste jaren heeft het onderzoek zich gericht op het meegeven van een therapeutische lading aan het virus zodat het nog beter de kankercel kan opruimen of gevoeliger maakt voor bestraling of chemotherapie. Na steun van het Universiteits Stimulerings Fonds, de Pasman Stichting, en KNAW is de ontwikkeling nu overgenomen door de spin-off ORCA Therapeutics, dat dankzij de steun van Aglaia Biomedical Ventures en Zon-Mw een klinisch product gaat ontwikkelen. We zullen dit doen in samenwerking met de Universiteit van Oxford en Universiteit van Barcelona. Het jaar 2010 wordt een spannend jaar als, na jaren stoeien met regelgevers, een klinische studie van start gaat bij patiënten met een hersentumor onder leiding van de neurochirurgen Clemens Dirven en David Noske/Peter Vandertop. De muizenstudies werden in 2002 gepubliceerd en dankzij de steun van

National Cancer Institute te Bethesda (USA) werd een klinische batch virus geproduceerd. Een mooi voorbeeld van een laboratoriumproject dat met behulp van velen, zoals Martine Lamfers, David Curiel, en Juan Fueyo, Fred Lang, gekomen is tot een drietal klinische studies; een studie bij eierstokkanker in Birmingham, Alabama, een studie bij hersentumoren in Houston, en nu weldra ook een studie bij hersentumoren in Rotterdam en Amsterdam. Het is mooi om vast te kunnen stellen dat het mogelijk is om de vertaling van lab naar kliniek binnen tien jaar te kunnen maken.

Een verbeterd oncolytisch virus is als een reddingshond. Deze reddingshond kan weer veel meer dan de herdershond bij u thuis.

Terug naar prostaatkanker. De urologen Henk van der Poel en Chris Bangma hebben vele jaren geleden bij ons hun KWF-fellowship doorgebracht om te onderzoeken of virustherapie ingezet kan worden voor de behandeling van prostaatkanker. Hoewel het jaren leek dat virustherapie vooral toepasbaar was bij muizen, wordt virustherapie nu steeds meer onderzocht bij patiënten. Vooral toen o.a Ted DeWeese aantoonde dat virustherapie goed te combineren is met radiotherapie, zijn er nu een aantal nieuwe klinische studies onderweg. Voorbeelden zijn; bij 280 patiënten wordt in het Henry Ford Hospital in Detroit de combinatie van lokale toediening van adenovirus en bestraling onderzocht. Een Europees consortium genaamd GIANT, waarbij ik met plezier een adviseursrol bekleed, zal pre-operatief een gemodificeerd adenovirus toe dienen met de hooggeleerde Chris Bangma als hoofdonderzoeker. Andere voorbeelden zijn; herpes simplex virus in het Massachusetts General Hospital in Boston, mazelen virus in de Mayo Clinics in Rochester, en adenovirus in het Johns Hopkins te Baltimore. Conclusie: Therapeutische virussen komen naar de kliniek voor de behandeling van prostaatkanker.

11

Vaccinaties In het begin van mijn oratie heb ik gesproken over de rol van ontstekingscellen en het ontstaan van prostaatkanker. Nu wil ik een overgang maken naar andere cellen van het immuunsysteem, de T-lymfocyten, die prostaatkanker kunnen bestrijden.

De rol van witte bloedcellen, die de groei van kanker kunnen bevorderen en de lymfocyten die kanker kunnen bestrijden.

We zijn allemaal vertrouwd met het vaccineren tegen infectieziekten. Daarbij worden meestal verzwakte virussen of bacteriën in de huid of onder de huid ingespoten met als gevolg een langdurige bescherming tegen deze infectie. Dit komt omdat het immuunsysteem de bacterie of virus nu snel zal herkennen en uit de weg zal ruimen. Dit is al vele jaren de droom van vele kankerspecialisten; kanker voorkomen of genezen met behulp van vaccinaties. Het bestrijden van de kanker met behulp van vaccinaties bleek een veel moeilijker probleem zodra er een kankergezwel in het lichaam aanwezig was. Vele tientallen jaren bereikten we slechts bij enkele patiënten een heel mooi resultaat met lange overleving maar het overgrote deel van de patiënten had daar geen baat bij. De afgelopen jaren hebben we veel meer inzicht gekregen in waarom het zo moeilijk is om succesvol te zijn om een immunologische reactie op gang te laten komen. In de volgende plaatjes zien we kort schematisch weergegeven wat je nodig hebt om een vaccinatie succesvol te laten verlopen; en ik gebruik hiervoor de metafoor van het africhten van een jonge hond naar eigen ervaring met onze labrador Dushi.

