FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
Pathofysiologische mechanismen van cognitieve disfuncties bij patiënten met extracerebrale vasculaire aandoeningen
Bie PENNEWAERT
Promotor: Dr. N. Stroobant
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Bie Pennewaert
Dr. N. Stroobant
Voorwoord Bij de totstandkoming van deze scriptie waren enkele personen onmisbaar. Aan hen zou ik dan ook mijn oprechte dank willen betuigen.
Eerst en vooral wens ik Dr. N. Stroobant te danken voor het promotorschap en de hulp bij de opbouw van dit werk. Ze was een grote steun bij de zoektocht naar basisgegevens, de vormgeving van de scriptie en stond steeds klaar voor mij. Het was enorm fijn om steevast snel antwoord en feedback te krijgen. Tevens ben ik zeer tevreden met het verloop van onze afspraken waarbij ik ruim de tijd kreeg om alles te vragen en te bespreken.
Verder wil ik ook Eline Verwilligen bedanken voor haar worsteling doorheen de medische taal. Haar opmerkingen waren een grote hulp bij het realiseren van een begrijpelijke vlotlezende tekst.
Tot slot gaat mijn dank ook uit naar mijn ouders, mijn broer en mijn vriend, voor de noodzakelijke steun die zij mij verleend hebben bij dit werk en doorheen mijn hele studie geneeskunde.
iii
Inhoudstafel Voorwoord .............................................................................................................................................. iii Lijst van afkortingen .............................................................................................................................. viii Lijst van figuren ....................................................................................................................................... ix A. Abstract ............................................................................................................................................... 1 B. Inleiding ............................................................................................................................................... 3 C. Methodologie ...................................................................................................................................... 4 D. Resultaten en discussie ....................................................................................................................... 5 Hoofdstuk 1: Cardiovasculaire risicofactoren met betrekking tot cognitie ........................................ 5 I. De modificeerbare risicofactoren................................................................................................. 5 1) Diabetes................................................................................................................................... 5 2) Roken....................................................................................................................................... 5 3) Hypertensie ............................................................................................................................. 6 4) Dyslipidemie ............................................................................................................................ 8 5) Metabool syndroom................................................................................................................ 9 6) Alcohol..................................................................................................................................... 9 7) Depressie ............................................................................................................................... 10 8) Sedentarisme ........................................................................................................................ 10 II. De niet-modificeerbare risicofactoren ...................................................................................... 11 1) Geslacht ................................................................................................................................. 11 2) Genen .................................................................................................................................... 11 a. Apolipoproteïne E-gen....................................................................................................... 11 b. Angiotensine-converting enzyme-gen .............................................................................. 13 III. Associaties tussen de verschillende risicofactoren .................................................................. 14 Hoofdstuk 2: Mechanismen .............................................................................................................. 16 I. Atherosclerose............................................................................................................................ 16 1) Atherosclerose algemeen...................................................................................................... 16 a. Wat is atherosclerose? ...................................................................................................... 16 b. Atherosclerose en cognitie ................................................................................................ 17 2) Atherosclerose en roken ....................................................................................................... 18 3) Atherosclerose en hypertensie ............................................................................................. 18 4) Atherosclerose en dyslipidemie ............................................................................................ 19 5) Atherosclerose en alcohol ..................................................................................................... 19 iv
II. Cerebrale hypoperfusie ............................................................................................................. 19 1) Cerebrale hypoperfusie algemeen ........................................................................................ 19 2) Cerebrale hypoperfusie en hypertensie................................................................................ 22 3) Cerebrale perfusie en fysieke activiteit................................................................................. 23 III. Embolen.................................................................................................................................... 23 1) Embolen algemeen................................................................................................................ 23 2) Embolen en hypertensie ....................................................................................................... 24 IV. Inflammatie .............................................................................................................................. 25 1) Stresshormonen .................................................................................................................... 25 a. Glucocorticoïden en catecholamines algemeen ............................................................... 25 b. Cortisol en diabetes ........................................................................................................... 27 c. Cortisol en hypertensie ...................................................................................................... 27 d. Cortisol en dyslipidemie .................................................................................................... 27 e. Cortisol en depressie ......................................................................................................... 28 2) Homocysteïne........................................................................................................................ 28 3) CRP ........................................................................................................................................ 30 4) Cytokines ............................................................................................................................... 32 a. Interleukine-1 .................................................................................................................... 34 b. Interleukine-2 .................................................................................................................... 34 c. Interleukine-6 .................................................................................................................... 35 d. Interferon-gamma ............................................................................................................. 35 e. Tumor necrosis factor-alfa ................................................................................................ 35 f. Alfa1-antichymotrypsine .................................................................................................... 36 5) Inflammatie en roken ............................................................................................................ 36 6) Inflammatie en alcohol ......................................................................................................... 36 7) Inflammatie en depressie ...................................................................................................... 37 8) Inflammatie en fysieke activiteit ........................................................................................... 37 V. Glycemie .................................................................................................................................... 37 1) Hyperglycemie....................................................................................................................... 37 2) Hypoglycemie ........................................................................................................................ 39 VI. Hormonen ................................................................................................................................ 40 1) Insuline .................................................................................................................................. 40 2) Angiotensine II en hypertensie ............................................................................................. 41 3) Adipocytokines ...................................................................................................................... 41 v
VII. Microvasculaire ziekte en diabetes ......................................................................................... 42 VIII. Neuronale signalisatie ............................................................................................................ 43 1) Neuronale signalisatie en diabetes ....................................................................................... 43 2) Neuronale signalisatie en alcohol ......................................................................................... 44 3) Serotonine en depressie ....................................................................................................... 45 4) Neurotrofe factoren en fysieke activiteit .............................................................................. 46 5) Neurotransmitters en fysieke activiteit ................................................................................ 46 IX. Nicotine .................................................................................................................................... 46 X. Stikstofmonoxide en hypertensie, diabetes en fysieke activiteit.............................................. 47 Hoofdstuk 3: Beeldvormingsonderzoeken ........................................................................................ 48 I. Beeldvorming en diabetes .......................................................................................................... 48 II. Beeldvorming en roken ............................................................................................................. 48 III. Beeldvorming en hypertensie .................................................................................................. 48 IV. Beeldvorming en dyslipidemie ................................................................................................. 49 V. Beeldvorming en het metabool syndroom ............................................................................... 49 VI. Beeldvorming en alcohol.......................................................................................................... 49 VII. Beeldvorming en depressie ..................................................................................................... 50 VIII. Beeldvorming en fysieke activiteit ......................................................................................... 50 E. Conclusies en slotbeschouwing ......................................................................................................... 51 Hoofdstuk 1: Conclusie van de pathofysiologische mechanismen per cardiovasculaire risicofactor51 I. De modificeerbare risicofactoren............................................................................................... 51 1) Diabetes................................................................................................................................. 51 2) Roken..................................................................................................................................... 51 3) Hypertensie ........................................................................................................................... 51 4) Dyslipidemie .......................................................................................................................... 52 5) Metabool syndroom.............................................................................................................. 52 6) Alcohol................................................................................................................................... 52 7) Depressie ............................................................................................................................... 53 8) Sedentarisme ........................................................................................................................ 53 II. De niet-modificeerbare risicofactoren ...................................................................................... 53 1) Geslacht ................................................................................................................................. 53 2) Genen .................................................................................................................................... 54 a. Apolipoproteïne E-gen....................................................................................................... 54 b. Angiotensine-converting enzyme-gen .............................................................................. 54 vi
III. Algemeen schema .................................................................................................................... 54 Hoofdstuk 2: Slotbeschouwing.......................................................................................................... 55 F. Referenties ........................................................................................................................................ 56 G. Appendix ............................................................................................................................................. A I. Schema’s ....................................................................................................................................... A 1) Diabetes mellitus en cognitieve disfunctie ............................................................................. A 2) Roken en cognitieve disfunctie ............................................................................................... A 3) Hypertensie en cognitieve disfunctie ...................................................................................... B 4) Dyslipidemie en cognitieve disfunctie..................................................................................... B 5) Alcohol en cognitieve disfunctie ............................................................................................. C 6) Depressie en cognitieve disfunctie ......................................................................................... C 7) Fysieke activiteit en cognitieve functie ................................................................................... C II. Toestemming voor gebruik figuren ............................................................................................. D 1) Toestemming gebruik figuur 1 ................................................................................................ D 2) Toestemming gebruik figuur 3 en 4 ........................................................................................ E
vii
Lijst van afkortingen ABI
ankle brachial index
ACE
angiotensine-converting enzyme
ACT
alfa1-antichymotrypsine
ACTH
adrenocorticotroop hormoon
AGE
advanced glycation end product
a-MCI
amnestic mild cognitive impairment
AMPA
a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleepropionaat
ApoE
apolipoproteïne E
AR
adrenerge receptoren
ATP
adenosinetrifosfaat
BHB
bloedhersenbarrière
BDNF
brain derived neurotrophic factor
BMI
body mass index
CA
cornu ammonis
CBS
cysthathionine B synthase
CRH
corticotropinereleasing hormoon
CRP
C-reactive protein
eNOS
endothelial nitric oxide synthase
ER
endoplasmatisch reticulum
GABA
gamma-aminobutyric acid
GC
glucocorticoïden
GFAP
glial fibrillary acidic protein
GR
glucocorticoïdreceptoren
HDL
high density lipoprotein
HPA-as
hypothalamic-pituitary-adrenal axis
IFN-gamma
interferon-gamma
IGF-1
insulin-like-growth factor-1
IL
interleukine
IMT
intima-media thickness
LDL
low density lipoprotein
LTD
long term depression
LTP
long term potentiation
MCI
mild cognitive impairment
MMP
matrix metalloproteïnase
MR
magnetische resonantie viii
MRc
mineralocorticoïdreceptoren
NADPH-oxidase
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase
Na/K-pomp
natrium/kaliumpomp
Na-MCI
nonamnestic mild cognitive impairment
NMDA
N-methyl D-aspartaat
nNOS
neuronal nitric oxide synthase
NO
nitric oxide (stikstofmonoxide)
PET
positron emission tomography
PPR
pulse pressure ratio (polsdruk)
PVD
peripheral vascular disease
RAS
renine-angiotensine systeem
SPECT
single positron emission computed tomography
TC
totaal cholesterol
TIMP
tissue inhibitor of metalloproteinases
TNF-alfa
tumor necrosis factor-alfa
VEGF
vascular endothelial growth factor
VLDL
very low density lipoprotein
Lijst van figuren Figuur 1: Gemiddelde systolische bloeddruk en een short portable Mini Mental State Examination bij verouderende leeftijdsgroepen (Obisesan, 2009) .................................................................................. 7 Figuur 2: Schematische voorstelling van de gevolgen van stress op de hersenen via de hypothalamehypofysaire-bijnieras ............................................................................................................................. 26 Figuur 3: Chronische hyperglycemie induceert zowel neurologisch passieve als actieve cellulaire antwoorden. Vrij naar (Klein and Waxman, 2003) ............................................................................... 39 Figuur 4: Chronische hyperglycemie veroorzaakt veranderingen in de gentranscriptie in hippocampale neuronen, wat kan leiden tot cognitieve en gedragsveranderingen (Klein and Waxman 2003)...................................................................................................................................................... 44 Figuur 5: Algemeen overzicht van de cardiovasculaire risicofactoren en hun pathofysiologische mechanismen die leiden tot cognitieve disfunctie ............................................................................... 54
ix
Abstract
A. Abstract Inleiding: Ten gevolge van de vergrijzing ziet men een toename van de cognitieve achteruitgang in de Westerse populatie. Deze kan geïnitieerd en bevorderd worden door extracerebrale vasculaire aandoeningen. Wanneer men de pathofysiologische mechanismen begrijpt die leiden tot cognitieve disfunctie kan men ze behandelen en zelfs voorkomen. Deze scriptie heeft als doel een overzicht te bieden van de verschillende cardiovasculaire risicofactoren en van de pathofysiologische mechanismen van cognitieve achteruitgang.
Methodologie: De informatie uit de scriptie steunt op de studie van wetenschappelijke artikels. De inclusiecriteria
waren
cardiovasculaire
risicofactoren
en
subklinische
neuropsychologische
aandoeningen. Hiervoor werden volgende trefwoorden gebruikt: cogn* en neurops* in combinatie met: vascular disease, artery disease, atherosclerosis, peripheral, cardiac, coronary, cardiac risk factors, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, smoking, alcohol, depression, physical activity, metabolic syndrome, genes (ApoE e4, ACE), hypoperfusion, embolism, gender, inflammation (Ddimers, fibrinogen, interleukin-6, interleukin-2, CRP, cytokines) en heartfailure. Artikels vanaf het jaar 1998 werden weerhouden. Exclusiecriteria waren cognitieve disfunctie na operatieve ingrepen en vergevorderde neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer en vasculaire dementie.
Resultaten en discussie: Bij diabetes mellitus type 2 ziet men een achteruitgang in het expliciet geheugen, de verwerkingssnelheid en de executieve functie. Tabaksrokers ondervinden schade aan de executieve functie en het geheugen. Hypertensie veroorzaakt voornamelijk een verminderde prestatie bij het leren, het geheugen, de concentratie, het abstract redeneren en andere executieve functies. De resultaten van de invloed van veranderingen in lipidenconcentraties op de cognitie zijn nog inconsistent. Bij mensen met obesitas ziet men problemen bij het leren, het geheugen en het executief functioneren. Het metabool syndroom gaat ook gepaard met een cognitieve achteruitgang. Uit onderzoek blijkt dat een matige alcoholconsumptie het risico op cognitieve achteruitgang verlaagt. Alcoholici presteren echter slecht op het oplossen van abstracte problemen, visuospatiaal en verbaal leren, de geheugenfunctie, perceptuele motorische vaardigheden en motorische functie. Een depressie kan gepaard gaan met achteruitgang van de executieve functie, het geheugen, het verwerken van emoties en meer gevoeligheid voor feedback en kritiek. Een gebrek aan fysieke activiteit is een risicofactor voor cognitieve achteruitgang. Fysieke activiteit heeft daarentegen een positieve invloed op de cognitieve functie. Het vrouwelijk geslacht is ook een risicofactor voor cognitieve disfunctie. Bij personen met het ApoE e4-genotype ziet men een achteruitgang in het leren, het geheugen, de concentratie en de globale cognitie. Een deletiepolymorfisme in het ACE-gen resulteert in cognitieve achteruitgang, met meer bepaald een verminderde prestatie op het gebied van leren en geheugen. De verschillende pathofysiologische mechanismen waarlangs de cardiovasculaire risicofactoren cognitieve disfunctie kunnen veroorzaken zijn: atherosclerose, cerebrale hypoperfusie, embolen en inflammatie. Verder kan cognitieve achteruitgang gegenereerd worden door hyper-en hypoglycemie, 1
Abstract insuline, angiotensine II, adipocytokines, microvasculaire ziekte, neuronale signalisatie, nicotine en disfunctie van het stikstofmetabolisme. Men kan de gevolgen van de cardiovasculaire risicofactoren tevens waarnemen aan de hand van beeldvormingsonderzoeken van de hersenen.
Conclusies en slotbeschouwing: De cognitieve achteruitgang bij patiënten met diabetes mellitus wordt veroorzaakt door een chronische hyper- of hypoglycemie, hyperinsulinemie of hypercortisolemie. Tabaksrook veroorzaakt oxidatieve stress, atherosclerose, inflammatie, een verminderde vasodilatatie en meer trombocytenaggregatie. Nicotine verstoort de osmotische balans, heeft negatieve neurotrope effecten op de witte stof en veroorzaakt een abnormale angiogenese en arteriogenese. De verhoogde mechanische stress bij hypertensie resulteert in atherosclerose en cerebrale hypoperfusie, met een chronisch zuurstoftekort, een verstoorde glucosehomeostase en een risico op embolen. Via neurovasculaire koppeling kan cognitieve disfunctie veroorzaakt worden. Men ziet ook een disfunctie van het renine-angiotensine systeem en van het stikstofmetabolisme. De verhoogde concentratie aan vrije vetzuren en hypercholesterolemie bij dyslipidemie veroorzaakt oxidatieve stress en atherosclerose. Door een chronische activatie van het orthosympathisch systeem ontstaat een hypercortisolemie. Er wordt tevens microvasculaire ziekte veroorzaakt door adipocytokines en een glycatie en oxidatie van LDL’s bij een gelijktijdige diabetes. Een chronisch alcoholgebruik induceert oxidatieve stress, atherosclerose, inflammatie en DNA-schade. Er is een gedaalde expressie van myelinegeassocieerde genen en neurotrofe factoren. Alcohol veroorzaakt ook een verhoogde excitotoxiciteit en een stijging van het intracellulair calcium. Bij depressie ziet men een verhoogde aanmaak van cytokines. Deze induceren inflammatie en activeren de HPA-as. Tevens is er een gedaalde activiteit van het serotoninesysteem. Hyperhomocysteïnemie bij depressie kan atherosclerose en neurotransmitterdeficiëntie veroorzaken. Fysieke activiteit veroorzaakt een stijging van de cerebrale perfusie, de VEGF, het eNOS en de neurotrofe factoren BDNF en IGF-1. De verbetering in de cognitie kan ook verklaard worden door een gestegen concentratie van neurotransmitters, een daling van de homocysteïneconcentratie of door de hormesetheorie. Vrouwen leven gemiddeld langer en hebben meer vasculaire risicofactoren op oudere leeftijd. Er is echter weinig onderzoek gedaan naar het verband tussen het geslacht en de cognitie. De cognitieve achteruitgang die men ziet bij dragers van het ApoE e4-allel is volgens sommige studies eerder een uiting van een neurodegeneratieve ziekte die reeds silentieus begonnen is. Het polymorfisme van het ACE-gen veroorzaakt hypertensie en cerebrale hypoperfusie. Uit dit literatuuronderzoek kan besloten worden dat extracerebrale vasculaire aandoeningen inderdaad een belangrijke oorzaak zijn van cognitieve disfunctie. De kennis over de pathofysiologische mechanismen zal men in de toekomst kunnen gebruiken om cognitieve achteruitgang af te remmen. Op sommige gebieden is er echter weinig onderzoek gebeurd, of zijn de resultaten niet eensluidend. Het is dan ook belangrijk om nog meer observationele prospectieve studies uit te voeren waarbij de relatie met de cognitie verder opgehelderd kan worden.
2
Inleiding
B. Inleiding De levenskwaliteit wordt in grote mate beïnvloed door de cognitieve functie. Cognitie is het vermogen om informatie te verwerken, zoals het waarnemen, het geheugen, het executief functioneren, de concentratie, de psychomotorische snelheid,… Ouderdom kan gepaard gaan met een milde cognitieve achteruitgang, waardoor ouderen niet meer op het hoogste niveau kunnen presteren. Een ernstige cognitieve disfunctie veroorzaakt afhankelijkheid en verhoogt de morbiditeit en mortaliteit (Rafnsson et al., 2009). Bij dementie ziet men een ernstige cognitieve achteruitgang. In de DSM-IV-criteria wordt dementie beschreven als volgt: “Dementie is een klinisch syndroom dat gekenmerkt wordt door een verworven verlies van geheugen en cognitieve capaciteit die ernstig genoeg is om te interfereren met het dagelijks functioneren en de levenskwaliteit”. In België schat men dat de prevalentie van dementie bij patiënten ouder of gelijk aan 65 jaar na correctie voor leeftijd en geslacht 11,3% is (Scuvee-Moreau et al., 2002). Milde cognitieve achteruitgang is een subtiel maar meetbaar defect in één of meerdere cognitieve domeinen. Het geheugen is hierbij het meest frequent aangetast. Men kan milde cognitieve achteruitgang beschouwen als een overgangsniveau tussen de cognitieve veranderingen door het normale verouderingsproces en de eerste klinische manifestaties van dementie (Vogels et al., 2007).
Gezien de enorme vergrijzing in de Westerse wereld zal cognitieve achteruitgang in de toekomst een belangrijke ziektelast en -kost vormen voor de maatschappij. De preventie van cognitieve achteruitgang is bijgevolg zeer belangrijk. Cognitieve disfunctie wordt echter niet enkel veroorzaakt door neurodegeneratieve of cerebrovasculaire aandoeningen. De voorbije decennia is aangetoond dat cardiovasculaire risicofactoren een zeer belangrijke rol spelen in de initiatie en de progressie van cognitieve achteruitgang (Rafnsson et al., 2009). Het is dus enorm nuttig om de pathofysiologische mechanismen tussen de verschillende risicofactoren en cognitieve disfunctie te begrijpen. Met dat inzicht kan men in de toekomst risicopatiënten voor cognitieve achteruitgang identificeren en adequaat behandelen.
Het doel van deze scriptie is om door middel van literatuurstudie een overzicht te bieden van de verschillende pathofysiologische mechanismen die reeds onderzocht zijn. Eerst worden de cardiovasculaire risicofactoren beschreven en wordt hun relatie tot de cognitie geschetst. Vervolgens wordt elk mechanisme in het algemeen besproken en dan toegepast op de relevante cardiovasculaire risicofactoren. Daarna wordt nagegaan welk effect de cognitieve disfunctie heeft op de beeldvormende onderzoeken. Tenslotte worden de conclusies getrokken en wordt er een slotbeschouwing geformuleerd.
3
Methodologie
C. Methodologie De informatie in de scriptie steunt op de studie van wetenschappelijke artikels. Eerst werd in de database PubMed gezocht naar artikels door het combineren van verschillende zoektermen. Via MeSH werd de geschikte term opgezocht. Hierbij werd steeds cogn* en neurops* gebruikt in combinatie met een van de volgende trefwoorden: vascular disease, artery disease, atherosclerosis, peripheral, cardiac, coronary, cardiac risk factors, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, smoking, alcohol, depression, physical activity, metabolic syndrome, genes (ApoE e4, ACE), hypoperfusion, embolism, gender, inflammation (D-dimers, fibrinogen, interleukin-6, interleukin-2, CRP, cytokines) en heartfailure. De meest recente artikels vanaf het jaar 1998 werden weerhouden tijdens het literatuuronderzoek. Vergevorderde ziektes zoals Alzheimer en vasculaire dementie werden hier niet geïncludeerd omdat we ons voor deze review eerder richtten op subklinische neuropsychologische aandoeningen. Operatieve ingrepen en hun invloed op de cognitie werden tevens geëxcludeerd, aangezien ze een breed onderzoeksdomein op zich vormen. Meer specifiek werd er gezocht naar reviewartikels over de cardiovasculaire risicofactoren en cognitieve disfunctie. Reviews over de associatie tussen de risicofactoren en de cognitie werden gevonden, maar de verklarende mechanismen werden slechts zeer summier besproken. Prospectieve studies boden hier geschikte informatie. Cross-sectionele studies werden zoveel mogelijk vermeden omdat zij geen oorzakelijk verband kunnen onderzoeken. Via ‘related articles’ werd in PubMed in een bredere context gezocht. Met ISI Web of Science werd het aantal citaties bekeken. Niet alle artikels zijn vaak geciteerd wat onder meer te wijten is aan het feit dat ze zo recent zijn. Ook de referenties werden doorgelicht om via het ‘sneeuwbaleffect’ aan zoveel mogelijk relevante informatie te komen. De studies formuleerden niet altijd eensluidende conclusies. Een geneeskundig naslagwerk (Kumar and Clark, 2005) zorgde voor een duidelijke beschrijving over het proces van atherosclerose. Het volgende patroon werd gevolgd om op systematische wijze een schifting te maken in de overvloed aan artikels: een eerste selectie kon worden gemaakt bij het overlezen van de titels. Een groot aantal artikels kon aan de hand van de exclusiecriteria worden weggelaten bij het doornemen van de abstracts. Bij een artikel dat voldeed aan alle inclusiecriteria werd daarop het integrale artikel opgezocht. Via de SFX-knop werd de volledige versie online gevonden. In de Aleph-catalogus van de Universiteit Gent werden de ontbrekende documenten opgezocht. Na grondige inzage werden de artikels geselecteerd die de cardiovasculaire risicofactoren bespraken, handelden over subklinische neuropsychologische stoornissen, de pathofysiologische mechanismen probeerden te verklaren en gepubliceerd werden na 1998.
4
Resultaten en discussie
D. Resultaten en discussie Hoofdstuk 1: Cardiovasculaire risicofactoren met betrekking tot cognitie De cardiovasculaire risicofactoren kan men onderverdelen in twee groepen: de modificeerbare en de niet-modificeerbare risicofactoren. Onder de modificeerbare worden de volgende factoren ingedeeld: diabetes, roken, hypertensie, dyslipidemie, metabool syndroom, alcohol, depressie en sedentarisme. Leeftijd, het geslacht en genen vertegenwoordigen de niet-modificeerbare risicofactoren. Leeftijd wordt niet besproken in deze scriptie, aangezien cognitieve veroudering een onderzoeksdomein op zich is. Hieronder worden de modificeerbare en niet-modificeerbare risicofactoren met hun relatie tot de cognitie kort toegelicht. I. De modificeerbare risicofactoren 1) Diabetes Door de toenemende vergrijzing en de Westerse levensstijl waarin weinig wordt gesport en ongezond wordt gegeten, ziet men een groeiend aantal mensen met diabetes mellitus type 2. Hierbij is er een insulineresistentie of een tekort aan insulinereceptoren met als gevolg een hyperglycemie. Lange termijn complicaties zoals nefropathie, retinopathie en cardiovasculaire ziekten zijn reeds goed bestudeerd en gekend. Er wordt echter meer en meer aangetoond dat mensen met diabetes type 2 eveneens kampen met een achteruitgang van de cognitie. Zij ervaren onder meer problemen met hun geheugen, verwerkingssnelheid en executieve functie (Duron and Hanon, 2008b; Kodl and Seaquist, 2008; Orasanu and Plutzky, 2009). Vooral de hippocampus is zeer gevoelig voor een aanhoudende hyperglycemie, wat zich specifiek uit in een achteruitgang van het expliciet geheugen (Klein and Waxman, 2003). Diabetes mellitus ontwikkelt zich vaak bij ouderen, die al een hele reeks andere vasculaire risicofactoren hebben. Deze kunnen bijdragen tot het ontstaan van een ischemische cerebrovasculaire ziekte, waardoor diabetespatiënten nog meer cognitieve disfunctie ondervinden (Duron and Hanon, 2008b). Het reviewartikel van Cukierman et al. (2005) concludeert uit de resultaten van verschillende prospectieve observationele studies dat cognitieve achteruitgang kan beschouwd worden als een chronische complicatie van diabetes. 2) Roken Tabaksrook bevat duizenden verschillende componenten, waarvan er vele toxisch zijn voor de hersenen, het cardiovasculaire en het pulmonale systeem besluit het reviewartikel van Swan and Lessov-Schlaggar (2007). Tabaksrook bestaat uit een hoofd- en een zijstroom. De actieve roker inhaleert de hoofdstroom (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). De toxische stoffen induceren bij actieve rokers subtiele anatomische en chemische cerebrovasculaire veranderingen. Onder meer de prefrontale lobi en de hippocampus 5
Resultaten en discussie worden aangetast, met schade aan de executieve functie en het geheugen tot gevolg (Domino, 2008). De passieve roker ademt de zijstroom in: de rook van het brandende einde van een sigaret en de uitgeblazen rook van de roker. Beide stromen bevatten vele toxische bestanddelen, waarvan sommige zelfs in een hogere concentratie aanwezig zijn in de zijstroom dan in de hoofdstroom (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Yolton et al. (2005) beschrijven een negatief effect op de cognitieve functie en het gedrag bij kinderen die blootgesteld worden aan tabaksrook. Chronisch gebruik van tabak is bijgevolg gerelateerd aan een achteruitgang van de cognitie (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Nicotine
is
een
component
van
tabaksrook
en
is
een
agonist
van
het
cholinerge
neurotransmittersysteem. Acuut nicotinegebruik via het nuttigen van pleisters, tabletten, sprays, inhalers of kauwgom kan in tegenstelling tot de geïnhaleerde toxische tabaksrook positieve effecten hebben zoals een verscherpte concentratie, een beter geheugen en andere gunstige invloeden op de cognitieve functie (Brody, 2006). Nicotine in een lage kortdurende dosis heeft ook een antioxiderend effect, met minder atherosclerose tot gevolg en dus een positief effect op de cognitieve functie (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Er moet echter voorzichtig omgesprongen worden met het gebruik van nicotine als hulpmiddel bij het stoppen met roken. Bij zwangere vrouwen die nicotinesubstitutie gebruiken is dit mogelijk schadelijk voor de neurologische ontwikkeling van hun ongeboren kind. Het kan ook processen katalyseren die aan de basis liggen van de neuropathologie bij Alzheimer (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). 3) Hypertensie Men spreekt van hypertensie wanneer de systolische bloeddruk hoger of gelijk aan 140 mmHg is en/of de diastolische bloeddruk hoger of gelijk is aan 90 mmHg. Hypertensie kan multipele oorzaken hebben: enerzijds kan de verhoogde bloeddruk het gevolg zijn van een expansie van het bloedvolume of anderzijds kunnen neurogene factoren zoals een verhoogde sympathische tonus en een samenspel van metabole factoren hypertensie veroorzaken. Deze laatsten zijn meer kwetsbaar voor cognitieve disfunctie (Waldstein et al., 2001). Een hogere leeftijd is een belangrijke risicofactor voor hypertensie en achteruitgang van de cognitie (Obisesan, 2009) (Figuur 1). Hypertensie komt echter zelden alleen, en ook een sedentair leven, gewicht en metabole veranderingen hebben invloed op de cognitie. Het verband tussen de bloeddruk en de cognitie is zeer complex en kan niet uitgedrukt worden in een simpele lineaire relatie. De meeste longitudinale studies tonen een positieve associatie aan waarbij een verhoogde bloeddruk samengaat met een achteruitgang van de cognitie (Waldstein et al., 2001). Er kan een interval van verschillende jaren zitten tussen de klinische manifestaties van hypertensie en de cognitieve disfunctie. Niet enkel oudere mensen lopen het risico op een disfunctie van de cognitie, jongeren blijken even kwetsbaar te zijn. Ook bij deze laatste groep is het onder controle houden van de bloeddruk dus van belang (Birkenhager and Staessen, 2006). Uit onderzoek blijkt echter dat hypertensie tijdens middelbare leeftijd schadelijker is dan op een nog hogere leeftijd (Kennelly et al.,
6
Resultaten en discussie 2009). Dit kan men verklaren doordat de bloedvaten van ouderen meer aangetast zijn door het atherosclerotisch proces. De verhoogde systolische bloeddruk kan de hoge vaatweerstand overwinnen en zo de hersenen voldoende bevloeien. Een normotensieve systolische bloeddruk zou daarentegen tot een cerebrale hypoperfusie kunnen leiden (Knecht et al., 2009). De cognitieve testen waarop de hypertensieven voornamelijk falen zijn het leren, het geheugen, de concentratie, het abstract redeneren en andere executieve functies (Waldstein et al., 2001).
