16
17
18
19
Vonsee HJ, Stobberingh EE, Bouckaert PX, Haan J de, Boven CP van. Detection of Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in pregnant Dutch women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1989;32:149-56. Hoek JAR van den, Mulder-Folkerts DKF, Coutinho RA, Dukers NHTM, Buimer M, Doornum GJJ van. Opportunistische screening op genitale infecties met Chlamydia trachomatis onder de seksueel actieve bevolking in Amsterdam. I. Meer dan 90% deelname en bijna 5% prevalentie. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:668-72. Valkengoed IGM van, Boeke AJP, Brule AJC van den, Morré SA, Dekker JH, Meijer CJLM, et al. Systematische opsporing van infecties met Chlamydia trachomatis bij mannen en vrouwen zonder klachten in de huisartspraktijk met behulp van per post verstuurde urinemonsters. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:672-6. Blackwell AL, Thomas PD, Wareham K, Emery SJ. Health gains from screening for infection of the lower genital tract in women attending for termination of pregnancy. Lancet 1993;342:206-10.
20
21 22
23
24
Skjeldestad FE, Nordbø SA, Hadgu A. Sentinel surveillance of Chlamydia trachomatis infection in women terminating pregnancy. Genitourin Med 1997;73:29-32. Stray-Pedersen B. Is screening for genital infections in pregnancy necessary? Acta Obstet Gynecol Scand 1997;164 Suppl:116-20. Wehbeh HA, Ruggeirio RM, Shahem S, Lopez G, Ali Y. Singledose azithromycin for Chlamydia in pregnant women. J Reprod Med 1998;43:509-14. Mangione-Smith R, O’Leary J, McGlynn EA. Health and costbenefits of Chlamydia screening in young women. Sex Transm Dis 1999;26:309-16. Ryan jr GM, Abdella TN, McNeeley SG, Baselski VS, Drummond DE. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy and effect of treatment on outcome. Am J Obstet Gynecol 1990;162:34-9. Aanvaard op 12 september 2000
Oorspronkelijke stukken
Prevalentie van cognitieve disfuncties na adjuvante chemotherapie voor borstkanker* s.b.schagen, w.boogerd, m.j.muller, s.rodenhuis, p.f.bruning en f.s.a.m.van dam Chemotherapie is een behandelingsoptie bij steeds meer verschillende maligniteiten. Er komen nieuwe middelen op de markt en bestaande middelen kunnen door betere beheersing van de bijwerkingen in hogere doseringen gegeven worden. Hierdoor kunnen ze met meer succes ingezet worden in de strijd tegen kanker. De keerzijde van de medaille is dat de kwaliteit van leven van patiënten verstoord kan worden. Een gebied waar recentelijk in toenemende mate aandacht aan wordt besteed, is dat van de evaluatie van cognitieve stoornissen bij kankerpatiënten. Deze cognitieve problemen kunnen verschillende oorzaken hebben. In de eerste plaats moet gedacht worden aan een tumor in de hersenen zelf, maar ook metabole ontregeling door metastasen elders in het lichaam kan leiden tot het ontstaan van cognitieve stoornissen.1 Daarnaast kan de tumorbehandeling zelf cognitieve problemen veroorzaken. Schedelbestraling en bepaalde cytostatica of de combinatie hiervan kunnen tot problemen leiden.2-4 Ook immunotherapie kan cognitieve stoornissen veroorzaken.5 Tenslotte kunnen symp-
*Dit onderzoek is samengesteld uit twee onderzoeken waarover eerder werd gepubliceerd in Journal of the National Cancer Institute (1998; 90:210-8) met als titel ‘Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant treatment for high-risk breast cancer: high-dose versus standard-dose chemotherapy’, en in Cancer (1999;85:640-50) met als titel ‘Cognitive deficits after postoperative adjuvant chemotherapy for breast carcinoma’. Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam. Afd. Psychosociaal onderzoek en Epidemiologie: mw.drs.S.B.Schagen, drs.M.J.Muller en prof.dr.F.S.A.M.van Dam, psychologen. Afd. Neuro-Oncologie: dr.W.Boogerd, neuroloog. Afd. Medische Oncologie: dr.P.F.Bruning en prof.dr.S.Rodenhuis, internisten. Correspondentieadres: prof.dr.F.S.A.M.van Dam.