12

de basis is samenwerking tussen hond en baas. Herkenning zonder samenwerking leidt tot niks!

Resultaat van training/samenwerking. Wellicht een triest gezicht deze dode eend, maar stel u nu eens in plaats van de eend een kankergezwel voor.

herkenning en stimulatie leidt tot samenwerking en actie! 13

Lymfocyte

Dendritische cel

Voor een goed effect van een vaccinatie moeten deze cellen net zo’n goede samenwerking hebben als hond en baas. De dendritische cel is als de baas; hij/zij moet de juiste informatie doorgeven aan de lymfocyt. Alleen dan kan de lymfocyt de kankercel aanvallen en doden. Vergelijkbaar met de hond die uiteindelijk de dode eend brengt.

Vaccin ontwikkeling Ik zal u een paar voorbeelden geven van methodes die lijken te werken bij prostaatkanker; de eerste methode is gericht op het trainen van herkenning. Er zijn in het menselijk lichaam speciale cellen die constant scannen of iets lichaamseigen of lichaamsvreemd is. Provenge-methode: Patiënten met een stijgend PSA onder hormonale therapie, kregen getrainde dendritische celtherapie aangeboden. PSA staat voor Prostaat Specifiek Antigeen en is een aanduiding voor de activiteit van prostaatkanker. Deze dendritische celtherapie, die de Provenge methode heet, betekende dat bloed werd afgenomen op de bloedbank, vervolgens werden de cellen 3-4 dagen gekweekt in de aanwezigheid van prostaat specifieke informatie; prostaat zure fosfatase. Na 3-4 dagen krijgt de patiënt zijn cellen weer terug. De behandeling wordt drie keer herhaald en is binnen een maand voltooid. De Provenge studie leverde in eerste instantie teleurstellende resultaten op; bij beide groepen bleef de PSA stijgen. Echter, op het meetpunt van drie jaars overleving was 32% van de 341 patiënten, die behandeld waren met specifieke immunotherapie, in leven tegenover 23% van de 171 patiënten die behandeld waren met een placebo. Deze therapie wordt momenteel beoordeeld door de FDA en zal waarschijnlijk de eerste vorm van cellulaire therapie worden die straks standaard in Amerika voor prostaatkanker beschikbaar zal zijn. Prostvac De tweede methode grijpt weer terug op vaccinatie tegen infectieziekten. In de 18e eeuw stierven veel mensen aan de pokken. De viroloog Edward Jenner besmette mensen toendertijd met koepokken, waardoor ze weerstand kregen tegen de voor mensen gevaarlijke variant pokken. Koepokken vermenigvuldigen zich niet in de mens, maar roepen wel een immunologische reactie op. Koepokken heet in het Latijn vaccinia en zo ontstond het woord vaccineren. 14

De collega’s Philip Arlen, Jeffrey Schlom en James Gulley van het National Cancer Institute in Bethesda redeneerden dat als vaccinatie tegen vaccinia bij de mens zo effectief is en bewezen relatief veilig is, waarom deze techniek niet te gebruiken om prostaatkankerpatiënten te beschermen tegen hun ziekte. Zij modificeerden het verzwakte vaccinia virus en het koepokken vaccin zodanig dat de virussen genetische informatie bevatten voor PSA en TRICOM. TRICOM zijn drie co-stimulatore eiwitten, die het immunsysteem extra stimuleren. PSA staat voor Prostaat Specifiek Antigeen, een eiwit dat op prostaatkankercellen voorkomt. Een klinische studie werd gestart waarbij vaccinatie werd vergeleken met een placebo bij patiënten met een stijgend PSA onder hormoontherapie. Initieel werden in 2006 de eerste klinische data gepresenteerd en de teleurstelling was groot; geen verschil in progressie vrije overleving tussen de 82 patiënten die de vaccins kregen en de 40 die een placebo kregen. Echter, na drie jaar bleek nog 30% van de gevaccineerde patiënten in leven te zijn en slechts 17% in de placebo groep. Het verschil in de overleving was acht maanden. Inmiddels denk ik mee over een nieuwe grote internationale studie waar de waarde van dit vaccin verder wordt onderzocht. Conclusie: Twee verschillende studies die aantonen dat immunotherapie kan werken bij prostaatkanker! Het motto “opgeven is geen optie” geldt vooral bij het zoeken naar nieuwe immunotherapieën. G-VAX Aan de ontwikkeling van een derde variant hebben we zelf actief meegewerkt in Amsterdam. Amerikaanse onderzoekers in Boston (Glenn Dranoff ) en Baltimore (Drew Pardoll) toonden aan dat een kankervaccin veel beter werkte indien de bestraalde tumorcellen een stof gingen produceren die GM-CSF heet. Bestraling zorgt ervoor dat de cellen hooguit nog een week zullen leven. De stof GM-CSF stimuleert dendritische cellen om actief de bestraalde tumorcellen op te ruimen. Tijdens het opruimen wordt er een selectie gemaakt in de dendritische cellen tussen eiwitten die passen bij de tumorcel en die passen bij een normale cel. 15

