Poruchy metabolismu AMK

Poruchy metabolismu AMK

http://plantandsoil.unl.edu/croptechnology2005/UserFiles/Image/siteImages/AminoAcidLG.gif

Obecně o metabolismu AMK Poruchy metabolismu aromatických AMK Poruchy metabolismu větvených AMK Poruchy metabolismu sirných AMK Poruchy mtbl propionátu, B12 a biotinu Poruchy cyklu močoviny Jiné aminoacidopathie a poruchy synthesy kreatinu

~ 400 g

http://uk.geocities.com/[email protected]/images/proteinoverview.png

Energetická depa Energetická zásoba

tkáň

množství energie (g) (kj)

Glykogen

játra

70

1176

280

Glykogen

sval

120

2016

480

Glukosa

krev

20

336

80

Triacylglyceroly

tuk

15 000

567 000

135 000

Proteiny

sval

6000

100 800

24 000

http://www.studentconsult.com/content/default.cfm?ISBN=9780323053716

(kcal)

http://www.mmi.mcgill.ca/mmimediasampler2002/images/Cianflone-60no5.gif

http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b5e55bf0.gif

Potřeba bílkovin ve stravě

Příjem bílkovin

Pacienti s poruchami mtbl AMK beta-oxidace a OAU 14%

sacharidy 12% puriny/pyrimidiny 3%

mitochondriální 20%

AMK bez HPA 18%

HPA a PKU 13%

peroxisomální 4%

lysosomální 16%

ČR, 2005, n=127

incidence poruch AMK pro ČR ~ 1:3000 ~ 20 pacientů s HPA/PKU ~ 30 pacientů s dalšími aminoacidopathiemi/OAU

Patofyziologie aminoacidopathií substrát vedl.produkt <1500 Da

produkt

1

2

3

Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK  Akumulace amoniaku  Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny  Nedostatek produktu 

Organické acidurie  

  

skupina několika desítek nemocí malých molekul společná charakteristika: vylučování karboxylových kyselin v moči (test-organické kyseliny v moči) obvykle původ z poruch degradace uhlíkové kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů) často akutní manifestace intoxikačního typu často metabolická acidosa (běžná kombinace s hyperamonemií)

Poruchy metabolismu aromatických aminokyselin

PAH

http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif

PAH

Fenylketonurie


Neléčená HPA/PKU   

  

 

u nás výskyt cca 1:8 000 mentální retardace poruchy chování epilepsie typický zápach-myšina světlá pigmentace, ekzémy

variabilita biochemické a klinické tíže: mírná HPA, PKU maternální HPA poškozuje plod

http://www.dshs.state.tx.us/newborn/images/PKU_untreated.jpg

Klasická dietní léčba PKU

Prof.Horst Bickel

http://www.pkux.co.uk/wp-content/uploads/2009/05/horst-bickel-pku-diet.jpg http://www.milupa-metabolics.com/produkte.php?sourceId=162&sysId=139

Dyfsunkce enzymu při nedostatku kofaktoru

Těžké mutace PAH

Lehké mutace PAH

Deficit BH4

zátěžový test s BH4

http://www.rxlist.com/kuvan-drug/clinical-pharmacology.htm

PKU- 3. den života

PKU- 12.měsíc života http://www.pahdb.mcgill.ca/images/pku.gif&imgrefurl

PAH

Tyrosinemie 2


Tyrosin

http://meded.ucsd.edu/isp/1994/im-quiz/images/tyrosine.jpg http://minimalpotential.files.wordpress.com/2007/11/730px-l-tyrosine-skeletal.png

Nálezy u tyrosinemie 2

hyperkeratosy

herpetiformní keratitida

http://www.ijo.in/articles/2007/55/1/images/IndianJOphthalmol_2007_55_1_57_29497_2.jpg http://208.96.47.3/images/community/dermatlas/Tyrosinemia_type_2_2_041213.png