2354
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 2 december;144(49)
samenvatting Doel. Bepalen van de prevalentie van de cognitieve problemen bij 3 groepen patiënten die waren behandeld met adjuvante chemotherapie voor borstkanker. Opzet. Dwarsdoorsnedeonderzoek. Methode. Met 13 neuropsychologische tests werd het cognitief functioneren onderzocht van patiënten die circa 2 jaar tevoren waren behandeld wegens mammacarcinoom. In de periode januari 1995-december 1996 werden 4 groepen onderzocht en met elkaar vergeleken: 34 patiënten die hooggedoseerde cyclofosfamide-thiotepa-carboplatine(CTC)-chemotherapie hadden gekregen, 36 patiënten die standaarddosis fluorouracil-doxorubicine-cyclofosfamide(FEC)-chemotherapie hadden ondergaan, 39 patiënten die behandeld waren met het conventionele cyclofosfamide-methotrexaat-fluorouracil(CMF)-schema, en, als controlegroep, 34 patiënten die alleen chirurgisch en radiotherapeutisch behandeld waren. Resultaten. De gemiddelde leeftijd van de onderzochte vrouwen in de 4 groepen was 45,5-48,1 jaar. In de chemotherapiegroepen rapporteerde 8-38% van de patiënten klachten over het cognitief functioneren; in de controlegroep 0-6%. Cognitieve stoornissen volgens de testuitslagen waren onder de controlepatiënten aanwezig bij 9%, bij de patiënten behandeld met CTC bij 32% (oddsratio: 6,5; p = 0,015), met FEC bij 17% (1,9; p = 0,450) en met CMF 23% (4,9; p = 0,045). De stoornissen betroffen vooral aandacht, snelheid van informatieverwerking, flexibiliteit, geheugen en motoriek. De gevonden stoornissen hingen niet samen met angst, depressie of vermoeidheid, en correleerden niet met de klachten die de patiënten rapporteerden over hun cognitief functioneren. Conclusie. Patiënten met mammacarcinoom die waren behandeld met hooggedoseerde CTC of met een conventionele dosis CMF hadden een hoger risico op cognitieve stoornissen dan patiënten die niet met chemotherapie behandeld waren. Dit verhoogde risico werd niet gevonden voor patiënten die met een standaarddosis FEC-chemotherapie behandeld waren.
toombehandeling met bijvoorbeeld corticosteroïden of morfinomimetica6 en factoren als angst, depressie, vermoeidheid en de medicamenteuze behandeling daarvan7 8 eveneens negatieve effecten hebben. Centraal in dit artikel staat de bestudering van cognitieve stoornissen die op kunnen treden ten gevolge van systemisch toegediende chemotherapie bij volwassenen. Een aantal patiënten dat behandeld is met chemotherapie heeft namelijk maanden tot jaren na afloop van de behandeling nog klachten over het geheugen en het concentratievermogen. Naar deze late effecten is tot op heden beperkt onderzoek gedaan. Sinds 1980 zijn 14 onderzoeken gepubliceerd waarbij met neuropsychologisch onderzoek eventuele stoornissen op cognitief gebied in kaart zijn gebracht. De resultaten van de onderzoeken zijn om een aantal redenen moeilijk te interpreteren. Geringe omvang van de steekproef, heterogeniteit zowel wat betreft diagnose als behandeling, en eerdere behandeling met cytostatica zijn slechts enkele voorbeelden hiervan.9-11 In het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI/AvL) hebben wij een onderzoek opgezet om de aard en de ernst van deze mogelijk late effecten van chemotherapie op het cognitief functioneren te onderzoeken. Hiertoe werden patiënten met mammacarcinoom die enkele jaren tevoren adjuvante chemotherapie hadden gekregen neuropsychologisch getest. Voor deze populatie werd gekozen, omdat het bij hen ging om een relatief grote homogene groep patiënten die met curatieve opzet behandeld waren en die niet eerder een behandeling met cytostatica hadden ondergaan. methode Patiënten. In de periode januari 1995-december 1996 werden 4 groepen patiënten onderzocht. De eerste 2 bestonden uit patiënten met hoogrisicomammacarcinoom stadium II of III (met 4 metastasen in de okselklieren, maar niet op afstand), die werden behandeld met standaarddosis fluorouracil-doxorubicine-cyclofosfamide(FEC)-chemotherapie of met cyclofosfamide-thiotepacarboplatine(CTC)-hoge-dosis-chemotherapie. De patiënten die voor het neuropsychologisch onderzoek benaderd werden, hadden geparticipeerd in een landelijke gerandomiseerde trial of in de door het NKI/AvL uitgevoerde voorloper daarvan. In deze gerandomiseerde onderzoeken werd de waarde van hoge-dosis-chemotherapie met perifere-stamceltransplantatie onderzocht bij patiënten met borstkanker die tenminste 4 tumorpositieve oksellymfklieren hadden en die jonger waren dan 55 jaar. De patiënten waren gerandomiseerd over 5 kuren FEC-chemotherapie (1 kuur bestond uit fluorouracil 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, doxorubicine 90 mg/m2 lichaamsoppervlak en cyclofosfamide 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, alle op één dag intraveneus toegediend) of 4 kuren FEC-chemotherapie gevolgd door 1 kuur hooggedoseerde CTC-chemotherapie (cyclofosfamide 6 g/m2 lichaamsoppervlak, thiotepa 480 mg/m2 lichaamsoppervlak en carboplatine 1,6 g/m2 lichaamsoppervlak, alle intraveneus toegediend), en perifere-stam-