Anton Berns en Bob Pinedo haalden dit vaccin al naar Nederland in 1995 en het werd voor het eerst toegepast bij patiënten met kwaadaardige moedervlekken (melanoom) in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis. Zes van de 28 patiënten leefden langer dan vijf jaar, zoals in 2005 gepubliceerd door Rosalie Luiten.

Dit geeft de emotie weer toen we vernamen dat de G-VAX productie voorlopig moet worden gestopt in afwachting van de overlevingsresultaten van de studie G-VAX versus chemotherapie.

Hetzelfde vaccin werd door Jonathan Simons en Bill Nelson uit het Johns Hopkins Cancer Center ontwikkeld voor prostaatkanker en G-VAX genoemd. De resultaten bij een honderdtal prostaatkanker patiënten waren stimulerend; er kon worden aangetoond dat de patiënten antilichamen gingen maken tegen de prostaatkanker eiwitten en de patiënten leken langer te leven. Deze resultaten waren reden voor het bedrijf Cell Genesys om vergelijkend onderzoek te gaan verrichten; is vaccinatie met G-VAX net zo goed als of beter dan chemotherapie en ten tweede kan vaccinatie gecombineerd worden met chemotherapie. Vele patiënten werden in Amsterdam behandeld in uitstekende samenwerking met andere centra. Groot was de schok vorig jaar toen bleek dat de combinatie van chemotherapie en vaccinatie slechtere overlevingsresultaten gaf. De studie waarbij vaccinatie werd vergeleken met chemotherapie was inmiddels afgerond en patiënten worden nu gevolgd voor hun overleving. Bij de laatste tussenanalyse waren de overlevingsdata vergelijkbaar. Anti-CTLA-4 programma De vierde methode geeft aanleiding tot optimisme. Bij het immuunsysteem werken er positieve en negatieve krachten. We herkennen vreemde eiwitten door middel van dendritische cellen, die de informatie doorgeven aan de lymfocyten. Vervolgens moet beslist worden of er een positief of negatief signaal moet worden afgegeven. Dit regelmechanisme is vooral bedoeld om alleen bij echt gevaar in actie te komen. Het was Jim Allison, hier aanwezig, die ontdekte dat het molecuul CTLA-4 een negatief signaal afgaf aan de lymfocyten. Hij was het die de hypothese ontwikkelde dat bij blokkering van het molecuul CTLA-4 het immuunsysteem een veel betere kans zou geven afweer op te bouwen tegen kanker.

16

De firma Medarex, nu Bristol Meyers Squibb, ontwikkelde antilichamen tegen dit molecuul en startte klinische studies bij prostaatkanker. Samenvattend lieten deze studies bij één op de 6-7 prostaatkanker patiënten een positief resultaat zien, zoals ook Pam Sharma vandaag presenteerde. John Haanen (NKI) vertelde in zijn oratie in Leiden vergelijkbare resultaten bij het melanoom.

Samen bereik je meer dan één alleen.

