Effecten van typische en atypische antipsychotica op cognitieve disfuncties bij schizofrenie
Naam: Bastian Richters Collegekaartnummer: 0347566 Begeleider: Paul v/d Berg
Juni 2007
1
Abstract
Naast positieve en negatieve symptomen horen bij het ziektebeeld van schizofrenie een aantal cognitieve disfuncties. Deze disfuncties uiten zich in de domeinen aandacht, geheugen, executieve functies en motoriek. De gevolgen hiervan zijn zowel direct als ook indirect van aard en kunnen bijvoorbeeld een cognitief-therapeutisch aanpak belemmeren. Antipsychotica proberen schizofrene van de symptomen van hun ziekte te verlossen. In dit beschouwing wordt de vraag nagegaan of antipsychotica ook verbeteringen bij cognitieve disfuncties teweegbrengen. Bovendien wordt naar een onderscheid in de effecten tussen typische en atypische antipsychotica gekeken, en naar een domeinspecificiteit van atypische antipsychotica. Uit een aantal onderzoeken komt naar voren dat atypische antipsychotica voor meer verbetering zorgen typische. De vraag domeinspecificiteit kan niet duidelijk worden beantwoord. Wel werden er aanwijzingen gevonden, dat bepaalde atypische antipsychotica iets meer invloed op specifieke domeinen blijken te hebben.
2
Inhoudsopgave
Inleiding
4
Werkingswijze van antipsychotica
6
Effecten van antipsychotica op cognitieve disfuncties: typisch vs. atypisch
7
Domeinspecificiteit van risperidone, olanzapine en clozapine
12
Conclusie
14
Literatuurlijst
17
3
Inleiding
Schizofrenie is een van de meest ingrijpende aandoeningen binnen de psychische ziektes. Dit komt met name door de heftige symptomen van schizofrenie. DSM –IVTR onderscheidt hier tussen positieve en negatieve symptomen. Positieve symptomen zijn wanen en hallucinaties. De hallucinaties zijn vaak auditief van aard (stemmen), maar soms ook visueel en/of olfactorisch. Negatieve symptomen omvatten motivatiegebrek, affectvlakheid en alogia. Alogia beschrijft een fenomeen, waarbij op vragen heel kortaf wordt geantwoord. Bovendien hanteert DSM-IV-TR nog een aantal andere criteria ter diagnose van schizofrenie. Naast bovengenoemde positieve en negatieve symptomen, is er ook vaak sprake van desorganiseerd of katatonisch gedrag. Deze symptomen moeten er over een periode van zes maanden continu aanwezig zijn. Als bovendien kan worden aangetoond dat deze symptomen niet substantie-gelateerd (drugs of medicatie) zijn, is er sprake van schizofrenie (DSM-IVTR, 2000). Naast deze symptomen is er bij schizofrenie sprake van cognitieve disfuncties. Sinds deze disfuncties voor het eerst rond 1900 door Kraepelin werden onderzocht kregen zij steeds meer aandacht in onderzoeken betreffende schizofrenie (Kraeplin, 1896). Bij Lublin, 2001 vindt men een goede inventarisatie van deze cognitieve disfuncties bij schizofrene. Deze omvatten problemen met het richten en onderhouden van aandacht, verminderde geheugenprestaties en defecten in de executieve functies (Lublin, 2001). Onder executieve functies vallen onder meer vaardigheden, die nodig zijn om handelingen te plannen en uit te voeren (Ashcraft, 1994). Ook de verbale vaardigheden bij schizofrene zijn aangetast. Het wordt snel duidelijk dat deze disfuncties verreikende gevolgen hebben. Deze gevolgen zijn niet alleen direct van aard, zoals het lijden door het horen van de nogal nare stemmen of het niet meer auto kunnen rijden vanwege de aandachtsproblemen. Ook de indirecte gevolgen van bovengenoemde symptomen zijn niet te onderschatten. Zo zal het onderhouden van sociale contacten en sociale interactie in het algemeen enorm achteruit gaan. Dit gebeurt voornamelijk door de cognitieve en verbale tekortkomingen. Schizofrene zijn vaak niet meer in staat eenvoudige gesprekken te volgen, laat staan voeren; zeker als men ook nog rekening houdt met de afleiding veroorzaakt door van een stem in je hoofd (Frangou, 2005).