Tyrosinemie 2   

 

velmi vzácné onemocnění herpetiformní keratitida palmoplantární hyperkeratosy s ulcerací PMR, růstová retardace léčba dietou

PAH

Alkaptonurie


Harwa, 1500 př.n.l. http://bjo.bmj.com/content/vol83/issue6/images/large/98532.f1.jpeg http://www.scielo.br/img/revistas/rbr/v46n5/a14fig02.jpg http://www.mja.com.au/public/issues/184_12_190606/sha20286_fm-1b.jpg

Artróza kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny

Léčba alkaptonurie-umělá blokáda nad enzymovým blokem nitison (NTBC)

? jaké jsou možné komplikace léčby? http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif

PAH

Tyrosinemie 1


Tyrosinemie I   

  

Deficit fumarylacetoacetasy Akutní průběh v kojeneckém věku Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem porfyrické krize-bolesti břicha Chronicky- ci jater a ca v cirhose Léčba dietou a nitisonem, transplantace jater

Tyrosinemie I

Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1 nitison (NTBC)

http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif

Poruchy metabolismu větvěných AMK

Větvené AMK

http://www.agron.iastate.edu/courses/Agron317/Images/Branched_chain_aa.jpg

How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal

http://www.fitnessatlantic.com/how_achieve_nitrogen_balance.htm

Leucinosa

http://www.childrenshospital.org/newenglandconsortium/NBS/MSUD/MSUD1.jpg

Leucinosa   





http://losyoruguas.com/archivos/0686.gif

Perakutní manifestace, intermitentní varianty Koma, dystonie zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Léčba akutních dekompensací Léčba dlouhodobádieta

Psychomotorický vývoj-leucinosa

Isovalerová acidurie

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ivasupport.org/images/

http://img.medscape.com/fullsize/migrated/455/705/smj455705.fig1.gif

Isovalerová acidurie      

Deficit IVA-CoA DH Perakutní/intermitentní průběh Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Léčba akut.dekompenacíeliminace Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin Novorozenecký screening

http://www.arxmanstyle.com/wp-content/uploads/2009/01/sweaty-feet.jpg

Poruchy metabolismu sirných aminokyselin

Methioninový cyklus Ser Gly

Methionine

THF DMG S-AdoMet

MG

Methylene-THF

Betaine S-AdoHcy Methyl-THF

Homocysteine Cystathionine

H2S

Cysteine

L-gamma-glutamylcysteine

Cysteinesulfinate Glutathione Hypotaurine Taurine

2SO3

SO24

CysGly

Remethylace Ser Gly

Methionine

THF DMG S-AdoMet

MG

Methylene-THF



H2S

Cysteine



2SO3

SO24

CysGly

Transsulfurace Ser Gly

Methionine

THF DMG S-AdoMet

MG

Methylene-THF



H2S

Cysteine



2SO3

SO24

CysGly

Vitaminy a metabolismus Hcy Ser Gly

Methionine

THF DMG S-AdoMet

MG

Methylene-THF



H2S

Foláty B12

Cysteine


Cysteinesulfinate Glutathione

B2

Hypotaurine

B6

Taurine

2SO3

SO24

CysGly

Deficit CBS • výskyt 1:6.000-1:900.000 • klasické a mírné formy • triáda postižení

•pojivo: marfanoidní habitus, kyfoskoliosa, osteoporosa, luxace čoček •hemokoagulace: thrombosy •CNS: MR, epilepsie

•léčba: dieta s nízkým Met, pyridoxin jako chaperon, betain pro zvýšení remethylace

16L -antikoncepce náhlá cefalea, trombóza mozkového splavu

Remethylační homocystinurie Cca 10 nemocí  Nízký Met a nízký SAM  Závažná porucha myelinizace  Neurologické projevy  Thrombosa  Léčba betainem, Met, SAM 