In 2005 startten wij een klinische studie, waarbij we patiënten elke twee weken vaccineerden met het G-VAX vaccin en elke maand een infuus toedienden met een antilichaam tegen CTLA4. Een intensieve behandeling, maar die door bijna alle patiënten werd voltooid in zes maanden tijd. Het idee achter deze combinatie is weergegeven in dit plaatje; samen bereik je meer dan één alleen. Mijn goede collega Fons van den Eertwegh en ik leerden veel van onze patiënten. Pas aan het eind van de behandeling na vijf maanden zagen we effect; in 23% van de patiënten zagen we een duidelijk effect; daling van de PSA en/of verbetering op de foto’s. Opvallend was dat vooraf de inschatting op basis van de Halabi nomogram was gemaakt dat alle patiënten tegen deze tijd zouden zijn overleden, maar vandaag de dag zijn nog 12/28 patienten in leven. Rik Scheper, Tanja de Gruijl, Saskia Santegoets plus het team van analisten hebben het bloed van alle patiënten geanalyseerd en konden het volgende aantonen; 13/16 patienten, die geen antilichamen maakte tegen PSMA zijn overleden tegen 3/12 patienten met antilichaamvorming. Op basis van deze gegevens willlen we graag verder onderzoeken of vaccinatie specifiek tegen PSMA een vergelijkbaar resultaat geeft. We zijn nu op zoek naar middelen om via een pleister met mininaaldjes het vaccin tegen PSMA toe te dienen in combinatie met anti-CTLA-4 therapie. Drie verschillende methoden van immunotherapie wijzen allemaal in de richting dat het mogelijk is om de immunologische afweer tegen prostaatkanker te versterken. Dit betekent dat in 7 jaar tijd de behandeling van prostaatkanker drastisch veranderd is.

17

Samenvatting ontwikkelingen in diagnostiek en behandeling van prostaatkanker a) H  et opsporen van prostaatkanker lijkt steeds dichterbij te komen met nieuwe tests (PCA3 en TMPRSS2-ERG) zoals vandaag gepresenteerd door Prof Jacques Schalken uit Nijmegen b) P  re-operatief imaging wordt steeds beter zoals vandaag geïllustreerd door Prof Jelle Barentsz. Betere beeldvorming leidt tot de beste therapie op maat. Zijn visie is dat er een vijftal nieuwe diagnostische centra in Nederland moeten komen waar op adequate wijze wordt vastgesteld wie wel of niet baat heeft bij operatie. c) D  e komst van de robotchirurgie maakt dat opereren steeds beter gaat met steeds minder complicaties. Dr. Henk van der Poel en dr Jeroen van Moorselaar hebben dit mooi weergegeven; het was zeven jaar geleden ondenkbaar dat patiënten in 1-3 dagen weer naar huis konden na een prostatectomie. In Amsterdam is de grootste concentratie van urologen die zich bezighouden met oncologie en robotchirurgie. In het stadion van de Boston Red Sox staat deze reclame (figuur 8). Ik denk niet dat de Amsterdamse urologen zoals Andre Vis, Jeroen van Moorselaar of Henk van der Poel hierop zitten te wachten! d) I ndien operatie niet mogelijk is, is lokale radiotherapie een zeer goede behandeling. Nieuwe technieken als bestraling met de RapidArc en in de toekomst Protontherapie, maken dat de bijwerkingen steeds minder worden.

Figuur 8 18

e) Z  es jaar geleden zagen we als medisch oncologen zelden een prostaatkanker patiënt (minder dan 10 per jaar), vervolgens kwam chemotherapie beschikbaar. Mike Carducci, AEGON hoogleraar in Baltimore, heeft vandaag prachtig weergegeven welke nieuwe middelen in ontwikkeling zijn. Inmiddels, zien we binnen de afdeling oncologie 2-3 nieuwe patiënten met prostaatkanker per week.

VUmc Cancer Center Amsterdam Translationeel onderzoek betekent dat je continu bezig bent om het laboratoriumonderzoek naar de kliniek te brengen en andersom. Dankzij de visie van Elmer Mulder, Bob Pinedo en de stichting VUmc CCA hebben we eerst een nieuw researchgebouw gerealiseerd met vooral ook goede apparatuur en startsubsidies voor onderzoek. Resultaat: meer samenwerking en betere resultaten. Getuige dat we steeds in de top van het universitair kankeronderzoek verkeren, lukt dat goed.

19

Wat is onderzoek zonder kliniek: een stapel papier! Het nieuwe diagnose/behandelcentrum van VUmc CCA zal in 2011 worden geopend naast het researchgebouw met als kenmerken sneldiagnostiek, ‘dokters komen naar de patient’, en life style adviezen in een brightsite omgeving. Een gebouw waar we op een andere manier gaan werken, aangepast aan de patient, gerealiseerd door de inzet van velen intern onder leiding van Mark Kramer en Elmer Mulder, maar vooral ook met hulp van velen extern. Een kliniek zonder onderzoek betekent weinig vooruitgang! Het is de visie geweest van velen in dit huis,

