Dědičné poruchy metabolismu sacharidů
Poruchy metabolismu monosacharidů („malé molekuly“) Fruktosa Galaktosa Poruchy metabolismu polysacharidů („velké molekuly“) Glykogenosy (též deficit produktu) Poruchy glykosylace proteinů (a lipidů) deficit produktu
Dědičné poruchy metabolismu fruktosy
Fruktosa Fruktosa, fruktóza (β-D-fruktofuranosa) Med, ovoce, zelenina Součást disacharidu sacharosy Fruktosa je hlavní cukr seminální tekutiny rafinosa, stachyosa, inulin nehrají žádnou roli v lidské výživě sorbitol: cukerný alkohol, běžný v ovoci, díky sorbitol dehydrogenase je zdrojem fruktosy GLUT5 – isoforma glukosového transportéru je zodpovědná za transport fruktosy v tenském střevě Fruktosa je do jater importována stejným transportním systémem jako glukosa and galaktosa
Dědičné poruchy metabolismu fruktosy Denní příjem fruktosy v „západní“ stravě : 100 g Fruktosa je metabolizována v játrech, ledvinách, tenkém střevě Intravenózní fruktosa ve velkých dávkách je toxická: hyperuurikémie, hyperlaktacidémie, ultrastrukturální změny v játrech
Esenciální fruktosurie Hereditární intolerance fruktosy (deficit aldolasy B) Deficit fruktoso 1,6-bisfosfatasy Autosomálně recesivní onemocnění
Toxicita fruktosy Rychlá akumulace fruktosa-1-fosfátu Utilizaci F-1-P limituje triokinasa Deplece ATP ATP Hyperurikémie Hyperurikemický účinek fruktosy je důsledkem odbourávání adeninových nukleotidů (ATP). Adeninové nukleotidy → → → kyselina močová Vzestup koncentrace laktátu
Hereditární intolerance fruktosy Deficit fruktoaldolasy B v játrech, kůře ledvin (jeden z izoenzymů A,B,C) Těžká hypoglykemie po požití fruktosy Při prolongované přívodu fruktosy: zvracení , hepatomegalie, hepatopatie, žloutenka, krvácení, proximální tubulární renální porucha, jaterní selhání, může končit smrtí Pacienti mají silný odpor vůči pokrmům obsahujícím fruktosu Fruktosa -1- fosfát inhibuje glukoneogenesu: fosforylasu a aldolasu Na bezfruktosové dietě jsou pacienti bez zdravotních potíží Diagnostika: (dříve i.v. Fruktosový toleranční test). Vyšetření DNA, enzymologie
Hereditární deficit fruktosa-1,6-bisfosfatasy Fruktosa-1,6-bisfosfatasa katalyzuje ireverzibilní štěpení fruktosa 1,6-bisfosfátu na fruktosa 6-fosfát a anorganický fosfát (P) Autozomálně recesivní nemocnění Těžná poruch aglukoneogeneze , u pacientů se po depleci glykogenu se akumulují prekurzory glukoneogeneze (aminokyseliny, laktát, ketolátky) Epizody hyperventilace , apnoe, hypoglykémie, ketózy a laktátové acidemie, mohou mít letální průběh Epizody často spouští hladovění a infekce Pacienti nemají odpor k jídlům obsahujícím fruktosu, tolerance vůči hladovění se zlepšuje s věkem
Esenciální fruktosurie Deficie fruktokinázy Benigní metabolická anomálie Pacienti mají hyperfruktosemii a hyperfruktosurii – diferenciálně diagnostický význam při odlišení ostatních poruch metabolismu fruktosy
Dědičné poruchy metabolismu galaktosy
Dědičné poruchy metabolismu galaktosy Hlavními zdroji galaktosy v potravě jsou mléko a mléčné výrobky. Galaktosa je přítomna v disacharidu laktose (β-D-galaktopyranosyl-(1→4)-D-glucose) Dědičné deficity enzymů: Galaktokináza Galaktosa-1-fosfát uridyltranferáza Uridindifosfát galaktoso 4-epimeráza
Klasická galaktosemie: deficit galaktosa-1fosfát uridyltransferázy V prvních týdnech života: úbytek na váze, zvracení průjem, letargie a hypotonie. Těžká hepatopatie, hepatomegalie, ikterus, sklon ke krvácivosti, sepse, renální tubulární porucha Katarakty Zvýšená koncentrace galaktosy, galaktitolu, galaktosa-1-fosfátu Dieta s omezením galaktosy Dlouhodobé komplikace i při dobré dietní kontrole Kognitivní poruchy Ovariální selhání u žen Neurologické onemocnění s ataxií AR, incidence 1:40 000- 60 000, V některých zemích neonatální screening galaktosemie Varianty (Duarte)
Brit. J. Ophthal. (1953) 37, 655.