Figuur 1: Gemiddelde systolische bloeddruk en een short portable Mini Mental State Examination bij verouderende leeftijdsgroepen (Obisesan, 2009)
Sommige studies tonen ook aan dat hypotensie, en dan vooral een te lage diastolische bloeddruk, het risico op cognitieve disfunctie verhoogt (Kennelly et al., 2009). Men stelt evenzeer een daling van de bloeddruk vast in het late interval dat dementie of de ziekte van Alzheimer voorafgaat. Deze daling is echter niet waar te nemen bij mensen die later niet dementeren. Het is niet duidelijk of de daling de oorzaak of het gevolg is van de ziekte van Alzheimer. Deze dip in de bloeddruk is net zo schadelijk voor het lichaam als de hoge bloeddruk in de periode ervoor (Duron and Hanon, 2008b). Men denkt dat neurodegeneratie hier de gemeenschappelijke oorzaak is en zowel de cognitie als de bloeddruk verlaagt (Kennelly et al., 2009; Knecht et al., 2009). De domeinen die hier vooral aangetast worden zijn de concentratie en het geheugen. Op het elektro-encefalogram meet men een gedaalde corticale activiteit (Duschek and Schandry, 2007). Er wordt vermoed dat er een niet-lineaire J- of zelfs U-vormige relatie bestaat tussen bloeddruk en cognitie. Dit gebiedt de nodige voorzichtigheid in het doorgedreven verlagen van de bloeddruk (Knecht et al., 2008b; Obisesan, 2009). 7
Resultaten en discussie 4) Dyslipidemie Dyslipidemie is een veranderd gehalte aan lipiden in het bloed. Lipiden, zoals triglyceriden en cholesterol, worden langs de bloedbaan getransporteerd door lipoproteïnen. Deze lipoproteïnen zijn chylomicronen, very low density lipoproteins (VLDL), low density lipoproteins (LDL) en high density lipoproteins (HDL). Het totaal cholesterol (TC) is de som van al het cholesterol dat door deze lipoproteïnen wordt getransporteerd. HDL-cholesterol werkt cardioprotectief en verlaagt het risico op coronaire hartziekte. Het reviewartikel van Waldstein et al. (2001) concludeert dat een gestegen concentratie aan TC en LDL-cholesterol daarentegen rechtstreeks gecorreleerd is met een verhoogd risico op atherosclerose en aantasting van de coronairen. Een te lage concentratie aan TC zou echter eveneens geassocieerd zijn met cerebrovasculaire ziekte (Waldstein et al., 2001). De lipoproteïnen zorgen voor het transport en de weefseluitwisseling van cholesterol, vrije vetzuren, fosfolipiden, vetoplosbare vitaminen, antioxidanten en sommige neurotransmitterprecursoren zoals choline. Verschillen in concentraties van de verschillende componenten die deel uitmaken van de lipoproteïnen hebben een effect op de structurele vetten van de neuronale membranen en de synaptische transmissie. Veranderingen in lipidenconcentraties kunnen bijgevolg zowel het gedrag als de cognitie beïnvloeden (Waldstein et al., 2001). De verschillende studies die uitgevoerd werden om de associatie tussen lipidenconcentraties en cognitie te bepalen komen niet tot een eensluidend besluit (Bruce-Keller et al., 2009). Wanneer men het cholesterolniveau bepaalt bij mensen op middelbare leeftijd, vindt men een positieve associatie met de ziekte van Alzheimer. Op oudere leeftijd echter is deze associatie niet meer significant. Solfrizzi et al. (2004) toonden in een follow-up studie van 3,5 jaar aan dat bij mensen tussen de leeftijd van 65 en 84 jaar een hoog TC zorgt voor een verminderd risico op milde cognitieve achteruitgang. Net zoals bij de bloeddruk ziet men enkele jaren voor dementie een daling in de cholesterolconcentratie, waarschijnlijk door de voortschrijdende Alzheimer. Deze daling kan hier ook het effect zijn van ziekte in plaats van een oorzaak van dementie (Duron and Hanon, 2008b).
Een bepaalde concentratie aan lipiden is dus noodzakelijk voor een goede cerebrale functie. Te veel vetten kunnen echter schadelijk zijn voor het lichaam. Door het Westerse voedingspatroon dat te rijk is aan verzadigde vetten worden we steeds meer geconfronteerd met obesitas, een ziekte die niet enkel het probleem van oudere mensen is, maar ook van kinderen. Klinisch wordt overgewicht gemeten en uitgedrukt in body mass index (BMI). Er is een verhoogd risico op comorbiditeiten zoals diabetes mellitus type 2, cardiovasculaire ziekte, gastro-intestinale problemen, respiratoire moeilijkheden en verschillende types van kanker. Obesitas werkt ook hypertensie in de hand, zorgt voor een verhoogde expressie van protrombotische en pro-inflammatoire merkers en interageert op een synergistische wijze met het verouderingsproces. Obese personen hebben problemen met leren, het geheugen en het executief functioneren (Bruce-Keller et al., 2009).
8
Resultaten en discussie Alhoewel Bruce-Keller et al. (2009) geen conclusies konden trekken over de relatie tussen lipidenconcentraties en cognitie, zijn er anderen die vermoeden dat er een U-vormige relatie bestaat tussen de cholesterolconcentratie in het serum, het BMI en de cognitie. Gemiddelde cholesterolconcentraties en een BMI tussen 18,5 en 24,9 zijn volgens Waldstein et al. (2001) gerelateerd aan de beste cognitieve prestatie. 5) Metabool syndroom Het aantal mensen dat lijdt aan het metabool syndroom wordt steeds talrijker. Dit syndroom bestaat uit 5 elementen: viscerale obesitas, hypertriglyceridemie, insulineresistentie, hypertensie en een lage concentratie aan HDL-cholesterol. Het reviewartikel van Taylor en MacQueen (2007) toont aan dat het metabool syndroom en de eruit volgende endocriene stoornissen geassocieerd zijn met cognitieve disfunctie. De effecten van de verschillende elementen op de cognitieve functie zijn hierboven beschreven. Of het metabool syndroom in zijn geheel een groter risico vormt voor cognitieve achteruitgang dan de som van de individuele componenten is tot nog toe onduidelijk (Duron and Hanon, 2008b). 6) Alcohol Matig alcoholgebruik is niet sowieso schadelijk voor de gezondheid. Men heeft bewezen dat er een Jof U-vormige relatie bestaat tussen alcoholconsumptie en cardiovasculaire ziekte, cognitieve functie en mortaliteit (Anstey et al., 2009). De review van Grodstein (2006) stelt vast dat observationele prospectieve studies een positief effect onderschrijven aan een matige alcoholconsumptie, zowel bij vrouwen als mannen (minder of gelijk aan 1 consumptie per dag voor vrouwen, en minder of gelijk aan 2 consumpties per dag voor mannen). Dit zou het risico op cardiovasculaire ziekte en cognitieve achteruitgang reduceren zonder negatieve effecten te veroorzaken op de gezondheid (Grodstein, 2006). Mensen zonder het ApoE e4-allel en wijndrinkers zouden het meest van het protectieve effect van een matige alcoholconsumptie genieten (Peters et al., 2008). Andere studies vinden geen bewijs voor welk type alcoholische drank het meest voordelig zou zijn. Er zijn tevens niet genoeg data beschikbaar om de interactie tussen etniciteit en alcohol te kennen (Anstey et al., 2009). Het is echter mogelijk dat matige drinkers er ook een gezondere levensstijl op nahouden. Een randomized controlled trial kan men niet uitvoeren wegens ethische bezwaren (Peters et al., 2008).
In tegenstelling tot het matige alcoholgebruik dat hierboven wordt beschreven, zijn een overdreven alcoholgebruik en verslaving geassocieerd met een hogere incidentie aan maligniteiten, valaccidenten, leverlijden en neurologische schade, met een verhoogde mortaliteit tot gevolg (Anstey et al., 2009). Ouderen hebben een verminderd percentage aan water in hun lichaam en ondervinden hierdoor een grotere toxische invloed van alcohol. Zij worden dus sneller een vermindering van de cognitieve functie gewaar (Peters et al., 2008). Bij dierenexperimenten kan men wel verschillende factoren
9
Resultaten en discussie controleren. In studies uitgevoerd op ratten werd aangetoond dat hoge alcoholconcentraties in het bloed neurodegeneratie veroorzaken (Crews, 2008). De cognitieve domeinen waarop alcoholici slecht scoren zijn het oplossen van abstracte problemen, visuospatiaal en verbaal leren, de geheugenfunctie, perceptuele motorische vaardigheden en motorische functie (Harper and Matsumoto, 2005). Men ziet alcoholspecifieke veranderingen in het centraal
zenuwstelsel
bij
alcoholici.
Zowel
het
frontale
als
het
pontocerebellaire
en
cerebellothalamocorticale systeem is bij hen aangetast (Harper and Matsumoto, 2005). 7) Depressie Depressieve stoornissen komen zeer frequent voor. De life-timeprevalentie van een depressieve stoornis is 15% (Hengeveld et al., 2009). Een depressie wordt gezien als een emotionele toestand waarbij de persoon verdrietig is, zich hopeloos en waardeloos voelt en geen plezier meer beleeft aan gebeurtenissen die voorheen als aangenaam werden ervaren. Dit kan gepaard gaan met een cognitieve disfunctie, wat langdurig psychosociale problemen kan veroorzaken, concludeert het overzichtsartikel van Castaneda et al. (2008). De vier cognitieve domeinen die hoofdzakelijk aangetast worden zijn de executieve functie, het geheugen, het verwerken van emoties en de gevoeligheid voor feedback en kritiek (Clark et al., 2009). Een depressie heeft een grote invloed op de levenskwaliteit en het beroepsleven. Ook jonge volwassenen worden getroffen door depressies. Door de cognitieve achteruitgang als gevolg van de depressie stelt men ook een verhoogde kans op een recidief vast. Het vermogen om emoties te verwerken en problemen aan te pakken is immers aangetast, waardoor men nog kwetsbaarder is om opnieuw in een depressie te belanden. De cognitieve disfunctie zorgt ook voor een slechte therapietrouw bij de inname van medicatie (Castaneda et al., 2008). 8) Sedentarisme Een gebrek aan fysieke activiteit is een belangrijke risicofactor voor verschillende aandoeningen, zoals cardiovasculaire ziektes, depressie en cognitieve disfunctie. De aangetaste cognitieve domeinen verschillen naargelang de ziekteoorzaak en werden reeds hoger besproken (Deplanque and Bordet, 2009; Vogel et al., 2009). Fysieke activiteit vermindert daarentegen het risico op beroertes, hypertensie, diabetes mellitus type 2, osteoporose, obesitas, darm- en borstkanker, depressie, angststoornissen, Alzheimer, Parkinson en cognitieve achteruitgang (Chodzko-Zajko et al., 2009; Deplanque and Bordet, 2009). Men merkt een betere concentratie, uitgestelde reproductie, executieve functie en taakgerelateerde activiteit op (Chodzko-Zajko et al., 2009; Lautenschlager et al., 2008). Tevens wordt in de cross-sectionele studie van Floel et al. (2010) met 75 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 60,5 jaar een verbeterde geheugenfunctie vastgesteld aan de hand van de Duitse versie van de Auditory Verbal Learning Test. Het gaat hier over een dosisafhankelijke relatie, zowel qua duur als intensiteit van de inspanning. Niet enkel de levenskwaliteit van de patiënt verbetert, ook een eventueel aanwezige ziekte wordt positief beïnvloed (Deplanque and Bordet, 2009). 10
Resultaten en discussie II. De niet-modificeerbare risicofactoren 1) Geslacht Ettelijke etiologische processen veroorzaken milde cognitieve achteruitgang (MCI). Deze zijn echter niet dezelfde voor mannen en vrouwen. Verschillen in risicofactoren tussen de geslachten kunnen deels veroorzaakt worden door andere endocrinologische risicofactoren en verschillen in de blootstelling aan omgevingsgevaren zoals ingrijpende levensgebeurtenissen, andere voeding en trauma’s (Artero et al., 2008). Vrouwen leven gemiddeld langer dan mannen en het zijn vooral zij die worden getroffen door de cognitieve achteruitgang (Azad et al., 2007). Men ziet meer vasculaire risicofactoren zoals hypertensie, hyperlipidemie en diabetes bij vrouwen ouder dan 75 jaar dan bij mannen van dezelfde leeftijd (Sowers, 2004). Bij vrouwen met hypertensie of diabetes zullen ook sneller asymptomatische cerebrale ischemie en witte stofveranderingen optreden dan bij mannen (Morin-Martin et al., 2003). Het geslacht interfereert met de volgende risicofactoren voor dementie: leeftijd, het ApoE e4genotype, hypertensie, diabetes mellitus type 2, obesitas, atriale fibrillatie en depressie (Azad et al., 2007). Deze worden besproken bij het onderdeel over de associatie tussen de verschillende risicofactoren. Het reviewartikel van Azad et al. (2007) rapporteert een geslachtsverschil in de risicofactoren voor dementie. De klinische trials werden echter uitgevoerd bij
kleine groepen,
waardoor het precieze effect van het geslacht op de cognitieve functie nog niet met zekerheid bepaald kan worden (Artero et al., 2008). Men kan besluiten dat over de invloed van geslacht op de cognitieve functie nog maar weinig bekend is. Hierover werden dan ook weinig referenties gevonden. De interactie tussen het geslacht en de andere cardiovasculaire risicofactoren moet nog verder onderzocht worden door prospectieve observationele studies. 2) Genen Genen kunnen bijdragen tot verschillende ziektes, waarbij ze meestal aandoeningen veroorzaken in combinatie met omgevingsfactoren. Sommige genvarianten hebben pleiotrope eigenschappen: ze kunnen meer dan een pathologisch proces beïnvloeden (Obisesan, 2009). In deze scriptie worden het apolipoproteïne E-gen en het angiotensine-converting enzyme-gen besproken. Ook op dit gebied bestaat er nog weinig zekerheid en is er nog veel ruimte voor onderzoek. a. Apolipoproteïne E-gen Het apolipoproteïne E (ApoE) is een glycoproteïne dat betrokken is bij het transport van cholesterol en andere lipiden doorheen celmembranen (Obisesan, 2009). In de hersenen zijn het voornamelijk de gliacellen die het ApoE produceren. Daar is het glycoproteïne vermoedelijk betrokken bij de celgroei en neuronale regeneratie. Men kent 3 types allelen van het ApoE-gen: 2, 3 en 4. Het ApoE e3-allel komt het meest voor (78%), gevolgd door het e4-allel (15%) en vervolgens het e2-allel (7%) (Cherbuin et al., 2007). Het ApoE e2-allel zou het risico op cardiovasculaire aandoeningen verlagen, 11
Resultaten en discussie doch deze bevinding is nog niet consistent bewezen (Cherbuin et al., 2007). Volgens Farlow et al. (2004) beschermen het ApoE e2- en e3-allel de neuronen tegen oxidatieve stress en lekkage van lysosomen en bijgevolg tegen schade aan de hersenen. Ze worden hier verder niet besproken, aangezien het meeste onderzoek werd gedaan naar de negatieve effecten van het ApoE e4-allel. Dit is de belangrijkste gekende genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer (Cherbuin et al., 2007; Obisesan, 2009).
Het ApoE e4-allel induceert het cholesteroltransport minder efficiënt, wat een negatieve impact heeft op de regeneratie van neuronale cellen, de integriteit van membranen en de synaptische plasticiteit (Cherbuin et al., 2007; Farlow et al., 2004). Door het vertraagde herstel van dendrieten kunnen synaptische verbindingen verloren gaan. Hierop volgt een progressieve achteruitgang in efficiëntie van de functie van het neuronale netwerk, die rechtstreeks met een cognitieve disfunctie gepaard kan gaan (Savitz et al., 2006). Het ApoE e4-allel beïnvloedt niet enkel het centrale zenuwstelsel, het is ook een risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. Dit allel is geassocieerd met hogere concentraties aan totaal cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B, atherosclerose en een verhoogde mortaliteit ten gevolge van cardiovasculaire ziekte (Cherbuin et al., 2007; Duron and Hanon, 2008b). Het ApoE e4allel kan vervolgens indirect de hersenfunctie verstoren via een effect op het cardiovasculair systeem (Helbecque and Amouyel, 2004). Bij mensen met het ApoE e4-genotype stelt men een achteruitgang in het leren, het geheugen, de concentratie en de globale cognitie vast (Cherbuin et al., 2007). Het effect is groter bij homozygoten voor het e4-allel, men spreekt dus van een dosisafhankelijk effect (Helbecque and Amouyel, 2004).
In een cross-sectionele studie van den Heijer et al. (2002) bij 1077 personen tussen 60 en 90 jaar stelt men via magnetische resonantie van de hersenen vast dat niet-dementerende dragers van het ApoE e4genotype meer atrofie van de hippocampus en de amygdala vertonen dan personen die homozygoot zijn voor het ApoE e3-genotype. Men ziet evenwel geen sterke globale atrofie van de hersenen. De gevonden associaties kunnen echter een preklinische ziekte van Alzheimer reflecteren in e4-dragers (den Heijer et al., 2002). Er is een cerebrale hypoperfusie en een gedaald glucosemetabolisme frontaal, temporaal, pariëtaal en occipitaal (Cherbuin et al., 2007). Een asymmetrisch patroon wordt vastgesteld, waarbij de rechter hippocampus en rechter temporale kwab meer atrofie vertonen en men vooral in de linker hemisfeer een cerebrale hypoperfusie en een gedaald glucosemetabolisme opmerkt. De negatieve effecten zijn reeds aanwezig bij jonge niet-symptomatische personen en lopen gelijk met de progressie van neurodegeneratieve
processen.
Het
ApoE
e4-allel
is
ook
geassocieerd
met
witte
stof
hyperintensiteiten, waarbij er een sterkere associatie is met hyperintensiteiten in de subcorticale gebieden (Cherbuin et al., 2007). Doordat het ApoE e4-allel een cerebrale hypoperfusie veroorzaakt, wordt het amyloïd minder efficiënt afgevoerd en slaan er amyloïde plaques neer, die op hun beurt een 12
Resultaten en discussie rol spelen in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Het ApoE e4-genotype heeft het meeste invloed in de beginstadia van degeneratieve processen en verdwijnt later of wordt gemaskeerd in de verdere ontwikkeling van Alzheimer (Cherbuin et al., 2007; Helbecque and Amouyel, 2004; Obisesan, 2009).
Sommige studies tonen aan dat het ApoE e4-genotype enkel bijdraagt tot neurodegeneratieve processen, maar op zichzelf geen ziekte veroorzaakt bij gezonde mensen. De cognitieve achteruitgang die men ziet bij dragers van het ApoE e4-allel zou dus eerder een uiting zijn van een ziekte die reeds progressief en silentieus begonnen is (Cherbuin et al., 2007; den Heijer et al., 2002). Het ApoE e4genotype kan bijgevolg een belangrijke merker zijn om het risico op de evolutie naar dementie te voorspellen (Farlow et al., 2004). Savitz et al. (2006) concluderen dat het ApoE e4-genotype geen etiologische rol speelt in de cognitieve disfunctie. Het ApoE e4-allel zou immers ook de cognitie bij kinderen en jonge volwassenen moeten beïnvloeden, maar men ziet geen verschil met jongeren zonder het e4-allel. Er is geen bewijs dat aantoont dat het ApoE e4-genotype negatieve gevolgen heeft op de ontwikkeling van de hersenen en de intelligentie of de cognitie. De onderzoekers besluiten dus dat de associatie die men vindt tussen het ApoE e4-genotype en de cognitie te wijten is aan het feit dat men individuen bestudeert die silentieus de ziekte van Alzheimer ontwikkelen (Savitz et al., 2006). In die zin is het nog niet mogelijk te bepalen wat de precieze associatie is tussen het ApoE e4genotype en cognitieve achteruitgang. Men heeft nood aan meer onderzoek dat de focus legt op milde cognitieve achteruitgang in de plaats van op de ziekte van Alzheimer. b. Angiotensine-converting enzyme-gen Het angiotensine-converting enzyme (ACE) zorgt voor de vorming van angiotensine II en de afbraak van bradykinine. Het niveau van ACE dat circuleert of in de cellen zit is deels genetisch bepaald door een insertie- of deletiepolymorfisme op het ACE-gen (Yang and Liu, 2007). Variaties in het ACE-gen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op Alzheimer (Helbecque and Amouyel, 2004). Het polymorfisme waarbij er een deletie is van een 287-basenpaar sequentie in intron 16 van het ACE-gen is geassocieerd met een verhoogde serum ACE-activiteit en bijgevolg een stijging van de bloeddruk (Yang and Liu, 2007). Bij mensen die homozygoot zijn voor het D-allel van het ACE-gen, zijn circulerende ACE-niveaus twee keer zo hoog. De vasoconstrictieve eigenschap van ACE staat centraal in de pathogenese van hypertensie. De vasoconstrictie, de verhoogde bloeddruk en vervolgens de cerebrale hypoperfusie zorgen voor cognitieve achteruitgang, voornamelijk op het gebied van het leren en het geheugen (Helbecque and Amouyel, 2004; Obisesan, 2009; Yang and Liu, 2007).
13
Resultaten en discussie III. Associaties tussen de verschillende risicofactoren In het lichaam functioneert geen enkel systeem helemaal geïsoleerd: elke subtiele verandering veroorzaakt weer andere aanpassingen en elke variatie kan zijn weerslag hebben op de cognitie. Door verschillende interacties kunnen zij het risico op cognitieve disfunctie verkleinen of vergroten. Deze opsomming bevat slechts een greep uit de talrijke interacties die mogelijk zijn.
Men heeft vastgesteld dat depressie meer voorkomt bij diabetici, met een verhoogd risico op cognitieve disfunctie tot gevolg (Cukierman, Gerstein et al. 2005). Waarschijnlijk interageren de pathogenetische processen van ouderdom en diabetes, waardoor ouderen gevoeliger zijn aan de neurologische effecten van diabetes en sneller cognitief achteruitgaan (Gispen and Biessels 2000). Alcoholconsumptie en roken komen vaak samen voor, een gecombineerd negatief effect op de cognitie is nog maar recentelijk ontdekt (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Het ApoE e4-allel en tabaksrook werken eveneens synergistisch en verhogen het risico op cerebrale ischemie. Mensen met het ApoE e4-genotype hebben een verminderde antioxiderende capaciteit, terwijl tabaksrook juist meer oxidatieve stress veroorzaakt. Dit verklaart hun synergistische werking (Proteggente et al., 2006). Depressie en roken zijn sterk gecorreleerd. Via de verhoogde stress bij depressie wordt via de glucocorticoïde signalisatieweg de hippocampus beschadigd. Hogere concentraties aan basaal cortisol zijn immers geassocieerd met een slechter geheugen en een sterkere hippocampale atrofie (Barnes et al., 2006). Roken kan ook via indirecte effecten een invloed hebben op de cognitie. Roken is een risicofactor voor coronaire hartziekte en pulmonale aandoeningen, wat ook een negatieve impact heeft op de cognitie. Cognitieve functie kan een merker zijn voor de integriteit van het systeem in de hersenen dat de respiratoire functie controleert. Roken interageert met andere cardiovasculaire risicofactoren en beïnvloedt zo synergistisch de cognitieve functie (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Het risico op atherosclerose en insulineresistentie is ook gestegen bij rokers (Domino, 2008). Obese personen hebben vaker hypertensie. Een hoog BMI kan tevens samengaan met een verminderde fysieke activiteit en depressie, beiden ook geassocieerd met een cognitieve achteruitgang (Beydoun et al., 2008).
Bij vrouwen met het ApoE e4-genotype ziet men een grotere schade aan de hippocampus en bijgevolg een sterkere repercussie op het geheugen dan bij mannen met het ApoE e4-genotype (Fleisher et al., 2005). Vanaf de leeftijd van 60 jaar hebben vrouwen gemiddeld een hogere bloeddruk dan mannen, en dit voornamelijk in het systolisch gebied. Bij vrouwen ziet men meer silentieuze cerebrale infarcten als
14
Resultaten en discussie gevolg van hypertensie, met de hierop volgende negatieve weerslag op de cognitie (Kivipelto et al., 2001). Men vindt bij vrouwen een sterkere toename van de diabetesprevalentie terug in vergelijking met mannen. Ze hebben evenwel een tweemaal verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen met een negatief gevolg op de cognitie (Azad et al., 2007). Vrouwelijke obesen lijden tevens meer aan dementie dan obese mannen (7,1% versus 6,7%) (Gustafson et al., 2003). Ook ziet men meer atrofie van de temporale kwab bij vrouwen (Gustafson et al., 2004). Patiënten met atriale fibrillatie zijn risicopatiënten voor een ischemische beroerte en cognitieve disfunctie. Bij vrouwelijke patiënten is het risico op beroerte en cardiovasculaire mortaliteit groter dan bij mannen. Het vrouwelijk geslacht is zelfs een onafhankelijke risicofactor voor beroerte en dus mogelijke cognitieve achteruitgang bij patiënten met atriale fibrillatie (Wang et al., 2003). Depressie is een belangrijke risicofactor voor milde cognitieve achteruitgang (MCI) en de evolutie naar dementie bij vrouwen. Bij mannen vormt depressie enkel een risico voor MCI en niet voor een progressie tot dementie (Azad et al., 2007). Bij vrouwen komt depressie daarenboven ongeveer tweemaal zo vaak voor als bij mannen (Hengeveld et al., 2009). Pathofysiologische mechanismen die het verschil in interacties en het risico op cognitieve disfunctie tussen beide geslachten kunnen verklaren, zijn nog niet gevonden.
