14.10.2014
9. Poruchy metabolismu draslíku 14. Acidózy 15. Alkalózy Prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, Lékařská fakulta UK v Hradci Králové
Draslík K - hl. ICT kation - 160 mmol/L konc. v séru 3.5 - 5.5 mmol/L - špatný ukazatel celkových zásob K - kritický pro membránový potenciál excitabilních buněk! K regulace 1) mezi tělem a zevním prostředím 2) ECT x ICT
1) Regulace K mezi tělem a zevním prostředím příjem K - maso, fazole, ovoce (hl. banány, meruňky), brambory, zelenina (rajčata) K výdej ledviny - 90% ev. nadbytku - aldosteron - hlavní buňky ve sběrném kanálku - exkrece K (výměnou za Na) střevo - 10% kůže – pocení
1
14.10.2014
2) Regulace K mezi ICT a ECT inzulin, adrenalin K+
glukagon K+
K+
acidóza H+ K+
alkalóza H+
Hypokalémie - příčiny 1) nedostatečný příjem hladovění, alkoholici 2) zvýšená exkrece - nejčastější Ztráty GIT Zvracení žal. šťáva - K jen 5 - 10 mmol/L - ztráta sama nevyvolá hypokalémii 1) ztráta H metabol. alkalóza - K do ICT výměnou za H 2) objemu ECT RAAS K exkrece
Průjem 1) intestinální šťávy - 40 - 70 mmol/L ztráta K přímo + V cirkul. tek. RAAS K exkrece 2) ztráta HCO3 metabolická acidóza přesun K z ICT do ECT zdánlivě ne velká hypoK, ale přitom snížení celk. K!
Hypokalémie - příčiny Ztráty K ledvinami o hyperaldosteronismus – Connův sy, Bartterův sy, Gitelmanův sy, Liddleův sy o glukokortikoidů - Cushingův sy, léčba glukok. o tok moči (polyurie, osmotická diuréza, diuretika) Přesun K z ECT do ICT o Alkalóza o akutní terapie inzulinem při hyperglykémii
2
14.10.2014
Hypokalémie při léčbě diabetické ketoacidózy (diabetes typ 1) deficit insulinu + ketoacidóza deficit insulinu hyperglykémie polyurie ztráta K ketoacidóza acidóza K z ICT do ECT rel. normální konc. K v séru při celkové K depleci
léčba - insulin přesun K do buněk hypokalémie
Patogeneza symptomů hypokalémie 1 Neuromuskulární dráždivost: únik K z buněk po konc. gradientu hyperpolarizace membrány nervové a svalové dráždivosti kosterní svalstvo: svalová slabost, křeče, parestézie (při K+ < 2.5 mmol/L) nesnášenlivost cvičení porucha dýchacích svalů hypoventilace hladká svalovina: zácpa, distenze, až paralytický ileus srdeční sval zkrácení repolarizace a refrakterní periody náchylnost k tachyarytmiím až zástava v systole
Patogeneza symptomů hypokalémie 1 srdce – převodní systém – SA uzel hypokalémie zkrácení repolarizace – zkrácení refrakční fáze tachyarytmie, zástava v systole
3
14.10.2014
EKG u hypokalémie
arytmie deprese T vlny a výrazná U
Patogeneza symptomů hypokalémie 2 Ledviny – kaliopenická nefropatie rezistence na ADH (= nefrogenní diabetes insipidus ↓ počtu aquaporinů indukované hypokalémií) → polyurie Metabolická alkalóza – přesun mezi ICT a ECT – aktivace H/K ATPázy → H exkrece, K + HCO3 reabsorpce Collecting tubule
Collecting tubule lumen
Medulla
α-intercalated cell H+
H/K-ATPase
K+
K+
CNS - zmatenost, deprese, snížené až vymizelé šlachové reflexy
Hyperkalémie 5 - 6.0 mmol/L - mírná 6.1 - 7.0 mmol/L - střední - už klinicky závažná 7.0 mmol/L a víc - těžká život ohrožující stav! (náhlá smrt - srdeční bradyarytmie, bloky, dilatace až zástava ) obtížná diagnóza (nespecifické příznaky), EKG ! Pseudohyperkalémie - starý vzorek krve
4
14.10.2014
Hyperkalémie - příčiny 1) Nadměrný příjem vzácně (banány, pomeranče, rajčata) není problém u zdravých ledvin 2) Zvýšené uvolnění K z buněk masivní rozpad tkání a buněk - crash sy, hemolýza, buněčná nekróza (např. střevní infarkt), po terapii leukémií a lymfomů metabolická acidóza (u respirační je přesun K menší)