Cystin

1810 Wollaston- nový druh kamene v moč.měchýři (ř. cystos)„cystic oxid“

1817 Marcet- stejný druh látky se vyskytuje i v ledvinných kamenech, možný rodinný výskyt (2 sourozenecké dvojice) http://www.acvs.org/AnimalOwners/HealthConditions/SmallAnimalTopics/Urolithiasis(UrinaryStones)/ http://content.revolutionhealth.com/contentimages/images-image_popup-ww5rm52.jpg

cystin

http://www.kumc.edu/instruction/medicine/anatomy/histoweb/urinary/large/Ren13.JPG

Historie cystinurie 1908 Garrod- jedna z 5 DMP  léčba pitným režimem, penicilaminem, thioproninem  1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9  známy stovky mutací  výskyt cca 1: 10 000 

Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost

merkaptopropionylglycin (thiopronin) Cys-Cys

pitný režim 4-5 L/den alkalinizace moči

Adultní cystinosa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=ctns

Cystinosa





 

Chemiosmotic coupling between cystinosin and the lysosomal H+ATPase.



defekt lysosomálního transporteru cystinosinu infantilní forma: Fanconiho syndromzávažná tubulopathie neprospívání v dětství adultní formy: příznaky oční, myopathie, hypothyreosa léčba- cysteamin lokálně a systémově

Poruchy metabolismu propionátu, folátů, kobalaminu a biotinu

Kys.listová a deriváty

http://www.fao.org/docrep/004/y2809e/y2809e06.gif

Původ a denní potřeba Synthesa v rostinách



Denní doporučená spotřeba (µg/d, FAO)  kojenci

60  děti 160-300  dospělí 400  gravidita 600 http://www.hos.ufl.edu/meteng/HansonWebpagecontents/FolateTransport_clip_image002.gif

Transport a metabolismus

www.nature.com/.../v98/n9/thumbs/6604346f5th.jpg http://www.down-syndrome.org/updates/2051/updates-2051-Fig1-600w.jpg http://www.ivis.org/images/advances/rc/chap03/fig4_xl.jpg

Transport a metabolismus

www.nature.com/.../v98/n9/thumbs/6604346f5th.jpg http://www.down-syndrome.org/updates/2051/updates-2051-Fig1-600w.jpg http://www.ivis.org/images/advances/rc/chap03/fig4_xl.jpg

Primární poruchy 

Vzácné nemoci  Deficit 

FolR1

Autoprotlátky proti FolR1 (negenetické)

 Deficit

PCFT (=hereditary folate malabsorption)  Deficit MTHFR 

Klinické nálezy  Neurologické

poruchy: PMR, epilepsie, hypomyelinizace, atrofie mozku  Hematologické abnormality: PCFT- megaloblastová anemie  Laboratorní nálezy: normální S-foláty in FolR1, nízké csf foláty-všechny defekty

Foláty a komplexní nemoci 

Epidemiologické studie  Retrospektivní/prospektivní

studie  Příjem folátů a/nebo koncentrace folátů  Efekty: OR/RR mezi ~0.3 and 1.0 

Nemoci  NTD  nádory  atherosklerosa  demence



Etiologie snížených koncentrací folátů  Dieta/

gastrointestinální nemoci  Genetické varianty-většinou neobjasněné

Vitamin B12 •nejsložitější molekula v těle •nutný exogenní přívod •účast pouze ve 2 reakcích •častý nutriční nebo endogenní deficit •těhotenství a laktace •starší osoby •GIT nemoci •plíživý průběh deficitu •anemie •demyelinizace •psychiatrické poruchy •léčba levná a účinná

http://www.health-spy.com/hydroxob12.png

Resorpce kobalaminu

Intracelulární mtbl B12

http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi

Peritoneální dialýza u PA

http://www.metagene.de/program/d.prg?id_d=18

Propionová acidemie 







http://www.uchsc.edu/cbs/images/fig2.JPG

novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem, pancytopenie mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie, neprospívání chronické problémy: neprospívání, infekce a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá) léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů biotin, agresivní léčba akutních atak, gastrostomie, transplantace jater