4
De meest toegepaste behandelingsmethode is het toedienen van medicatie en zo proberen aantal psychofarmaca verlossing te bieden van de symptomen van schizofrenie. Deze zogenaamde antipsychotica richten zich vooral op het verminderen van de positieven symptomen. Deze staan in de reeks van bovengenoemde symptomen in de voorgrond, want zij zorgen voor het meest directe lijden. Naast de de psychofarmacologische weg zijn er ook een aantal cognitief-therapeutische aanpakken. Deze richten zich eveneens op de positieve symptomen, in het bijzonder op de inhoud van de hallucinaties en wanen. De therapeut probeert eerst achter specifieke kenmerken van de inhoud van de wanen en hallucinaties te komen. Het is daarbij belangrijk de patiënt en diens wanen serieus te nemen. De volgende stap is het achtervragen van deze zogenaamd ‘belief-system’ van de patiënt. Hierbij wordt naar alternatieve verklaringen voor de wanen en hallucinaties van de patiënt gezocht. Ook vindt er vaak een ‘reality-testing’ van de psychotische ideeën plaats. De waanidee van de cliënt kan bijvoorbeeld zijn dat er in zijn slaap microchips in zijn hoofd worden geplaatst. De therapeut vraagt vervolgens in hoeverre dat mogelijk is en hoe het precies werkt. Ook kan hij besluiten om samen met de cliënt informatie, bijvoorbeeld in het internet op te zoeken. Doel van deze techniek is door het achtervragen van deze wanen en het vinden voor alternatieve verklaringen de impact van deze wanen op het leven van de cliënt te reduceren (Turkington, Kingdon & Weiden 2006). Het ligt voor de hand dat de cognitieve tekortkomingen bij schizofrene deze therapeutische aanpak kunnen belemmeren. Als de patiënt niet in staat is vanwege aandachtsproblemen of verminderde geheugenprestatie de therapiesessie te volgen, is de kans op therapeutisch succes heel klein. Het is dus noodzakelijk voor deze therapieaanpak eerst de cognitieve disfuncties grotendeels onder controle te brengen. Dit zou dus kunnen gebeuren door het toedienen van antipsychotica.
In dit verslag zal de vraag worden nagegaan in hoeverre antipsychotica effect hebben op de cognitieve disfuncties bij schizofrenie. Daarvoor is het handig eerst even naar de werkingswijze van de meest gebruikelijke antipsychotica te kijken. Dan volgt een vergelijking van de effecten van typische en atypische antipsychotica op cognitieve disfuncties. Daarna zal gekeken worden naar een mogelijke domeinspecificiteit van atypische antipsychotica en tenslotte zullen de gevonden effecten samen worden gevat in de conclusie.
5
Werkingswijze van antipsychotica
De antipsychotica die tegenwoordig worden gebruikt voor de behandeling van schizofrenie zijn onderverdeeld in typische en atypische antipsychotica. De typische antipsychotica zijn ouder en de atypische groep zijn de zogenaamde tweede generatie antipsychotica. Deze beschouwing zal zich bezig houden met de effecten van vier verschillende antipsychotica: haloperidol, clozapine, olanzapine en risperidone. Voor deze zijn gekozen omdat deze vier in de praktijk het meest gebruikt worden en dus het meest empirisch zijn onderzocht. Haloperidol vertegenwoordigt de typische groep en de andere drie de atypische. Tussen en binnen deze twee groepen zijn er verschillen in hun neurochemische werkingswijze. Een verklaring voor de symptomen van schizofrenie is de dopamine-hypothese. Dopamine is een neurotransmitter in de hersenen. Men kwam er middels onderzoek achter dat het toedienen van hoge dosis van dopamine kan resulteren in schizofrenieachtige symptomen. Dus als men de dopaminespiegel in het hersenen kan verminderen, zal dit leiden tot een vermindering van de symptomen van schizofrenie (Lambert & Kinsley, 2005). En dat is precies wat haloperidol doet - het is een zogenaamde dopamine-antagonist. Ook olanzapine en risperidone werken volgens dit principe. Maar deze richten zich tegelijkertijd ook nog op een andere neurotransmitter die een rol speelt bij schizofrenie: serotonine. Serotonine is een natuurlijke dopamineantagonist en dus zal volgens de dopamine-hypothese het toedienen van serotonine de symptomen verminderen. Maar de rol van serotonine laat pas zien hoe complex de neurochemische achtergrond van schizofrenie is. Men kwam er achter dat er een onderscheid moet worden gemaakt op welke receptoren dopamine werkt. Er zijn twee soorten receptoren voor dopamine, D1 en D2. Afhankelijk van de soort van receptor verandert de werkingswijze van dopamine. De receptoren zijn op verschillende plekken in het hersenen te vinden. Dit heeft als gevolg dat te weinig dopamine in de prefrontale cortex zal leiden tot negatieve symptomen en een aantal cognitieve disfuncties (Fragou, 2005). Te veel dopamine in het zogenaamd mesolimbisch systeem zal leiden tot positieve symptomen. Dus een medicatie die als een
6
serotonineantagonist werkt, zal uiteindelijk leiden tot een wenselijke toename van dopamine in de prefrontale cortex (Lambert & Kinsley 2005) In de theorie zal dit op zijn beurt resulteren in een verbetering van de cognitieve disfuncties. Clozapine richt zich ook op de neurotransmitter dopamine en serotonine, maar heeft daarnaast invloed op andere stoffen in het hersenen. Deze stoffen hebben op hun beurt directe of indirecte invloed op dopamine en serotonine (Dingemans, van den Bosch, Kahn & Schene 1995).