Bij matig alcoholgebruik ziet men daarentegen een positief effect op de cognitieve functie. De gevoeligheid voor insuline verbetert immers, met als gevolg een gedaald risico op diabetes mellitus (Anstey et al., 2009).
15
Resultaten en discussie
Hoofdstuk 2: Mechanismen In dit hoofdstuk worden de pathofysiologische mechanismen besproken. Bij de scriptie is een losse pagina met schema’s toegevoegd om mee te kunnen volgen en het overzicht te behouden. Deze schema’s zijn ook terug te vinden in de appendix. I. Atherosclerose 1) Atherosclerose algemeen a. Wat is atherosclerose? Atherosclerose is een progressieve inflammatoire aantasting van de bloedvaten die in het begin een asymptomatisch verloop kent. Het vaatendotheel speelt een belangrijke rol in het behoud van de integriteit en de homeostase. Mechanische tangentiële stress (bv. hypertensie), biochemische veranderingen (bv. gestegen LDL, diabetes mellitus type 2, hyperhomocysteïnemie), immunologische factoren (bv. vrije radicalen uit tabaksrook), inflammatie (bv. infectie door Helicobacter pylori of virussen) en genetische polymorfismen kunnen bijdragen tot de initiële endotheliale schade of disfunctie, die de vorming van atherosclerose bevordert (Kumar and Clark, 2005; Rafnsson et al., 2009; Waldstein et al., 2001). Atherosclerose tast de grote en middelgrote arteriën aan en heeft een voorkeur voor plaatsen met een verhoogde mechanische stress, zoals de carotisbifurcatie of de coronaire arteriën. Deze vaataantasting komt voor bij oudere personen met een voedingspatroon dat rijk is aan verzadigde vetzuren en arm aan groenten en fruit die antioxiderende eigenschappen hebben. Een sedentaire levensstijl is ook een belangrijke risicofactor. Mannen lopen een groter risico op atherosclerose dan vrouwen (Rafnsson et al., 2009; Waldstein et al., 2001).
Door de endotheliale disfunctie ontstaat een verhoogde permeabiliteit van de vaatwand waardoor lipoproteïnen zich opstapelen onder de intima. Deze lipoproteïnen interageren met een component van de extracellulaire matrix, de proteoglycanen. Hierdoor worden adhesiemoleculen geproduceerd en worden leukocyten aangetrokken die migreren naar de subendotheliale ruimte. De monocyten en macrofagen vermenigvuldigen zich, fagocyteren vetten en worden omgevormd tot schuimcellen. Tlymfocyten prolifereren en produceren cytokines. Men ziet een migratie en proliferatie van gladde spiercellen die eveneens omgevormd worden tot schuimcellen. De gladde spiercellen produceren collageenvezels. Uiteindelijk zit er in de wand van de arterie een vettige kern met een fibreus kapsel. Deze plaques kunnen zorgen voor een vernauwing of occlusie van het lumen of ze kunnen barsten. De vasomotoriek van de aangetaste arteriën is ook verstoord (Kumar and Clark, 2005). Chemokines (chemotactische cytokines) zijn gespecialiseerde molecules die een aanzienlijke rol spelen in dit inflammatoir proces. Ze recruteren de leukocyten naar de plaats van inflammatie en behouden de leukocytenhomeostase door de controle over de mobilisatie, differentiatie, influx, proliferatie en celdood. Er zijn verschillende functionele interacties mogelijk tussen de verscheidene chemokines die de atherogenese bevorderen of belemmeren (Zernecke et al., 2008). 16
Resultaten en discussie b. Atherosclerose en cognitie Atherosclerose is meestal veralgemeend en tast de verschillende vaatgebieden in het hart, de carotiden, de hersenen en de perifere vaten aan (Rafnsson et al., 2009; Waldstein et al., 2001).
Atherosclerose in de coronairen zorgt door de vernauwing voor een verminderde bloedvoorziening van het hartweefsel, met ischemie van de hartspier tot gevolg. Door de verminderde pompfunctie daalt de cardiale output en vervolgens de cerebrale perfusie. Hartfalen is een complicatie van coronaire atherosclerose. Door hartfalen kan atriumfibrillatie ontstaan, een risicofactor voor het genereren van cerebrale embolen (Chmayssani et al., 2007; Duron and Hanon, 2008b; Waldstein et al., 2001). Hartfalen veroorzaakt voornamelijk achteruitgang in de aandacht, het werkgeheugen, het geheugen, het leren, de executieve functie en de psychomotorische snelheid (Bennett et al., 2005). Plaques in de carotiden kunnen eveneens de bloedtoevoer naar de hersenen verminderen door een vernauwing van het lumen. Tevens kunnen ze scheuren en embolen loslaten die de cerebrale vaten verstoppen en ischemie van het hersenweefsel veroorzaken (Waldstein et al., 2001). Hierdoor kunnen belangrijke neuronale connecties aangetast worden en kan een opgewekte inflammatoire respons leiden tot degradatie van de neuronen (Vinkers et al., 2005). De impact van embolen op de hersenen verschilt naargelang de grootte van het embool en de arterie waar het terechtkomt. Vele patiënten met een stenose van de arteria carotis hebben asymptomatische circulerende micro-embolen, die een rol spelen in een silentieuze cognitieve achteruitgang (Rafnsson et al., 2009). De intima-media thickness (IMT) is een merker van atherosclerose in de carotiden. Een hogere IMT is geassocieerd met een vermindering in aandacht, executieve functie en psychomotorische functie, door een gedaalde doorbloeding van de frontale subcorticale gebieden, die zeer gevoelig zijn voor ischemie (Haley et al., 2007). De atherosclerose in de cerebrale vaten kan zowel acute trombose als embolen veroorzaken (Waldstein et al., 2001). Asymptomatische subcorticale infarcten in de basale ganglia en de thalamus zijn geassocieerd met de slechtste prestaties op de cognitieve testen. Er wordt onder meer minder goed gescoord op testen met betrekking tot het verbaal geheugen, de executieve functie en de concentratie (Rafnsson et al., 2009). Vele silentieuze infarcten kunnen voor een grotere cognitieve disfunctie zorgen dan één enkel symptomatisch letsel (Rafnsson et al., 2009). Perifere vaataantasting (PVD) is geassocieerd met een achteruitgang van de cognitie, onafhankelijk van eerdere cerebrovasculaire ziekte en cardiovasculaire risicofactoren (Rafnsson et al., 2009). Het hele spectrum PVD-patiënten presteert slechter op testen met betrekking tot de concentratie, perceptuomotorische snelheid, executieve functie, visueel geheugen en visuospatiale functie (Waldstein et al., 2003). De enkel-arm index (ABI) is de hoogste bloeddruk van beide armen, gedeeld door de hoogste bloeddruk in de voeten (links en rechts afzonderlijk). Een ABI die in rust kleiner is dan 0,9 wijst op perifeer vaatlijden en is een doeltreffende praktisch bruikbare parameter om de
17
Resultaten en discussie aanwezigheid en de ernst van PVD te bepalen. Deze waarde zou gebruikt kunnen worden om mensen met een verhoogd risico op cognitieve disfunctie op te sporen (Rafnsson et al., 2009). 2) Atherosclerose en roken In tabaksrook zitten vrije zuurstofradicalen die oxidatieve stress veroorzaken. Hierdoor wordt het endotheel van de vaatwand beschadigd en wordt de vorming van atherosclerose bevorderd (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Actieve rokers hebben een gereduceerd gehalte aan antioxidanten waardoor ze extra gevoelig zijn voor oxidatieve stress. Deze verminderde concentratie kan te wijten zijn aan een gedaalde absorptie van antioxiderende micronutriënten. Ze kan echter ook het gevolg zijn van een verhoogde metabole omzetting van de antioxidanten door de gestegen oxidatieve stress ten gevolge van de tabaksrook. Het verband tussen tabaksrook en oxidatieve stress werd eveneens opgemerkt bij de passieve rokers (Alberg, 2002). Door de oxidatieve stress ziet men tevens een stijging van de extracellulaire
glutamaatconcentratie.
Men
krijgt
een
enorm
verhoogde
intracellulaire
calciumconcentratie, die via een reeks opeenvolgende cascades leidt tot neuronale celdood (Butterfield et al., 2006). Tabaksrook bevat ook cadmium, een metaal dat oxidatieve stress induceert en toxisch is voor de corticale neuronen (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). De componenten van tabaksrook verhinderen de loslating van prostacycline: een vasodilatator en inhibitor van de trombocytenaggregatie. Door het gehalte aan stikstofmonoxide (NO) te verlagen wordt de aggregatie van plaatjes nog meer gestimuleerd (Roman, 2005). Tabaksrook verhoogt het risico op disfunctie van de vasomotoriek, inflammatie en veranderingen in de lipiden. Dit zijn allen belangrijke componenten bij de initiatie en progressie van atherosclerose (Ambrose and Barua, 2004). 3) Atherosclerose en hypertensie Een chronische hypertensie leidt tot een verdikking van de media en een proliferatie van de intima, dit zijn lagen van de vaatwand. Dit resulteert in een reductie van het lumen van de bloedvaten. Een hoge bloeddruk zorgt door de mechanische stress op de arteriële wanden ook voor een versnelde atherosclerose, niet enkel perifeer maar ook in de cerebrale bloedvaten. De verdikking van de vaatwand en de atheroma’s zorgen samen voor een gestegen vaatweerstand en een gedaalde doorbloeding. Door de cerebrale hypoperfusie kunnen er infarcten ontstaan in de hersenen, net als diffuse ischemische veranderingen in de periventriculaire en diepe witte stofregio’s. Een ruptuur van een atheroomplaat kan leiden tot een complete occlusie van een arterie en resulteren in een infarct van de omliggende hersengebieden. Dit kan vasculaire cognitieve achteruitgang veroorzaken (Kennelly et al., 2009). Een te hoge bloeddruk kan ook schade toebrengen aan de endotheelcellen in de cerebrale microcirculatie. Hierdoor ziet men een stijging van de vasculaire permeabiliteit en een beschadiging van de bloedhersenbarrière. Dit kan leiden tot een accumulatie van Ab-proteïnen door extravasatie van eiwitten in het hersenparenchym. Endotheelcellen kunnen door de Ab-eiwitten gestimuleerd worden 18
Resultaten en discussie om meer vrije radicalen te produceren, die verdere schade toebrengen aan de neuronen (Duron and Hanon, 2008a).
Men stelt ook een daling van de diastolische bloeddruk vast. Deze weerspiegelt echter hetzelfde atherosclerotische proces: door een verhoogde arteriële stijfheid kan de vaatwand de schommelingen in de systemische bloeddruk immers niet meer adequaat opvangen door een compensatoire vasoconstrictie of -dilatatie. Bij een daling van de systemische bloeddruk treedt er dan een cerebrale hypoperfusie op (Birkenhager and Staessen, 2006). 4) Atherosclerose en dyslipidemie Hoge cholesterolconcentraties bevorderen de vorming van atherosclerose (Waldstein et al., 2001). De cognitieve disfunctie bij oudere obesen wordt deels veroorzaakt door atherosclerose in de perifere en cerebrale bloedvaten (Waldstein et al., 2001). Obesitas gaat immers gepaard met een toename aan oxidatieve stress. Een vetrijk dieet zorgt bij proefdieren voor een verhoogde concentratie aan circulerende vrije vetzuren. Deze veroorzaken een overactivatie van het nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase (NADPH-oxidase) wat op zijn beurt resulteert in oxidatieve stress. De oxidatieve stress genereert vrije zuurstofradicalen, oxideert proteïnen en tast de endotheelfunctie aan. Dit alles bevordert het atherosclerotisch proces (Bruce-Keller et al., 2009). 5) Atherosclerose en alcohol Een matig alcoholgebruik zorgt voor een verhoogde concentratie aan HDL-cholesterol, met als gevolg een reductie van het cardiovasculair risico (Peters et al., 2008). Een bescheiden alcoholconsumptie veroorzaakt ook een daling van de bloedcoagulabiliteit, verhoogt de antitrombotische activiteit en de endotheliale relaxatie. Door een bijkomende verhoogde expressie van de fibrinolytische factoren is er een verminderde plaatsjesaggregatie (Anstey et al., 2009; Peters et al., 2008). Flavenoïden in rode wijn hebben een antioxiderende werking en verhinderen de schade die toegebracht wordt door oxidatieve stress, met een positieve invloed op de cognitie (Peters et al., 2008). Door de chronische blootstelling aan alcohol wordt er echter oxidatieve stress, atherosclerose en neuronale DNA-schade gegenereerd. Deze ethanolgeïnduceerde gentoxiciteit kan bijdragen tot het afsterven van neuronen in het centraal zenuwstelsel met een achteruitgang van de cognitieve functie tot gevolg (Harper and Matsumoto, 2005). II. Cerebrale hypoperfusie 1) Cerebrale hypoperfusie algemeen Chronische cerebrale hypoperfusie is geassocieerd met een cognitieve achteruitgang (Bennett et al., 2005; Hoth et al., 2008b). Deze cerebrale hypoperfusie kan enerzijds veroorzaakt worden door atherosclerose van de carotiden of van een veralgemeende atherosclerose met derhalve een aantasting van de cerebrale vaten, zoals hierboven besproken. Anderzijds kan ze het gevolg zijn van een
19
Resultaten en discussie systemische hypoperfusie, bijvoorbeeld door hartfalen met als consequentie een verminderde pompfunctie (Bennett et al., 2005; Hoth et al., 2008b). Systemische bloedtoevoer is geassocieerd met een specifiek cognitief profiel dat correspondeert met bepaalde hersenstructuren, waaronder voornamelijk de subcorticale structuren. Hiertoe behoren de basale ganglia, de capsula interna, het limbisch systeem (met hippocampus en amygdala), de thalamus en de hypothalamus. Een systemische hypoperfusie gaat gepaard met een achteruitgang in de executieve functie, meer bepaald in planning en volgorde van handelen. Er is eveneens een aantasting van de concentratie, het werkgeheugen, het geheugen, het leren en de psychomotorische snelheid (Bennett et al., 2005; Hoth et al., 2008b; Jefferson et al., 2007).
Een veranderde systemische perfusie heeft een effect op de cerebrale perfusie. Er bestaat een autoregulatoir mechanisme dat de bloedstroom naar de hersenen kan verhogen door minder bloed naar de spieren en andere organen te sturen tijdens een kritiek moment van acute systemische hypoperfusie, zoals bij een hartinfarct. Bij een chronische systemische hypoperfusie daarentegen zijn deze autoregulatoire mechanismen minder efficiënt. Leeftijdsgerelateerde veranderingen aan de vaatwand hebben ook een negatief effect op het mechanisme door een daling van de vaatverwijdende capaciteit. De cerebrale hypoperfusie is te zien op een positron emission tomography (PET)-scan. Dit ondersteunt de hypothese die stelt dat cognitieve disfunctie deels veroorzaakt wordt door aantasting van de vasculatuur (Bennett et al., 2005; Hoth et al., 2008b; Jefferson et al., 2007).
De gedaalde systemische perfusie leidt tot een cerebrale hypoperfusie en bijgevolg een cerebrale hypoxie. De hersenen zijn een vitaal orgaan die voor een goede functie een grote toevoer van zuurstof nodig hebben. Bij experimenten op proefdieren ziet men dat een zuurstoftekort neuronale celdood veroorzaakt (Bennett et al., 2005). Magnetische resonantie (MR) toont atrofie van de hersenen aan, veroorzaakt door de cerebrale hypoperfusie. Er is een significant verminderd volume van grijze stof in de insulaire cortex, de frontale cortex, de parahippocampale gyrus, de cingulate en cerebellaire cortex en de diepe cerebellaire kernen (Bennett et al., 2005; Pressler, 2008). Sommige gebieden in de hersenen, zoals de hippocampus, amygdala, frontale kwabben en het cerebellum, zijn bijzonder kwetsbaar voor ischemie. Tijdens kortstondige ischemische episodes kunnen deze gebieden selectief beschadigd worden (Bennett et al., 2005). Dit is te verklaren doordat de subcorticale structuren slechts door kleine perforerende vaten worden bevloeid en er weinig overlap van vaten is, waardoor deze extra kwetsbaar zijn voor veranderingen in de perfusie. Een verminderde perfusie in de hersenen gedurende een langere tijd resulteert in ischemische schade. De subcorticale structuren maken deel uit van het frontosubcorticaal circuit dat deels verantwoordelijk is voor de executieve functie. De onderbreking van dit circuit zorgt ook voor een verminderde vezeldensiteit van het corpus callosum met als gevolg cognitieve disfunctie (Jefferson et al., 2007; Yoshizaki et al., 2008). De cerebrale vaten lijden tevens onder de leeftijdsgerelateerde degeneratie en de combinatie met een chronische cerebrale 20
Resultaten en discussie hypoperfusie verhoogt de gevoeligheid van subcorticale structuren voor veranderingen in de systemische perfusie (Hoth et al., 2008b; Jefferson et al., 2007).
Volgens Hoth et al. (2008b) is er echter meer longitudinaal onderzoek nodig om de causale relatie tussen systemische hypoperfusie, cerebrale hypoperfusie en cognitieve disfunctie te verklaren. Inflammatoire en immuunmechanismen spelen een belangrijke rol in de progressie van ischemische hersenschade. Men ziet een stijging van inflammatoire merkers zoals alfa1-chymotrypsine, C-reactief proteïne en interleukine-6 (IL-6) in het plasma optreden vooraleer er klinische symptomen zichtbaar worden bij vasculaire dementie. De inflammatoire merkers worden later uitvoerig besproken, maar hier wordt de relatie tussen cerebrale hypoperfusie en inflammatie reeds toegelicht. In een muismodel voor vasculaire dementie hebben Yoshizaki et al. (2008) gezorgd voor een permanente occlusie van een arteria carotis communis unilateraal. Men ziet een langdurige milde reductie in cerebrale perfusie, witte stoflaesies en een achteruitgang van de uitgestelde reproductie. In de hersenen stijgen de pro-inflammatoire cytokines en dalen de anti-inflammatoire cytokines. De stijging van de pro-inflammatoire cytokines gebeurt onmiddellijk, met een vertraagde piek van IL-6. De anti-inflammatoire cytokines dalen op enkele dagen. De vertraagde piek van IL-6 kan veroorzaakt worden door tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) en interleukine-1b (IL-1b) die in het ischemische hersenweefsel zorgen voor een verhoogde productie van IL-6. De stijging van IL-6 is geassocieerd met een cognitieve disfunctie, dit wordt verder besproken in het onderdeel betreffende inflammatie. De schade aan de witte stof is sterk gecorreleerd met de chronische cerebrale hypoperfusie (Yoshizaki et al., 2008). In een experiment op ratten ziet men bij een bilaterale permanente occlusie van de arteria carotis communis een significante cerebrale hypoperfusie. Hiermee gaat een progressief verlies van hippocampale piramidale neuronen en een cognitieve achteruitgang gepaard (Vicente et al., 2009). Een chronische cerebrale hypoperfusie kan ook veroorzaakt worden door een ernstige stenose van arteriën of arteriolen in de diepe witte stof. Hierdoor ontstaan ischemische witte stoflaesies. De graad van de cognitieve achteruitgang is geassocieerd met de ernst van de laesies (Hoth et al., 2008b). Het mechanisme van de witte stoflaesies is nog niet goed gekend. Oligodendrocyten in het witte stofgebied sterven af en het is mogelijk dat neuronale schade in de grijze stof bijdraagt tot witte stoflaesies en cognitieve achteruitgang. Tijdens het zuurstoftekort in de hersenen worden ook de gliacellen geactiveerd. Deze activatie is waarschijnlijk betrokken in de pathogenese van witte stofschade (Yoshizaki et al., 2008). Gliacellen lijken goed op neuronen qua morfologie en functie. Wanneer bij ischemie de gliacellen geactiveerd worden, resulteert dat in veranderingen in het glial fibrillary acidic protein (GFAP), de concentratie van S100B en het glutamaatmetabolisme (Vicente et al., 2009). GFAP, een specifieke merker van astrocyten, stijgt bij astrogliose, wat hersenschade reflecteert. S100B is een calciumbindend eiwit en komt voornamelijk voor in astrocyten. Intracellulair controleert het de 21
Resultaten en discussie eiwitfosforylatie, de componenten van het cytoskelet en de transcriptiefactoren. Extracellulair vervult het voor de neuronen en gliacellen een trofische rol. Een te hoge extracellulaire concentratie kan echter neuronale celdood induceren. S100B-concentratie in het cerebrospinaal vocht en het serum kan gebruikt worden als merker voor een cerebraal infarct. Glutamaat is een excitatoire neurotransmitter. Astrocyten verwijderen het glutamaat uit de synaptische spleet en staan in voor de synthese van glutamine (Had-Aissouni et al., 2002; Nedergaard et al., 2002). Men gebruikt de mate van glutamaatopname en de activiteit van het glutaminesynthetase om de astrogliale functie in de hersenen te evalueren (Vicente et al., 2009). Bij chronische cerebrale hypoperfusie ziet men zodoende een hippocampale gliose met een GFAP- en S100B-stijging. Daarenboven vermindert de S100B-concentratie in het cerebrospinaal vocht, met dus een gedaalde trofische activiteit, en daalt de hippocampale glutamaatopname, met als gevolg een gestegen excitotoxiciteit. Deze veranderingen zijn geassocieerd met cognitieve achteruitgang bij ratten (Vicente et al., 2009). De reactie van astrocyten op ischemie gaat niet noodzakelijk gepaard met neuronale dood. Ze reageren zelf ook op cerebrale hypoperfusie door veranderingen in het energiemetabolisme, vorming van zuurstofradicalen en cytokineproductie (Vicente et al., 2009). 2) Cerebrale hypoperfusie en hypertensie Hypertensie veroorzaakt door de mechanische stress een degeneratie van de microvasculatuur met endotheelschade tot gevolg. Gladde spiercellen worden geïnduceerd om te prolifereren, de basale lamina verandert, het lumen vernauwt en er ontstaat endotheelhyalinose en fibrose. Deze veranderingen lokken een cerebrale hypoperfusie, een chronisch zuurstoftekort en een verstoorde glucosehomeostase uit, besluit het reviewartikel van Obisesan (2009). De cerebrale hypoperfusie en bijgevolg chronische cerebrale ischemie is het centrale mechanisme waarlangs hypertensie cognitieve disfunctie veroorzaakt. Neuronen hebben immers voldoende zuurstoftoevoer nodig om te kunnen functioneren (Obisesan, 2009). Ook de pulse pressure rate (PPR) of polsdruk wordt rechtstreeks beïnvloed door een verhoogde bloeddruk. Veranderingen in de PPR hebben hun weerslag op de cerebrale hemodynamiek. Een verhoogde PPR is een merker van atherosclerose en een verhoogde arteriële stijfheid, wat opnieuw resulteert in een cerebrale hypoperfusie. Met een gedaalde PPR zijn dan weer een gedaalde ejectiefractie, laag slagvolume en gedaalde cerebrale perfusiedruk geassocieerd. Zowel een lage als hoge PPR kan dus cerebrale hypoperfusie en een cerebraal zuurstoftekort veroorzaken, en beide situaties dragen vermoedelijk bij tot de cognitieve disfunctie (Obisesan, 2009).
Hypertensie beïnvloedt ook de relatie tussen de activiteit van de neuronen en de gevolgen voor de perfusie in de hersenen: de neurovasculaire koppeling. Hierdoor kunnen de neuronen beschadigd worden. Een te hoge bloeddruk zorgt voor een reductie van de diameter van de cerebrale capillairen, een vervlakking van de endotheelcellen en een aantasting van de gladde spiercellen (Farkas and 22
Resultaten en discussie Luiten, 2001). Ook de compensatoire verhoogde bloedtoevoer die volgt op een verminderde perfusie wordt afgezwakt (Iadecola, 2004). De toevoer van zuurstof en nutriënten naar de hersenen kan afnemen ten gevolge van de vasoconstrictie. Een gedaalde cerebrale bloedstroom kan verantwoordelijk zijn voor een gedaalde synthese van proteïnen die zorgen voor een optimale neurale functie en cognitieve plasticiteit (Obisesan, 2009).
Tijdens een verhoging van de hersenactiviteit stijgt het zuurstofverbruik van de neuronen. Dit wordt onmiddellijk gecompenseerd door een gestegen cerebrale bloedtoevoer (Attwell and Iadecola, 2002). Met dit cerebraal autoregulatoir systeem wordt een constante zuurstof- en glucoseafgifte in de hersenen met een stabiel hersenmetabolisme bekomen. Cerebrale perfusie is dus een goede indicator van de neuronale activiteit (Iadecola, 2004). Hypertensie zorgt voor een dysregulatie van dit systeem (Obisesan, 2009). Ook hypotensie en vaatveroudering zorgen voor een verstoring van de autoregulatoire capaciteit van de cerebrale arteriën. De hersenen zijn dan ook gevoeliger voor ischemische momenten, wanneer de systemische bloeddruk daalt tot onder een kritische drempel om de perfusie te behouden (Kennelly et al., 2009). Net zoals hypoperfusie een negatief effect heeft op de homeostase van glucose, resulteert een daling van het cerebrale metabolisme in een gedaalde cerebrale bloeddoorstroming, met een nadelig effect op de cognitie (Ide and Secher, 2000). 3) Cerebrale perfusie en fysieke activiteit Fysieke activiteit kan de cerebrale doorbloeding op een positieve manier beïnvloeden. Door de activiteit van de skeletspieren tijdens een fysieke inspanning wordt een loslating van nucleotiden gemedieerd. Adenine is een onderdeel van het adenosinetrifosfaat (ATP), een vasodilatator, dat verhoogd wordt bij een inspanning. Dit kan een mechanisme vormen voor de regulatie van de cerebrale perfusie in verschillende corticale en subcorticale gebieden (Deslandes et al., 2009). Bij dierenexperimenten wordt gezien dat fysieke activiteit de angiogenese en cerebrale perfusie stimuleert, wat de verbeterde cognitieve functie kan verklaren (Lautenschlager et al., 2008). III. Embolen 1) Embolen algemeen Micro-embolen veroorzaken geen onmiddellijk zichtbare symptomen, maar zijn desondanks geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Bij patiënten met atherosclerose, een cardiopulmonaire bypass en hartziekten vindt men vaak asymptomatische cerebrale micro-embolen terug (Russell, 2002). Het mechanisme waarlangs cerebrale micro-embolen hersenschade teweegbrengen is niet volledig gekend, maar waarschijnlijk spelen ischemische veranderingen een belangrijke rol. Cerebrale embolen kunnen veroorzaakt worden door een shunt van de veneuze naar de arteriële circulatie, zoals
23
Resultaten en discussie bij een open foramen ovale. Een andere bron van cerebrale embolen zijn onstabiele carotidenplaques en atriale fibrillatie, die hier verder besproken worden (Purandare, 2009). Mensen met een stenose van de arteria carotis hebben een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang (Chmayssani et al., 2007). De embolen kunnen bestaan uit trombose- of cholesterolmateriaal. Zij kunnen uiterst kleine infarcten in het hersenweefsel veroorzaken door afsluiting van cerebrale bloedvaten. Men treft frequent asymptomatische micro-embolen aan. Met de huidige beeldvormingstechnieken ziet men geen grote structurele veranderingen in de hersenen die veroorzaakt kunnen zijn door silentieuze cerebrale embolen. Het is mogelijk dat de oorspronkelijke vasculaire beschadiging door het embool een ander mechanisme zoals inflammatie in gang zet dat de hersenen progressief beschadigt, waarbij het originele vasculaire insult niet meer op te sporen is. De meeste athero-embolen zijn relatief klein en veroorzaken eerder inflammatie dan een duidelijk neuronaal infarct (Chmayssani et al., 2007; Purandare, 2009). Deze bevindingen zijn verder bestudeerd door bilateraal cholesterolkristallen in de carotiden van ratten te injecteren. Deze kristallen zijn het evenbeeld van embolen uit atherosclerotische plaques, beschadigen de bloedhersenbarrière en wekken een inflammatoire respons op. Complexe grote embolen kunnen vaten occluderen (Rapp et al., 2008). Cholesterolembolen veroorzaken een verlengde activatie van microglia en astrocyten. Deze produceren IL-1b en andere cytokines die interfereren met de synaptische plasticiteit en zo de cognitie schaden. Micro-embolen kunnen dus zorgen voor een chronische inflammatie, wat een verklarend mechanisme kan zijn voor de associatie tussen embolen en cognitieve achteruitgang (Rapp et al., 2008). Atriale fibrillatie leidt tot een toestand van hypercoagulabiliteit, waarop de kans op vorming van subklinische cerebrale embolen verhoogt. Atriale fibrillatie is geassocieerd met cognitieve disfunctie, onafhankelijk van een beroerte (Knecht et al., 2008a). Via verschillende mechanismen kan atriale fibrillatie de hersenen beïnvloeden en cognitieve achteruitgang teweegbrengen. Er worden cardiogene beroertes veroorzaakt door atriale trombi, men treft abnormaliteiten in de hemostase aan, endotheliale schade, disfunctie van de plaatjes, een lage cardiale output, meer silentieuze lacunaire infarcten en intermittente micro-embolen. Doordat men geen witte stoflaesies ziet bij mensen met atriale fibrillatie kan men concluderen dat microvasculaire pathologie geen verklarend mechanisme vormt voor de cognitieve disfunctie. Dit ondersteunt de hypothese over het bestaan van andere mechanismen zoals micro-embolen. Atriale fibrillatie gaat ook gepaard met een verkleinde hippocampus. Schade aan de hippocampus hangt samen met een achteruitgang van leren en geheugen. De hippocampus is een gevoelige maatstaf voor het meten van hersenschade. Hij is immers zeer plastisch en een van de meest kwetsbare delen van de hersenen (Knecht et al., 2008a). 2) Embolen en hypertensie Chronische hypertensie gaat vaak gepaard met andere ziektebeelden zoals atherosclerose, atriale fibrillatie en hartfalen. Door de voorafbestaande endotheelschade, veroorzaakt door de mechanische 24
Resultaten en discussie stress, zullen hier nog sneller cerebrale embolen ontstaan. Onstabiele plaques in de distale arteriën kunnen barsten en in de circulatie terechtkomen als micro-embolen. Deze eindigen mogelijk in de kleinere cerebrale arteriën en zorgen voor occlusie, met als resultaat een infarct van het omringende hersenweefsel en uiteindelijk een cognitief verval (Kennelly et al., 2009). IV. Inflammatie 1) Stresshormonen a. Glucocorticoïden en catecholamines algemeen Het lichaam reageert op stress door de hypothalame-hypofysaire-bijnieras (HPA-as) te activeren (Figuur 2).