20

zoals Wim Stalman en Peter Huijgens dat onderzoek en kliniek bij elkaar moeten aansluiten en elkaar moeten versterken opdat vooruitgang in de behandeling wordt geboekt. Hiervoor is moed, beleid en vooral doorzettingsvermogen nodig, zoals recent benoemd door Richard O’Reilly uit New York toen hij de Bob Pinedo Cancer Care Prize kreeg toebedeeld. Hij slaagde erin om een 100% dodelijke ziekte om te vormen tot een ziekte waar 50% van geneest. O’Reilly’s succesverhaal was alleen mogelijk door internationale samenwerking met mensen als Dick van Bekkum en Jacques Vossen. Wereldwijd zullen er steeds meer kankerpatiënten bijkomen. Er zijn nu 28 miljoen mensen met kanker, maar dat zal in 20 jaar tijd stijgen naar 82 miljoen! Denk daarbij aan landen als China, India, Indonesië, Afrika en het zal iedereen duidelijk zijn dat we oplossingen moeten bedenken voor tientallen miljoenen mensen. Collega’s als Jonathan Simons, David Kerr, Bob Pinedo, Chris Meijer, Gerrit Meijer en Gemma Kenter wijzen ons daarin de weg. Ik ben blij dat in het bestuur van de stichting VUmc CCA mensen zitten als Gerard Kleisterlee, John Brenninkmeijer, Kees Storm en Frits Goldschmeding, die ervaring hebben om iets goeds te ontwikkelen voor zoveel mensen. Je hebt dit soort mensen nodig om je te realiseren dat internationale samenwerking essentieel is voor vooruitgang; als vele bedrijven samenwerken om een supermobieltje te produceren dan moet het vanzelfsprekend zijn dat kankerspecialisten samenwerken om een super diagnose of behandeling voor elkaar te krijgen! In deze oratie heb ik enkele voorbeelden genoemd en Guus van Dongen’s delegatie naar Qatar is wellicht een actieve stap op weg naar meer internationalisatie van onze kennis.

21

Dankwoord Het College van Bestuur van de Vrije Universiteit, en de Raad van Bestuur van het VU medisch centrum ben ik zeer erkentelijk voor deze benoeming en het in mij gestelde vertrouwen, maar vooral voor de steun voor de initiatieven van VUmc CCA/V-ICI. Leermeesters: Ben de Pauw en Theo Wagener waren in Nijmegen een voorbeeld toen zij onze broer Geert-Pieter, die botkanker met uitzaaiingen kreeg, behandelden. Dick van Bekkum en Gerard Wagemaker waren mijn gedegen leermeesters tijdens mijn promotieonderzoek. Dat onderzoek werd voortgezet bij Richard O’Reilly in New York, die een inspirerende man is. Bert de Gast hielp mij om de eerste promovenda onderzoek te laten doen in Utrecht. De periode als staflid in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis was zeer stimulerend; samen de kliniek doen met Sjoerd Rodenhuis en Dick Richel op de vierde etage. Het wordt tijd dat we ons jaarlijks diner weer in ere herstellen om te fantaseren over het MD Anderson aan de Amstel. Bob Pinedo nam mij aan als staflid in het AvL in 1993 en in 1997 in het VUmc. Het was een unieke kans om samen met Hidde Haisma, David Curiel en Victor van Beusechem een nieuwe onderzoeksgroep gentherapie te gaan leiden. Bob, ik ben trots dat ik je mocht opvolgen als directeur van het Cancer Center Amsterdam. Bob, jouw credo’s: ‘elke patiënt is een parel’ en ‘we moeten patiënten niet een heel goede behandeling geven, maar de beste’ en ‘als een patient 1% kans op genezing heeft, moeten we ervoor gaan’ zijn een leidraad in mijn dagelijks handelen. Beppe Giaccone was de opvolger van Bob als hoofd van de afdeling geneeskundige oncologie. Zijn uitmuntendheid op het gebied van klinisch wetenschappelijk onderzoek werd terecht bekroond met zijn benoeming tot chief of the medicine branche in het National Cancer Institute te Bethesda (USA) . Henk Verheul is sinds twee jaar het hoofd van de afdeling medische oncologie. Een ambitieuze, gedreven hoofd van de afdeling, die in snel tempo zijn positie heeft verdiend in deze organisatie. Henk, ik kijk 22