celtransplantatie. In beide onderzoeksarmen volgden radiotherapie en een hormonale behandeling met tamoxifen gedurende 2 jaar.12 13 De patiënten in de 3e groep waren wegens mammacarcinoom stadium II (met 3 positieve okselklieren een geen metastasen op afstand) behandeld met conventionele chemotherapie met cyclofosfamide-methotrexaat-fluorouracil (CMF). De patiënten die voor het neuropsychologisch onderzoek benaderd werden, waren afkomstig uit een trial waarin geloot werd tussen 6 kuren CMF-chemotherapie (cyclofosfamide 100 mg/m2 lichaamsoppervlak oraal op dag 1-14, methotrexaat 40 mg/m2 lichaamsoppervlak intraveneus op dag 1 en 8, en fluorouracil 600 mg/m2 lichaamsoppervlak intraveneus op dag 1 en 8) met of zonder aansluitende behandeling met tamoxifen gedurende 3 jaar. Alle patiënten waren voorafgaand aan de chemotherapie locoregionaal bestraald. De patiënten in de 4e groep hadden mammacarcinoom stadium I (niet-gemetastaseerd) en voor hen was chemotherapie niet noodzakelijk geweest. Zij hadden wel locoregionale bestraling ondergaan. Deze controlegroep was op leeftijd en tijdstip van behandeling gematcht met de genoemde 3 groepen. Er gold een aantal exclusiecriteria voor deelname aan het onderzoek: lokaal recidief of metastasen, voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische aandoeningen, actueel gebruik van medicatie die tot afwijkende neuropsychologische testscores zou kunnen leiden en overmatig gebruik van alcohol of drugs. De patiënten werden door een brief van hun behandelend arts voor het onderzoek uitgenodigd. Meetinstrumenten. Met 13 gebruikelijke neuropsychologische tests werd het cognitief functioneren van alle patiënten onderzocht. Daarbij ging het om verbale functies, geheugenfuncties, visuoconstructieve taken, motorische functies, frontale taken (dit zijn taken die een beroep doen op planning en regulatie), aandacht en concentratie, en snelheid van informatieverwerking. De keuze van de tests was gebaseerd op gevoeligheid voor het meten van genoemde cognitieve functies, betrouwbaarheid en validiteit van het materiaal en beschikbaarheid van normgegevens. Alle patiënten werden geïnterviewd met betrekking tot mogelijke cognitieve problemen die zij ervoeren in het dagelijks leven. Hun werd gevraagd om op een 5puntsschaal aan te geven in hoeverre zij last hadden van problemen met geheugen, concentratie, denken en taal (0 = helemaal niet; 1 = een beetje; 2 = matig; 3 = tamelijk; 4 = zeer veel).14 Ook werd bij iedere patiënt een angst- en depressievragenlijst afgenomen, de ‘Hopkins symptom checklist-25’.15 Fysiek, emotioneel, cognitief, sociaal functioneren en rolfunctioneren, vermoeidheid en enkele kankerspecifieke symptomen werden geïnventariseerd met een ‘kwaliteit van leven’-vragenlijst, de EORTC QLQ-C30.16 Data-analyse. Verschillen tussen de groepen wat betreft sociodemografische en klinische variabelen werden geanalyseerd met χ2-toetsen voor kruistabellen. De ruwe neuropsychologische testscores werden omgezet in stanNed Tijdschr Geneeskd 2000 2 december;144(49)
2355
1. Sociodemografische karakteristieken van patiënten die wegens mammacarcinoom waren behandeld en 2 jaar later, in de periode januari 1995-december 1996, neuropsychologisch werden onderzocht, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
TABEL
behandelingsgroep CTC (n = 34) gemiddelde leeftijd in jaren (SD) aantal (%) patiënten met opleidingsniveau† laag midden hoog gemiddeld aantal jaren sinds laatste behandeling (SD) premorbide intelligentiequotiënt
FEC (n = 36)
CMF (n = 39)
controle* (n = 34)
45,5 (6,1)
48,1 (6,8)
47,1 (6,5)
46,1 (5,2)
11 (32) 11 (32) 12 (36) 1,6 (0,8) 102,7 (12,3)
11 (31) 9 (25) 16 (44) 1,9 (1,1) 105,7 (10,1)
13 (33) 7 (18) 19 (49) 1,9 (1,0) 110,3 (9,6)
14 (41) 14 (41) 6 (18) 2,4 (1,0) 103,9 (8,6)
CTC = cyclofosfamide-thiotepa-carboplatine, hooggedoseerd; FEC = fluorouracil-doxorubicine-cyclofosfamide, standaarddosis; CMF = cyclofosfamide-methotrexaat-fluorouracil. *Deze patiënten waren chirurgisch en radiotherapeutisch behandeld en hadden geen adjuvante chemotherapie ondergaan. †Laag = lagere school, lager beroepsonderwijs; midden = middelbaar algemeen vormend onderwijs (mavo), meer uitgebreid lager onderwijs (mulo), middelbaar beroepsonderwijs (mbo); hoog = universiteit, hoger beroepsonderwijs (hbo).