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi

Methylmalonová acidemie 

 



novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie chronické problémy: nefropathie progredující do renálního selhání a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá), infekce Candida sp. léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů B12, agresivní léčba akutních atak

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.toby-churchill.com/files/images/lynn5.jpg

http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg

Deficit biotinidasy

http://cme.medscape.com/viewarticle/432565_3

Deficit biotinidasy  

 



deficit biotinidasy různé tíže zpomalené štěpení biocytinu, zhoršená inkorporace biotinu mnohočetný deficit karboxylas ekzémy, epilepsie, PMR velmi rychlá therapeutická odpověď na podání biotinu

http://www.rug.nl/umcg/faculteit/disciplinegroepen/kindergeneeskunde/liverdigestivemetabolicdiseases/enzyme/images/biotinidase-grafiek.jpg

Poruchy cyklu močovinyhyperamonémie

Amoniak  





Tvoří amonný kationt Fysiologická koncentrace okolo 50-70 µmol/l Poruchy vědomí nad cca 150 µmol/l Koma nad 300-400 µmol/l

Hyperamonemie je stav vyžadující urgentní zásah

Poruchy cyklu močoviny-výskyt

OTC-klinická variabilita

Letalita OTC

Léčba poruch cyklu močoviny

http://images.rxlist.com/images/rxlist/ammonul2.gif

Jiné poruchy metabolismu AMK a poruchy synthesy kreatinu

Glutarová acidurie 1.typu

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/

Deficit prolidasy





 



http://dermatology.cdlib.org/127/case_presentations/prolidase/2.jpg

porucha recyklace kolagenu-Pro se ztrácí močí jako iminodipeptidy sekundární porucha imunity typické vředy na končetinách v dětství PMR, splenomegalie, kostní změny, mikrocytární anemie léčba lokální a suplementací prolinu

Hyperornithinemie  





Deficit OAT Pozdní nástup ve 3.4.deceniu a dálenoční slepota Typická degenerace retiny (gyrate atrophy of retina) Léčba pyridoxinem a dietou

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/gnd/OAT.gif

Schéma metabolismu kreatinu

S-adenosylhomocysteine

DMP v syntéze a transportu kreatinu  deficit GAMT (MIM 601240) 1994 (Stöckler et al)  deficit AGAT (MIM 602360) 2001 (Item et al)

 deficit CRTR (MIM 300036) 2001 (Salomons et al) * 2008

~ 60 pacientů

7 pacientů

*

*

> 150 pacientů

*

In vivo měření metabolitů Před léčbou

Deficit kreatinu v mozku (MRS)

Po léčbě

Biochemické a klinické nálezy CR v mozku H-MRS

GAA U,P,CSF

CR U,P

GAMT







AGAT





() n(U)

CRTR



n

()

CR/CRN U — —

*

široké spektrum příznaků postižení nervového systému, psychomotorická retardace, extrapyramidové symptomy, porucha vývoje řeči, epilepsie

Terapie korekce deficitu

GAMT

AGAT

CRTR

korekce akumulace restrikce suplementace ARG CR suplementace CR suplementace CR, ARG a GLY*

altrenativa suplementace ORN

-----

-----

-----

vývoj

* zatím testováno bez výsledků – velmi vysoké dávky

Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK  Akumulace amoniaku  Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny  Nedostatek produktu 

Shrnutí aminoacidopathie Skupina >50 nemocí malých molekul  Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů 

podskupina organické acidurie  podskupina hyperamonemie 

Klinické příznaky velmi variabilní  Diagnostika biochemická-speciální  Léčba velmi často možná a účinná  Prenatální diagnostika možná 

Poruchy metabolismu AMK

Recommend Documents