uit naar de toekomst om jouw visie van therapie op maat te realiseren. Ik verwacht daar samen met de virotherapeuten en immunotherapeuten een belangrijke bijdrage te kunnen leveren. Onze benoeming tot gast-hoogleraar aan het Johns Hopkins Cancer Center in Baltimore zal het onderzoek en de internationale samenwerking op het gebied van prostaatkanker alleen maar versterken. De medische staf van de afdeling (Epie, Jan, Fons, Hans, Gulseren, Jetske en Myra en vooral ook de fellows) is een fijne groep collega’s die mij steeds stimuleren om te bewijzen dat virotherapie en immunotherapie werken. Nu zelfs Jan Buter hoofd/hals patiënten met het reovirus gaat behandelen, komt het goed. Zonder verpleegkundigen bestaat er geen afdeling en geen klinisch onderzoek. Telkens weer bewonder ik jullie inzet, betrokkenheid en doorzettingsvermogen in de zorg voor de kankerpatiënten. De goede reputatie van de afdeling medische oncologie is vooral te danken aan jullie goede werk. Een speciaal woord van dank aan de research verpleegkundigen. Ik weet nog steeds niet hoe jullie het doen maar op een zeer plezierige wijze zorgen jullie ervoor dat ik bij de les blijf. Door de goede samenwerking en jullie uitstekende netwerk met andere afdelingen lukt het telkens weer bij klinische prostaatkanker studies tot de best recruiterende centra in Europa te behoren. Ondanks alle nieuwe behandelingen gaan kankerpatiënten dood. Dat vooruitzicht maakt patiënten onzeker en angstig. Dankzij de inspanningen van wielrenster Prof Irma Verdonck, Neil Aaronson en Mecheline van der Linden monitoren steeds beter de psychosociale veranderingen tijdens de behandeling. Behandeling en zorg stoppen niet als de deelname aan studies stopt! Het palliatief expertise centrum bevordert de palliatieve zorg met Wouter Zuurmond en Manon Boddaert als boegbeelden in de kliniek. Het belang van deze zorg was duidelijk toen Fleur Wigbers een week geleden overleed. Een briljante medicijnenstudent van 19 jaar bezweek na een jaar knokken tegen kanker. De samenwerking met Manon en de huisarts Piet Postema was optimaal en zo kon ze thuis overlijden. Patiënten. Dit is de moderne patiënt met gemetastaseerd prostaatkanker. Patiënt De Kup kwam bij me vanuit Zeeland voor immunotherapie en klaagde over pijn in de botten. Toen ik zorgelijk keek, schoof 23

zijn vrouw me deze foto toe. Jullie zijn onze inspiratiebron om door te gaan in de strijd tegen kanker. Door onderzoek te doen, maar vooral ook door aandacht te besteden aan jullie vragen over bevordering van welbevinden, voedsel en bewegen. Gentherapie lab, dat nu functional genomics lab heet. Een mooie club mensen, waar vele promovendi en passanten een boeiende tijd hebben doorgebracht. Deze rede was nooit mogelijk geweest zonder de inspanningen van dertien promovendi hier en op het CLB. Met hen heb ik gelachen, gediscussieerd en altijd kwam daar het moment dat jullie zeiden; nu is het genoeg, het is tijd dat het boekje afkomt en ik wil verder met mijn leven. Het is mooi dat ik met allen nog regelmatig contact heb. 24

Tumorimmunologie. Een goede training in tumorimmunologie heb ik gekregen van Hergen Spits, Ada Kruisbeek, Annemarie Hekman en Erik Hooijberg in het NKI. De samenwerking met Rik Scheper, Tanja de Gruijl, Fons van den Eertwegh, Hans van der Vliet en Yvette van Kooyk is steeds zeer stimulerend. Het hele immunomonitoring team voor prostaatkanker en melanoom is een enthousiaste groep dames. De ASCO presentatie in 2006, de AACR-PCF award for excellent research voor Saskia Santegoets voor het beste abstract in 2008, Prostate Cancer Foundation subsidie en de KWF subsidie bewijzen dat we op de goede weg zijn. Alle Stichtingen zijn nu gefuseerd tot de stichting VUmc Cancer Center Amsterdam. Bijna alle bestuursleden hebben een familielid of vriend of vriendin gehad die kanker kreeg. Vanuit deze betrokkenheid zetten jullie je in voor innovatief, grensverleggend onderzoek en de faciliteiten daarvoor. De betrokkenheid is zeer groot en velen willen gaarne doorgaan ook na tientallen jaren inzet. Onze dank is groot voor jullie inzet! Dank ook aan de directie van CCA/V-ICI, Peter, George, Rene en Henk en de dames voor de inspiratie, samenwerking en ondersteuning. Heel veel dank voor het A-team van CCA, zoals erelid Guup Kraaijenhoff jullie omschreef. Een superteam, bestaande uit Joke, Harriette, Piet, Francois, Esther, Laura en Thijs, dat zich elke keer weer overtreft. Velen in de zaal zijn inmiddels besmet geraakt met het Alpe d’HuZes virus. Een bijzondere stichting onder leiding van inspirators als Coen van Veenendaal en Peter Kapitein. Jullie kunnen niet alleen zes keer de berg op fietsen, maar jullie krijgen fantastische projecten van de grond en zorgen voor unieke samenwerkingsprojecten samen met KWF/ Kankerbestrijding. Ik ben blij om mijn steentje bij te dragen. Lieve moeder en vooral ook vader, die vorig jaar overleed. Puck, jij bracht me via jouw passie voor de verpleegkunde de voorliefde bij voor de geneeskunde. Arnold was een gedreven persoonlijkheid en van hem hebben we de bewondering voor de natuur meegekregen. Jullie met elkaar hebben duidelijk gemaakt dat je het onmogelijke mogelijk moet maken als een van je kinderen kanker krijgt. Zo stond er ineens een stekkas in de tuin toen onze broer Geert-Pieter zijn been verloor door een osteosarcoom. Mijn zus, Annerieke, is fysiotherapeute en heeft dezelfde passie voor de kankerpatiënten. Mijn schoonfamilie 25