daardscores op grond van de gemiddelde testscores van de controlepatiënten. De vragenlijsten werden gescoord volgens standaardscoringsprocedures. Verschillen tussen groepen wat betreft vragenlijsten en neuropsychologische testscores werden getoetst met behulp van univariate variantieanalysen. Omdat groepsgemiddelden cognitieve stoornissen op het niveau van het individu kunnen verhullen, werd op grond van de verdeling van de scores in de controlegroep een ‘Cognitieve-stoornisindex’ ontwikkeld, op basis waarvan volgens een streng criterium voor iedere individuele patiënt bepaald werd of er al dan niet sprake was van cognitieve stoornissen. Deze classificatie werd getoetst in een multivariaat logistische-regressiemodel. De relatie tussen de neuropsychologische testgegevens en de zelfrapportagematen werden getoetst met correlatietechnieken. resultaten Sociodemografische en klinische kenmerken. Van de eerste 2 groepen met in totaal 83 patiënten werden 70 patiënten getest (FEC: n = 36; CTC: n = 34). Van de 3e groep van 50 patiënten namen 39 deel; van hen waren 19 patiënten alleen met chemotherapie behandeld en hadden 20 patiënten aanvullend tamoxifen gekregen. Van de 50 patiënten in de controlegroep verleenden 34 hun medewerking aan het onderzoek. De redenen voor weigering varieerden van ‘geen tijd’ tot ‘niet meer geconfronteerd willen worden met het ziekenhuis’. De sociodemografische en klinische karakteristieken van de patiënten zijn weergegeven in tabel 1. De groepen verschilden niet in gemiddelde leeftijd. De tijd die verstreken was sinds de behandeling was voor alle chemotherapiegroepen ongeveer 2 jaar. Het interval tussen de laatste behandeling en het neuropsychologisch onderzoek was bij de controlegroep groter. Verder hadden patiënten behandeld met CMF-chemotherapie een gemiddeld iets hoger premorbide intelligentieniveau – zoals gemeten met de Nederlandse ‘Leestest voor volwassenen’17 – dan de patiënten behandeld met hoge-dosisCTC-chemotherapie en ten opzichte van de patiënten 2356
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 2 december;144(49)
in de controlegroep. Wat betreft opleidingsniveau verschilden de groepen niet significant van elkaar (zie tabel 1). Gebruik van alcohol en psychofarmaca was in alle groepen verwaarloosbaar. Bijna alle patiënten die chemotherapie hadden ondergaan, waren ten gevolge van deze behandeling postmenopauzaal. In de controlegroep waren 13 patiënten post- en 21 patiënten premenopauzaal. Er waren geen significante verschillen in testscores tussen de patiënten behandeld met tamoxifen en de patiënten die geen hormonale behandeling ondergingen. Ook werd geen verschil gevonden in testscores tussen de pre- en postmenopauzale controlepatiënten. Cognitieve problemen in dagelijks leven. Op 3 van de 4 gebieden werd een significant verschil gevonden tussen de patiënten behandeld met chemotherapie enerzijds en de controlegroep anderzijds. Vrijwel alle patiënten met klachten gaven aan dat hun problemen gedurende de behandeling begonnen waren (tabel 2). 2. Het aantal (%) patiënten dat in de periode januari 1995december 1996, circa 2 jaar na behandeling wegens mammacarcinoom, aangaf in het dagelijks leven tenminste matig last te hebben van cognitieve problemen, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam*
TABEL
domein
concentratie geheugen denken taal
behandelingsgroep
p
CTC (n = 34)
FEC (n = 36)
CMF (n = 39)
controle† (n = 34)
13 (38) 11 (32) 7 (21) 4 (12)
11 (31) 10 (28) 4 (11) 4 (11)
12 (31) 8 (21) 3 (8) 3 (8)
2 (6) 1 (3) 0 (0) 1 (3)
0,015 0,016 0,038 0,534
CTC = cyclofosfamide-thiotepa-carboplatine, hooggedoseerd; FEC = fluorouracil-doxorubicine-cyclofosfamide, standaarddosis; CMF = cyclofosfamide-methotrexaat-fluorouracil. *Gemeten met een 5-puntsschaal: 0 = helemaal niet; 1 = een beetje; 2 = matig; 3 = tamelijk; 4 = zeer veel.14 †Deze patiënten waren chirurgisch en radiotherapeutisch behandeld en hadden geen adjuvante chemotherapie ondergaan.