Een andere belangrijke onderscheid tussen de verschillende antipsychotica zijn de behoorlijke bijwerkingen. Hierbij wordt het onderscheid vooral gemaakt tussen typische en atypische antipsychotica. Haloperidol als een typische antipsychotica kent voor de cliënt nogal onaangename bijwerkingen: parkinsonachtige verschijnselen en tardieve dyskinesie. Dat zijn ongecontroleerde bewegingen in van mond en tong. Dus voor de verlossing van de symptomen van schizofrenie werd een hoge prijs betaald. Atypische antipsychotica kennen veel minder en ook minder zware bijwerkingen. Clozapine is daar wel een uitzondering, want 0,39 % van de gebruikers ontwikkelen agranuclocytosis. Dat is een acute vermindering van witte bloedlichamen, waardoor het infectierisico dramatisch kan stijgen. Het is dus belangrijk dat het bloed van de gebruikers van clozapine goed in gaten wordt gehouden (Lambert & Kinsley, 2005) Over het algemeen kan worden gezegd dat alle antipsychotica zware medicijnen zijn, die een nog onbekende invloed hebben op de neurochemie van ons hersenen. Hun werking wordt in de praktijk dan ook meer beoordeelt aan hand van de gedragsveranderingen van de gebruikers. Dat wil zeggen dat het succes van een behandeling met name afhangt in hoeverre er sprake is van een afname van de positieve symptomen. En afname van cognitieve disfuncties is in de praktijk wat moeilijker te bepalen, terwijl het net zo belangrijk is. In de volgende paragraaf zal er worden gekeken in hoeverre antipsychotica invloed hebben op de cognitieve disfuncties bij schizofrenie.
Effecten van antipsychotica op cognitieve disfuncties: typische vs. atypische
Zoals boven al genoemd hebben mensen met schizofrenie naast de positieve symptomen ook met cognitieve disfuncties te vechten. Dit zijn tekortkomingen in cognitieve vermogens. De cognitieve vermogens laten zich in vier domeinen 7
onderverdelen: aandacht, geheugen, motoriek en executieve functies (Bilder et al. 2002). Het domein aandacht houdt het richten van aandacht en het vermogen zich te concentreren in. Bovendien valt hieronder de snelheid waarmee inkomende informatie wordt verwerkt. Het domein geheugen houdt algemene geheugenprestatie in, zowel in het korte termijn geheugen als het lange termijn geheugen. Hieruit vloeit voort dat ook leren, dus het opslagen van nieuwe informatie, onder dit domein valt. Ook het verbale uiten van al geleerde informatie hoort in dit domein thuis. Dit wordt dan het declaratieve verbale geheugen genoemd (Bilder et al., 2002) De domeinen motoriek houdt de vaardigheden in op grond van binnengekomen informatie bepaalde handelingen uit te voeren. Bijvoorbeeld het in staat zijn een woord dat men hoort op te kunnen schrijven. Het domein executieve functies overkoepelt de drie boven genoemde domeinen. De executieve functies zijn ervoor verantwoordelijk welke van de waargenomen informatie waar wordt opgeslagen. Bovendien brengen ze deze informatie in samenhang met al geleerde informatie (Ashcraft, 1994). Uiteindelijk wordt een beslissing tot een bepaalde motorische handeling ondernomen. Kortom, de executieve functies zorgen voor een soepel samenspel van de domeinen aandacht, geheugen en motoriek. Bij mensen met schizofrenie vindt men verstoringen in zowel alle drie domeinen als alleen delen hiervan. Zo hebben schizofrene moeilijkheden hun aandacht te richten en hun concentratie te behouden. Ook hun geheugenprestatie, vooral bij het werkgeheugen is verminderd (Dingemans et al. 1995). Daarnaast is ook hun waarneming door de ziekte negatief beïnvloedt. Alle deze factoren leiden tot op zekere hoogte tot ernstige problemen op een meer globale schaal. Zo is hun sociaal functioneren hierdoor aangetast of zijn ze niet meer een staat een baan uit te oefenen. Het is voor de hand liggend dat medicatie, met name antipsychotica, ook hier een oplossing voor biedt.
