Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů; porfyrie; poruchy ketogeneze a ketolýzy biochemie hladovění. Pavel Ješina ÚDMP 1

Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů; porfyrie; poruchy ketogeneze a ketolýzy biochemie hladovění Pavel Ješina ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha

Otázky • • • •

Poruchy metabolismu kyseliny močové. Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů. Porfyrie jaterní a kožní Patobiochemie hladovění, poruchy ketogeneze a ketolýzy

Nukleové báze imidazol

Nukleosidy

Nukleotidy

Inosin!!!!!

Uridin!!!!!!!

Význam nukleotidů • Nositelé informace DNA/RNA • Univerzální zdroj energie (ATP 30 kJ/mol) • Druhý posel: cGMP a cAMP • Koenzymy a přenos zbytků (např.AdoMet) http://www.benbest.com/health/cycAMP.gif

Buněčný cyklus a syntéza P/P Recyklace („salvage pathway“)

De novo biosynthesa

PRPP = 5-fosforibosylpyrofosfát • Puriny: první krok v IMP syntéze • Pyrimidiny: poslední krok v syntéze UMP • úloha v recyklaci http://ead.univ-angers.fr/~jaspard/Page2/COURS/2N2NH3aaetUree/2Figures/9AAaromatiques/8PRPP.gif

Syntéza a odbourání P/P Prekursory

Nukleotidy (IMP, UMP) Jiné nukleotidy

Volné báze

Produkty odbourání

Metabolismus purinů a pyrimidinů puriny

pyrimidiny

PRPP

1.krok

poslední krok

produkt

IMP

UMP

lokalizace

cytoplazma

cytoplazma + 1 enzym v mitochondrii

produkty odbourávání

kyselina močová, amoniak

CO2, amoniak, -AIanin -aminoizobutyrát

purinosom

http://arthritis-research.com/content/figures/ar1909-2.gif

http://scienceblogs.com/moleculeoftheday/images/gout-cartoon.jpg

Dna = athritis urica http://scienceblogs.com/moleculeoftheday/images/gout-cartoon.jpg

Kys.močová • Trioxopurin • Keto/enol forma • Fysiologické pHurát sodný • Omezená rozpustnost • Vychytávač volných radikálů http://0.tqn.com/d/chemistry/1/0/M/R/1/Uric_acid.jpg

Urátové konkrementy

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_general/980683-983759-669.jpg

http://img.medscape.com/slide/migrated/editorial/cmecircle/2006/4933/images/edwards/slide006.gif

Renální reabsorpce a sekrece KM • Hyperurikémie • Nízká exkreční frakce kys.močové • Normální profil purinů a pyrimidinů v moči

http://img.medscape.com/article/705/178/705178-fig1.jpg

Hyperurikémie Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN) dna a progresivní nefropatie začátek v dětství/adolescenti, renální selhání (20.-40.r.) hyperurikémie a snížená exkreční frakce kys.močové

Hypourikémie Renální hypourikémie transportní porucha zvýšená clearence kys.močové izolovaný defekt/kombinovaný (Fanconiho sy, cystinóza, Wilsonův sy, hereditární intolernce fruktózy, …) získaná – SIADH; léky, toxické postižení (těžké kovy), malignity

Dna

Klinický syndrom s prim.hyperurikémií, arthritidou a nefropatií Primární dna; deficit HPRT, zvýšená ktivit PRPPS, FJHN, familiární dna

Dědičné metabolické poruchy purinů

Superaktivita PPRP synthasy

•

William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

Superaktivita PPRP synthasy • X-vázaná porucha • Hyperaktivita enzymu (aktivující mutace) • Hyperurikémie, dna • Neurologické postižení • Hluchota • PMR, autizmus William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

Deficit adenylosukcinátlyázy

Deficit ADSL • AR onemocnění • SAICAR toxický pro neurony (porucha utilizace glukózy), S-Ado možná protektivní) • Nejasná úloha deplece purinů (neprokázaná) • Variabilní neurologické projevy (stereotypie, PMR, epilepsie, hypotonie, encefalopatie, ataxie) • Kraniofaciální dysmorfie • Autistické prvky v chování • Léčba není známá