Kwaliteit van leven, depressie en angst. Patiënten behandeld met hoge-dosis-CTC-chemotherapie hadden statistisch significant meer problemen wat betreft fysiek functioneren en rolfunctioneren dan de andere groepen. Op de cognitieve functioneringsschaal rapporteerden zowel de patiënten behandeld met CTC-chemotherapie als de patiënten behandeld met FEC-chemotherapie significant meer klachten dan de controlepatiënten. Op de vermoeidheidsschaal, tenslotte, scoorden de patiënten behandeld met hoge-dosis-CTC-chemotherapie significant hoger dan de controlegroep, waarbij een hogere score indicatief is voor meer klachten (resultaten niet weergegeven). Ook op de ‘Hopkins symptom checklist’ hadden patiënten die behandeld waren met hoge-dosisCTC-chemotherapie significant meer klachten van depressieve aard dan de controlegroep. Er werd geen verschil tussen de groepen wat betreft angst gevonden (resultaten niet weergegeven). Neuropsychologische tests. Allereerst werden de scores van de controlegroep op de neuropsychologische tests vergeleken met die van gezonde normgroepen. Voor geen enkele test werden verschillen tussen de scores van de controlegroep bestaande uit stadium-I-borstkankerpatiënten en de gepubliceerde normscores van gezonde proefpersonen gevonden. De gemiddelde waarden, de standaarddeviaties en de p-waarden van de univariate F-
toetsen van de afzonderlijke neuropsychologische tests over de groepen zijn weergegeven in tabel 3. Omdat er een verschil in premorbide IQ tussen de groepen was gevonden, werd bij het statistisch toetsen op groepsniveau hiervoor gecorrigeerd. Op 7 van de 19 testindexen werd een significant verschil gevonden tussen de patiënten behandeld met chemotherapie en de controlegroep. 32% van de CTC-groep, 17% van de FEC-groep, 23% van de CMF-groep en 9% van de controlegroep werd als cognitief afwijkend geclassificeerd. Deze verdeling werd getoetst in een multivariaat logistische-regressiemodel (tabel 4). Bij de berekening van de relatieve risico’s werd gecorrigeerd voor leeftijd, opleiding en premorbide IQ. Tijd sinds behandeling, angst, depressie en vermoeidheid bleek niet van invloed op het risico als cognitief afwijkend geclassificeerd te worden. Patiënten behandeld met hoge-dosis-CTC-chemotherapie en patiënten behandeld met conventionele CMFchemotherapie hadden een significant verhoogd risico op cognitieve stoornissen in vergelijking met de controlegroep (oddsratio: 6,5 en 4,9 respectievelijk). De patiënten behandeld met FEC-chemotherapie hadden geen significant verhoogd risico op cognitieve stoornissen in vergelijking met de controlegroep (oddsratio: 1,9). De stoornissen deden zich voor bij taken die een beroep doen op onder andere de volgende cognitieve
3. Gemiddelde ruwe scores (SD) op neuropsychologische tests van patiënten in de periode januari 1995-december 1996 die 2 jaar eerder waren behandeld wegens mammacarcinoom in het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
TABEL
domein
neuropsychologische test*
behandelingsgroep CTC (1) (n = 34)
aandacht/concentratie
WAIS-cijferreeksen (vooruit) 12,4 (2,9) WAIS-cijferreeksen (achteruit) 9,1 (2,0) WAIS-substitutie 53,4 (9,7) ‘trailmaking A’ 33,9 (14,0) D2 (GZ-F-score) 384,5 (70,5) mentale flexibiliteit stroop-kleur-woord (interferentie- 39,7 (23,2) score) ‘trailmaking B’ 71,4 (24,3) snelheid van informatie- ‘fepsy’ visuele reactie (dominant) 320,3 (99,3) verwerking ‘fepsy’ visuele reactie (niet318,7 (124,7) dominant) ‘fepsy’ binaire keuze 434,6 (134,4) ‘fepsy’ visueel zoeken 11,9 (3,2) geheugen (verbaal) Rey-15-woordentest ‘recall’ 48,2 (10,3) Rey-15-woordentest uitgesteld 10,4 (2,9) ‘recall’ Rey-15-woordentest herkenning 28,8 (1,9) geheugen (visueel) complexe figuur 18,2 (15,6) verbaal functioneren ‘fluency’ 24,9 (5,6) visueel ruimtelijk complexe figuur (kopiëren) 34,5 (1,8) motorisch functioneren ‘fepsy finger tapping’ (dominant) 55,6 (7,7) ‘fepsy finger tapping’ (niet49,8 (7,5) dominant)
p†
FEC (2) (n = 36)
CMF (3) (n = 39)
controle‡ (4) (n = 34)
12,7 (2,4) 9,6 (2,4) 56,3 (11,5) 34,7 (8,5) 400,8 (62,9) 43,0 (32,7)
13,4 (2,7) 9,8 (2,8) 57,4 (10,9) 35,9 (10,6) 402,5 (69,9) 37,8 (27,4)
13,0 (2,5) 10,5 (2,4) 60,6 (9,2) 33,1 (10,4) 420,5 (77,1) 35,7 (19,1)
85,7 (30,8) 280,7 (69,4) 268,2 (36,5)