Onderstaande onderzoeken houden zich bezig met de effecten op cognitieve disfuncties van de antipsychotica haloperidol, clozapine, olanzapine en risperidone. Naast het beantwoorden van de vraag of er überhaupt effecten te vinden zijn, zal er ook gekeken worden of een groep medicatie (typisch vs. atypisch) en/of een specifiek middel superieur is tegenover de andere. Vrijwel alle van de besproken onderzoeken maken gebruik van een baselineopzet. Dat betekent dat de bij proefpersonen een test batterij voor cognitief functioneren vooraf het toedienen van de medicatie werd afgenomen. Deze scores vormen de zogenaamde baseline, die als vergelijking dient 8
voor alle volgende scores van dezelfde testbatterij. Na een bepaald tijdsinterval (6 weken) werd de testbatterij weer afgenomen. Binnen dit tijdsinterval werd continu de medicatie toegediend. Na een nog langer interval (6 maanden) werd de testbatterij weer afgenomen. De scores werden met de baseline scores vergeleken en zo is er een uitspraak mogelijk over een mogelijke cognitieve vooruitgang bij de proefpersonen. Veel van de onderstaande studies maken gebruik van PANSS ( Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia ). Deze checklist dient ter evaluatie in hoeverre er negatieve en positieve symptomen aanwezig zijn en hoe ernstige deze zijn. De scores van deze checklist worden ook weer als baseline gebruikt en vergeleken met de scores na de behandeling. Zo is er een uitspraak mogelijk over een mogelijke afname van de symptomen ( Kay, Fiszbein & Opler, 1987). Om de cognitieve vermogens te beschrijven werden in de onderstaande studies gebruik gemaakt van een aantal verschillende tests. De scores van deze tests representeren tot op zekere hoogte de vermogens van de vier bovengenoemde domeinen. Er zijn hele veel tests uitgevonden om deze vermogens te testen. Er zal zich in deze beschouwing alleen op een aantal tests worden beperkt die representatief staan voor de specifieke domeinen. Een van de tests voor executieve functies is de Winsconsin Card Sorting Test ( WCST). Bij deze test wordt de proefpersoon een rijtje stimuli kaarten gepresenteerd. De proefpersoon wordt gevraagd aanhand van deze stimuli een stapel restante kaarten te sorteren. De stimuli kaarten op gegeven moment door de proefleider vervangen. Daardoor verandert ook het achterliggende sorteerprincipe. De proefleider gaat bij deze test kijken in hoeverre de testpersoon in staat is om tussen deze principes te wisselen. Het aantal gemaakte fouten laat een uitsprak toe over de graad van verstoring van de executieve functies (Heaton, 1981; Dingemans et al., 1994) Een test om het domein aandacht te testen is de trailmaking test. Hier krijgen de proefpersonen een blad papier met daarop de cijfers 1 t/m 13 die willekeurig over het papier zijn verspreid. Taak van de proefpersoon is het de cijfers met een pen in hun volgorde met elkaar te verbinden. Een tweede deel van deze test heeft naast de cijfers ook nog de letters A t/m L. Hier moet de proefpersoon letters en cijfers in de juiste volgorde combineren. Dit deel maakt de test dus iets ingewikkelder. Deze test is geschikt om te zien in hoeverre de proefpersoon in staat is om zijn aandacht te richten en verdelen, zijn concentratie te behouden en hoe snel hij of zij de taak kan afronden. Mensen met storingen in het domein aandacht zullen hier dus langer over doen (Bilder et al., 2002) Het domein geheugen kan worden gemeten met Hopkins Verbal Learning Test. Hierbij de 9
proefpersoon een rijtje met 12 naamwoorden voorgelezen. Vlak daarna wordt de proefpersoon gevraagd deze woorden te herhalen, ongeacht hun oorspronkelijke volgorde. Door de proefleider wordt genoteerd hoeveel woorden juist werden genoemd. Na een half uurtje wordt deze procedure herhaald en er wordt wederom genoteerd hoeveel woorden er juist werden genoemd. Mensen met een verstoring in het domein geheugen zullen er minder woorden kunnen herhalen dan gezonde. (Brandt, 1991) Tenslotte is er nog een heel eenvoudige manier om de motorische vaardigheden te testen. Men laat de proefpersonen zo snel mogelijk de spatiebalk van een aan een computer aangesloten toetsenbord toetsen. Men laat de proefpersonen deze procedure met hun dominante en later met hun non-dominante wijsvinger uitvoeren. Een programma op de computer berekent dan snelheid, consistentie en rhytmiek van deze beweging. Zo laten zich vrij accurat potentiële storingen in het motorische domein opsporen.