Door een stressprikkel worden neuronen in de hypothalamus gestimuleerd om het
corticotropinereleasing hormoon (CRH) af te geven. Het CRH prikkelt vervolgens de hypofyse om het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) vrij te stellen. Het ACTH gaat via het bloed naar de bijnieren en regelt daar de loslating van de stresshormonen. De twee belangrijke stresshormonen zijn de glucocorticoïden (cortisol) en de catecholamines (adrenaline en noradrenaline) (Hibberd et al., 1999; Jameison and Dinan, 2001; Lupien et al., 2007). We bespreken hier enkel de glucocorticoïden in detail. Adrenaline geraakt immers niet voorbij de bloedhersenbarrière maar heeft toch een indirecte invloed op de hersenen door stimulatie van de nervus vagus, die op zijn beurt informatie naar de hersenen doorgeeft via de nucleus tractus solitarius. Deze stimuli grijpen in op de adrenerge receptoren (AR) die hoofdzakelijk in de amygdala liggen. De amygdala speelt een belangrijke rol in de verwerking van angst en het onthouden van emotioneel relevante informatie (Lupien et al., 2007). Glucocorticoïden (GC) zijn vetoplosbaar en passeren de bloedhersenbarrière. Ze binden vervolgens op receptoren in de hippocampus, de amygdala en de frontale kwabben, die instaan voor het leren, het geheugen en het verwerken van emoties (Hibberd et al., 1999; Jameison and Dinan, 2001; Lupien et al., 2007). De glucocorticoïden grijpen in op twee types receptoren: de mineralocorticoïdreceptor en de glucocorticoïdreceptor. De mineralocorticoïdreceptor (MRc) heeft de grootste affiniteit voor de endogene corticoïden en is in basale toestand volledig bezet door cortisol. Deze receptor komt voornamelijk voor in de hippocampus, de parahippocampale gyrus en de entorhinale en insulaire cortices.
De
glucocorticoïdreceptor
(GR)
heeft
de
hoogste
affiniteit
voor
synthetische
glucocorticoïden, maar zal in acute stresssituaties met hoge concentraties aan endogeen cortisol ook reageren op het cortisol (Hibberd et al., 1999; Jameison and Dinan, 2001; Lupien et al., 2007). Deze receptor is zowel in subcorticale als corticale structuren aanwezig. De glucocorticoïdreceptor oefent een negatieve feedback uit op de vrijlating van cortisol in de hypofyse, de hypothalamus en de hippocampus. De mineralocorticoïdreceptor koppelt enkel terug naar de hippocampus (Hibberd et al., 1999; Jameison and Dinan, 2001; Lupien et al., 2007). De hippocampus controleert de HPA-as via inwerking van de inhibitorische neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) op de hypothalamus (Hibberd et al., 1999).
25
Resultaten en discussie stressprikkel
hippocampus
frontale kwabben MRc GR
GABA
amygdala GR
GR
AR
nucleus tractus solitarius GR
hypothalamus
GC CRH
hypofyse
GC
GC nervus vagus
GR
ACTH GC
GC
bijniercortex catecholamines Figuur 2: Schematische voorstelling van de gevolgen van stress op de hersenen via de hypothalame-hypofysaire-bijnieras (GABA=gamma-aminobutyric acid; CRH=corticotropinereleasing hormoon; ACTH=adrenocorticotroop hormoon; GC=glucocorticoïden; GR=glucocorticoïdreceptoren; MRc=mineralocorticoïdreceptoren; AR=adrenerge receptoren)
Glucocorticoïden hebben uiteenlopende effecten op de verschillende systemen in het lichaam. Hun doel is de beschikbaarheid van energie te verhogen en het lichaam aan te passen aan de veranderende eisen van de omgeving. Activatie van de HPA-as is dus een fysiologisch mechanisme dat echter pathologisch kan worden bij een chronische stimulatie. Glucocorticoïden zijn katabole hormonen die insuline antagoneren en de bloeddruk verhogen. Dit resulteert in een verhoogd risico op diabetes, hypertensie en arteriële ziekte (Lupien et al., 2007). Ze hebben ook een nadelig effect op de groei en het herstel van weefsels. Omdat de HPA-as het immuunsysteem onderdrukt, is er tevens een verhoogd risico op infecties (Lupien et al., 2007). Stress zorgt voor een betere vorming van herinneringen van sterke emoties, zowel negatief als positief. Dit resulteert in nieuwe gedragsstrategieën in bedreigende situaties. Hierbij zijn de amygdala en hippocampus betrokken. De hippocampus is het best bestudeerd door zijn belangrijke rol in de cognitieve functie, de amygdala wordt hier dan ook verder niet besproken. Herhaalde stressprikkels kunnen echter cognitieve disfunctie en structurele veranderingen in de hippocampus, zoals atrofie, veroorzaken (Hibberd et al., 1999; Jameison and Dinan, 2001; Lupien et al., 2007). Door chronische stress neemt het aantal glucocorticoïdreceptoren immers af, waardoor de negatieve feedback daalt en men een overactivatie van de HPA-as krijgt. De hieruit resulterende hypercortisolemie verlaagt de drempel voor excitatoire aminozuren in de neuronen en beïnvloedt de neuronale structuur, door onder andere atrofie van de dendrieten te veroorzaken. Dit zorgt voor een interferentie met de 26
Resultaten en discussie elektrofysiologische processen zoals lange termijn potentiatie (LTP) en lange termijn depressie (LTD), die een rol spelen in het leren en het geheugen (Hibberd et al., 1999; Jameison and Dinan, 2001; Lupien et al., 2007). Op lange termijn is dit proces irreversibel, met als gevolg een aantasting van het declaratieve lange termijngeheugen waarmee men bewust herinneringen kan oproepen (Jameison and Dinan, 2001). De associatie tussen glucocorticoïden en cognitieve achteruitgang is dosisafhankelijk. Er is echter een minimumconcentratie nodig om efficiënt te leren, wat betekent dat zowel een hypo- als hypercortisolemie schadelijk is voor de cognitieve functie (Jameison and Dinan, 2001). De hippocampus is evenwel geen geïsoleerde structuur: hij ontvangt input van en projecteert naar verschillende gebieden in de hersenen. Het effect van hypercortisolemie op de cognitieve functie is dus
mogelijk
enkel
van
secundair
belang.
Glucocorticoïden
kunnen
de
werking
van
glucosetransporters verminderen, wat eveneens een negatief effect heeft op de lange termijn potentiatie in de hippocampus (Jameison and Dinan, 2001). Exogene corticoïden (medicatie) en endogene corticoïden hebben allebei een associatie met de cognitieve disfunctie (Lupien et al., 2007). b. Cortisol en diabetes Bij mensen met diabetes type 2 ziet men een verhoogde activatie van de hypothalame-hypofysairebijnieras en gestegen glucocorticoïdenconcentraties. Cortisol speelt een rol in de associatie tussen diabetes en cognitieve disfunctie (Duron and Hanon, 2008b; Taylor and MacQueen, 2007). Het teveel aan cortisol zorgt ervoor dat er minder insuline getransporteerd wordt langs de bloedhersenbarrière. Hypercortisolemie veroorzaakt ook een verminderde metabolisatie van glucose wat leidt tot hyperglycemie (Taylor and MacQueen, 2007). Daarenboven verhoogt cortisol de afbraak van vetten, met als resultaat een gestegen insulineresistentie. De insulineresistentie bij diabetici bevordert ook de schadelijke effecten van cortisolstijgingen op de hersenen. De hippocampus is kwetsbaarder voor hoge glucocorticoïdenconcentraties wanneer de glucoseregulatie ontspoort (Taylor and MacQueen, 2007). c. Cortisol en hypertensie Het lichaam van een persoon met hypertensie is onderhevig aan een verhoogd aantal stressprikkels, waarop het reageert met behulp van het cardiovasculair en neuro-endocrien stelsel. Het scheidt onder meer het stresshormoon cortisol af, dat toxisch is voor de neuronen in onder meer de hippocampus. Men merkt hierdoor een duidelijke achteruitgang van de cognitie op (Waldstein et al., 2001). d. Cortisol en dyslipidemie Men ziet enorme veranderingen in de serumlipidenconcentraties bij obese personen. Deze veroorzaken een toename aan endogene circulerende glucocorticoïden. Deze stijging is mogelijk het gevolg van een chronische activatie van het sympathisch zenuwstelsel. Hypercortisolemie heeft vervolgens een negatief effect op de neurogenese in de hippocampus, de synaptische plasticiteit en de cognitie (BruceKeller et al., 2009).
27
Resultaten en discussie e. Cortisol en depressie Door negatieve levensgebeurtenissen kan een verhoogde kwetsbaarheid van de hersenen teweeggebracht worden. Dit kan voornamelijk bij genetisch gepredisponeerde personen leiden tot depressie in de volwassenheid (Levin et al., 2007). Depressieve personen hebben een verhoogde activiteit van de HPA-as, met als gevolg een hypersecretie van cortisol. Mensen die herhaaldelijk aan stress worden blootgesteld vertonen veranderingen in de neuronale structuren, waarbij sommige hersengebieden overgeactiveerd worden en andere, zoals de prefrontale cortex, onderdrukt worden (Levin et al., 2007). Bij depressie zouden er interacties zijn tussen de serotonerge neurotransmitters en de HPA-as, waarbij de geassocieerde hypercortisolemie de cognitieve achteruitgang kan verklaren (Jameison and Dinan, 2001).
2) Homocysteïne Homocysteïne is een sulfhydrylaminozuur dat door folaat, vitamine B6 en B12 afgebroken wordt tot methionine en cysteïne (Kumar et al., 2008; Reitz et al., 2009). De normale concentratie in het plasma is 5-8 mmol/l (Kumar et al., 2008). Hyperhomocysteïnemie is een belangrijke en onafhankelijke risicofactor voor hartziekte, atherosclerose en beroerte (Kumar et al., 2008; Reitz et al., 2009; Silbert et al., 2008; Teunissen et al., 2005). Homocysteïne verstoort de endotheelfunctie, veroorzaakt verdikking van de intima en een verhoogde arteriële stijfheid en dit zowel in de perifere circulatie als in de hersenen (Silbert et al., 2008). Homocysteïne kan de hersenen bereiken door een disfunctie in de permeabiliteit van de bloedhersenbarrière. Hierbij spelen de matrix metalloproteïnasen (MMP’s), proteolytische enzymen, een rol. Zowel in fysiologische als pathologische omstandigheden breken zij de extracellulaire matrix af en zorgen ze voor de remodellering. Na vasculaire schade aan de bloedhersenbarrière ontstaat er een verhoogde expressie van MMP’s. In fysiologische toestanden werken de tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP’s), de weefselinhibitoren van MMP’s, dit tegen. Een onstabiele verhouding van TIMP’s en MMP’s in pathologische omstandigheden veroorzaakt een verandering in de collageen/elastine samenstelling en leidt tot vasculaire remodellering (Kumar et al., 2008). Homocysteïne is ook gerelateerd aan een hoger risico op silentieuze herseninfarcten en atherosclerotische witte stoflaesies bij ouderen (Teunissen et al., 2005). Men ziet in elke cel van het centraal zenuwstelsel afbraak van homocysteïne. De effecten van homocysteïne kunnen zowel intraals extracellulair uitgeoefend worden. Homocysteïne kan ook instabiliteiten in het parenchym van het zenuwstelsel veroorzaken (Teunissen et al., 2005).
Hyperhomocysteïnemie gaat gepaard met oxidatieve stress. Dit kan te wijten zijn aan auto-oxidatie van de sulfhydrylgroep. Homocysteïne kan via excitotoxiciteit ook oxidatieve stress uitlokken (Teunissen et al., 2005). In het centraal zenuwstelsel functioneert het gamma-aminoboterzuur (GABA) als inhibitorische neurotransmitter. Homocysteïne bindt competitief aan de GABA-A-receptor en 28
Resultaten en discussie gedraagt zich als excitatoire neurotransmitter. GABA-receptoren zijn verantwoordelijk voor het behoud van de permeabiliteit van de cerebrale microvasculatuur. Door deze receptoren te inhiberen wordt de extracellulaire matrix afgebroken en stijgt de doorlaatbaarheid van de hersencapillairen (Kumar et al., 2008). Een te hoge concentratie aan homocysteïne kan nog op andere manieren excitotoxiciteit induceren. Enerzijds werkt het agonistisch op de effecten van glutamaat, anderzijds kan het indirect de natrium/kaliumpomp
(Na/K-pomp)
moduleren.
De
Na/K-pomp
zorgt
voor
een
constant
membraanpotentiaal en reguleert de functie van verschillende receptoren. Excitotoxiciteit veroorzaakt een verhoogde influx van calcium in de cellen. De intracellulaire hypercalcemie tast vele celfuncties aan en leidt uiteindelijk tot ernstige oxidatieve stress en celdood. Omgekeerd is het ook mogelijk dat oxidatieve stress verhoogde concentraties van homocysteïne induceert. Men ziet immers dat door het toedienen van een antioxidans de homocysteïneconcentratie in het plasma verlaagt en de endotheliale functie verbetert (Teunissen et al., 2005). De oxidatieve stress die veroorzaakt wordt door de hyperhomocysteïnemie leidt tot een activatie van MMP-2 en MMP-9 in de extracellulaire matrix. Dit wordt gevolgd door een vasculaire remodellering zoals hierboven beschreven is. Hierop volgt een stijging in de vasculaire weerstand. In de arteria carotis zorgt deze arteriële remodellering voor een cerebrale hypoperfusie, waardoor er minder nutriënten en zuurstof in de hersenen van de proefdieren terechtkomen (Kumar et al., 2008).
Homocysteïne heeft ook via andere mechanismen een invloed op de vasculatuur. Het stikstofmonoxide (NO) is hier wellicht bij betrokken. NO en homocysteïne vormen het nitrosohomocysteïne, waardoor hun biologische beschikbaarheid en effecten veranderen. NO beïnvloedt ook de lange termijn potentiatie in de hippocampus. Terwijl homocysteïne apoptose (celdood) induceert bij endotheelcellen, gaat nitrosohomocysteïne die geïnduceerde apoptose tegen. De verhouding van homocysteïne tot nitrosohomocysteïne bepaalt de toxiciteit. NO heeft een tweeledige rol in het centraal zenuwstelsel. Er zijn indicaties dat het protectief kan zijn in bepaalde omstandigheden, terwijl het toxisch is tijdens oxidatieve stress wegens de vorming van het radicaal peroxynitriet. Homocysteïne en de NO-homeostase zijn ook aan elkaar gerelateerd via de inhibitie van DNA-reparatiemechanismen of de verminderde beschikbaarheid van methionine die noodzakelijk is voor de methyltransfer via S-adenosylmethionine. Deze transfer is één van de mechanismen die betrokken is bij de synthese en degradatie van neurotransmitters (Teunissen et al., 2005).
Men weet dat het vitamine B6-afhankelijke cysthathionine B synthase (CBS)-gen betrokken is bij de afbraak van homocysteïne. In een studie ziet men dat homozygote proefdieren met CBS -/- vroegtijdig overlijden en dat heterozygoten met CBS -/+ overleven met hoge concentraties aan homocysteïne (Kumar et al., 2008). Hyperhomocysteïnemie zou aan cognitieve achteruitgang kunnen bijdragen door cerebrovasculaire ziekte, of een gestegen corticale of hippocampale atrofie (Reitz et al., 2009). 29
Resultaten en discussie
Teunissen et al. (2003) stellen een achteruitgang in verbaal leren, geheugen, concentratie en het verwerken van informatie vast. Er wordt ook gesuggereerd dat er een correlatie bestaat tussen vitamine B12 en folaat en de cognitieve functie, maar deze is nog minder significant dan voor homocysteïne (Reitz et al., 2009; Teunissen et al., 2005). Reitz et al. (2009) en Silbert et al. (2008) hebben echter bedenkingen bij de relatie tussen hyperhomocysteïnemie en cognitieve achteruitgang. De pathofysiologische mechanismen waarlangs homocysteïne cognitieve disfunctie kan veroorzaken blijven immers controversieel (Reitz et al., 2009). Homocysteïneconcentraties zijn gestegen bij cardiovasculaire ziekte en cardiovasculaire ziekte draagt bij tot de ontwikkeling van cognitieve achteruitgang. Verschillende studies beweren dat hyperhomocysteïnemie bij patiënten met cognitieve achteruitgang geen oorzaak maar eerder een teken van concomitante vasculaire ziekte is. Het is mogelijk dat homocysteïne zelf ook neurotoxische en excitotoxische eigenschappen heeft, maar dat zij de cognitieve disfunctie niet zelf veroorzaken. Eerdere studies die de relatie tussen homocysteïne en milde cognitieve achteruitgang en dementie onderzochten, rapporteren inconsistente resultaten (Reitz et al., 2009; Silbert et al., 2008). 3) CRP C-reactive protein (CRP) is een acute fase-eiwit dat geproduceerd wordt door hepatocyten onder invloed van cytokines. Het is niet alleen een merker van het inflammatoire proces dat geassocieerd is met atherosclerose, het neemt ook actief deel aan het proces. CRP is een sterke en onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire ziekte (Hoth et al., 2008a; Laurin et al., 2009; Silbert et al., 2008). Verscheidene studies hebben een associatie tussen CRP en cognitieve achteruitgang gevonden, maar deze bevindingen zijn niet consistent. CRP is een merker van perifere inflammatie, die rechtstreeks geassocieerd is met een onderliggende inflammatie in de hersenen. Meerdere studies concluderen echter dat CRP geen onafhankelijke relatie heeft met cognitieve achteruitgang. CRP zou, zoals hyperhomocysteïnemie, eerder een uiting zijn van onderliggende vasculaire ziekte, die op zijn beurt de cognitieve disfunctie veroorzaakt (Hoth et al., 2008a; Laurin et al., 2009; Marioni et al., 2009; Roberts et al., 2009; Silbert et al., 2008). Het is wel mogelijk dat inflammatie een mechanisme is dat de progressie van subtiel vasculaire cognitieve achteruitgang naar dementie bevordert (Hoth et al., 2008a; Laurin et al., 2009). Bij een gestegen CRP ziet men een achteruitgang op verschillende domeinen van de cognitie. De achteruitgang situeert zich meer bepaald in het niet-verbaal redeneren, de executieve functie, de verwerkingssnelheid, de mentale flexibiliteit, verbaal werkgeheugen, aandacht en perceptuomotorische snelheid. CRP is ook een significante voorspeller van verslechterde visuoconstructieve prestatie (Mangiafico et al., 2006; Marioni et al., 2009).
CRP heeft een nadelige invloed op de vasculatuur. Het beïnvloedt de vasculaire homeostase via disfunctie van de endotheelcellen en gladde spieren en bevordert de coagulatie. Er is een associatie
30
Resultaten en discussie tussen CRP en de ernst en progressie van cerebrale microvasculaire ziekte (witte stoflaesies en lacunaire infarcten) en hersenatrofie. Dit ondersteunt de hypothese dat vasculaire inflammatie één van de mechanismen kan zijn tussen cardiovasculaire ziekte, cerebrovasculaire ziekte en progressie van cognitieve disfunctie bij ouderen (Hoth et al., 2008a). Men onderscheidt verschillende subtypes in milde cognitieve achteruitgang (MCI): amnestische MCI (a-MCI) en niet-amnestische MCI (na-MCI). Deze opdeling is belangrijk wegens het verschil in etiologie (Reitz et al., 2009; Roberts et al., 2009). A-MCI heeft vooral een primaire neurodegeneratieve etiologie, evolueert naar Alzheimer en de patiënten hebben voornamelijk achteruitgang in het geheugen. Na-MCI wordt eerder veroorzaakt door inflammatie en vasculaire ziekte en vertoont een progressie naar niet-degeneratieve of vasculaire dementies. Hierbij hebben patiënten hoofdzakelijk een verlies op andere gebieden dan het geheugen (Roberts et al., 2009). Het ApoE e4-allel kan de relatie tussen inflammatie en cognitieve disfunctie moduleren. Men ziet een associatie tussen het ApoE e4-allel en a-MCI, maar geen associatie met na-MCI. De associatie van CRP met na-MCI toont aan dat inflammatie en vasculaire ziekte mogelijk een rol spelen in de pathogenese van na-MCI. Bij dragers van het ApoE e4-allel ziet men gedaalde concentraties van inflammatoire merkers. De geobserveerde associaties tussen inflammatie en de subtypes van MCI kunnen dus deels beïnvloed zijn door de aanwezigheid van het ApoE e4-allel (Roberts et al., 2009). Het is mogelijk dat de associatie tussen CRP en na-MCI slechts een epifenomeen is van de werkelijke oorzakelijke factor vasculaire ziekte (Roberts et al., 2009). CRP kan de onderliggende subklinische atherosclerotische cerebrovasculaire ziekte weergeven. Het kan ook bijdragen tot de progressie van atherotrombotische laesies door complement te activeren en door productie van inflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNF-alfa. Deze kunnen leiden tot hersenschade en cognitieve defecten (Mangiafico et al., 2006). De cytokines worden verderop in de scriptie besproken.
Men stelt tevens een verband vast tussen gestegen concentraties van fibrinogeen en CRP in het plasma en een verminderde algemene cognitieve functie. Fibrinogeen is zowel een stollingsfactor als een acute fase-eiwit. Een stijging van het fibrinogeen veroorzaakt een verminderd niet-verbaal redeneren, een vertraagde verwerkingssnelheid en afgenomen mentale flexibiliteit. Bij een gestegen viscositeit van het plasma ziet men eveneens een achteruitgang in de cognitie, onder meer in de mentale flexibiliteit. Plasma fibrinogeen is de grootste determinant van plasmaviscositeit, en men ziet hier dus voor beide biomerkers een gelijkaardige aantasting van de cognitie (Mangiafico et al., 2006; Marioni et al., 2009). Microglia produceren pro-inflammatoire factoren zoals tumor necrosis factor (TNF) en interleukine-1. TNF stimuleert op zijn beurt fibrinogeen en, indirect via synthese van IL-6, CRP. Samen met andere cytokines en producten van de complementcascade activeren ze opnieuw de microglia. Een stijging in de plasmaviscositeit kan ook rechtstreeks een nadelig effect hebben op de cognitie door een daling van de cerebrale perfusie. Marioni et al. (2009) concluderen dat verhoogde 31
Resultaten en discussie inflammatoire merkers en een gestegen plasmaviscositeit geassocieerd zijn met een cognitieve achteruitgang op oudere leeftijd. CRP induceert monocyten om weefselfactor te produceren, een procoagulans, en beïnvloedt zo via een andere weg de coagulatie (Mangiafico et al., 2006).
Perifere arteriële ziekte is een manifestatie van atherosclerose en gaat gepaard met verhoogde concentraties van CRP, D-dimeren en fibrinogeen. Alledrie zijn ze geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire ziektes. CRP, D-dimeren en fibrinogeen zijn ook significant geassocieerd met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang en dementie. Mensen met een verhoogde concentratie aan D-dimeren in het bloed scoren significant slechter op de volgende domeinen: het verbaal werkgeheugen, aandacht, perceptuomotorische snelheid en mentale flexibiliteit (Mangiafico et al., 2006). Hoge concentraties van D-dimeren geven de activatie weer van de coagulatiefibrinolysesignalisatieweg. Via trombusvorming in de cerebrale vaten kunnen D-dimeren dan geassocieerd worden met cognitieve achteruitgang. D-dimeren kunnen ook inflammatoire mediatoren zoals cytokines IL-6 en IL-1 produceren en zo inflammatoire processen en acute faseresponsen stimuleren. Inflammatie en hypercoagulabiliteit kunnen dus bijdragen tot cognitieve achteruitgang (Mangiafico et al., 2006). 4) Cytokines Cytokines zijn pleiotrope proteïnen die door veel celtypes geproduceerd worden en deel uitmaken van het immuunsysteem. Zoals het zenuwstelsel de immuunactiviteit moduleert, kunnen omgekeerd componenten van het immuunsysteem het zenuwstelsel beïnvloeden. Er zijn quasi 30 cytokines gekend, waaronder interleukines, tumor necrosis factoren en transformerende groeifactoren (Wilson et al., 2002). Perifere cytokines kunnen de bloedhersenbarrière penetreren via actief transport, of ze beïnvloeden de hersenen onrechtstreeks via stimulatie van de nervus vagus. Deze geeft de signalen door aan de nucleus tractus solitarius. Cytokines kunnen perifeer ook T-cellen activeren die de bloedhersenbarrière (BHB) passeren en zo een invloed hebben op het centraal zenuwstelsel (Hickey, 2000). In de circumventriculaire gebieden van de hersenen is de BHB onderbroken en kunnen de cytokines
rechtstreeks
naar
het
centraal
zenuwstelsel.