Hyperkalémie - příčiny 2 3) Zhoršená renální exkrece renální selhání aldosteronu • nedostatek aldosteronu - Addisonova ch. • rezistence dist. tubulu pro aldosteron léky přímo výdej K v ledvinách • spironolakton (diuretikum, brání vazbě aldost. na receptory)
Hyperkalémie - symptomy těžké symptomy - K+ > 7.5 mmol/L K v séru únik K z bb mírná depolarizace membrány membránové excitability – mírnější hyperkalémie těžká hypekalémie - depolarizace inaktivuje Na kanály excitability! (proto symptomy podobné jako u hypoK) kosterní sv. - slabost, snížená sval. síla, křeče, někdy až sv. paralýza KVS - extrasystoly, pausy, bradykardie až zástava srdce v diastole! + další nespecifické příznaky - únava, nausea, zvracení, průjem, snížené šlachové reflexy
5
14.10.2014
EKG u hyperkalémie široké QRS
široké, nízké P
prodl. P-R interval
vysoké, hrotnaté T
deprese S-T
Hyperkalémie - vývoj
Acidobazická rovnováha a její poruchy (ot. 14 a 15)
Acidobazická rovnováha ABR - homeostáza H+ iontů v tělesných tekutinách Neutrální = pH 7 = 100 nmol/L [H+] Normální koncentrace [H+] v plazmě = 40 nmol/L
Normální pH ECT = 7.40 (7.35 - 7.45 = M 2 SD) Normální pH ICT = 6.8 - 7,1
6
14.10.2014
Kyseliny Volatilní kyseliny – CO2 Nevolatilní kyseliny organické kyseliny - laktát, ketokyseliny, mastné kyseliny – metabolizovatelné fixní kyseliny - kys. sírová (z potravy) + fosforečná (fosfátový metabolismus - odstranění jen prostřednictvím ledvin Denní produkce - 15,000 mmol volatilních kyselin - 3,000 mmol nevolatilních kyselin
Pufry schopnost vázat H+ a bránit změně pH 1. Bikarbonátový systém - ECT 2. Fosfátový systém – ICT, ledviny 3. Hb/oxyHb (imidazolová skupina v histidinových zbytcích) - ery 4. Proteinový systém (imidazolová sk. v histidinových zb.) – ICT, trochu ECT Amoniak – vylučování amonných solí - ledviny Výměna H+ a K+ mezi ICT a ECT Uhličitan vápenatý – kost
Kost jako pufr anorganická část - krystaly hydroxyapatitu – velké mn. uhličitanů - povrch krystalů – tekutina – obsahuje bikarbonáty organická část – kolagen akutní acidóza – bikarbonáty na povrchu krystalů + výměna H+ za K+ – org. matrix chronická acidóza (hl. metabolická) – rozpad krystalů a uvolnění uhl. vápenatého vyplavování Ca z kostí - osteomalácie
7
14.10.2014
CO2 transport, role ery v přenosu H+ Metabolismus produkuje 15 000 mmol CO2 denně Erytrocyty
Karbamino-Hb H2CO3 HCO3-
Buňky tkáně
Hb CO2 CO2
CA
CO2
CO2
+
H2 O H+
HHb Volný CO2
HCO3-
plíce - oxygenace - Hb ztrácí afinitu k H+ H+ + HCO3- H2CO3 CO2 + H2O
Role ledvin v udržování ABR reabsorpce HCO3- - proximální tubulus tvorba „nového“ HCO3- – sběrací kanálek sekrece H+ - sběrací kanálek – souvisí s působením aldosteronu exkrece H+ - volné (pH až ke 4) - pufrované – titrovatelné kyseliny, amoniak
Proximální kanálek Proximal tubule lumen Na+ HCO3-
Na+ H+
H2CO3 CA
+
H2 O CO2
H+ + NH3 NH4
Prox. tubule cell
Peritubular fluid Na+
H+ H2CO3
HCO3-
HCO3-
CA H2 O CO2 NH3 glutamine
glutamine
α-KG HCO3-
HCO3-
8
14.10.2014
Sběrací kanálek - tvorba „nových“ HCO3-, sekrece H+ Collecting tubule lumen
Coll. tubule cell
Medulla
α-intercalated cell
NH3+
HCO3H+ Filtered
HPO4- + H+
H2CO3
NH3 + H+ NH4+
H+
+
ClH2PO4-
NH4Cl
NH3
NH3+
Proton pump
H2 O CO2
„new“ HCO3high CO2
activity H+ Aldosterone of proton pump
Cl-
Free H+
Korekce, kompenzace Pufrování – nastupuje okamžitě, ale jen dočasný efekt Korekce = úprava tím samým systémem (metabolická u metab. poruch, resp. u respiračních) Kompenzace = úprava tím druhým systémem Respirační kompenzace – možná jen u metab. poruch: trvá minuty Metabolická kompenzace poruch ledviny - nastupuje pozdě (za cca 24 hod) a dlouho přetrvává!