80,4 (29,4) 70,5 (25,0) 323,4 (131,2) 267,8 (41,3) 320,1 (117,4) 266,0 (36,4)
0,005 (2 en 3 < 1 en 4) 0,016 (1 en 3 < 4; 3 < 2) 0,005 (1 en 3 < 2 en 4)
416,9 (75,0) 12,3 (3,0) 52,0 (8,9) 11,0 (3,3)
429,5 (71,9) 11,8 (3,4) 49,4 (7,0) 10,6 (2,4)
415,6 (112,2) 11,8 (4,0) 51,0 (7,5) 11,3 (1,9)
0,726 0,641 0,202 0,230
28,9 (2,7) 20,6 (6,2) 24,3 (6,2) 34,9 (1,4) 57,8 (7,4) 52,4 (6,6)
29,2 (1,4) 20,1 (6,0) 24,7 (5,8) 35,0 (1,4) 57,5 (8,8) 51,7 (7,7)
29,5 (1,1) 22,0 (5,4) 27,1 (5,9) 35,3 (1,1) 60,7 (9,7) 56,1 (8,6)
0,862 0,054 (1, 2 en 3 < 4) 0,046 (1 < 4) 0,366 0,168 0,622
0,355 0,045 (1 en 3 < 4) 0,062 0,149 0,071 0,004 (1, 2 en 3 < 4)
CTC = cyclofosfamide-thiotepa-carboplatine, hooggedoseerd; FEC = fluorouracil-doxorubicine-cyclofosfamide, standaarddosis; CMF = cyclofosfamide-methotrexaat-fluorouracil; WAIS = ‘Wechsler adult intelligence scale’; GZ-F = ‘Gesamtzahl der bearbeiteten Zeichen (GZ) – der Fehlerzahl’. *Een lagere score komt overeen met een slechtere prestatie, behalve bij ‘trailmaking A’ en ‘B’, ‘Fepsy’ visuele reactie, ‘Fepsy’ binaire keuze, ‘Fepsy’ visuele zoektaak en de stroop-kleur-woordtest. †p-waarde voor het verschil tussen de behandelgroepen (F-test); tussen haakjes staat vermeld hoe de groepen van elkaar verschilden; ‘<’ betekent ‘slechter dan’. ‡Deze patiënten waren chirurgisch en radiotherapeutisch behandeld en hadden geen adjuvante chemotherapie ondergaan.
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 2 december;144(49)
2357
TABEL 4. Risico op cognitieve stoornissen bij patiënten die wegens mammacarcinoom waren behandeld met adjuvante chemotherapie en circa 2 jaar later, in de periode januari 1995-december 1996, neuropsychologisch werden onderzocht, Nederlands Kanker Instituut/ Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
behandeling
odssratio* (95%-BI)
p
CTC FEC CMF
6,5 (1,4-29,9) 1,9 (0,4-9,3) 4,9 (1,0-23,5)
0,015 0,450 0,045
95%-BI = 95%-betrouwbaarheidsinterval; CTC = cyclofosfamide-thiotepa-carboplatine, hooggedoseerd; FEC = fluorouracil-doxorubicinecyclofosfamide, standaarddosis; CMF = cyclofosfamide-methotrexaatfluorouracil. *Gecorrigeerd voor leeftijd, opleiding en intelligentiequotiënt. De referentiegroep bestond uit 34 patiënten met mammacarcinoom die chirurgisch en radiotherapeutisch waren behandeld, zonder adjuvante chemotherapie.
functies: aandacht, snelheid van informatieverwerking, cognitieve flexibiliteit, geheugen en motorisch functioneren (zie tabel 4). Relatie neuropsychologische tests en zelfrapportagematen. Er was geen verband tussen de cognitieve stoornissen zoals gevonden op de neuropsychologische tests en de klachten van de patiënten over hun cognitief functioneren zoals geuit bij het interview en op de cognitieve functioneringsschaal van de EORTC-QLQ. Een aantal van de zelfrapportagematen hing echter wel onderling samen. Zo was er een significante relatie tussen de scores van patiënten op de angst- en depressieschaal en de klachten van de patiënten over hun functioneren wat betreft geheugen, concentratie, denken en taal (resultaten niet weergegeven). beschouwing Het doel van het hier beschreven onderzoek was om de prevalentie van cognitieve stoornissen te onderzoeken bij mammacarcinoompatiënten behandeld met adjuvante chemotherapie. Patiënten behandeld met hooggedoseerde CTC-chemotherapie of met conventionele dosis CMF-chemotherapie hadden een hoger risico op cognitieve stoornissen dan patiënten die niet met chemotherapie behandeld waren. Dit verhoogde risico werd niet gevonden bij patiënten die met standaarddosis FECchemotherapie behandeld waren. De gevonden stoornissen hingen niet samen met angst, depressie of vermoeidheid, en correleerden niet met de klachten die de patiënten rapporteerden over hun cognitief functioneren. De gevonden discrepantie tussen het subjectieve oordeel van patiënten over hun cognitief functioneren en het objectief cognitief functioneren zoals dat werd gemeten met neuropsychologische tests, is in meerdere onderzoeken vastgesteld.18 Ter verklaring wordt vaak gewezen op een aantal meettechnische problemen, zoals de beperkte samenhang tussen de neuropsychologische testuitslagen en het functioneren in de dagelijkse praktijk, het onvermogen van mensen – en in het bijzonder van mensen die vergeetachtig zijn – om een objectief oordeel over het dagelijks cognitief functioneren te vellen, de invloed van factoren als persoonlijkheidsvaria2358