Wanneer
cytokines
binden
aan
endotheelreceptoren in de cerebrale vaten, worden andere mediatoren losgelaten, zoals endotheelceladhesiemolecules, chemokines, stikstofmonoxide en prostaglandines. Deze kunnen de integriteit van de BHB doorbreken (Wilson et al., 2002). Cytokines staan centraal in de activatie van de hypothalamo-hypofysaire-bijnieras bij stress en depressie. Ze mediëren cellulaire mechanismen die effect sorteren op de cognitie en kunnen de neuronale en gliale celfunctie beïnvloeden om neuronale regeneratie en degeneratie te vergemakkelijken. Indirect kunnen ze ook inwerken op de cognitie door een verstoring van de slaapregulatie, een onderdrukking van de eetlust met als gevolg een deficiëntie van micronutriënten en een spectrum aan endocriene interacties (Wilson et al., 2002).
32
Resultaten en discussie Via autocriene, paracriene en endocriene mechanismen zorgen cytokines ook voor communicatie tussen cellen. IL-1, IL-6 en TNF zijn typisch pro-inflammatoir, terwijl IL-4, IL-10 en IL-13 karakteristiek anti-inflammatoir zijn (Kronfol and Remick, 2000). Cytokines beïnvloeden de neurotransmissie en kunnen het noradrenerg, dopaminerg en serotonerg metabolisme in de hypothalamus, hippocampus en de nucleus accumbens verhogen (Wilson et al., 2002). Bij proefdieren treft men de meeste receptoren voor IL-1, IL-2, IL-6 en TNF aan in de hippocampus en de hypothalamus (Vitkovic et al., 2000). Doordat een oudere leeftijd gepaard gaat met een stijging in de concentratie van bepaalde cytokines, heeft men als oudere een hoger risico op cytokinegemedieerde neurodegeneratieve responsen. Sommige cytokines dragen echter bij tot herstel van de neuronen. Meer bepaald hebben IL-1, IL-6 en TNF-alfa trofische effecten op de ontwikkelende neuronen en gliacellen en bevordert interferon-gamma (IFN-gamma) de neuronale differentiatie. IL-1 kan ook betrokken zijn bij het moduleren van de synaptische plasticiteit, die van belang is voor het leren en het geheugen in de ontwikkelende hersenen. IL-6 zorgt voor een betere overleving van catecholaminerge neuronen en bij ratten en bevordert de reactieve gliose bij muizen (Wilson et al., 2002). Door een pathologische stimulus zoals een teveel aan amyloïdaggregaten of oxidatieve stress kunnen deze herstelmechanismen verstoord worden en kan neurodegeneratie bevorderd worden. Een breed spectrum aan pathofysiologische factoren kan een dysregulatie van het cytokinesysteem bewerkstelligen (Wilson et al., 2002). Op het moment dat de inflammatoire cascade gestart is, stimuleren cytokines hun eigen productie via autocriene inductie of interactie met andere inflammatoire mediatoren zoals complementeiwitten (Veerhuis et al., 1999). Hierdoor wordt het inflammatoire proces versterkt. Cytokines zorgen voor de activatie van gliacellen, die op hun beurt opnieuw cytokines produceren. Neuronale schade kan geïnduceerd worden door specifieke combinaties van cytokines (Jeohn et al., 1998). De afbraakproducten kunnen de microglia en astrocyten verder activeren, met als eindresultaat een vicieuze cirkel van schade. Verschillende mechanismen interageren ter bevordering van neuronale beschadiging, zoals de complementcascade, de excitotoxische glutamaatreceptoren, oxidatieve stress, abnormale neurotransmissie en de inductie van stikstof. Als respons op IL-1, gepotentieerd door IFNgamma, produceren gliacellen stikstofmonoxide. Dit leidt tot een verstoorde synaptische transmissie door de geïnduceerde excitotoxiciteit en tot neuronale celdood (Wilson et al., 2002). Via atherogene en protrombotische effecten kunnen cytokines bijdragen tot vasculaire dementie (Wilson et al., 2002). Zowel de overexpressie als de afwezigheid van cytokines beïnvloedt de hippocampus en verschillende vormen van synaptische plasticiteit, met negatieve gevolgen voor het geheugen (McAfoose and Baune, 2009). Hieronder volgt een overzicht van de belangrijkste cytokines: interleukine-1, interleukine-2, interferon-gamma, tumor necrosis factor-alfa en alfa1-antichymotrypsine.
33
Resultaten en discussie a. Interleukine-1 Interleukine-1 (IL-1) kan zowel een trofische als een toxische invloed hebben op de neuronen (Wilson et al., 2002). Bij ratten vindt men IL-1-receptoren terug in de hippocampus, hypothalamus, cerebellum en het cerebrovasculair endotheel. Tijdens ischemische momenten en bij excitotoxische schade in de hersenen stijgt de concentratie van IL-1. IL-1 induceert vervolgens de proliferatie van microglia en stimuleert de microgliale expressie van IL-6 en van zichzelf. Bij proefdieren ziet men dat toediening van IL-1 in het centraal zenuwstelsel leidt tot een loslating van noradrenaline, serotonine, tryptofaan en dopamine. IL-1 induceert ook de neuronale expressie van acetylcholinesterase, met als gevolg een tekort aan acetylcholine in de hersenen (Li et al., 2000b). Tevens wordt de loslating van GABA verhoogd (Casamenti et al., 1999). De inductie van het glutaminesynthetase door astrocyten wordt geremd door IL-1 en TNF-alfa. Dit synthetase is een enzym dat het teveel aan glutamaat omzet in glutamine om neuronen te beschermen tegen de excitotoxiciteit. Receptoren van excitotoxische aminozuren versterken dan weer de expressie van IL-1 (Wilson et al., 2002). IL-1 induceert ook het NO-synthetase in de perivasculaire gliacellen. NO bevordert de neurodegeneratie door het genereren van reactieve stikstofradicalen zoals het peroxynitriet en veroorzaakt zo mede cognitieve disfunctie (Casamenti et al., 1999). IL-1 is eveneens betrokken bij celdood en heeft nog allerlei bijkomende neurotoxische eigenschappen. Het zorgt onder meer voor inductie van andere pro-inflammatoire cytokines, een verhoogde instroom van calcium, loslating van vrije radicalen, schade aan de bloedhersenbarrière en activatie van adhesiemolecules, complement acute faseproteïnen en amyloïde eiwitten (Rothwell, 1999). Het IL-1 is ook van belang bij de synaptische transmissie (McAfoose and Baune, 2009). IL-1 beschadigt de hippocampus met flinke gevolgen op de cognitieve functie. Via lipidenperoxidatie beschadigt IL-1 de neuronale membranen, met als resultaat een verminderde lange termijn potentiatie. Hieruit vloeit een verslechterde consolidatie van het geheugen en leren uit verder (McAfoose and Baune, 2009; Wilson et al., 2002). Door activatie van de HPA-as veroorzaakt het IL-1 tevens een hypercortisolemie (McAfoose and Baune, 2009). Men kan besluiten dat er een rechtstreekse link bestaat tussen synaptische plasticiteit, IL-1 en cognitief functioneren (McAfoose and Baune, 2009). b. Interleukine-2 Interleukine-2 (IL-2) versterkt de dopaminerge transmissie. Een chronische stimulatie met IL-2 zorgt voor een neurodegeneratie van de hippocampus en een onderdrukking van de lange termijn potentiatie (McAfoose and Baune, 2009; Wilson et al., 2002). Hiermee kan door onderdrukking van de afferente sensorische transmissie in de primaire somatosensorische cortex een verminderde geheugenprestatie en een slechter spatiaal geheugen gepaard gaan (McAfoose and Baune, 2009). IL-2 is ook een neuroregulatoire molecule in het centraal zenuwstelsel. Het kan de neuronale overleving, de proliferatie en maturatie van oligodendrocyten en de activiteit van de HPA-as bevorderen. Desalniettemin is er weinig sluitend bewijs over de rechtstreekse relatie tussen IL-2 en de cognitieve functie (McAfoose and Baune, 2009). 34
Resultaten en discussie c. Interleukine-6 IL-6 heeft een effect op de cognitie via zijn invloed op de neurogenese en de synaptische plasticiteit (McAfoose and Baune, 2009). Neurogenese is belangrijk voor de cognitieve functie en de modulatie van het geheugen. Astrocyten zijn in het centraal zenuwstelsel de voornaamste producenten van IL-6. Het IL-6 kan de neuronen zowel beschermen als beschadigen. IL-6 oefent een negatieve feedback uit op de lange termijn potentiatie. In basale omstandigheden werkt het ook de effecten van IL-1 tegen en remt het de synaptische versterking in de naburige synapsen (McAfoose and Baune, 2009). Het induceert acute fase-eiwitten, veroorzaakt een stijging van de vaatpermeabiliteit en activatie van lymfocyten (Wilson et al., 2002). Door een verhoogde expressie van chemokines en adhesiemolecules versterkt IL-6 tevens de chemotaxis: de recrutering van leukocyten. Chronische activatie van IL-6 zorgt voor een excitatoir effect door een versterking van het antwoord op N-methyl-D-aspartaat. IL-6 veroorzaakt ook een reactieve gliose, een woekering van gliacellen (Wilson et al., 2002). De HPA-as wordt eveneens gestimuleerd. Wanneer men IL-6 systemisch toedient bij ratten, ziet men een versterkte noradrenerge en serotonerge neurotransmissie (Song et al., 1999). d. Interferon-gamma Bij proefdieren versterkt interferon-gamma (IFN-gamma) de neurogenese in de gyrus dentatus en verbetert het het spatiaal leren en de geheugenprestatie (Baron et al., 2008). IFN-gamma kan dus de neurogenese stimuleren en kan een rol spelen in de ontwikkeling en het herstel van het centraal zenuwstelsel (Kim et al., 2007). Hierdoor kan men veronderstellen dat IFN-gamma indirect of direct de consolidatie van het geheugen positief kan beïnvloeden (McAfoose and Baune, 2009). Acuut werkt het IFN-gamma als een centrale dopamineagonist. Chronisch ziet men echter een gedaalde expressie van de dopaminereceptor en een depletie van serotonine. Tevens worden de frontosubcorticale structuren aangetast. Dit kan cognitieve achteruitgang zoals subjectief geheugenverlies, depressie en een gedaald motorisch en executief functioneren verklaren (Wilson et al., 2002). Een therapie met interferon kan bijgevolg neuropsychiatrische bijwerkingen geven zoals cognitieve disfunctie en gemoedsstoornissen (McAfoose and Baune, 2009). Men kan IFN-gamma momenteel dus niet gebruiken om cognitieve disfunctie te behandelen. Meer onderzoek omtrent de precieze werking van IFN-gamma is nodig. e. Tumor necrosis factor-alfa Tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) beïnvloedt de cognitie rechtstreeks via effecten op LTP en synaptische scaling (McAfoose and Baune, 2009). TNF-alfa kan zowel neuroprotectief als degeneratief werken. Via activatie van een caspase kan het neuronale celdood veroorzaken, terwijl het de activatie tegelijkertijd kan verhinderen. TNF-alfa kan de glutamaattransporters op astrocyten inhiberen en zo glutamaatexcitotoxiciteit uitlokken (McAfoose and Baune, 2009). Het beïnvloedt ook de synaptische efficiëntie door een verhoogde expressie van a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazoleepropionaat (AMPA)-receptoren (Beattie et al., 2002). Tezelfdertijd veroorzaakt TNF-alfa 35
Resultaten en discussie een vermindering van de synaptische inhibitie door endocytose van de GABA-A-receptoren (Stellwagen et al., 2005). TNF-alfa is ook noodzakelijk voor de homeostatische synaptische scaling (Stellwagen and Malenka, 2006). Dit betekent dat TNF-alfa ervoor zorgt dat tijdens een langdurige inhibitie de neuronen gevoeliger en bij langdurige excitatie minder gevoelig worden. Deze negatieve feedback wordt bewerkstelligd door een verandering in de hoeveelheid N-methyl Daspartaatreceptoren (NMDA-receptoren) (McAfoose and Baune, 2009). Gliacellen zijn belangrijk voor het verwerkingsproces van neuronen, synaptische integratie en synaptogenese. De gliale-neuronale homeostatische synaptische plasticiteit wordt gemedieerd door TNF-alfa en speelt een essentiële rol in het leren en het geheugen (Bains and Oliet, 2007; Turrigiano, 2007). f. Alfa1-antichymotrypsine Het alfa1-antichymotrypsine (ACT) is belangrijk in de pathogenese van Alzheimer (McAfoose and Baune, 2009). Sommigen menen dat het ook geassocieerd is met cognitieve achteruitgang bij ouderen (Dik et al., 2005). Men heeft echter nog geen informatie over de relatie van ACT tot de moleculaire mechanismen van leren en geheugen (McAfoose and Baune, 2009). 5) Inflammatie en roken Tabaksrook activeert een redoxgevoelige transcriptiefactor die op zijn beurt pro-inflammatoire interleukines induceert (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Voornamelijk IL-6 en IL-8 spelen een belangrijke rol in het recruteren en activeren van inflammatoire cellen. Tijdens de inflammatie ziet men een stijging in het CRP, het aantal witte bloedcellen en fibrinogeen en een daling in het serum albumine. Het is bewezen dat inflammatoire merkers een dosis- en tijdsafhankelijke relatie hebben met roken (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). 6) Inflammatie en alcohol Matige alcoholdrinkers hebben lagere IL-6 concentraties. Dit anti-inflammatoire effect kan een bijkomende verklaring zijn voor het cardioprotectieve effect van een gematigd alcoholgebruik (Anstey et al., 2009). Bij rattenexperimenten ziet men echter dat een overmaat aan ethanol zorgt voor een activatie van de microgliale cellen. Zij veroorzaken een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, genen en enzymen zoals het cyclo-oxygenase en het NADPH-oxygenase, die op hun beurt vrije zuurstofradicalen produceren (Crews, 2008). Hyperhomocysteïnemie zou bij alcoholici tevens neurotoxisch zijn door inwerking op het NMDAreceptorcomplex (Harper and Matsumoto, 2005). Dit wordt verder besproken bij het onderdeel over neuronale signalisatie en alcohol. Alcohol zou ook verantwoordelijk zijn voor de lekkage van bacteriële endotoxines vanuit de gastrointestinale tractus naar het bloed. Deze worden getransporteerd naar de hersenen en activeren er proinflammatoire genen. Alcohol kan ook een invloed uitoefenen op transcriptiefactoren en zo rechtstreeks pro-inflammatoire genen activeren (Crews, 2008). 36
Resultaten en discussie 7) Inflammatie en depressie Depressie kan het resultaat zijn van een teveel aan cytokines. Er wordt immers een ziektegedrag gemedieerd bij een overexpressie aan cytokines. Deze situatie kan ontsporen tot depressie bij langdurige inflammatie en stress. Dit kan een verklaring vormen voor de hoge comorbiditeit tussen neurodegeneratieve
ziektes
en
depressie
(McAfoose
and
Baune,
2009).
Doordat
hyperhomocysteïnemie een cerebrovasculaire risicofactor is en neurotransmitterdeficiëntie kan veroorzaken, hebben patiënten een verhoogd risico op depressie (Kumar et al., 2008). 8) Inflammatie en fysieke activiteit Na een fysieke training ziet men een daling van de homocysteïneconcentraties in het serum. Aangezien een hoge homocysteïneconcentratie gerelateerd kan zijn aan een slechte cognitieve prestatie zou men kunnen stellen dat deze reductie in concentratie dus positief kan zijn voor de cognitieve functie (Liu-Ambrose and Donaldson, 2009). V. Glycemie 1) Hyperglycemie Patiënten met diabetes mellitus type 2 worden gediagnosticeerd aan de hand van een te hoge glucosespiegel in het bloed. Deze hyperglycemie heeft een toxisch effect op multipele weefsels en systemen in het lichaam. Hieronder worden de verschillende mechanismen beschreven waarlangs hyperglycemie een cognitieve disfunctie kan veroorzaken (Figuur 3).
De chronische hyperglycemie zorgt voor een shunting van het teveel aan glucose naar verschillende metabole signalisatiewegen. Hierbij vermeldt men als voornaamste de polyol signalisatieweg, de hexosamine signalisatieweg,
de
vorming van
advanced
glycation end products
en
de
diacylglycerolactivatie van proteïne kinase C. Bij de eerste signaalcascade wordt glucose enzymatisch gereduceerd door het aldose reductase -in aanwezigheid van nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)- tot sorbitol (een polyol) dat door het sorbitol dehydrogenase opnieuw geoxideerd kan worden tot fructose. De overshunting leidt tot een overactivatie, wat resulteert in overconsumptie van NADPH en de depletie van glutathion, een belangrijk antioxidant. Hierdoor wordt de drempel tot intracellulaire oxidatieve schade verlaagd (Gispen and Biessels, 2000; Klein and Waxman, 2003; Orasanu and Plutzky, 2009). Bij experimenten op ratten is aangetoond dat er een cognitieve disfunctie ontstaat bij een verhoogde activiteit van de polyol signalisatieweg, bij mensen is dit echter nog niet bewezen (Kodl and Seaquist, 2008). De verhoogde flux van glucose in de hexosaminecascade zorgt voor een overproductie van proteoglycanen en zuurstofgelinkte glycoproteïnes, zoals chitine. De concentratie van chitine is gestegen bij de ziekte van Alzheimer en kan bijdragen tot een cognitieve disfunctie (Klein and Waxman, 2003; Kodl and Seaquist, 2008; Orasanu and Plutzky, 2009).
37
Resultaten en discussie Hyperglycemie veroorzaakt eveneens een opstapeling van advanced glycation end products (AGE’s). Deze beschadigen de endotheelcellen en bijgevolg de vaatwand in het hersenweefsel (Duron and Hanon, 2008b; Klein and Waxman, 2003; Kodl and Seaquist, 2008; Orasanu and Plutzky, 2009). Volgens andere artikels is het verband tussen AGE’s en AGE-receptoren en de ontwikkeling van hersenschade bij diabetici nog niet aangetoond. Dierenexperimenten die de associatie onderzochten tussen hyperglycemie, AGE’s en cognitieve achteruitgang ondersteunen de hypothese slechts in beperkte mate (Kodl and Seaquist, 2008). Als vierde metabole signaalcascade stelt men dat door de hyperglycemie de diacylglycerolactivatie van het proteïne kinase C overgestimuleerd wordt. Dit zorgt voor een negatief effect op de bloeddoorstroming en de vasculaire permeabiliteit (Klein and Waxman, 2003; Orasanu and Plutzky, 2009).
De overactivatie van de metabole signalisatiewegen leidt tot vasculaire en eindorgaanschade (Klein and Waxman, 2003). Dit gebeurt via het genereren van oxidatieve stress, inflammatie, reactieve zuurstofproducten, stress in het endoplasmatisch reticulum en verstoringen in de calciumhomeostase. Een te hoog glucosegehalte in het bloed veroorzaakt oxidatieve stress, waardoor een cascade van gebeurtenissen op gang gebracht kan worden die leiden tot hersenschade (Duron and Hanon, 2008b; Kodl and Seaquist, 2008). Zoals eerder besproken zorgt verhoogde oxidatieve stress voor een stimulatie van het atherosclerotisch proces (Orasanu and Plutzky, 2009). Door het teveel aan glucose worden metalloproteïnasen geactiveerd die de matrix afbreken en enzymen die de ruptuur van plaques bevorderen. De gladde spiercellen worden gestimuleerd om te prolifereren en te migreren, en ook hun activiteit wordt beïnvloed, door onder meer activatie van het renine-angiotensinesysteem (Orasanu and Plutzky, 2009). Het renine-angiotensinesysteem wordt verderop toegelicht. De vasculaire cellen zijn de eerste cellen die aangetast worden door de hyperglycemie. Door de gestegen glucoseconcentratie wordt de nucleaire factor-kB geactiveerd, een factor die zorgt voor de regulatie van pro-inflammatoire en proatherosclerotische doelwitgenen van endotheelcellen, gladde spiercellen en macrofagen (Orasanu and Plutzky, 2009). Inflammatie is een mogelijk pathogenetisch mechanisme dat nauw samenhangt met het atherosclerotisch proces. Monocyten bij diabetici bevorderen de inflammatoire en atherosclerotische activiteit. Ook de T-lymfocyten worden geactiveerd en oefenen proatherogene effecten uit (Orasanu and Plutzky, 2009). Hyperglycemie kan tevens schade toebrengen aan de eindorganen door een verhoogde productie van reactieve zuurstofproducten, voornamelijk superoxide (Kodl and Seaquist, 2008; Orasanu and Plutzky, 2009). Het superoxide zorgt op zijn beurt opnieuw voor een verhoogde activatie van de polyol signalisatieweg, een verhoogde vorming van AGE’s, een activatie van het proteïne kinase C en een verhoogde shunting van glucose in de hexosamine signalisatiecascade (Kodl and Seaquist, 2008). Hyperglycemie kan in verschillende weefsels stress van het endoplasmatisch reticulum (ER) veroorzaken en zo signalisatiewegen activeren die betrokken zijn bij de oxidatie en inflammatie. Alle 38
Resultaten en discussie secretoire en membraaneiwitten, pathogenen en verschillende nutriënten (zoals glucose) passeren het endoplasmatisch reticulum. Hypoxie, een verhoogde spiegel van vrije vetzuren en andere signaalcascades kunnen ook ER-stress veroorzaken. De ER-stress promoot dus zowel diabetes als atherosclerose en kan zo de cognitieve functie negatief beïnvloeden (Orasanu and Plutzky, 2009). Als laatste direct neurotoxisch effect van hyperglycemie veroorzaakt de overshunting in de metabole signaalcascades verstoringen in de calciumhomeostase (Gispen and Biessels, 2000).
Deze shunting van het teveel aan glucose is een passief antwoord op de hyperglycemie. Lange tijd heeft men gedacht dat dit antwoord het enige was. Men is er echter achter gekomen dat er nog een actief antwoord bestaat. De neuronen zijn niet enkel doelen, ze werken actief mee in het proces van cognitieve disfunctie door het veroorzaken van veranderingen in de expressie en functie van genen met effecten op de moleculaire plasticiteit (Klein and Waxman, 2003).
Chronische hyperglycemie
Passief antwoord
Actief antwoord
Overshunting van glucose naar metabolische cascades
Oxidatieve stress en vasculaire schade
Veranderingen in genexpressie en functie
Chronische effecten van moleculaire plasticiteit
Complicaties van diabetes Figuur 3: Chronische hyperglycemie induceert zowel neurologisch passieve als actieve cellulaire antwoorden. Vrij naar (Klein and Waxman, 2003)
2) Hypoglycemie Het is nog niet helemaal duidelijk of hypoglycemie een oorzaak is van cognitieve disfunctie. Bij acute hypoglycemie is dit effect bewezen, bij chronische hypoglycemie zijn de resultaten inconsistent (Cukierman et al., 2005). Hoogstwaarschijnlijk is het afhankelijk van de leeftijd van de patiënt. De 39
Resultaten en discussie cortex, de basale ganglia en de hippocampus zijn het meest kwetsbaar voor een te laag glucosegehalte (Kodl and Seaquist, 2008). Herhaalde hypoglycemische episodes zijn volgens het reviewartikel van Taylor en MacQueen (2007) wel geassocieerd met een cognitieve achteruitgang. Een ernstige hypoglycemie kan de loslating van excitatoire aminozuren stimuleren, zoals glutamaat en aspartaat, die zorgen voor een overactivatie van de NMDA-receptor met als gevolg een gestegen calciuminflux, activatie van proteasen en structurele schade (Kodl and Seaquist, 2008; Taylor and MacQueen, 2007). Wanneer hypoglycemie optreedt in de vroege fase van de nachtelijke slaap, waarin de consolidatie van het geheugen plaatsvindt, zou de schade resulteren in cognitieve disfunctie. In een latere slaapfase zou hypoglycemie geen problemen veroorzaken (Kodl and Seaquist, 2008). VI. Hormonen 1) Insuline In de hersenen zijn veel insulinereceptoren en insulinegevoelige glucosetransporters aanwezig. Veranderingen in de concentratie van insuline of de insulineresistentie hebben dus ook hun weerslag op de hersenen. Mensen met diabetes type 2 worden steeds meer insulineresistent, waardoor een hyperglycemie ontstaat. Deze is toxisch en veroorzaakt een cognitieve disfunctie (Kodl and Seaquist, 2008). Een behandeling met insuline zorgt voor een normoglycemie en is dus protectief voor de hersenen. Een acute hyperinsulinemie heeft ook een positief effect op de geheugenfunctie. Aan de andere kant bekomt men een negatief effect door de behandeling, aangezien men de patiënt in een chronische hyperinsulinemie brengt en die zorgt op zijn beurt voor neuromodulaire veranderingen in de hersenen. De rol van insuline is dus zeer dubbelzinnig (Gispen and Biessels, 2000; Kodl and Seaquist, 2008).
Chronische hyperinsulinemie kan via verschillende mechanismen een negatief effect op de cognitie veroorzaken. Insuline moduleert de lange termijn potentiatie (LTP). LTP wordt geïnduceerd door NMDAreceptoractivatie,
waarbij
de
neuronale
calciuminflux
stijgt.
Een
hoge
intracellulaire
calciumconcentratie activeert calciumafhankelijke enzymes die zorgen voor een sterkere synaptische associatie tussen neuronen. Insuline kan verschillende delen van deze signalisatieweg beïnvloeden en zo de LTP verminderen (Craft and Watson, 2004). Insuline reguleert ook de concentraties van neurotransmitters in het centraal zenuwstelsel, zoals onder meer acetylcholine en noradrenaline, wat de cognitieve functie kan beïnvloeden. Hyperinsulinemie kan tevens de loslating van adrenaline stimuleren en zo de lactaatconcentratie verhogen. Lactaat wordt dan gebruikt als energiebron in het hersenmetabolisme, met als resultaat een cellulaire acidose en ischemie (Duron and Hanon, 2008b; Kodl and Seaquist, 2008).