Základní poruchy ABR
Respirační acidóza = pH vyvolané pCO2
Respirační alkalóza = pH vyvolané pCO2
Metabolická acidóza = pH vyvolané HCO3-
Metabolická alkalóza = pH vyvolané HCO3-
9
14.10.2014
Diagnostika poruch ABR 1) Měření pHa a PaCO2 – tvorba diagramu -
2) Měření HCO3 v plazmě určení “Base deficit”, “Base excess” 3) Stanovení plasmatických hodnot Na+, K+, Cl a následný výpočet “Anion gap”
-
4) Stanovení SID (strong ion difference)
ph, pCO2 Henderson-Hasselbachova rovnice
pK - disociační konstanta - 6.1 HCO3 - měří se (normálně - HCO3- = 24 mmol/L) H2CO3 neměří se, místo toho PaCO2 v torrech (lze měřit, normálně je v arteriální krvi = 40) H2CO3 = pCO2 x 0.03 (=CO2 koeficient rozpustnosti)
Acid-base diagram
10
14.10.2014
Standard Bicarbonate Base Excess, Base Deficit Standard bicarbonate = koncentrace HCO3- v plasmě pokud krev má normální PaCO2 40 torrů Base deficit = mn. basí v mmol nutných k normalizaci pH 1 l krve in vitro při PaCO2 40 torrů Base excess = mn. kyselin v mmol nutných k normalizaci pH 1 l krve in vitro při PaCO2 40 torrů
Anion gap AG = [Na+ + K+] - [Cl- + HCO3-] AG = [Na+] - [Cl- + HCO3-] AG = 142 – [103 + 24] = 15 mmol/l do AG patří: • organické a anorganické kyseliny • albuminy • anorganický fosfát zvětšení AG méně prostoru pro HCO3- acidóza snížení AG (hypoalbuminémie) zvětšení prostoru pro HCO3- alkalóza
Na+ Cl-
K+ HCO3Alb Ca2+ Mg2+
Pi
AG
UA
Moderní koncepce interpretace poruch acidobazické rovnováhy
původní – Astrup – dánská škola novější - Stewart 1983, Fencl 2000 stav acidobazické rovnováhy je určován nezávisle proměnnými veličinami, na kterých pak závisí tzv. závislé veličiny Nezávisle proměnné veličiny (nemění se v plazmě, ale vlivem GIT, ledvin atd.): – 1. pCO2 – 2. Koncentrace netěkavých slabých kyselin (Atot) – 3. Diference silných iontů (SID) Závislé veličiny (mění se v systému – plazmě): – kromě dalších sem patří [H+] a [HCO3-]
11
14.10.2014
Koncentrace netěkavých slabých kyselin (Atot) = celkové množství slabých nevolatilních kyselin v systému hlavní slabé nevolatilní kyseliny v plazmě jsou proteiny (hlavní roli hrají albuminy) anorganický fosfát ([PiTot] = [PO4-3] + [HPO4-2] + [H2PO4-] + [H3PO4]) A (tot) = suma látkových koncentrací negativních nábojů albuminu a anorganického fosfátu (Pi). při normální fosfatémii zodpovídají P jen za 5% A(tot), proto se někdy A(tot) zjednodušuje jen na albuminy
Diference silných iontů (SID) = rozdíl mezi sumou všech silných (úplně disociovaných, chemicky nereagujících) kationtů a všech silných aniontů SID (mmol/l) = (Na+ + K++ Ca2+ + Mg2+) – (Cl- - UA) UA = unidentified anions = ostatní silné anionty (laktát, ketolátky)
Na+ Cl-
UA je obtížné stanovit, proto se dnes používá výpočet na základě elektroneutrality: SID = HCO3-(mmol/l) + 0,28xAlb(g/l) + 1,8xPi(mmol/l)
K+ HCO3-
SID Alb Ca2+ Mg2+
Pi
Alb = albuminy – ref. rozmezí 35 – 50 g/l Pi = anorganický fosfát – ref. rozmezí – 0,7 – 1,5
Referenční rozmezí SID je 37-41 mmol/l
UA