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 2 december;144(49)
belen en psychisch welbevinden op zelfrapportage enerzijds en de relatieve ongevoeligheid van neuropsychologische tests hiervoor anderzijds.19 Daar waar de klachten van de patiënten niet de betrouwbaarste graadmeter zijn voor het cognitief functioneren, lijkt het oordeel van bijvoorbeeld een partner of een familielid meer valide te zijn. Toekomstig onderzoek zou meer gebruik moeten maken van de rapportage door deze naasten om een beter inzicht te krijgen in de betekenis van de door neuropsychologische tests geobjectiveerde stoornissen voor het dagelijks leven van de patiënt. Voor de gevonden cognitieve stoornissen bij patiënten die met chemotherapie behandeld zijn, is een aantal verklaringen aan te voeren. Wij zagen geen verschil tussen de testresultaten van de controlegroep bestaande uit borstkankerpatiënten die geopereerd en bestraald waren en testnormen van gezonde proefpersonen. Hiermee lijkt het onwaarschijnlijk dat de gevonden stoornissen samenhangen met het feit dat bij de patiënten kanker was geconstateerd of dat de cognitieve problemen het gevolg waren van chirurgische of radiotherapeutische procedures. Verder wordt in de literatuur in toenemende mate aandacht besteed aan de mogelijke invloed van geslachtshormonen op het cognitief functioneren.20 Hoewel het hier beschreven onderzoek geen aanwijzingen hiervoor heeft opgeleverd, is, gezien de kleine aantallen, een nadelig effect op het cognitief functioneren van vroeg geïnduceerde menopauze en/of een behandeling met anti-oestrogenen niet uit te sluiten. Wanneer het de chemotherapie zelf zou zijn die de cognitieve problemen veroorzaakt bij een aantal van onze patiënten, dringt de vraag zich op welke cytostatica hiervoor verantwoordelijk zijn of om welke combinatie van middelen het gaat. Van de cytostatica toegepast in de conventionele chemotherapiekuren, FEC en CMF, is bij de gegeven doseringen nog niet eerder (late) neurotoxiciteit beschreven.21 Het gevonden verschil in cognitieve stoornissen tussen patiënten behandeld met FEC en CMF zou kunnen suggereren dat methotrexaat een belangrijke rol speelt. Late neurotoxiciteit, variërend van enige concentratiestoornissen tot ernstige dementering, is een bekende complicatie van intrathecaal toegediend methotrexaat in combinatie met schedelbestraling, en is ook gerapporteerd als zeldzame complicatie van een intraveneuze hoge dosis methotrexaat.22 De daarbij toegediende dosering bedraagt evenwel ongeveer het honderdvoudige van de dosis methotrexaat zoals gegeven in het conventionele CMF-schema. Van methotrexaatdoseringen equivalent aan het CMF-schema is aangetoond dat ze nauwelijks door de bloed-hersenbarrière heendringen.23 Van de cytostatica in het hooggedoseerde CTC-regime is neurotoxiciteit gemeld van thiotepa, echter alleen in de vorm van acute encefalopathie en bij een nog hogere dosering dan de 480 mg/m2 lichaamsoppervlak zoals gegeven in onze patiëntgroep.24 Voorzover ons bekend, is echter nooit onderzoek gedaan naar late neurotoxische effecten van thiotepa. Thiotepa is een alkylerende stof, waarvan de actieve metaboliet tepa vlot de bloed-hersenbarrière passeert. Late centrale neurotoxiciteit is vooral voorwerp van
onderzoek in de kinderoncologie. Het hier beschreven onderzoek kent een aantal belangrijke tekortkomingen, zoals de dwarsdoorsnedeopzet, de beperkte informatie over de klinische relevantie van de stoornissen en de mechanismen waardoor de stoornissen veroorzaakt kunnen worden, en moet dan ook vooral gezien worden als hypothesegenererend. Wel onderstrepen wij de noodzaak van onderzoek naar late effecten van chemotherapie op het cognitief functioneren bij volwassen patiënten. Iedere mogelijke bijwerking van een behandeling die de kwaliteit van leven van de patiënt kan beïnvloeden, moet immers nauwkeurig gedocumenteerd worden en de oorzaak ervan moet onderzocht worden. Dit geldt zeker voor behandelingen die adjuvant gegeven worden, met als doel de ziektevrije overleving te maximaliseren.