40
Resultaten en discussie Insulineresistentie en hyperinsulinemie spelen verder een belangrijke rol in de disfunctie van het endotheel via de regulatie van stikstofmonoxide, reactieve zuurstofradicalen, cytokines en endotheline (Craft and Watson, 2004). Chronische hyperinsulinemie heeft dus zijn weerslag op verscheidene mechanismen die gerelateerd zijn aan neuronale activiteit en cognitieve functie (Craft and Watson, 2004; Duron and Hanon, 2008b; Kodl and Seaquist, 2008). 2) Angiotensine II en hypertensie Het renine-angiotensine systeem (RAS) is een ingewikkeld enzymsysteem dat zorgt voor de productie van verschillende actieve eiwitten die de vochtbalans, bloeddruk, hormoonsecretie, gedrags- en cognitieve responsen controleren (Amouyel et al., 2000; McKinley et al., 2003). Angiotensine II is een hormoon met een vasoconstrictieve werking dat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van hypertensie (Reckelhoff and Romer, 2003). Aangezien angiotensine II de bloedhersenbarrière niet kan passeren, heeft het perifere RAS enkel een rechtstreekse invloed op cerebrale structuren die geen bloedhersenbarrière hebben, zoals de circumventriculaire gebieden. Afgezien van de perifere effecten van RAS in zo’n hersengebied is er ook een onafhankelijk RAS in de hersenen. Het cerebrale RAS reguleert de sympathische activiteit en de baroreflexen en draagt bij tot neurogene hypertensie (Phillips and de Oliveira, 2008). Een hogere activiteit van het angiotensin-converting enzyme (ACE) in het plasma is geassocieerd met een hogere prevalentie aan hypertensie, ischemische hartziekte en lacunaire infarcten, en cognitieve achteruitgang (Obisesan, 2009). Alhoewel het RAS een significant effect uitoefent via zijn invloed op de bloeddruk is er ook toenemend bewijs dat er bijkomende rechtstreekse en onafhankelijke effecten zijn op cognitieve processen. Inhibitoren van het RAS, zoals voornamelijk ACE-inhibitoren en angiotensine II receptorantagonisten, hebben potentieel neurotrope effecten in verschillende leer- en geheugenpatronen (Raghavendra et al., 2001). Het cholinerg systeem is eveneens betrokken bij de cognitieve processen. Er bestaat een directe link tussen RAS en ACE en het cholinerg systeem. Angiotensine II heeft een inhibitorisch effect op de acetylcholinevrijlating. Er wordt ook aangetoond dat angiotensine II de LTP blokkeert in de hippocampus en de amygdala (Obisesan, 2009). De effecten van RAS en ACE op de cognitie worden bijgevolg uitgeoefend via verschillende signaalcascades: effecten op de bloeddruk, directe effecten op neurotrofe processen die belangrijk zijn voor het efficiënt leren en het geheugen, een rechtstreeks effect op de aggregatie van Ab-eiwitten en effecten op het cholinerg systeem (Obisesan, 2009). 3) Adipocytokines Visceraal vetweefsel is geen inert weefsel dat enkel zorgt voor energieopslag. Het is een belangrijke factor in de regulatie van vele pathologische processen. De secretieproducten van het vetweefsel worden adipocytokines genoemd. De 50 adipocytokines die geïdentificeerd zijn, functioneren in het algemeen als hormonen en beïnvloeden zo de energiehomeostase en het eetgedrag (Ahima and Osei, 41
Resultaten en discussie 2008). Adiponectine en leptine vormen een belangrijke schakel tussen obesitas, insulineresistentie en gerelateerde inflammatoire ziekten (Antuna-Puente et al., 2008). In deze literatuurstudie wordt enkel het leptine besproken. Leptine stuurt een signaal naar de hersenen dat de honger onderdrukt en het energieverbruik verhoogt. Via een oplosbare transporter komt leptine in de hersenen. Men vindt leptinereceptoren in de hypothalamus, de hippocampus, het cerebellum, de amygdala en de hersenstam (Bruce-Keller et al., 2009). Het moduleert de kaliumkanalen, met een effect op de regulatie van de voedselinname en de cognitie. Via de kaliumkanalen werkt het ook anticonvulsief
(Diano and
Horvath, 2008). Leptine heeft dus een invloed op de neuronale excitabiliteit. Men constateert bij dierenexperimenten dat leptinetoediening in de gyrus dentatus de LTP versterkt en de inflammatoire activiteit van microglia moduleert (Pinteaux et al., 2007). Een verhoogde triglyceridenconcentratie is geassocieerd met een cognitieve achteruitgang bij patiënten met diabetes type 2 (Bruce-Keller et al., 2009). Aan de hand van muizenexperimenten werd aangetoond dat door een toediening van triglyceriden de hippocampale LTP verslechtert (Farr et al., 2008). Het leptinetransport langs de bloedhersenbarrière wordt negatief beïnvloed door de hypertriglyceridemie (Banks et al., 2004). Hierdoor ontstaat een soort leptineresistentie bij obesitas met alle negatieve gevolgen van dien (Bruce-Keller et al., 2009). VII. Microvasculaire ziekte en diabetes Bij personen met diabetes mellitus type 2 stelt men schade aan de microvasculatuur vast (Orasanu and Plutzky, 2009). Het microvasculair systeem (de arteriolen, capillairen en venulen) zorgt voor de regulatie van de bloeddruk en de opname van nutriënten. Het controleert tevens de vasomotoriek, de permeabiliteit en myogene responsen die de bloedtoevoer kunnen aanpassen aan de metabole noden (Sheetz and King, 2002; Wiernsperger, 2001). Verstoringen in de microvasculaire functie kunnen optreden voordat men een duidelijke hyperglycemie en pathologische vaatveranderingen kan opmerken (Sheetz and King, 2002; Wiernsperger, 2001). Bij diabetici ziet men een verdikking van de capillaire basale membranen in de hersenen. Door de verhoogde vaatweerstand wordt een gedaalde cerebrale bloedstroom vastgesteld, waarbij de grootte van de reductie correleert met de duur van de ziekte (Gispen and Biessels, 2000; Kodl and Seaquist, 2008; Orasanu and Plutzky, 2009). Men ziet ook een overstimulatie van de tromboxaan A2-receptor, wat resulteert in vasoconstrictie (Kodl and Seaquist, 2008). Door het samenspel van de gedaalde bloedstroom en deze stimulatie kunnen de bloedvaten niet meer adequaat dilateren, waardoor ischemie ontstaat. De combinatie van ischemie en hyperglycemie is zeer ongunstig voor de hersenen. Het teveel aan glucose wordt verwerkt en zorgt voor een verhoogde concentratie aan lactaat. Deze resulterende cellulaire acidose werkt de ischemie nog meer in de hand, zoals reeds gezien bij hyperinsulinemie. Door de combinatie is er ook een accumulatie van de excitatoire neurotransmitter glutamaat, die neuronale schade veroorzaakt (Li et al., 2000a).
42
Resultaten en discussie Diabetici hebben tevens een verhoogde angiogenese. De neovascularisatie vanuit de vasa vasorum bevordert de vorming van atherosclerose en de ruptuur van plaques (Langheinrich et al., 2007). De neovascularisatie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door hypoxie en ischemie, door een verhoogde activiteit van de hypoxie-geïnduceerde factor-1 en de vascular endothelial growth factor (Pugh and Ratcliffe, 2003). Diabetes komt vaak samen voor met dyslipidemie. Dyslipidemie is sterk geassocieerd met de ontwikkeling en progressie van microvasculaire ziekte. De LDL’s worden geglyceerd en geoxideerd en spelen mee in de vorming van retinopathie, en mogelijk ook bij neuropathie en nefropathie (Lyons et al., 2004; Song et al., 2005). Adipositas zorgt eveneens voor microvasculaire ziekte door een verhoogde concentratie aan vrije vetzuren. Deze verhoogde concentratie is te wijten aan de grotere vetmassa en de resistentie tegen insulinegemedieerde vetafbraak. Visceraal vet is een bron van inflammatoire mediatoren die de degradatie van het endotheel en de adhesie van leukocyten stimuleren. Inflammatie is een factor die de microvasculaire angiopathie bevordert (Orasanu and Plutzky, 2009). VIII. Neuronale signalisatie 1) Neuronale signalisatie en diabetes Bij type 2 diabetes ziet men in de hippocampus zowel pre- als postsynaptische schade (Klein and Waxman, 2003). Men stelt een actieve verandering van genexpressie en de functie van de neuronen van het centraal zenuwstelsel vast. Hierdoor zijn er chronische effecten op de moleculaire plasticiteit: veranderingen in hippocampale synaptische plasticiteit kunnen leiden tot cognitieve defecten. Hyperglycemie zorgt voor veranderingen in gentranscriptie van hippocampale neuronen in de cornu ammonis-1 (CA1)- en CA3-regio’s en de gyrus dentatus. Hierdoor daalt het neuronaal stikstofmonoxidesynthetase, de insulin-like-growth factor en de LTP, stijgt de LTD en is er apoptose. Dit leidt tot cognitieve disfunctie (Klein and Waxman, 2003) (Figuur 4). De synaptische plasticiteit bij hippocampale neuronen wordt gereguleerd door het postsynaptische glutamaat-NMDA-receptorcomplex, dat noodzakelijk is voor de ontwikkeling van LTP en LTD. De expressie van dit complex wordt verminderd. De neuronen in de CA3 regio ondergaan ook ultrastructurele remodellering, waarbij de apicale dendrieten retraheren en vereenvoudigen, en het aantal vesikels in de presynaptische vezeluiteinden vermindert (Magarinos and McEwen, 2000). Deze wijzigingen in de synaptische plasticiteit zorgen voor een verandering in de homeostase van de intracellulaire
calciumconcentraties.
Er
worden
gestegen
basale
cytoplasmatische
calciumconcentraties gevonden in verschillende weefsels bij diabetici en een lage Na/K-ATPase activiteit, wat bijdraagt tot een gedaalde conductie in de perifere zenuwen. Zowel LTP als LTD worden geïnduceerd door een verhoogde calciumconcentratie. De inductie is echter afhankelijk van de dynamiek van de calciummodulatie. LTP wordt gestimuleerd door een korte intracellulaire calciumstijging, en LTD door een langdurige stijging (Biessels et al., 2002). Bij chronische diabetes 43
Resultaten en discussie ondergaat de neuronale calciumhomeostase een langzaam progressieve dysregulatie, waardoor er een verhoogde LTD is en een verlaagde LTP (Kamal et al., 1999). De ontregelde neuronale calciumhomeostase bij diabetici draagt bij tot een neuronale degeneratie. De gyrus dentatus is gevoelig voor een lage concentratie aan insulin-like-growth factor-1 (IGF-1), wat het geval is bij chronische diabetes (Li et al., 2002). IGF-1 heeft een neuroprotectief antiapoptotisch effect en door de gedaalde expressie bij chronische hyperglycemie is er een verhoogde neuronale celdood in de hippocampus (Russell and Feldman, 1999). Een tekort aan IGF-1 leidt bij ratten tot een neuroaxonale dystrofie (Taylor and MacQueen, 2007).
Figuur 4: Chronische hyperglycemie veroorzaakt veranderingen in de gentranscriptie in hippocampale neuronen, wat kan leiden tot cognitieve en gedragsveranderingen (Klein and Waxman 2003) (CA1=cornu ammonis area 1; CA3=cornu ammonis area 3, DG=dentate gyrus; nNOS= neuronal nitric oxide synthase; IGF=insulin-like-growth factor; LTP=long term potentiation; LTD=long term depression)
Er zijn een aantal beschermende mechanismen die in werking treden bij een chronische hyperglycemie. De schade aan het endotheel en de vorming van vrije radicalen veroorzaken een activatie van de astrocyten. Deze stimuleren de productie van trofische factoren die zorgen voor een betere overleving van de neuronen (Baydas et al., 2003). Ook glucosetransporters (GLUT)-3 worden opgereguleerd, zij zorgen voor een verhoogde opname en verbruik van het neuronale glucose (Klein and Waxman, 2003). 2) Neuronale signalisatie en alcohol Bij alcoholici stelt men een significant verminderde expressie van myelinegeassocieerde genen vast. In de frontale witte stof ziet men een reductie van het N-acetylaspartaat, een neuronale merker die de synaptische densiteit weergeeft (Harper and Matsumoto, 2005). Deze daling van N-acetylaspartaat wordt ook opgemerkt bij rokers (Domino, 2008). 44
Resultaten en discussie Een overmaat aan alcohol induceert veranderingen aan dendrieten, synapsen, neurotransmitters en receptoren, wat resulteert in functionele veranderingen en cognitieve disfunctie (Harper and Matsumoto, 2005). Alcohol inhibeert de functie van NMDA-receptoren. Het lichaam reageert hierop met een verhoogde sensitiviteit van de receptoren: scaling genoemd, zoals hierboven reeds beschreven. Dit resulteert in een verhoogde kwetsbaarheid voor de glutamaat geïnduceerde excitotoxiciteit (Dodd et al., 2000). Dit is een zeer belangrijk mechanisme dat zorgt voor hersenschade door alcohol. Er is eveneens een gestegen calciuminflux doorheen de NMDA-receptoren, met als gevolg een verhoogde calciumopname in de mitochondriën. De mitochondriën reageren met een verhoogde productie van reactieve zuurstofradicalen die dan weer interfereren met de functie van de mitochondriën en de plasmamembranen. Doordat de mitochondriale respiratoire keten wordt geïnhibeerd, krijgt men indirect een verdere stimulatie van de NMDA-receptoren (Harper and Matsumoto, 2005). Ook de transmissie die gemedieerd wordt door glutamaat zou een beduidende rol spelen, de resultaten zijn echter nog tegenstrijdig. Recente studies suggereren dat homocysteïne een neurotoxische factor zou zijn bij alcoholici (Bleich et al., 2003). Homocysteïne wordt afgebroken tot methionine, met folaat als cofactor. Alcoholici hebben een verminderde folaatopname, met een hyperhomocysteïnemie als resultaat. Homocysteïne is zowel een partiële als complete agonist op bindingsplaatsen voor glutamaat en glycine op het NMDA-receptorcomplex. Door de verhoogde receptoractiviteit ziet men een toegenomen excitotoxische schade aan de neuronen (Harper and Matsumoto, 2005). De overleving, maturatie en celdood van neuronen wordt gereguleerd door neurotrofe factoren. Door een chronische alcoholconsumptie ziet men een reductie van deze neurotrofines, met als gevolg veranderingen in het netwerk van neuronale synapsen en celdood. De normale hersenfunctie komt hierdoor in het gedrang (Harper and Matsumoto, 2005). De afbraakproducten van ethanol zijn acetaldehyde en aldehydeproducten. Deze ondergaan lipidenperoxidaties en binden met proteïnen om zo stabiele derivaten te vormen in weefsels zoals de lever
en
de
hersenen.
Deze
afleidingen
interageren
met
structurele
celeiwitten
en
immuunmechanismen en richten zo schade aan in de witte stof en de grote neuronen in de frontale cortex. Het volume witte stof zou verkleinen bij alcoholici (Harper, 1998). 3) Serotonine en depressie Bij depressie ziet men een daling in activiteit van het serotoninesysteem. Deze verminderde activiteit is het gevolg van een daling in het bindingspotentieel van de serotoninetransporter in de raphe nucleus, gekoppeld aan een reductie in bindingspotentieel in de hippocampus en amygdala (Drevets et al., 1999; Sargent et al., 2000). Gebieden die een serotonerge innervatie ontvangen zijn de prefrontale cortex, de anterieure cingulate cortex en het putamen. Zij veroorzaken in reactie op de lage extracellulaire
serotonineconcentratie
een
stijging
in
het
bindingspotentieel
van
de
serotoninetransporter (Meyer et al., 2004). Deze veranderingen in serotonerge transmissie veroorzaken
45
Resultaten en discussie een cognitieve disfunctie. Serotonine speelt immers een belangrijke rol in het moduleren van emotioneel gedrag (Clark et al., 2009). 4) Neurotrofe factoren en fysieke activiteit Via een verhoogde expressie van de vascular endothelial growth factor (VEGF) verbetert lichamelijke activiteit de endotheliale celproliferatie en de angiogenese. Op de neuronen heeft het voedende en protectieve effecten (Deplanque and Bordet, 2009; Lautenschlager et al., 2008). Fysieke activiteit induceert ook de expressie van de neurotrofe factor in de hersenen, de brain derived neurotrophic factor (BDNF). Deze factor zorgt voor een verbeterde neurogenese, overleving van de neuronen, het functioneren van de hippocampus en synaptische plasticiteit (Chodzko-Zajko et al., 2009; Deplanque and Bordet, 2009). Insulin-like-growth factor-1 (IGF-1) is ook een neurotrofe factor die gecorreleerd is met de proliferatie, overleving en differentiatie van neuronen en bijgevolg een verbeterde cognitieve prestatie. Activiteit verhoogt de concentratie van IGF-1. Bij oudere volwassenen met een sedentaire levensstijl en een slechte cognitieve prestatie is de concentratie gedaald (Chodzko-Zajko et al., 2009; Deslandes et al., 2009). Volgens sommigen kan de relatie tussen fysieke activiteit en een verbeterde cognitie verklaard worden door de hormesetheorie. Die stelt dat lage dosissen van toxines positieve effecten hebben op het lichaam. Een fysieke inspanning gaat gepaard met de productie van reactieve zuurstofradicalen, deze induceren antioxidanten, DNA-repairenzymes en proteasen, met als gevolg een daling van het voorkomen van ziektes die gerelateerd zijn aan oxidatieve stress (Deslandes et al., 2009). 5) Neurotransmitters en fysieke activiteit Beweging verhoogt ook de concentratie van een aantal neurotransmitters, zoals serotonine, dopamine, acetylcholine en noradrenaline. Tevens wordt de activiteit van sommige receptorsubtypes geïnduceerd, wat gepaard gaat met veranderingen in de cortex en subcortex (Chodzko-Zajko et al., 2009; Deslandes et al., 2009). IX. Nicotine Nicotine versterkt acuut de neurotransmissie in de cortico-basale ganglia-thalamische circuits. Het stimuleert rechtstreeks de nicotine acetylcholinereceptoren, de dopamineloslating en inhibeert het monoamine oxidase. Een versterkte neurotransmissie zorgt voor een verbetering van de cognitie (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Bij volwassenen met een substitutietherapie kan men bijgevolg de cognitieve prestatie zien verbeteren. Nicotine kan bij foetussen van zwangere vrouwen onder substitutietherapie
echter
de
vorming
van
vrije
radicalen
induceren,
de
antioxiderende
verdedigingsmechanismen vernietigen en de oxidatieve stress op neuronen verhogen (Qiao et al., 2005). Nicotine kan de osmotische balans in de hersenen verstoren. In de witte stofgebieden kan er zo een cytotoxische zwelling van de cellen ontstaan. Een vasogeen oedeem is tevens een mogelijke oorzaak 46
Resultaten en discussie van de witte stofverandering. Dit oedeem wordt gekenmerkt door plasmavocht dat lekt naar de interstitiële ruimte in het parenchym (Gazdzinski et al., 2005). De verschillen in hersenvolume zijn echter niet helemaal te verklaren door deze lekkage (Paul et al., 2008). Nicotine promoot de expressie van genen die betrokken zijn in neurogenese, stimuleert neuronale groeifactoren en zorgt voor opregulatie van calciumbindende eiwitten (Paul et al., 2008). De neurotrope effecten van tabaksrook op de witte stof zijn waarschijnlijk niet voordelig. Te veel nicotine resulteert in abnormale angiogenese en arteriogenese (Cooke and Bitterman, 2004). X. Stikstofmonoxide en hypertensie, diabetes en fysieke activiteit De cerebrale hypoperfusie bij hypertensie die leidt tot cognitieve disfunctie kan grotendeels verklaard worden door een disfunctie van het stikstofmetabolisme (Selley, 2003). Het stikstofmonoxide (NO) speelt een belangrijke rol in de functionele vasculaire veranderingen bij hypertensie (McCarron et al., 2006). Het vasculaire endotheliaal stikstofmonoxidesynthetase (eNOS) zorgt voor de aanmaak van NO. Het NO controleert de vasculaire tonus, regelt de bloeddruk, probeert de vasculaire homeostase te bewaren en moduleert de cerebrale doorbloeding door een autoregulatiemechanisme. Een efficiënt eNOS-systeem vermindert de mechanische stress op de wanden van de bloedvaten. Hierdoor verbetert de cerebrale perfusie, wordt de functie van de endotheelcellen beschermd en vermindert het risico op atherosclerose en trombose (Maxwell, 2002). Het systeem ontspoort echter bij een chronische ongecontroleerde hypertensie, met als gevolg een cerebrale hypoperfusie. De stress wordt niet meer gecompenseerd en de endotheelcellen worden beschadigd, met atherosclerose tot gevolg. Wanneer de cerebrale hypoperfusie een kritiek punt bereikt, probeert eNOS de vasculaire homeostase te bewaren door een verhoogde synthese van NO (de la Torre, 2000). Bij het mislukken van deze actie, is het gehele stikstofmetabolisme ontregeld. Er wordt tevens minder glucose naar de hersenen getransporteerd door een combinatie van de cerebrale hypoperfusie en de endotheelschade. Dit draagt bij tot de ontwikkeling van cognitieve achteruitgang (Chen et al., 1999).
Bij diabetici ziet men een daling van de concentratie van het neuronaal stikstofmonoxidesynthetase (nNOS) door de chronische hyperglycemie. Hierdoor daalt ook de LTP en gaat het cognitief leren en het geheugen achteruit (Klein and Waxman, 2003).
Fysieke inspanning verhoogt de expressie van het endotheliaal NO-synthase. De verhoogde concentratie aan NO zorgt daarop voor een verbeterde cerebrale perfusie en een gedaalde trombocytenaggregatie (Deplanque and Bordet, 2009).
47
Resultaten en discussie
Hoofdstuk 3: Beeldvormingsonderzoeken I. Beeldvorming en diabetes Door het uitvoeren van hersenautopsieën weet men dat mensen met diabetes mellitus kleine herseninfarcten en veranderingen in de hersencapillairen hebben (Duron and Hanon, 2008b). In het onderzoek van van Harten et al. (2006) werden gegevens uit computed tomography (CT)- en MRonderzoeken uitgevoerd in systematische reviews verzameld. Deze tonen aan dat er een relatie is tussen diabetes en cerebrale atrofie en lacunaire infarcten. Ze vinden echter geen consistente relatie met witte stoflaesies. De andere vasculaire risicofactoren zoals hypertensie of atherosclerose zijn echter zelden in rekening gebracht, waardoor het moeilijk is de resultaten correct te interpreteren. Men stelt dat cerebrale atrofie te wijten is aan neurodegeneratieve processen, maar ook geassocieerd is met vasculaire risicofactoren (Heijer et al., 2003; Longstreth et al., 2000). Bij diabetici ziet men een veranderde cerebrale bloeddoorstroming op PET- en single positron emission computed tomography (SPECT)-studies (van Harten et al., 2006). Deze wijzigingen zijn echter regionaal en variëren van hypo- tot hyperperfusie. Het is nog steeds niet duidelijk of ze de oorzaak of het gevolg van de veranderingen in de cerebrale functie bij diabetici zijn. Men kan bijgevolg besluiten dat er tot nog toe geen causale relatie tussen cognitieve achteruitgang en de beeldvorming is aangetoond (van Harten et al., 2006). II. Beeldvorming en roken Bij rokers ziet men subtiele veranderingen in de hersenen. Men stelt een toename vast van de hyperintense gebieden in de witte stof (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Een ander negatief effect van tabaksrook is het vergrote witte stofvolume (Paul et al., 2008). Er is daarentegen een verminderde densiteit in de corticale grijze stof (de dorsolaterale prefrontale cortex, ventrolaterale prefrontale cortex en de anterieure cingulate cortex) bij rokers (Domino, 2008; Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). De kans dat er structurele hersenveranderingen ontstaan is rechtstreeks gecorreleerd met de duur van het tabaksmisbruik. Men kan chronische tabaksrook dus beschouwen als mogelijke etiologische factor van hersenschade, met als gevolg cognitieve disfunctie (Domino, 2008). III. Beeldvorming en hypertensie Ook bij hypertensieve personen ziet men subtiele structurele veranderingen in de hersenen (Waldstein et al., 2001). Op MR vindt men focale ischemische witte stoflaesies bij mensen met cognitieve stoornissen terug. De associatie tussen hypertensie, witte stoflaesies en cognitieve disfunctie is door vele studies aangetoond (Duron and Hanon, 2008a). De witte stoflaesies zijn het resultaat van een ischemische destructie van diepe neuronale axonen (Birkenhager and Staessen, 2006). Mensen met grote witte stofhyperintensiteiten hebben een verstoorde cerebrale perfusie, een gedaald hersenmetabolisme, abnormaliteiten in de cerebrale witte stof en cerebrale atrofie. Deze zijn allen betrokken in de pathogenese van cognitieve disfunctie (Taylor and MacQueen, 2007). De integriteit van de witte stof is noodzakelijk voor de cognitieve functie. Veranderingen in de witte stof gaan 48
Resultaten en discussie gepaard met een vertraagde verwerkingssnelheid, een langzaam geheugen en een gedaalde executieve functie (Rafnsson et al., 2009). Hierbij bestaat er een relatie tussen het voortschrijden van de laesies en een progressieve cognitieve achteruitgang (Azad et al., 2007; Duron and Hanon, 2008a; Taylor and MacQueen, 2007). De witte stoflaesies worden opgemerkt net voor de dip in de bloeddruk die dementie voorafgaat. Men suggereert dat laesies in de prefrontale autonome ganglia (zoals bij de ziekte van Alzheimer) resulteren in disfunctie van het autonome zenuwstelsel. Hierdoor gaat de controle over de bloeddruk verloren, met als gevolg de bloeddrukdaling (Birkenhager and Staessen, 2006). Hypertensie veroorzaakt ook histologische laesies zoals neurofibrillaire knopen. Dit zijn onoplosbare samengestrengelde vezels die in de hersencellen te vinden zijn en voornamelijk bestaan uit het taueiwit. Deze laesies kan men terugvinden bij autopsie van de hersenen (Birkenhager and Staessen, 2006). Men stelt eveneens een versnelde neuronale atrofie vast in de mediale temborale lobus (Birkenhager and Staessen, 2006). IV. Beeldvorming en dyslipidemie Obesitas is geassocieerd met abnormaliteiten in de axonen en het myeline in de witte stof. Een consequentie hiervan is een wijziging van de synaptische transmissie. Tevens vindt men gereduceerde grijze stofvolumes, wat de weerspiegeling is van een verlies aan neuronen (Bruce-Keller et al., 2009). Een recent MR-onderzoek heeft aangetoond dat er een positieve correlatie bestaat tussen het witte stofvolume in basale hersenstructuren en de waist/hip ratio (Bruce-Keller et al., 2009). Een gestegen BMI is geassocieerd met een toegenomen hersenatrofie (Bruce-Keller et al., 2009; Taylor and MacQueen, 2007). Bij experimenten op muizen ziet men bij genetisch gemanipuleerde obese muizen een verandering van de vetzuurcompositie van myeline en tevens een afname van de hoeveelheid myeline (Bruce-Keller et al., 2009). Dierenexperimenten bevestigen dat dit gepaard kan gaan met verscheidene cognitieve abnormaliteiten (Bruce-Keller et al., 2009). Over beeldvormingsonderzoeken bij personen met dyslipidemie werden geen relevante artikels gevonden. V. Beeldvorming en het metabool syndroom De aantasting van de hersenen bij personen met het metabool syndroom wordt veroorzaakt door de verschillende factoren die deel uitmaken van het syndroom. De beeldvorming wordt per element afzonderlijk besproken. VI. Beeldvorming en alcohol De mate van alcoholconsumptie is geassocieerd met het volume cerebrospinaal vocht dat in de ventrikels circuleert. Men ziet een belangrijke cerebrale atrofie bij alcoholici. De graad van hersenatrofie correleert met de alcoholconsumptie gedurende het hele leven (Harper and Matsumoto, 2005). Deze reductie in het hersengewicht en -volume is te wijten aan de afname van het witte 49
Resultaten en discussie stofvolume. De veranderingen in de witte stof worden onder andere veroorzaakt door aantasting van de myelinisatie en de integriteit van de axonen (Harper and Matsumoto, 2005). Men heeft ook geconstateerd dat de expressie van myelinegeassocieerde genen significant gedaald is (Lewohl et al., 2001). In specifieke gebieden van de cerebrale cortex, de hypothalamus en het cerebellum stelt men een verlies vast van neuronen (Baker et al., 1999). Alcohol heeft tevens een U-vormige relatie met witte stoflaesies (Mukamal, 2004). Op MR heeft men gezien dat bij dragers van het ApoE e4-allel een matige alcoholinname geassocieerd is met minder vasculaire hersenschade en een gedaalde atrofie van de hippocampus en amygdala (Peters et al., 2008). VII. Beeldvorming en depressie Depressie veroorzaakt hippocampale atrofie. In MR-studies heeft men aangetoond dat de atrofie van de hippocampus correleert met de duur van de depressie (Levin et al., 2007). Een wijdverspreid netwerk van neuronen is betrokken bij depressie. Ze bevinden zich in gebieden van de prefrontale cortex en interageren met subcorticale gebieden en structuren van de temporale lobus (Clark et al., 2009). Gedaalde activiteit van de prefrontale cortex is geassocieerd met een verhoogde activiteit in het limbische systeem (Levin et al., 2007). Een verstoring in verschillende van de functionele netwerken draagt bij tot de pathogenese van depressie (Austin et al., 2001). Depressie gaat ook gepaard met veranderingen in activiteit van de anterieure cingulate cortex en een aantasting van de functie van de posterieure rechterhemisfeer (Levin et al., 2007). In de subgenuale prefrontale cortex wordt een significante reductie in de cerebrale perfusie en het volume gezien bij patiënten met een depressie. Emotie en cognitieve functie zijn anatomisch verbonden op het niveau van de ventromediale of orbitofrontale regio’s. Dit is bevestigd via functionele beeldvorming (Austin et al., 2001). VIII. Beeldvorming en fysieke activiteit Fysieke activiteit heeft een positieve invloed op de cognitie en schade aan de hersenen wordt bijgevolg niet verwacht. Hedden and Gabrieli (2004) en Raz et al. (2004) toonden aan dat fysieke activiteit een positieve invloed heeft op het grijze stofvolume in de prefrontale en cingulate gebieden, die betrokken zijn bij het consolideren van het geheugen. Tevens zouden fysiek actieve personen minder gevoelig zijn voor de leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang (Hedden and Gabrieli, 2004; Raz et al., 2004).