26

dank ik voor al jullie steun door de jaren heen. Speciale aandacht vraag ik voor de familie Bastiaansen: Yvonne Bastiaansen overleed in 2008 aan dezelfde ziekte als onze broer Geert-Pieter. De laatste overleed op 22-jarige leeftijd in 1980, Yvonne, 24 jaar oud, in 2008. Het verschil in overleving was 5 versus 8.5 jaar. Dit soort verschillen in 28 jaar maakt je bescheiden maar des te meer gedreven om je in te zetten om van kanker een chronische ziekte te maken. Als laatste ons gezin; Ronald de verhoudingen tussen ons zijn steeds duidelijker geworden; als we een kast samen maken, ben jij de meester en ik de leerling. Als we samen fietsen, was ik de snelste bij de Amstel Gold Tour, maar ik vrees dat jij eerder boven bent op de Alpe d’Huez! Isabella, jij bent onze creatieveling en houdt mij met beide benen op de grond. Onze foto samen op de Aspen Mountain bevestigt onze speciale band. Lieve Simonetta, naast mij staat een sterke vrouw zonder wiens steun ik dit en alle fondsenwerving nooit had bereikt! Dames en Heren, ik heb gezegd!

27

Figuur 1: Digital Rectal Examination (DRE)

Thomas P. Frye, Douglas G. McNeel.New approaches to

U.S. National cancer Institute

identification of antigenic candidates for future prostate

Figuur 2: Hiding from prostate cancer

cancer immunotherapy.update on cancer therapeutics 1

Figuur 3: Relatie voeding en kanker gemaakt door Wilma IJzerman

( 2 0 0 6 ) 273–284 • Claudine J. Kavanaugh, Paula R. Trumbo, Kathleen C.

Figuur 4: Ontstoken vinger door Wilma IJzerman

Ellwood. The U.S. Food and Drug Administration

Figuur 5: Karin de Visser et al. Nature Review Cancer

‘ s Evidence-Based. Review for Qualified Health Claims:

2006:24-37 Figuur 6: Onsteking en prostaatkanker door Wilma IJzerman

Tomatoes, Lycopene, and Cancer.J Natl Cancer Inst 2007;99: 1074 – 85 • Pavlos Msaouel, Ianko D. Iankov, Cory Allen, Ileana

Figuur 7: Pijn is tijdelijk

Aderca, Mark J. Federspiel, Donald J. Tindall, John C. Mor-

Figuur 8: Boston Red Sox stadion

ris, Michael Koutsilieris, Stephen J. Russell and Evanthia Galanis. Noninvasive Imaging and Radiovirotherapy of Prostate Cancer Using an Oncolytic Measles Virus Expressing the Sodium Iodide Symporter. Molecular Therapy vol. 17 no. 12, 2041–2048 dec. 2009 • William G. Nelson, Theodore L. DeWeese and Angelo

Referenties:

M. DeMarzo. The diet, prostate inflammation, and the

• Fran Balkwill, Alberto Mantovani. Inflammation and

development of prostate cancer. Cancer and Metastasis

cancer: back to Virchow? Lancet 2001: 357:540 • Charles G. Drake. Immunotherapy for metastatic prostate cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Inves-

Jianfeng Xu|, Henrik Grönberg, Charles G. Drake, Yasu-

tigations 26 (2008) 438–444

tomo Nakai, William B. Isaacs and William G. Nelson.