SID a ABR snížený SID (Na, Cl nebo UA) vede k acidóze (snižuje se prostor pro HCO3-) zvýšený SID (Na, Cl) vede k alkalóze (zvětšuje se prostor pro HCO3-) SID změny v rámci SID (při normálním Cl, UA a Na): – zvýšení fosfátů vyvolá acidózu – hypoproteinémie vyvolá alkalózu
Na+ Cl-
K+ HCO3Alb Ca2+
Pi
Mg2+
UA
12
14.10.2014
Změny SID
SID se zvyšuje při metabolické alkalóze z důvodu: – zvýšení koncentrace Na+ (při hyperosomolární dehydrataci) – snížení koncentrace Cl- (zvracení) – event. při kombinaci obou těchto vlivů (zvracení doprovázené dehydratací) – při hypoalbuminémii (nefrotický sy, poruchy jater) SID se snižuje při metabolické acidóze z důvodů: – snížení koncentrace Na+ (při hypoosomolární hyperhydrataci) – zvýšení koncentrace Cl- (průjmy) – při zvýšení UA- (laktacidóza, ketoacidóza)
SID a AG Na+
Na+
Cl-
Cl-
UA = unidentified anions = ostatní silné anionty (laktát, ketolátky)
K+
K+
AG = [Na+ + K+] - [Cl- + HCO3-] AG = Alb + Pi + UA
HCO3-
HCO3-
SID Alb
Alb Ca2+ Mg2+
Pi UA
Ca2+ Mg2+
Pi
AG
UA
SID (mmol/l) = (Na+ + K++ Ca2+ + Mg2+) – (Cl- - UA) SID = HCO3- (mmol/l) + 0,28 x Alb (g/l) + 1,8 x Pi (mmol/l)
Klasifikace poruch ABR Porucha
Acidóza
Alkalóza
I. Respirační
pCO2
pCO2
Na+ (hypoosm. hyperhydratace) SID
Na+(hyper-
Cl(HCO3-) UA SID
Cl(HCO3-)
II. Metabolická 1. abnormální SID a) nadbytek/nedostatek vody
b) dysbalance silných aniontů - chloridy nadbytek/nedostatek (HCO3- nedostatek/nadbytek) - UA – nadbytek 2. abnormální nevolatilní slabé kyseliny a) albuminy b) anorganický fosfát
osm. dehydratace) SID
SID Alb
Pi
13
14.10.2014
Metabolická acidóza Obecně = deficit HCO3–
Základní příčiny obecně: hyponatrémie (hypoosmolární hyperhydratace) – tzv. diluční acidóza ztráta bikarbonátů (průjem, proximální tubulární acidóza) nadbytek UA - kyselin (laktát, ketolátky) neschopnost ledvin vyloučit denní kyselou nálož (selhání ledvin) hyperfosfatémie (selhání ledvin, rozpad nádorových bb)
Metabolická acidóza otrava metanolem (zasahuje do aerobního met zmnožení kyselin včetně laktátu), etylenglykolem (konečným produktem degradace je kyselina šťavelová), salicyláty hyponatrémie (hypoosmolární hyperhydratace) – tzv. diluční acidóza hyperfosfatémie (renální selhání, rozpad buněk) nadbytek Cl (NaCl)
Klasifikace metabolických acidóz podle AG Na+ Cl-
K+ HCO3Alb Ca2+ Mg2+
Pi
součet Cl- a HCO3- a AG musí být zachován kvůli elektroneutralitě plazmy 1) při normálním AG vede: ztráta HCO3- k navýšení Cl nadbytek Cl k poklesu HCO3vzniká hyperchloremická acidóza 2) při zvýšení UA nebo fosfátů se zvyšuje AG a při normálním Cl- se snižuje HCO3- a vzniká tak acidóza s vysokým AG AG
UA
14
14.10.2014
Metabolická acidóza s normálním AG Hyponatrémie – diluční acidóza snížení Na vede ke snížení HCO3– i Cl
Na+ Cl-
K+ HCO3Alb Pi
Ca2+ Mg2+
UA
Výsledek přímé ztráty HCO3– hyperchloremická acidóza - GIT - např. průjem, pankreatická fistula - močí - např. Proximální renální tubulární AG acidóza (HCO3 se neresorbuje v prox. tubulu) - terapie inhibitory karboanhydrázy (Acetalozamid)
Metabolická acidóza s vysokým AG UA - příjem nebo endogenní tvorba kyselin
Na+ Cl-