Faciální dysmorfie u deficitu ADSL

Holder-Espinasse M et al. J Med Genet 2002;39:440-442

brachycefalie, prominujcíí suture metopica, malý nos s antevertovanými nostrilami, dlouhé a vyhlazené filtrum, úzký horní ret

O

hypoxanthin

O

Deficit HGPRT • X-vázané onemocnění • Různé formy: Lesch-Nyhanův syndrom, parciální deficit (Kelly-Seegmillerův syndrom) • Hyperurikémie (jediný léčitelný důsledek nemoci) • Neurologické obtíže: automutilace, agresivita, PMR, epilepsie, poruchy chůze • Různé teorie pro neurologické postižení vč.deplece purinů, v.s.sekundárně defekt v syntéze dopaminu (snížená DOPA-dekarboxyláza)

Deficit HGPRT-pleny

http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg

Deficit HGPRT-urátový tofus

•


Deficit HGPRT

http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg

Deficit HGPRT

•


Deficit HGPRT

•


Aktivita HGPRT ve fibroblastech Lesch-Nyhanův syndrom

< 1.5%

Kelly-Seegmillerův syndrome 1.5 – 8% HPRT-related hyperurikémie

•

> 8%


O

hypoxanthin

O

Deficit APRT • Tvorba 2,8-dihydroxyadeninu • Velmi nízká rozpustnost: 3 mg/L (vs. K.M. 150 mg/L) • V běžném vyšetření nelze odlišit od kys.močové • Krystalurie (skvrny na plenách; renální koliky; dyzurie; ak.renální selhání • Léčba: allopurinol, dietní omezení; tekutiny William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005 http://www.herringlab.com/photos/2/55-2,8-dihydroxyadenine97-P3.jpg

ADA – deficit adenosin deaminázy • SCID – severe combined immunodeficiency • Neprospívání, progresivní neurologické postižení (spasticita) • Lymfopenie, hypogammaglobulinémie • Dg – zvýšený adenosin v moči • Léčba – transplantace kostní dřeně – Enzymová terapie – Genová terapie

http://www.tamilspider.com/attachments/Resources/3322-71129-xanthine.jpg

Arikyants N. et al. Pediatr Nephrol 2007

In type I, the isolated XO deficiency leads to a block in UA production and accumulation of xanthine and hypoxanthine whereas the conversion of allopurinol to oxypurinol is unaffected. In type II the combined deficiency of the XO and AO complex impairs the production of UA and oxypurinol. Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové

control

0.090

uric acid

0.080 0.070 0.060

AU

0.050

hypoxanthine xanthine

0.040 0.030 0.020 0.010 0.000

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00 Minutes

9.00

10.00

11.00

12.00

13.00

14.00

0.14

hypoxanthine

0.12

patient

xanthine

0.10

AU

0.08

0.06

0.04

uric acid

0.02

0.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00 Minutes

9.00

10.00

11.00

HPLC chromatogram močových P/P Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové

12.00

13.00

14.00

Xanthinurie • Izolovaný deficit xanthinoxidázy • Urolithiasa a někdy myopatie způsobená krystalky xantinu ve svalech • 50 % asymptomatičtí • Hypourik – émie i úrie • Léčba: pitný režim Molybden je kofaktorem pro XO a sulfitoxidázu – komb. deficit XO/SO (neonatální nástup neurol.projevů – epilepsie, encefalopatie, hypertonie; úmrtí v kojen.věku) http://www.tamilspider.com/attachments/Resources/3322-71129-xanthine.jpg

Dědičné metabolické poruchy pyrimidinů

Orotová aciduire • Deficit UMP synthasy • Nadprodukce kys.orotovékrystalurie (málokdy lithiasa) • Snížená produkce pyrimidinů—porucha krvetvorby-megaloblastová anemie—PMR, neprospívání • Léčba: uridin (kinasa mění na UMP) http://www.prohealthdynamics.com/images/orotic_and_sulphuric_acid_ojrx.jpg

Deficit DPD – dihydropyrimidin dehydrogenáza • Kompletní deficit • • • • Neurotrofická keratitits

Nemoc dětského věku PMR, hypertonie, autismus Mikrocefalie a dysmorfické rysy Léčba není

• Parciální deficit • % běžné populace • Toxicita 5-fluorouracilu (neutropenie,stomatitida, neurologické symptomy)

http://www.ijo.in/articles/2008/56/4/images/IndianJOphthalmol_2008_56_4_336_41422_1.jpg