• Svend O Freytag, Hans Stricker, Benjamin Movsas and Jae Ho Kim. Prostate Cancer Gene Therapy Clinical Trials. Molecular therapy. vol. 15 no. 6, 1042–1052 june 2007 • Edward J. Dunphy, Laura E. Johnson, Brian M. Olson, 28

Reviews 21: 3–16, 2002. • Angelo M. De Marzo, Elizabeth A. Platz, Siobhan Sutcliffe,

Inflammation in prostate carcinogenesis. Nature/reviews/cancer. April 2007 (7):257 • Karin E. de Visser, Alexandra Eichten and Lisa M. Coussens. Paradoxical roles of the immune system during

cancer development. nature/reviews/cancer. january 2006 (6): 24 • Dean Ornish, Mark Jesus M. Magbanua, Gerdi Weidner Vivian Weinberg, Colleen Kemp, Christopher Green,

• Hiroshi Fukuhara,Yukio Homma and Tomoki Todo. Oncolytic virus therapy for prostate cancer. International Journal of Urology (2010) 17, 20–30 • June M. Chan Crystal N. Holick Michael F. Leitzmann

Michael D. Mattie, Ruth Marlin, Jeff Simko, Katsuto

Eric B. Rimm Walter C. Willett Meir J. Stampfer Edward L.

Shinohara, Christopher M. Haqq and Peter R. Carroll.

Giovannucci. Diet after diagnosis and the risk of prostate

Changes in prostate gene expression in men undergoing

cancer progression, recurrence, and death (United

an intensive nutrition and lifestyle intervention. PNAS June 17, 2008 vol. 105 no. 24 8369–8374 • Robert Schlaberga, Daniel J. Choeb, Kristy R. Browna, Harshwardhan M. Thakerb, and Ila R. Singha, XMRV is

States). Cancer Causes and Control (2006) 17:199–208 • Michael F. Leitzmann; Elizabeth A. Platz; Meir J. Stampfer; et al. Ejaculation Frequency and Subsequent Risk of Prostate Cancer. JAMA. 2004;291(13):1578

present in malignant prostatic epithelium and is associ-

• Leibovitch I and Mor Y. Vicious cycling: biclycling related

ated with prostate cancer, especially high-grade tumors.

urogenetical disorders. Eur Urology 2005: 47(3): 277-287

PNAS 2009 ı vol. 106 ı no. 38 ı 16351–16356 • Kimberly A. Shafer-Weaver, Michael J. Anderson,

• Philip W. Kantoff, Thomas J. Schuetz, Brent A. Blumenstein, L. Michael Glode, David L. Bilhartz, Michael Wyand,

Katherine Stagliano, Anatoli Malyguine, Norman M.

Kelledy Manson, Dennis L. Panicali, Reiner Laus, Jeffrey

Greenberg,and Arthur A. Hurwitz. Cutting Edge: Tumor-

Schlom, William L. Dahut, Philip M. Arlen, James L.

Specific CD8ı T Cells Infiltrating Prostatic Tumors Are

Gulley, Wayne R. Godfrey. Overall Survival Analysis of a

Induced to Become Suppressor Cells. The Journal of

Phase II Randomized Controlled Trial of a Poxviral-Based

Immunology, 2009, 183: 4848 – 4852.

PSA-Targeted Immunotherapy in Metastatic Castration-

• Hong Chen, Chrysoula I. Liakoua Ashish Kamat, Curtis Pettaway, John F. Ward, Derek Ng Tang, Jingjing

Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 7 (March 1), 2010: pp. 1099-1105

Sun,Achim A. Jungbluth, Patricia Troncoso, Christopher Logothetis, and Padmanee Sharma. Anti-CTLA-4 therapy results in higher CD4ıICOShi T cell frequency and IFN-ˇ

29

levels in both nonmalignant and ma-lignant prostate

Vormgeving en realisatie:

tissues.PNAS 2009 ı vol. 106 ı no. 8 ı 2729–2734

AIM Action in Marketing B.V.

VUmc Cancer Center Amsterdam Postbus 7057 1007 MB Amsterdam tel. 020 4444 342 / 356 fax 020 4444 081 e-mail: [email protected] www.VUmc.nl/cca ABN 44.50.40.459 t.a.v. Stichting VUmc-CCA 30

31