Om te beginnen met de beschouwing van cognitieve effecten van antipsychotica, zal eerst gekeken worden naar het verschil van typische en atypische antipsychotica. Een studie die hier uitgebreid op in gaat is de studie van Bilder et al. (2002). Hier werden de neurocognitieve effecten van Clozapine, olanzapine, Risperidone en Haloperidol vergeleken. 101 proefpersonen met schizofrenie werden in deze 14-weekse dubbel blind experiment onderzocht. Ze werden random de vier groepen toegewezen en er werden 15 tests, onder wie ook de WCST, afgenomen om het cognitieve vermogen te meten. Deze tests werden onderverdeeld in de vier boven al genoemde domeinen: aandacht, geheugen, executieve functies en motoriek. De tests werden voor het starten van de medicatie-inname afgenomen (base-line) en na 14 weken. Tijdens deze 14 weken kregen de proefpersonen dagelijks een bepaalde dosis van een van de vier medicijnen toegediend. De resultaten laten zien dat de proefpersonen uit de olazapine en risperidone groep significant beter presteerden wat de cognitieve vermogens betreft dan de haloperidol groep. De olanzapine groep presteerde hier het best, vooral in de domeinen globale vaardigheden en aandacht. De risperidone groep presteerde het best op het domein geheugen. Clozapine bleek het best geschikt voor verbetering op het domein motorische vaardigheden. Op het onderlinge verschil tussen de atypische psychofarmaca zal later uitgebreider worden in gegaan.
10
Een andere studie die de verschillen tussen atypische en typische antipsychotica nagaat is de studie van Cuesta, Peralta & Zarzuela (2000). Hier werden 38 patiënten toegewezen aan een olanzapine groep of een controlegroep die of risperidone of typische antipsychotica kreeg toegediend. Er werden tests afgenomen die over het algemeen binnen dezelfde domeinen testen als het vorige onderzoek. Deze tests werden aan het begin, na drie maanden en nog en keer na zes maanden afgenomen. De resultaten laten zien dat olanzapine-groep significant beter in het domein aandacht presteerde, terwijl de risperidone-groep beter scoorde bij de tests horend bij het domein executieve functies. Wederom was er een voordeel voor risperidone en olanzapine tegenover haloperidol.
De volgende studie gaat alleen op het verschil tussen Olanzapine en Haloperidol in en werd opgezet door Lindenmayer, Khan, Iskander, Abad & Parker (2007). In het begin van dit twaalf-weekse onderzoek werden 35 patiënten random of de Olanzapine groep of de Haloperidol-groep toegewezen. Ook hier werd eerst een baseline van de cognitieve vermogens van de proefpersonen aan het begin van het experiment vastgesteld. Na afloop van de 12 weken werden deze tests nog een keer afgenomen. De domeinen die getest werden zijn vrijwel gelijk aan die van de bovengenoemde onderzoeken: aandacht, geheugen in vorm van declaratieve verbale vaardigheden, executieve functies en motoriek. Net zo als in de boven genoemde studies presteerde de Olanzapine significant beter in het domein geheugen dan de haloperidol groep. Bovendien kon bij de olanzapine groep in vergelijking met de haloperidol groep een significante verbetering van de motorische vaardigheden kunnen worden vastgesteld. In de domeinen aandacht en executieve functies verschilden de groepen niet significant van elkaar. Aanhand van deze drie studies kan samengevat worden gezegd dat atypische antipsychotica tot significant meer verbetering bij de cognitieve vermogens van schizofrene leiden dan typische antipsychotica. Bovendien kwam naar voren dat de atypische antipsychotica onderling verschillen wat betreft verbetering op de specifieke cognitieve domeinen. Het zal dus interessant zijn dit nader te beschouwen. Volgende studies zullen zich dus beperken op een mogelijke domeinspecifiteit van atypische antipsychotica.