Deficit dihydropyriminidázy

Deficit UMPH – pyrimidin 5´-nukleosidáza Anémie chron.hemolytická; dobrá prognóza

Deficit thymidin fosforylázy

TP

OMP

Mitoch.neurogastrointestinální encefalopatický syndrom (MNGIE) • Začátek mezi 1.a 5.dekádou (60% pacientů před 20.rokem života) • Progresivní GIT dysmotilita (časný pocit sytosti, nauzea/zvracení po jídle, dysfagie, reflux, průjmy/zácpy) • Progresivní kachexie • Neurologické obtíže-demylinizace periferních nervů, parestesie, poruchy sluchu

Porfyrie, vlkodlaci a upíři

http://devoid.blogs.heraldtribune.com/files/2009/10/werewolf.jpg http://th01.deviantart.com/fs21/300W/f/2007/258/a/5/Vampire_Caitlin_Deadly_Beauty_by_VampHunter777.jpg

Hemoproteiny-příklady • Hemoglobin a myoglobin- vazba O2 (Fe2+) • Katalasa-přeměna peroxidu vodíku na vodu a kyslík • Cytochromy – přenosy elektronů v dých.řetězci (Fe2+ ↔Fe3+) – NOS

• Cystathionin beta-synthasa-strukturní funkce

Hem-struktura

http://www.home-air-purifier-expert.com/images/heme.jpg

http://www.reactome.org/figures/porphyrin_biosynthesis.jpg

Porfyrie • Často AD dědičnost, některé i AR dědičnost • Obvykle nástup v dospělosti • Manifestace často až po vyvolávajících momentech (hladovění, menses, léky, oslunění) • Klasifikace dle sídla defektu: • Jaterní • Erythropoetické

• Klasifikace dle projevů • Neuroviscerální • kožní

http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg


Jak poznat porfyrii zrakem?

http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm

http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg

Absorpční spektrum porfyrinů

Jaterní – akutní porfyrie • • • •

Akutní intermitentní porfyrie Porfphyria variegata Hereditární koproporfyrie Dooseho porfýrie (AR)

• Dědičnost- AD • Indukovaná – léky, alkoholem, hormóny, stresem, hladověním, ... – akutní krize (zvracení, obraz NPB, neurologická a psychiatrická symptomatika,…)

Neurologické příznaky u porfyrií • Periferní nerv.systém • • • •

Zvýšená aktivita sympatiku: tachykardie, hypertenze Bolesti břicha-nelokalizované i kolikovité Parestesie Periferní neuropathie- svalová slabost

• Centrální nerv.systém • Neklid • Až psychotické stavy

• Mechanismus: interference se synaptickými funkcemi (strukturní podobnost GABA a delta-ALA), nedostatek hemu (NOS, Trp pyrrolasa)

Marie Stuartovna-AIP?

en.wikipedia.org/wiki/Porphyria

AIP – akutní intermitentní porfyrie • AD • 20.-40. rok, > 2:1 • Akutní krize – spuštěny léky, lačněním strsem, menstruací, hormony, … • Obraz NPB • Polyneuropatie • Psychiatrické příznaky – agitace, deprese • Mezi krizemi – asymptomatický průběh • Dg – porfyriny, porfobilinogen, ALA v moči

zvýšená potřeba syntézy hemu

zvýšené odbourávání xenobiotik zvýšené odbourávání hemu HO-1

http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm

chybí zpětná inhibice syntézy hemu

Léčba AIP Increased need of heme synthesis

1

Increased turnover of xenobiotics

Increased heme degradation by HO-1

2

3

1. Vyvarovat se léků, hormonů, alkoholu, … 2. Nehladovět – glukóza i.v. 3. Heme, heminarginate

Lack of feedback decrease in heme synthesis

Jaterní porfyrie • Hereditární koproporfyrie a porphyria variegata • Velmi vzácné • AD • Obraz NPB, neuropsychiatrické příznaky • fotosensitivita

• Dooseho porfyrie • AR

Kožní porfyrie • Porphyria cutanea tarda • Kongenitální erytropoietická porfyrie (Guntherova ch.) • Erytropoietická protoporfyrie • Dědičnost – AD (Guntherova ch. – AR) • Dg – specifické porfyriny v moči, krvi a stolici