50
Conclusies en slotbeschouwing
E. Conclusies en slotbeschouwing Hoofdstuk 1: Conclusie van de pathofysiologische mechanismen per cardiovasculaire risicofactor I. De modificeerbare risicofactoren 1) Diabetes Bij diabetes mellitus type 2 ziet men een achteruitgang in het expliciet geheugen, de verwerkingssnelheid en de executieve functie (Orasanu and Plutzky, 2009). Deze achteruitgang wordt veroorzaakt door een chronische hyperglycemie, mogelijk door hypoglycemie en door een chronische hyperinsulinemie (Kodl and Seaquist, 2008). De hyperglycemie kan zorgen voor een overshunting in metabole signalisatiewegen en voor een veranderde genexpressie waardoor er veranderingen optreden in de moleculaire synaptische plasticiteit (Klein and Waxman, 2003). Een verhoogde activiteit van de hypothalamo-hypofysaire-bijnieras resulteert ook in een gestegen concentratie aan glucocorticoïden (Taylor and MacQueen, 2007). 2) Roken Mensen die tabak roken kunnen schade aan de executieve functie en het geheugen ondervinden (Domino, 2008). De vrije zuurstofradicalen en een lager gehalte aan antioxidanten veroorzaken oxidatieve stress en vervolgens atherosclerose en excitotoxiciteit (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Tabaksrook induceert ook een redoxgevoelige transcriptiefactor waardoor inflammatie wordt gegenereerd (Swan and Lessov-Schlaggar, 2007). Ten gevolge van een gedaalde stikstofconcentratie en een inhibitie van het prostacycline treedt minder vasodilatatie op en is er een gestegen aggregatie van trombocyten (Roman, 2005). Nicotine verstoort de osmotische balans, heeft negatieve neurotrope effecten op de witte stof en veroorzaakt een abnormale angiogenese en arteriogenese (Cooke and Bitterman, 2004; Gazdzinski et al., 2005). 3) Hypertensie Hypertensie veroorzaakt voornamelijk een verminderde prestatie bij het leren, het geheugen, de concentratie, het abstract redeneren en andere executieve functies (Waldstein et al., 2001). Het is echter mogelijk dat ook hypotensie cognitieve disfunctie veroorzaakt (Kennelly et al., 2009). Men vermoedt dat er een J- of U-vormige relatie bestaat tussen de bloeddruk en de cognitieve functie (Knecht et al., 2008b). De toegenomen mechanische stress bij hypertensie veroorzaakt een reductie van het lumen en atherosclerose (Kennelly et al., 2009). Dit resulteert in een verhoogde vaatweerstand en een cerebrale hypoperfusie (Kennelly et al., 2009). De cerebrale hypoperfusie wordt ook in de hand gewerkt door een degeneratie van de microvasculatuur. Hierdoor ontstaat tevens een chronisch zuurstoftekort en een verstoorde glucosehomeostase (Obisesan, 2009). De chronische hypertensie veroorzaakt een ontregeling van de cerebrale autoregulatie waardoor de cerebrale hypoperfusie niet 51
Conclusies en slotbeschouwing meer adequaat gecompenseerd kan worden (Obisesan, 2009). De stress veroorzaakt daarenboven endotheelschade met nog meer atherosclerose tot gevolg. Uit atherosclerotische plaques ontstaan mogelijk embolen (Kennelly et al., 2009). Via neurovasculaire koppeling kunnen de beschadigde neuronen cognitieve disfunctie veroorzaken (Obisesan, 2009). Men ziet tevens een disfunctie van het renine-angiotensine systeem en van het stikstofmetabolisme (Obisesan, 2009; Selley, 2003). 4) Dyslipidemie Veranderingen in lipidenconcentraties zouden het gedrag en de cognitie kunnen beïnvloeden, maar de resultaten zijn tot nog toe inconsistent (Bruce-Keller et al., 2009). Bij mensen met obesitas vindt men problemen terug bij het leren, het geheugen en het executief functioneren (Bruce-Keller et al., 2009). Er bestaat mogelijk een U-vormige relatie tussen de cholesterolconcentratie in het serum, het BMI en de cognitie (Waldstein et al., 2001). De verhoogde concentratie aan vrije vetzuren veroorzaakt een toegenomen activiteit van het NADPH-oxidase en zorgt zo voor oxidatieve stress en atherosclerose (Bruce-Keller et al., 2009). Hypercholesterolemie kan het atherosclerotisch proces ook bevorderen (Waldstein et al., 2001). Door een chronische activatie van het orthosympathisch systeem ontstaat er een hypercortisolemie die een verminderde synaptische plasticiteit veroorzaakt (Bruce-Keller et al., 2009). In associatie met diabetes kunnen de glycatie en oxidatie van LDL’s microvasculaire ziekte veroorzaken (Song et al., 2005). Bij obese personen produceert het visceraal vet adipocytokines die inflammatie en schade aan de microvasculatuur teweegbrengen (Antuna-Puente et al., 2008). 5) Metabool syndroom Het metabool syndroom gaat gepaard met een cognitieve achteruitgang, waarbij het nog niet duidelijk is of de combinatie van de verschillende factoren zorgt voor een grotere achteruitgang dan de factoren apart (Duron and Hanon, 2008b). 6) Alcohol Er bestaat een J- of U-vormige relatie tussen alcoholgebruik en cognitieve functie (Anstey et al., 2009). Een matige consumptie zou het risico op cardiovasculaire ziekte en bijgevolg op cognitieve achteruitgang verlagen (Grodstein, 2006). Alcoholici scoren echter slecht op het oplossen van abstracte problemen, visuospatiaal en verbaal leren, de geheugenfunctie, perceptuele motorische vaardigheden en motorische functie (Harper and Matsumoto, 2005). Een chronisch alcoholgebruik induceert oxidatieve stress, atherosclerose en DNA-schade. De microgliacellen worden geactiveerd en lokken inflammatie uit (Harper and Matsumoto, 2005). Door de alcohol zorgen bepaalde transcriptiefactoren en een lekkage van bacteriële endotoxines uit de gastro-intestinale tractus voor de activatie van pro-inflammatoire genen (Crews, 2008). Er is een gedaalde expressie van myelinegeassocieerde genen en neurotrofe factoren (Harper and Matsumoto, 2005). Alcohol veroorzaakt ook een synaptische scaling van NMDA-receptoren met als gevolg een verhoogde excitotoxiciteit en een stijging van het intracellulair calcium (Dodd et al., 2000). De gegenereerde zuurstofradicalen bevorderen verder de oxidatieve stress. Hyperhomocysteïnemie kan bij alcoholici 52
Conclusies en slotbeschouwing eveneens zorgen voor een stijging van de excitotoxiciteit (Bleich et al., 2003). Afbraakproducten van ethanol kunnen tevens neuronale schade induceren (Harper, 1998). 7) Depressie Een depressie kan gepaard gaan met achteruitgang van de executieve functie, het geheugen, het verwerken van emoties en een verhoogde gevoeligheid voor feedback en kritiek (Clark et al., 2009). Een chronische stress zorgt voor een verhoogde aanmaak van cytokines wat resulteert in inflammatie (McAfoose and Baune, 2009). De cytokines spelen ook een belangrijke rol in de inductie van de hypothalame-hypofysaire-bijnieras met als resultaat een hypercortisolemie (Levin et al., 2007). Interactie tussen de serotonerge neurotransmitters en de HPA-as dragen bij tot de verhoogde concentratie aan glucocorticoïden. Bij depressie ziet men ook een gedaalde activiteit van het serotoninesysteem (Jameison and Dinan, 2001). Hyperhomocysteïnemie bij depressie kan atherosclerose en neurotransmitterdeficiëntie veroorzaken (Kumar et al., 2008). 8) Sedentarisme Een gebrek aan fysieke activiteit is een risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen en cognitieve achteruitgang (Deplanque and Bordet, 2009). Bij het onderzoeken van het effect van fysieke activiteit op de cognitie vindt men een positieve invloed op de cognitieve functie terug (Chodzko-Zajko et al., 2009). Fysieke activiteit veroorzaakt een stijging van het ATP met als gevolg een toename van de cerebrale perfusie en de angiogenese (Deslandes et al., 2009; Lautenschlager et al., 2008). Men stelt vast dat de homocysteïneconcentratie daalt bij een fysieke inspanning (Liu-Ambrose and Donaldson, 2009). Er is een verhoogde activiteit van de VEGF en de neurotrofe factoren BDNF en IGF-1 (Deplanque and Bordet, 2009; Deslandes et al., 2009). Men ziet tevens een stijging van het eNOS met opnieuw een positieve invloed op de cerebrale perfusie en een vermindering van de plaatjesaggregatie (Deplanque and Bordet, 2009). De verbetering in de cognitie kan ook verklaard worden door een gestegen concentratie van de neurotransmitters serotonine, dopamine, acetylcholine en noradrenaline (Chodzko-Zajko et al., 2009). Een alternatieve verklaring is de hormesetheorie, die stelt dat lage dosissen toxines een positieve invloed hebben op het lichaam (Deslandes et al., 2009). II. De niet-modificeerbare risicofactoren 1) Geslacht Het geslacht is ook een risicofactor voor cognitieve disfunctie (Azad et al., 2007). Vrouwen leven gemiddeld langer en hebben meer vasculaire risicofactoren zoals hypertensie, hyperlipidemie en diabetes op oudere leeftijd (Azad et al., 2007; Sowers, 2004). Er is echter nauwelijks onderzoek verricht naar het precieze verband tussen het geslacht en de cognitie. De meeste studies houden daarenboven weinig rekening met het feit dat het geslacht ook een cardiovasculaire risicofactor is en de resultaten kan beïnvloeden.
53
Conclusies en slotbeschouwing 2) Genen a. Apolipoproteïne E-gen Het ApoE e4-gen is een risicofactor voor cardiovasculaire ziektes en de ziekte van Alzheimer
(Cherbuin et al., 2007; Obisesan, 2009). Men stelt een achteruitgang in het leren, het geheugen, de concentratie en de globale cognitie vast (Cherbuin et al., 2007). De cognitieve achteruitgang die men ziet bij dragers van het ApoE e4-allel zou echter eerder een uiting zijn van een neurodegeneratieve ziekte die reeds silentieus begonnen is (Savitz et al., 2006). b. Angiotensine-converting enzyme-gen Een deletiepolymorfisme in het ACE-gen veroorzaakt hypertensie en cerebrale hypoperfusie (Obisesan, 2009). Dit resulteert in cognitieve achteruitgang, met meer bepaald een verminderde prestatie op het gebied van leren en geheugen (Yang and Liu, 2007). III. Algemeen schema
geslacht
ApoE e4-gen
ACE-gen
metabool syndroom
diabetes
hypertensie
sedentarisme
dyslipidemie
alcohol
roken
depressie
glycemie
cerebrale hypoperfusie
atherosclerose
inflammatie
microvasculaire ziekte
stikstofmonoxidemetabolisme
embolen
hormonen
nicotine
neuronale signalisatie
COGNITIEVE DISFUNCTIE Figuur 5: Algemeen overzicht van de cardiovasculaire risicofactoren en hun pathofysiologische mechanismen die leiden tot cognitieve disfunctie
54
Conclusies en slotbeschouwing
Hoofdstuk 2: Slotbeschouwing Uit dit literatuuronderzoek kan besloten worden dat extracerebrale vasculaire aandoeningen inderdaad een belangrijke oorzaak zijn van cognitieve disfunctie. De invloed op de hersenen is zeer complex. Er zijn al verschillende pathofysiologische mechanismen gekend. Deze kennis zal men in de toekomst kunnen gebruiken om cognitieve achteruitgang te behandelen en zelfs te voorkomen.
Dit onderzoek is tevens nuttig omdat het aantoont dat men het lichaam en de hersenen absoluut niet als twee aparte entiteiten kan bekijken. Alles communiceert en interageert met elkaar, zowel met positieve als negatieve gevolgen. Bij een verstoring van een bepaalde balans proberen verschillende mechanismen dit evenwicht te herstellen. Een chronische dysregulatie kan echter zorgen voor een ontsporing van het systeem. Het is dan ook belangrijk dat men cognitieve disfunctie beschouwt als een belangrijke complicatie van cardiovasculaire aandoeningen.
Het is ook zeer belangrijk om op tijd in te grijpen. In het beginstadium is de cognitieve achteruitgang vaak nog reversibel. Als men zich bewust is van het risico, zal men de milde disfuncties sneller detecteren en een adequate behandeling kunnen instellen. Wanneer de symptomen echt op de voorgrond komen te staan, is het vaak al te laat om het proces nog om te keren.
Op sommige gebieden is echter nog maar weinig onderzoek gebeurd, of zijn de resultaten niet eensluidend. Het is dan ook belangrijk om nog meer observationele prospectieve studies uit te voeren waarbij de relatie met de cognitie verder uitgeklaard kan worden. De toekomstige onderzoeken zullen hopelijk leiden tot een efficiënte behandeling en preventie. Men dient hierbij als eindpunt cognitieve achteruitgang te nemen. In veel studies bestudeert men het effect op vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer en bekijkt men terloops het gevolg op de cognitie. Het is nochtans noodzakelijk dat men een duidelijk onderscheid maakt tussen deze eindpunten. De populatie die een milde cognitieve disfunctie heeft, is immers veel talrijker dan diegenen die werkelijk aan dementie lijden. Dit zal zich ook vertalen in de kostprijs, waarin zowel kosten voor de gezondheidszorg vervat zitten als kosten voor de economie. Mensen die minder kunnen presteren, leveren per slot van rekening minder op voor de maatschappij.
Op dit moment heeft men het meeste kennis vergaard omtrent de associatie en etiopathogenese tussen roken, diabetes, hypertensie, alcohol, depressie en sedentarisme en de cognitieve functie. Bij deze variabelen zou het onderzoek zich dus meer kunnen toespitsen op de toepassing van het verworven begrip over de pathofysiologische mechanismen. Over het causale verband tussen geslacht, genen en dyslipidemie en de cognitie is tegenwoordig nog veel onduidelijkheid. Hier is er bijgevolg nog veel ruimte voor onderzoek.
55
Referenties
F. Referenties Ahima, R.S., Osei, S.Y., 2008. Adipokines in obesity. Obesity and Metabolism. Karger, Basel, pp. 182-197. Alberg, A.J., 2002. The influence of cigarette smoking on circulating concentrations of antioxidant micronutrients. Toxicology 180, 121-137. Ambrose, J.A., Barua, R.S., 2004. The pathophysiology of cigarette C-V smoking and cardiovascular disease - An update. Journal of the American College of Cardiology 43, 1731-1737. Amouyel, P., Richard, F., Berr, C., David-Fromentin, I., Helbecque, N., 2000. The renin angiotensin system and Alzheimer's disease. In: Kalaria, R.N., Ince, P. (Eds.), Vascular Factors in Alzheimer's Disease. New York Acad Sciences, New York, pp. 437-441. Anstey, K.J., Mack, H.A., Cherbuin, N., 2009. Alcohol Consumption as a Risk Factor for Dementia and Cognitive Decline: Meta-Analysis of Prospective Studies. American Journal of Geriatric Psychiatry 17, 542-555. Antuna-Puente, B., Feve, B., Fellahi, S., Bastard, J.P., 2008. Adipokines: The missing link between insulin resistance and obesity. Diabetes Metab. 34, 2-11. Artero, S., Ancelin, M.L., Portet, F., Dupuy, A., Berr, C., Dartigues, J.F., Tzourio, C., Rouaud, O., Poncet, M., Pasquier, F., Auriacombe, S., Touchon, J., Ritchie, K., 2008. Risk profiles for mild cognitive impairment and progression to dementia are gender specific. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 79, 979-984. Attwell, D., Iadecola, C., 2002. The neural basis of functional brain imaging signals. Trends in Neurosciences 25, 621-625. Austin, M.P., Mitchell, P., Goodwin, G.M., 2001. Cognitive deficits in depression - Possible implications for functional neuropathology. British Journal of Psychiatry 178, 200-206. Azad, N.A., Al Bugami, M., Loy-English, I., 2007. Gender differences in dementia risk factors. Gend. Med. 4, 120129. Bains, J.S., Oliet, S.H.R., 2007. Glia: they make your memories stick! Trends in Neurosciences 30, 417-424. Baker, K.G., Harding, A.J., Halliday, G.M., Kril, J.J., Harper, C.G., 1999. Neuronal loss in functional zones of the cerebellum of chronic alcoholics with and without Wernicke's encephalopathy. Neuroscience 91, 429-438. Banks, W.A., Coon, A.B., Robinson, S.M., Moinuddin, A., Shultz, J.M., Nakaoke, R., Morley, J.E., 2004. Triglycerides induce leptin resistance at the blood-brain barrier. Diabetes 53, 1253-1260. Barnes, D.E., Alexopoulos, G.S., Lopez, O.L., Williamson, J.D., Yaffe, K., 2006. Depressive symptoms, vascular disease, and mild cognitive impairment - Findings from the cardiovascular health study. Arch. Gen. Psychiatry 63, 273-280. Baron, R., Nemirovsky, A., Harpaz, I., Cohen, H., Owens, T., Monsonego, A., 2008. IFN-gamma enhances neurogenesis in wild-type mice and in a mouse model of Alzheimer's disease. Faseb J. 22, 2843-2852. Baydas, G., Nedzvetskii, V.S., Tuzcu, M., Yasar, A., Kirichenko, S.V., 2003. Increase of glial fibrillary acidic protein and S-100B in hippocampus and cortex of diabetic rats: effects of vitamin E. Eur. J. Pharmacol. 462, 67-71. Beattie, E.C., Stellwagen, D., Morishita, W., Bresnahan, J.C., Ha, B.K., Von Zastrow, M., Beattie, M.S., Malenka, R.C., 2002. Control of synaptic strength by glial TNF alpha. Science 295, 2282-2285. Bennett, S.J., Sauve, M.J., Shaw, R.M., 2005. A conceptual model of cognitive deficits in chronic heart failure. Journal of Nursing Scholarship 37, 222-228.
56
Referenties Beydoun, M.A., Beydoun, H.A., Wang, Y., 2008. Obesity and central obesity as risk factors for incident dementia and its subtypes: a systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews 9, 204-218. Biessels, G.J., van der Heide, L.P., Kamal, A., Bleys, R., Gispen, W.H., 2002. Ageing and diabetes: implications for brain function. Eur. J. Pharmacol. 441, 1-14. Birkenhager, W.H., Staessen, J.A., 2006. Progress in cardiovascular diseases: Cognitive function in essential hypertension. Progress in Cardiovascular Diseases 49, 1-10. Bleich, S., Bandelow, B., Javaheripour, K., Muller, A., Degner, D., Wilhelm, J., Havemann-Reinecke, U., Sperling, W., Ruther, E., Kornhuber, J., 2003. Hyperhomocysteinemia as a new risk factor for brain shrinkage in patients with alcoholism. Neuroscience Letters 335, 179-182. Brody, A.L., 2006. Functional brain imaging of tobacco use and dependence. Journal of Psychiatric Research 40, 404-418. Bruce-Keller, A.J., Keller, J.N., Morrison, C.D., 2009. Obesity and vulnerability of the CNS. Biochim. Biophys. Acta-Mol. Basis Dis. 1792, 395-400. Butterfield, D.A., Gnjec, A., Poon, H.F., Castegna, A., Pierce, W.M., Klein, J.B., Martins, R.N., 2006. Redox proteomics identification of oxidatively modified brain proteins in inherited Alzheimer's disease: An initial assessment. J. Alzheimers Dis. 10, 391-397. Casamenti, F., Prosperi, C., Scali, C., Giovannelli, L., Colivicchi, M.A., Faussone-Pellegrini, M.S., Pepeu, G., 1999. Interleukin-1 beta activates forebrain glial cells and increases nitric oxide production and cortical glutamate and GABA release in vivo: Implications for Alzheimer's disease. Neuroscience 91, 831-842. Castaneda, A.E., Tuuio-Henriksson, A., Marttunen, M., Suvisaari, J., Lonnqvist, J., 2008. A review on cognitive impairments in depressive and anxiety disorders with a focus on young adults. Journal of Affective Disorders 106, 1-27. Chen, Z.Y., Su, Y.L., Lau, C.W., Law, W.I., Huang, Y., 1999. Endothelium-dependent contraction and direct relaxation induced by baicalein in rat mesenteric artery. Eur. J. Pharmacol. 374, 41-47. Cherbuin, N., Leach, L.S., Christensen, H., Anstey, K.J., 2007. Neuroimaging and APOE genotype: A systematic qualitative review. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 24, 348-362. Chmayssani, M., Festa, J.R., Marshall, R.S., 2007. Chronic ischemia and neurocognition. Neuroimaging Clinics of North America 17, 313-+. Chodzko-Zajko, W.J., Proctor, D.N., Singh, M.A.F., Minson, C.T., Nigg, C.R., Salem, G.J., Skinner, J.S., 2009. Exercise and Physical Activity for Older Adults. Medicine and Science in Sports and Exercise 41, 1510-1530. Clark, L., Chamberlain, S.R., Sahakian, B.J., 2009. Neurocognitive Mechanisms in Depression: Implications for Treatment. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57-74. Cooke, J.P., Bitterman, H., 2004. Nicotine and angiogenesis: a new paradigm for tobacco-related diseases. Ann. Med. 36, 33-40. Craft, S., Watson, G.S., 2004. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurology 3, 169-178. Crews, F.T., 2008. Alcohol-Related Neurodegeneration and Recovery Mechanisms From Animal Models. Alcohol Research & Health 31, 377-388. Cukierman, T., Gerstein, H.C., Williamson, J.D., 2005. Cognitive decline and dementia in diabetes - systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia 48, 2460-2469.
57
Referenties de la Torre, J.C., 2000. Cerebral hypoperfusion, capillary degeneration, and development of Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Dis. 14, S72-S81. den Heijer, T., Oudkerk, M., Launer, L.J., van Duijn, C.M., Hofman, A., Breteler, M.M.B., 2002. Hippocampal, amygdalar, and global brain atrophy in different apolipoprotein E genotypes. Neurology 59, 746-748. Deplanque, D., Bordet, R., 2009. Physical activity: one of the easiest ways to protect the brain? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 80, 942-942. Deslandes, A., Moraes, H., Ferreira, C., Veiga, H., Silveira, H., Mouta, R., Pompeu, F., Coutinho, E.S., Laks, J., 2009. Exercise and Mental Health: Many Reasons to Move. Neuropsychobiology 59, 191-198. Diano, S., Horvath, T.L., 2008. Anticonvulsant effects of leptin in epilepsy. J. Clin. Invest. 118, 26-28. Dik, M.G., Jonker, C., Hack, C.E., Smit, J.H., Comijs, H.C., Eikelenboom, P., 2005. Serum inflammatory proteins and cognitive decline in older persons. Neurology 64, 1371-1377. Dodd, P.R., Beckmann, A.M., Davidson, M.S., Wilce, P.A., 2000. Glutamate-mediated transmission, alcohol, and alcoholism. Neurochemistry International 37, 509-533. Domino, E.F., 2008. Tobacco smoking and MRI/MRS brain abnormalities compared to nonsmokers. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 32, 1778-1781. Drevets, W.C., Frank, E., Price, J.C., Kupfer, D.J., Holt, D., Greer, P.J., Huang, Y.Y., Gautier, C., Mathis, C., 1999. PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression. Biol. Psychiatry 46, 1375-1387. Duron, E., Hanon, O., 2008a. Hypertension, cognitive decline and dementia. Archives of Cardiovascular Diseases 101, 181-189. Duron, E., Hanon, O., 2008b. Vascular risk factors, cognitive decline, and dementia. Vasc Health Risk Manag 4, 363-381. Duschek, S., Schandry, R., 2007. Reduced brain perfusion and cognitive performance due to constitutional hypotension. Clinical Autonomic Research 17, 69-76. Farkas, E., Luiten, P.G.M., 2001. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease. Prog. Neurobiol. 64, 575-611. Farlow, M.R., He, Y., Tekin, S., Xu, J., Lane, R., Charles, H.C., 2004. Impact of APOE in mild cognitive impairment. Neurology 63, 1898-1901. Farr, S.A., Yamada, K.A., Butterfield, D.A., Abdul, H.M., Xu, L., Miller, N.E., Banks, W.A., Morley, J.E., 2008. Obesity and Hypertriglyceridemia produce cognitive impairment. Endocrinology 149, 2628-2636. Fleisher, A., Grundman, M., Jack, C.R., Petersen, R.C., Taylor, C., Kim, H.T., Schiller, D.H.B., Bagwell, V., Sencakova, D., Weiner, M.F., DeCarli, C., DeKosky, S.T., van Dyck, C.H., Thal, L.J., Alzheimer's Dis Cooperative, S., 2005. Sex, apolipoprotein E epsilon 4 status, and hippocampal volume in mild cognitive impairment. Archives of Neurology 62, 953-957. Gazdzinski, S., Durazzo, T.C., Studholme, C., Song, E., Banys, P., Meyerhoff, D.J., 2005. Quantitative brain MRI in alcohol dependence: Preliminary evidence for effects of concurrent chronic cigarette smoking on regional brain volumes. Alcoholism-Clinical and Experimental Research 29, 1484-1495. Gispen, W.H., Biessels, G.J., 2000. Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus. Trends in Neurosciences 23, 542-549.
58
Referenties Grodstein, F., 2006. Cardiovascular risk factors and cognitive function. Research Meeting on the Healthy Brain and Our Aging Population, Atlanta, GA, pp. S16-S22. Gustafson, D., Lissner, L., Bengtsson, C., Bjorkelund, C., Skoog, I., 2004. A 24-year follow-up of body mass index and cerebral atrophy. Neurology 63, 1876-1881. Gustafson, D., Rothenberg, E., Blennow, K., Steen, B., Skoog, I., 2003. An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 163, 1524-1528. Had-Aissouni, L., Re, D.B., Nieoullon, A., Goff, L.K.L., 2002. Importance of astrocytic inactivation of synaptically released glutamate for cell survival in the central nervous system-are astrocytes vulnerable to low intracellular glutamate concentrations? J. Physiol.-Paris 96, 317-322. Haley, A.P., Forman, D.E., Poppas, A., Hoth, K.F., Gunstad, J., Jefferson, A.L., Paul, R.H., Ler, A.S.H., Sweet, L.H., Cohen, R.A., 2007. Carotid artery intima-media thickness and cognition in cardiovascular disease. International Journal of Cardiology 121, 148-154. Harper, C., 1998. The neuropathology of alcohol-specific brain damage, or does alcohol damage the brain? J. Neuropathol. Exp. Neurol. 57, 101-110. Harper, C., Matsumoto, I., 2005. Ethanol and brain damage. Current Opinion in Pharmacology 5, 73-78. Hedden, T., Gabrieli, J.D.E., 2004. Insights into the ageing mind: A view from cognitive neuroscience. Nat. Rev. Neurosci. 5, 87-U12. Heijer, T., Skoog, I., Oudkerk, M., de Leeuw, F.E., de Groot, J.C., Hofman, A., Breteler, M.M., 2003. Association between blood pressure levels over time and brain atrophy in the elderly. Neurobiol Aging 24, 307-313. Helbecque, N., Amouyel, P., 2004. Commonalities between genetics of cardiovascular disease and neurodegenerative disorders. Current Opinion in Lipidology 15, 121-127. Hengeveld, M.W., van Balkom, A.J.L.M., van Heeringen, C., Sabbe, B.G.C.: Leerboek psychiatrie. De Tijdstroom, Utrecht, 2009. Hibberd, C., Yau, J.L.W., Seckl, J.R., 1999. Glucocorticoids and the ageing hippocampus. Symposium on Mechanisms of Ageing and Longevity, London, England, pp. 553-562. Hickey, W.F., 2000. P selectin, pioneer cells and the path to inflammation. Brain 123, 1073-1074. Hoth, K.F., Haley, A.P., Gunstad, J., Paul, R.H., Poppas, A., Jefferson, A.L., Tate, D.F., Ono, M., Jerskey, B.A., Cohen, R.A., 2008a. Elevated C-reactive protein is related to cognitive decline in older adults with cardiovascular disease. Journal of the American Geriatrics Society 56, 1898-1903. Hoth, K.F., Poppas, A., Moser, D.J., Paul, R.H., Cohen, R.A., 2008b. Cardiac dysfunction and cognition in older adults with heart failure. Cognitive and Behavioral Neurology 21, 65-72. Iadecola, C., 2004. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat. Rev. Neurosci. 5, 347-360. Ide, K., Secher, N.H., 2000. Cerebral blood flow and metabolism during exercise. Prog. Neurobiol. 61, 397-414. Jameison, K., Dinan, T.G., 2001. Glucocorticoids and cognitive function: from physiology to pathophysiology. Human Psychopharmacology-Clinical and Experimental 16, 293-302. Jefferson, A.L., Poppas, A., Paul, R.H., Cohen, R.A., 2007. Systemic hypoperfusion is associated with executive dysfunction in geriatric cardiac patients. Neurobiology of Aging 28, 477-483.