11
Domeinspecificiteit van risperidone, olanzapine en clozapine
De studie van Chua, Chong, Pang, Ng & Chan (2001) onderzoekt de effecten van risperidone op cognitieve disfuncties. Bij de 12 proefpersonen werd voor het toedienen van risperidone de baseline waardes van hun cognitief functioneren afgenomen. Deze procedure werd na acht weken en na zes maanden herhaald. Er werden tests afgenomen die zich richten op de domeinen aandacht, geheugen en executieve functies. De resultaten laten zien dat na zes maanden significante verbeteringen optraden bij de domeinen geheugen en executieve functies. Bij de anderen domeinen traden er na acht weken wel significante verbeteringen op maar deze werden na zes maanden niet meer gevonden. Interessant is dat bij deze studie dus significante verbeteringen zijn gevonden bij het verbale aspect van de domein geheugen. In de bovengenoemde onderzoeken kwam dit niet zo duidelijk naar voren en werd risperidone meer met verbetering bij de executieve functies in verbinding gebracht. Om hier meer duidelijkheid over te verkrijgen zal hier nog een onderzoek naar de effecten van risperidone worden besproken.
De studie van Foster Green et al. (1997) richt zich specifiek op de effecten van risperidone op declaratieve verbale vaardigheden, dus in feite een onderdeel van het domein geheugen. Hierbij werden 59 proefpersonen een haloperidol of een risperidone groep toegewezen. Voordat hun behandeling begon werd de neurocognitieve base line waardes bepaald. Na afloop van 4 weken werden weerom de declaratieve verbale vaardigheden van de proefpersonen getest. Er kwam naar voren dat in vergelijking met haloperidol de proefpersonen uit de risperidone conditie significant beter presteerden wat betreft de declaratieve verbale vaardigheden. De effecten van risperidone op het domein geheugen die in de studie van Chua et al. (2001) werden gevonden zijn dus bevestigd. Bij de in de vorige paraaf genoemde onderzoeken had vooral een antypsychotica effect op de domein geheugen: olanzapine.
De studie van McGurk, Lee, Jayathilake en Meltzer (2004) onderzocht de cognitieve effecten van olanzapine. Bij de 34 proefpersonen werden de baseline waardes van alle vier domeinen afgenomen. Deze studie was een vergelijkende studie, dat wil zeggen er was een conditie die typische antipsychotica kreeg toegediend en een conditie die 12
olanzapine kreeg. De neurocognitieve tests werden na afloop van zes weken en nog een keer na zes maanden afgenomen. Op het eerste gezicht laten die resultaten geen duidelijke domeinspecificiteit van olanzapine zien. Er traden op vrijwel alle domeinen een significante verbetering op. Er werd bij deze studie wel statistisch gecorrigeerd voor positieve symptomen. Zoals boven al besproken zorgen antipsychotica niet alleen voor een verbetering van de cognitieve vermogens maar ook voor een afname van de positieve symptomen. Positieve symptomen zijn uiteraard ook van invloed bij het testen van de cognitieve vermogens. Stel dat er een test naar aandacht wordt afgenomen en de proefpersoon tijdens het testen continu last van stemmen had. Er is wel duidelijk dat dit van invloed is op de testsituatie en dus op de scores van de proefpersoon. McGurk et al. (2004) hebben hiermee rekening gehouden en dus hiervoor hun data gecorrigeerd. McGurk et al. (2004) hebben hiervoor hun resultaten gecheckt voor een correlatie tussen de afname van positieve symptomen en de behaalde testscores aan het einde van hun experiment. Er bleek dus dat bepaalde verbeteringen geen significantie meer haalden. Dat had vooral invloed op de domein aandacht en bepaalde aspecten van de domein motoriek. Olanzapine bleef dus voor verbeteringen zorgen op de domeinen executieve functies en, zoals verwacht, geheugen.
Om nader in te gaan op de effecten van olanzapine zal nu de studie van Sharma, Hughes, Soni en Kumari (2003) worden bekeken. Deze studie vergelijkt de cognitieve effecten op alle vier domeinen van olanzapine en clozapine. 48 patiënten werden toegewezen aan een olanzapine en een clozapine conditie. Ook in deze studie werd gekozen voor de al bekende baseline opzet. De neurocognitieve tests werden herhaald na afloop van zes weken en zes maanden na starten van de behandeling met de antipsychotica. Uit de resultaten blijkt dat de cognitieve effecten van olanzapine en clozapine sterk op elkaar lijken. Bij alle beide antipsychotica werden er significante verbeteringen op het domein geheugen. Effecten op de andere domeinen haalden geen significantie.