Katarakty u klasické galaktosemie Galaktitol způsobuje osmotický edém vláken čočky
Deficit galaktokinázy Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života Pseudotumor cerebri Galaktitol – osmotický edém čočky Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)
Deficit galaktokinázy Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života Pseudotumor cerebri Galaktitol – osmotický edém čočky Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)
Deficit uridindifosfát 4-epimerázy Těžká forma: Těžký deficit epimerázové aktivity Novorozenci se zvracením, neprospíváním, hepatopatií připomínající klasickou galaktosemii. Mentální retardace Mírná forma: Částeční deficit epimerázové aktivity U většiny pacientů se jedná o benigní stav Autozomálně recesivní
Dědičné poruchy metabolismu glykogenu
Glykogenosy Glukosa: primární zdroj energie pro eukaryotní buňky Glykogen: maromolekulární zásobní forma glukosy Ve svalu: β glykogen – do cca 60 000 glukosových zbytků V játrech: α glykogen - „agregáty“ β zrn glykogenu, glykosomy Syntéza glykogenu začíná na proteinovém „primeru“ - glykogeninu Glykogenosy: dědičné enzymopatie jejichž důsledkem je střádání abnormálního množství a/nebo forem glykogenu
Jaterní glykogenosy Hypoglykemie nalačno, hepatomegalie, porucha růstu 5 typů, nejběžnější je GSG I (von Gierkeho choroba, deficit glukosa-6fosfatázy)
Svalové glykogenosy Intolerance fyzické zátěže, křeče po svalové námaze, rhabdomyolýza 6 typů
Generalizovaná glykogenóza Typ II (Pompeho choroba) Lysosomální α-1,4-glukosidáza - lysosomální střádání normálního glykogenu
Glykogenosa I typu (deficit glukosa-6-fosfatázy, von Gierkova nemoc) Excesivní akumulace glykogenu v játrech, ledvině a střevní mukose První projevy bývají v kojeneckém věku s hepatomegalií a hypoglykemiemi, hyperlaktacidemií po krátkém lačnění Dna, hyperlipidemie (hypertriglyceridemie), kožní xanthomy Panence podobná tvář, hubené končetiny, malý vzrůst, velké břicho (hepatomegalie), zánětlivé střevní onemocnění Jaterní fobrosa, jaterní adenomy (cave: maligní zvrat) Aterosklerosa Tolerance lačnění se zlepšuje s věkem, pozdní komplikace Léčba: časté krmení, v kojeneckém věku noční nasogastrická sondou, nevařený kukuřičný škrob, transplantace jater Autosomálně receivní dědičnost, celosvětově incidence cca 1:10000, časté v Aškenázské populaci Diagnosa je založena na klinických projevech, abnormálních koncentracích glukosy, laktátu, triglyceridů, kyseliny močové a ověřena molekulárně genetickým testováním (příp. enzymologií).