– Ketoacidóza - diabetes mellitus, hladovění – Laktacidóza – ischemie tkání (srdeční a resp. selhání, cirkulační šok)
K+ HCO3Alb Ca2+ Mg2+
Pi
– Uremická acidóza – neschopnost vyloučit H+ – Otrava metanolem, etylenglykolem, salicyláty AG
UA
Hyperfosfatémie
Metabolická acidóza se sníženým SID Na+ Cl-
diluční acidóza v důsledku snížení koncentrace Na+ (při hypoosomolární hyperhydrataci)
K+ HCO3-
zvýšení koncentrace Cl- (NaCl, průjmy) SID
Alb Ca2+
Pi
Mg2+
UA
při zvýšení UA- (laktacidóza, ketoacidóza)
15
14.10.2014
Metabolická acidóza s normálním SID
Na+
hyperfosfatémie
Cl-
K+ HCO3-
SID Alb Ca2+ Mg2+
Pi UA
Kompenzace metabolické acidózy 1) Pufry - plasmatické [HCO3 ] + - bb - H do ICT výstup K z IC 2) Respirační - min centrální chemoreceptory (přímé působení H+) hyperventilace pCO2 3) Renální - pomalá, ale definitivní sekrece NH4 + exkrece „titrovatelných“ kyselin + tvorba nových HCO34) Kost – rozpad krystalů – týdny… hl. uremická a renální tubulární acidóza
Symptomatologie Kussmaulovo dýchání pokles srdeční kontraktility, periferní vasodilatace, zvýšení permeability neurologické – útlum CNS - letargie až kóma (méně než u resp. acidózy) Smrt - vazodilatace - cirkulační šok, - změna permeability - edémy, event. mozkový otok chronické acidózy – osteomalácie - fraktury
16
14.10.2014
Respirační acidóza Primární = vzestup pCO2 (hyperkapnie) pokles pH PaCO2 > 45 mmHg, pH < 7,35 HCO3 nemůže být použito k pufraci (= součást změny CO2 + H2O na H+ + HCO3) Základní příčina - alveolární hypoventilace: Ale! nejprve → hypoxémie (snížení pO2) → anaer. met. → laktacidóza!! (tendence k metabolické acidóze) Až později → retence CO2 - resp. acidóza akutní - než se objeví renální kompenzace chronická - už kompenzovaná (vzniká „nové“ HCO3)
Příčiny respirační acidózy Akutní obstrukce HCD aspirace cizího tělesa nebo zvratků laryngospasmus nebo laryngeální edém Inhibice respiračních center drogy: opiáty, sedativa Porucha respiračních svalů a hrudníku neuromuskulární poruchy - myasthenia gravis extrémní obezita poranění hrudníku Poruchy výměny plynů obstrukční a restrikční pl. choroby
Kompenzace respirační acidózy Akutní respirační acidóza: - jen IC pufry! - nestačí! IC – vstup H+ výměnou za K+ Chronická respirační acidóza dobře kompenzovaná - téměř normální pH ledviny • vzestup exkrece H+
17
14.10.2014
Symptomy není přímý vztah k hladině pCO2 klin. symptomy spíše kvůli hypoxii vysoké pCO2 - CO2 snadno přestupuje přes hematoencefalickou bariéru - deprese nervového systému při pCO2 > 70 torrů - dilatace cév v mozku, hromadění krve - nitrolební Hze - chronicky – tlumivý efekt na centrální chemoreceptory
Metabolická alkalóza -
= nadbytek HCO3
Na+ Cl-
zvýšený SID - hypernatrémie - hypochlorémie
K+ HCO3-
SID Alb Ca2+ Mg2+
Pi
zvýšení HCO3- v rámci SID - nadměrný přísun HCO3 - hypoalbuminémie
UA
Příčiny metabolické alkalózy 1) Ztráta H+ • GIT: hl. zvracení hypochloremická alkalóza • Renální ztráty Nadbytek mineralokortikoidů (aldosteron směňuje Na za K + H) − Connův sy − Cushingův sy • Hypokalémie – H+ vstup do buněk • Hypoproteinémie – plasm. proteiny = slabé nevolatilní kyseliny – Kwashiokor (nedostatečný příjem bílkovin) – nefrotický syndrom – poruchy jater