Samengevat kan dus worden gezegd dat atypische antipsychotica meer positieve effecten hebben op cognitieve disfuncties dan typische antipsychotica. Wat betreft de domeinspecificiteit van risperidone, olanzapine en clozapine is het moeilijk duidelijke uitspraken te maken. Er zijn wel aanwijzingen gevonden dat risperidone iets meer 13
invloed heeft op de executieve functies dan olanzapine en clopazine. Deze zorgen op hun beurt voor meer verbeteringen op het domein geheugen.
Conclusie
Om de vraag te beantwoorden of er sprake is van effecten van antipsychotica op de cognitieve disfuncties werd er eerst gekeken naar een verschil tussen typische en atypische antipsychotica. Dit verschil is wel gevonden en er blijkt dat atypische antipsychotica voor meer verbetering van de cognitieve disfuncties leiden dan typische antipsychotica. Gezien dat er ook meer en zwaardere bijwerkingen optreden bij typische antipsychotica ligt het voor de hand in de praktijk de voorkeur aan atypische antipsychotica te geven. Uit de studies bleek bovendien dat er mogelijk sprake is van een domeinspecificiteit van de atypische antipsychotica. Na een aantal studies te hebben bekeken zijn er alleen een paar aanwijzingen op domeinspecificiteit van atypische antipsychotica gevonden. Zo lijkt risperidone wel voor verbeteringen op het domein executieve functies te zorgen. Bovendien konden er positieve veranderingen op het domein geheugen worden vastgesteld. Ook olanzapine bleek een verbetering van de geheugenprestatie te veroorzaken, net zoals clozapine. Bij de domeinen aandacht en motoriek kwamen er verbeteringen alleen in vergelijking met haloperidol naar voren. Wat betreft het domein aandacht is vooral de studie van McGurk et al. interessant. In deze studie werden de resultaten statistisch gecorrigeerd voor een effect van positieve symptomen. Als gevolg hiervan werden er geen significante verbetering op het domein aandacht meer gevonden. Er kan wel geconcludeerd worden dat het domein aandacht indirect verbetert als gevolg van een afname van positieve symptomen. Bij het domein aandacht is er dus waarschijnlijk geen sprake van domeinspecificiteit van een specifiek atypisch antipsychotica. Er richten zich immers alle atypische antipsychotica op de positieve symptomen. Op de vraag naar domeinspecificiteit kan er dus geen duidelijk antwoord worden gegeven. Hier moet in ieder geval meer onderzoek naar worden gedaan. Een statistische correctie voor de invloed van de positieve symptomen lijkt bij vervolgonderzoeken verstandig.
14
Een andere kanttekening met betrekking tot de besproken studies zijn hun opzet. Er is bij alle onderzoeken gekozen voor een base-line opzet. Dit is wat betreft validiteit van de onderzoeken een minpunt. De resultaten zouden meer valide zijn als gekozen werd een controle groep daarbij te betrekken. Deze controle groep zou kunnen bestaan uit en groep schizofrene die gewoon doorgaan met hun oude behandeling of een placebo kregen. Een andere mogelijkheid is een groep gezonde mensen die de medicatie krijgt toegediend. De tweede optie is ethisch natuurlijk niet te verantwoorden vanwege de zware bijwerkingen over een vrij lange tijdsperiode. Maar de eerste optie is toch een overweging waard, want het zal voor meer validiteit zorgen. Als er verbetering in de experimentele groep optreedt, en dezelfde effecten niet optreden in de controle groep, dan is waarschijnlijker dat gevonden effecten te wijden zijn aan de behandelingsmethode. Dan kan bij een base-line opzet niet met zekerheid worden gedaan.
Een andere punt die nog wat bedenking oproept is de rol van de negatieve symptomen. Zoals in de inleiding benoemd is een van de negatieve symptomen motivatiegebrek. In boven genoemde onderzoeken moeten de proefpersonen een groot aantal tests ondergaan, motivatie zal dus van groot belang zijn. Als de besproken antipsychotica invloed hebben op motivatiegebrek, zal dat op zijn beurt leiden tot betere testresultaten. De statistische correctie voor positieve symptomen die McGurk et al. deden moet dus ook voor negatieve symptomen gedaan worden.