Glukosa-6-fosfatázový systém
Katalytická podjednotka je na luminální straně ER GSD Ia : defici aktivity fosfatázy GSD Ib : deficit mikrosomálního membránového systému pro glukosa-6-fosfát GSD Ic : deficit transportéru pro fosfát a pyrofosfát Typy b a c jsou asociovány s neutropenií
Metabolické důsledky GSD I
Glykogenosa III typu (Debrancher Deficiency; deficit amylo 1→6 glukosidasy; Limitní dextrinosa; Coriho nebo Forbesova choroba) Postižena jsou jak játra, tak kosterní svaly: častou komplikací je cirhosa, myopatie Abnormální glykogen: limitní dextrin Glykogenosa IV typu (Branching Enzyme Deficiency, deficit amylo 1→4-1→6 transglukosidasy; amylopektinosa, Andersenova choroba) Abnormální glykogen podobný amylopektinu s méně rozvětveními
Kongenitální poruchy glykosylace Congenital disorders of glycosylation (CDG)
Glykoproteiny N-glykosylace O-glykosylace Poruchy glykosylace : CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)
N-glykosylace Asn-X-Ser/Thr
O-glykosylace Thr, Ser
Glykoproteiny N-glykosylace O-glykosylace Poruchy glykosylace : CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)
N-glykosylace Asn-X-Ser/Thr
O-glykosylace Thr, Ser
Většina proteinů syntetizovaných v ER je glykosylována přidáním společného Nvázaného oligosacharidu (Common N-linked Oligosaccharide) Prekursorový oligosacharid je vázán na membránu ER dolicholem
GDP-mannosa Man5GlcNac2
Glc3Man9GlcNac2
Procesování oligosacharidových řetězců po přenesení na proteiny
Dědičné poruchy N-glykosylace CGD I: >16 poruch asemblace N-glykamů včetně poruch syntézy dolichol fosfátu (nejčastější : CDGIa : deficit fosfomannomutázy 2)
CDGII: >8 poruch procesování N-glykanů
Dědičné poruchy O-glykosylace > 6 onemocnění
Poruchy glykosylace glykolipidů 3 onemocnění: deficit GM3 synthasy, ... Velmi variabilní fenotyp Většina jsou autosomálně recesivně dědičná onemocnění Autosomálně dominantní : 1 onemocnění (syndrom hereditárních mnohočetných exostos)
Jaak Jaeken
Dědičné poruchy glykosylace
Aberantní glykosylace proteinů Diagnostické paradiagma: Analýza glykanů → molekulární defekt Screening: U defektů N-glykosylace: isoelektrická fokusace sialyltransferinu U defektů o-glykosylace: isoelektrická fokusace Apo CIII Strukturální analýza glykanů (různé techniky: MS) Měření enzymové aktivity Mutační analýza CDG-x : poruchy glykosylace s neznámým molekulárním defektem
Isoelektrická fokusace sérového sialotransferinu
A, G controls, B to F : type-I pattern B phosphomannomutase def., C phosphomannose isomerase (PMI) deficiency D, hypoglucosylation defect; E, F unidentifed H to J : type-II pattern H, N-acetylglucosaminyltransferase (GnT II) def; I, J unidentifed
Glycoproteins Reported to Be Abnormal in Phosphomannomutase Deficiency and Showing an Abnormal Pattern on Isoelectrofocusing, Two-dimensional Electrophoresis, Western Blotting, and/or Decreased or Increased Concentration or Enzymatic Activity Serum
Transport Proteins
Apoprotein B, apoprotein CII, apoprotein E, ceruloplasminhaptoglobin, α2-macroglobulin, retinolbinding protein, sehormone-binding globulin, thyroxine-binding globulin, transcobalamin II, transcortin, transferrin, vitamin D-binding globulin Coagulation and Anticoagulation Factors Antithrombin, α2-antiplasmin, coagulation factors II, V, VI, VIIIIX, X, XI, and XII, heparin cofactor II, plasminogen, protein C, protein S Hormones Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactinthyroid-stimulating hormone Lysosomal Enzymes Arylsulphatase A, α-fucosidase, β-galactosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase Other Enzymes N-Acetylglucosaminidase, carboxypeptidase, cholinesterase Other Glycoproteins Amyloid P α1-acid glycoprotein, a1-antichymotrypsin, α1-antitrypsin, α1-B glycoprotein, clusterin, complement C3a, complement C4a, complement C1 esterase inhibitor, α2-HSglycoprotein, immunoglobulin G, orosomucoid, peptide PLS:29peptide PLS:34, Zn-a2-glycoprotein Cerebrospinal Fluid β-Trace protein, transferrin Leukocytes Lysosomal Enzymes α-Fucosidase, β-glucuronidase, α-iduronidase, α-mannosidase, β-mannosidase Sialoglycoproteins on B lymphocytes Fibroblasts Biglycan, decorin Liver α1-Acid glycoprotein, α1-antitrypsin, haptoglobin, transferrin