59
Referenties Jeohn, G.H., Kong, L.Y., Wilson, B., Hudson, P., Hong, J.S., 1998. Synergistic neurotoxic effects of combined treatments with cytokines in murine primary mixed neuron/glia cultures. Journal of Neuroimmunology 85, 110. Kamal, A., Biessels, G.J., Urban, I.J.A., Gispen, W.H., 1999. Hippocampal synaptic plasticity in streptozotocindiabetic rats: Impairment of long-term potentiation and facilitation of long-term depression. Neuroscience 90, 737-745. Kennelly, S.P., Lawlor, B.A., Kenny, R.A., 2009. Blood pressure and the risk for dementia-A double edged sword. Ageing Res. Rev. 8, 61-70. Kim, S.J., Son, T.G., Kim, K., Park, H.R., Mattson, M.P., Lee, J., 2007. Interferon-gamma promotes differentiation of neural progenitor cells via the JNK pathway. Neurochem. Res. 32, 1399-1406. Kivipelto, M., Helkala, E.L., Laakso, M.P., Hanninen, T., Hallikainen, M., Alhainen, K., Soininen, H., Tuomilehto, J., Nissinen, A., 2001. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 322, 1447-1451. Klein, J.P., Waxman, S.G., 2003. The brain in diabetes: molecular changes in neurons and their implications for end-organ damage. Lancet Neurology 2, 548-554. Knecht, S., Oelschlager, C., Duning, T., Lohmann, H., Albers, J., Stehling, C., Heindel, W., Breithardt, G., Berger, K., Ringelstein, E.B., Kirchhof, P., Wersching, H., 2008a. Atrial fibrillation in stroke-free patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy. European Heart Journal 29, 2125-2132. Knecht, S., Wersching, H., Lohmann, H., Berger, K., Ringelstein, E.B., 2009. How much does hypertension affect cognition? Explained variance in cross-sectional analysis of non-demented community-dwelling individuals in the SEARCH study. Journal of the Neurological Sciences 283, 149-152. Knecht, S., Wersching, H., Lohmann, H., Bruchmann, M., Duning, T., Dziewas, R., Berger, K., Ringelstein, E.B., 2008b. High-normal blood pressure is associated with poor cognitive performance. Hypertension 51, 663-668. Kodl, C.T., Seaquist, E.R., 2008. Cognitive dysfunction and diabetes mellitus. Endocrine Reviews 29, 494-511. Kronfol, Z., Remick, D.G., 2000. Cytokines and the brain: Implications for clinical psychiatry. American Journal of Psychiatry 157, 683-694. Kumar, M., Tyagi, N., Moshal, K.S., Sen, U., Kundu, S., Mishra, P.K., Givvimani, S., Tyagi, S.C., 2008. Homocysteine decreases blood flow to the brain due to vascular resistance in carotid artery. Neurochemistry International 53, 214-219. Kumar, P., Clark, M.: Clinical Medicine. Elsevier, Edinburgh, 2005. Langheinrich, A.C., Kampschulte, M., Buch, T., Bohle, R.M., 2007. Vasa vasorum and atherosclerosis - Quid novi? Thromb. Haemost. 97, 873-879. Laurin, D., Curb, J.D., Masaki, K.H., White, L.R., Launer, L.J., 2009. Midlife C-reactive protein and risk of cognitive decline: A 31-year follow-up. Neurobiology of Aging 30, 1724-1727. Lautenschlager, N.T., Cox, K.L., Flicker, L., Foster, J.K., van Bockxmeer, F.M., Xiao, J.G., Greenop, K.R., Almeida, O.P., 2008. Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease - A randomized trial. JAMA-J. Am. Med. Assoc. 300, 1027-1037. Levin, R.L., Heller, W., Mohanty, A., Herrington, J.D., Miller, G.A., 2007. Cognitive deficits in depression and functional specificity of regional brain activity. Cogn. Ther. Res. 31, 211-233.
60
Referenties Lewohl, J.M., Dodd, P.R., Mayfield, R.D., Harris, R.A., 2001. Application of DNA microarrays to study human alcoholism. J. Biomed. Sci. 8, 28-36. Li, P.A., Shuaib, A., Miyashita, H., He, Q.P., Siesjo, B.K., 2000a. Hyperglycemia enhances extracellular glutamate accumulation in rats subjected to forebrain ischemia. Stroke 31, 183-191. Li, Y.K., Liu, L., Kang, J.S., Sheng, J.G., Barger, S.W., Mrak, R.E., Griffin, W.S.T., 2000b. Neuronal-glial interactions mediated by interleukin-1 enhance neuronal acetylcholinesterase activity and mRNA expression. J. Neurosci. 20, 149-155. Li, Z.G., Zhang, W.X., Grunberger, G., Sima, A.A.F., 2002. Hippocampal neuronal apoptosis in type 1 diabetes. Brain Research 946, 221-231. Liu-Ambrose, T., Donaldson, M.G., 2009. Exercise and cognition in older adults: is there a role for resistance training programmes? Br. J. Sports Med. 43, 25-27. Longstreth, W.T., Arnold, A.M., Manolio, T.A., Burke, G.L., Bryan, N., Jungreis, C.A., O'Leary, D., Enright, P.L., Fried, L., Cardiovasc Hlth Study, C., 2000. Clinical correlates of ventricular and sulcal size on cranial magnetic resonance imaging of 3,301 elderly people - The cardiovascular health study. Neuroepidemiology 19, 30-42. Lupien, S.J., Maheu, F., Tu, M., Fiocco, A., Schramek, T.E., 2007. The effects of stress and stress hormones on human cognition: Implications for the field of brain and cognition. Brain and Cognition 65, 209-237. Lyons, T.J., Jenkins, A.J., Zheng, D.Y., Lackland, D.T., McGee, D., Garvey, W.T., Klein, R.L., Grp, D.E.R., 2004. Diabetic retinopathy and serum lipoprotein subclasses in the DCCT/EDIC cohort. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45, 910-918. Magarinos, A.M., McEwen, B.S., 2000. Experimental diabetes in rats causes hippocampal dendritic and synaptic reorganization and increased glucocorticoid reactivity to stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 11056-11061. Mangiafico, R.A., Sarnataro, F., Mangiafico, M., Fiore, C.E., 2006. Impaired cognitive performance in asymptomatic peripheral arterial disease: relation to C-reactive protein and D-dimer levels. Age and Ageing 35, 60-65. Marioni, R.E., Stewart, M.C., Murray, G.D., Deary, I.J., Fowkes, F.G.R., Lowe, G.D.O., Rumley, A., Price, J.F., 2009. Peripheral Levels of Fibrinogen, C-Reactive Protein, and Plasma Viscosity Predict Future Cognitive Decline in Individuals Without Dementia. Psychosomatic Medicine 71, 901-906. Maxwell, A.J., 2002. Mechanisms of dysfunction of the nitric oxide pathway in vascular diseases. Nitric OxideBiol. Chem. 6, 101-124. McAfoose, J., Baune, B.T., 2009. Evidence for a cytokine model of cognitive function. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33, 355-366. McCarron, R.M., Chen, Y., Tomori, T., Strasser, A., Mechoulam, R., Shohami, E., Spatz, M., 2006. Endothelialmediated regulation of cerebral microcirculation. J Physiol Pharmacol 57 Suppl 11, 133-144. McKinley, M.J., Albiston, A.L., Allen, A.M., Mathai, M.L., May, C.N., McAllen, R.M., Oldfield, B.J., Mendelsohn, F.A.O., Chai, S.Y., 2003. The brain renin-angiotensin system: location and physiological roles. Int. J. Biochem. Cell Biol. 35, 901-918. Meyer, J.H., Houle, S., Sagrati, S., Carella, A., Hussey, D.F., Ginovart, N., Goulding, V., Kennedy, J., Wilson, A.A., 2004. Brain serotonin transporter binding potential measured with carbon 11-labeled DASB positron emission tomography - Effects of major depression episodes and severity of dysfunctional attitudes. Arch. Gen. Psychiatry 61, 1271-1279.
61
Referenties Morin-Martin, M., Gonzalez-Santiago, R., Gil-Nunez, A.C., Vivancos-Mora, J., 2003. Women and strokes. Hospital epidemiology in Spain. Revista De Neurologia 37, 701-705. Mukamal, K.J., 2004. Alcohol consumption and abnormalities of brain structure and vasculature. Am J Geriatr Cardiol 13, 22-28. Nedergaard, M., Takano, T., Hansen, A.J., 2002. Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter. Nat. Rev. Neurosci. 3, 748-755. Obisesan, T.O., 2009. Hypertension and Cognitive Function. Clin. Geriatr. Med. 25, 259-+. Orasanu, G., Plutzky, J., 2009. The Pathologic Continuum of Diabetic Vascular Disease. Journal of the American College of Cardiology 53, S35-S42. Paul, R.H., Grieve, S.M., Niaura, R., David, S.P., Laidlaw, D.H., Cohen, R., Sweet, L., Taylor, G., Clark, C.R., Pogun, S., Gordon, E., 2008. Chronic cigarette smoking and the microstructural integrity of white matter in healthy adults: A diffusion tensor imaging study. Nicotine & Tobacco Research 10, 137-147. Peters, R., Peters, J., Warner, J., Beckett, N., Bulpitt, C., 2008. Alcohol, dementia and cognitive decline in the elderly: a systematic review. Age and Ageing 37, 505-512. Phillips, M.I., de Oliveira, E.M., 2008. Brain renin angiotensin in disease. Journal of Molecular Medicine-Jmm 86, 715-722. Pinteaux, E., Inoue, W., Schmidt, L., Molina-Holgado, F., Rothwell, N.J., Luheshi, G.N., 2007. Leptin induces interleukin-1 beta release from rat microglial cells through a caspase 1 independent mechanism. J. Neurochem. 102, 826-833. Pressler, S.J., 2008. Cognitive functioning and chronic heart failure - A review of the literature (2002-July 2007). Journal of Cardiovascular Nursing 23, 239-249. Proteggente, A.R., Rota, C., Majewicz, J., Rimbach, G., Minihane, A.M., Kraemer, K., Lodge, J.K., 2006. Cigarette smokers differ in their handling of natural (RRR) and synthetic (all rac) alpha-tocopherol: A biokinetic study in apoE4 male subjects. Free Radical Biology and Medicine 40, 2080-2091. Pugh, C.W., Ratcliffe, P.J., 2003. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat. Med. 9, 677-684. Purandare, N., 2009. Preventing dementia: role of vascular risk factors and cerebral emboli. Br. Med. Bull. 91, 49-59. Qiao, D., Seidler, F.J., Slotkin, T.A., 2005. Oxidative mechanisms contributing to the developmental neurotoxicity of nicotine and chlorpyrifos. Toxicol. Appl. Pharmacol. 206, 17-26. Rafnsson, S.B., Deary, I.J., Fowkes, F.G.R., 2009. Peripheral arterial disease and cognitive function. Vascular Medicine 14, 51-61. Raghavendra, V., Chopra, K., Kulkarni, S.K., 2001. Comparative studies on the memory-enhancing actions of captopril and losartan in mice using inhibitory shock avoidance paradigm. Neuropeptides 35, 65-69. Rapp, J.H., Pan, X.M., Neumann, M., Hong, M., Hollenbeck, K., Liu, J., 2008. Microemboli composed of cholesterol crystals disrupt the blood-brain barrier and reduce cognition. Stroke 39, 2354-2361. Raz, N., Gunning-Dixon, F., Head, D., Rodrigue, K.M., Williamson, A., Acker, J.D., 2004. Aging, sexual dimorphism, and hemispheric asymmetry of the cerebral cortex: replicability of regional differences in volume. Neurobiology of Aging 25, 377-396.
62
Referenties Reckelhoff, J.F., Romer, J.C., 2003. Role of oxidative stress in angiotensin-induced hypertension. Am. J. Physiol.Regul. Integr. Comp. Physiol. 284, R893-R912. Reitz, C., Tang, M.X., Miller, J., Green, R., Luchsinger, J.A., 2009. Plasma Homocysteine and Risk of Mild Cognitive Impairment. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 27, 11-17. Roberts, R.O., Geda, Y.E., Knopman, D.S., Boeve, B.F., Christianson, T.J.H., Pankratz, V.S., Kullo, I.J., Tangalos, E.G., Ivnik, R.J., Petersen, R.C., 2009. Association of C-reactive protein with mild cognitive impairment. Alzheimers & Dementia 5, 398-405. Roman, G.C., 2005. Vascular dementia prevention: a risk factor analysis. Cerebrovasc Dis 20 Suppl 2, 91-100. Rothwell, N.J., 1999. Cytokines - killers in the brain? J. Physiol.-London 514, 3-17. Russell, D., 2002. Cerebral microemboli and cognitive impairment. J Neurol Sci 203-204, 211-214. Russell, J.W., Feldman, E.L., 1999. Insulin-like growth factor-I prevents apoptosis in sympathetic neurons exposed to high glucose. Horm. Metab. Res. 31, 90-96. Sargent, P.A., Kjaer, K.H., Bench, C.J., Rabiner, E.A., Messa, C., Meyer, J., Gunn, R.N., Grasby, P.M., Cowen, P.J., 2000. Brain serotonin(1A) receptor binding measured by positron emission tomography with C-11 WAY-100635 - Effects of depression and antidepressant treatment. Arch. Gen. Psychiatry 57, 174-180. Savitz, J., Solms, M., Ramesar, R., 2006. Apolipoprotein E variants and cognition in healthy individuals: A critical opinion. Brain Res. Rev. 51, 125-135. Scuvee-Moreau, J., Kurz, X., Dresse, A., Grp, N., 2002. The economic impact of dementia in Belgium: results of the NAtional Dementia Economic Study (NADES). Acta Neurologica Belgica 102, 104-113. Selley, M.L., 2003. Increased concentrations of homocysteine and asymmetric dimethylarginine and decreased concentrations of nitric oxide in the plasma of patients with Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 24, 903-907. Sheetz, M.J., King, G.L., 2002. Molecular understanding of hyperglycemia's adverse effects for diabetic complications. JAMA-J. Am. Med. Assoc. 288, 2579-2588. Silbert, B., Evered, L., Scott, D.A., McCutcheon, C., Jamrozik, K., 2008. Homocysteine and C-reactive protein are not markers of cognitive impairment in patients with major cardiovascular disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 25, 309-316. Song, C., Merali, Z., Anisman, H., 1999. Variations of nucleus accumbens dopamine and serotonin following systemic interleukin-1, interleukin-2 or interleukin-6 treatment. Neuroscience 88, 823-836. Song, W.W., Barth, J.L., Yu, Y.X., Lu, K.M., Dashti, A., Huang, Y., Gittinger, C.K., Argraves, W.S., Lyons, T.J., 2005. Effects of oxidized and glycated LDL on gene expression in human retinal capillary pericytes. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 46, 2974-2982. Sowers, J.R., 2004. Diabetes in the elderly and in women: cardiovascular risks. Cardiology Clinics 22, 541-+. Stellwagen, D., Beattie, E.C., Seo, J.Y., Malenka, R.C., 2005. Differential regulation of AMPA receptor and GABA receptor trafficking by tumor necrosis factor-alpha. J. Neurosci. 25, 3219-3228. Stellwagen, D., Malenka, R.C., 2006. Synaptic scaling mediated by glial TNF-alpha. Nature 440, 1054-1059. Swan, G.E., Lessov-Schlaggar, C.N., 2007. The effects of tobacco smoke and nicotine on cognition and the brain. Neuropsychology Review 17, 259-273.
63
Referenties Taylor, V.H., MacQueen, G.M., 2007. Cognitive dysfunction associated with metabolic syndrome. Obesity Reviews 8, 409-418. Teunissen, C.E., van Boxtel, M.P.J., Jolles, J., de Vente, J., Vreeling, F., Verhey, F., Polman, C.H., Dijkstra, C.D., Blom, H.J., 2005. Homocysteine in relation to cognitive performance in pathological and non-pathological conditions. 4th Conference on Hyperhomocysteinemia, Saarbruecken, GERMANY, pp. 1089-1095. Turrigiano, G., 2007. Homeostatic signaling: the positive side of negative feedback. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 318-324. van Harten, B., de Leeuw, F.E., Weinstein, H.C., Scheltens, P., Biessels, G.J., 2006. Brain imaging in patients with diabetes - A systematic review. Diabetes Care 29, 2539-2548. Veerhuis, R., Janssen, I., De Groot, C.J.A., Van Muiswinkel, F.L., Hack, C.E., Eikelenboom, P., 1999. Cytokines associated with amyloid plaques in Alzheimer's disease brain stimulate human glial and neuronal cell cultures to secrete early complement proteins, but not C1-inhibitor. Experimental Neurology 160, 289-299. Vicente, E., Degerone, D., Bohn, L., Scornavaca, F., Pimentel, A., Leite, M.C., Swarowsky, A., Rodrigues, L., Nardin, P., de Almeida, L.M.V., Gottfried, C., Souza, D.O., Netto, C.A., Goncalves, C.A., 2009. Astroglial and cognitive effects of chronic cerebral hypoperfusion in the rat. Brain Research 1251, 204-212. Vinkers, D.J., Stek, M.L., van der Mast, R.C., de Craen, A.J.M., Le Cessie, S., Jolles, J., Westendorp, R.G.J., Gussekloo, J., 2005. Generalized atherosclerosis, cognitive decline, and depressive symptoms in old age. Neurology 65, 107-112. Vitkovic, L., Bockaert, J., Jacque, C., 2000. "lnflammatory" cytokines: Neuromodulators in normal brain? J. Neurochem. 74, 457-471. Vogel, T., Brechat, P.H., Lepretre, P.M., Kaltenbach, G., Berthel, M., Lonsdorfer, J., 2009. Health benefits of physical activity in older patients: a review. International Journal of Clinical Practice 63, 303-320. Waldstein, S.R., Snow, J., Muldoon, M.F., Katzel, L.I., 2001. Neuropsychological consequences of cardiovascular disease. Medical Neuropsychology. Waldstein, S.R., Tankard, C.F., Maier, K.J., Pelletier, J.R., Snow, J., Gardner, A.W., Macko, R., Katzel, L.I., 2003. Peripheral arterial disease and cognitive function. Psychosomatic Medicine 65, 757-763. Wang, T.J., Massaro, J.M., Levy, D., Vasan, R.S., Wolf, P.A., D'Agostino, R.B., Larson, M.G., Kannel, W.B., Benjamin, E.J., 2003. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community - The Framingham Heart Study. JAMA-J. Am. Med. Assoc. 290, 1049-1056. Wiernsperger, N.F., 2001. In defense of microvascular constriction in diabetes. Clin. Hemorheol. Microcirc. 25, 55-62. Wilson, C.J., Finch, C.E., Cohen, H.J., 2002. Cytokines and cognition - The case for a head-to-toe inflammatory paradigm. Journal of the American Geriatrics Society 50, 2041-2056. Yang, Y.H., Liu, C.K., 2007. Angiotensin-converting enzyme gene in Alzheimer's disease. 2nd Japan-Taiwan Symposium on Dementias. Tohoku Univ Medical Press, Osaka, JAPAN, pp. 295-298. Yoshizaki, K., Adachi, K., Kataoka, S., Watanabe, A., Tabira, T., Takahashi, K., Wakita, H., 2008. Chronic cerebral hypoperfusion induced by right unilateral common carotid artery occlusion causes delayed white matter lesions and cognitive impairment in adult mice. Experimental Neurology 210, 585-591. Zernecke, A., Shagdarsuren, E., Weber, C., 2008. Chemokines in Atherosclerosis An Update. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology 28, 1897-1908.
64
Appendix
G. Appendix I. Schema’s 1) Diabetes mellitus en cognitieve disfunctie
Chronische hyperinsulinemie:
Hypoglycemie:
Hyperglycemie:
- loslating van excitatoire aminozuren
- passief: overshunting in metabole signalisatiewegen
→ overactivatie van NMDA-receptoren
→ ↑oxidatieve stress → atherosclerose
- LTP-modulatie - regulatie van de neurotransmitters
→ inflammatie → vorming van reactieve zuurstofradicalen
Diabetes mellitus en cognitieve disfunctie
- endotheeldisfunctie
→ stress in het endoplasmatisch reticulum ↑HPA-as→ ↑glucocorticoïden → ↓insulinetransport BHB
↓nNOS
→ ↑gevoeligheid hippocampus
→↓LTP
→ hyperglycemie → insulineresistentie → ↓synaptische plasticiteit
→ verstoorde calciumhomeostase - actief: verandering in expressie en functie van genen Pre- en postsynaptische schade in de hippocampus
Microvasculaire ziekte: - cerebrale hypoperfusie
↓neurotrofe factoren: oa IGF-1 - cerebrale ischemie
2) Roken en cognitieve disfunctie
Inhibitie van prostacycline
↓stikstofconcentratie
Vrije zuurstofradicalen, ↓antioxidanten, cadmium
→ ↓vasodilatatie
→ ↑trombocytenaggregatie
→ ↑oxidatieve stress: - atherosclerose
→ ↑trombocytenaggregatie Roken en cognitieve disfunctie
- ↑glutamaat → ↑calciumconcentratie
Chronische blootstelling aan nicotine → verstoring van de osmotische balans → neurotrope effecten op de witte stof
Redoxgevoelige transcriptiefactor → IL-6 en IL-8 → inflammatie
→ abnormale angiogenese en arteriogenese
A
Appendix 3) Hypertensie en cognitieve disfunctie
Microvasculaire ziekte
Mechanische stress:
→ cerebrale hypoperfusie
- ↓lumen en ↑atherosclerose
→ chronisch zuurstofgebrek
→ ↑weerstand → ↓cerebrale perfusie
Neurovasculaire koppeling
Concomitante atriale fibrillatie of hartfalen → embolen
→ verstoorde glucosehomeostase
Renine-angiotensine systeem: - effect op bloeddruk
Atherosclerose → embolen
Hypertensie en cognitieve disfunctie
- neurotrofe processen - ↓aggregatie van Ab
→ cerebrale hypoperfusie
- effecten op cholinerg systeem
Endotheelschade
↑stressprikkels
→ ↑vaatpermeabiliteit
→ ↑glucocorticoïden
Disfunctie van het NO-metabolisme
→ beschadiging BHB
→ ↓synaptische plasticiteit
→ cerebrale hypoperfusie
Verstoring cerebrale autoregulatie
↓cerebraal metabolisme
→ cerebrale hypoperfusie
→ cerebrale hypoperfusie
→ atherosclerose → ↓glucose naar de hersenen
4) Dyslipidemie en cognitieve disfunctie
Chronische activatie orthosympathisch systeem
↑triglyceriden
Glycatie en oxidatie LDL’s
→ ↑glucocorticoïden → ↓synaptische plasticiteit
→ leptineresistentie
→ microvasculaire ziekte
↑vrije vetzuren → ↑NADPH-oxidase
Visceraal vet Dyslipidemie en cognitieve disfunctie → adipocytokines
→ oxidatieve stress → atherosclerose
→ inflammatie en insulineresistentie ↑cholesterol → atherosclerose
→ microvasculaire ziekte
B
Appendix 5) Alcohol en cognitieve disfunctie
Lekkage van bacteriële endotoxines uit de gastro-intestinale tractus → activatie van pro-inflammatoire genen
Veranderingen aan dendrieten, synapsen, neurotransmitters en receptoren
Synaptische scaling van de NMDA-receptoren → ↑excitotoxiciteit → ↑intracellulair calcium→ ↑zuurstofradicalen
Activatie van microgliacellen ↓neurotrofe factoren
Oxidatieve stress
→ ↑pro-inflammatoire cytokines → atherosclerose
Alcohol en cognitieve disfunctie
→ ↑pro-inflammatoire genen
Transcriptiefactoren
→ ↑cyclo- en NADPH-oxygenase Afbraakproducten van ethanol
Hyperhomocysteïnemie
→ neuronale schade
→ ↑excitotoxiciteit
→ activatie pro-inflammatoire genen ↓myelinegeassocieerde genen
6) Depressie en cognitieve disfunctie
↑stress en interactie serotonerge neurotransmitters en HPA-as
↑cytokines → inflammatie
→ ↑glucocorticoïden
Hyperhomocysteïnemie Depressie en cognitieve disfunctie
→ atherosclerose → neurotransmitterdeficiëntie
↓activiteit serotoninesysteem
7) Fysieke activiteit en cognitieve functie
↑neurotransmitters:
ATP
↑neurotrofe factoren:
- serotonine
→ ↑cerebrale perfusie
- dopamine
→ ↑angiogenese
↑VEGF
- BDNF - IGF-1
- acetylcholine - noradrenaline
Fysieke activiteit en verbetering van de cognitie
↑eNOS → ↑cerebrale perfusie
↓homocysteïnemie
hormesetheorie
→ ↓trombocytenaggregatie
C
Appendix II. Toestemming voor gebruik figuren 1) Toestemming gebruik figuur 1 This is a License Agreement between Bie Pennewaert ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. Supplier
Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK
Registered Company Number
1982084
Customer name
Bie Pennewaert
Customer address
Grote Huidevettershoek 4, 9000 Gent
License Number
2399430201945
License date
Mar 31, 2010
Licensed content publisher
Elsevier
Licensed content publication
Clinics in Geriatric Medicine
Licensed content title
Hypertension and Cognitive Function
Licensed content author
Thomas Olabode Obisesan
Licensed content date
May 2009
Volume number
25
Issue number
2
Pages
30
Type of Use
Thesis / Dissertation
Portion
Figures/tables/illustrations
Number of Figures/tables/illustrations
1
Format
Both print and electronic
You are an author of the Elsevier article
No
Are you translating?
No
Expected publication date
May 2010
Elsevier VAT number
GB 494 6272 12
Permissions price
0.00 EUR
Total
0.00 EUR
D
Appendix 2) Toestemming gebruik figuur 3 en 4 This is a License Agreement between Bie Pennewaert ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. Supplier
Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK
Registered Company Number
1982084
Customer name
Bie Pennewaert
Customer address
Grote Huidevettershoek 4, 9000 Gent
License Number
2399431400039
License date
Mar 31, 2010
Licensed content publisher
Elsevier
Licensed content publication
The Lancet Neurology
Licensed content title
The brain in diabetes: molecular changes in neurons and their implications for end-organ damage
Licensed content author
Joshua P Klein, Stephen G Waxman
Licensed content date
September 2003
Volume number
2
Issue number
9
Pages
7
Type of Use
Thesis / Dissertation
Portion
Figures/tables/illustrations
Number of Figures/tables/illustrations
2
Format
Both print and electronic
You are an author of the Elsevier article
No
Are you translating?
Yes
Number of languages
1
Expected publication date
May 2010
Elsevier VAT number
GB 494 6272 12
Permissions price
0.00 USD
Total
0.00 USD
E