Na aanleiding van de besproken studies kan wel worden gezegd dat antipsychotica tot een bestaan met minder lijden voor mensen met schizofrenie leiden. Daardoor zullen deze mensen ook meer baat aan een cognitieve gedragstherapie hebben. Door een verbetering van de cognitieve vermogens zullen ze beter in staat de therapiesessie te volgen. In een artikel van Kingdon, Rathod, Hansen, Naeem en Wright (2007) wordt de interactie van medicatie en cognitieve gedragstherapie besproken. Er wordt gesteld dat niet alleen medicatie van invloed op de succes van cognitieve gedragstherapie kan zijn maar ook vice versa. Uit vele van de boven besproken onderzoeken bleek wel een duidelijke afname van de positieve symptomen, dus wanen en hallucinaties. Kingdon et al. (2007) stellen dat deze afname zal leiden tot een betere acceptatie van de cognitieve interventies door de cliënt. Deze aanname schetst een veelbelovend beeld voor de behandeling van schizofrene. Waar de medicatie tegenwoordig nog 15
tekortschiet, zal een op het invidu afgestemde cognitieve-therapeutische aanpak een zinvolle aanvulling bij de behandeling bieden.
16
Literatuurlijst
American Psychiatric Association (2000) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.). (Rev. ed.). Washington, DC: Author Ashcraft M. H. (2002) Cognition (3rd ed.) Upper Saddle River: Prentice Hall Inc. Bilder R. M., Goldman R. S. Volavka J., Czobor P., Hoptman M., Sheitman B., Lindenmayer J.-P., Citrome L., McEvoy J., Kunz M., Chakos M., Cooper T. B., Horowitz T. L., Lieberman J. A. (2002). Neurocognitive Effects of Clozapine, Olanzapine, Risperidone, and Haloperidol in Patients With Chronic Schizophrenia or Schizoaffective Disorder. Am J Psychiatry 159,1018-1028 Brandt J. (1991) The Hopkins Verbal Learning Test: development of a memory test with six equivalent forms. Clinical Neuropsychology, 5, 125–142 Cuesta J. M., Peralta V., Zarzuela A. (2001). Effects of olanzapine and other antipsychotics on cognitive function in chronic schizophrenia: a longitudinal study Schizophrenia Research 48, 17-28 Chua L., Chong S. A., Pang E., Ng V. P. Y., Chan Y. H. (2001). The Effect of Risperidone on Cognitive Functioning in a Sample of Asian Patients with Schizophrenia in Singapore. Singapore Med J Vol 42(6), 243-246 Dingemans P. M. A. J., van den Bosch R. J., Kahn R.S., Schene A.H. (1995) Schizophrenie – Onderzoek en Implicaties voor de Behandeling. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum Foster Green M., Marshall, Jr., Wirshing W. C., Ames D., Marder S. R., McGurk S.,Kern R.S., Mintz J. (1997) Does Risperidone Improve Verbal Working Memory in Treatment-Resistant Schizophrenia?. Am J Psychiatry 154, 799–804 Frangou S. (2005). The treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia. The Medicine Publishing Company Ltd, 4, 46-48 Heaton R. (1981) Wisconsin Card Sorting Manual. Odessa Psychological Assessment Resources Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; Kingdon D, Rathod S, Hansen L, Naeem F, Wright JH (2007). Combining Cognitive Therapy and Pharmacotherapy for Schizophrenia. Journal of Cognitive Psychotherapie:An international Quarterly, 21(1), 28-35. Kraepelin E. (1896) Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Aerzte. (5th ed.). Leipzig: Barth
17
Lambert K., Kinsley, C. H. (2005) Clinical Neuroscience. New York: Worth Publishers Lindenmayer J-P., Khan A., Iskander A., Abad M.T., Parker B. (2007). A Randomized Controlled Trial of Olanzapine Versus Haloperidol in the Treatment of Primary Negative Symptoms and Neurocognitive Deficits in Schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, 68, 368-379 Lublin H. (2001) Cognitive dysfunction in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 104 (Suppl. 408), 5–9 McGurk S.R., Lee M.A., Jayathilake K., Meltzer H.Y. (2004). Cognitive Effects of Olanzapine Treatment in Schizophrenia. MedGenMed, 6(2), 27 Sharma T., Hughes C., Soni W., Kumari V. (2003). Cognitive effects of olanzapine and clozapine treatment in chronic schizophrenia. Psychopharmacology, 169, 398-403 Turkington D., Kingdon D., Weiden P. J. (2006) Cognitive Behavior Therapy for Schizophrenia. Am J Psychiatry, 163:365–373
18