CDG vedou k abnormálně glykosylovaným glykoproteinům. Abnormální glykosylace může zásadně ovlivnit jejich funkci
Neurologie : axiální hypotonie, hyporeflexie, vývojové opoždění, křeče, epizody podobné cévní mozkové příhodě, mikro- i makrocefalie, myopatie Gastroenterologie: neprospívání, zvracení, enteropatie se ztrátami proteinů, jaterní dysfunkce, hepatomegalie, cholangitida, chronické průjmy Neonatologie: hydrops, ascites, multiorgánové selhání, neprospívání, „floppy baby“ Hematologie: trombocytosa, trombocytopenie, koagulopatie, trombosa, , anemie, leukocytosa, Endokrinologie: hyperinsulinemická hypoglykemie, hypothyreosa, , hyporgonadotropní hypogonadismus, růstové opoždění Klinická genetika : dysmorfické rysy Ortopedie: osteopenie, svalové kontraktury, kyfosa, skoliosa, krátké končetiny, arthrogryposa Oftalmologie: abnormální oční pohyby, šilhání, katarakty, pigmentová retinitida, S pacienty s CDG senystagmus, kolobomy iris, kortikální slepota
mohou setkat specialisté
Radiologie: hypoplasie mozečku, kalcifikace bílé hmoty, opožděná myelinizace, polymikrogyria, v řadě oborů renalní hyperechogenicita Histologie: jaterní fibrosa, jaterní cirhosa, lamelární inkluse v hepatocytech, atrofie střevních klků Dermatologie: Ichtyosa, abnormální distribuce tuku Nefrologie: nefrotický syndrom, tubulopatie, renální cysty Imunologie: hypogamaglobulinemie, rekurentní infekce Kardiologie: kardiomyopatie, perikardiální výpotek Biochemie: hypoalbuminemie, zvýšené aktivity transaminas, nízký cholesterol a triglyceridy, snížený antitrombin III, snížený faktor VIII a XI, snížený protein C a S, zvýšené FSH, LH a prolaktin, zvýšené TSH, snížený volný T4 Podle Grunewald 2006
Vybrané poruchy N-glykosylace bílkovin CDG-Ia, deficit fosfomanomutasy 2 Invertované bradavky, abnormální podkožní tuk(lipodystrofie), strabismus, hypoplasie mozečku, faciální dysmorfie, křeče a psychomotorická retardace. Episody podobné cévní mozkové příhodě, periferní enuropatie, abnormality skeletu. Klinický průběh ve třech stadiích 1.multisystémové onemocnění kojeneckém věku, 2.ataxie a mentální retardace v pozdním kojeneckém věku a dětství, 3.stabilní postižení v dospělosti CDG-Ib, deficit fosfomanoso isomerasy Fosfomanosoisomerasa : krok v syntéze GDP-manosy: fruktosa-6-P→manosa-6-fosfát Opakované zvracení, závažné hypoglykemie, neprospívání, jaterní fibrosa, enteropatie se ztrátami proteinu, nekonstantně poruchy koagulace. Bez neurologického postižení. LÉČBA !: mannosa 1g/kg/den (hexokinasa: manosa → manosa-6-fosfát) CDG-Ic. Mírné až středně těžké neurologické postižení s hypotonií, vývojovým opožděním, ataxií, strabismem a křečemi. Průběh bývá mírnější než u CDG Ia …
Deficit fosfomanomutasy 2 (obr: OMMBMD)
Léčba deficitu fosfomannosa isomerasy suplementací manosy
Vybrané poruchy O-glykosylace bílkovin Dědičné mnohočetné exostosy Autosomálně dominantní onemocnění Incidence 1/50 000 Osteochondromy na koncích dlouhých kostí Komprese periferních nervů a cév Omezení hybnosti kloubů Možnost maligní transformace Mutace v genech pro exostosin 1 a exostosin 2
Walker-Warburgův syndrom Jedna z poruch migrace neuronů Lisencefalie, agenese corpus callosum, agenese mozečku Dysgenese mozku a očí Svalová muskulární dystrofie Muži mají často poruchy vývoje varlat Smrt obvykle před 1 rokem věku Porucha glykosylace α-dystroglykanu Deficit O-manosyltransferázy I