3
4
5
6 7 8
9
abstract Prevalence of cognitive deficits following adjuvant treatment for breast cancer Objective. To assess the prevalence of cognitive deficits in three groups of breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Design. Cross-sectional. Method. Cognitive functioning was evaluated by means of 13 neuropsychological tests in patients who were treated for breast cancer circa 2 years ago. In the period January 1995December 1996 4 groups were studied: 34 patients treated with high-dose cyclophosphamide-thiotepa-carboplatine (CTC) chemotherapy, 36 patients treated with standard-dose fluorouracil-doxorubicine-cyclophosphamide (FEC) chemotherapy, 39 patients treated with conventional cyclophosphamidemethotrexate-fluorouracil (CMF) chemotherapy, and 34 patients treated only by surgery and radiotherapy (control patients). Results. The average age of the women studied in the 4 groups was 45.5-48.1 years. More patients treated with chemotherapy reported cognitive problems (8-38%) than patients not treated with chemotherapy (0-6%). According to the test results, impairment in cognitive functioning was found in 9% of the control patients, in 32% of the patients treated with CTC (odds ratio: 6.5; p = 0.015), in 17% of the patients treated with FEC (1.9; p = 0.450), and in 23% of the patients treated with CMF (4.9; p = 0.045). Impairment was noticed in a broad range of functioning including attention, rate of information processing, flexibility, memory and the motor system. The cognitive impairment was unaffected by anxiety, depression, fatigue and time since treatment and was not related to the self-reported complaints of cognitive functioning. Conclusion. Breast carcinoma patients treated with highdose CTC chemotherapy or conventional CMF chemotherapy had a higher risk of late cognitive impairment than breast carcinoma patients not treated with chemotherapy. Patients treated with FEC chemotherapy showed no elevated risk.
1 2
literatuur Meyers CA. Neurocognitive dysfunction in cancer patients. Oncology (Huntingt.) 2000;14:75-9. Roman DD, Sperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: current knowledge and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:983-98.
10
11
12
13
14 15
16
17 18
19
20 21 22
23
24
Boogerd W. Neurological complications of chemotherapy. In: Vinken P, Bruyn GW de, editors. Handbook of clinical neurology. Intoxications of the nervous system. Part II. Amsterdam: Elsevier Science; 1995. p. 527-46. De Angelis LM, Shapiro WR. Drug/radiation interactions and central nervous system injury. In: Gutin PH, Leibel SA, Sheline GE, editors. Radiation injury of the nervous system. New York: Raven Press; 1991. p. 361-82. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Mood and cognitive side effects of interferon-alpha therapy. Semin Oncol 1998;25(1 Suppl 1):39-47. Silberfarb PM, Oxman TE. The effects of cancer therapies on the central nervous system. Adv Psychosom Med 1988;18:13-25. Lezak MD. Neuropsychological assessment. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1995. Vercoulen JHMM, Bazelmans E, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Meer JWM van der, et al. Evaluating neuropsychological impairment in chronic fatigue syndrome. J Clin Exp Neuropsychol 1998;20:144-56. Silberfarb PM, Philibert D, Levine PM. Psychosocial aspects of neoplastic disease: II. Affective and cognitive effects of chemotherapy in cancer patients. Am J Psychiatry 1980;137:597-601. Cull A, Gregor A, Hopwood P, Macbeth F, Karnicka-Mlodkowska H, Thatcher N, et al. Neurological and cognitive impairment in longterm survivors of small cell lung cancer. Eur J Cancer 1994;30A: 1067-74. Wieneke MH, Dienst ER. Neuropsychological assessment of cognitive functioning following chemotherapy for breast cancer. Psychooncology 1995;4:61-6. Vries EG de, Vergert EM ten, Mastenbroek CG, Dalesio O, Rodenhuis S. Breast cancer studies in the Netherlands [letter]. Lancet 1996;348:407-8. Rodenhuis S, Richel DJ, Wall E van der, Schornagel JH, Baars JW, Koning CC, et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph-node involvement. Lancet 1998;352: 515-21. Huyser Y. De symptomatologie van depressieve stoornissen en angststoornissen. Amsterdam: Benecke Consultants; 1993. Ibbotson T, Maguire P, Selby P, Priestman T, Wallace L. Screening for anxiety and depression in cancer patients: the effects of disease and treatment. Eur J Cancer 1994;30A:37-40. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:36576. Schmand B, Lindeboom J, Harskamp F van. De Nederlandse leestest voor volwassenen. Lisse: Swets & Zeitlinger; 1992. Cull A, Hay C, Love SB, Mackie M, Smets E, Stewart M. What do cancer patients mean when they complain of concentration and memory problems? Br J Cancer 1996;74:1674-9. Ponds RWHM, Jolles J. Memory complaints in eldery people: the role of memory abilities, metamemory, depression and personality. Educ Gerontol 1996;22:341-57. Sherwin BB. Estrogen and cognitive functioning in women. Proc Soc Exp Biol Med 1998;217:17-22. Kaplan RS, Wiernik PH. Neurotoxicity of antineoplastic drugs. Semin Oncol 1982;9:103-30. Allen JC, Rosen G, Mehta BM, Horten B. Leukoencephalopathy following high-dose iv methotrexate chemotherapy with leucovorin rescue. Cancer Treat Rep 1980;64:1261-73. Shapiro WR, Young DF, Mehta BM. Methotrexate: distribution in cerebrospinal fluid after intravenous, ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975;293:161-6. Wolff SN, Herzig RH, Fay JW, LeMaistre CF, Brown RA, Frei-Lahr D, et al. High-dose N,N’,N”-triethylenethiophosphoramide (thiotepa) with autologous bone marrow transplantation: phase I studies. Semin Oncol 1990;17(1 Suppl 3):2-6. Aanvaard op 23 augustus 2000
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 2 december;144(49)
2359