Fotosensitivita u porfyrií • Absorpce v UV oblasti • tvorba volných radikálů • rozvoj zánětu, začíná erytémem


PCT (porphyria cutanea tarda)

• Zvýšená zranitelnost, eroze, sek.infekce, krusty, puchýře, alopecie, hyperpigmentace, … http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg

PCT (porphyria cutanea tarda) • • • •

AD; nejčastějí 1:5000 Bez neurologických symptomů al symptoms Rizikové faktory – alkohol, estrogeny, hepatatida C, hemochromatóza • Th – flebotomie, chlorochine (vyplavení porfyrinů z jater)


CEP(kongenitální erythropetická porfyrie)

http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg

Erytropoietická protoporfyrie • • • • • • •

AD dědičnost Deficit ferrochelatázy – akumulace in kost.dřeni, kůži a játrech Nástup v kojeneckém/dětském věku Fotosensitivita a erytrodoncie Hemolýzy a postižení jater - karcinomy Neurologickém příznaky - vzácně Léčba: transfuze, beta-caroten, transplantace jater

Ketogeneze • játra • Ketolátky – CNS, srdce, …

http://www.wikipedia.org

Ketogeneze • játra • Ketolátky – CNS, srdce, … Deficit HMG-CoA syntázy Ak.hypoketotická hypoglykémie Metabolická acidóza Léčba – nelačnit antihypoglykemický režim


Ketogeneze • játra • Ketolátky – CNS, srdce, …


Deficit HMG-CoA lyázy Ak.hypoketotická hypoglykémie Metabolická acidóza Reye-like epizody Hepatopatie Léčba – nehladovět antihypoglykemický režim nízkobílk.dieta nízkotuková dieta

Ketolýza • extrahepálně • Ketolátky – CNS, srdce, …

Ketolýza • extrahepatálně • Ketolátky, CNS, srdce, … SCOT (succinyl-CoA.3-oxoacid-Coa transferase) Těžká ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie koma, hypotonie

Ketolýza • extrahepatálně • Ketolátky – CNS, srdce, … SCOT (succinyl-CoA.3-oxoacid-Coa transferase) Deficit 3-oxothiolázy Ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie Reye-like; koma, hypotonie Léčba – nízkobílk. dieta (bílkoviny indukují ketogenezy; Ile) - vysoký přísun cukrů

Pathobiochemie lačnění/hladovění • Lačnění – po vstřebání živin do hladovění ↑ glukóza v krvi -> ↑ inzulin a ↓ glukagon -> glykolýza, lipogeneze, glykogeneze, proteosyntéza

• Hladovění - 3 fáze – fáze časná, glukoneogentická adaptační fáze terminální fáze - katabolismus, kritická fáze

Pathobiochemie lačnění/hladovění Časná glukoneogenetická fáze – • normoglykémie • Glykogenolýza v játrech • glukoneogeneze v játrech Coriho cyklus; Alaninový cyklus (BCAA ve svalech a Gln v GIT, ledvinách)

• lipolýza – hormosens.lipáza ↑ glukagon, adrenalin; ↓ inzulin

glycerol v játrech beta oxidace MK ve svalu, srdci, játrech a ledvinách

Pathobiochemie lačnění/hladovění Adaptační fáze – 3.den až týdny • Omezený pool glykogenu – zastavena glykogenolýza • Snížená glukoneogeneza glukóza z glycerolu, omzený pool of laktátu, pyruvátu a alaninu

• Zvýšená beta oxidace MK - energie • Ketogeneze (v játrech) a ketolýza (v CNS, svalu, srdci) • Ochrana proteinů – zamezit masivní proteolýze

Pathobiochemie lačnění/hladovění Terminální fáze – po 7.-8.týdnech • Žádné zásoby tuku a glykogenu • Aktivace proteolýzy – o Ztráta svalové hmoty o Snížení imunitní odpovědi o koagulapatie o Snížená schopnost reparace tkání o …. o smrt

Děkuji za pozornost

Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů; porfyrie; poruchy ketogeneze a ketolýzy biochemie hladovění. Pavel Ješina ÚDMP 1

Recommend Documents