18
14.10.2014
Příčiny metabolické alkalózy 2) Deplece Cl• Zvracení • Diuretika (kličková a thiazidová - ↑ vyluč. Cl) • Vrozená chloridorrhea – porucha chlorido-bikarbonátového antitransportéru v ileu - vylučování Cl + vylučování bikarbonátů 3) Podání bazí – jedlá soda – Milk-alkali sy (Burnettův sy) - antacida, mléko - zároveň hyperCa 4) Hypernatrémie (hyperosmolární dehydratace) – koncentrační alkalóza 5) Hypofosfatémie (snížená střevní resorpce nebo zvýšená renální exkrece)
Hypochloremická metabolická alkalóza Kompenzace 1) IC pufry - H ven, K dovnitř hypokalémie 2) Respirační pH – centrální chemoreceptory hypoventilace (limitováno potřebou kyslíku) 3) Renální exkrece bazí (= problém!)
Patogeneza udržování alkalózy nastává u výrazného protrahovaného zvracení – ztráta HCl, vody a kalia 1) Cl deplece brání vyloučení HCO32) hypovolémie (priorita!) stimuluje RAAS aldosteron prohlubuje alkalózu a hypokalémii exkrece K → hypokalémie → K z ICT do ECT, H naopak sekrece H+ - kyselá moč! → další ztráty H+ proto nutno hradit ztráty vody, Cl a K (KCl)!
19
14.10.2014
Symptomy těžká alkalémie 7.6 → srd. dysrytmie (důsledek hypoK) difůzní vasokonstrikce – i v koronárních cévách hypoventilace → hypoxémii zvl. u pac. s malou resp. rezervou zvýšená neuromuskulární dráždivost – (Ca se více váže na albuminy → pokles ionizovaného Ca) – cirkumorální parestézie – tetanické křeče – „Porodnická“ ruka – pozitivní Trousseauovo znamení – pozitivní Chvostkův příznak
Respirační alkalóza pokles pCO2 (hypokapnie) vedoucí k vzestupu pH Příčiny respirační alkalózy Hypoxémie u zdravých plic – pobyt ve vysoké nadm. výšce – cvičení, námaha (kombinace s metabolickou acidózou) Excesivní mechanická ventilace Centrální stimulace respirace – psychogenní hyperventilace (hysterie) – hypermetabolické stavy - horečka, thyreotoxikóza – poranění hlavy, mozkové tu
Symptomy jako u metabolické alkalózy točení hlavy, parestézie kolem úst, tetanie poruchy koncentrace, únava, úzkost, palpitace
20
14.10.2014
Smíšené poruchy ABR Dvě nebo víc poruch dohromady často u komplexních problémů A) S přídatným vlivem na pH Metabolická acidóza a respirační acidóza Metabolická alkalóza a respirační alkalóza B) Bez vlivu na pH Metabolická acidóza a respirační alkalóza Metabolická alkalóza a respirační acidóza
Literatura KUBA, Miroslav and KUBOVÁ, Zuzana. Pathophysiology – Basic overview for medical students. Praha. Karolinum, 2006. 255s. KAZDA, Antonín. Acidobazické regulace. In ŠTERN, Petr, KOCNA, Petr et. al. Základy obecné a klinické biochemie [online]. Praha: ÚKBLD 1.LFUK a VFN, 2004. Dostupné z: http://ukb.lf1.cuni.cz/skripta/skr38.pdf NEČAS, Emanuel a spol. Obecná patologická fyziologie. Praha, 2000, 379s.
Kontaktní informace prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, LFUK v Hradci Králové
+420495816391
[email protected]
21
